ES2229793T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen quinapril magnesio. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen quinapril magnesio.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir una composición farmacéutica sólida que comprende quinapril magnesio, comprendiendo el citado procedimiento la etapa de reacción de quinapril o una sal de adición de ácido del mismo con un compuesto alcalino de magnesio en presencia de un disolvente para convertir al menos el 80% del quinapril o sal de adición de ácido de quinapril a quinapril magnesio.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
quinapril magnesio.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas sólidas que comprenden una sal estable de quinapril,
concretamente la sal de magnesio quinapril magnesio.
Algunos inhibidores de ACE (Enzima de conversión
de angiotensina), que son útiles como antihipertensivos, son
susceptibles de degradación por ciclación, hidrólisis u oxidación.
Estos inhibidores de ACE incluyen enalapril, quinapril y moexipril,
y sales de adición de ácido de los mismos.
El enalapril y sus sales de adición de ácido y
su uso como inhibidores ACE está descrito en la Patente No.
4.374.829.
Quinapril y moexipril y sus sales de adición de
ácido están descritos en la Patente No. 4.344.949.
En la técnica anterior están descritos diversos
métodos para mejorar la estabilidad de estos compuestos.
El enalapril y sus sales de adición de ácido se
estabilizan más fácilmente que el quinapril y sus sales de adición
de ácido. Existen, según esto, algunos métodos en la técnica
anterior que son satisfactorios para la estabilización de enalapril
y sus sales de adición de ácido, pero no para el quinapril y sus
sales de adición de ácido.
La Patente estadounidense No. 5.562.921 describe
que pueden obtenerse tabletas estables que comprenden maleato de
quinapril limitando los ingredientes inactivos empleados en las
tabletas a unos determinados que no causan degradación. Sin embargo,
debido a que el quinapril y sus sales de adición de ácido son menos
estables que el maleato de enalapril, este método no da resultado
con el quinapril y sus sales de adición de ácido.
La Patente estadounidense No. 5.350.582 y Patente
No. 5.573.780 describen, ambas, que se pueden hacer tabletas
estables por reacción de maleato de enalapril con un compuesto
alcalino de sodio para convertir el maleato de enalapril en
enalapril sodio. Se ha encontrado que el enalapril sodio es mucho
más estable que el maleato de enalapril.
La Patente estadounidense No. 4. 830.853 describe
que ciertos inhibidores ACE, y en particular quinapril, se pueden
estabilizar frente a la oxidación y decoloración por inclusión de
ácido ascórbico o ascorbato de sodio en la composición. Sin embargo
parece que este método no estabiliza el quinapril o sus sales de
adición lo suficientemente para que sean comercialmente útiles, por
lo que los productos comercializados actualmente no utilizan
este
método.
método.
Por último, la Patente estadounidense No.
4.743.450 describe que ciertos inhibidores de ACE, y en particular
quinapril y sus sales de adición de ácido se pueden estabilizar por
obtención de composiciones sólidas que incluyen un compuesto
alcalino como estabilizador. Se señalan los compuestos de magnesio,
calcio y sodio como los preferidos y el de magnesio como preferido
en primer lugar. Los ejemplos de esta patente se refieren, todos
ellos, a formas sólidas de dosificación que comprenden hidrocloruro
de quinapril como fármaco activo y carbonato de magnesio como
estabilizador.
Existe también una publicación, de Gu y col.
"Estudios de incompatibilidad de excipientes de fármacos del
inhibidor dipéptido de enzima de conversión de angiotensina,
hidrocloruro de moexipril: polvo seco frente a granulación
húmeda" Pharm. Res. 7(4) (1990)
379-383. Esta publicación describe que el
hidrocloruro de moexipril se puede estabilizar haciendo
composiciones que comprenden hidrocloruro de moexipril y un agente
estabilizante alcalino seleccionado entre bicarbonato de sodio,
carbonato de sodio y carbonato de calcio. Se establece que la
estabilización se logra solamente cuando las composiciones se
producen por un proceso de granulación en húmedo. En las
conclusiones de la publicación, se postula que la estabilización es
consecuencia de la neutralización del fármaco ácido por el
excipiente básico en la superficie externa del material granulado.
Se establece también que es posible que una parte del moexipril se
convierta en sales alcalinas vía granulación. Parece claro que Gu y
colaboradores solo señalan que una porción (si es que la hay) del
fármaco, y solo esa porción en la superficie externa de los
gránulos, se puede convertir en sal alcalina y que el producto
estable resulte así completa o principalmente no de la conversión a
sales alcalinas sino de la estabilización del hidrocloruro de
moexipril por la presencia del compuesto estabilizante alcalino en
el producto final.
Lo señalado por Gu y colaboradores es
consistente, por tanto, con lo que se indica en la Patente
estadounidense No. 4.743.450 que, como se ha dicho antes, describe
composiciones estables que comprenden el fármaco inestable,
estabilizado por la presencia del compuesto alcalino en la
composición final.
Las tabletas que contienen hidrocloruro de
quinapril se venden en los Estados Unidos y en otros países con el
nombre comercial de Accupril® por Warner-Lambert
Company. La etiqueta de estas tabletas indica que las tabletas
contienen hidrocloruro de quinapril y carbonato de magnesio. Esto
indica que estas tabletas son composiciones de acuerdo con lo
señalado en la Patente estadounidense No. 4.743.450.
Hay determinados problemas inherentes a lo
señalado en la Patente estadounidense No. 4.743.450. En particular
los siguientes:
1. Los Ejemplos de la Patente estadounidense No.
4.743.450 indican una relación de carbonato de magnesio a
hidrocloruro de quinapril de aproximadamente 5,8 a aproximadamente
16,5 en peso, de manera que parece que la cantidad de compuesto de
magnesio requerida es grande y sobrepasa substancialmente la
cantidad del hidrocloruro de quinapril.
2. Utilizando el método de la patente
estadounidense No. 4.743.450, es difícil controlar con precisión los
ingredientes finales exactos en la composición. El hidrocloruro de
quinapril y el carbonato de magnesio son capaces de una reacción
ácido-base. Es difícil controlar el proceso para
evitar completamente una reacción ácido-base al
hacer la composición. La composición exacta del producto final es
por tanto incierta y probablemente variable, si se siguen las
directrices de la Patente estadounidense No. 4.743.450.
A la luz de la técnica anterior, el objeto de la
presente invención es conseguir una composición estable que
comprenda sal de quinapril que resuelva estas limitaciones de la
técnica anterior.
Se ha encontrado que la sal de magnesio de
quinapril (es decir quinapril magnesio) es suficientemente estable
para dar composiciones sólidas estables, sin la presencia de un
compuesto estabilizante alcalino en la composición final.
Se ha encontrado también que las composiciones
sólidas estables que comprenden quinapril magnesio se pueden
producir utilizando quinapril o una sal de adición de ácido del
mismo por reacción del quinapril o su sal de adición de ácido con un
compuesto de magnesio alcalino, para convertir así todo, o
substancialmente todo, el quinapril o su sal de adición de ácido a
quinapril magnesio.
Dado que el propósito de la presente invención es
eliminar el quinapril inestable o sal de adición de ácido del mismo
y reemplazarlo con quinapril magnesio estable, ha de entenderse que
la expresión "todo o substancialmente todo" del párrafo
precedente significa que la cantidad remanente de quinapril o sal de
adición de ácido del mismo, si la hay, será lo suficientemente
pequeña para que la degradación del mismo no sea significativa para
la estabilidad del producto final. Por tanto "todo o
substancialmente todo" significa que al menos un 80% del
quinapril o su sal de adición de ácido se convierte en quinapril
magnesio, preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos
95% y lo más preferiblemente 100% o virtualmente 100%.
El quinapril o su sal de adición de ácido
utilizados en el proceso será preferiblemente hidrocloruro de
quinapril.
El compuesto de magnesio alcalino será
preferiblemente hidróxido de magnesio o sal de magnesio de un ácido
débil tal como, por ejemplo, carbonato de magnesio. Se puede
utilizar óxido de magnesio en lugar de hidróxido de magnesio, ya
que el óxido de magnesio se convertirá en hidróxido de magnesio en
presencia de agua.
La fórmula molecular para el hidrocloruro de
quinapril es C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}\cdotHCl y su peso
molecular es 475,0 g.
Las ecuaciones moleculares para conversión del
hidrocloruro de quinapril a quinapril magnesio más cloruro de
magnesio, por reacción con hidróxido de magnesio y carbonato de
magnesio son las siguientes:
1) Utilizando hidróxido de magnesio:
2C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}\cdot HCl
+ 2Mg(OH) _{2} \rightarrow Mg (C_{25}H_{29}N_{2}O_{5})_{2} +
MgCl_{2} +
4H_{2}O
2) Utilizando carbonato de magnesio
2C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}\cdot HCl
+ 2MgCO_{3} \rightarrow Mg + (C_{25}H_{29}N_{2}O_{5})_{2} +
MgCl_{2} + 2H_{2}O +
CO_{2}
Puede observarse que una conversión completa de
hidrocloruro de quinapril a quinapril magnesio más cloruro de
magnesio requiere por cada mol (475 g) de hidrocloruro de quinapril,
la siguiente cantidad mínima de compuesto de magnesio alcalino:
i) si se emplea hidróxido de magnesio, una mol,
que es 58,3 g
ii) si se emplea carbonato de magnesio, una mol,
que es 84,3 g.
Si solo se emplea la cantidad mínima de compuesto
alcalino de magnesio así calculada, es posible que la reacción no
llegue a completarse, dejando parte del quinapril o su sal de
adición de ácido sin convertirse en quinapril magnesio. Es
preferible por tanto utilizar una cantidad en exceso de compuesto
alcalino de magnesio, para contribuir a asegurar que la reacción sea
completa o substancialmente completa.
Una reacción para convertir el quinapril o sal de
adición de ácido del mismo a quinapril magnesio no puede llevarse a
cabo por simple mezclado del quinapril o su sal de adición de ácido
junto con el compuesto alcalino de magnesio en forma seca. Es
necesario, según esto, mezclar y hacer reaccionar el quinapril o su
sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de magnesio con la
ayuda de disolvente, que puede ser agua o disolvente orgánico o una
mezcla de agua y disolvente orgánico, y posterior evaporación del
disolvente para obtener una substancia seca. El disolvente será
preferiblemente una mezcla de agua y disolvente orgánico, y el
disolvente orgánico preferido es acetona. Después de evaporado el
disolvente, se trabajará el material secado obtenido hasta una
forma de dosificación, tal como una tableta o cápsula.
Este proceso se puede llevar a cabo por varios
caminos, como sigue:
i) El quinapril o sal de adición de ácido del
mismo y el compuesto alcalino de magnesio se pueden hacer
reaccionar por adición de los mismos a un disolvente y mezclando en
estado líquido hasta completar la reacción. Tal como se ha dicho
antes, el disolvente puede ser agua o disolvente orgánico, o una
mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos. El disolvente
será preferiblemente una mezcla de agua y disolvente orgánico, y
más preferiblemente una mezcla de agua y acetona. La cantidad de
disolvente será suficiente, preferiblemente, para disolver por
completo el quinapril magnesio resultante, pero no necesariamente
el compuesto alcalino de magnesio en exceso, suponiendo que se
emplee un exceso. Una vez completada la reacción, es necesario
evaporar el disolvente. Esto puede hacerse por simple filtrado del
líquido para eliminar el compuesto de magnesio alcalino extra, si
lo hay, y secar entonces por pulverización. El polvo seco
resultante será una mezcla de quinapril magnesio y la sal de
magnesio del ácido utilizado en la sal de adición de ácido de
quinapril (es decir cloruro de magnesio si se utiliza hidrocloruro
de quinapril). Este polvo seco se puede mezclar entonces con otros
excipientes adecuados (es decir, ingredientes inactivos tales como,
por ejemplo, lactosa), y esta mezcla se puede además trabajar para
obtener composiciones sólidas; es decir comprimirse hasta tabletas o
utilizarse para llenado de cápsulas de gelatina dura de dos
piezas.
ii) El quinapril o su sal de adición de ácido y
el compuesto alcalino de magnesio se pueden hacer reaccionar en un
estado líquido como se describe en el apartado i) anterior. Sin
embargo, en lugar de evaporar luego el disolvente, se puede
utilizar el líquido o suspensión resultante para granulado húmedo de
otros excipientes y se puede secar luego la masa húmeda, por
ejemplo, en una estufa o secador de lecho fluido. La masa secada se
puede comprimir entonces en tabletas o utilizarse como relleno para
cápsulas, con o sin la adición de otros excipientes.
iii) El quinapril o sal de adición de ácido se
puede mezclar con uno o más excipientes, por ejemplo lactosa, en un
estado seco, y después se puede granular en húmedo la mezcla seca
con una solución o suspensión del compuesto alcalino de magnesio en
disolvente adecuado, formando con ello una masa húmeda. Se debe
utilizar una cantidad suficiente de disolvente adecuado y la masa
debe dejarse húmeda el tiempo suficiente para que se pueda
completar o completar substancialmente la reacción entre el
quinapril o su sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de
magnesio, antes de eliminar el disolvente por secado de la masa
húmeda. La masa húmeda se seca entonces y el material secado se
puede comprimir en tabletas o utilizarse como relleno de cápsulas,
con o sin la adición de otros excipientes.
iv) El compuesto de magnesio se puede mezclar con
otros excipientes, por ejemplo lactosa, en estado seco, y se puede
granular después en húmedo la mezcla seca empleando una solución o
suspensión de quinapril o su sal de adición de ácido en disolvente
adecuado, formando así una masa húmeda. De nuevo, se debe utilizar
una cantidad suficiente de disolvente adecuado y la masa debe
dejarse lo suficientemente húmeda durante el tiempo suficiente para
permitir que la reacción entre el quinapril o sal de adición de
ácido y el compuesto alcalino de magnesio sea completa o
substancialmente completa, antes de eliminar el disolvente por
secado de la masa húmeda. La masa húmeda se seca entonces y el
material desecado se puede comprimir entonces en tabletas o
utilizarse como relleno para cápsulas, con o sin la adición de otros
excipientes.
v) El quinapril o sal de adición de ácido del
mismo y el compuesto alcalino de magnesio se pueden mezclar, ambos
con otros excipientes, por ejemplo lactosa, en un estado seco y
después se puede granular en húmedo la mezcla con disolvente para
formar una masa húmeda. De nuevo, se debe emplear una cantidad
suficiente de disolvente adecuado y la masa debe dejarse húmeda
durante el tiempo suficiente para permitir que la reacción entre el
quinapril o su sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de
magnesio sea completa o substancialmente completa, antes de
eliminar el disolvente por secado. La masa húmeda se seca entonces,
y el material secado se puede comprimir en tabletas o utilizarse
como relleno para cápsulas, con o sin la adición de otros
excipientes.
La invención se comprenderá mejor con los
siguientes ejemplos que han de entenderse como ilustrativos y no
como limitativos de la invención.
Se mezclaron juntos los siguientes ingredientes
durante 30 minutos:
Hidrocloruro de quinapril | 10,00 g |
Hidróxido de magnesio | 10,00 g |
Povidona | 28,77 g |
Agua | 480,00 g |
Acetona | 240,00 g |
760,00 g |
En la mezcla líquida, los 10,0 g de hidrocloruro
de quinapril reaccionaron con 1,23 g de hidróxido de magnesio para
producir 9,47 g de quinapril magnesio más 1.00 g de cloruro de
magnesio, más 0,76 g de agua. Se filtró entonces el líquido para
eliminar el exceso de hidróxido de magnesio.
El material disuelto en el agua y acetona después
de la filtración era:
Quinapril magnesio | 9,47 g |
Cloruro de magnesio | 1,00 g |
Povidona | 28,77 g |
TOTAL | 39,24 g |
El polvo secado por pulverización contenía así
quinapril magnesio a una concentración de 9,47 g por cada 39,24 g.
Dados los pesos moleculares relativos de quinapril magnesio frente a
quinapril, 9,47 g de quinapril magnesio es equivalente en actividad
a 9,24 g de quinapril. De aquí que la potencia del polvo secado por
pulverización expresado como equivalente de quinapril era 9,24 g
por cada 39,24 g.
Se mezcló una porción del polvo secado por
pulverización con otros ingredientes como sigue:
Polvo secado por pulverización | 11,00 g |
Monohidrato de lactosa | 13,00 g |
Estearato de magnesio | 0,25 g |
Oxido férrico rojo | 0,70 g |
Dióxido de silicio coloidal | 0,05 g |
25,00 g |
Esta mezcla se comprimió en tabletas de 50 mg
cada una. Cada tableta contenía así 22 mg del polvo secado por
pulverización, que contenía a su vez 5,3 mg de quinapril magnesio,
equivalente a aproximadamente 5,2 mg de quinapril.
Ejemplos 2 a
4
Se utilizaron los ingredientes siguientes:
Ejemplo 2 | Ejemplo 3 | Ejemplo 4 | |
Hidrocloruro de quinapril | 5,42 g | 5,42 g | 5,42 g |
Hidróxido de magnesio | 5,42 g | 5,42 g | 5,42 g |
Lactosa anhidra | 37,16 g | 37,16 g | 37,16 g |
Agua | 12,00 g | 6,00 g | 0,00 g |
Acetona | 0,00 g | 6,00 g | 12,00 g |
Total | 60,00 g | 60,00 g | 12,00 g |
Total excluyendo el disolvente | 48,00 g | 48,00 g | 48,00 g |
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento seguido fue mezclar juntos los
tres primeros ingredientes, y añadir después el disolvente (es
decir agua y/o acetona como se ha señalado) y mezclar bien de
nuevo. La masa húmeda se dejó asentar durante 30 minutos y después
se mezcló de nuevo antes de secar, para asegurar que la mezcla
quedaba húmeda durante el tiempo necesario para permitir que la
reacción entre el hidrocloruro de quinapril e hidróxido de magnesio
fuese completa o substancialmente completa. Se secó entonces la
masa húmeda en una estufa a 60ºC durante cuatro horas y después se
hizo pasar el material seco a través de un tamiz de #20 para
producir gránulos finos.
Para los gránulos finos resultantes de cada uno
de estos ejemplos, se mezcló 1,0 g de estearato de magnesio con 24
g de gránulos, y esta mezcla se comprimió para formar tabletas de
50 mg de peso cada una. Teniendo en cuenta las cantidades relativas
de los diversos ingredientes utilizados y los pesos moleculares
relativos, se sigue que cada tableta de cada uno de los ejemplos 2,
3 y 4 contenía aproximadamente 5,1 mg de equivalente de quinapril
magnesio para aproximadamente 5,0 mg de quinapril.
Se ensayaron todas las tabletas de los ejemplos
1, 2, 3 y 4 en cuanto a estabilidad en el almacenado de las muestras
a temperatura elevada de 40ºC y a una humedad relativa de 75%
durante cuatro días y ensayando después las muestras en cuanto a los
productos de degradación de hidrólisis y ciclación.
Los resultados son como sigue:
Ejemplo No. | 1 | 2 | 3 | 4 | |
Producto de ciclación | 0,80% | 0,46% | 0,50% | 1,62% | |
Producto de hidrólisis | 1,48% | 6,02% | 4,49% | 4,67% |
Estos niveles de productos de degradación, y en
particular los niveles del producto de ciclación, son
substancialmente más bajos que los obtenidos con tabletas que
comprenden hidrocloruro de quinapril que no ha sido convertido a
quinapril magnesio ni estabilizado por adición de estabilizador.
Claims (23)
1. Un procedimiento para producir una composición
farmacéutica sólida que comprende quinapril magnesio, comprendiendo
el citado procedimiento la etapa de reacción de quinapril o una sal
de adición de ácido del mismo con un compuesto alcalino de magnesio
en presencia de un disolvente para convertir al menos el 80% del
quinapril o sal de adición de ácido de quinapril a quinapril
magnesio.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende las etapas de:
- i)
- adición del quinapril o sal de adición de ácido del mismo y el compuesto alcalino de magnesio a disolvente y mezclado en el estado líquido;
- ii)
- evaporación del disolvente para obtener un material seco; y
- iii)
- trabajado posterior del material secado hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2
donde, antes de evaporar el disolvente, se filtra el líquido para
separar el compuesto alcalino de magnesio sin reaccionar.
4. Un procedimiento según la reivindicación 2 o
la 3 donde el disolvente se evapora por secado de pulverización.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende las etapas de:
- i)
- adición del quinapril o sal de adición del mismo y del compuesto alcalino de magnesio a un disolvente;
- ii)
- utilización de la solución o suspensión resultante para granulado en húmedo de otros excipientes para obtener una masa húmeda;
- iii)
- secado de la masa húmeda para obtener una masa seca; y
- iv)
- posterior trabajado de la masa seca hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende las etapas de:
- i)
- adición del compuesto alcalino de magnesio al disolvente
- ii)
- utilización de la solución o suspensión resultante para granular en húmedo una mezcla de quinapril o sal de adición de ácido del mismo y uno o más excipientes para obtener una masa húmeda;
- iii)
- secado de la masa húmeda para obtener una masa seca; y
- iv)
- posterior trabajado de la masa secada hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende las etapas de:
- i)
- adición de quinapril o sal de adición de ácido del mismo a disolvente;
- ii)
- utilización de la solución o suspensión resultante para granular en húmedo una mezcla del compuesto alcalino de magnesio y uno o más de otros excipientes para obtener una masa húmeda;
- iii)
- secado de la masa húmeda para obtener una masa secada; y
- iv)
- posterior trabajado de la masa secada hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende las etapas de:
- i)
- mezclado del quinapril o su sal de adición de ácido y compuesto alcalino de magnesio con 1 o más de otros excipientes;
- ii)
- adición de un disolvente y mezclado para obtener una masa húmeda;
- iii)
- secado de la masa húmeda para obtener una masa seca; y
- iv)
- posterior trabajado de la masa secada hasta una composición farmacéutica sólida.
9. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde el disolvente consiste en agua.
10. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde el disolvente consiste en un disolvente
orgánico.
11. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde el disolvente comprende agua y un
disolvente orgánico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10 o
la 11 donde el disolvente orgánico es acetona.
13. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 donde el quinapril o sal de adición de
ácido del mismo es hidrocloruro de quinapril.
14. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 donde el compuesto alcalino de magnesio es
hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o sal de magnesio de un
ácido débil.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14
donde el compuesto alcalino de magnesio es hidróxido de
magnesio.
16. Un procedimiento según la reivindicación 14
donde el compuesto alcalino de magnesio es carbonato de
magnesio.
17. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 donde el porcentaje de quinapril o su sal
de adición de ácido convertido a quinapril magnesio sobrepasa el
80%.
18. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 donde el porcentaje del quinapril o sal de
adición de ácido del mismo convertido en quinapril magnesio
sobrepasa el 90%.
19. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 donde el porcentaje del quinapril o sal de
adición de ácido del mismo convertido a quinapril magnesio sobrepasa
el 95% en peso.
20. Una composición farmacéutica sólida que
comprende quinapril magnesio cuando se produce por un procedimiento
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Una composición farmacéutica sólida que
comprende quinapril y/o una sal del mismo en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el quinapril magnesio
está presente en una cantidad que sobrepasa el 80% del quinapril
total y/o una sal del mismo presente en la composición.
22. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21 donde el quinapril magnesio está presente en una
cantidad que sobrepasa el 90% del quinapril y/o una sal del mismo
presente en la composición.
23. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21 donde el quinapril magnesio está presente en una
cantidad que sobrepasa el 95% del quinapril y/o una sal del mismo
presente en la composición.
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