ES2231854T3 - Administracion oral de cantidades eficaces de formas de acido hialuronico. - Google Patents
Administracion oral de cantidades eficaces de formas de acido hialuronico.Info
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- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
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Abstract
ESTA INVENCION TRATA DE LA ADMINISTRACION ORAL DE FORMAS DEL ACIDO HIALURONICO (POR EJEMPLO HIALURONANO (ACIDO HIALURONICO) Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, TAL COMO HIALURONATO DE SODIO), Y DE FORMAS DE DOSIFICACION PARA LA ADMINISTRACION ORAL QUE CONTIENEN FORMAS DEL ACIDO HIALURONICO, PARA LA PREVENCION Y/O EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y/O TRASTORNOS TALES COMO LA PREVENCION DE LA REESTENOSIS Y EL TRATAMIENTO DE UN INFARTO (ATAQUE AL CORAZON) O UN ACCIDENTE CEREBROVASCULAR. LA ADMINISTRACION ORAL Y LAS FORMAS DE DOSIFICACION PARA LA ADMINISTRACION ORAL TAMBIEN PUEDEN INCLUIR AGENTES TERAPEUTICOS Y/O MEDICINAS QUE PUEDEN SER ADMINISTRADAS POR VIA ORAL PARA EL TRATAMIENTO Y/O LA PREVENCION DE ENFERMEDADES Y/O TRASTORNOS CON LAS FORMAS DE ACIDO HIALURONICO (HIALURONANO) DESCRITAS PREVIAMENTE.
Description
Administración oral de cantidades eficaces de
formas de ácido hialurónico.
Esta invención se refiere a la administración
oral de formas de ácido hialurónico (por ejemplo, hialuronano (ácido
hialurónico) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como
hialuronato sódico) y a formas de dosificación administrables por
vía oral que contienen formas de ácido hialurónico, para la
prevención y/o tratamiento de enfermedades, tal como la prevención
de restenosis y el tratamiento de un infarto (ataque cardiaco) o de
un ataque de apoplejía.
En la publicación internacional WO 95/26193
(Solicitud PCT/CA94/00188), se administran ácido hialurónico y/o sus
sales farmacéuticamente aceptables para prevenir la restenosis de
las paredes arteriales, cuando estas últimas resultan traumatizadas,
por ejemplo, mediante la angioplastia de balón.
En general, las arterias de los recién nacidos
consisten cada una de ellas en la adventicia exterior y la íntima
interior. La superficie interior de la íntima presenta una lámina
elástica. A medida que el recién nacido se convierte en un humano
adulto, se desarrolla, radialmente hacia el interior de la íntima,
una neoíntima (constituida por células del músculo liso migrantes,
leucocitos (macrofagos) y grasa depositada en los leucocitos
(macrofagos) (en células espumosas), estrechándose o constriñéndose
así la abertura de la arteria (estenosis). Dicho estrechamiento o
constricción reduce el flujo sanguíneo. El desarrollo de la
neoíntima depende de la dieta, estado físico y constitución física y
genética del individuo.
En algunas personas, el tamaño de la neoíntima ha
constreñido sustancialmente el flujo sanguíneo a través de la
arteria, comprometiendo la vida del individuo. En un intento de
reducir/aliviar los efectos del tamaño de la neoíntima y sus efectos
en el ser humano, se realiza una angioplastia de balón que reduce la
extensión radial de la neoíntima hacia el interior. Sin embargo, en
un número importante de seres humanos que reciben este
procedimiento, la restenosis de la arteria se presenta por migración
de las células del músculo liso hacia, y concentración de leucocitos
que portan depósitos de grasa en, el sitio de la angioplastia de
balón, aumentando así la extensión radial de la neoíntima hacia el
interior.
Las enseñanzas de la publicación WO 95/26193
proporcionan un procedimiento para prevenir la restenosis empleando
formas de ácido hialurónico administradas antes, durante y/o después
del procedimiento de angioplastia de balón. Se pueden administrar
cantidades adecuadas por vía intravenosa, por inyección o por vía
subcutánea. La forma de ácido hialurónico tenía preferentemente un
peso molecular menor de 750.000 daltons y, en una modalidad, una
concentración de alrededor de 2% en peso en agua estéril. Las
cantidades eficaces de la forma de ácido hialurónico, previstas en
cada dosis administrada, fueron desde alrededor de 10 mg/70 kg de
peso corporal del ser humano hasta más de 3.000 mg/70 kg de peso
corporal de la persona, antes, durante y/o después del procedimiento
de angioplastia. La vía oral no se indicó como una de las vías
preferidas. El motivo es que los expertos en la materia creen en
general que la administración oral de la forma de ácido hialurónico
no pasará la forma de ácido hialurónico, al menos en lo que se
refiere a pequeñas cantidades, al interior del sistema sanguíneo
desde el estómago. Dichos expertos creen que una parte importante de
cualquier forma de hialuronano, administrada por vía oral, será
digerida, degradada o disociada a sus componentes de azúcar más
pequeños en el estómago por parte de los ácidos del estómago, antes
de que pueda entrar en el sistema sanguíneo una cantidad importante
de la forma de hialuronano (mayor de K (1.000) daltons). De este
modo, de acuerdo con las creencias de los expertos en la materia,
tendrán que administrarse por vía oral cantidades de dosificación
muy grandes de la forma de hialuronano para que el suministro por
vía oral resulte eficaz, e incluso dichos expertos consideran
entonces que es improbable que salga del estómago como HA intacto de
alto peso molecular.
La publicación WO 91/04058 (Solicitud
PCT/CA90/00306) describe el uso de una cantidad mínima de 10 mg/70
kg de peso corporal de la persona de una forma de hialuronano hasta
más de 3.000 mg/70 kg de peso corporal de la persona, para
transportar medicinas y/o agentes terapéuticos al sitio del cuerpo
humano necesitado de tratamiento, siendo las cantidades preferidas
mayores de 50 mg/70 kg de peso corporal de la persona hasta
alrededor de 350 mg/70 kg de peso corporal de la persona [Página 26,
líneas 32-37]. En la página 18, se hace referencia a
las vías de administración propuestas. Una de las vías propuesta a
utilizar es por administración oral [Página 18, línea 5]. Sin
embargo, ninguno de los ejemplos específicos del documento,
proporciona datos específicos referentes al uso de la vía oral. En
esos momentos, se pensaba que la administración oral no sería
eficiente. Aunque la vía oral puede haber sido propuesta, los
expertos en la materia pensaban que gran parte de la forma
administrada de hialuronano no pasaría intacta a la corriente
sanguínea. Por tanto, los expertos en la materia prefirieron las
otras vías, por ejemplo, intravenosa e inyección directa, a la hora
de utilizar lo descrito en dicho documento.
Por tanto, la presente entidad solicitante
entiende que la administración oral de formas de hialuronano no
sería preferible para los expertos en la materia o de hecho no sería
aconsejable su utilización debido a que pensaban que existían
mejores vías alternativas. Por ejemplo, las vías de administración
del ácido hialurónico, como se describen en la Patente US 4.808.576,
son las vías intramuscular, intravenosa, subcutánea y tópica
(Columna 3, líneas 17-18). En dicho documento no se
propone descripción alguna de la administración oral de ácido
hialurónico dado que en ese momento se pensaba (incluso en la
actualidad) que la administración oral no sería una vía buena.
De este modo, la entidad solicitante cree que las
vías de administración preferidas para los expertos en la materia
son las vías sistémica (intravenosa, inyección directa), subcutánea
y más recientemente la vía tópica. Sin embargo, la administración
sistémica requiere un tiempo en el hospital o en la clínica médica
para su administración, lo cual constituye un procedimiento costoso
incluso bajo condiciones de tratamiento de "pacientes
ambulatorios". En el caso de que el paciente en el hospital fuese
tratado por administración intravenosa o por inyección subcutánea
durante, por ejemplo, 3-5 días, los costes pueden
ser importantes. Para muchas condiciones, el tratamiento tópico no
es el adecuado.
Un objeto de la invención consiste en
proporcionar dosis administrables por vía oral que contienen formas
de hialuronano que permiten la forma administrable por vía oral de
hialuronano intacto en el estómago antes de su paso a la corriente
sanguínea, en una forma biológicamente activa (30.000 daltons a
2.000.000 daltons) determinada por la Referencia de Dextrano. (El
factor de conversión de la Referencia de Dextrano más nueva a la
Referencia de Proteína más antigua en las cuales estaban basadas las
solicitudes primeramente presentadas, es del orden de 3,3
aproximadamente. El peso molecular determinado bajo la Referencia de
Dextrano más nueva ha de dividirse por 3,3 para determinar el peso
molecular bajo la Referencia de Proteína más antigua. De este modo,
los pesos moleculares anteriores estarían comprendidos entre 11.000
daltons y 600.000 K daltons aproximadamente).
Un objeto más de la invención consiste en
proporcionar dosis que contienen formas de hialuronano para
administración oral.
Otros objetos de la invención serán evidentes
para los expertos en la materia a partir del siguiente resumen de la
invención y exposición detallada de modalidades de la misma.
En el desarrollo de esta invención, los
inventores han descubierto:
(a) que, de manera sorprendente, el hialuronano
cuando se administra por vía oral puede ser eficaz para tratar y/o
prevenir una enfermedad de un ser humano, tal como prevenir la
restenosis;
(b) que, de manera sorprendente, "más"
hialuronano no es necesariamente mejor y que, de manera
sorprendente, "menos" hialuronano puede ser mejor (por ejemplo,
se prefieren cantidades de dosificación comprendidas entre 3 y 100
mg/kg de peso corporal de una persona de una forma de hialuronano y
preferentemente entre 3 y 30 mg/kg de peso corporal de una persona y
más preferentemente entre 3 y 10 mg/kg de peso corporal, por
ejemplo, para prevenir la restenosis (siendo así "fásico" el
efecto de las cantidades de dosificación administradas de la forma
de hialuronano); y
(c) que, de manera sorprendente, las
distribuciones de peso molecular de la forma de hialuronano que
oscilan entre 30.000 y 70.000 daltons (determinadas por la
Referencia de Proteína bien conocida), y en el ser humano entre
30.000 y 2.000.000 daltons empleando la Referencia de Dextrano (que
al parecer es más precisa), son los pesos moleculares de la forma de
hialuronano que aparecen en plasma después de la administración por
vía oral (por ejemplo, comprendiendo una solución de 2% en peso de
hialuronato sódico en agua estéril) que previenen la degradación
mínima por el cuerpo humano cuando se administra por vía oral, en
comparación con la administración subcutánea o intravenosa.
Por tanto, las nuevas dosis para administración a
seres humanos, conteniendo cada dosis formas de hialuronano que el
cuerpo humano puede utilizar fácilmente (al suministrar la forma de
hialuronano directamente desde el estómago a la corriente
sanguínea), consisten en una forma adecuada (preferentemente una
forma líquida) para administración oral en un excipiente adecuado
(por ejemplo, agua estéril), de al menos una de las siguientes:
(i) entre 3 y 100 mg de la forma de
hialuronano/kg de peso corporal de la persona que toma la forma de
dosificación oral, en la forma de dosificación oral (preferentemente
entre 3 y 30 mg/kg de peso corporal de la persona de la forma de
hialuronano, siendo más preferentemente la cantidad de la forma de
hialuronano de 3 a 100 mg/kg de peso corporal de la persona que toma
la dosis oral); y
(ii) la forma de hialuronano en la forma de
dosificación administrable por vía oral, que tiene una distribución
media de peso molecular medio del orden de 30.000 a 2.000.000
daltons, es detectada por Referencias de Dextrano (por ejemplo, como
una solución al 2% en peso de hialuronano en agua estéril).
También se proporciona el uso de dichas formas de
hialuronano en la preparación de medicamentos para el tratamiento o
prevención de restenosis, infarto (ataque cardiaco) o ataque de
apoplejía.
Una forma de hialuronano preferida puede tener
una distribución media de peso molecular medio del orden de 30.000 a
70.000 daltons (Referencia de Proteína).
La forma de hialuronano puede ser ácido
hialurónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
hialuronato sódico.
Cuando la forma de ácido hialurónico empleada en
la forma de dosificación oral no tiene un peso molecular en los
intervalos especificados anteriormente en el
sub-párrafo (ii), la forma de hialuronano tiene
preferentemente un peso molecular menor de 750.000 daltons
(Referencia de Proteína), por ejemplo 400.000 daltons (Referencia de
Proteína) en las cantidades especificadas en el
sub-párrafo (i) anteriormente.
Una forma de ácido hialurónico y/o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, adecuada para utilizarse, es
una fracción suministrada por Hyal Pharmaceutical Corporation (la
presente entidad solicitante). Una de tales cantidades consiste en
un vial de 15 ml de hialuronato sódico 20 mg/ml (300 mg/vial - Lote
2F3). La fracción de hialuronato sódico es una solución al 2% con
una distribución media de peso molecular medio de 225.000 daltons
(Referencia de Proteína). La cantidad contiene también agua q.s.
consistente en agua triplemente destilada y estéril de acuerdo con
la U.S.P. para formulaciones inyectables. Los viales de ácido
hialurónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden
consistir en un vial de vidrio de borosilicato de Tipo 1 cerrado por
un tapón de caucho butilo que no reacciona con el contenido del
vial.
Pueden resultar adecuadas muchas formas de
hialuronano para utilizarse en la presente invención. En particular,
son adecuados los pesos moleculares de formas de hialuronano
comprendidos entre 150.000 daltons (Referencia de Proteína) y
750.000 daltons (Referencia de Proteína) en agua estéril preparada
para que tenga una viscosidad adecuada para administración
intravenosa.
Una forma específica de calidad farmacéutica es
una solución estéril al 1% de hialuronato sódico (viales de 50 ml)
proporcionada por Hyal Pharmaceutical Corporation que tiene las
siguientes características:
| Ensayos | Especificaciones | |
| 1. | Descripción del recipiente | \begin{minipage}[t]{94mm} Vial de vidrio Silex de 150 ml con un tapón de caucho de color rojo o gris y una junta de aluminio, tamaño 20 mm. \end{minipage} |
| 2. | Descripción del producto | \begin{minipage}[t]{94mm} Un líquido limpio, incoloro, inodoro,transparente, ligeramente viscoso. \end{minipage} |
| 3. | Volumen de llenado | 50,0 a 52,0 ml |
| 4. | pH | 5,0 a 7,0 a 25^{o}C |
| 5. | Densidad específica | 0,990 a 1,010 a 25^{o}C |
| 6. | Viscosidad intrínseca | 4,5 a 11,0 dl/g |
| 7. | Peso molecular | 178.000 a 562.000 daltons |
| 8. | Análisis e identificación de | 9,0 a 11,0 mg/ml. Positivo |
| hialuronato sódico | ||
| 9. | Materia en partículas | Materia en partículas no visible |
| 10. | Esterilidad | Cumplen los requisitos de esterilidad, USP 23 |
| 11. | Endotoxinas bacterianas (LAL) | Cumple los requisitos para endotoxinas bacterianas, USP 23 |
Esta solución estéril al 1% de hialuronano de
calidad farmacéutica se puede preparar a partir de gránulos/polvo
que tienen las siguientes características:
| Ensayos | Especificaciones | |
| 1. | Descripción | Gránulos o polvo de color blanco o crema, inodoros. |
| 2. | Identificación (Espectro IR) | Ha de corresponder con el Espectro Estándar de Referencia. |
| 3. | pH (solución al 1%) | Entre 5,0 y 7,0 a 25^{o}C. |
| 4. | Pérdida tras el secado | NMT 10,0% a 102^{o}C durante 6 horas. |
| 5. | Residuo tras la ignición | Entre 15,0 y 19,0%. |
| 6. | Contenido en proteína | NMT 0,10%. |
| 7. | Metales pesados | NMT 20 ppm (según USP 23, p. 1727). |
| 8. | Arsénico | NMT 2 ppm (según USP 23, p. 1724). |
| 9. | Disolventes residuales | a) Acetona: NMT 0,1% |
| b) Etanol: NMT 2,0% | ||
| c) Formaldehído: NMT 100 ppm | ||
| 10. | Análisis de hialuronato sódico | 97,0 a 102,0% (base en seco) |
| 11. | Viscosidad intrínseca | Entre 10,0 y 14,5 decilitros por gramo. |
| 12. | \begin{minipage}[t]{50mm}Peso molecular (calculado {}\hskip0,8cm empleando la fórmula de Laurent) \end{minipage} | \begin{minipage}[t]{94mm} Entre 500.000 y 800.000 daltons (basado en la viscosidad intrínseca)\end{minipage} |
| 13. | Recuento microbiano aeróbico total | NMT 50 microorganismos/gramo (según USP 23, p. 1684). |
(Continuación)
| Ensayos | Especificaciones | |
| 14. | Ensayo respecto a Escherichia coli | Está ausente Escherichia coli (según USP23, p. 1685). |
| 15. | Levaduras y mohos | NMT 50 microorganismos/gramo (según USP 23, p.1686). |
| 16. | Endotoxinas (LAL) | NMT 0,07 EU/mg (según USP 23, p. 1696). |
Una calidad de uso tópico de hialuronano (que
puede ser esterilizada) puede resultar adecuada en ciertas
circunstancias y se puede preparar a partir de los siguientes
gránulos/polvo que tienen las siguientes características:
| Ensayos | Especificaciones | |
| 1. | Descripción | Gránulos o polvo de color blanco o crema, inodoros. |
| 2. | Identificación (Espectro IR) | Ha de corresponder con el Espectro Estándar de Referencia. |
| 3. | pH (solución al 1%) | Entre 6,0 y 8,0 a 25^{o}C. |
| 4. | Pérdida tras el secado | NMT 10,0% a 102^{o}C durante 6 horas. |
| 5. | Residuo tras la ignición | Entre 15,0 y 19,0%. |
| 6. | Contenido en proteína | NMT 0,40%. |
| 7. | Metales pesados | NMT 20 ppm (según USP 23, p. 1727). |
| 8. | Arsénico | NMT 2 ppm (según USP 23, p. 1724). |
| 9. | Disolventes residuales | a) Acetona: NMT 0,1% |
| b) Etanol: NMT 2,0% | ||
| c) Formaldehído: NMT 100 ppm | ||
| 10. | Análisis de hialuronato sódico | 97,0 a 102,0% (base en seco) |
| 11. | Viscosidad intrínseca | Entre 11,5 y 14,5 decilitros por gramo. |
| 12. | Peso molecular | Entre 600.000 y 800.000 daltons |
| (calculado empleando la fórmula | (Referencia de Proteína) | |
| de Laurent) | (basado en la viscosidad intrínseca) | |
| 13. | Recuento microbiano aeróbico | NMT 100 microorganismos/gramo (según |
| total | USP 23, p. 1684). | |
| 14. | Ensayo respecto a Staphylococcus | Staphylococcus aurens está ausente (según USP 23, p. 1685). |
| aurens | ||
| 15. | Ensayo respecto a Pseudomonas | Pseudomonas aeruginosa está ausente (según USP 23, p. 1684). |
| aeruginosa | ||
| 16. | Levaduras y mohos | NMT 200 CFU/gramo (según USP 23, p.1686). |
Esta calidad de uso tópico puede ser entonces
esterilizada.
Pueden resultar adecuadas otras formas tal como
una forma de ácido hialurónico y/o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo (por ejemplo, sal sódica) suministrada en una
cantidad por Hyal Pharmaceutical Corporation. Dicha cantidad
consiste en un vial de 15 ml de hialuronato sódico 20 mg/ml (300
mg/vial - Lote 2F3). La fracción de hialuronato sódico es una
solución al 2% con un peso molecular medio de alrededor de 225.000
(Referencia de Proteína). La cantidad contiene también agua q.s.
consistente en agua triplemente destilada y estéril de acuerdo con
la U.S.P. para formulaciones inyectables. Los viales de ácido
hialurónico y/o sus sales pueden consistir en un vial de vidrio de
borosilicato de Tipo 1 cerrado por un tapón de caucho butilo que no
reacciona con el contenido del vial.
La cantidad de ácido hialurónico y/o sus sales
(por ejemplo, la sal sódica) puede consistir en ácido hialurónico
y/o sus sales que tienen las siguientes características: una
fracción de ácido hialurónico purificada y sustancialmente libre de
pirógenos obtenida a partir de una fuente natural que tiene al menos
una característica seleccionada entre las siguientes:
- i)
- un peso molecular dentro del intervalo de 150.000-225.000 (Referencia de Proteína);
- ii)
- menos de 1,25% aproximadamente de mucopolisacáridos sulfatados sobre una base en peso total;
- iii)
- menos de alrededor de 0,6% de proteína, sobre una base en peso total;
- iv)
- menos de alrededor de 150 ppm de hierro, sobre una base en peso total;
- v)
- menos de alrededor de 15 ppm de plomo, sobre una base en peso total;
- vi)
- menos de 0,0025% de glucosamina;
- vii)
- menos de 0,025% de ácido glucurónico;
- viii)
- menos de 0,025% de N-acetilglucosamina;
- ix)
- menos de 0,0025% de aminoácidos;
- x)
- un coeficiente de extinción UV a 257 nm menor de alrededor de 0,275;
- xi)
- un coeficiente de extinción UV a 280 nm menor de alrededor de 0,25; y
- xii)
- un pH dentro del intervalo de 7,3-7,9. Preferentemente, el ácido hialurónico se mezcla con agua y la fracción de ácido hialurónico tiene un peso molecular medio del orden de 150.000-225.000 (Referencia de Proteína).
Preferentemente, esta cantidad de ácido
hialurónico comprende al menos una característica seleccionada entre
las siguientes:
- i)
- menos de 1% aproximadamente de mucopolisacáridos sulfatados sobre una base en peso total;
- ii)
- menos de alrededor de 0,4% de proteína, sobre una base en peso total;
- iii)
- menos de alrededor de 100 ppm de hierro, sobre una base en peso total;
- iv)
- menos de alrededor de 10 ppm de plomo, sobre una base en peso total;
- v)
- menos de 0,00166% de glucosamina;
- vi)
- menos de 0,0166% de ácido glucurónico;
- vii)
- menos de 0,016% de N-acetilglucosamina;
- viii)
- menos de 0,00166% de aminoácidos;
- ix)
- un coeficiente de extinción UV a 257 nm menor de alrededor de 0,23;
- x)
- un coeficiente de extinción UV a 280 nm menor de alrededor de 0,19; y
- xi)
- un pH dentro del intervalo de 7,5-7,7.
Se pueden elegir otras formas de ácido
hialurónico y/o sus sales entre otros proveedores, por ejemplo,
aquellas descritas en los documentos del estado de la técnica que
ofrecen formas de ácido hialurónico que tienen pesos moleculares más
bajos comprendidos entre 150.000 y 750.000 daltons y que se
preparan, por ejemplo, como soluciones al 1-2% en
agua estéril para administración intravenosa. Además, puede resultar
adecuado (si se esteriliza) el hialuronato sódico producido y
suministrado por LifeCore^{TM} Biomedical, Inc. y que tiene las
siguientes especificaciones:
| Características | Especificaciones |
| Apariencia | Partículas de color blanco a crema |
| Olor | Olor no perceptible |
| Viscosidad media | <750.000 daltons (Referencia de Proteína) |
| Peso molecular | |
| Exploración UV/Vis, 190-820 nm | Coincide con la exploración de referencia |
| OD, 260 nm | <0,25 unidades OD |
| Sensibilidad a hialuronilasa | Respuesta positiva |
| Exploración IR | Coincide con la referencia |
| pH, solución 10 mg/g | 6,2-7,8 |
| Agua | 8% máximo |
| Proteína | <0,3 mcg/mg NaHy |
| Acetato | <10,0 mcg/mg NaHy |
| Metales pesados, máximo en ppm | ||||||||
| As | Cd | Cr | Co | Cu | Fe | Pb | Hg | Ni |
| 2,0 | 5,0 | 5,0 | 10,0 | 10,0' | 25,0 | 10,0 | 10,0 | 5,0 |
| Biocarga microbiana | No observada |
| Endotoxina | <0,07 EU/mg NaHy |
| Ensayo de la seguridad biológica | Pasa el ensayo de toxicidad ocular en el conejo. |
Las siguientes referencias describen ácido
hialurónico, fuentes del mismo y procedimientos para su preparación
y recuperación.
La Patente canadiense 1.205.031 (que se refiere a
la Patente US 4.141.973 como estado de la técnica) se refiere a
fracciones de ácido hialurónico que tienen pesos moleculares medios
de 50.000 a 100.000; 250.000 a 350.000; y 500.000 a 730.000
(Referencia de Proteína) y ofrece procedimientos para su
preparación.
Cuando se emplea ácido hialurónico de alto peso
molecular (o sales u otras formas del mismo), el mismo ha de ser
diluido, antes de su uso, para permitir la administración y asegurar
la ausencia de coagulación intramuscular. (Preferentemente, deberá
ser tratado en autoclave para reducir su peso molecular).
Recientemente, se ha comprobado que el ácido hialurónico de peso
molecular grande que excede de alrededor de 1.000.000 daltons, se
auto-agrega y, de este modo, no interacciona muy
bien con los receptores de HA. Por tanto, deberá evitarse el uso de
ácido hialurónico de peso molecular más grande (tal como
Healon^{TM}).
Para hacer que las formas de dosificación oral
sean más agradables de tomar, se pueden añadir mejoradores del sabor
o aromatizantes, siempre que la forma del hialuronano no resulte
afectada de manera adversa (degradada, disociada o unida con otros
materiales, con lo que no resultaría adecuada en la presente
invención). Además, las dosis se pueden mezclar con un líquido
bebible para que su toma sea más agradable, siempre que la forma de
hialuronano no se vea afectada de manera adversa. Las dosis se
pueden tomar también de forma directa (sin añadirlas a ninguna
bebida) ya que en realidad no presentan un sabor desagradable.
La invención será ilustrada ahora con referencia
a las siguientes figuras y descripción detallada de modalidades:
La figura 1 muestra un análisis con Aggrecan
empleado para la determinación de la normalización de ácido
hialurónico en plasma.
La figura 2 ilustra un resumen de los niveles de
HA en suero de rata en el transcurso del tiempo, después de la
administración oral de ácido hialurónico a 30 mg/kg (distribución
medida de peso molecular medio de 400.000 daltons (Referencia de
Proteína) (solución al 2% en peso: 30.000 a más de 70.000 daltons
(30- > 70 kDa) (empleando referencias de proteína).
La figura 3 ilustra los niveles de hialuronano
(HA) en suero de rata en el transcurso del tiempo, después de la
administración oral de hialuronato sódico a 30 mg/kg, distribución
media de peso molecular medio de 400.000 daltons (Referencia de
Proteína) (solución al 2% en peso: 30.000 a más de 70.000 daltons
(30- > 70 kDa).
La figura 4 ilustra la cromatografía de
filtración en gel de suero de rata después de la administración de
ácido hialurónico, administrado a cada rata en una dosis de 30 mg de
hialuronano por kg de peso corporal de cada una de las ratas.
La figura 5 ilustra la administración subcutánea
e intravenosa de HA en el transcurso del tiempo (misma distribución
de peso molecular medio) en comparación con la administración oral
de HA.
La figura 6 presenta una serie de fotos de
estenosis después de la administración de hialuronano (HA) a ratas,
en donde:
La figura 6A es una fotografía de la sección
transversal de una arteria de rata que muestra el estado de la
arteria después de la angioplastia de balón y después de dejarse
curar por sí misma.
La figura 6B es una fotografía de la sección
transversal de una arteria de rata que muestra el estado de la
arteria después de la angioplastia de balón, suministrada oralmente
con salina normal y dejada para que se cure.
La figura 6C es una fotografía de la sección
transversal de una arteria de rata que muestra el estado de la
arteria después de la angioplastia de balón y suministrada por vía
oral con 1 mg/kg de peso corporal de la rata de hialuronato sódico,
solución al 2% en peso en agua estéril) y dejada para que se
cure.
La figura 6D es una fotografía de la sección
transversal de una arteria de rata que muestra el estado de la
arteria después de la angioplastia de balón y suministrada por vía
oral con 3 mg/kg de peso corporal de la rata de hialuronato sódico,
solución al 2% en peso en agua estéril) y dejada para que se
cure.
La figura 6E es una fotografía de la sección
transversal de una arteria de rata que muestra el estado de la
arteria después de la angioplastia de balón y suministrada por vía
oral con 10 mg/kg de peso corporal de la rata de hialuronato sódico,
solución al 2% en peso en agua estéril) y dejada para que se
cure.
La figura 6F es una fotografía de la sección
transversal de una arteria de rata que muestra el estado de la
arteria después de la angioplastia de balón y suministrada por vía
oral con 30 mg/kg de peso corporal de la rata de hialuronato sódico
(peso molecular 400.000 daltons (Referencia de Proteína), solución
al 2% en peso en agua estéril) y dejada para se cure.
La figura 6G es una fotografía de la sección
transversal de una arteria de rata que muestra el estado de la
arteria después de la angioplastia de balón y suministrada por vía
oral con 100 mg/kg de peso corporal de la rata de hialuronato sódico
(peso molecular 400.000 daltons (Referencia de Proteína), solución
al 2% en peso en agua estéril) y dejada para que se cure.
(Después de la curación, cada una de las ratas
fue sacrificada y se recogieron y examinaron las arterias
carótidas).
La figura 7 ilustra los efectos de la
administración oral de hialuronano en varias concentraciones de
ácido hialurónico sobre la formación neointerna en ratas después de
la angioplastia de balón.
La figura 8 es un gráfico que muestra el
contenido en MPO (oral) (análisis de MPO - Mileoperoxidasa) que
detecta neutrófilos.
Las figuras 9A, 9B y 9C ilustran en forma de
tabla la concentración de hialuronano en suero sanguíneo de rata
después de la administración oral de varias cantidades de
hialuronano (peso molecular menor de 750.000 daltons determinado por
la Referencia de Proteína).
La figura 10 ilustra los niveles en suero de
ácido hialurónico (\mug/ml) después de la administración de ácido
hialurónico a seres humanos (300 mg/kg de peso corporal por vía oral
(peso molecular medio administrado: menor de 750.000 daltons -
Referencia de Proteína).
Las figuras 11A, 11B y 11C ilustran los pesos
moleculares de hialuronano determinados por la Referencia de
Dextrano en tres personas suministradas por vía oral con hialuronano
(peso molecular menor de 500.000 daltons, Referencia de
Dextrano).
Las figuras 12A y 12B muestran cada una de ellas
una curva estándar para el mismo HA administrado originalmente tal y
como es detectado por referencias de proteína (figura 12A) y
referencias de dextrano (figura 12B).
Figura 2: niveles de hialuronano en sangre
después de la administración oral en varios animales.
Figura 3: el hialuronano administrado por vía
oral a ratas aparece como un estallido de HA en sangre una hora
después de la administración, un descenso durante 5 horas, seguido
por un incremento constante durante las siguientes 18 horas, de un
nudo dependiente del tiempo. (Los niveles de fondo de HA son de
1.000-1.500 ng/ml). Nota: el peso molecular de HA
requiere un mayor intervalo que en el caso de HA administrado IV
(véase figura 3).
Figura 5: peso molecular y cantidades de HA en
sangre después de la administración subcutánea. Puede apreciarse que
las cantidades de HA en sangre después de la administración
subcutánea y oral son similares. También se puede apreciar que, en
ambos casos, el peso molecular del HA liberado de un depósito
subcutáneo alcanza un mayor intervalo que el administrado IV.
Figura 6: consiste en una serie de fotografías de
las secciones transversales practicadas a través de arterias
carótidas de ratas que muestran los efectos de diferentes cantidades
de hialuronano administrado por vía oral sobre la estenosis de las
arterias carótidas de las ratas:
Todos los vasos fueron dañados con un balón en la
forma descrita en el estado de la técnica (Foros et al.,
1994). Las secciones transversales de las arterias de las ratas
tratadas con HA, salina o dejadas sin tratar, son como se
muestran:
- Figura 6A) sin tratamiento
- Figura 6B) tratamiento con salina
- Figura 6C) 1 mg/kg hialuronano
- Figura 6D) 3 mg/kg hialuronano
- Figura 6E) 10 mg/kg hialuronano
- Figura 6F) 30 mg/kg hialuronano
\newpage
- Se observaron efectos óptimos sobre la proliferación de células del músculo liso mediante una administración oral comprendida entre aproximadamente 3 y 10 mg/kg de hialuronano. (Las relaciones de neoíntima a íntima fueron más pequeñas - véase figura 7).
| (Figuras 6A-6G) | ||
| Dosis | Relación N/I \pm | (Relación neoíntima/íntima en donde N es |
| S.E.M. | neoíntima e I es íntima) | |
| (Fig. 6A) sin tratamiento | 2,5\pm0,9 | |
| (Fig. 6B) salina | 2,8\pm0,7 | |
| (Fig. 6C) 1 mg/kg (HA) | 2,6\pm0,8 | |
| (Fig. 6D) 3 mg/kg (HA) | 1,7\pm0,4 | |
| (Fig. 6E) 10 mg/kg (HA) | 0,4\pm0,03 | |
| (Fig. 6F) 30 mg/kg (HA) | 0,99\pm0,06 | |
| (Fig. 6G) | 1,1\pm0,08 |
Estos valores representan la media de, y error
estándar de la media (S.E.M.) de, cuatro animales. Estos
experimentos fueron repetidos dos veces con resultados
similares.
Lo que se muestra en cada fotografía representa
una sección transversal de la arteria de la rata como se muestra en
la figura 13.
Análisis de tipo Elisa respecto a
ácido hialurónico en fracciones de columna a partir de suero
obtenido después de la administración oral de hialuronato sódico a
30 mg/kg (distribución de peso molecular medio 400.000 daltons
(Referencia de Proteína), 2% en peso en agua
estéril)
- empleando volúmenes de fracciones de 2 ml.
- Antes del análisis, las fracciones de la
columna fueron preparadas del siguiente modo:
- -
- se congelaron 1.900 \mul de cada fracción de 2 ml a -80ºC y luego se llevó a sequedad en un concentrador en vacío a temperatura ambiente.
- -
- las fracciones fueron reconstituidas con 125 \mul de ddH_{2}O y luego analizadas.
En la figura 3 se han resumido los datos. Los
resultados demuestran que la administración oral de hialuronato
sódico (peso molecular 750.000 daltons (determinado mediante la
referencia de proteína), 2% en peso en agua estéril), a una sola
dosis de 30 mg/kg, se traduce en un incremento de ácido hialurónico
en suero del orden de aquel observado en la administración
subcutánea de este compuesto a 30-100 mg/kg. La
figura 3 indica que los niveles de ácido hialurónico en suero
aumentan dentro de la primera hora después de la administración oral
de hialuronato sódico, seguido por un descenso pronunciado hasta
niveles de fondo en suero normal a las 3 y 6 horas después de la
alimentación. Se comprueba que los niveles de ácido hialurónico en
suero aumentan de nuevo a las 9 horas después de la alimentación de
HA y este incremento se sostiene durante el periodo de tiempo que va
hasta 24 horas después de la alimentación de HA. La fuerte caída de
los niveles de ácido hialurónico en suero, observados a las 3 y 6
horas después de la alimentación, parece ser un evento real dado que
se reprodujo en el suero analizado de dos animales diferentes en
cada punto de tiempo. La tendencia global parece ser satisfactoria.
Es indicativa de una absorción inicial de hialuronato sódico en el
estómago (1 hora después de la alimentación de HA) seguido por una
desaparición rápida de este "impulso" inicial de la sangre. El
segundo "impulso" de un mayor nivel de ácido hialurónico en
suero (9-12 horas después de la alimentación de HA)
parece representar entonces una segunda fase de absorción, a medida
que el hialuronato sódico administrado se mueve hacia el intestino
delgado e intestino grueso. La mayoría del ácido hialurónico en
suero a las 1 y 9 horas después de la alimentación de HA (figura 3
(A), (D)) se eluye en la región de V, indicando un peso molecular
>71 kDa (Kilodaltons) (especie de alto peso molecular). Entre las
12 y 24 horas después de la alimentación (figura 3 (E), (G)), parece
existir una emergencia de especies de ácido hialurónico de peso
molecular más pequeño en el intervalo de peso molecular comprendido
entre 30 y >80 kDa aproximadamente, y más particularmente entre
71-37,7 kDa (Kilo-daltons) (picos 1,
2 y 3 en la figura 1 (G), representando 55,5, 47 y 38 kDa,
respectivamente (Referencia de Proteína). Se emplearon dos análisis
para medir HA en suero: (i) análisis con carbazol y (ii) análisis
con Aggrecan.
- Carbazol (99%): Aldrich Chemical Co., cat. no.
C308-1.
- Borax (Tetraborato sódico 10 H_{2}O): Sigma
Chemical Co., prod. no. B-9876).
- Hialuronato sódico: Hyal Pharmaceutical
Corporation (Solicitante).
- H_{2}SO_{4} (AR) reactivo analítico:
Mallinckrodt Specialtiy Chemicals Co.
- Baño de agua caliente.
- Mezclador vorticial.
- Tubos de cultivo de vidrio desechables de 12 x
75 mm: Fischer Chem. Co., cat. no.
14-958-C.
- Espectrofotómetro visible o lector de
microplacas Elisa.
- Placas de microensayo de poliestireno de 96
pocillos Sarstedt (para el análisis de microplacas): Sarstedt
Canada, no. orden 82.1581.100.
- Preparar una serie de referencias de ácido
hialurónico y soluciones 0,025 M de tetraborato sódico. 10H_{2}O
en H_{2}SO_{4} concentrado y 0,125% de carbazol en etanol
absoluto. Para este análisis, se ha conseguido una respuesta lineal
con referencia de ácido hialurónico hasta 200 \mug/ml (cabe
esperar que el intervalo de linealidad sea extensible a
concentraciones de las referencias incluso más altas).
- Colocar 3 ml de la solución de tetraborato
sódico 0,025 M en tubos de vidrio y enfriar a fondo en hielo antes
de la adición de las muestras y referencias.
- Depositar cuidadosamente una capa (evitando el
mezclado) de 0,5 ml de muestra o de referencia sobre la solución de
tetraborato sódico en los tubos de reacción y colocar de nuevo los
tubos en hielo hasta que se han preparado todos los tubos.
- Mezclar a fondo el contenido de cada tubo por
medio de un mezclador vorticial y retornar el tubo al hielo,
mientras se mezclan los otros, para evitar un excesivo calentamiento
de la muestra.
- Colocar los tubos de reacción en un baño de
agua a 90ºC durante 10 minutos y luego transferir a una cubeta de
agua fría durante 5-10 minutos.
- Añadir a cada tubo 100 \mul de solución de
carbazol al 0,125% y mezclar a fondo con un mezclador vorticial.
- Recalentar los tubos de reacción en el baño de
agua a 90ºC durante 15 minutos más. Transferir a una cubeta de agua
fría durante 5-10 minutos.
- Medir la absorbancia de las muestras y
referencias a 530 nm.
- Para la reacción con carbazol, se sigue el
procedimiento general como ya se ha indicado; sin embargo, en el
procedimiento deberán introducirse las siguientes reducciones de
volumen: 0,5 ml de solución de tetraborato sódico por tubo, 83,3
\mul de muestra o referencia y 16,6 \mul de carbazol al
0,125%.
- Terminada la reacción, transferir 200 \mul de
cada muestra y referencia a pocillos individuales de una placa de
microensayo de 96 pocillos. Medir inmediatamente la absorbancia de
las muestras al 530 \etam (550 \etam, teniendo en cuenta los
filtros disponibles con algunos instrumentos) empleando un lector de
microplacas. Se puede emplear Aggregcan biotinilado, una proteína de
unión a HA, para detectar bajos niveles de HA en suero mediante un
análisis ELISA que ha sido publicado y que es conocido para los
expertos en la materia. Este análisis es más sensible que el
análisis con carbazol y se utilizó para confirmación.
Con respecto a la acumulación de neutrófilos, se
ha de hacer referencia a la figura 8 - contenido en MPO (oral) en
donde MPO es mileoperoxidasa y en donde la MPO ha sido analizada por
los métodos conocidos para los expertos en la materia. Este análisis
para detectar mileoperoxidasa (que es una enzima) es un buen ensayo
y, de este modo, constituye una buena medida para detectar
neutrófilos.
Por tanto, y con respecto a la figura 8, es
evidente que la presencia de ácido hialurónico (HA) en el sitio de
la restenosis, reduce el número de neutrófilos. Aunque parece
existir poca diferencia entre las barras marcadas
1-4, existe no obstante una diferencia sustancial
entre aquellas y las barras 5-7. También es evidente
que la respuesta es fásica (en contraste con una dependencia lineal:
cuanto más hialuronano, mejores son los resultados). De hecho, los
resultados óptimos de la administración oral aparecen entre
alrededor de 3 a 10 mg/kg administrados por vía oral.
Con referencia a la figura 4 (como con la figura
3), los niveles de hialuronano en suero después de la administración
oral de hialuronano a ratas aumentan después de alrededor de 1,25
horas tras la administración en ratas (peso molecular en daltons
determinado por la Referencia de Proteína) seguido por un fuerte
descenso a niveles de fondo en suero normal a las 3 y 6 horas
después de la alimentación de HA. Se comprueba que los niveles de
hialuronano en suero aumentan de nuevo a las 9 horas después de la
alimentación de HA y este incremento se sostiene durante un periodo
prolongado. Ha de apreciarse que los pesos moleculares del
hialuronano en suero siguen estrechamente los pesos moleculares del
hialuronano en suero identificado en la figura 3.
Con referencia a la figura 4, el hialuronano
administrado por vía oral se absorbe inicialmente en el estómago
proporcionando el primer impulso y luego, como resultado de la
absorción en el intestino delgado e intestino grueso, proporciona un
segundo impulso de hialuronano en suero. Con anterioridad se ha
demostrado que el ácido hialurónico se absorbe de un lado a otro de
la pared del intestino grueso cuando se perfusiona experimentalmente
en este órgano.
De este modo, es posible, mediante la
administración oral adecuada de dosis de hialuronano, proporcionar
una liberación sostenida de HA en el cuerpo, tal como, por ejemplo,
la administración en el tiempo 0, seguido por una dosificación
sostenida a las 3 horas, para repetirse entonces después de 24
horas, 48 horas, etc (véase figura 3), proporcionará la dosificación
sostenida.
La figura 7 ilustra los efectos de la
administración oral de HA sobre la formación de la neoíntima en
ratas después de la angioplastia de balón. Se realizaron seis grupos
de ensayos, cada uno de ellos con respecto a 3 ratas. De este modo,
los resultados de los seis ensayos, mostrados en la figura 8, se
derivaban del uso de 18 ratas. Resulta claro que la relación de la
neoíntima a la pared total (véase ilustración en la página 12) es
más grande para la administración de salina, seguido por la
administración de HA en cantidades por kg de peso corporal de 1 mg,
luego 100 mg, 10 mg y 3 mg. Esto concuerda con los hallazgos
ilustrados en las figuras 6 y 8 y con la exposición aquí
ofrecida.
Las figuras 11A, 11B y 11C ilustran la liberación
de cantidades de ácido hialurónico en la corriente sanguínea de
individuos (seres humanos) que han tomado hialuronano por vía oral y
los pesos moleculares del hialuronano en suero liberados los
procesos corporales. Los pesos moleculares del hialuronano liberado
en el suero de sangre humana parecen incluir cantidades en picos
entre 400.000 daltons y 600.000 daltons, tales como menos de 500.000
daltons, entre 200.000 y 300.000 aproximadamente, tal como más de
200.000 daltons, y entre 30.000 y 80.000 daltons aproximadamente
(determinados empleando la Referencia de Dextrano).
Las figuras 9A, 9B y 9C ofrecen tablas que
ilustran las cantidades de hialuronano en suero en ratas en diversos
tiempos después de la administración de varias dosis orales de
hialuronano (3, 10 y 30 mg de hialuronano por kg de peso corporal de
la rata). "M" es la cantidad [\mug/ml, también \mug/l];
"SD" es la desviación estándar y "SE" es el error
estándar.
La figura 10 ilustra la concentración media de
hialuronano en suero después de administrar a personas individuales
dosis orales que contienen 30,0 mg/kg de hialuronano (peso molecular
menor de 750.000 daltons determinado por la Referencia de Proteína).
La mayor presencia de hialuronano en suero mostró niveles
incrementados de hialuronano en suero entre las 4 y 12 horas
aproximadamente.
De este modo, se puede proporcionar un régimen
terapéutico adecuado respecto a la presencia y mantenimiento
constantes de niveles terapéuticos de HA mediante la administración
por vía oral de dosis orales adecuadas de HA (por ejemplo,
3-10 mg/kg de peso corporal de una persona en una
forma adecuada (por ejemplo, solución al 2% en salina o agua
estéril) para la administración oral, para conseguir así un nivel
terapéutico de HA en suero de sangre, tal como para inhibir la
restenosis.
Cuando se puedan administrar medicinas o agentes
terapéuticos por vía oral, con el HA se pueden administrar
cantidades terapéuticamente eficaces de tales medicinas o agentes
terapéuticos. El HA, cuando llega al suero, transporta con el mismo
a la medicina/agente terapéutico hacia el suero y las medicinas y/o
agentes terapéuticos se desplazan hacia los sitios necesitados de
tratamiento (por ejemplo, puntos de trauma, focos de enfermedad,
tejidos patológicos, puntos de sub-perfusión y
puntos de inflamación que expresan un exceso de receptores de
hialuronano (HA). De este modo, se pueden preparar regímenes de
tratamiento terapéutico adecuados para proporcionar niveles
terapéuticos sostenidos de hialuronano en el cuerpo por
administración oral (con o sin una medicina o agente
terapéutico).
Dichos niveles terapéuticos sostenidos de
hialuronano pueden ser determinados fácilmente a partir de la
cinética del suministro de hialuronano en el suero por
administración oral de hialuronano (con o sin un agente
terapéutico/medicina).
También parece ser que cuando se administra a un
paciente hialuronano de alto peso molecular por vía oral, el cuerpo
reduce el peso molecular del hialuronano liberado en el suero
sanguíneo, para que tenga un menor peso molecular (por ejemplo
alrededor de 30.000 daltons - >80.000 daltons [determinado por la
Referencia de Proteína]). (Véase, por ejemplo, las figuras 1, 5, 4 y
11A-C). Las figuras 12A y 12B muestran cada una de
ellas curvas estándar para el mismo hialuronano (HA) originalmente
administrado, cuyo peso molecular fue determinado empleando el peso
por la Referencia de Proteína (figura 12A) y por la Referencia de
Dextrano (figura 12B). A partir de las curvas se determinó el factor
de conversión desde la determinación del peso molecular por la
Referencia de Dextrano a la determinación del peso molecular por la
Referencia de Proteína, siendo del orden de 3,3 aproximadamente.
Para convertir la determinación del peso molecular (Referencia de
Dextrano) a la determinación del peso molecular (Referencia de
Proteína), se debe dividir el peso molecular de la Referencia de
Dextrano por 3,3. Para convertir el peso molecular de la Referencia
de Proteína al peso molecular de la Referencia de Dextrano, se debe
multiplicar por la Referencia de Proteína de peso molecular.
Claims (12)
1. Una dosis administrable por vía oral de una
forma de hialuronano consistente en excipientes adecuados para
administración oral y entre 3 mg y 100 mg de la forma de
hialuronano/kg de peso corporal del ser humano que toma la dosis
administrable por vía oral, en donde la forma de hialuronano en la
dosis administrable por vía oral tiene una distribución media del
peso molecular medio del orden de 30.000 daltons a 2.000.000 daltons
(Referencia de Dextrano) y en donde la forma de hialuronano se elige
entre hialuronano y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Una dosis administrable por vía oral según la
reivindicación 1, en donde la forma de hialuronano está presente en
una cantidad entre 3 mg/kg y 10 mg/kg.
3. Una dosis administrable por vía oral según la
reivindicación 1, en donde la forma de hialuronano está presente en
una cantidad entre 3 mg/kg y 30 mg/kg.
4. Una dosis administrable por vía oral de una
forma de hialuronano consistente en excipientes adecuados para
administración oral y entre 3 y 100 mg de la forma de hialuronano/kg
de peso corporal del ser humano que toma la dosis administrable por
vía oral, en donde la forma de hialuronano en la dosis administrable
por vía oral tiene una distribución media de peso molecular medio
menor de 750.000 daltons (Referencia de Proteína).
5. Una dosis administrable por vía oral según la
reivindicación 4, en donde la distribución media de peso molecular
medio es de 400.000 daltons (Referencia de Proteína).
6. Una dosis administrable por vía oral según la
reivindicación 4, en donde la distribución media del peso molecular
medio es del orden de 30.000 a 70.000 daltons (Referencia de
Proteína).
7. Uso de hialuronano y sus sales
farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento
consistente en una dosis administrable por vía oral de una forma de
hialuronano que comprende excipientes adecuados para administración
oral y una cantidad eficaz entre 3 y 100 mg de la forma de
hialuronano/kg de peso corporal del ser humano que toma la dosis
administrable por vía oral, en donde la forma de hialuronano en la
dosis administrable por vía oral tiene una distribución media de
peso molecular medio del orden de 30.000 daltons a 2.000.000 daltons
(Referencia de Dextrano), para el tratamiento o prevención de
restenosis, infarto (ataque cardiaco) o ataque de apoplejía.
8. Uso según la reivindicación 7, en donde la
forma de hialuronano está presente en una cantidad entre 3 mg/kg y
30 mg/kg.
9. Uso según la reivindicación 7, en donde la
forma de hialuronano está presente en una cantidad entre 3 mg/kg y
10 mg/kg.
10. Uso de hialuronano y sus sales
farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento
consistente en una dosis administrable por vía oral de una forma de
hialuronano, que comprende excipientes para administración oral y
una cantidad eficaz entre 3 y 100 mg de la forma de hialuronano/kg
de peso corporal del ser humano que toma la dosis administrable por
vía oral, en donde la distribución media del peso molecular medio de
la forma de hialuronano es menor de 750.000 daltons (Referencia de
Proteína), para el tratamiento o prevención de restenosis, infarto
(ataque cardiaco) o ataque de apoplejía.
11. Uso según la reivindicación 10, en donde la
distribución media del peso molecular medio es de 400.000 daltons
(Referencia de Proteína).
12. Uso según la reivindicación 10, en donde la
distribución del peso molecular medio es del orden de 30.000 a
70.000 daltons (Referencia de Proteína).
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