ES2224967T3 - Procedimiento para la fabricacion de sales metalicas alcalinas del ester monoalquilico del acido malonico. - Google Patents
Procedimiento para la fabricacion de sales metalicas alcalinas del ester monoalquilico del acido malonico.Info
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico mediante saponificación selectiva de ésteres dialquílicos del ácido malónico con un compuesto metálico alcalino básico, caracterizado porque en un primer paso a partir del éster dialquílico del ácido malónico y un alcoholato metálico alcalino, que se usan en una relación molar de 1:1 a 10:1, se fabrica una sal metálica alcalina con CH ácido del éster dialquílico del ácido malónico y este se hidroliza en un segundo paso mediante la acción del agua.
Description
Procedimiento para la fabricación de sales
metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico.
La invención se refiere a un procedimiento para
la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico
del ácido malónico mediante saponificación selectiva (o parcial) de
ésteres dialquílicos del ácido malónico mediante el paso intermedio
de una sal metálica alcalina con CH ácido.
Las sales metálicas alcalinas del éster
monoalquílico del ácido malónico y especialmente el malonato
monoetílico potásico (en lo sucesivo, abreviado KEM) se usan como
pre-productos para la síntesis de principios activos
farmacéuticos con estructura de quinolona. El empleo para síntesis
en el ámbito farmacéutico supone elevados requerimientos en la
pureza de los productos.
Una síntesis ya descrita por Van't Hoff (Ber.
Dtsch. Chem. Ges., 7, 1572) en el siglo pasado y aún practicada
actualmente para el malonato monoetílico potásico parte de malonato
de dietilo (en lo sucesivo, abreviado DEM), que se saponifica
selectivamente con hidróxido potásico. Según el documento
EP0720981A1 esto se realiza mediante el empleo de cantidades
equimolares del reactivo en medio alcohólico, es decir, con
disolución cáustica potásica alcohólica. Sin embargo, la
saponificación selectiva realizada sólo se consigue en una cantidad
insuficiente, de manera que se obtiene solamente un producto final
considerablemente impurificado con malonato dipotásico (en lo
sucesivo, abreviado DKM). El contenido en DKM se encuentra
normalmente en el orden de magnitud de varios % en peso. La
separación de DKM del KEM, que es necesaria para usar este último
como pre-producto farmacéutico, es difícil e incluye
amplias operaciones de purificación.
También es desventajoso para el procedimiento
mencionado que la disolución cáustica potásica alcohólica no es un
producto comercial, sino que debe prepararse a partir de alcohol e
hidróxido potásico sólido (potasa cáustica) mediante eliminación
del calor de disolución. La manipulación y almacenamiento de
sólidos corrosivos, como potasa cáustica y sosa cáustica en
cantidades técnicas están relacionados con costes considerables,
por razones de seguridad y protección laboral. Además, las
disoluciones cáusticas alcalinas alcohólicas, especialmente
aquellas con alcoholes con un número de C en la cadena >1, por
regla general no se almacenan sin que empiecen los procesos de
envejecimiento que conducen fácilmente a una coloración del
producto.
Otra desventaja del procedimiento conocido
consiste en que debe realizarse en una dilución relativamente
intensa. El alcohol se emplea en una cantidad en peso de 19 a 28
veces, referido a hidróxido potásico. Esta gran cantidad de alcohol
actúa desventajosamente sobre el rendimiento
espacio-tiempo y aumenta el gasto para la
recuperación del disolvente. La cantidad de alcohol aumenta además
debido al hecho de que se emplea DEM en disolución alcohólica.
Box y col., Heterocycles, vol. 32, nº 2, 1991,
245 y siguientes mencionan una síntesis de
\beta-lactonas y \beta-lactamas,
en la que KEM sirve de producto intermedio. En la parte
experimental se describe en la página 247 la fabricación de KEM a
partir de DEM y disolución cáustica potásica alcohólica. Ambos
reactivos, como en el procedimiento del mencionado documento
EP0720981A1, se emplean en cantidades equimolares, es decir, 100
mmol respectivamente. Sin embargo, las relaciones molares de DEM a
KOH se calcularon mal, ya que 20,225 g de DEM son 126 mmol y
corresponden a 1,26 veces la cantidad molar, referida a KOH. Cuando
además se supone que el hidróxido potásico empleado, como el
comercial, tenía un contenido en KOH de aproximadamente 90% en peso
(el resto agua), correspondiente a 20,225 g de DEM incluso 1,38
veces la cantidad molar, referida a KOH (calculado al 100%). Un
procesado posterior con relaciones molares de 1,26:1 y de 1,38:1
produjo que con este procedimiento se pueda obtener un KEM puro con
menos del 0,5% en DKM, aunque el KEM precipitado se pudo filtrar
muy mal. En procedimientos de laboratorio el tiempo de filtrado
ascendió a más de dos horas. Tales tiempos son prohibitivos para
una producción a escala técnica. Además, según Box y col., de forma
similar al procedimiento del mencionado documento EP0720981A1, se
necesitan cantidades considerables de alcohol y finalmente los
rendimientos en KEM tampoco son satisfactorios.
Es objeto de la solicitud de patente alemana
19817101.3 (OZ 5297) un procedimiento para la fabricación de KEM
mediante saponificación selectiva de DEM con hidróxido potásico, en
la que el hidróxido potásico se añade al DEM, el DEM y el hidróxido
potásico se aplican en una relación molar de al menos 1,5 y el
hidróxido potásico se distribuye en el DEM de forma efectiva.
Uno de los objetivos de la presente invención es
la preparación de un procedimiento para la fabricación de sales
metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico, que
evita las desventajas mencionadas del estado de la técnica
publicado anteriormente, es decir, sin la
co-utilización de grandes cantidades de alcohol y
sin el uso de disoluciones cáusticas alcalinas alcohólicas produce
elevados rendimientos en sales metálicas alcalinas del éster
monoalquílico del ácido malónico, puras, pobres en DKM y fácilmente
filtrables. Otro objetivo de la invención consiste en la
preparación de un procedimiento que es ventajoso de forma similar
al procedimiento de la mencionada antigua solicitud de patente
alemana.
Estos objetivos se alcanzaron según la invención
mediante un procedimiento para la fabricación de sales metálicas
alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico mediante
saponificación selectiva de ésteres dialquílicos del ácido malónico
con un compuesto metálico alcalino básico, en el que en el primer
paso a partir del éster dialquílico del ácido malónico y un
alcoholato metálico alcalino, que se usan en relación molar 1:1 a
10:1, se fabrica una sal metálica alcalina con CH ácido del éster
dialquílico del ácido malónico y ésta se hidroliza en un segundo
paso mediante la acción de agua.
El procedimiento según la invención se reproduce
mediante el siguiente esquema de fórmulas:
En éste, X significa un metal alcalino y R un
resto alquilo, de forma ventajosa con 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente R tiene en el éster dialquílico del ácido malónico
I el mismo significado que en el alcoholato metálico alcalino,
porque entonces se evitan las
trans-esterificaciones. El producto de reacción II
del primer paso, en el que al catión X^{+} se le enfrenta un anión
mesómero, para la finalidad de esta solicitud se describe como sal
metálica alcalina con CH ácido del éster malónico.
El procedimiento según la invención produce sales
metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico III
con un contenido en sales metálicas dialquílicas del ácido
malónico, como DKM, de <1% en peso y corresponde con ello a los
requerimientos para las síntesis farmacéuticas. El procedimiento
tiene tiempos de filtración aceptables y requiere un gasto de
energía comparativamente pequeño para la recuperación del alcohol y
del malonato de dialquilo en exceso. En contraposición con el
procedimiento de la mencionada antigua solicitud de patente alemana
se fabrican no sólo KEM, sino también según la invención otras
sales metálicas alcalinas de éster monoetílico del ácido malónico y
también las sales metálicas alcalinas de otros ésteres
monoalquílicos del ácido masónico, con pureza elevada y en forma
bien filtrable. El procedimiento no requiere la fabricación aparte
de disoluciones cáusticas alcalinas alcohólicas a partir de los
hidróxidos metálicos alcalinos y el alcohol, sino que usan los
alcoholatos metálicos alcalinos disponibles en cantidades técnicas
en forma de sus disoluciones alcohólicas y además resistentes al
envejecimiento.
Una característica esencial del procedimiento
según la invención consiste en que en un primer paso a partir de un
éster dialquílico del ácido malónico I y un alcoholato metálico
alcalino se fabrica una sal metálica alcalina con CH ácido del
éster dialquílico del ácido malónico III. Los ésteres dialquílicos
del ácido malónico I preferibles se derivan de alcanoles con 1 a 4
átomos de carbono. Es especialmente preferible el éster
dietílico.
Son alcoholatos metálicos alcalinos preferibles
los alcoholatos sódicos y especialmente potásicos. Los alcoholatos
metálicos alcalinos se emplean preferiblemente en forma de
disoluciones alcohólicas del 10 al 30 por ciento en peso, como las
que se fabrican mediante la reacción de los amalgamatos metálicos
alcalinos disponibles en cantidades técnicas con el alcohol en
exceso. En principio también es posible emplear alcoholatos
metálicos alcalinos sólidos. Sin embargo, entonces se pierde la
ventaja que ofrecen las disoluciones en lo referente a la
manipulabilidad y la dosificación.
Los reactivos mencionados pueden emplearse en
cantidades equimolares, aunque de forma ventajosa se usa el éster
dialquílico del ácido malónico I en un exceso molar de hasta 10
veces. Preferiblemente un exceso molar de 0,5 a 10 veces,
especialmente de 2 a 4 veces. El éster dialquílico del ácido
malónico en exceso actúa como un disolvente o diluyente inerte. Al
éster dialquílico del ácido malónico y/o a la disolución alcohólica
de alcoholato metálico alcalino se les puede añadir además otros
disolventes o diluyentes inertes. Son apropiados como tales, por
ejemplo, hidrocarburos sustituidos aromáticos o no aromáticos, dado
el caso inertes, como tolueno, los xiloles isómeros y
etilbenceno.
El procedimiento según la invención se puede
realizar, por ejemplo, en un reactor de agitación o en un reactor
de tubo de corriente. Además, no tiene importancia en que orden se
mezclan los reactivos entre sí. Así se puede introducir, por
ejemplo, el éster dialquílico del ácido malónico en la disolución
alcohólica del alcoholato alcalino, conducir la disolución
alcohólica de alcoholato metálico alcalino en el éster dialquílico
del ácido malónico disuelto dado el caso en un disolvente o
diluyente inerte o introducir ambos reactivos simultáneamente en un
reactor de corriente o en un y/o reactor de agitación, en el que se
introduce una parte del éster dialquílico del ácido malónico y/o un
disolvente o diluyente inerte.
El primer paso del procedimiento según la
invención se realiza de forma adecuada bajo presión atmosférica y a
una temperatura <80ºC, con preferencia <60ºC y especialmente
de 0 a 30ºC, de forma ventajosa mediante eliminación del calor de
reacción. La velocidad con la que se forma la sal metálica alcalina
con CH ácido II depende, entre otros, de la temperatura de reacción
y del componente alcohol en el éster dialquílico del ácido malónico
I y en el alcoholato metálico alcalino. En general, la reacción
transcurre de forma espontánea. La sal con CH ácido se separa como
un sólido incoloro, que por ejemplo se puede separar de la mezcla
de reacción mediante filtración y en un disolvente o diluyente
inerte se puede hidrolizar en el producto final. Sin embargo, de
forma ventajosa se renuncia a una separación y la hidrólisis se
realiza inmediatamente en la mezcla de reacción del primer paso,
dado el caso -para la mejora del rendimiento
espacio-tiempo- tras la eliminación de una parte o
todo el éster dialquílico del ácido malónico en exceso y/o el
disolvente o diluyente inerte.
Para la fabricación de la sal metálica alcalina
del éster monoalquílico del ácido malónico III, en el segundo paso
se hidroliza con agua la sal metálica alcalino con CH ácido II, de
forma ventajosa con 1 a 5 moles y especialmente con aproximadamente
1 mol de agua por cada mol del alcoholato metálico alcalino
empleado. La hidrólisis se realiza de forma adecuada bajo presión
atmosférica y a una temperatura <100ºC, con preferencia <60ºC
y especialmente de 0 a 40ºC. La hidrólisis se realiza relativamente
rápido y en general ha terminado en menos de 5 horas. Son posibles
tiempos de hidrólisis más largos pero no se relacionan con una
ventaja especial.
El producto final III incoloro precipita en forma
sólida y se puede separar de la mezcla de hidrólisis de la forma
usual. Se puede filtrar sin problemas y mediante lavado se puede
purificar más, por ejemplo, con el alcohol del éster
correspondiente. El fluido de lavado, la disolución cáustica madre,
así como las proporciones de la mezcla de reacción separadas
mediante destilación tras el primer paso se pueden usar como
reactivo y medio de reacción para una nueva preparación, tras
completar el éster dialquílico del ácido malónico I utilizado. Sin
embargo, de forma adecuada se separa al menos una parte del alcohol
para compensar una dilución indeseada del medio de reacción. Esto
sucede de forma ventajosa bajo presión reducida y/o mediante la
co-utilización de un agente de arrastre, que forma
un azeótropo con el alcohol respectivo. Son agentes de arrastre
apropiados, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos y/o aromáticos
como ciclohexano.
Los siguientes ejemplos explican más
detalladamente la invención pero no limitan su ámbito de
aplicación.
A 358,4 g (1 mol) de una disolución al 23,5% en
peso de etilato potásico en etanol se añaden durante 1 h a 25ºC bajo
agitación 480,5 g (3 moles) de malonato de dietilo (DEM). Después
se dosifica además durante 1 h 18,0 g (1 mol) de agua. El sólido
precipitado se filtra y se lava dos veces respectivamente con 100 ml
de etanol y se seca en bomba de vacío de chorro de agua. El
rendimiento en KEM asciende a 142,5 g (83,7%), cuya pureza >99%
se determina por cromatografía iónica.
Se procede como en el ejemplo 1, aunque el
malonato de dietilo se introduce primero y se dosifica la disolución
de etilato potásico. El rendimiento en KEM asciende al 85% del
teórico, la pureza aproximadamente >99%.
Se procede como en el ejemplo 1, aunque el
filtrado se concentra por evaporación mediante destilación de los
volátiles con vacío débil y por otra parte se introduce en el
siguiente proceso igual. El rendimiento en el siguiente proceso
asciende entonces a >90% del teórico, la pureza aproximadamente
>90%. Este resultado se obtiene además, si el filtrado
concentrado por evaporación de un proceso se introduce en el
siguiente proceso respectivo.
Claims (11)
1. Procedimiento para la fabricación de sales
metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico
mediante saponificación selectiva de ésteres dialquílicos del ácido
malónico con un compuesto metálico alcalino básico,
caracterizado porque en un primer paso a partir del éster
dialquílico del ácido malónico y un alcoholato metálico alcalino,
que se usan en una relación molar de 1:1 a 10:1, se fabrica una sal
metálica alcalina con CH ácido del éster dialquílico del ácido
malónico y este se hidroliza en un segundo paso mediante la acción
del agua.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el primer paso se realiza a una
temperatura <80ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el primer paso se realiza a una
temperatura <60ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el primer paso se realiza a una
temperatura de 0 a 30ºC.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrólisis
en el segundo paso se realiza a una temperatura <100ºC.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrólisis
en el segundo paso se realiza a una temperatura <60ºC.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrólisis
en el segundo paso se realiza a una temperatura de 0 a 40ºC.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la hidrólisis
en el segundo paso se realiza con 1 a 5 moles de agua por cada mol
del alcoholato metálico alcalino empleado.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el éster
dialquílico del ácido malónico y el alcoholato metálico alcalino se
usan en una relación molar de 1,5:1 a 10:1.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el éster
dialquílico del ácido malónico y el alcoholato metálico alcalino se
usan en una relación molar de 2:1 a 4:1.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque tras completar
el éster dialquílico del ácido malónico utilizado, se reintroducen
como reactivo y medio de reacción en el procedimiento la disolución
cáustica madre obtenida en el segundo paso tras la separación de la
sal metálica alcalina sólida del éster monoalquílico del ácido
malónico, así como el eventual fluido de lavado, dado el caso el
disolvente inerte de bajo punto de ebullición introducido
adicionalmente en la reacción tras la separación del alcohol y dado
el caso junto con componentes volátiles de la mezcla de reacción
separados tras el primer paso.
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