ES2230382T3 - Ciclopental(b)(1,4)diazpino(6,7,1-hi)indoles como antagonistas de 5ht2c. - Google Patents
Ciclopental(b)(1,4)diazpino(6,7,1-hi)indoles como antagonistas de 5ht2c.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula: en la que: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o ¿C(O)R¿, en la que R¿ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OH, alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2-NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por grupo alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aroílo o heteroaroílo; R4 y R5 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -NH-SO2-alquilo de 1a 6 átomos de carbono, - SO2-NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por grupo alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, aroílo o heteroaroílo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o ¿CH2- (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono); la línea de puntos indica un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles
como antagonistas de 5HT_{2c}.
La presente invención se refiere a
ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles
y a derivados de los mismos, a procedimientos para su preparación, a
las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los productos
intermedios utilizados para su preparación. Los compuestos activos
de esta invención son los agonistas del receptor
5-hidroxitriptamina 2_{C} (5HT_{2C}) de
serotonina útiles en el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central que incluyen, pero no se limitan al trastorno
obsesivo-compulsivo, la depresión, la ansiedad, el
trastorno de ansiedad generalizada, la esquizofrenia, el trastorno
de angustia, la migraña, los trastornos del sueño tales como la
apnea del sueño, los trastornos de la alimentación, tales como la
hiperfagia, la obesidad, la epilepsia y la lesión de la columna
vertebral.
La obesidad es un trastorno médico caracterizado
por un exceso de grasa corporal o de tejido adiposo. Las
comorbilidades asociadas a la obesidad son la diabetes de tipo II,
la cardiopatía vascular, la hipertensión, la hiperlipidemia, la
apoplejía, la osteoartritis, la apnea del sueño, la colecistopatía,
la gota, algunos cánceres, algunos casos de infertilidad y la
mortalidad precoz. A medida que continúa creciendo el porcentaje de
individuos obesos tanto en los USA como en el extranjero, es de
esperar que la obesidad sea el principal riesgo para la salud en el
siglo XXI. El receptor 5-hidroxitriptamina
(5-HT) de serotonina es un receptor acoplado a la
proteína G que se expresa en las neuronas en muchas zonas del
sistema nervioso central humano [Wilkinson, L.O. y Dourish, C.T. en
Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects (ed.
Peroutka, S.J.) 147-210 (Wiley-Liss,
Nueva Cork, 1991).]. El receptor 5HT_{2C} (denominado antiguamente
receptor 5HT_{1C}) es un subtipo predominante del receptor de
serotonina hallado en el sistema nervioso central tanto de las ratas
como del hombre. Se expresa ampliamente tanto en las zonas
corticales como en las subcorticales. [Julius, D. MacDermott, A.B.,
Axel, R. Jessel, T.M. Science 241:558-564
(1988).]. Los estudios en diversas especies animales y en los seres
humanos han demostrado que el agonista del receptor 5HT_{2C} no
selectivo, meta-clorofenilpiperazina (MCPP)
disminuye la absorción de alimentos. [Cowen, P.J., Clifford, E.M.,
Williams, C., Walsh, A. E. S., Fairburn, C. G. Nature 376:
557 (1995).]. Tecott, et al., han demostrado que los ratones
transgénicos que carecen del receptor 5HT_{2C}comen más y son más
pesados que los ratones salvajes. [Tecott, L.H., Sun, L.M., Akana,
S.F., Strack, A.M., Lowenstein, D.H., Dallman, M.F., Jullus, D.
Nature 374: 542-546 (1995).]. Los compuestos
de esta invención son agonistas selectivos de subtipo del receptor
5HT_{2C} que son selectivos sobre otros receptores de monoamina,
producen una reducción en la absorción de alimentos y dan como
resultado una reducción de la ganancia de peso. Otras indicaciones
terapéuticas para los agonistas 5HT_{2C} son el trastorno obsesivo
compulsivo, la depresión, el trastorno de angustia, la
esquizofrenia, los trastornos del sueño, los trastornos de la
alimentación y la epilepsia.
El agonista 5-HT_{2C} no
selectivo, meta-clorofenilpiperazina
(m-CPP), ha demostrado que bloquea la
respuesta condicionado al impedimento (CAR) en la rata, actividad
asociada normalmente a la actividad antipsicótica en el hombre
[Martin, Gregory E.; Elgin, Jr., Robert J.; Mathiasen, Joanne R.;
Davis, Coralie B.; Kesslick, James M.; Baldy, William J.; Shank,
Richard P.; DiStefano, Deena L.; Fedde, Cynthia L.; Scott, Malcolm
K. J. Med. Chem. 1989, 32,
1052-1056]. Hace poco, datos adicionales sugieren
que el agonismo de 5-HT_{2C} puede producir un
efecto de tipo antipsicótico en el modelo CAR [Browning, J.L.;
Young, K.A.; Hicks, P.B. presentada en el 29^{th} Annual Meeting
of the Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, Octubre 1999,
resumen 830.12].
La patente US nº 3.914.250 (21 de octubre de
1975) describe
1,4-diazepino-[6,5,4,-jk]carbazoles, que
tienen las estructuras siguientes, como agentes
anticonvulsionantes.
Hester et al., (J. Med. Chem.
1970, 13, 827-835) han descrito que
las
pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepinas
y las
4,5-dihidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]-benzodiazepinas
ejercen actividad sobre el sistema nervioso central.
La presente invención proporciona
ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles
y derivados que se unen a los receptores 5HT_{2C} en el SNC y los
activan y son útiles para el tratamiento de los trastornos del SNC
que pueden beneficiarse de la modulación del receptor
5HT_{2C}.
La invención proporciona compuestos de fórmula I
que tienen la estructura:
en la
que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, arilo, acilo de 2 a 7 átomos de carbono o
-C(O)R', en la que R' es alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o arilo, preferentemente fenilo;
R_{2} y R_{3} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, -CH_{2}OH, alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono,
-NH-SO_{2}-alquilo de
1 a 6 átomos de carbono,
-SO_{2}-NH-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6
átomos de carbono por grupo alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos
de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, aroílo o heteroaroílo;
R_{4} y R_{5} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquilo fluorado de 1 a
6 átomos de carbono, -CN,
-NH-SO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono,
-SO_{2}-NH-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono,
(-CO-NHalquilo), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos
de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por grupo
alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7
átomos de carbono, aroílo o heteroaroílo;
R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
3 a 7 átomos de carbono o -CH_{2}-(cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono);
la línea de puntos indica un doble enlace
opcional;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Tal como se utiliza en esta memoria alquilo como
grupo o parte de un grupo, p. ej. arilalquilo, alquilamino o alcoxi,
etc., incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono; p. ej. metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo y t-butilo. Los grupos
alcoxi son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
Los grupos cicloalquilo pueden ser por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En las definiciones utilizadas en esta memoria,
los grupos alquilo fluorado y alcoxi fluorado indican los grupos
alquilo o alcoxi especificados, p. ej. como se definió
anteriormente, con cualquier cantidad de sustitución de flúor
incluyendo, pero sin limitarse a, grupos tales como
-CHF_{2}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-OCF_{3}, etc.
En las definiciones utilizadas en esta memoria
arilo como grupo o parte de un grupo, p. ej. arilalquilo tiene
preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, p. ej. fenilo o
naftilo, más preferentemente fenilo. Heteroarilo como grupo o parte
de un grupo, p. ej., heteroaroílo incluye anillos mono-
o bi- cíclicos con 5 a 10 elementos por anillos y 1 a 3
heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de entre O, N y S,
por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo o pirimidinilo.
En las definiciones utilizadas en esta memoria, tal como para cada
R_{2}, R_{2'} y R_{3} y R_{4} y R_{5}, el grupo aroílo es
preferentemente benzoílo. El grupo heteroaroílo es preferentemente
tienoílo. El grupo arilalquilo es preferentemente bencilo.
Ejemplos de acilo son los grupos alcanoílo de 2 a
7 átomos de carbono en los que la parte alquilo es como se
ejemplificó anteriormente; p. ej. acetilo, propionoílo.
En los compuestos expuestos en esta memoria,
incluyendo los productos intermedios, las variables cuando están
presentes pueden tener uno de los siguientes valores o cualquier
combinación de los mismos:
R_{1} puede ser por ejemplo hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, benzoílo y alcanoílo de 2 a 7
átomos de carbono.
R_{2} puede ser hidrógeno, alquilo o alquilo
fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, -CH_{2}OH o
cicloalquilo, p. ej., de 5 a 7 átomos de carbono.
R_{3} puede ser hidrógeno, alquilo o alquilo
fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, -CH_{2}OH o
cicloalquilo, p. ej., de 5 a 7 átomos de carbono.
R_{4} puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno,
-CN, amino o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como trifluormetilo; especialmente hidrógeno o alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono.
R_{5} puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno,
-CN, amino o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como trifluormetilo; especialmente hidrógeno o alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono.
R_{6} puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6
átomos de carbono.
R_{7} puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6
átomos de carbono.
La línea de puntos puede estar presente o
ausente.
Los dos grupos de compuestos comprendidos en esta
invención comprenden compuestos de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un subconjunto
de este grupo de compuestos comprende aquellos en los que R_{1} es
H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H o
-CH_{3}.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos
de las fórmulas anteriores, en las R_{1} y R_{7}son hidrógeno y
R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se definieron anteriormente
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un
subconjunto de estos compuestos, R_{1}, R_{4} y R_{5} son cada
uno hidrógeno y R_{6} y R_{7}son tal como se definieron
anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un subconjunto preferido adicional R_{1}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno y R_{7} es tal como se definió
anteriormente.
Otro conjunto de compuestos de esta invención son
aquellos de fórmulas:
en las
que:
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{2} y R_{3} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
-CH_{2}OH o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, tal como
trifluormetilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidrófilo, -CN, amino
o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, tal como
trifluormetilo;
R_{6} y R_{7}son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los agonistas del receptor 5HT_{2C} de la
invención son útiles para el tratamiento o prevención en mamíferos,
preferentemente en seres humanos, de trastornos que afectan al
sistema nervioso central tales como el trastorno
obsesivo-compulsivo, la depresión, la depresión
atípica, los trastornos bipolares, la ansiedad, el trastorno de
ansiedad generalizado, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos
de la personalidad, los trastornos mentales orgánicos, los
trastornos del comportamiento asociados a la demencia o a
enfermedades relacionadas con la edad, la agresividad, la adicción a
las drogas y al alcohol, las fobias sociales, la disfunción sexual,
el trastorno de angustia, la migraña, los trastornos del sueño,
tales como la apnea del sueño, los trastornos de la alimentación,
tales como la hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa, la obesidad,
la epilepsia y la tensión premenstrual.
La invención incluye asimismo la utilización de
los compuestos de esta memoria para la preparación de medicamentos
para su utilización como tratamientos o regímenes preventivos para
el tratamiento de las deficiencias del sistema nervioso central
relacionadas con el traumatismo, la apoplejía, las enfermedades
neurodegenerativas o los trastornos tóxicos o infecciosos del SNC
incluyendo, pero sin limitarse a la encefalitis o a la meningitis o
los trastornos cardiovasculares, incluyendo la trombosis; los
trastornos gastrointestinales tales como la disfunción de la
motilidad gastrointestinal; y la diabetes insípida. Ésta incluye la
mejora o inhibición de la degradación adicional de la actividad del
sistema nervioso central durante o después de la enfermedad o del
traumatismo en cuestión. Incluidas en estas mejoras están el
mantenimiento o la mejora en las habilidades motrices y en la
motilidad, el control, la coordinación y la resistencia.
La invención incluye la utilización de una
cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de
esta invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
para la preparación de medicamentos para tratar cada una de estas
enfermedades en un mamífero.
Los compuestos de esta invención contienen átomos
de carbono asimétricos y por eso dan lugar a isómeros ópticos y
diastereoisómeros. Aunque se muestra sin respeto a la estereoquímica
en la Fórmula I, la presente invención incluye dichos isómeros
ópticos y diatereoisómeros; así como los estereoisómeros R y S
racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; así como otras
mezclas de los estereoisómeros R y S y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
El término "alquilo" incluye tanto los
grupos de hidrocarburo alifático saturados de cadena lineal como de
cadena ramificada. Halógeno se define como Cl, Br, F e I.
Se pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo
de los ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico,
succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico, naftalensulfónico, bencenosulfónico,
toluensulfónico, alcanforsulfónico y ácidos aceptables conocidos
igualmente.
Los compuestos preferidos en esta invención son
aquellos en los que R_{1} es hidrógeno. Especialmente preferidos
son los compuestos que son estereoisómeros enantioméricamente puros
de los compuestos en los que R_{1} es hidrógeno y el anillo de
pirrol está reducido.
La invención proporciona asimismo procedimientos
para la prepararación de los compuestos de fórmula (I),
comprendiendo dichos procedimientos una de las etapas
siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R', R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} son tal como se definieron
anteriormente,
con un compuesto de fórmula:
en la que R_{6} y R_{7} son tal
como se definieron anteriormente y ciclando la hidrazona resultante,
para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
R_{1} es-C(O)R' y el enlace opcional
es
ausente
o
b) reducir un compuesto de fórmula
en la que R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron
anteriormente,
con un agente reductor para dar un compuesto
correspondiente de fórmula (I) en la que R_{3} es hidrógeno y el
enlace opcional está ausente;
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXIV):
en la que R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron anteriormente,
con un compuesto de
fórmula
R_{3}CHO
en la que R_{3} es tal como se
definió anteriormente, para dar un compuesto correspondiente de
fórmula
(I)
en la que el enlace opcional está ausente;
o
d) reducir un compuesto de
diazabenzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona
de fórmula XXXV:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron anteriormente, con un agente
reductor para un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
R_{2} es
hidrógeno;
o
e) reducir un compuesto de fórmula (I) en la que
el enlace opcional está presente para proporcionar un compuesto de
fórmula (I) en la que el enlace opcional está ausente;
f) hidrolizar un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} es acilo o -C(O)R' para dar un
compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno;
o
g) acilar un compuesto de fórmula (I) en la que
R_{1} es hidrógeno con un agente de acilación que contiene el
grupo -C(O)R' para dar un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{1} es acilo o
-C(O)R';
o
h) alquilar un compuesto de fórmula (I) en la que
R_{1} es hidrógeno con un agente de acilación que contiene el
grupo -R_{1} en el que R_{1} es alquilo o arilo para
dar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es alquilo o
arilo;
o
i) eliminar un grupo protector de un compuesto de
fórmula (I) en el que al menos un sustituyente lleva un grupo
protector para dar un compuesto de fórmula (I):
o
j) transformar un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal del mismo por reacción con un ácido farmacéuticamente
aceptable o viceversa;
o
k) transformar un compuesto de fórmula (I) que
tiene uno o más grupos sustituyentes reactivos en un compuesto
diferente de fórmula (I);
o
l) aislar un isómero de un compuesto de fórmula
(I) de una mezcla de éstos.
Con respecto a la etapa a) el compuesto de
fórmula (I) se puede preparar mediante la siguiente secuencia de
reacción que comprende las etapas a1 a a5:
a1) tratar un compuesto de benzodiazepina de
fórmula:
en la que R_{2'}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se definieron anteriormente;
con un agente de acilación que contiene COR' y una base en presencia
de un disolvente polar, para dar una benzodiazepina acilada de
fórmula:
en la que R' representa alquilo de
1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono
o un grupo bencilo o
naftilo;
a2) hacer reaccionar la benzodiazepina acilada de
la etapa a1) con un agente de nitrosación para proporcionar un
compuesto nitroso acilado de benzodiazepina de fórmula:
a3) reducir el compuesto nitroso
acilado de benzodiazepina de la etapa a2) para dar un compuesto
acilado de 1-aminobenzodiazepina de
fórmula:
a4) hacer reaccionar el compuesto
acilado de 1-aminobenzodiazepina de la etapa 3) para
reaccionar con un compuesto de ciclopentanona de
fórmula:
en la que R_{6} y R_{7} son tal
como se definieron en esta memoria; para proporcionar un compuesto
de ciclopentilidenamino benzodiazepina de
fórmula:
a5) ciclar el compuesto de
ciclopentilidenamino benzodiazepina de la etapa 4) para proporcionar
un compuesto acilado de
fórmula:
en la que R_{2'}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se
definieron en esta
memoria.
La invención proporciona asimismo procedimientos
para la preparación de los compuestos de la invención en los que el
compuesto de benzodiazepina de la etapa a1, anterior, se preparó
inicialmente por reducción de un compuesto sustituido o de una
benzodiazepinodiona no sustituida, como se muestra a
continuación.
en las que R_{4} y R_{5} son
tal como se definen en esta
memoria.
Con respecto a la etapa b), el compuesto de
fórmula (I) se puede preparar por la siguiente secuencia de reacción
que comprende las etapas 1 a 5:
b1) hacer reaccionar un ácido
ciclopentaindol-5-carboxílico
opcionalmente sustituido de fórmula XIII con un éster de aminoácido
de fórmula XIV, en la que R' representa un grupo alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, para producir un éster alquílico del ácido
ciclopentaindol-5-carbonil-amino
acético opcionalmente sustituido de fórmula XV;
en las que R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron anteriormente
y COOR'' es un grupo
éster,
b2) tratar el éster alquílico del ácido
ciclopentaindol-5-carbonil-amino
acético de fórmula XV de la etapa b1) con un agente reductor para
proporcionar un éster alquílico del ácido
ciclopenta[b]indol-5-carbonil-amino-acético
opcionalmente sustituido de fórmula XVI:
en la que R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron anteriormente
y COOR'' es un grupo
éster,
b3) hidrolizar el compuesto éster reducido de
fórmula XVI en presencia de una base, seguido de tratamiento con un
ácido, para formar un compuesto de
diazabenzo[cd]ciclopenta[a]azuleno-4,7-diona
opcionalmente sustituido de fórmula XVII:
en la que R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron
anteriormente,
y
b4) tratar el compuesto
diazabenzo[cd]ciclopenta[a]azuleno-4,7-diona
opcionalmente sustituido de fórmula XVII con un agente reductor para
proporcionar un compuesto de fórmula XVIII:
Con respecto a los compuestos de fórmula (I) de
la etapa c), se pueden preparar mediante la siguiente secuencia de
reacción que comprende las etapas c1) a c5):
c1) transformar un compuesto de
ciclopenta[b]indol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron anteriormente, en un compuesto
de
ciclopenta[b]indol-4-dilacetamida
opcionalmente sustituido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en esta
memoria;
c2) reducir la
ciclopenta[b]indol-4-ilacetamida
opcionalmente sustituida de la etapa c1) a la correspondiente
ciclopenta[b]indol-4-il-amina
opcionalmente sustituida de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
c3) ciclar la
ciclopenta[b]indol-4-il-amina
de la etapa c2) a un compuesto de
diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azuleno
opcionalmente sustituido de fórmula:
El procedimiento anterior comprende además
opcionalmente una etapa inicial en la que el compuesto
ciclopenta[b]indol de la etapa c1) se forma a partir
de la reducción de un compuesto de ciclopenta[b]indol
de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en esta
memoria.
Una síntesis alternativa de esta invención
comprende las etapas siguientes:
cc1) transformar un compuesto de
ciclopenta[b]indol opcionalmente sustituido de
fórmula:
para producir un compuesto de
nitriloopcionalmente sustituido de
fórmula:
cc2) reducir el compuesto de
nitrilo opcionalmente sustituido de la etapa aa1) para proporcionar
un compuesto de amina opcionalmente sustituida de
fórmula:
y
cc3) ciclar el compuesto de amina de la etapa
cc2) utilizando un aldehído de fórmula:
R_{3}CHO
para dar un compuesto de
diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azuleno
de
fórmula:
en la que R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron en esta
memoria.
Con respecto a la etapa d) los compuestos de
fórmula XXXV se pueden preparar por un procedimiento que comprende
las etapas de:
d1) acilar una ciclopentaindol metilamina de
fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron anteriormente, con un agente
acilante de
fórmula:
en la que L representa un grupo
saliente conocido en la técnica, tal como un halógeno,
preferentemente Br, Cl o I, para producir un compuesto acilado de
fórmula:
d2) ciclar el compuesto acilado de
la etapa d1), p. ej. tratando con una base adecuada en presencia de
un disolvente polar, para producir un compuesto de
diazobenzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona
opcionalmente sustituido de
fórmula:
Se entiende que los compuestos de
ciclopentaindolmetilamina del principio opcionalmente sustituidos de
la etapa d1), anteriormente, se pueden preparar mediante numerosos
procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. Las etapas
adicionales comprendidas dentro del alcance de esta invención para
la preparación de dicho compuesto incluyen:
dd1) permitir un compuesto de
2-halofenilhidrazina opcionalmente sustituido de
fórmula:
en la que Halo representa un
halógeno, preferentemente Br o I y R_{4} y R_{5} son tal como se
definieron anteriormente, para reaccionar con un compuesto de
ciclopentanona opcionalmente sustituido de
fórmula:
en la que R_{6} y R_{7} son tal
como se definieron anteriormente, para producir un compuesto de
5-halo-ciclopenta[b]indol
de la
fórmula:
dd2) transformar el compuesto de
5-halo-ciclopenta[b]indol
de la etapa dd1) en un ciclopenta[b]indol aldehído
opcionalmente sustituido de
fórmula:
dd3) transformar el aldehído de
ciclopenta[b]indol opcionalmente sustituido de la
etapa dd2) en una oxima de
ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído
de
fórmula:
y
dd4) tratar la oxima de
ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído
opcionalmente sustituida de la etapa dd3) con un agente reductor
para proporcionar una ciclopentaindol metilamina de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son como se describieron
anteriormente.
La invención proporciona asimismo nuevos
compuestos que se pueden utilizar como productos intermedios para la
producción de los compuestos farmacéuticamente útiles descritos en
esta memoria. Estos compuestos incluyen los de las fórmulas:
en las que en cada fórmula R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron anteriormente
y en la fórmula IX, el grupo X es Cl, Br o I. Los subconjuntos de
los compuestos intermedios de fórmulas IV, V, VI, VII, IX y X que se
pueden preparar por los procedimientos descritos en esta memoria
incluyen aquellos en los que cada R_{4}, R_{3}, R_{6} y
R_{7} es hidrógeno. Otro grupo de compuestos de esta invención
incluyen aquellos en los que R_{4} es hidrógeno y R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron anteriormente. En otro grupo,
R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} y R_{7} son tal como se
definieron anteriormente. Un grupo adicional de esta invención
comprende aquellos compuestos en los que R_{4}, R_{5} y R_{6}
son hidrógeno y R_{7} es como se definió
anteriormente.
Entre los compuestos más preferidos de estos
grupos están:
5-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
5-bromo-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
5-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
oxima de
1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
oxima de
3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
oxima de
2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
oxima de
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
C-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina;
C-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina;
C-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina;
C-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina;
2-cloro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-cloro-N-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-cloro-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-cloro-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-yodo-N-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-yodo-N-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-yodo-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-yodo-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona;
8-metil-4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona;
9-metil-4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona;
y
10-metil-4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona.
Más específicamente, los compuestos de esta
invención se pueden preparar según el siguiente esquema a partir de
materiales de partida disponibles en el comercio o de materiales de
partida que se pueden preparar utilizando procedimientos descritos
en la bibliografía.
El Esquema 1 presenta la preparación de
compuestos representativos de esta invención.
Esquema
1
En el Esquema 1, se reduce una benzodiazepindiona
sustituida o no sustituida con un agente reductor, tal como el
hidruro de litio y aluminio o un complejo de
borano-tetrahidrofurano, para dar una benzodiazepina
sustituida o no sustituida. El nitrógeno básico de la benzodiazepina
se acila con un agente acilante, tal como un anhídrido ácido, en
presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente
orgánico, tal como éter, para dar el producto intermedio I. El
producto intermedio I puede reaccionar con un agente de nitrosación
orgánico o inorgánico, tal como nitrito de t-butilo
o nitrito de sodio, en presencia de un ácido, tal como ácido acético
o ácido clorhídrico, para dar los compuestos nitrosos II. Los
compuestos nitrosos se reducen a hidrazinas III utilizando un agente
reductor, tal como polvo de cinc en ácido acético y agua. Se dejan
reaccionar las hidrazinas III con ciclopentanonas sustituidas o no
sustituidas en medio ácido, tal como ácido acético a
25-110ºC, para dar hidrazonas sustituidas o no
sustituidas de fórmula
Las hidrazonas se tratan con un ácido, tal como
ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico, en
presencia de agua o un alcohol, tal como 1-propanol,
a temperaturas elevadas tales como de 50 a 110ºC para dar indoles IV
protegidos fusionados. Los indoles IV fusionados se pueden tratar
con una base, tal como NaOH, en un disolvente polar, tal como agua o
un alcohol, para dar los indoles V fusionados, que son productos de
esta invención. Además, los indoles V fusionados se pueden reducir,
tal como por hidrogenación catalítica sobre un catalizador, tal como
paladio o carbón vegetal, en un disolvente orgánico, tal como
etanol, en presencia de vestigios de ácido, tal como ácido
trifluoroacético, para dar indolinas VI fusionadas que son productos
de esta invención. Como alternativa, los indoles IV fusionados se
pueden reducir, tal como por hidrogenación catalítica sobre un
catalizador, tal como paladio o carbón vegetal, en un disolvente
orgánico, tal como etanol, en presencia de vestigios de un ácido,
tal como ácido trifluoracético, para dar indolinas IX fusionadas.
Las indolinas IX fusionadas son mezclas racémicas que se pueden
resolver utilizando HPLC quiral para dar enantiómeros separados que
a continuación se pueden tratar con una base inorgánica, tal como
NaOH en un disolvente polar, tal como agua o metanol a temperaturas
elevadas, tales como de 50 a 100ºC, para eliminar el grupo acilo
dando los enantiómeros VII y VIII que son productos de esta
invención. Por último, las indolinas IX fusionadas se pueden reducir
con un agente reductor, tal como un complejo de
borano-tetrahidrofurano, para dar las indolinas X
fusionadas, que son compuestos de esta invención. Los enantiómeros
VII y VIII se pueden también obtener por resolución quiral de la sal
de las indolinas VI racémicas fusionadas utilizando un agente de
resolución, tal como ácido benzoiltartárico, en un disolvente
orgánico, tal como un alcohol. Como se muestra en el Esquema del
tratamiento a continuación de la amina secundaria del VII y VIII con
un agente de alquilación R_{1}X, tal como un haluro de alquilo, da
los correspondientes derivados de alquilo que son compuestos de esta
invención.
Esquema
Una vía de síntesis alternativa para las
hidracinas III se describe en el Esquema 1A. Las benzodiazepinas I
sustituidas o no sustituidas pueden reaccionar con
N-[(mesitilsulfonil)oxi]carbamato de alilo en tolueno
a reflujo para dar los compuestos XII. Los compuestos XII pueden
reaccionar con una cantidad catalítica de tetrakis
trifenilfosfinapaladio y una base, tal como dietilamina, en un
disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, para dar las
hidrazinas III. Las hidrazinas III se transforman en indoles V
fusionados como se describe en el Esquema 1A.
Esquema
1A
Una vía alternativa a las hidrazonas IV es
aquella en la que las benzodiazepinas I sustituidas o no sustituidas
pueden reaccionar con un cianato inorgánico, tal como cianato de
sodio, en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, en
presencia de un ácido, tal como ácido trifluoracético, a
temperaturas elevadas, tal como a 35-75ºC para dar
una urea. Esta urea se trata con un hipoclorito inorgánico, tal como
hipoclorito sódico, en una solución de alcohol-agua
a 0-25ºC para dar hidrazinas III. Las hidrazinas III
en solución se enfrían a <25ºC y se tratan con ácido acético y
ciclopentanonas sustituidas o no sustituidas y se calientan a
temperatura ambiente para dar hidrazonas IV. Las hidrazonas IV se
transforman en indoles V fusionados tal como se describió en el
Esquema 1.
Se entiende que los procedimientos de esta
invención pueden incluir además etapas análogas en las que el grupo
protector aplicado a las benzodiazepinas opcionalmente sustituidas
de fórmula I en el Esquema 1 es otro aparte del grupo acetilo
utilizado anteriormente. Se pueden también utilizar otros grupos
protectores convencionales conocidos en la técnica incluyendo, pero
sin limitarse a cloruros de alquilo y acilo, cloroformatos de
alquilo o arilo, tales como cloroformato de etilo y cloroformato de
benzilo y carbonatos de dialquilo y cloruro de
para-nitrobenceno
sulfonilo.
sulfonilo.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar según el siguiente esquema 2 a partir de materiales de
partida disponibles en el comercio o de materiales de partida que se
pueden preparar utilizando procedimientos de la bibliografía.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 2, un ácido
2-hidrazinobenzoico XI puede reaccionar con una
cetona XII en condiciones estándar de Fischer-indol.
La reacción se realiza en presencia de un ácido, tal como ácido
sulfúrico o acético, con o sin disolvente, tal como agua o etanol, a
una temperatura por encima de la temperatura ambiente, tal como de
30 a 150ºC.
El ácido indol-carboxílico XIII
resultante se acopla con un éster de aminoácido XIV, tal como el
éster metílico de L-alanina, en presencia de
reactivos de acoplamiento de péptido, tal como hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y
una base, tal como diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico
inerte, tal como diclorometano.
Debe entenderse que el éster del aminoácido XIV
puede comprender cualquier éster conocido en la técnica que se
utilice en el procedimiento de ciclación como el expuesto en el
Esquema 2. Entre los más preferidos están aquellos en los que R''
están representados en la fórmula XIV por grupos alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, ya sean lineales, ramificados o cíclicos. Entre
los más preferidos están los ésteres de cadena más corta, tal como
los ésteres de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo y t-butilo.
La indol-amida XV resultante se
puede reducir a indolina-amida XVI por hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador metálico, tal como Pd al
5%/C o mediante una fuente de hidruro, tal como trietilsilano o
borano, en presencia de un ácido, tal como ácido
trifluoracético.
La indolina-amida XVI se puede
ciclar a bislactama XVII por hidrólisis del éster con una base, tal
como hidróxido de litio y tratamiento posterior con un ácido, tal
como ácido acético.
La bislactama XVII se puede reducir a la
benzodiazepina XVIII, que son compuestos de esta invención, con un
agente reductor, tal como borano o hidruro de litio y aluminio, en
presencia de un disolvente orgánico inerte, tal como
tetrahidrofurano.
Cuando R_{1} \neq H, la reacción de
benzodiazepina XVIII con un haluro de alquilo, tal como el yoduro de
metilo o con un haluro de acilo, tal como el cloruro de acetilo, o
un cloruro de aroílo, tal como el cloruro de benzoílo, da XIX que
son también compuestos de esta invención.
Una vía de síntesis alternativa para los
compuestos de esta clase se representa en el Esquema 3. Una
arilhidrazina XX se deja reaccionar con una cetona XII en las
condiciones estándar de Fischer-indol. La reacción
se realiza en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico o
ácido acético, con o sin disolvente, tal como agua o etanol, a una
temperatura por encima de la temperatura ambiente, tal como entre 30
y 150ºC.
El indol XXI resultante se puede reducir a
indolina XXII por hidrogenación catalítica en presencia de un
catalizador metálico, tal como Pd al 5%/C o mediante una fuente de
hidruro, tal como trietilsilano o borano, en presencia de un ácido,
tal como ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La indolina XXII se puede acoplar con un
electrófilo apropiado, tal como cloroacetamida (representada) o un
equivalente sintético correspondiente tal como cloroacetonitrilo,
etc. en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina o
hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado, tal como DMF o DMSO
para dar la amida XXIII.
La amida XXIII se puede reducir a la amida XXIV
con un agente reductor, tal como borano o hidruro de litio de
aluminio, en presencia de un disolvente orgánico inerte, tal como
tetrahidrofurano.
La amina XXIV se puede ciclar a la benzodiazepina
XXV, que son compuestos de esta invención, mediante tratamiento con
un aldehído, tal como formaldehído o acetaldehído, en presencia de
un ácido, tal como ácido trifluoracético, en un disolvente adecuado,
tal como etanol, a temperatura ambiente o a temperaturas
elevadas.
Cuando R_{1} \neq H, la reacción de
benzodiazepina XXV con un haluro de alquilo, tal como el yoduro de
metilo, o un haluro de acilo, tal como el cloruro de acetilo, o un
cloruro de aroílo, tal como el cloruro de benzoílo, da XXVI que son
compuestos también de esta invención.
Un procedimiento de esta invención se ilustra a
continuación en el Esquema 3A:
Esquema
3A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta vía alternativa, la indolina XXII se
puede acoplar con un electrófilo apropiado, tal como
cloroacetonitrilo, o un equivalente sintético correspondiente, en
presencia de una base, tal como diisopropiletilamina o hidruro de
sodio, en un disolvente adecuado, tal como DMF o DMSO para dar el
nitrilo XXIIIa.
El nitrilo XXIIIa se puede reducir a la amina
XXIV con un agente reductor, tal como borano o hidruro de litio de
aluminio, en presencia de un disolvente orgánico inerte, tal como
tetrahidrofurano. El nitrilo XXIIIa se puede reducir a la amina XXIV
por hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como paladio,
en un disolvente adecuado, tal como etanol o acetato de etilo.
La invención proporciona asimismo nuevos grupos
de compuestos útiles en la síntesis de los compuestos
farmacéuticamente útiles de Fórmula I descritos anteriormente. Estos
compuestos son de fórmula general XXIIa, incluyendo XXIII, XXIIIa y
XXIV:
\vskip1.000000\baselineskip
en cuyas fórmulas R_{8} es
-CH_{2}-C(O)-NH_{2},
-CH_{2}-CN o
-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}; y
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definen en esta
memoria.
Por ejemplo en las que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, halógeno, alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de
carbono, -CN,
-NH-SO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono,
-SO_{2}-NH-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6
átomos de carbono por grupo alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos
de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo o aroílo. Un
subconjunto de estos compuestos incluye aquellos en los que R_{4}
y R_{5} son hidrógeno, y R_{6} y R_{7} son tal como se
definieron anteriormente. Un subconjunto adicional de estos
compuestos son aquellos en los que R_{4}, R_{5} y R_{6} son
hidrógeno y R_{7} es como se definió anteriormente. Los compuestos
específicos preferidos
son
son
2-(2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-il)-acetamida,
2-(2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-il)-acetonitrilo,
2-(2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-il)-etilamina.
Una vía de síntesis alternativa comprendida en el
alcance de esta invención está indicada por el Esquema 3b, que
comparte las etapas inicial y final expuestas en los Esquemas 3 y
3a. En este procedimiento, el lugar de reducir el indol XXI a
indolina XXII, como se hace en el Esquema 3, el indol XXI se
transforma directamente en la correspondiente amida XXIIIb o nitrilo
XXIIIc, que se pueden reducir a continuación a las correspondientes
aminas XXIVa y
XXIV.
XXIV.
\newpage
Esquema
3b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento adicional para sintetizar los
compuestos de esta invención se presenta en el Esquema 4, en el que
R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se
definieron anteriormente.
\newpage
Esquema
4
Se deja reaccionar una
2-bromofenilhidrazina XXVII con una cetona XXVIII en
las condiciones estándar del indol de Fisher. La reacción se realiza
en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido acético o
ácido p-toluensulfónico con o sin disolvente,
tal como agua, alcohol alquílico de 1 a 6 átomos de carbono o
dimetilformamida (DMF), a una temperatura por encima de la
temperatura ambiente, tal como de 30 a 150ºC.
El bromoindol XXIX resultante se puede litiar a
continuación con un reactivo tal como
n-butil-litio y formilar con
agentes de transferencia de formilo tal como DMF,
N-formil morfolina o formato de etilo en un
disolvente aceptable tal como éter dietílico (Et_{2}O) o éter
metil t-butílico (MTBE) desde
-78ºC hasta la temperatura ambiente.
El indol aldehído XXX resultante se transforma en
una indol oxima XXXI utilizando un reactivo tal como hidroxilamina,
hidroxilamina N- o O-bencil protegida en
presencia de una base adecuada tal como piridina o trietilamina
(TEA) en un disolvente adecuado tal como piridina, agua o
tetrahidrofurano (THF).
La indol oxima XXXI resultante se puede reducir a
indol amina XXXII utilizando una fuente de hidruro tal como hidruro
de litio y de aluminio (LAH) o por hidrogenación catalítica en
presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono
(Pd/C) o níquel Raney.
La indol amina XXXII resultante se puede acilar
con un haluro ácido XXXIII, en el que X es un grupo saliente
aceptable, preferentemente un halógeno, tal como cloruro de
cloroacetilo en presencia de una base tal como piridina o TEA en un
disolvente adecuado tal como cloruro de metileno.
El acil indol XXXIV resultante se puede ciclar a
indol amida XXXV en presencia de una base adecuada tal como hidruro
de sodio (NaH), hidruro de potasio (KH) o hidruro de litio (LiH) en
presencia de un disolvente polar tal como THF, dimetilacetamida
(DMA) o DMF.
La indol amida XXXV se puede reducir a
benzodiazepina indol XXXVI con reactivos tal como borano, LAH en un
disolvente adecuado tal como THF, Et_{2}O o MTBE. Reducción de
benzodiazepina indol XXXVIII.
La reacción de benzodiazepina XXXVII con un
haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como yoduro de
metilo o un haluro de acilo, tal como cloruro de acetilo, o un
cloruro de aroílo, tal como cloruro de benzoílo da benzodiazepina
XXXVIII.
Las etapas de acilación de esta invención se
entiende que incluyen reacciones del compuesto apropiado con un
agente de acilación y condiciones de reacción conocidas en la
técnica. Los agentes de acilación útiles en estas etapas incluyen
los haluros de ácido y los ésteres o anhídridos del ácido
carboxílico alifático apropiado. Los haluros de ácido útiles
incluyen el cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de
isobutirilo, cloruro de benzoílo, etc. Los anhídridos de ácido
incluyen el anhídrido acético y el anhídrido benzoico. Asimismo, las
etapas de alquilación en esta memoria se entiende que incluyen
cualquier agente de alquilación importante y las condiciones
conocidas en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a la
utilización de haluros de alquilo, tal como yoduro de metilo o
tosilatos de alquilo o agente alquilantes de aldehído en presencia
de un agente reductor aplicable.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo,
ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico,
fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico, naftalensulfónico, bencenosulfónico,
toluensulfónico, alcanforsulfónico e igualmente los ácidos
aceptables conocidos farmacéuticamente. Se entiende que los
procedimientos de esta memoria incluyen una etapa adicional opcional
de formación de una forma de sal de los productos mediante
reacciones de adición estándar con cualquier ácido orgánico o
inorgánico farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona asimismo un
procedimiento para resolver los enantiómeros de los compuestos
descritos en esta memoria. Un procedimiento para resolver el
enantiómero (R,R) de estos compuestos comprende las etapas de:
a) disolver aproximadamente 1 equivalente de la
mezcla de compuesto racémico de un producto de esta invención en una
cantidad solubilizante de un agente que resuelve el alcohol a una
temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta la temperatura de
reflujo del alcohol, preferentemente entre aproximadamente 50ºC y
70ºC, en una atmósfera inerte, para crear una solución de
resolución;
b) tratar la solución de resolución de la etapa
a) con aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,35 equivalentes de
ácido dibenzoíl-L-tartárico,
preferentemente desde aproximadamente 0,15 equivalentes hasta
aproximadamente 0,3 equivalentes, más preferentemente desde
aproximadamente 0,23 hasta aproximadamente 0,27 equivalentes, lo más
preferentemente aproximadamente 0,25 equivalentes para precipitar el
enantiómero (R,R) deseado en la solución de resolución en forma de
la sal de ácido tartárico correspondiente; y
c) separar el enantiómero deseado de la solución
de resolución por medios convencionales, tal como filtración.
Se entiende que este procedimiento puede ser
seguido de etapas adicionales de filtración y purificación para
mejorar la pureza y el rendimiento del producto enantiómero deseado
en cuestión.
En la etapa b) se prefiere que la temperatura de
la solución de resolución se mantenga a una temperatura de
aproximadamente 50ºC o por encima, preferentemente más próxima a la
temperatura de reflujo del alcohol en cuestión.
El componente alcohólico de la etapa a) puede ser
que comprenda un alcohol solo o una combinación de dos o más
alcoholes seleccionados de aquellos conocidos en la técnica en los
que se puede disolver el compuesto en cuestión. Entre los alcoholes
conocidos están los disponibles en el comercio y los alcoholes de
relativamente bajo punto de ebullición que comprenden 10 átomos de
carbono o menos incluyendo metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol,
ciclohexanol, etc.
Se entiende también que el enantiómero (S,S) de
la mezcla racémica mencionada anteriormente se podría purificar a
continuación y recoger de la solución de resolución restante
descrita anteriormente después de la recogida de la sal del ácido
(R,R) tartárico.
La invención proporciona asimismo un
procedimiento análogo para resolver el enantiómero (S,S) de las
mezclas racémicas de los compuestos de esta invención, comprendiendo
el procedimiento las etapas a) hasta c) relacionadas anteriormente,
utilizándose ácido
dibenzoil-D-tartárico en lugar de
ácido dibenzoil-L-tartárico en la
etapa b). Comparativamente, se puede recoger el enantiómero (R,R) de
la solución restante y purificar por métodos convencionales después
de precipitar y eliminar la forma salina de ácido tartárico del
enantiómero (S,S) en este procedimiento análogo.
La invención comprende asimismo las composiciones
farmacéuticas y las formulaciones que utilizan los compuestos
descritos en esta memoria, comprendiendo una cantidad farmacéutica o
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de esta invención o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos
o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención se pueden formular
puros o con un vehículo farmacéutico para la administración, cuya
proporción se determina por la solubilidad y naturaleza química del
compuesto, la vía seleccionada de administración y la práctica
habitual farmacológica. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o
líquido.
Un vehículo sólido puede incluir una o más
sustancias que pueden actuar también como agentes potenciadores de
sabor, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas,
suavizantes, coadyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes
disgregadores del comprimido; puede ser también un material de
encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un
vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en las
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% de
ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo
punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Los vehículos líquidos se utilizan para preparar
soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y
composiciones presurizadas. El ingrediente activo se puede disolver
o poner en suspensión en un vehículo líquido farmacéuticamente
aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos
o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido
puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como
solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes,
agentes potenciadores de sabor, agentes de suspensión, agentes
espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes o
reguladores de ósmosis. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos
para la administración oral y parenteral incluyen agua (conteniendo
en parte aditivos como anteriormente, p. ej. derivados de celulosa,
preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio),
alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes
polihídricos, p. ej. glicoles) y sus derivados, lecitinas y aceites
(p. ej. aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para
administración parenteral, el vehículo puede también ser un éster
aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los
vehículos líquidos esterilizados son útiles en composiciones en
forma líquida esterilizada para administración parenteral. El
vehículo líquido para composiciones presurizadas puede ser un
hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente
aceptable.
Se pueden utilizar composiciones farmacéuticas
líquidas que son soluciones o suspensiones estériles, por ejemplo,
por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Se pueden
administrar también soluciones estériles por vía intravenosa. Los
compuestos de esta invención se pueden también administrar por vía
oral ya sea en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por vía rectal o vaginal en forma de un supositorio
convencional. Para la administración por inhalación intranasal o
intrabronquial o insuflación, los compuestos de esta invención se
pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que se
puede utilizar a continuación en forma de aerosol. Los compuestos de
esta invención se pueden también administrar por vía transdérmica
mediante la utilización de un parche transdérmico que contiene el
compuesto activo y un vehículo que es inerte para el compuesto
activo, no es tóxico para la piel y permite la administración del
agente para la absorción generalizada en el torrente sanguíneo a
través de la piel. El vehículo puede tener numerosas formas tales
como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las
cremas y pomadas pueden ser líquidos viscosos o emulsiones
semisólidas ya sea de tipo de aceite en agua o de agua en aceite.
Las pastas compuestas de polvos absorbentes dispersados en vaselina
o vaselina hidrófila que contienen el ingrediente activo también
pueden ser adecuadas. Se puede utilizar varios dispositivos
oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente
sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito
que contiene el ingrediente activo con o sin vehículo, o una matriz
que contiene el ingrediente activo. Se conocen otros dispositivos
oclusivos en la bibliografía.
En la presente memoria, se entiende que una
cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de los compuestos
comprende una cantidad del (de los) compuesto(s) en cuestión
que obtendrán al menos un mínimo del efecto deseado para prevenir,
tratar, inhibir o controlar los síntomas o causas de la enfermedad
en cuestión. Más preferentemente, la cantidad será la mínima
necesaria para eliminar o aliviar las consecuencias fisiológicas
indeseables de la enfermedad en cuestión e inhibir o prevenir su
recaída.
Los requisitos de la dosificación varían con las
composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la
gravedad de los síntomas presentados y el paciente en concreto que
se esté tratando. Basándose en los resultados obtenidos en los
procedimientos de prueba farmacológica habitual, las dosis diarias
previstas de compuesto activo serían de 0,02 \mug/kg a 750
\mug/kg. El tratamiento se iniciará generalmente con pequeñas
dosis menores de la dosis óptima del compuesto. A continuación se
aumenta la dosis hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las
circunstancias; las dosis exactas para administración oral,
parenteral, nasal o intrabronquial serán determinadas por el médico
que las administre basándose en la experiencia en cada paciente
tratado. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma
de dosis unitaria, p. ej. en forma de comprimidos o cápsulas. En
dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que
contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas
de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por
ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas
prerrellenas o saquitos que contienen líquidos. La forma de
dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o el
propio comprimido, o puede ser un número apropiado de cualquiera de
dichas composiciones en forma envasada. Se entiende que la
dosificación administrada la determinará un médico profesional
experto teniendo en cuenta las necesidades y las características
físicas del receptor y la naturaleza y extensión de la enfermedad
que se ha de tratar o prevenir.
A continuación se expone la preparación de los
compuestos representativos de esta invención.
Se disolvió
4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
(8,92 g, 46,9 mmol) en agua (110 ml) y HCl conc. (6 ml). Se enfrió
la solución en un baño con hielo y se añadió gota a gota una
solución de NaNO_{2} (3,20 g) en agua (10 ml) durante 10 min con
agitación. Después de agitar otros 20 min se extrajo la solución con
cloruro de metileno. Se secó (K_{2}CO_{3}) la fase orgánica, se
filtró y se eliminaron los volátiles por evaporación a presión
reducida para dar un residuo. Se disolvió el residuo en ácido
acético glacial (80 ml), se enfrió en un baño con hielo. Se añadió
en porciones cinc en polvo (23 g) durante 10 min manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 30ºC. Después de agitar otra
1,5 h, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla
de Celite. Después de lavar el Celite con ácido acético glacial, se
añadió ciclopentanona (20 g, 952 mmol, 20 equiv.) a los filtrados
combinados y se calentó la mezcla de reacción (baño de aceite, 90 a
105ºC) durante 2 h con agitación y a continuación se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se agitó toda la noche.
La eliminación del ácido acético por evaporación
a presión reducida, dio un residuo que se dividió entre NaOH 2,5 N y
acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
adicional (3 x), se secaron los extractos combinados y se evaporaron
a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo por
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con metanol al
1-2% en cloruro de metileno para dar, 2,36 g (9,36
mmol) del producto intermedio A,
3-acetil-1,2,3,4,10-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol,
como un aceite viscoso.
Se disolvió el producto intermedio A (2,34 g,
9,20 mmol) en MeOH. Se diluyó la solución con NaOH 2,5N y se
añadieron perlas de NaOH sólido. Se colocó la mezcla de reacción en
un baño de aceite a 95ºC durante 6 h, a continuación se enfrió a
temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se evaporaron los
volátiles a presión reducida y se dividió el residuo entre agua y
acetato de etilo. Se separó el acetato de etilo y se evaporó y el
residuo se disolvió en cloruro de metileno y se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol del 2 a 5% en
cloruro de metileno para dar el producto del Ejemplo 1 como un
sólido gris claro 1,56 g (80%), punto de fusión:
66-68ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}
Teórico: %C, 79,21; %H, 7,60; %N, 13,20.
Obtenido: %C, 78,81; %H, 7,5; %N, 13,10.
Procedimiento
A
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 1 (1,56 g,
7,35 mmol) en ácido trifluoracético (53 ml) y se enfrió en un baño
de agua con hielo. Se añadió gota a gota lentamente BH_{3} 1,5 M
en THF (34 ml) y se agitó durante otros 15 min, después se completó
la adición. Se añadió agua lentamente para enfriar bruscamente la
reacción seguido de NaOH 2,5 N y NaOH al 50% hasta que la mezcla de
reacción fue básica (desapareció el color amarillo). Después de la
extracción con acetato de etilo (3\times), se combinó la fase
orgánica y se concentró a presión reducida para dar un residuo que
se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del
3 al 10% en cloruro de metileno para dar 600 mg (38%) del producto
como sólido amarillo: punto de fusión 64-68ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} \cdot
0,2 H_{2}O
Calculado: %C, 77,17; %H, 8,51; %N, 12,86.
Obtenido: %C, 77,13; %H, 8,18; %N, 12,61.
Procedimiento
B
Se disolvió en EtOH el producto intermedio A del
Ejemplo 1 (2,07 g, 8,12 mmol) y se hidrogenó sobre paladio al 10%
sobre carbono (0,25 g) en un agitador Parr a 55 lbs de presión de
hidrógeno. Después de 5 h, se filtró la mezcla de reacción a través
de Celite para eliminar el catalizador y se concentró el filtrado a
presión reducida para dar un residuo que se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0,3 al 2% de MeOH en
cloruro de metileno para dar 1,84 g (87%) de
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
como un sólido blanco, punto de fusión:
111-113ºC.
Anal. calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O + 0,20
H_{2}O
Teórico: %C, 73,93; %H, 7,91; %N, 10,78.
Obtenido: %C, 74,05; %H, 7,91; %N, 10,79.
Se disolvió
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol
en HCl conc. y se calentó con agitación en un baño de aceite (110ºC)
durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se basificó
con NaOH 2,5 N y NaOH al 50%, se extrajo en cloruro de metileno, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un residuo. Se
purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
MeOH del 1 al 20% en cloruro de metileno para dar el producto como
sólido amarillo, punto de fusión: 76-79ºC.
Se cromatografió el compuesto del Ejemplo 2 en
una columna quiral eluyendo con MeOH conteniendo dietilamina al
0,1%.
Se obtuvo el pico uno como un sólido amarillo,
punto de fusión: 51-54ºC y se identificó como
(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} + 0,20
H_{2}O
Teórico: %C, 78,46; %H, 8,47; %N, 13,07.
Obtenido: %C, 77,09; %H, 8,50; %N, 12,72.
Se obtuvo el pico dos como un sólido amarillo,
punto de fusión: 43-46ºC. Este pico se identificó
como una mezcla de 92,3% de (7bR,
10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
y 7,7% de (7bS,
10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
identificado.
Se cromatografió
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
en una columna quiral Chiralcel AD (20 \times 250 mm) eluyendo con
MeOH al 100% a temperatura ambiente, procedimiento de detección:
UV/VIS a 254 nm.
A. Se obtuvo el pico uno como un aceite viscoso
incoloro, identificado como (7bS,
10aS)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol.
Anal. calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O + 0,60
H_{2}O
Teórico: %C, 71,93; %H, 8,00; %N, 10,49.
Obtenido: %C, 72,06; %H, 7,79; %N, 10,73.
O.R.:[alfa]25/D=+118(19,2 mg/ml)
MeOH)
Se trató
(7bS,10aS)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
con NaOH sólido en MeOH a reflujo para dar (7bS,
10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
punto de fusión: 54-56ºC.
O.R.:[alfa]25/D=+134,18(10,359
mg/ml MeOH)
B. Se obtuvo el pico dos como un aceite viscoso
incoloro, identificado como (7bR,
10aR)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol.
Anal. calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O + 0,80
H_{2}O
Teórico: %C, 70,98; %H, 8,04; %N, 10,35.
Obtenido: %C, 70,94; %H, 7,73; %N, 10,22.
O.R.:[alfa]25/D=-132(10,2 mg/ml
MeOH)
Se trató
(7bR,10aR)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
con NaOH sólido en MeOH a reflujo para dar (7bR,
10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
punto de fusión: 57-59ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2}
Teórico: %C, 77,81; %H, 8,49; %N, 12,96.
Obtenido: %C, 78,01; %H, 8,64; %N, 12,90.
(resolución de la sal quiral de
1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol)
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 2 (10,0 g,
46,7 mmol) en isopropanol (500 ml) a 65-70ºC en
nitrógeno y se añadió ácido
dibenzoil-L-tartárico (4,18 g, 11,7
mmol) todo de una vez. Se pusieron en suspensión los sólidos
resultantes a 70-75ºC durante dos h, se enfrió a
temperatura ambiente y se almacenó a 10ºC durante 12 h. Se filtraron
los sólidos y se lavaron dos veces con isopropanol (15 ml). Se
volvieron a poner en suspensión los sólidos en isopropanol (400 ml)
caliente (80ºC) durante 1,5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se
almacenó a 10ºC durante 12 h. Se filtraron los sólidos y se lavaron
dos veces con isopropanol (15 ml) y se secó con aire para dar 7,3 g
(79,9%) de la sal del ácido
dibenzoil-L-tartárico del compuesto
del título como sólido blanco, punto de fusión:
163-5ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} \cdot
0,5 C_{18}H_{14}O_{8} \cdot 0,4 C_{3}H_{8}O
Calc.: %C, 69,60; %H, 6,75; %N, 6,70.
Obtenido: %C, 69,80; %H, 6,73; %N, 6,58.
O.R.:[alfa]25/D=-138,4 (1mg/ml, MeOH)
Se puso en suspensión la sal de tartrato anterior
(9,5 g, 12,1 mmol) en acetato de etilo (950 ml) y se añadió ácido
clorhídrico 1 N (25,0 ml, 25,0 mmol). Se concentró la suspensión por
destilación atmosférica (72-77ºC) hasta un volumen
de 275 ml, se enfrió a temperatura ambiente y se almacenó toda la
noche a 10ºC. Se filtraron los sólidos y se lavaron dos veces con
acetato de etilo (20 ml) y se secó con aire para dar 5,7 g (92,8%)
de la sal del hidrocloruro del compuesto del título como un sólido
blanco, punto de fusión 246-249ºC con
descomposición.
Se disolvió la sal de HCl (5,6 g) en etanol (100
ml) a reflujo. En el momento del enfriamiento a temperatura
ambiente, se formaron cristales de tipo aguja. Se almacenó la mezcla
toda la noche a 10ºC. Se filtraron los sólidos, se lavaron dos veces
con etanol (10 ml) y se secaron al vacío (57ºC/0,1 mm) para dar 3,8
g (67,8%) de un sólido blanco, punto de fusión
252-253ºC con descomposición.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} \cdot
HCl
Calc.: %C, 67,05; %H, 7,64; %N, 11,17.
Obtenido: %C, 66,74; %H, 7,54; %N, 11,09.
Se transformó, por el mismo procedimiento que el
descrito para el Ejemplo 1,
4-acetil-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzodiazepina
(3,64 g, 17,8 mmol) en 246 mg del compuesto del título como un
sólido blanco, punto de fusión: 168-170ºC
Anal. calc. para C_{15}H_{18}N_{2} \cdot
0,1 H_{2}O
Calc.: %C, 78,98; %H, 8,04; %N, 12,28.
Obtenido: %C, 78,87; %H, 8,15; %N, 12,04.
Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado
(\sim18M, 63 mmol, 3,5 ml) a una solución agitada de hidrocloruro
del ácido 2-hidrazinobenzoico (53 mmol, 10,0 g) y
ciclopentanona (58 mmol, 4,9 g) en 1,4-dioxano (100
ml). Se calentó la solución resultante a reflujo durante 2 horas. El
análisis ^{1}H RMN de una alícuota en bruto indicó la terminación
de la reacción. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y
a continuación se concentró a sequedad para dar un sólido rojo que
se utilizó sin purificación posterior.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 10,8(s, 1H),
7,6-7,0(m, 3H), 2,8(m, 4H),
2,4(m, 2H).
Se añadió lentamente diisopropiletilamina (360
mmol, 46 g) a una solución agitada, enfriada (0ºC) de ácido
1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-indol-5-carboxílico
(60 mmol, 12 g) en bruto, éster etílico de L-alanina
(72 mmol, 11 g), hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC) (72 mmol, 14 g), 1-hidrobenzotriazol (HOBT)
(72 mmol, 10 g) en CH_{2}Cl_{2}(100 ml). Se agitó la
mezcla de reacción toda la noche calentando a temperatura ambiente.
Se concentró la reacción al vacío y el aceite resultante se dividió
entre agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
NH_{4}Cl acuoso saturado, NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite marrón. Se
purificó el material en bruto por cromatografía a través de gel de
sílice (Biotage) eluyendo con acetato de etilo al 15%-hexanos para
dar un aceite amarillo (8,4 mmol, 2,5 g, rendimiento del 16% en 2
etapas).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 10,9(s, 1H), 8,74(d, 1H),
7,62(d, 1H), 7,48(d, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,47(t,
1H), 4,08(m, 2H), 2,75(m, 4H), 2,40(m, 2H),
1,42(d, 3H), 1,15(t, 3H).
Se añadió una solución de
(2S)-2-[(1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]
propanoato de etilo (8,4 mmol, 2,5 g) en etanol (40 ml) a una mezcla
de paladio al 5% sobre carbono (2 g) en etanol (20 ml). Se añadió
ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y la mezcla resultante se
hidrogenó a 45 psi durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción
a través de Celite. Se lavó bien el lecho del filtro con etanol y se
concentraron los filtrados combinados. Se dividió el aceite
resultante entre NaOH 1 N y acetato de etilo. Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un
aceite (1,9 g, 6,1 mmol, 73% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 8,7(m, 1H), 7,63(m, 1H),
7,25(m, 1H), 6,85(m, 2H), 4,40(m, 2H),
4,10(m, 2H), 3,76(m, 1H), 1,90(m, 2H),
1,68(m, 3H), 1,38(d, 3H), 1,31(m, 1H),
1,16(t, 3H).
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de
litio (13 mmol, 13 ml) a una solución de
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]
propanoato de etilo (6,1 mmol, 1,9 g) en THF (50 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró
al vacío la reacción y se diluyó con HCl 0,1 N y acetato de etilo.
Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite
amarillo (1,6 g, 6,1 mmol, rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 12,4(s, 1H), 8,21(d, 1H),
7,43(m, 1H), 7,01(d, 1H), 6,70(br s, 1H),
6,40(t, 1H), 4,35(m, 2H), 3,63(t, 1H),
1,88(m, 2H), 1,62(m, 4H), 1,30(d, 3H).
Se disolvió una solución de ácido
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]
propanoico (6,1 mmol, 1,6 g) en ácido acético (50 ml) y se calentó a
reflujo durante 18 h. Se dejó enfriar la reacción a temperatura
ambiente y se concentró a sequedad. Se purificó el material en bruto
por cromatografía en columna de flash (gel de sílice; acetato de
etilo-hexanos 1:1) para dar dos diastereoisómeros:
producto menos polar (0,88 mmol, 0,23 g, 14%) y producto más polar
(0,18 mmol, 45 mg, 3%). Se recogieron también las fracciones
mezcladas para proporcionar otros 3,9 mmol (1,0 g, 64%) de
material.
Producto menos polar (A)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 8,2(d, 1H), 7,61(m, 1H),
7,46(dd, 1H), 7,16(t, 1H), 4,86(dt, 1H),
3,87(m, 2H), 1,92(m, 2H), 1,75(m, 1H),
1,58(m, 2H), 1,26(d, 3H), 1,06(m, 1H).
Se puso en suspensión una mezcla de
diastereoisómeros de
(2S)-2-metil-2,3,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1,4-diona
(3,9 mmol, 1,0 g) en BH_{3}\cdotTHF 1 M (15 ml) y se calentó a
reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
enfrió bruscamente la solución con metanol y se concentró. Se puso
en suspensión el sólido resultante en NaOH 1 N y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Se extrajo a continuación la fase
acuosa con cloroformo y se secaron los extractos combinados sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un sólido
amarillo (3,5 mmol, 0,80 g, 90%). La cromatografía de flash a través
de gel de sílice (gradiente de elución 5%-10%
metanol-cloroformo) dio los dos diastereoisómeros.
Al producto menos polar se le asignó de forma arbitraria la
configuración R,R y al producto más polar la configuración
S,S.
Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2} \cdot
1,5 mol H_{2}O: C, 70,56; H, 9,08; N, 10,97.
Obtenido: C, 70,24; H, 9,58; N, 10,81.
MS((+)APCl, m/e (%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
IR (ATR sólido, cm^{-1}) 2960, 2880, 2310,
1460, 1440, 1210, 1160, 1120, 1090, 1070.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 7,32(t, J=7,56Hz, 1H), 7,22(d,
J=7,3Hz, 1H), 7,12(d, J=7,3Hz, 1H), 4,35(m, 1H),
4,07(m, 2H), 3,82(d, J=16,84Hz, 1H), 3,62(m,
1H), 3,14(dd, J=8,54Hz, 10,74Hz, 1H), 3,0(m, 1H),
2,04-1,69(m, 4H), 1,51(m, 2H),
1,22(d, J=6,6Hz, 4H).
[\alpha]_{D} +99(c. 0,11,
DMSO).
Siguiendo el procedimiento del método 7F, el
material más polar proporcionó el producto al que se asignó la
configuración S,S.
Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2} \cdot
1,1 mol H_{2}O: C, 72,60; H, 9,02; N, 11,29.
Obtenido: C, 72,63; H, 8,80; N, 10,95.
MS((+)APCl, m/e (%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 6,86(d, J=7,3Hz, 1H), 6,73(d,
J=7,3Hz, 1H), 6,52(t, J=7,4Hz, 1H), 3,95(m, 2H),
3,82(d, J=15,86Hz, 1H), 3,61(m, 1H), 3,41(dd,
J=3,17Hz, 13,4Hz, 2H), 3,21(m, 1H), 2,83(dd, J=3,9Hz,
13,2Hz, 1H), 1,94(m, 1H), 1,77(m, 1H), 1,55(m,
4H), 1,15(d, J=6,6Hz, 3H).
[\alpha]_{D} +38(c. 0,10,
DMSO).
Siguiendo el procedimiento del método 7B, que
emplea éster metílico de D-alanina (64 mmol, 8,9 g)
dio un aceite amarillo (4,9 mmol, 1,4 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 10,8(s, 1H), 8,78(d, 1H),
7,61(d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,0 (t, 1H), 4,5(m,
1H), 3,63(s, 3H), 2,76(m, 4H), 2,42(m, 2H),
1,42(d, 3H).
Siguiendo el procedimiento del método 7C, se
hidrogenó
(2R)-2-[(1,2,3,4,-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-propanoato
de metilo (4,9 mmol, 1,4 g) utilizando Pd al 5%/C (1,5 g) y HCl
concentrado (7 ml) en metanol (25 ml) para dar un aceite (2,7 mmol,
0,77 g, 55%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 8,34(d, 1H), 7,44(d, 1H),
7,02(d, 1H), 6,70(s, 1H), 6,41(t, 1H),
4,39(m, 2H), 3,65(m, 1H), 3,60(s, 3H),
1,89(m, 1H), 1,61(m, 4H), 1,35(d, 3H),
1,29(m, 1H).
Siguiendo el procedimiento del método 7D, se
hidrolizó el
(2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-propanoato
de metilo (2,7 mmol, 0,77 g) en el ácido utilizando hidróxido de
litio acuoso 1 M (5,9 ml) en THF (20 ml) para dar un aceite naranja
que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 12,4(br s, 1H), 8,2(d, 1H),
7,43(d, 1H), 7,01(d, 1H), 6,9(br s, 1H),
6,4(t, 1H), 4,33(m, 2H), 3,62(t, 1H),
1,89(m, 2H), 1,61(m, 4H), 1,32(d, 3H).
Siguiendo el procedimiento del método 7E, se
cicló el ácido
(2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-propanoico
a reflujo en ácido acético (50 ml). La purificación por
cromatografía de flash a través de gel de sílice (elución con
metanol-cloroformo al 5%) proporcionó cada
diastereoisómero: producto menos polar (1,5 mmol, 0,39 g, 56% en 2
etapas) se le asignó de forma arbitraria la configuración R,R
y al producto más polar (0,47 mmol, 0,11 g, 17% en 2 etapas), se le
asignó la configuración S,S.
Producto menos polar (A)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 8,2(d, 1H), 7,62(d, 1H),
7,46(d, 1H), 7,16(t, 1H), 4,87(m, 1H),
3,88(m, 2H), 1,94(m, 3H), 1,76(m, 1H),
1,59(m, 2H), 1,28(d, 3H).
Siguiendo el procedimiento del método 7F, se
redujo
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-2,3,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-diona
(1,5 mmol, 0,39 g) con BH_{3}\cdotTHF 1 M (10 ml) para dar un
sólido amarillo (0,47 mmol, 0,11 g, 31%).
Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2} \cdot
0,15 mol H_{2}O: C, 77,98; H, 8,86; N, 12,12.
Obtenido: C, 77,72; H, 9,03; N, 11,89.
MS((+)ESI, m/e (%)) 457(17,
[2M+H]^{+}), 307(81, [M+H+DMSO]^{+}),
229(100, [M+H]^{+}).
IR (ATR sólido, cm^{-1}) 3240, 2950, 2870,
1590, 1460, 1350, 1290, 1270, 740.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 6,8(d, J=7,1Hz, 1H), 6,65(d, J=7,1Hz,
1H), 6,47(t, J=7,3Hz, 1H), 3,94(m, 1H), 3,80,
3,71(ABq, J_{AB}=16,1Hz, 2H), 3,59(m, 1H),
3,35(dd, J=3,17Hz, 12,93Hz, 1H), 3,02(m, 1H),
2,75(dd, J=4,39Hz, 12,93Hz, 1H), 2,49(m, 1H),
1,94(m, 1H), 1,76(m, 1H), 1,56(m, 4H),
1,07(d, J=6,6Hz, 3H).
[\alpha]_{D} -82(c.
0,10, DMSO).
Siguiendo el procedimiento del método 7F, se
redujo
(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-2,3,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-diona
(0,47 mmol, 0,11 g) con BH_{3}\cdotTHF 1 M (8 ml) para dar el
producto (0,27 mmol, 61 mg, 57%).
MS((+)APCl, m/e (%)) 457(20,
[2M+H]^{+}), 229(100, [M+H]^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 6,85(d, J=7,08Hz, 1H), 6,72(d,
J=7,3Hz, 1H), 6,52(t, J=7,3Hz, 1H), 3,82(dd, J=5,6Hz,
9,0Hz, 1H), 3,79, 3,51(ABq, J_{AB}=15,1Hz, 2H),
3,70(dt, J=2,9Hz, 9,0Hz, 1H), 3,28(m, 1H),
3,06(dd, J=2,1Hz, 12,1Hz, 1H), 2,78(m, 1H),
2,43(m, 1H), 1,92-1,30(m, 6H),
1,02(d, J=6,6Hz, 3H).
Siguiendo el procedimiento del método 7B, que
emplea éster metílico de L-serina (64 mmol, 9,9 g)
dio un sólido amarillo (8,9 mmol, 2,7 g, 14%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 10,8(s, 1H), 8,51(d, 1H),
7,61(d, 1H), 7,51(d, 1H), 7,01(t, 1H),
5,08(m, 1H), 4,56(q, 1H), 3,82(d, 2H),
3,62(s, 3H), 2,76(m, 4H), 2,42(m, 2H).
Siguiendo el procedimiento del método 7C, se
hidrogenó
(2S)-3-hidroxi-2-[(1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-il-carbonil)amino]propanoato
de metilo (8,9 mmol, 2,7 g) utilizando Pd al 5%/C (2 g) y HCl
concentrado (10 ml) en metanol (25 ml) para dar el producto en bruto
(8,9 mmol, 2,7 g, cuantitativo).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 8,3(d, 1H), 7,86(d, 1H),
7,34(d, 1H), 7,03(t, 1H), 5,80(br s, 2H),
4,45(m, 2H), 3,80(m, 2H), 3,61(s, 3H),
2,0-1,55(m, 6H).
Siguiendo el procedimiento del método 7D, se
hidrolizó
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-3-hidroxipropanoato
de metilo (8,9 mmol, 2,7 g) en el ácido utilizando hidróxido de
litio acuoso 1 M (40 ml) en THF (40 ml) para dar un aceite rojo (1,5
mmol, 430 mg, 17%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 7,92(d, 1H), 7,40(d, 1H),
7,03(d, 1H), 6,43(t, 1H), 4,39(m, 2H),
3,63(br m, 4H), 2,0-1,2(m, 6H).
Siguiendo el procedimiento del método 7E, se
cicló el ácido
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-3-hidroxipropanoico
(1,5 mmol, 430 mg) a reflujo en ácido acético (40 ml). La
purificación por cromatografía de flash a través de gel de sílice
(elución con metanol al 5%-cloroformo) proporcionó cada
diastereoisómero: al producto menos polar (0,55 mmol, 0,15 g, 37%)
se le asignó de forma arbitraria la configuración R,R y al
producto más polar (0,26 mmol, 0,070 g, 17%) se le asignó la
configuración S,S.
Producto menos polar (A)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300MHz) \delta 8,44(d, 1H), 7,63(d, 1H),
7,48(d, 1H), 7,19(m, 1H), 4,88(m, 1H),
4,39(dd, 1H), 4,22(t, 1H), 4,07(m, 1H),
3,91(m, 1H), 2,0-1,5(m, 6H).
Siguiendo el procedimiento del método 7F,
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-hidroximetil-2,3,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1,4-diona
(0,26 mmol, 0,070 g) se redujo con BH_{3}\cdotTHF 1 M (1 ml)
para dar un sólido (0,17 mmol, 0,046 g, 65%).
MS((+)APCl, m/e (%)) 323(35,
[M+H+DMSO]^{+}), 245(100, [M+H]^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 6,85(d, J=7,1Hz, 1H), 6,73(d,
J=7,3Hz, 1H), 6,52 (t, J=7,3Hz, 1H), 4,70(m, 1H), 3,86,
3,50(ABq, J_{AB}=14,9Hz, 2H), 3,85(m, 1H), 3,70 (dt,
J=2,9Hz, 9,0Hz, 1H), 3,35(m, 1H), 3,22(m, 2H),
2,64(m, 1H), 2,40(m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75(m,
1H), 1,60(m, 2H), 1,50(m, 1H), 1,40(m, 2H).
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado
(\sim18 M, 35 ml) a una mezcla de fenilhidrazina (510 mmol, 50 ml)
y ciclopentanona (45 ml, 510 mmol) en agua (250 ml). Se calentó a
reflujo la mezcla resultante durante 30 min y a continuación se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Se decantó el líquido de la mezcla
de reacción dejando un sólido rojo, gomoso. Se añadió los hexanos
(500 a 600 ml) al matraz y se calentó la mezcla a reflujo. Se
decantó la solución amarilla de hexano en caliente en la mezcla y se
colocó en el congelador (la cristalización comienza inmediatamente).
Se añadió más hexanos al matraz y se repitió el procedimiento dos
veces más utilizando un volumen total de 1500 ml de hexanos. Después
de 1 h en el congelador, se recogió el sólido de los matraces y se
secó proporcionando el indol conocido (410 mmol, 65 g, 80%).
Anal. calc. para C_{11}H_{11}N: C, 84,04; H,
7,05; N, 8,91.
Obtenido: C, 83,92; H, 7,12; N, 8,85.
Se hidrogenó a 45 psi en un agitador Parr una
mezcla de
1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
(11 mmol, 1,8 g), Pd al 5%/C (0,5 g) y ácido clorhídrico concentrado
(1,2 ml). Después de 3 h, se retiró la mezcla del agitador y se
filtró a través de Celite. Se lavó el lecho sólido con metanol. Se
concentró el filtrado. Se disolvió el aceite en bruto en HCl 1 N y
se lavó con éter. Se trató la fase acuosa con NaOH 2,5 N a pH >10
y a continuación se extrajo con cloroformo. Se secaron los extractos
combinados de cloroformo sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar la indolina en bruto. Se purificó el material
por cromatografía en columna de flash a través de gel de sílice
(Biotage, elución con acetato de etilo al 10%-hexanos) para dar la
indolina conocida (7,6 mmol, 1,2 g, 69%) como un aceite
transparente.
Anal. Calc. para C_{11}H_{13}N: C, 82,97; H,
8,23; N, 8,80.
Obtenido: C, 82,61; H, 8,35; N, 8,72.
A una solución agitada de
1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol
(130 mmol, 21 g) en DMF (50 ml) se añadió diisopropiletilamina (400
mmol, 70 ml) seguido de 2-cloroacetamida (270 mmol,
25 g). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 18 h. Se
concentró la reacción y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se
separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el material
en bruto por cromatografía en columna de flash a través de gel de
sílice (elución con acetato de etilo al 60%-hexanos) para dar un
sólido amarillo (90 mmol, 20 g, 69%).
Anal. calc. para C_{13}H_{16}N_{2}O: C,
72,19; H, 7,46; N, 12,95.
Obtenido: C, 72,45; H, 7,57; N, 12,64.
MS((+)APCI, m/e (%)) 217(100,
[M+H]^{+}).
IR (ATR sólido, cm^{-1}) 3450, 2930, 2870,
1680, 1480, 1150, 740.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 7,20(s, 1H), 7,05(s, 1H),
6,90(m, 2H), 6,48(dt, J=0,73Hz, 7,3Hz, 1H),
6,18(d, J=7,8Hz, 1H), 4,22(m, 1H), 3,70,
3,58(ABq, J_{AB}=17,1Hz, 2H), 3,64(m, 1H),
1,90(m, 1H), 1,78(m, 1H), 1,56(m, 3H),
1,40(m, 1H).
Se disolvió
2-(2,3,3a,8b-tetrahidrociclopenta[b]indol-4(1H)-il)acetamida
(90 mmol, 20 g) en BH_{3} 1 M\cdotTHF (200 ml) y se calentó a
reflujo durante 18 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente la
mezcla de reacción y a continuación se enfrió lentamente con
metanol. Se concentró la solución, se disolvió en metanol y de nuevo
se concentró. Se diluyó el aceite resultante con éter y se extrajo
dos veces con HCl 1 N. Se trató la fase acuosa con NaOH 2,5 N a pH
>10 y se extrajo con cloroformo. Se secaron los extractos
combinados de cloroformo sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar un aceite amarillo que se utilizó sin
purificación posterior.
Anal. Calc. para C_{13}H_{18}N_{2} \cdot
0,55mol H_{2}O: C, 73,58; H, 9,07; N, 13,20.
Obtenido: C, 73,62; H, 8,80; N, 12,83.
MS(EI, m/e (%)) 202(10, M^{+}),
172(100), 130(20).
IR (película de ATR, cm^{-1}) 2950, 2870, 1605,
1480, 1250(br), 730.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 6,89(dd, J=0,73Hz, 7,3Hz, 2H),
6,42(dt, J=0,73Hz, 7,3Hz, 1H), 6,29(d, J=7,6Hz, 1H),
4,12(m, 1H), 3,62(dt, J=2,4Hz, 9,0Hz, 1H),
3,08(m, 2H), 2,65(m, 2H), 1,90(m, 1H),
1,75(m, 1H), 1,58(m, 3H), 1,43(m, 1H).
Se disolvió
2-(2,3,3a,8b-tetrahidrociclopenta[b]indol-4(1H)-il)etilamina
(4,9 mmol, 1,0 g) en etanol (25 ml) a temperatura ambiente y se
añadió ácido trifluoracético (4,9 mmol, 380 \muL), seguido de
acetaldehído (4,9 mmol, 280 \muL). Se calentó a reflujo la
reacción toda la noche. Se enfrió el recipiente de reacción y a
continuación se concentró al vacío. Se dividió el aceite resultante
entre CHCl_{3} y NaOH 1N. Se extrajo la fase acuosa de nuevo con
CHCl_{3}. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaOH
1N, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al
vacío para dar un aceite marrón (23,8 mmol). Se purificó el producto
en bruto por cromatografía de flash (SiO_{2}) eluyendo con MeOH al
10%/CHCl_{3} para dar los dos diastereoisómeros racémicos.
Producto menos polar:
Rf 0,5 (A) 10%Et_{3}N/EtOAc
MS((+)APCI, m/e (%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
IR (película de ATR, cm^{-1}) 2940, 2860, 1600,
1460, 1430, 1330, 1300, 1230, 1070, 750.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 6,88(d, J=7,3Hz, 1H), 6,81(d,
J=7,8Hz, 1H), 6,59(t, J=7,4Hz, 1H), 3,87(m, 1H),
3,71(m, 1H), 3,45(q, J=6,7Hz, 1H), 3,06(m, 2H),
2,80-2,67(m, 2H), 2,05(br m, 1H),
1,90(m, 1H), 1,75(m, 1H), 1,64(m, 1H),
1,52(m, 2H), 1,37(m, 1H), 1,37(d, J=6,8Hz,
3H).
Se preparó el producto del título del Ejemplo 12E
aislando el producto más polar.
Rf 0,39 (B) 10%Et_{3}N/EtOAc
MS((+)APCI, m/e (%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
IR (película de ATR, cm^{-1}) 2950, 2930, 2860,
1600, 1460, 1430, 1320, 1230, 1050, 750.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 6,81(d, J=7,1Hz, 1H), 6,71(d,
J=7,6Hz, 1H), 6,52(t, J=7,3Hz, 1H), 4,0(q, J=6,9Hz,
1H), 3,82(dd, J=4,7Hz, 8,6Hz, 1H), 3,68(dt, J=2,7Hz,
8,9Hz, 1H), 3,05(m, 2H), 2,82-2,70(m,
2H), 2,3(br m, 1H), 1,88(m, 1H), 1,78(m, 1H),
1,64-1,48(m, 3H), 1,40(m, 1H),
1,17(d, J=7,1Hz, 3H).
Se calentó a 98-100ºC durante 6 h
una mezcla de hidrocloruro de
2-bromofenil-hidrazina (130 g, 0,582
mol) y ciclopentanona (60 ml, 0,678 mol) en ácido sulfúrico al 4% (1
l). Esto se dejó enfriar a continuación a temperatura ambiente toda
la noche. Después de 12 h, se decantó el líquido dejando un sólido
rojo, gomoso. Se añadió hexano: EtOAc (5:1) (1,5 l) al matraz y se
filtró la mezcla en caliente. Se concentró la capa orgánica al vacío
para dar un aceite marrón que solidificó en reposo para dar 77,4 g
(59%) de un sólido marrón.
R_{f}=0,54 (hexano:EtOAc):
^{1}H RMN (CDCl_{6}) \delta 8,12 (d, J=8,6
Hz, 1H), 7,76(m, 2H), 7,51(d, J=9 Hz, 1H),
7,20-7,60 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, 1H),
4,2-4,4 (m, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H),
2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H);
^{13}C RMN (DMSO) \delta 144,8, 139,6, 126,4,
123,2, 121,4, 121,0, 118,1, 104,9, 29,0, 26,3, 25,0;
IR (KBr): \upsilon_{max} 3436, 2941, 2856,
1616, 1575, 1463, 1416, 1295, 1210, 1094, 768, 729, 629, 463
cm^{-1}.
Análisis para C_{11}H_{10}BrN: Calculado: C
55,91 H 4,24 N 5,93
\hskip3,6cmObtenido: C 57,13 H 4,22 N 5,97
Se enfrió a 0-5ºC en un baño de
hielo una solución de
5-bromo-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol
(15,5 g, 65,1 mmol) en MTBE (130 ml) antes de añadir lentamente
n-BuLi en hexanos (2,5 M, 57,5 ml, 144
mmol) manteniendo la mezcla de reacción por debajo de 20ºC. Después
de 30 min, se añadió lentamente DMF (50,5 ml; 0,652 mmol). En el
momento de la adición se formó algún precipitado sólido. Se agitó
éste en estas condiciones durante 1 h más, a continuación se retiró
del baño de hielo para dejar que la mezcla de reacción se calentase
a la temperatura ambiente. Se añadieron MTBE (130 ml) y agua (100
ml). Se separaron las dos capas. Se extrajo la capa acuosa con MTBE
(2 \times 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar
15,4 g (127%) de producto en bruto como un sólido marrón claro.
R_{f}=0,41 (5:1 hexano:EtOAc);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,1 (s, 1H),
9,9 (bs, 1H), 7,71 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,19
(t, J=7,6 Hz, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H),
2,4-2,6 (m, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 193,7, 146,0,
138,5, 127,1, 125,7, 120,3, 119,7, 118,9, 28,8, 25,7, 24,2; GC/MS
185, 158, 128, 115, 102, 91, 77, 70, 63, 57, 51, 45, 39, 39;
IR (KBr): \upsilon_{max} 3394, 2909, 2862,
2799, 2727, 1668, 1565, 1472, 1352, 1185, 1124, 780, 662
cm^{-1}.
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-indol-5-carbaldehído
(100 mg, 0,54 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (60 mg, 0,86
mmol) en piridina:H_{2}O (2:1) (4,5 ml). Después de 16 h, se
añadieron CHCl_{3} (25 ml) y H_{2}O (15 ml) a la mezcla de
reacción. Se separaron las dos capas. Se extrajo la capa orgánica
con HCl 1 N (2 \times 10 ml), H_{2}O (10 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 117 mg
(108%) de producto en bruto como un aceite marrón.
R_{f}=0,50 (20:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,50 (bs, 1H),
8,23 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 1H),
6,8-7,0 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 4H),
2,2-2,5 (m, 2H).
Se enfrió a 0-5ºC en un baño con
hielo bajo Ar una solución de la oxima de
1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-carbaldehído
(1,6 g, 8,1 mmol) en THF (30 ml). Se añadió LAH (0,93 g, 24,5 mmol)
en pequeñas porciones. Después de 2 h, se retiró el baño de hielo
para calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente
durante 16 h antes de añadir gota a gota una solución saturada de
Na_{2}SO_{4}(1,5 ml) para enfriar el reactivo en exceso.
Después de 30 min de agitación, se añadieron Na_{2}SO_{4} sólido
y Et_{2}O (30 ml). Se filtró la suspensión y se concentró al vacío
para dar 1,05 g (69%) del compuesto del título como un sólido
amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,3 (bs, 1H),
7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,1 Hz,
1H), 4,22 (s, 2H), 2,7-3,0 (m, 4H),
2,4-2,6 (m, 2H), 1,6 (bs, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 144,0, 140,0,
125,1, 125,2, 119,0, 118,9, 117,4, 45,3, 28,8, 25,9, 24,1; IR (KBr):
\upsilon_{max} 3417, 3352, 3289, 3055, 2897, 2849, 1615, 1582,
1419, 1325, 1229, 1129, 1000, 897, 741 cm^{-1}.
Análisis para C_{12}H_{14}N_{2}: Calculado:
C 77,42 H 7,53 N 15,05
\hskip3,4cmObtenido: C 74,60 H 7,31 N 13,52
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-indol-5-carbaldehído
(578 mg, 3,12 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (238 mg, 3,42
mmol) y piridina (3 ml) en THF (15 ml). Después de 5,5 h, se enfrió
la mezcla de reacción a 0-5ºC en un baño con hielo
antes de añadir en porciones LAH en polvo (474 mg, 12,5 mmol). Se
calentó a continuación la mezcla de reacción a temperatura ambiente
toda la noche antes de añadir gota a gota una solución saturada de
Na_{2}SO_{4} (1 ml) para enfriar el reactivo en exceso. Después
de 30 min de agitación, se añadieron Na_{2}SO_{4} sólido y
Et_{2}O (30 ml). Se filtró la suspensión y se concentró a vacío
para dar 338 mg (58%) del compuesto del título como un sólido
amarillo.
Se enfrió a 0-5ºC en un baño con
hielo bajo Ar una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetilamina
(100 mg, 0,538 mmol) y piridina (0,1 ml, 1,23 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) antes de añadir cloruro de cloroacetilo (62
\muL, 0,59 mmol). Después de 1 h, se retiró el baño de hielo para
dejar calentar la reacción a temperatura ambiente. Después de otras
12 h, se añadieron H_{2}O (3 ml) y CHCl_{3} (3 ml). Se separaron
las dos capas. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío. La purificación en SiO_{2}, eluida
con CHCl_{3}:CH_{3}OH (40:1) dio 80 mg (57%) del compuesto del
título como un sólido amarillo.
R_{f}=0,52 (40:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,37 (bs, 1H),
7,41 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,01 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,96
(d, J=7,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J=6,8 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H),
2,7-3,0 (m, 4H), 2,4-2,6 (m,
2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167,6, 145,0,
139,8, 125,4, 121,4, 121,2, 120,9, 120,2, 119,4, 43,0, 41,9, 29,2,
26,4, 24,8.
Se añadió a temperatura ambiente bajo Ar a una
suspensión de NaH (124 mg, 3,10 mmol) en DMF (3 ml),
2-cloro-N-(1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida
(135 mg, 0,515 mmol) en DMF (3 ml). Después de 16 h, se añadió
H_{2}O (2 ml) para enfriar el reactivo en exceso, se desprendió
H_{2} durante la adición. Después de otros 30 min, se añadieron
CHCl_{3} (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se separaron dos capas. Se
extrajo la capa acuosa con CHCl_{3} (10 ml). Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío. La purificación sobre SiO_{2}, eluída con
CHCl_{3}:CH_{3}OH (30:1) dio 67 mg (58%) del compuesto del
título como un sólido marrón.
R_{f}=0,53 (20:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (bs, 1H),
7,33 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,95 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,2 Hz,
1H), 4,87 (s, 2H), 4,56 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,7-3,0
(m, 4H), 2,4-2,6 (m, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 170,0, 146,6,
139,4, 125,1, 121,4, 119,6, 119,2, 118,8, 118,5, 51,3, 44,5, 28,7,
25,1, 25,0.
A una suspensión de
3,4,9,10-tetrahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-2(1H)-ona
(67 mg, 0,30 mmol) en Et_{2}O (7 ml), se añadió lentamente a
temperatura ambiente bajo Ar potencia de LAH (20 mg, 0,74 mmol).
Después de 16 h, se añadió más Et_{2}O (5 ml) seguido de la
adición gota a gota de una solución saturada de Na_{2}SO_{4}
(0,1 ml). Durante la adición se desprendió H_{2}. Se añadió más
Et_{2}O (8 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar 44 mg (70%) del compuesto del título
como un jarabe amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, J=7,7
Hz, 1H), 7,0 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,8 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H),
3,99 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,33 (t, J=5,0 Hz, 2H),
2,8-2,9 (m, 4H), 2,4-2,6 (m,
2H).
A una solución de
3,4,9,10-tetrahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
(61 mg, 0,29 mmol) en TFA (2 ml) que se enfrió en un baño con hielo,
se añadió lentamente bajo Ar BH_{3}\cdotTHF (0,7 ml, 0,7 mmol,
THF 1 M). Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró al
vacío, a continuación se añadieron CHCl_{3} (3 ml) y HCl 1 N (3
ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h antes de separar las
dos capas. Se basificó la capa acuosa a pH 13-14 con
NaOH 5 N, a continuación se extrajo con CHCl_{3} (3 \times 3
ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar
36 mg (58%) del compuesto del título como una película blanca
delgada.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6,86 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,53 (t,
J=7,3 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,81, 3,47 (ABq, J_{AB}=15,1 Hz, 2H),
3,73 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 2H), 2,15
(bs, 1H), 1,3-2,0 (m, 6H).
A una suspensión de benzodiazapina (92,0 g, 0,62
moles) y K_{2}CO_{3} (90,2 g, 0,65 moles, -325
mesh) en CH_{3}CN (1000 ml) se añadió anhídrido acético
(63,4 g, 58,6 ml, 0,62 moles) en 0,5 h (se enfrió la mezcla de
reacción en agua con hielo para mantener la temperatura de la mezcla
de reacción entre 15 y 22ºC). Se agitó la suspensión durante 0,5 h a
temperatura ambiente (control por TLC después de 30 min, eluyente
acetato de etilo:MeOH 9:1). Se evaporó la mezcla de reacción y se
añadió agua (400 ml) al residuo. Se enfrió la suspensión en hielo,
se filtró, se lavó con agua fría (50 ml \times 2). Se secó al
vacío para dar 109,7 g de 4-acetilbenzodiazepina
como un sólido blanco, rendimiento 93%).
Se combinaron
4-acetilbenzodiazepina (28,5 g, 50,15 m) y
N-[(metilsulfonil)-oxi]carbamato de alilo
(53,8 g, 0,18 m) en tolueno (270 ml) y se calentaron a reflujo
durante 2,5 h. Se enfrió la reacción con NaOH 0,5 N. El precipitado
que se formó se eliminó por filtración y se extrajo el filtrado
acuoso con acetato de etilo (3 \times). Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un residuo que se
disolvió en cloruro de metileno (490 ml) y se trataron con
dietilamina (51 ml, 5 eq.) y tetrakis trifenilfosfinapaladio (115
mg, 0,001 eq.). Después de agitar durante 2 h a temperatura
ambiente, se eliminaron los volátiles a presión reducida y se
purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol del 10 al 20% en acetato de etilo para dar
4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina-1-ilamina
(13,5 g, 44%) como un sólido blanco.
Se disolvió
4-acetil-N-ciclopentilideno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
(30 g, 0,158 m) en ácido acético glacial (287 ml). Se añadió nitrito
de tert-butilo (20,6 ml) y se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente. Mientras tanto, se equipó un
matraz de fondo redondo de 2 L con un agitador con cabezal mecánico,
un tubo de entrada de nitrógeno y un embudo de decantación. Se puso
en suspensión cinc en polvo (32,8 g) en agua (88 ml) con agitación
intensa. Cuando la TLC (gel de sílice, metanol al 5% en cloruro de
metileno) indicaba que toda la benzodiazepina se había transformado
en el compuesto nitroso, se enfrió la mezcla de cinc en agua en un
baño con hielo y se añadió la solución nitrosa gota a gota durante
1,5 h con agitación intensa. Cuando se añadió toda la solución
nitrosa, se separó el baño con hielo y se continuó la filtración
durante otros 30 minutos. Se añadió ciclopentanona (41,8 ml) al
recipiente de reacción que contenía la hidrazina (generada in
situ) que se colocó a continuación en un baño de aceite
precalentado y se calentó a 75-85ºC (temperatura
interna). Se continuó el calentamiento hasta que no hubo más
hidrazina según indicaba la TLC en gel de sílice eluyendo con
metanol al 10% en acetato de etilo (2 h). Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de
metileno (600 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se separó el
material insoluble por filtración y se lavó con cloruro de metileno
(3 \times 100 ml). Se combinaron las capas y se evaporaron para
dar 64 g de hidrazona en bruto.
Se disolvió la hidrazona en bruto (64 g) en
1-propanol (385 ml). Se añadió hidrato del ácido
p-toluensulfónico (32 g) y se colocó el
recipiente de reacción en un baño de aceite precalentado. Se calentó
a reflujo la mezcla de reacción durante aproximadamente 2,5 h (el
análisis por TLC no mostró restos de hidrazona). Se retiró el baño
caliente y se agitó la mezcla de reacción durante otros 15 minutos a
temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de
etilo (1200 ml) y se enfrió en un baño con hielo. Se añadió NaOH 2,5
N con enfriamiento y agitación hasta que la fase acuosa quedó básica
(papel indicador, pH 12). Se separaron las fases y se extrajo la
fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado (2 \times 300 ml).
Se volvió a extraer la fase acuosa con 1 parte de acetato de etilo.
Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron para dar un residuo marrón oscuro. Se
purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con metanol del 0,5 al 2% en cloruro de metileno para dar,
22,46 g (56%) de
3-acetil-1,2,3,4,10-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol,
como un aceite viscoso.
Se disolvió
3-acetil-1,2,3,4,10-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
(2,34 g, 9,20 mmol) en MeOH. Se diluyó la solución con NaOH 2,5 N y
se añadieron perlas sólidas de NaOH. Se colocó la mezcla de reacción
en un baño con aceite a 95ºC durante 6 h, a continuación se enfrió a
temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se evaporaron los
volátiles a presión reducida y se dividió el residuo entre agua y
acetato de etilo. Se separó el acetato de etilo y se evaporó y se
disolvió el residuo en cloruro de metileno y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol del 2 al 5%
en cloruro de metileno para dar el producto del Ejemplo 23 como un
sólido gris claro 1,56 g (80%), punto de fusión:
66-68ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}
Teórico: %C, 79,21; %H, 7,60; %N, 13,20.
Obtenido: %C, 78,81; %H, 7,5; %N, 13,10
Método
A
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 23 (1,56 g,
7,35 mmol) en ácido trifluoracético (53 ml) y se enfrió en un baño
de agua con hielo. Se añadió gota a gota lentamente BH_{3} 1,5 M
en THF (34 ml) y se agitó durante otros 15 min. Después de completar
la adición, se añadió agua lentamente para enfriar la solución. Esto
fue seguido de NaOH 2,5 N y NaOH al 50% hasta que la mezcla de
reacción fue básica (desapareció el color amarillo). Después de la
extracción con acetato de etilo (3 \times), se combinaron las
fases orgánicas y se concentraron a presión reducida para dar un
residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con MeOH del 3 al 10% en cloruro de metileno para dar 600
mg (38%) del producto como un sólido amarillo: punto de fusión
64-68ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2}\cdot
0,2 H_{2}O
Calculado: %C, 77,17; %H, 8,51; %N, 12,86.
Obtenido: %C, 77,13; %H, 8,18; %N, 12,61.
Método
B
Se añadió cianato de sodio (27,4 g, 0,42 moles) a
una solución de
4-acetilbenzo-diazepina (20,0 g,
0,105 moles) en acetonitrilo (100 ml). La suspensión resultante se
calentó a 50ºC y a continuación se añadió lentamente gota a gota
ácido trifluoracético (24,0 g, 0,21 moles) durante 30 min. Se
continuó el calentamiento a 50ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente para dar
un residuo blanco. Se añadió agua (160 ml) al residuo y la mezcla se
enfrió en hielo durante 1 h. Se recogieron los sólidos por
filtración y se lavaron con agua fría. Después de secar al vacío se
obtuvieron 23,6 g (96%) de producto como un sólido blanco.
RMN (300 MHz, DMSO): \delta
7,2-7,5 (4H, m), 5,76 (2H, br.s), 4,46 (2H, br.s),
3,61 (2H, br.s), 2,0 (3H, dos singletes).
GC-MS: 98%.
Pureza por HPLC (% de área): 97,4%
LC-MS: 96,7%.
A una mezcla de etanol (95 ml) y agua (95 ml) se
añadió perlas de hidróxido de sodio (11,5 g, 0,228 moles). Se enfrió
la mezcla en un baño con hielo y a continuación se añadió
4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina-1-carboxamida
(19,2 g, 0,082 moles). Se añadió hipoclorito sódico (94,0 ml, 0,164
moles, 10-13%) a la suspensión lechosa a 4ºC durante
10 min. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se
observó una solución transparente. Después de 2 h, se enfrió la
mezcla de reacción en un baño con hielo y se añadió ácido acético
(82,0 ml). A esta solución se añadió ciclopentanona (8,3 g, 0,988
moles). Después de 1,5 h a temperatura ambiente se enfrió la mezcla
de reacción en un baño con hielo y se neutralizó con hidróxido de
sodio 10 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (125 ml,
50 ml \times 2) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con
salmuera (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
para dar un jarabe, 17,8 g (rendimiento 80%) del producto hidrazona.
Se utilizó la hidrazona en bruto sin purificación en la ciclación
del indol de Fischer.
LC-MS: 93%.
GC-MS: 94%.
Se añadió una solución de H_{2}SO_{4} acuoso
al 4% (5 ml de H_{2}O + 0,2 ml de H_{2}SO_{4} conc.) a una
hidrazona gomosa de color ámbar (0,78 g de 94% de pureza por GC). Se
calentó a reflujo durante 1 h la solución transparente de la mezcla
de reacción. Después de enfriar la mezcla de reacción, se extrajo
con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con
solución de NaHCO_{3} al 5% y solución de cloruro de sodio
saturada y se secó (MgSO_{4}). La filtración y evaporación de los
volátiles del filtrado dio 0,48 g de
3-acetil-1,2,3,4,10,-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
como un sólido blanco desvahído (66%).
RMN (300 MHz, DMSO): \delta 7,22 (1H, m), 6,8
(2H, m), 4,85 (2H, dos singletes), 4,18 (2H, m), 3,98 (2H, m), 2,7
(4H, m), 2,46 (2H, m), 2,04 (3H, dos singletes).
GC-MS: 98%.
A Pd al 5%/C (3,5 g) se añadió etanol (360 ml),
3-acetil-1,2,3,4,10,-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
(35,8 g, 0,141 moles) y HCl conc. (1,39 ml, 0,141 moles). Se
hidrogenó la suspensión en un aparato Parr a 35 psi. durante 4 h. Se
filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se lavó con etanol
(100 ml \times 2) y se evaporó para dar 46,4 g de la sal
hidrocloruro de
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol,
que se utilizó como tal en la etapa siguiente.
A un matraz provisto de un condensador a reflujo,
se añadió KOH (79,4 g), MeOH (136 ml) y agua (36 ml). Al disolver el
KOH la mezcla de reacción era exotérmica a reflujo, a continuación
la solución se volvió transparente (alcali de Claisen). Se añadió la
solución anterior (cálida o caliente) a la indolina fundida (46,4 g)
y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 15 h. Al
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente cristalizó
1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
de la mezcla de reacción. Se recogieron los sólidos por filtración y
se lavaron con agua (50 ml \times 4). El producto húmedo (28,8 g)
se puso en suspensión en agua (300 ml) a temperatura ambiente
durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (30 ml \times 6) y se
secó al vacío a 40ºC durante 6 h para dar 26,72 g (88,6% en dos
etapas: reducción y desprotección) del producto del Ejemplo 24.
HPLC: (97,89% de área)
RMN (300 MHz, DMSO): \delta 6,86 (1H, d,
J=7,2Hz), 6,74 (1H, d, J=7,3Hz), 6,53 (2H, t, J=7,3Hz), 3,9 (1H,
br.t), 3,81 (1H, d, J=15Hz), 3,48 (1H, d, J=15Hz),
3,04-3,15 (2H, m), 2,2 (1H, br.s),
1,85-2,0 (1H, m), 1,73-1,84 (1H, m),
1,34-1,72 (4H, m).
GC-MS: 99,9%.
Se disolvió
3-acetil-1,2,3,4,10,-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
(2,07 g, 8,12 mmol) en EtOH y se hidrogenó sobre Pd al 10% sobre
carbono (0,25 g) en un agitador Parr a 55 lbs de presión de
hidrógeno. Después de 5 h, se filtró la mezcla de reacción a través
de Celite para eliminar el catalizador y se concentró el filtrado a
presión reducida para dar un residuo que se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 0,3 al 2% en
cloruro de metileno para dar 1,84 g (87%) de
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
como un sólido blanco, punto de fusión:
111-113ºC.
Anal. calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O + 0,20
H_{2}O
Teórico: %C, 73,93; %H, 7,91; %N, 10,78.
Obtenido: %C, 74,05; %H, 7,91; %N, 10,79.
Se disolvió
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol
en HCl conc. y se calentó con agitación en un baño de aceite (110ºC)
durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se basificó
con NaOH 2,5 N y NaOH al 50%, se extrajo en cloruro de metileno, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un residuo. Se
purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con MeOH del 1 al 20% en cloruro de metileno para dar el producto
del Ejemplo 24 como un sólido amarillo, punto de fusión:
76-79ºC.
Se cromatografió el compuesto del Ejemplo 24 en
una columna Chiralal eluyendo con MeOH que contenía dietilamina al
0,1%.
Se obtuvo el pico uno como un sólido amarillo,
punto de fusión: 51-54ºC y se identificó como
(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} + 0,20
H_{2}O
Teórico: %C, 78,46; %H, 8,47; %N, 13,07.
Obtenido: %C, 77,09; %H, 8,50; %N, 12,72.
Se obtuvo el pico dos como un sólido amarillo,
punto de fusión 43-46ºC. Este pico se identificó
como una mezcla de 92,3% de
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
y 7,7% de
(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
identificado.
Se cromatografió
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
(Ejemplo nº 25) en una columna quiral Chiralcel AD (20 \times 250
mm) eluyendo con MeOH al 100% a temperatura ambiente, método de
detección: UV/VIS a 254 nm.
A. Se obtuvo el pico uno como un aceite viscoso
incoloro, se identificó como
(7bS,10aS)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol.
Anal. calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O+ 0,60
H_{2}O
Teórico: %C, 71,93; %H, 8,00; %N, 10,49.
Obtenido: %C, 72,06; %H, 7,79; %N, 10,73.
O.R.:[alfa]25/D=+118(19,2mg/ml,
MeOH)
Se trató
(7bS,10aS)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
con NaOH sólido en MeOH a reflujo para dar
(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol,
punto de fusión: 54,56ºC.
O.R.:[alfa]25/D=+134,18 (10,359mg/ml)
MeOH)
B. Se obtuvo el pico dos como un aceite viscoso
incoloro, se identificó como
(7bR,10aR)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol.
Anal. calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O+ 0,80
H_{2}O
Teórico: %C, 70,98; %H, 8,04; %N, 10,35.
Obtenido: %C, 70,94; %H, 7,73; %N, 10,22.
O.R.:[alfa]25/D=-132(10,2mg/ml)
MeOH)
Se trató
(7bR,10aR)-3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
con NaOH sólido en MeOH a reflujo para dar
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol,
punto de fusión: 57-59ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2}
Teórico: %C, 77,81; %H, 8,49; %N, 12,96.
Obtenido: %C, 78,01; %H, 8,64; %N, 12,90.
(Resolución de la sal quiral del
Ejemplo nº
24)
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 24 (10,0 g,
46,7 mmol) en isopropanol (500 ml) a 65-70ºC en
nitrógeno y se añadió ácido
dibenzoil-L-tartárico (4,18 g, 11,7
mmol) todo de una vez. Los sólidos resultantes se pusieron en
suspensión a 70-75ºC durante dos h, se enfriaron a
temperatura ambiente y se almacenaron a 10ºC durante 12 h. Se
filtraron los sólidos y se lavaron dos veces con isopropanol (15
ml). Se volvieron a poner en suspensión los sólidos en isopropanol
(400 ml) caliente (80ºC) durante 1,5 h, se enfriaron a temperatura
ambiente y se almacenaron a 10ºC durante 12 h. Se filtraron los
sólidos y se lavaron dos veces con isopropanol (15 ml) y se secaron
con aire para dar 7,3 g (79,9%) de la sal del ácido
dibenzoil-L-tartárico del compuesto
del título como un sólido blanco, punto de fusión:
163-5ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} \cdot
0,5 C_{18}H_{14}O_{8}\cdot 0,4 C_{3}H_{8}O
Calculado: %C, 69,60; %H, 6,75; %N, 6,70.
Obtenido: %C, 69,80; %H, 6,73; %N, 6,58.
O.R.:[alfa]25/D=-138,4(1 mg/ml,
MeOH)
Se puso en suspensión la sal de tartrato anterior
(9,5 g, 12,1 mmol) en acetato de etilo (950 ml) y se añadió ácido
clorhídrico 1 N (25,0 ml, 25,0 mmol). Se concentró la suspensión por
destilación atmosférica (72-77ºC) hasta un volumen
de 275 ml, se enfrió a temperatura ambiente y se almacenó toda la
noche a 10ºC. Se filtraron los sólidos y se lavaron dos veces con
acetato de etilo (20 ml) y se secó al aire para dar 5,7 g (92,8%) de
la sal del hidrocloruro del compuesto del título como un sólido
blanco, punto de fusión 246-249ºC con
descomposición.
Se disolvió la sal del HCl (5,6 g) en etanol (100
ml) a reflujo. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, se
formaron cristales en forma de agujas. Se almacenó la mezcla toda la
noche a 10ºC. Se filtraron los sólidos, se lavaron dos veces con
etanol (10 ml) y se secaron al vacío (57ºC, 0,1 mm) para dar 3,8 g
(67,8%) del sólido blanco, punto de fusión 252-253ºC
con descomposición.
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} \cdot
HCl
Calculado: %C, 67,05; %H, 7,64; %N, 11,17.
Obtenido: %C, 66,74; %H, 7,54; %N, 11,09.
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado
(\sim18M, 35 ml) a una mezcla de fenil hidrazina (510 mmol, 50 ml)
y ciclopentanona (45 ml, 510 mmol) en agua (250 ml). Se calentó a
reflujo la mezcla resultante durante 30 min y a continuación se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Se decantó el líquido de la mezcla
de reacción dejando un sólido gomoso rojo. Se añadieron hexanos
(500-600 ml) al matraz y se calentó la mezcla a
reflujo. Se decantó la solución de hexano amarilla en caliente de la
mezcla y se colocó en el congelador (la cristalización comienza
inmediatamente). Se añadieron más hexanos al matraz y se repitió el
procedimiento dos veces más utilizando un volumen total de 1500 ml
de hexanos. Después de 1 h en el congelador, se recogió el sólido de
los matraces y se secó proporcionando el conocido indol (410 mmol,
65 g, 80%).
Anal. calc. para C_{11}H_{11}N: C, 84,04; H,
7,05; N, 8,91
Obtenido: C, 83,92; H, 7,12; N, 8,85.
Se hidrogenó una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol
(11 mmol, 1,8 g), Pd al 5%/C (0,5 g) y ácido clorhídrico concentrado
(1,2 ml) a 45 psi en un agitador Parr. Después de 3 h, se separó la
mezcla del agitador y se filtró a través de Celite. Se lavó el lecho
sólido con metanol. Se concentró el filtrado. Se disolvió el aceite
en bruto en HCl 1 N y se lavó con éter. Se trató la fase acuosa con
NaOH 2,5 N a pH >10 y a continuación se extrajo con cloroformo.
Se secaron los extractos de cloroformo combinados sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron para dar la indolina en bruto. Se
purificó el material por cromatografía en columna de flash a través
de gel de sílice (Biotage, elución con acetato de etilo al
10%-hexanos) para dar la indolina conocida (7,6 mmol, 1,2 g, 69%)
como un aceite transparente.
Anal. calc. para C_{11}H_{13}N: C, 82,97; H,
8,23; N, 8,80
Obtenido: C, 82,61; H, 8,35; N, 8,72.
A una solución agitada de
1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol
(130 mmol, 21 g) en DMF (50 ml) se añadió diisopropiletilamina (400
mmol, 70 ml) seguido de 2-cloroacetamida (270 mmol,
25 g). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 18 h. Se
concentró la reacción y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se
separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el material
en bruto por cromatografía en columna de flash a través de gel de
sílice (elución con acetato de etilo al 60%-hexanos) para dar un
sólido amarillo (90 mmol, 20 g, 69%).
Anal. calc. para C_{13}H_{16}N_{2}O: C,
72,19; H, 7,46; N, 12,95.
Obtenido: C, 72,45; H, 7,57; N, 12,64.
MS ((-)APCI, m/e(%)) 217(100,
[M+H]^{+}).
IR (ATR sólido, cm^{-1}) 3450, 2930, 2870,
1680, 1480, 1150, 740.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 7,20(s, 1H), 7,05(s, 1H), 6,90(m,
2H), 6,48(dt, J=0,73Hz, 7,3Hz, 1H), 6,18(d, J=7,8Hz,
1H), 4,22(m, 1H), 3,70, 3,58(ABq, J_{AB}=17,1Hz,
2H), 3,64(m, 1H), 1,90(m, 1H), 1,78(m, 1H),
1,56(m, 3H), 1,40(m, 1H).
A una solución agitada de
1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol
(22 mmol, 3,5 g) en DMSO (44 ml) se añadió hidruro de sodio al 60%
(24 mmol, 0,97 g) en porciones, seguido de
2-cloroacetonitrilo (33 mmol, 2,1 ml). Se calentó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y a
continuación se añadió más hidruro de sodio al 60% (22 mmol, 0,88 g)
y 2-cloroacetonitrilo (24 mmol, 1,5 ml). Se calentó
la reacción a 60ºC durante 18 h y se diluyó con acetato de etilo y
agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se
purificó el material en bruto por cromatografía en columna de flash
a través de gel de sílice (elución con acetato de etilo al
60%-hexanos) para dar el material deseado.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 7,25(s, 1H), 7,05(m, 1H), 6,78(m,
1H), 6,46(m, 1H), 4,30-3,70 (m, 4H),
2,10-1,50(m, 6H).
MS ((+)APCI, m/e(%)) 198(40, [M]).
Se disolvió
2-(2,3,3a,8b-tetrahidrociclopenta[b]indol-4(1H)-il)acetamida
(90 mmol, 20 g) en BH_{3}\cdotTHF 1 M (200 ml) y se calentó a
reflujo durante 18 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y a continuación se enfrió lentamente con
metanol. Se concentró la solución, se disolvió en metanol y se
concentró otra vez. Se diluyó el aceite resultante con éter y se
extrajo dos veces con HCl 1 N. Se trató la fase acuosa con NaOH 2,5
N a pH >10 y se extrajo con cloroformo. Se secaron los extractos
combinados de cloroformo MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron
para proporcionar un aceite amarillo.
Anal. calc. para C_{13}H_{18}N_{2}\cdot
0,55 mmol H_{2}O: C, 73,58; H, 9,07; N, 13,20.
Obtenido: C, 73,62; H, 8,80; N, 12,83.
MS (EI, m/e(%)) 202(10, M^{+}),
172(100), 130(20).
IR (película de ATR, cm^{-1}) 2950, 2870, 1605,
1480, 1250(br), 730.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,89(dd, J=0,73Hz, 7,3Hz, 2H), 6,42(dt,
J=0,73Hz, 7,3Hz, 1H), 6,29(d, J=7,6Hz, 1H), 4,12(m,
1H), 3,62(dt, J=2,4Hz, 9,0Hz, 1H), 3,08(m, 2H),
2,65(m, 2H), 1,90(m, 1H), 1,75(m, 1H),
1,58(m, 3H), 1,43(m, 1H).
Se disolvió una solución de
2-(2,3,3a,8b-tetrahidrociclopenta[b]indol-4(1H)-il)etilamina
(25 mmol, 5,0 g) en etanol (125 ml) a temperatura ambiente y se
añadió ácido trifluoracético (25 mmol, 1,9 ml), seguido de
formaldehído acuoso (25 mmol, 37%, 1,9 ml). Se calentó la reacción a
reflujo durante una hora y se extrajo una alícuota, se concentró y
se tomó una RMN, que mostró el final de la reacción. Se enfrió el
recipiente de reacción y a continuación se concentró al vacío. El
aceite resultante se dividió entre CHCl_{3} y NaOH 1 N. Se extrajo
la fase acuosa otra vez con CHCl_{3}. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con NaOH 1 N, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar un aceite marrón (23,8
mmol). Se purificó el producto en bruto por cromatografía de flash
(SiO_{2}), eluyendo con MeOH al 5%/CHCl_{3} para dar un sólido
céreo amarillo (13 mmol, 2,7 g, 52%).
Anal. calc. para C_{14}H_{18}N_{2} \cdot
0,15 mmol H_{2}O: C, 77,49; H, 8,50; N, 12,91.
Obtenido: C, 77,13; H, 8,07; N, 12,77.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 215(100,
[M+H]^{+}).
IR (ATR sólido, cm^{-1}) 3210, 2910, 2860,
2810, 1590, 1460, 1430, 1340, 1290, 750.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,85(d, J=7,3Hz, 1H), 6,72(d, J=7,1Hz,
1H), 6,52(t, J=7,3Hz, 1H), 3,89(m, 1H), 3,8,
3,48(ABq, J_{AB}=15,13Hz, 2H), 3,69(dt,J=2,9Hz, 1H),
3,08(m, 2H), 2,71(m, 1H), 2,62(m, 1H),
2,29(br m, 1H), 1,90(m, 1H), 1,76(m, 1H),
1,68-1,48(m, 3H), 1,40(m, 1H).
Se disolvió
2-(2,3,3a,8b-tetrahidrociclopenta[b]indol-4(1H)-il)etilamina
(4,9 mmol, 1,0 g) en etanol (25 ml) a temperatura ambiente y se
añadió ácido trifluoracético (4,9 mmol, 380 \mul), seguido de
acetaldehído (4,9 mmol, 37%, 280 \muL). Se calentó la reacción a
reflujo toda la noche. Se enfrió el recipiente de reacción y a
continuación se concentró al vacío. El aceite resultante se dividió
entre CHCl_{3} y NaOH 1 N. Se extrajo la fase acuosa otra vez con
CHCl_{3}. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaOH 1
N, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
dar un aceite marrón (23,8 mmol). Se purificó el producto en bruto
por cromatografía de flash (SiO_{2}), eluyendo con MeOH al
10%/CHCl_{3} para dar los dos diasteroisómeros racémicos.
Producto menos polar:
R_{f} 0,5 (A) EtN_{3} al 10%/EtOAc
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
IR (película de ATR, cm^{-1}) 2940, 2860, 1600,
1460, 1430, 1330, 1300, 1230, 1070, 750.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,88(d, J=7,3Hz, 1H), 6,81(d, J=7,8Hz,
1H), 6,59(t, J=7,4Hz, 1H), 3,87(m, 1H), 3,71(m,
1H), 3,45(q, J=6,7Hz, 1H), 3,06(m, 2H),
2,80-2,67(m, 2H), 2,05(br m, 1H),
1,90(m, 1H), 1,75(m, 1H), 1,64(m, 1H),
1,52(m, 2H), 1,37(m, 1H), 1,37(d, J=6,8Hz,
3H).
Preparado en el Ejemplo 30 aislando el producto
más polar.
R_{f} 0,39 (B) Et_{3}N al 10%/EtOAc
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
IR (película de ATR, cm^{-1}) 2950, 2930, 2860,
1600, 1460, 1430, 1320, 1230, 1050, 750.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,81(d, J=7,1Hz, 1H), 6,71(d, J=7,6Hz,
1H), 6,52(t, J=7,3Hz, 1H), 4,0(q, J=6,9Hz, 1H),
3,82(d, J=4,7Hz, 1H), 3,68(dt, J=8,9Hz, 1H),
3,05(m, 2H), 2,82-2,70(m, 2H),
2,3(br m, 1H), 1,88(m, 1H), 1,78(m, 1H),
1,64-1,48(m, 3H), 1,40(m, 1H),
1,17(d, J=7,1Hz, 3H).
Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4}concentrado
(\sim18M, 63 mmol, 3,5 ml) a una solución agitada de hidrocloruro
del ácido 2-hidrazinobenzoico (53 mmol, 10,0 g) y
ciclopentanona (58 mmol, 4,9 g) en 1,4 dioxano (100 ml). Se calentó
la solución resultante a reflujo durante 2 horas. El análisis
^{1}H RMN de una alícuota en bruto indicó el final de la reacción.
Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y a continuación
se concentró a sequedad para dar un sólido rojo que se utilizó sin
purificación posterior.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 10,8(s, 1H), 7,6-7,0(m,
3H), 2,8(m, 4H), 2,4(m, 2H).
Se añadió lentamente diisopropiletilamina (360
mmol, 46 g) a una solución agitada, enfriada (0ºC) de ácido
1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-carboxílico
en bruto (60 mmol, 12 g), éster etílico de L-alanina
(72 mmol, 11 g), hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC) (72 mmol, 14 g), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)
(72 mmol, 10 g) en CH_{2}Cl_{2}(100 ml). Se agitó la
mezcla de reacción toda la noche calentando a temperatura ambiente.
Se concentró al vacío la reacción y se dividió el aceite resultante
entre agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
NH_{4}Cl acuoso saturado, NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite marrón. Se
purificó el material en bruto por cromatografía en gel de sílice
(Biotage) eluyendo con acetato de etilo al 15%-hexanos para dar un
aceite amarillo (8,4 mmol, 2,5 g, 14%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 10,9(s, 1H), 8,74(d, 1H), 7,62(d,
1H), 7,48(d, 1H), 6,98(t, 1H), 4,47(t, 1H),
4,08(m, 2H), 2,75(m, 4H), 2,40(m, 2H),
1,42(d, 3H), 1,15(t, 3H).
Se añadió una solución de
(2S)-2-[(1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-propanoato
de etilo (8,4 mmol, 2,5 g) en etanol (40 ml) a una mezcla de paladio
al 5% sobre carbono (2 g) en etanol (20 ml). Se añadió ácido
clorhídrico concentrado (10 ml) y la mezcla resultante se hidrogenó
a 45 psi durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través
de Celite. El lecho filtrante se lavó bien con etanol y se
concentraron los filtrados combinados. El aceite resultante se
dividió entre NaOH 1 N y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite (1,9
g, 6,1 mmol, 73%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 8,7(m, 1H), 7,63(m, 1H), 7,25(m,
1H), 6,85(m, 2H), 4,40(m, 2H), 4,10(m, 2H),
3,76(m, 1H), 1,90(m, 2H), 1,68(m, 3H),
1,38(d, 3H), 1,31(m, 1H), 1,16(t, 3H).
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de
litio (13 mmol, 13 ml) a una solución de
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-propanoato
de etilo (6,1 mmol, 1,9 g) en THF (50 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la
reacción al vacío y se diluyó con HCl 0,1 N y acetato de etilo. Se
separaron las fases y se lavó la capa orgánica con agua, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite
amarillo (1,6 g, 6,1 mmol, cuantitativa).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 12,4(s, 1H), 8,21(d, 1H), 7,43(m,
1H), 7,01(d, 1H), 6,70(br s, 1H), 6,40(t, 1H),
4,35(m, 2H), 3,63(t, 1H), 1,88(m, 2H),
1,62(m, 4H), 1,30(d, 3H).
Se disolvió una solución de ácido
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]-indol-5-ilcarbonil)amino]propanoico
(6,1 mmol, 1,6 g) en ácido acético (50 ml) y se calentó a reflujo
durante 18 h. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y
se concentró a sequedad. Se purificó el material en bruto por
cromatografía en columna de flash (gel de sílice; acetato de
etilo-hexanos 1:1) para proporcionar dos
diastereoisómeros: producto menos polar (0,88 mmol, 0,23 g, 14%) y
producto más polar (0,18 mmol, 45 mg, 3%). Se recogieron también las
fracciones mezcladas para proporcionar otros 3,9 mmol (1,0 g, 64%)
de material.
Producto menos polar (A)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 8,2(d, 1H), 7,61(m, 1H), 7,46(dd,
1H), 7,16(t, 1H), 4,86(dt, 1H), 3,87(m, 2H),
1,92(m, 2H), 1,75(m, 1H), 1,58(m, 2H),
1,26(d, 3H), 1,06(m, 1H).
Se puso en suspensión una mezcla de
diastereoisómeros de
(2S)-2-metil-2,3,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-diona
(3,9 mmol, 1,0 g) en BH_{3} \cdotTHF 1 M (15 ml) y se calentó a
reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
enfrió la solución con metanol y se concentró. Se puso en suspensión
el sólido resultante en NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. Se extrajo la fase acuosa a continuación con cloroformo
y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró para dar un sólido amarillo (3,5 mmol, 0,80 g, 90%). La
cromatografía de flash a través de gel de sílice (gradiente de
elución 5%-10% metanol-cloroformo) dio los dos
diastereoisómeros. Al producto menos polar se le asignó de forma
arbitraria la configuración R,R y al producto más polar la
configuración S,S.
Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2} \cdot
1,5 mmol H_{2}O: C, 70,56; H, 9,08; N, 10,97.
Obtenido: C, 70,24; H, 9,58; N, 10,81.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
IR (ATR sólido, cm^{-1}) 2960, 2880, 2310,
1460, 1440, 1210, 1160, 1120, 1090, 1070.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 7,32(t, J=7,56Hz, 1H), 7,22(d, J=7,3Hz,
1H), 7,12(d, J=7,3Hz, 1H), 4,35(m, 1H), 4,07(m,
2H), 3,82(d, J=16,84Hz, 1H), 3,62(m, 1H),
3,14(dd, J=8,54Hz, 10,74Hz,1H), 3,0(m, 1H),
2,04-1,69(m, 4H), 1,51(m, 2H),
1,22(d,J=6,6Hz, 4H).
[\alpha]_{D} +99 (c. 0,11, DMSO).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 32F, el
material más polar proporcionó el producto al que se asignó la
configuración S,S.
Anal. Calc. para C_{15}H_{20}N_{2} \cdot
1,1 mmol H_{2}O:
\hskip2,2cmC, 72,60; H, 9,02; N, 11,29.
Obtenido: C, 72,63; H, 8,80; N, 10,95.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229(100,
[M+H]^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,86(t, J=7,3Hz, 1H), 6,73(d, J=7,3Hz,
1H), 6,52(t, J=7,4Hz, 1H), 3,95(m, 2H), 3,82(d,
J=15,86Hz, 1H), 3,61(m, 1H), 3,41(dd, J=3,17Hz,
13,4Hz,2H), 3,21(m, 1H), 2,83(dd, J=3,9Hz, 13,2Hz,
1H), 1,94(m, 1H), 1,77(m, 1H), 1,55(m, 4H),
1,15(d,J=6,6Hz, 3H).
[\alpha]_{D} +38 (c. 0,10, DMSO).
Siguiendo el procedimiento del método 1B, que
emplea éster metílico de D-alanina (64 mmol, 8,9 g)
dio un aceite amarillo (4,9 mmol, 1,4 g, 8%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 10,8(s, 1H), 8,78(d, 1H), 7,61(d,
1H), 7,49(d, 1H), 7,0(t, 1H), 4,5(m, 1H),
3,63(s, 3H), 2,76(m, 4H), 2,42(m, 2H),
1,42(d, 3H).
Siguiendo el procedimiento del método 1C, se
hidrogenó en
(2R)-2-[(1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]
propanoato de metilo (4,9 mmol, 1,4 g) utilizando Pd al 5%/C (1,5 g)
y HCl concentrado (7 ml) en metanol (25 ml) para dar un aceite (2,7
mmol, 0,77 g, 55%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 8,34(d, 1H), 7,44(d, 1H), 7,02(d,
1H), 6,70(s, 1H), 6,41(t, 1H), 4,39(m, 2H),
3,65(m, 1H), 3,60(s, 3H), 1,89(m, 1H),
1,61(m, 4H), 1,35(d, 3H), 1,29(m, 1H).
Siguiendo el procedimiento del método 1D, se
hidrolizó
(2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]
propanoato de metilo (2,7 mmol, 0,77 g) en ácido utilizando
hidróxido de litio acuoso 1 M (5,9 ml) en THF (20 ml) para dar un
aceite de color naranja que se utilizó sin purificación
posterior.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 12,4(br s, 1H), 8,2(d, 1H),
7,43(d, 1H), 7,01(d, 1H), 6,9(br s, 1H),
6,4(t, 1H), 4,33(m, 2H), 3,62(t, 1H),
1,89(m, 2H), 1,61(m, 4H), 1,32(d, 3H).
Siguiendo el procedimiento del método 1E, se
cicló el ácido
(2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]
propanoico calentando a reflujo en ácido acético (50 ml). La
purificación por cromatografía de flash a través de gel de sílice
(elución con metanol al 5%-cloroformo) proporcionó cada
diastereoisómero: producto menos polar (1,5 mmol, 0,39 g, 56% en 2
etapas) se le asignó de forma arbitraria la configuración R,R
y el producto más polar (0,47 mmol, 0,11 g, 17% en 2 etapas) se le
asignó la configuración S,S.
Producto menos polar (A)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 8,2(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,46(d,
1H), 7,16(t, 1H), 4,87(m, 1H), 3,88(m, 2H),
1,94(m, 3H), 1,76(m, 1H), 1,59(m, 2H),
1,28(d, 3H).
Siguiendo el procedimiento del método 1F, se
redujo
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-2,3,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1,4-diona
(1,5 mmol, 0,39 g) con BH_{3} \cdotTHF 1 M (10 ml) para dar un
sólido amarillo (0,47 mmol, 0,11 g, 31%).
Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2} \cdot
0,15 mmol H_{2}O: C, 77,98; H, 8,86; N, 12,12.
Obtenido: C, 77,72; H, 9,03; N, 11,89.
MS ((+)ESI, m/e(%))
457(17,[2M+H]^{+}), 307(81,
[M+H+DMSO]^{+}), 229(100, [M+H]^{+}).
IR (ATR sólido, cm^{-1}) 3240, 2950, 2870,
1590, 1460, 1350, 1290, 1270, 740.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,8(d, J=7,1Hz, 1H), 6,65(d, J=7,1Hz,
1H), 6,47(t, J=7,3Hz, 1H), 3,94(m, 1H), 3,80,
3,71(ABq, J_{AB}=16,1Hz, 2H), 3,59(m, 1H),
3,35(dd, J=3,17Hz, 12,93Hz, 1H), 3,02(m, 1H),
2,75(dd, J=4,39Hz, 12,93Hz, 1H), 2,49(m, 1H),
1,94(m, 1H), 1,76(m, 1H), 1,56(m, 4H),
1,07(d, J=6,6Hz, 3H).
[\alpha]_{D} -82 (c. 0,10,
DMSO).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 32F,
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-2,3,4,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol
(0,47 mmol, 0,11 g), se redujo con BH_{3}\cdotTHF 1 M (8 ml)
para dar el producto (0,27 mmol, 61 mg, 57%).
MS ((+)APCI, m/e(%))
457(20,[2M+H]^{+}), 229(100,
[M+H]^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,85(d, J=7,08Hz, 1H), 6,72(d, J=7,3Hz,
1H), 6,52(t, J=7,3Hz, 1H), 3,82(dd, J=5,6Hz, 9,0Hz,
1H), 3,79, 3,51(ABq, J_{AB}=15,1Hz, 2H), 3,70(dt,
J=2,9Hz, 9,0Hz, 1H), 3,28(m, 1H), 3,06(dd, J=2,1Hz,
12,1Hz, 1H), 2,78(m, 1H), 2,43(m, 1H),
1,92-1,30(m, 6H), 1,02(d, J=6,6Hz,
3H).
Siguiendo el procedimiento del método 32B, que
emplea éster metílico de L-serina (64 mmol, 9,9 g)
dio un sólido amarillo (8,9 mmol, 2,7 g, 14%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 10,8(s, 1H), 8,51(d, 1H), 7,61(d,
1H), 7,51(d, 1H), 7,01(t, 1H), 5,08(m, 1H),
4,56(q, 1H), 3,82(d, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,76(m,
4H), 2,42(m, 2H).
Siguiendo el procedimiento del método 32C, se
hidrogenó en
(2S)-3-hidroxi-2-[(1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]
propanoato de metilo (8,9 mmol, 2,7 g) utilizando Pd al 5%/C (2 g) y
HCl concentrado (10 ml) en metanol (25 ml) para dar el producto en
bruto (8,9 mmol, 2,7 g, cuantitativa).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 8,3(d, 1H), 7,86(d, 1H), 7,34(d,
1H), 7,03(t, 1H), 5,80(br s, 2H), 4,45(m, 2H),
3,80(m, 2H), 3,61(s, 3H),
2,0-1,55(m, 6H).
Siguiendo el procedimiento del método 32D, se
hidrolizó
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-3-hidroxipropanoato
de metilo (8,9 mmol, 2,7 g) en ácido utilizando hidróxido de litio
acuoso 1 M (40 ml) en THF (40 ml) para dar un aceite rojo (1,5 mmol,
430 mg, 17%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 7,92(d, 1H), 7,40(d, 1H), 7,03(d,
1H), 6,43(t, 1H), 4,39(m, 2H), 3,63(br m, 4H),
2,0-1,2(m, 6H).
Siguiendo el procedimiento del método 32E, se
cicló el ácido
(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopenta[b]indol-5-ilcarbonil)amino]-3-hidroxipropanoico
(1,5 mmol, 430 mg) calentando a reflujo en ácido acético (40 ml). La
purificación por cromatografía de flash a través de gel de sílice
(elución con metanol al 5%-cloroformo) proporcionó cada
diastereoisómero:producto menos polar (0,55 mmol, 0,15 g, 37%) se le
asignó de forma arbitraria la configuración R,R y el producto
más polar (0,26 mmol, 0,070 g, 17%) se le asignó la configuración
S,S.
Producto menos polar (A)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 8,44(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,48(d,
1H), 7,19(m, 1H), 4,88(m, 1H), 4,39(dd, 1H),
4,22(t, 1H), 4,07(m, 1H), 3,91(m, 1H),
2,0-1,5(m, 6H).
Siguiendo el procedimiento del método 32F, se
redujo
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-hidroximetil-2,3,8,9,10,10a-hexahidro-7bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1,4-diona
(0,26 mmol, 0,070 g) con BH_{3} \cdotTHF 1 M (1 ml) para dar un
sólido (0,17 mmol, 0,046 g, 65%).
MS ((+)APCI, m/e(%))
323(35,[M+H+DMSO]^{+}, 245(100,
[M+H]^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 6,85(d, J=7,1Hz, 1H), 6,73(d, J=7,3Hz,
1H), 6,52(t, J=7,3Hz, 1H), 4,70(m, 1H), 3,86,
3,50(ABq, J_{AB}=14,9Hz, 2H), 3,85(m, 1H),
3,70(dt, J=2,9Hz, 9,0Hz, 1H), 3,35(m, 1H),
3,22(m, 2H), 2,64(m, 1H), 2,40(m, 1H),
1,90(m, 1H), 1,75(m, 1H), 1,60(m, 2H),
1,50(M, 1H), 1,40(m, 2H).
La capacidad de los compuestos de esta invención
para actuar como agonistas de 5HT_{2C} se demostró en varios
procedimientos de ensayo farmacológico estándar; a continuación se
proporcionan los procedimientos utilizados y los resultados
obtenidos.
Para evaluar la gran afinidad por el receptor
5HT2_{C}, se mantuvo una línea celular de CHO (ovario de hámster
chino) transfectada con el ADNc que expresa el receptor
5-hidroxi-triptamina2_{C}
(h5HT2_{C}) humano en DMEM (medio de Eagle modificado por
Dulbecco) suministrado con suero de ternero fetal, glutamina y los
marcadores: guaninafosforribosil transferasa (GTP) e
hipoxantinatimidina (HT). Se dejaron cultivar las células hasta
confluencia en grandes placas de cultivo con cambios intermedios del
medio y división. Al alcanzarse la confluencia, se recogieron las
células raspando. Se pusieron en suspensión las células recogidas en
medio volumen de solución salina tamponada con fosfato (PBS)
fisiológica reciente y se centrifugó a baja velocidad (900 \times
g). Esta operación se repitió una vez más. Las células recogidas se
homogeneizaron a continuación en un politrón en la posición nº 7
durante 15 s en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM, pH 7,4 y
EDTA 0,5 mM. Se centrifugó el homogeneizado a 900 \times g durante
15 min para eliminar las partículas nucleares y otros deshechos
celulares. Se rechazó el sedimento y se volvió a centrifugar el
sobrenadante fluido a 40.000 \times g durante 30 min. El sedimento
resultante se volvió a poner en suspensión en un volumen pequeño de
tampón Tris\cdotHCl y se determinó el contenido en proteína del
tejido en alícuotas de volúmenes de 10 a 25 microlitros (\mul). Se
utilizó albúmina de suero bovino (BSA) como patrón para la
determinación de las proteínas por el método de Lowry et al.,
(J. Biol. Chem. 193:265 (1951). Se ajustó el volumen de las
membranas celulares en suspensión con tampón Tris\cdotHCl 50 mM
conteniendo: ácido ascórbico al 0,1%, pargilina 10 mM y CaCl_{2} 4
mM para dar una concentración de proteínas del tejido de 1 a 2 mg
por ml de suspensión. Se tomaron alícuotas de la suspensión de la
membrana de la preparación (concentradas muchas veces) en volúmenes
de 1 ml y se almacenaron a-70ºC hasta su utilización
en posteriores experimentos de
unión.
unión.
Se realizaron mediciones de unión en un formato
de placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de
200 \mul. A cada pocillo se añadió: 60 \mul de tampón de
incubación preparado en tampón Tris\cdotHCl 50 mM, pH 7,4 y
conteniendo CaCl_{2} 4 mM; 20 \mul de [^{125}I] DOI (S.A.,
2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
La constante de disociación, KD de [^{125}I]
DOI en el receptor 5HT_{2C} de serotonina humano fue 0,4 nM por
unión con saturación con concentraciones crecientes de [^{125}I]
DOI. Se inició la reacción mediante la adición final de 100,0 \mul
de suspensión de tejido conteniendo 50 \mug de proteína del
receptor. La unión no específica se mide en presencia de DOI 1
\muM no marcado en un volumen de 20,0 \mul. Se añadieron
compuestos de ensayo en 20,0 ml. Se incubó la mezcla a temperatura
ambiente durante 60 min. Se interrumpió la incubación por filtración
rápida. Se filtró el complejo ligando-receptor unido
en un filtro unitario de 96 pocillos con un recogedor Filtermate 196
de Packard®. El complejo unido capturado en el disco filtrante se
secó en una estufa al vacío calentada a 60ºC y se midió la
radioactividad por centelleo líquido con 40 \mul de
Microscint-20 en un TopCount® de Packard equipado
con seis (6) detectores
fotomultiplicadores.
fotomultiplicadores.
La unión específica se define como la
radioactividad total ligada menos la cantidad ligada en presencia de
DOI no marcado 1 \muM. La unión en presencia de concentraciones
variables de fármacos de ensayo se expresa como porcentaje de unión
específica en ausencia de fármaco. Estos resultados se representan a
continuación como % log unido frente a la concentración log del
fármaco del ensayo. Los análisis de la regresión no lineal de los
puntos de datos dan valores tanto de IC50 como de Ki de los
compuestos del ensayo con límites de confianza de 95%. Como
alternativa, se representa una línea de regresión lineal de la
disminución de los puntos de datos, a partir de la cual se puede
leer el valor de IC50 en la curva y el valor Ki se determina
resolviendo la siguiente ecuación:
Ki=\frac{IC50}{1+L/KD}
en la que L es la concentración del
ligando radioactivo utilizado y KD es la constante de disociación
del ligando para el receptor, expresados ambos en
nM.
Se proporcionan las siguientes Ki para varios
compuestos de referencia:
Valor de Ki y del intervalo de confianza del
95%.
Ritanserina | 2,0 (1,3 - 3,1) nM |
Ketanserina | 94,8 (70,7 - 127,0) nM |
Mianserina | 2,7 (1,9 - 3,8) nM |
Clozapina | 23,2 (16,0 - 34,0) nM |
Metiotepina | 4,6 (4,0 - 6,0) nM |
Metisergida | 6,3 (4,6 - 8,6) nM |
Loxapina | 33,0 (24,0 - 47,0) nM |
mCPP | 6,5 (4,8 - 9,0) nM |
DOI | 6,2 (4,9 - 8,0) nM |
Se cultivaron células de CHO transfectadas con el
ADNc que expresa el receptor 5-HT_{2C} humano en
medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) enriquecido con suero
de ternero fetal al 10% y aminoácidos no esenciales. Al alcanzarse
la confluencia se recogieron las células utilizando PBS/EDTA y se
colocaron en placas de 24 pocillos con una densidad inicial de 2,5
\times 10^{5} células por pocillo. Se añadió a cada pocillo un
(1) ml de medio de mantenimiento conteniendo 1 \muCi/ml de
myo-[^{3}H] inositol. A las 48 horas del marcado, se lavaron las
células una vez con DMEM 0,5 ml conteniendo HEPES 25 mM y LiCl 10
mM, a continuación se preincubaron con el medio durante 30 min (se
incluyeron antagonistas en este periodo si estaban ensayados). Al
final de la preincubación, se retiró el medio, se incubaron las
células a continuación con los compuestos del ensayo (en presencia
de antagonista si es necesario) durante 30 min. Se terminó la
reacción por eliminación de la solución de incubación y adición de
0,5 ml de PCA al 5% enfriado en hielo, seguido de 15 a 30 min de
incubación en hielo. Se añadió 200 \mul de Tes 0,5
M/K_{2}CO_{3} 1,5 M a cada pocillo para neutralizar a pH 7, y se
dejaron las placas en hielo durante otros 15 a 30 min para
precipitar todas las sales. Se separaron las fases líquida y sólida
por centrifugación.
Se aplicó una parte (350 \mul) de la fase
acuosa superior a columnas Dowex AG-1X8 (forma de
formato, 100 a 200 mesh). Se lavaron a continuación las
columnas paso a paso con 10 ml de agua y 10 ml de formato de amonio
25 mM para eliminar el myo-[^{3}H] inositol libre y el
fosfoinositol desacilado, respectivamente. Por último se aplicó 10
ml de la solución de formato de amonio 0,2 M a las columnas para
eluir el monofosfato de [^{3}H] inositol ([^{3}H] IP_{1})
directamente en viales de centelleo. De este eluido, se utilizó 1 ml
para determinar la radioactividad por recuento por
centelleo.
centelleo.
Las concentraciones de monofosfato de [^{3}H]
inositol (IP_{1}) estimulado por el agonista se expresan como
porcentaje de la respuesta observada con una concentración
máximamente eficaz de 5-HT (10 \muM). Se utiliza
una función logística de 3 parámetros para generar la estimación de
EC_{50}/IC_{50}. Se prueban los antagonistas en presencia de
5-HT 10 \muM.
Se proporcionan los datos siguientes para varios
compuestos de referencia:
5-HT | 15,1 nM | EC_{50} |
mCPP | 46,8 nM | EC_{50} |
60% | E_{MAX} (en comparación con 5-HT) | |
SB200646 286 nM | IC_{50} (10 \muM 5-HT como agonista) |
Se separaron ocho (8) ratas
Sprague-Dawley macho que pesaban 150 a 180 g en
jaulas individuales y se aclimataron a una dieta en polvo durante 2
semanas. Durante este periodo y en todo el procedimiento de ensayo,
se pesó diariamente la copa de pienso y los animales. Después del
periodo de aclimatación, los animales ayunaron durante 24 horas y a
continuación se inyectaron ya sea con vehículo o con una de las 4
dosis del compuesto de ensayo. Se evaluó el consumo de alimento a
las 2 y 24 horas después de la administración del compuesto. Los
compuestos que se deben evaluar se inyectaron 1-2
\times por semana hasta que todos los animales habían recibido
todas las dosis del compuesto del ensayo. Se seleccionó el orden de
las dosis utilizando un diseño Latin Square modificado. Se pueden
realizar estudios adicionales en ratas saciadas al principio del
ciclo de oscuridad. Se inyectaron compuestos por vía i.p., s.c. o
p.o. Al final del estudio se evaluaron los efectos del compuesto de
ensayo sobre el consumo de alimento utilizando mediciones ANOVA
repetidas. Se recogieron los datos de 2 horas de consumo de alimento
(g). Los datos se sometieron a ANOVA de una vía con ensayos de la t
posthoc para evaluar las diferencias del grupo. Se calcularon
los valores de ED_{50}, cuando procedía. El valor de ED_{50} es
la dosis que produce una reducción del 50% del consumo de alimento
durante el periodo del ensayo.
Compuesto | Vía de admin. | ED_{50} (mg(kg) |
Ejemplo 2 | ip | 8,05 |
Ejemplo 4B | ip | 2,93 |
Compuesto | Unión DOI/agonista con afinidad para |
5HT_{2C} (Ki, \muM) | |
Ejemplo 7 | 6,0 |
Ejemplo 8 | 5,9 |
Ejemplo 9 | 0,91 |
Ejemplo 10 | 4,3 |
Ejemplo 11 | 1,9 |
Ejemplo 12 | >5 |
Ejemplo 13 | 0,31 |
Claims (33)
1. Compuesto de fórmula:
en la
que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o
-C(O)R', en la que R' es alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, arilo o heteroarilo;
R_{2} y R_{3} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, -CH_{2}OH, alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono,
-NH-SO_{2}-alquilo de
1 a 6 átomos de carbono,
-SO_{2}-NH-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6
átomos de carbono por grupo alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos
de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo,
aroílo o heteroaroílo;
R_{4} y R_{5} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquilo fluorado de 1 a
6 átomos de carbono, -CN,
-NH-SO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono,
-SO_{2}-NH-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6
átomos de carbono por grupo alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos
de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, aroílo o
heteroaroílo;
R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
3 a 7 átomos de carbono o -CH_{2}-(cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono);
la línea de puntos indica un doble enlace
opcional;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
benzoilo o alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R_{2} es hidrógeno, alquilo o alquilo
fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, -CH_{2}OH o
cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
4. Compuesto según la reivindicación 1 a 3, en el
que R_{3} es hidrógeno, alquilo o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos
de carbono, -CH_{2}OH o cicloalquilo de 5 a 7 átomos
de carbono.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
-CN, amino o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de
carbono.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
-CN, amino o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de
carbono.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{6} es hidrógeno o alquilo de
1 a 6 átomos de carbono.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{7} es hidrógeno o alquilo de
1 a 6 átomos de carbono.
9. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene
una de las fórmulas:
en las que R_{1}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
10. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 9, en el que R_{1} y R_{7} son hidrógeno y
R_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se definieron en la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
11. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene
una de las fórmulas:
en las
que:
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{2} y R_{3} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
-CH_{2}OH o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{4} y R_{5} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidrófilo, -CN, amino
o alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
1,2,3,4,9,10-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;
1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;
3-acetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol;
6-metil-1,2,3,4,9,10-hexahidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;
(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol;
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol;
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol;
(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol;
(2R-7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;
rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol,
o
rel-(4R,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
13. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. Utilización de una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
esquizofrenia en un mamífero.
15. Utilización de una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento del trastorno
obsesivo-compulsivo, la depresión, la ansiedad, el
trastorno de angustia, el trastorno de ansiedad generalizada, la
obesidad o la epilepsia en un mamífero.
16. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende
una de las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R', R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} son tal como se definieron en la reivindicación 1,
con un compuesto de
fórmula:
en la que R_{6} y R_{7} son tal
como se definieron en la reivindicación 1 y ciclando la hidrazona
resultante, para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en
la que R_{1} es-C(O)R' y el enlace
opcional está
presente;
o
b) reducir un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron en la
reivindicación 1, con un agente reductor para dar un compuesto
correspondiente de fórmula (I) en la que R_{3} es hidrógeno y el
enlace opcional está
ausente;
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXIV):
en la que R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron en la
reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
R_{3}CHO
en la que R_{3} es tal como se
definió anteriormente, para dar un compuesto correspondiente de
fórmula (I) en la que el enlace opcional está
ausente;
d) reducir un compuesto de
diazabenzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona
de fórmula XXXV:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un
agente reductor para un compuesto correspondiente de fórmula (I) en
la que R_{2} es
hidrógeno;
o
e) reducir un compuesto de fórmula (I) tal como
se definió en la reivindicación 1, en la que el enlace opcional está
presente para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en la que el
enlace opcional está ausente;
f) hidrolizar un compuesto de fórmula (I) tal
como se definió en la reivindicación 1, en la que R_{1} es acilo o
-C(O)R' para dar un compuesto de fórmula
(I) en la que R_{1} es hidrógeno;
o
g) acilar un compuesto de fórmula (I) tal como se
definió en la reivindicación 1, en la que R_{1} es hidrógeno con
un agente de acilación que contiene el grupo
-C(O)R' para dar un compuesto de fórmula (I) en la que
R_{1} es acilo o -C(O)R';
o
h) alquilar un compuesto de fórmula (I) tal como
se definió en la reivindicación 1, en la que R_{1} es hidrógeno
con un agente de alquilación que contiene el grupo
-R_{1} en el que R_{1} es alquilo o arilo para dar un compuesto
de fórmula (I) en la que R_{1} es alquilo o arilo;
o
i) eliminar un grupo protector de un compuesto de
fórmula (I) tal como se definió en la reivindicación 1, en el que al
menos un sustituyente lleva un grupo protector para dar un compuesto
de fórmula (I):
o
j) transformar un compuesto básico de fórmula (I)
tal como se definió en la reivindicación 1, en una sal del mismo por
reacción con un ácido farmacéuticamente aceptable o viceversa;
o
k) transformar un compuesto de fórmula (I) tal
como se definió en la reivindicación 1, que tiene uno o más grupos
reactivos sustituyentes en un compuesto diferente de fórmula
(I);
o
l) aislar un isómero de un compuesto de fórmula
(I) tal como se definió en la reivindicación 1, a partir de una
mezcla de éstos.
17. Compuesto de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en la reivindicación 1 o en las
reivindicaciones 5 a
8.
18. Compuesto según la reivindicación 17, que es
uno de los siguientes:
5-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
5-bromo-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
5-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol,
o
5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol.
19. Compuesto de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en la reivindicación 1 o en las
reivindicaciones 5 a
8.
20. Compuesto según la reivindicación 19, que es
uno de los siguientes:
1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído,
o
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído.
21. Compuesto de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en la reivindicación 1 o en las
reivindicaciones 5 a
8.
22. Compuesto según la reivindicación 21, que es
uno de los siguientes:
oxima del
1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
oxima del
3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído;
oxima del
2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído,
u
oxima del
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-carbaldehído.
23. Compuesto de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en la reivindicación 1 o en las
reivindicaciones 5 a
8.
24. Compuesto según la reivindicación 23, que es
uno de los siguientes:
C-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina;
C-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina;
C-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina,
ó
C-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-il)-metilamina.
25. Compuesto de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son tal como se definieron en la reivindicación 1 o en las
reivindicaciones 5 a 8 y X se selecciona de entre Cl, Br o
I.
26. Compuesto según la reivindicación 25, que se
selecciona de entre el grupo siguiente:
2-cloro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-cloro-N-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-cloro-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-cloro-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-bromo-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-yodo-N-(1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-yodo-N-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
2-yodo-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida;
o
2-yodo-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-5-ilmetil)-acetamida.
27. Compuesto de fórmula:
en la que R_{4}, R_{5},
R_{3}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron en la
reivindicación 1 o en las reivindicaciones 5 a
8.
28. Compuesto según la reivindicación 27, que es
uno de los siguientes:
4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona;
8-metil-4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona;
9-metil-4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona;
o
10-metil-4,5,9,10-tetrahidro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]ciclopenta[a]azulen-6-ona.
29. Compuesto que tiene una de las fórmulas:
en las que R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno,
hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno,
alquilo fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, -CN,
-NH-SO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono,
-SO_{2}-NH-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquilamida de 1 a 6 átomos de carbono, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6
átomos de carbono por grupo alquilo, alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos
de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo,
aroílo o
heteroaroílo.
30. Compuesto según la reivindicación 29, en el
que R_{4} y R_{5} son hidrógeno y R_{6} y R_{7} son tal como
se definieron en la reivindicación 1.
31. Compuesto según la reivindicación 29, en el
que R_{4}, R_{5} y R_{6}son hidrógeno y R_{7} es tal como se
definió en la reivindicación 1.
32. Compuesto según la reivindicación 29, que es
2-(2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-il)-acetamida.
33. Compuesto según la reivindicación 29, que es
uno de los siguientes:
2-(2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-il)-acetamida;
2-(2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-il)-acetonitrilo,
o
2-(2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-il)-etilamina.
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