ES2227728T3 - Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar trastornos de ests. - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar trastornos de ests.

Info

Publication number
ES2227728T3
ES2227728T3 ES97952020T ES97952020T ES2227728T3 ES 2227728 T3 ES2227728 T3 ES 2227728T3 ES 97952020 T ES97952020 T ES 97952020T ES 97952020 T ES97952020 T ES 97952020T ES 2227728 T3 ES2227728 T3 ES 2227728T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
receptor
antagonist
rattling
stress
receptor antagonist
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97952020T
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Baker
Neil Roy Curtis
Jason Matthew Elliott
Timothy Harrison
Gregory John Hollingworth
Philip Stephen Jackson
Janusz Jozef Kulagowski
Nadia Melanie Rupniak
Eileen Mary Seward
Christopher John Swain
Brian John Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27517387&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2227728(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9625051A external-priority patent/GB9625051D0/en
Priority claimed from GB9701459A external-priority patent/GB9701459D0/en
Priority claimed from GB9713715A external-priority patent/GB9713715D0/en
Priority claimed from GB9716482A external-priority patent/GB9716482D0/en
Priority claimed from GB9721171A external-priority patent/GB9721171D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2227728T3 publication Critical patent/ES2227728T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

EL OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION CONSISTE EN UTILIZAR UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1, CON ACCION PROLONGADA, ACTUANDO SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, Y EN ADMINISTRAR POR VIA ORAL, EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PREVISTO PARA ADMINISTRARSE POR VIA ORAL PERMITIENDO EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DE LOS ESTADOS DE ESTRES SIN TERAPIA PARALELA POR OTROS AGENTES ANTIESTRES. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO MEDIANTE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1 Y DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN ESTE ANTAGONISTA.

Description

Uso de antagonistas del receptor de NK-1 para tratar trastornos de estrés.
Esta invención se refiere al tratamiento o prevención de ciertos trastornos de estrés mediante la administración de una clase específica de antagonistas del receptor de NK-1.
Los agentes estresantes se han descrito como perturbaciones fisiológicas o psicológicas que alteran el equilibrio homeostático de un individuo y la respuesta al estrés es el conjunto de adaptaciones neurológicas y endocrinas que se ponen en funcionamiento para restablecer la homeostasis (R.M. Sapolsky, "Stress, the Aging Brain, and the Mechanisms of Neuron Death", the MIT Press, Cambridge, Massachusetts, 1992). La respuesta al estrés es sorprendentemente convergente en cuanto a que los factores estresantes tan diversos como las lesiones, la inanición, las temperaturas extremas y la ansiedad provocarán respuestas al estrés similares. Sin embargo, en caso de estrés prolongado, la respuesta al estrés puede convertirse en tan dañina como el propio factor estresante. Por tanto, la sobreactivación crónica de la respuesta al estrés, ya sea a causa de demasiado estrés o a causa de una incapacidad para "apagar" la respuesta al estrés, puede conducir a trastornos relacionados con el estrés, incluidas miopatías, diabetes esteroide, hipertensión, úlceras pépticas, alteraciones reproductivas, enanismo psicogénico e inmunosupresión.
Los trastornos de estrés pueden ser el resultado de una sobreexposición a un factor estresante, una reacción de adaptación (por ejemplo, a una enfermedad seria o a una pérdida) o aparecer como respuesta a un trauma excepcionalmente estresante.
Aparte del asesoramiento, el tratamiento de los trastornos de estrés puede incluir el uso de fármacos ansiolíticos tales como benzodiazepinas o antidepresivos tricíclicos, o fármacos hipnóticos. Sin embargo, no deben prescribirse benzodiazepinas potentes durante más de 3 ó 4 semanas a causa de los riesgos asociados con la dependencia a fármacos. Las benzodiazepinas también están asociadas con una serie de efectos secundarios, incluidos hostilidad e irritabilidad, sueños vívidos o inquietantes, ganancia de peso, exantema cutáneo, náuseas, cefaleas, deterioro de la función sexual, vértigo y mareos. También pueden surgir dificultades con el uso de antidepresivos tricíclicos (ATC), en particular, a causa de sus efectos secundarios anticolinérgicos, que son particularmente problemáticos en pacientes con agrandamiento de la próstata o glaucoma. Entre otros efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos se incluyen sequedad de boca, taquicardia, dificultad para la acomodación visual, estreñimiento, retención urinaria, disfunción sexual, deterioro cognitivo, hipotensión postural y ganancia de peso.
Para el tratamiento de los trastornos de estrés también se pueden prescribir inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), pero éstos tampoco carecen de efectos secundarios, incluidos náuseas, diarrea, sequedad de boca, reducción del apetito, dispepsia, vómitos, cefaleas, nerviosismo, insomnio, ansiedad, temblores, mareos, fatiga, disminución de la libido, faringitis, disnea, exantema cutáneo y disfunción sexual.
Cuando se prescriben ATC o ISRS, hay un retraso de, por lo general, dos a tres semanas antes de que se observe un efecto terapéutico. Este periodo de retraso puede ser particularmente difícil para un paciente con un trastorno de estrés.
Se están desarrollando los antagonistas del receptor de la neurocinina 1 (NK-1; sustancia P) para el tratamiento de una serie de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o un desequilibrio de las taquicininas, y, en particular, de la sustancia P. Entre los ejemplos de trastornos en los que está implicada la sustancia P se incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión y psicosis (véase, por ejemplo, la descripción de las patentes internacionales (PCT) números WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798),
Por otro lado, en la Memoria descriptiva de la Patente Europea nº 0 286 928 se describen inhibidores de la enzima prolil endopeptidasa, enzima que degrada neuropéptidos tales como la sustancia P, en la que dichos inhibidores de la enzima poseen una acción antipsicótica, ansiolítica y antidepresiva. Por tanto, cabría esperar que la degradación de la sustancia P o la reducción de la acción de la sustancia P de algún otro modo (por ejemplo, antagonismo en su receptor de NK-1 preferido) fuera perjudicial para el tratamiento de los trastornos de estrés.
Además, la memoria descriptiva de la Patente Europea nº 0 490 379 describe derivados diamino, relacionados con el extremo C de la sustancia P, para usar en el tratamiento de trastornos inducidos por estrés. Estos derivados diamino son agonistas de la sustancia P. Por tanto, podría esperarse que el uso de un antagonista del receptor de NK-1 (siendo la sustancia P el ligando preferido del receptor de NK-1 en seres humanos) fuera en detrimento del tratamiento de los trastornos de estrés.
Más recientemente, la Memoria descriptiva de la Patente Internacional (PCT) nº WO 96/24353 (publicada el 15 de agosto de 1996) sugiere que se conseguiría un tratamiento más eficaz y seguro de los trastornos psiquiátricos usando una combinación de un antagonista de taquicinina y un agonista de la serotonina o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Sin embargo, tal régimen no carecería de los efectos secundarios causados por el agonista de la serotonina o el ISRS.
Los antagonistas del receptor de NK-1 se describen en las Memorias descriptivas de las Patentes Europeas números 0 360 390, 0 394 989, 0 429 366, 0 443 132, 0 482 539, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 275, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 577 394, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 y 0776 893; y en las Memorias descriptivas de las Patentes Internacionales números 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/174449, 92/20661, 92/10676, 92/21677, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09166, 93/10073, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/01402, 94/02461, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las Memorias descriptivas de las Patentes del Reino Unido números 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689.
En vista de los inconvenientes de los tratamientos antiestrés existentes, hay una necesidad de nuevos y eficaces tratamientos para los trastornos de estrés.
La presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, en un medicamento oral de una dosis diaria para el tratamiento de los trastornos de estrés. Los compuestos de esta clase exhiben de forma ventajosa un rápido inicio de acción y un perfil de efectos secundarios reducido en comparación con los agentes ansiolíticos convencionales.
En particular, la presente invención proporciona un medio para la identificación de antagonistas del receptor de NK-1 eficaz en un medicamento oral de una vez al día para el tratamiento de los trastornos de estrés. Las memorias descriptivas de las patentes mencionadas anteriormente, que describen los antagonistas del receptor de NK-1 no proporcionan procedimiento alguno fiable para la identificación de tales compuestos.
La excepcional farmacología de la clase de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención permite el tratamiento de trastornos de estrés sin la necesidad de una terapia concomitante con benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos o hipnóticos, o, en particular, sin la necesidad de uso concomitante de un agonista de la serotonina o de un ISRS.
Además, la excepcional farmacología de la clase de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención tiene como resultado un rápido inicio de acción.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para la administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de estrés seleccionado de entre trastorno de estrés agudo, trastorno de adaptación o trastorno de estrés postraumático agudo, crónico o de inicio retrasado, sin tratamiento concomitante con otros agentes antiestrés, en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC, según se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas inducido por agonistas del receptor de NK-1 en jerbos, y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada según se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo con las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra justo antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, siempre que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. después de un pretratamiento de 24 horas.
Existe una población de pacientes en los que los trastornos de estrés se tratan de forma inadecuada con benzodiazepinas. Es más, algunos pacientes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos secundarios de las benzodiazepinas.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para la administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de estrés seleccionado de entre trastorno de estrés agudo, trastorno de integración adaptación o trastorno de estrés postraumático agudo, crónico o de inicio retrasado, sin tratamiento concomitante con otros agentes antiestrés, en un paciente que no responde a las benzodiazepinas o para el que las benzodiazepinas están contraindicadas,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC, según se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas inducido por agonistas del receptor de NK-1 en jerbos, y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada según se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra justo antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, siempre que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. después de un pretratamiento de 24 horas.
Además, existe una población de pacientes en los que los trastornos de estrés se tratan de forma inadecuada con antidepresivos heterocíclicos (ATC, tetracíclicos y similares) o con ISRS. Es más, algunos pacientes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos secundarios de los antidepresivos heterocíclicos (ATC, tetracíclicos y similares) o de los ISRS.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para la administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de estrés seleccionado de entre trastorno de estrés agudo, trastorno de adaptación o trastorno de estrés postraumático agudo, crónico o de inicio retrasado, sin tratamiento concomitante con otros agentes antiestrés, en un paciente que no responde a los antidepresivos heterocíclicos o a los ISRS, o para el que los antidepresivos heterocíclicos o los ISRS están contraindicados,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC, según se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas inducido por agonistas del receptor de NK-1 en jerbos, y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada según se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra justo antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, siempre que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. después de un pretratamiento de 24 horas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, con el término "trastornos de estrés" se pretende indicar un trastorno de estrés agudo, un trastorno de adaptación y un trastorno de estrés postraumático agudo, crónico o de inicio retrasado.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "tratamiento" se refiere al tratamiento y a la prevención o terapia profiláctica de los trastornos mencionados anteriormente.
Los antagonistas preferidos del receptor de NK-1 para usar en la presente invención se seleccionan de las clases de compuestos descritos en la Memoria descriptiva de la Patente Europea nº 0 577 394 y en las Memorias descriptivas de las Patentes Europeas números 95/08549, 95/18124, 95/23798 y 96/05181, y en la Solicitud de Patente Internacional nº PCT/GB97/01630. La preparación de tales compuestos se describe por completo en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Un antagonista del receptor de NK-1 particularmente preferido de uso en la presente invención es:
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En las referencias citadas en la presente memoria descriptiva se pueden encontrar descripciones completas de la preparación de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden emplear en la presente invención.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención se incluyen las sales de adición de ácido que puedan, por ejemplo, formarse mediante la mezcla de una solución del compuesto con una solución de un ácido inocuo farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales de grupos amina también comprenden las sales de amonio cuaternarias en las que el átomo de nitrógeno amino lleva un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Cuando el compuesto lleva un grupo ácido, por ejemplo un grupo de ácido carboxílico. La presente invención también contempla sales del mismo, preferentemente sales del mismo inocuas farmacéuticamente aceptables, tales como sales de sodio, potasio y calcio del mismo.
Preferentemente, las composiciones que contienen un antagonista del receptor de NK-1 de uso según la presente invención se encuentran en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares. Además, los antagonistas del receptor de NK-1 de uso según la presente invención pueden presentarse en forma de gránulos o polvos para formulación extemporánea como soluciones o suspensiones de volumen definido. Como alternativa, los antagonistas del receptor de NK-1 de uso según la presente invención pueden presentarse en soluciones o suspensiones de volumen definido ya preparadas. Las formas preferidas son comprimidos y cápsulas.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida de preformulación que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal inocua del mismo farmacéuticamente aceptable. Cuando se refiere a las composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso de forma uniforme en toda la composición de forma que la composición pueda subdividirse con facilidad en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta composición sólida de preformulación se subdivide en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente con de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o mezclar de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que aporte la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando esta última en forma de cubierta sobre la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Para estas capas entéricas o recubrimientos se puede usar una variedad de materiales, entre tales materiales se incluye una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración por vía oral se incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas tales como de tragacanto, arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar a través de la cavidad bucal usando tecnología convencional, por ejemplo obleas de absorción.
Particularmente preferidas son las composiciones en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas u obleas para la administración por vía oral.
Un nivel de dosis mínima para el antagonista del receptor de NK-1 es de aproximadamente 1 mg al día, preferentemente de aproximadamente 5 mg al día y, especialmente de aproximadamente 10 mg al día. Un nivel de dosificación máxima para el antagonista del receptor de NK-1 es de aproximadamente 1500 mg al día, preferentemente de aproximadamente 1000 mg al día y, especialmente, de aproximadamente 500 mg al día. Los compuestos se administran una vez al día.
Debe apreciarse que la cantidad de antagonista del receptor de NK-1 requerida para usar en el tratamiento o prevención de los trastornos de estrés variará, no sólo con los compuestos o composiciones concretas seleccionadas, sino también con la vía de administración, la naturaleza del trastorno que se está tratando y la edad y el estado del paciente, y, en último término, se prescribirá según el criterio del médico o farmacéutico del paciente.
Entre los antagonistas del receptor de NK-1 particularmente preferidos para usar en le presente invención se encuentran los compuestos que son antagonistas potentes del receptor de NK-1, es decir los compuestos con una afinidad (CI_{50}) por el receptor de NK-1 inferior a 10 nM, de forma favorable inferior a 2 nM y preferentemente inferior a 1nM.
La clase de antagonistas del receptor de NK-1 oralmente activos, de acción prolongada y de penetración en el SNC, de uso en la presente invención se identifica usando una combinación de los siguientes ensayos.
Ensayo 1
Unión al receptor de NK-1
Los ensayos de unión al receptor de NK-1 se llevan a cabo en células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de NK-1 humano, usando una modificación de las condiciones de ensayo descritas por Cascieri y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458. Típicamente, el receptor se expresa a un nivel de 3 x 10^{5} receptores por célula. Las células se cultivan en un cultivo monocapa, se liberan de la placa con una solución de disociación sin enzimas (Specialty Medica Inc.) y se lavan antes de usar en el ensayo. Sustancia P-^{125}I-Tyr^{8} se incuba en (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) en presencia o ausencia de compuestos de prueba (disueltos en 5 \mul de dimetilsulfóxido, DMSO) con 5 x 10^{4} células CHO. LA unión al ligando se lleva a cabo en 0,25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, que contiene MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, 0,02% de seroalbúmina bovina (Sigma), 50 \mug/ml de quimostatina (Peninsula), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 nM, 2 \mug/ml de pepstatina, 2 \mug/ml de leupeptina y 2,8 \mug/ml de sacarina de furoílo. La incubación progresa a temperatura ambiente hasta que se alcanza el equilibrio (> 40 minutos) y el complejo receptor-ligando se recoge mediante filtración en filtros GF/C previamente empapados en polietilenimina al 0,1% usando un recolector Tomtek de 96 pocillos. LA unión inespecífica se determina usando el exceso de sustancia P (1 \muM) y representa <10% de la unión total.
\newpage
Ensayo 2
Repiqueteo de las patas en jerbos
Los antagonistas del receptor de NK-1 que atraviesan el SNC para usar en la presente invención se pueden identificar por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por agentes ansiogénicos (tales como la pentagastrina) o por la infusión central de agonistas del receptor de NK-1 tales como GR73632, o causado por la estimulación por aversión tal como una descarga en las patas o la introducción del animal en una jaula solo, según el procedimiento de Rupniak y Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179.
Se anestesian jerbos mongoles machos o hembras (35-70 gramos) mediante inhalación de una mezcla de isoflurano/oxígeno, para permitir la exposición de la vena yugular con el fin de permitir la administración de los compuestos de prueba o de vehículo en un volumen de inyección de 5 ml(kg i.v. Como alternativa, los compuestos de prueba pueden administrarse por vía oral o por las vías subcutánea o intraperitoneal. A continuación se realiza una incisión cutánea en la línea media del cuero cabelludo para exponer el cráneo. Un agente ansiogénico (por ejemplo, pentagastrina) o un agonista selectivo del receptor de NK-1 (por ejemplo, GR73632 (d Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia P-(7-11)) se infunde directamente en los ventrículos cerebrales (por ejemplo, 3 pmol en 5 \mul i.c.v., dependiendo de la sustancia de prueba) mediante inserción vertical de una aguja con manguito de 27 gauge (0,416 mm) hasta una profundidad de 4,5 mm por debajo de la bregma. Se cierra la incisión en el cuero cabelludo y se deja que el animal se recupere de la anestesia en una caja de observación transparente de plexiglás (25 cm x 20 cm x 20 cm). Después se registra la duración y/o la intensidad del repiqueteo de las patas traseras de forma continua durante aproximadamente 5 minutos. Como alternativa, la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el repiqueteo de las patas inducido por estimulación de aversión tales como una descarda en las patas o la introducción en una jaula solo, puede estudiarse usando un procedimiento de cuantificación similar.
Ensayo 3
Emesis de hurones
A hurones macho enjaulados de forma individual (1,0-2,5 kg) se administra mediante sonda una dosis oral del compuesto de prueba. Diez minutos después se les alimenta con aproximadamente 100 g de comida para gatos enlatada. Sesenta minutos después de la dosis oral, se administra cisplatino (10 mg/kg) por vía i.v. a través de un catéter insertado en la vena yugular sometiendo a animal a un breve periodo de anestesia con halotano. Después, se retira el catéter, se liga la vena yugular y se cierra la incisión cutánea. Los hurones se recuperan con rapidez de la anestesia y se pueden mover a los 10-20 minutos. Los animales se someten a observación continua durante la recuperación de la anestesia y durante 4 horas tras la inyección de cisplatino, tiempo tras el cual se sacrifica a los animales de forma humanitaria. Observadores formados registran el número de náuseas y vómitos que se producen durante las 4 horas tras la administración de cisplatino.
Ensayo 4
Vocalización inducida por la separación
Cachorros de cobaya machos y hembras se enjaulan en grupos familiares con sus madres y hermanos durante todo el estudio. Los experimentos comienzan tras el destete cuando los cachorros tienen 2 semanas de edad. Antes de incluirlos en el experimento, los cachorros se someten a detección selectiva para garantizar que se provoca una respuesta de vocalización enérgica reproduciblemente tras la separación de la madre. Los cachorros se introducen individualmente en una jaula de observación (55 cm x 39 cm x 19 cm) en una habitación asilada físicamente de la jaula hogar durante 15 minutos y se registra la duración de la vocalización durante este periodo basal. Para los estudios de pruebas con el fármaco sólo se usan los animales que vocalizan durante más de 5 minutos (aproximadamente el 50% de los cachorros disponibles pueden fracasar en cumplir este criterio). Los días de la prueba, cada cachorro recibe una dosis oral de una inyección s.c. o i.p. del compuesto de prueba o el vehículo y después se devuelve inmediatamente a la jaula hogar con su madre y los hermanos durante de 30 a 60 minutos (o durante hasta 4 horas después de una dosis oral, dependiente de la farmacocinética oral del compuesto de prueba) antes del asilamiento social durante 15 minutos como se ha descrito anteriormente. La duración de la vocalización durante los días del tratamiento se expresa como un porcentaje del valor basal previo al tratamiento para cada animal. Los mismos sujetos se vuelven a someter a la prueba una vez a la semana durante hasta 6 semanas. Entre 6 y 8 animales reciben cada compuesto de prueba a cada dosis probada.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "que penetra en el SNC" se refiere a antagonistas del receptor de NK-1 que son capaces de inhibir el repiqueteo de las patas de los jerbos inducido por agonistas del receptor de NK-1, como se define en lo sucesivo.
Esencialmente, el repiqueteo de las patas traseras de los jerbos inducido por la infusión del agonista del receptor de NK-1, GR73632 (d-Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)), con anestesia, directamente en los ventrículos centrales se inhibe cuando se administra un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC por vía intravenosa inmediatamente antes de la prueba con GR73632, en la que el repiqueteo de las patas traseras durante un periodo de cinco minutos tras la recuperación de la anestesia se inhibe con una DI_{50}\leq 3 mg/kg, y preferentemente con una DI_{50}\leq 1 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 1 hora antes de la prueba con GR73632, en el que el repiqueteo de las patas durante un periodo de cinco minutos tras la recuperación de la anestesia se inhibe con una DI_{50}\leq 30 mg/kg, y preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg.
Los antagonistas del receptor de NK-1 que penetran en el SNC de uso en la presente invención también son eficaces en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya como se define a continuación.
Esencialmente, se induce una respuesta de vocalización en cachorros de cobaya mediante el aislamiento de sus madres y hermanos, respuesta que se atenúa cuando se administra por vía subcutánea un antagonista del receptor de NK-1 que atraviesa el SNC, 30 minutos antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 4 horas antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5 mg/kg.
Una cascada de selección adecuada para los antagonistas del NK-1 de uso según la presente invención es la siguiente:
(i)
Determinar la afinidad por el receptor humano de NK-1 en estudios de unión con radioligando (Ensayo 1); seleccionar compuestos con CI_{50} \leq 10 nM, preferentemente una CI_{50} \leq 2 nM, especialmente una CI_{50} \leq 1 nM.
(ii)
Determinar la capacidad de los compuestos para penetrar en el SNC por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por la inyección central de un agonista del receptor de NK-1 (Ensayo 2); seleccionar los compuestos que inhiban el repiqueteo de las patas con una DI_{50}i.v. \leq 3 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}i.v. \leq 1 mg/kg, cuando se administra inmediatamente antes de la prueba con el agonista central de NK1, o una DI_{50}v.o. \leq 30 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}v.o. \leq 10 mg/k 1 hora antes de la prueba.
(iii)
Determinar la duración central de la acción de compuestos en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración intravenosa 24 horas antes de la prueba con el agonista central del NK1; seleccionar los compuestos que muestran una pérdida de potencia \leq 25 veces en comparación con la DI_{50}determinada en la etapa (ii) anterior con la condición de una DI_{50}i.v. \leq 10 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}i.v. \leq 5 mg/kg tras un pretratamiento de 24 horas.
(iv)
Determinar la biodisponibilidad oral de compuestos mediante análisis farmacocinético, la actividad en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración oral y/o mediante la capacidad para inhibir la emesis inducida por cisplatino en hurones (Ensayo 3); seleccionar los compuestos con una DI_{90}v.o. \leq 3 mg/kg y preferentemente con una DI_{90}v.o. \leq 1 mg/kg.
Los compuestos particularmente preferidos de uso en la presente invención se identifican usando las etapas (i) a (iv) seguidas por la etapa (v):
(v)
Determinar la actividad de los compuestos en ensayos sensibles a fármacos antipsicóticos convencionales (inhibición de las vocalizaciones por angustia en cachorros de cobaya (Ensayo 4)). Seleccionar compuestos con una DI_{50}\leq 20 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg
Compuestos de uso en la presente invención todavía más preferidos pueden seleccionarse de entre los compuestos que satisfacen los criterios de unión al receptor de NK-1 de la etapa (i) que, además, tiene un desplazamiento \leq 5 veces en la afinidad cuando se incuban en presencia de seroalbúmina humana (SEH) para mostrar la unión proteica inespecífica.
Un ejemplo de un antagonista del receptor de NK-1 de uso en la presente invención es el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina, cuya preparación se describe en la Memoria descriptiva de la Patente Internacional nº WO 95/16679. En los ensayos mencionados anteriormente, este compuesto posee la siguiente actividad:
Unión al receptor de NK-1 humano CI_{50}= 0,1 nM
Repiqueteo de patas en jerbos (5 min) DI_{50}= 0,36 mg/kg i.v.
Repiqueteo de patas en jerbos (24 hr) DI_{50}= 0,33 mg/kg i.v
Emesis de hurones: DI_{50}< 3 mg/kg v.o.
Vocalización de cobayas (pretratamiento 4 horas): DI_{50}= 0,73 mg/kg v.o.
El siguiente ejemplo ilustra composiciones farmacéuticas según la invención.
Ejemplo 1
Comprimidos que contienen 50-300 mg de antagonista del NK-1
1
El ingrediente activo, la celulosa, la lactosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y granulan con 10% de pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio. A continuación, la granulación resultante se comprime en comprimidos que contienen 50 mg, 100 mg y 300 mg del antagonista del receptor de NK-1 por comprimido.

Claims (4)

1. Uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de estrés seleccionado de entre trastorno de estrés agudo, trastorno de adaptación y trastorno de estrés postraumático agudo, crónico o de inicio retrasado, sin tratamiento concomitante con otros agentes antiestrés,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por el agonista del receptor de NK-1 y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces, cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra inmediatamente antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, con la condición de que la DI_{50}sea \leq 10 mg/kg i.v. tras pretratamiento de 24 horas.
2. Uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de estrés seleccionado de entre trastorno de estrés agudo, trastorno de adaptación y trastorno de estrés postraumático agudo, crónico o de inicio retrasado, sin tratamiento concomitante con otros agentes antiestrés, en un paciente que no responde a las benzodiazepinas o para el que las benzodiazepinas están contraindicadas,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por el agonista del receptor de NK-1 y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada determinada por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces, cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra inmediatamente antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, con la condición de que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. tras pretratamiento de 24 horas.
3. Uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de estrés seleccionado de entre trastorno de estrés agudo, trastorno de adaptación y trastorno de estrés postraumático agudo, crónico o de inicio retrasado, sin tratamiento concomitante con otros agentes antiestrés, en un paciente que no responde a los antidepresivos heterocíclicos o a los ISRS, o para el que los antidepresivos heterocíclicos o los ISRS están contraindicados,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 puede penetrar en el SNC como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por el agonista del receptor de NK-1 y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada determinada por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces, cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra inmediatamente antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, con la condición de que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. tras pretratamiento de 24 horas.
4. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el antagonista del receptor de NK-1 es:
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES97952020T 1996-12-02 1997-11-25 Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar trastornos de ests. Expired - Lifetime ES2227728T3 (es)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9625051 1996-12-02
GB9625051A GB9625051D0 (en) 1996-12-02 1996-12-02 Therapeutic agents
GB9701459A GB9701459D0 (en) 1997-01-24 1997-01-24 Therapeutic agents
GB9701459 1997-01-24
GB9713715A GB9713715D0 (en) 1997-06-27 1997-06-27 Therapeutic agents
GB9713715 1997-06-27
GB9716482 1997-08-04
GB9716482A GB9716482D0 (en) 1997-08-04 1997-08-04 Therapeutic agents
GB9721171 1997-10-07
GB9721171A GB9721171D0 (en) 1997-10-07 1997-10-07 Therapeutic use
PCT/EP1997/006684 WO1998024440A1 (en) 1996-12-02 1997-11-25 Use of nk-1 receptor antagonists for treating stress disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2227728T3 true ES2227728T3 (es) 2005-04-01

Family

ID=27517387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97952020T Expired - Lifetime ES2227728T3 (es) 1996-12-02 1997-11-25 Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar trastornos de ests.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0942729B1 (es)
JP (1) JP2001504849A (es)
AT (1) ATE274908T1 (es)
AU (1) AU731676B2 (es)
CA (1) CA2273786A1 (es)
CY (1) CY2499B1 (es)
DE (1) DE69730515T2 (es)
DK (1) DK0942729T3 (es)
ES (1) ES2227728T3 (es)
PT (1) PT942729E (es)
WO (1) WO1998024440A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1085875A1 (en) * 1998-06-11 2001-03-28 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of a nk-1 receptor antagonist for treating psychiatric disorders
JP2002517446A (ja) * 1998-06-11 2002-06-18 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 精神障害の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4002840A1 (de) * 1990-01-29 1991-08-01 Gerhard Dr Stechmesser Verfahren zur bekaempfung stressinduzierter dysregulationen
EP0528495A1 (en) * 1991-08-20 1993-02-24 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
DK0737192T3 (da) * 1993-12-29 2001-11-26 Merck Sharp & Dohme Substituerede morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
WO1996005181A1 (en) * 1994-08-15 1996-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK0942729T3 (da) 2005-01-10
CA2273786A1 (en) 1998-06-11
CY2499B1 (en) 2005-09-02
JP2001504849A (ja) 2001-04-10
EP0942729B1 (en) 2004-09-01
WO1998024440A1 (en) 1998-06-11
DE69730515T2 (de) 2005-09-01
AU731676B2 (en) 2001-04-05
DE69730515D1 (de) 2004-10-07
AU5559098A (en) 1998-06-29
ATE274908T1 (de) 2004-09-15
PT942729E (pt) 2004-12-31
EP0942729A1 (en) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bymaster et al. Xanomeline: a selective muscarinic agonist for the treatment of Alzheimer's disease
US5605911A (en) Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH)
JP3778923B2 (ja) ベンゾジアゼピンによる治療における改善
KuKanich et al. Opioid analgesic drugs
KR19990067527A (ko) 동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도
EP0275668B1 (en) Use of ketone derivatives in the treatment of cognitive disorders
ES2267153T3 (es) Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad.
EP0278161A1 (en) Ketone derivatives as medicaments for the treatment or prevention of the withdrawal syndrome
IL89031A (en) Drugs containing benzamide for the treatment of thought disorders or for their prevention and preparation
ES2231901T3 (es) Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar transtornos por el uso de sustancias.
US7297691B2 (en) Treatment of sleep disorders with cholinesterase inhibitors
ES2227728T3 (es) Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar trastornos de ests.
CA2362918A1 (en) Methods and compositions for treating erectile dysfunction
RU2330649C2 (ru) Агонисты альфа-2в или 2в/2с адренорецепторов для лечения нейродегенеративных заболеваний
ES2234039T3 (es) Uso de antagonistas del receptor nk-1 para tratar trastornos de depresion mayor.
BRPI0611204A2 (pt) mÉtodo para o tratamento e prevenÇço de fobia de barulho em animal de companhia; e composiÇço veterinÁria
JP2002517448A (ja) 精神障害の治療用ｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用
AU2001262741B2 (en) Medicines for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
ES2236838T3 (es) Uso de antafonistas del receptor nk-1 para el tratamiento de transtornos depresivos graves con ansiedad.
CA2334607A1 (en) Use of a nk-1 receptor antagonist for treating sexual dysfunctions
AU4279599A (en) Use of an nk-1 receptor antagonist for treating cognitive disorders
AU4278199A (en) Use of a nk-1 receptor antagonist for treating psychiatric disorders
EP2340832A1 (en) Morphinan-6-one compounds for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases
JP2002517447A (ja) 双極性障害の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用
Sachdev et al. 5. Hydroxy Tryptamine and brain