ES2224365T3 - Antagonistas de receptores de il-8. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a ciertos 8-ureido y 8-tioureido, 1,2- benzotiacinas, 1,2,4-benzotioxacinas y 1,2,4-benzotiodiacinas que se utilizan en el tratamiento de condiciones patológicas mediadas por quemoquina, interleucina 8.

Description

Antagonistas de receptores de IL-8.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos sustituidos cíclicos nuevos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación, y uso de loa anteriores en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2, y ENA-78.

Antecedentes de la invención

Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleucina-8 (IL-8), tales como neutrófilo atrayente / activación de proteína-1 (NAP-1), factor quimiotáctico neutrófilo derivado de monocito (MDNCF), factor de activación de neutrófilos (NAF), y factor quimiotáctico de linfocito célula-T. La interleucina-8 es un quimioatrayente para los neutrófilos, basófilos, y un subconjunto de células T. Se produce por una mayoría de células nucleadas, entre las que se incluyen macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL-1b ó LPS, y por los mismos neutrófilos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP. M.. Baggioloni y col., J. Clin Invest. 84. 1045 (1989); J. Schroeder y col., J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144. 2223 (1990); Strieter, y col., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y col., J. Immunol. 148, 3216 (1992).

GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, y NAP-2 pertenecen también a la familia de las quimioquinas. Similares a IL-8, estas quimioquinas se han denominado también mediante diferentes nombres. Por ejemplo, GRO\alpha, \beta, y \gamma se han denominado como MGSAa, b y g respectivamente (Melanoma Growth Stimulating Activity), véase Richmond y col., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimioquinas de la familia a que poseen el indicativo ELR precediendo directamente al indicativo CXC se enlazan con el receptor IL-8 B.

IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2, y ENA-78 estimulan numerosas funciones in vitro. Se ha mostrado que todos tienen propiedades quimioatrayentes para los neutrófilos, aunque se ha demostrado que IL-8 y GRO\alpha son activos para los linfocitos-T y tienen actividad quimiotáctica basófila. De manera adicional IL-8 puede inducir la liberación de histamina a partir de basófilos, tanto en individuos normales como atópicos. GRO\alpha e IL-8 pueden, de manera adicional, inducir la liberación de enzima lisozoma1 y respiración discontinua de los neutrófilos. Se ha demostrado también que IL-8 aumenta la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) de los neutrófilos sin síntesis de proteínas de novo. Esto puede contribuir al aumento de la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos. Puesto que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, se ha implicado a estas quimioquinas en un amplio rango de trastornos inflamatorios agudos y crónicos, entre los que se incluyen soriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y col., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y col., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y col., Lancet 341, 643 81993). De manera adicional, se ha implicado a las quimioquinas ELR (aquellas que contienen el indicativo ELR de los aminoácidos justo antes del indicativo CXC) en la angiostasis. Strieter y col., Science 258, 1798 (1992).

In vitro, IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, y NAP-2 inducen cambios en la forma del neutrófilo, quimiotaxis, liberación de gránulos, y respiración discontinua, mediante unión a y activación de los receptores de la transmembrana siete, familia ligada a la proteína-G en particular por unión a los receptores IL-8, de manera más notable al receptor-B. Thomas y col., J. Biol.. Chem. 266, 14839 (1991), y Holmes y col., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de pequeñas moléculas antagonistas no peptídicas por miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser verlag, Basel 1993. Por tanto, el receptor IL-8 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios.

Se han caracterizado dos receptores IL-8 de alta afinidad en seres humanos (homología del 77%). IL-8Ra, que enlaza sólo IL-8 con afinidad alta, e IL-8Rb, que tiene una afinidad alta por IL-8 así como por GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, y NAP-2. Véase Holmes y col., supra, Murphy y col., Science 253, 1280 (1991); lee y col., J. Biol. Chem. 267, 16283 81992); LaRosa y col., J. Biol. Chem. 267, 25402 81992); y Gayle y col., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).

Sigue existiendo necesidad de un tratamiento, en este campo, con compuestos que sean capaces de ligarse con el receptor IL-8 a ó b. Por tanto las dolencias asociadas con un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de los subconjuntos neutrófilos y de células-T en el emplazamiento inflamatorio) se beneficiarían de compuestos que inhibieran la unión con el receptor IL-8.

Resumen de la invención

Esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal de los anteriores farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una quimioquina, en la que la quimioquina es una que se enlace con un receptor IL-8 a ó b. En particular, la quimioquina es IL-8.

La presente invención proporciona también los compuestos nuevos de Fórmula I, y (II) y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y (II), y un vehículo o diluyente farmacéutico.

Los compuestos de Fórmula (I) útiles en la presente invención se representan por la estructura:

1

en la que

R es NH-C(X_{1})-NH-(CR_{13}R_{14})_{v}-W;

X_{1} es oxígeno o azufre,

X es N-R_{18}, O, C(O) o C(R_{19})_{2};

R_{1} se selecciona de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, C(O)NR_{4}R_{5}, alquenil C(O)NR_{4}R_{5},
C(O)R_{4}R_{10}, alquenilo C_{2-10} C(O)OR_{12}, heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heteroaril alquenilo C_{2-10}, ó S(O)NR_{4}R_{5}.

n es un entero que tiene un valor de 1 a 3;

m es un entero que tiene un valor de 1 a 3,

v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4;

R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, arilo sustituido de manera opcional, aril alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, heteroarilo sustituido de manera opcional, heteroaril alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, heterociclo, heterociclo alquilo C_{1-4}, ó R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al cual están ligados forman un anillo de 5 a 7 miembros, que puede comprender de manera opcional un heteroátomo adicional que se selecciona entre el oxígeno, nitrógeno y azufre;

Y se selecciona de manera independiente entre halógeno, alcoxilo C_{1-4}, arilo sustituido de manera opcional, aril alcoxilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, dióxido de metileno, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1-4}, tioarilo, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, ó hidroxi alquilo C_{1-4};

R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{10} es alquilo C_{1-10} C(O)_{2}R_{8};

R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo sustituido de manera opcional o aril alquilo sustituido de manera opcional;

R_{13} y R_{14} son de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, o uno de R_{13} y R_{14} puede ser arilo sustituido de manera opcional;

R_{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, alcoxilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, hidroxi, aril alquilo C_{1-4}, aril alquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heteroaril alquenilo C_{2-4}, heterociclo, o heterociclo alquilo C_{1-4}, en el que el arilo, heteroarilo, y heterociclo contienen fracciones que pueden estar todas opcionalmente sustituidas;

R_{19} es de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10}, NR_{4}R_{5}, alquilo-NR_{4}R_{5} C_{1-10}, C(O)NR_{4}R_{5}, alquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, alquilo C_{1-10} halosustituido, alcoxilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, hidroxi, arilo, aril alquilo C_{1-4}, ariloxi, aril alquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heterociclo, heterociclo alquilo C_{1-4}, o heteroaril alquiloxi C_{1-4};

W es 2;

o una sal de los anteriores farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de Fórmula (II) útiles en la presente invención se representan mediante la estructura

3

en la que

R es -NH-C(X_{1})-NH-CR_{13}R_{14})_{V}-W;

X_{1} es oxígeno o azufre;

X es N o CH;

R_{1} se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, C(O)NR_{4}R_{5}, alquenilo C(O)NR_{4}R_{5}, C(O)R_{4}R_{10}, alquenilo C_{2-10} C(O)OR_{12}, heretoarilo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heteroaril alquenilo C_{2-10}, ó S(O)NR_{4}R_{5}.

n es un entero que tiene un valor de 1 a 3;

m es un entero que tiene un valor de 1 a 3;

v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4;

R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, arilo sustituido de manera opcional, aril alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo sustituido de manera opcional, heteroaril alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, heterociclo, heterociclo alquilo C_{1-4}, ó R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al cual se ligan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;

Y se selecciona de manera independiente entre halógeno, alcoxilo C_{1-4}, arilo sustituido de manera opcional, aril alcoxilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, dióxido de metileno, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1-4}, tioarilo, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, ó alquil hidroxi C_{1-4}.

R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{10} es alquilo C_{1-10}C(O)_{2}R_{8};

R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo sustituido de manera opcional o aril alquilo sustituido de manera opcional;

R_{13} y R_{14} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, o uno de R_{13} y R_{14} puede ser arilo sustituido de manera opcional;

W es 4;

O una sal de los anteriores farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de Fórmula (I) y (II) se pueden usar también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos a los seres humanos, necesitados de inhibición de IL-8 u otras quimioquinas que enlazan con los receptores IL-8 \alpha y \beta. El tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquina, de manera terapéutica o profiláctica, en animales, incluye dolencias tales como las que se describen en el presente documento bajo el epígrafe Procedimientos de Tratamiento.

Como puede verse fácilmente, la diferencia entre compuestos de fórmula (I) y (II) se basa en la instauración del anillo que contiene un heteroátomo, y por tanto de las sustituciones sobre la X y el doble enlace. Los términos restantes, definidos a continuación, son los mismos para los compuestos de Fórmula (I) y (II) a menos que se indique otra cosa.

Para el uso en la presente memoria, los términos "arilo, heteroarilo y fracciones que contienen heterociclo" se refieren tanto al arilo como al alquilo, o si están incluidos, a los anillos alquenilo, tales como anillos arilo, aril alquilo y aril alquenilo. Los términos "fracciones" y "anillos" se pueden intercambiar en toda su extensión.

Se reconoce que la fracción R_{1} se puede sustituir bien en el anillo benceno o bien en el anillo que contiene X, si esto es posible.

De forma adecuada, R_{4} y R_{5} son de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, arilo sustituido de manera opcional, aril alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, heteroaril alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, heterociclo, heterociclo alquilo C_{1-4}, ó R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al cual se ligan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S.

De forma adecuada, R_{8} es de manera independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

De forma adecuada, R_{10} es alquilo C_{1-10} C(O)_{2}R_{8}, tal como CH_{2}C(O)_{2}H ó CH_{2}C(O)_{2}CH_{3}.

De forma adecuada, R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo sustituido de manera opcional o aril alquilo sustituido de manera opcional.

De forma adecuada, R_{13} y R_{14} son de manera independiente hidrógeno ó un alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, que puede ser lineal o ramificado tal como se define en el presente documento, o uno de R_{13} y R_{14} son un arilo sustituido de manera opcional.

De forma adecuada, v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4.

Cuando R_{13} o R_{14} son un alquilo sustituido de manera opcional, la fracción alquilo se puede sustituir de una a tres veces de manera independiente por halógeno, alquilo C_{1-4} halosustituido tal como trifluorometilo, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-4}; alcoxilo C_{1-4}; tal como metoxi, o etoxi, alcoxilo C_{1-10} halosustituido; S(O)_{t}R_{4}; arilo; NR_{4}R_{5}; NHC(O)R_{4}; C(O)NR_{4}R_{5}; ó C(O)OR_{8}.

Y es de manera preferible halógeno monosustituido, halógeno disustituido, alcoxilo monosustituido, alcoxilo disustituido, dióxido de metileno, arilo, o alquilo, de manera más preferible estos grupos están mono o disustituidos en la posición 2'- o en las posiciones 2'-, 3'-.

Aunque Y se puede sustituir en cualquiera de las posiciones del anillo, n es de manera preferible uno. Aunque tanto R_{1} como Y pueden ser hidrógeno a la vez, se prefiere que al menos uno de los anillos esté sustituido, de manera preferible están sustituidos ambos anillos.

De forma adecuada, p es un entero que tiene un valor de 1 a 3.

X_{1} es oxígeno ó azufre, de manera preferible oxígeno.

Aunque Y en el término W se puede sustituir en cualquiera de las 5 posiciones del anillo de la fracción fenilo (cuando E está ausente), Y está de manera preferible monosustituido en la posición 2'- o posición 3'-, con la 4' estando de manera preferible no sustituida. Si el anillo fenilo es disustituido, los sustituyentes están de manera preferible en la posición 2' ó 3' de un anillo monocíclico. Aunque R_{1} e Y pueden ser hidrógeno a la vez, se prefiere que al menos uno de los anillos esté sustituido, de manera preferible están sustituidos ambos anillos.

De forma adecuada, R_{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, alcoxilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, hidroxi, aril alquilo C_{1-4}, aril alquenilo C_{2-4}, heterociclo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heteroaril alquenilo C_{2-4}, heterociclo, o heterociclo alquilo C_{1-4}, en el que el arilo, heteroaril y fracciones que contienen heterociclo pueden estar todos sustituido de manera opcional. De manera preferible, para los compuestos de fórmula (I), R_{18} es hidrógeno o alquilo, de manera más preferible hidrógeno.

De forma adecuada, R_{19} es de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10}, NR_{4}R_{5}, alquilo C_{1-10} NR_{4}R_{5}, C(O)NR_{4}R_{5}, alquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, alcoxilo C_{1-10} alquilo C_{1-10} halosustituido, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, hidroxi, arilo, aril alquilo C_{1-4}, ariloxi, aril alquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril alquilo, heterociclo, heterociclo alquil C_{1-4}, o heteroaril alquiloxi C_{1-4}.

Tal como se usa en la presente memoria "sustituido de manera opcional", a no ser que se defina de forma específica, define los mencionados grupos como halógeno, tales como fluor, cloro, bromo o yodo; hidroxilo; alquilo C_{1-10} hidroxi sustituido; alcoxilo C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi; S(O)_{m'} alquilo C_{1-10}, en el que m' es 0, 1, ó 2, tal como metil tio, metil sulfinilo o metil sulfonilo; amino, amino mono y disustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{5}, NHC(O)R_{4}; C(O)NR_{4}R_{5}; C(O)OH; S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; NHS(O)_{2}R_{20}, alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o t-butilo, alquilo C_{1-10} halosustituido, tal como CF_{3}; un arilo sustituido de manera opcional, tal como fenilo, o un arilalquilo sustituido de manera opcional, tal como benzilo o fenetilo, heterociclo sustituido de manera opcional, heterocicloalquilo sustituido de manera opcional, heteroarilo sustituido de manera opcional, heteroaril alquilo sustituido de manera opcional, en el que estas fracciones arilo, heteroarilo o heterociclo se pueden sustituir una o dos veces por halógeno, hidroxilo; alquilo hidroxi sustituido; alcoxilo C_{1-10}; S(O)_{m'} alquilo C_{1-10}; amino, amino mono y disustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{5}; alquilo C_{1-10}, o alquilo C_{1-10} halosustituido, tal como CF_{3}.

R_{20} es, de forma adecuada, alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquil C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heterociclo, ó heterociclo alquilo C_{1-4}.

Se conocen bien por aquellos expertos en la materia las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables, que incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. De manera adicional, se pueden formar también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende una fracción carboxilo. Se conocen bien por aquellos expertos en la materia los cationes adecuado farmacéuticamente aceptable e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario.

Los siguientes términos, tal como se usan en la presente memoria, se refieren a:

\bullet"halo" - todos los halógenos, que son cloro, fluoro, bromo e yodo.

\bullet"alquilo C_{1-10}" o alquilo - radicales tanto de cadena lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a no ser que la longitud de la cadena esté limitada de otra forma, que incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo y similares.

\bullet El término "cicloalquilo" tal como se usa en el presente documento significa radicales cíclicos, de manera preferible de 3 a 8 átomos de carbono, que incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.

\bullet El término "alquenilo" tal como se usa en todos los casos significa radicales de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a no ser que la longitud de la cadena se limite por otra razón, que incluyen, pero no se limitan a 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.

\bullet"arilo" - fenilo y naftilo;

\bullet"heteroarilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi" o "heteroaril alquilo"- un sistema de anillos aromáticos con 5-10 miembros en el cual uno o más de los anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O ó S, tales como, pero no se limitan a pirrol, pirazol, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, ó benzimidazol.

\bullet"heterociclo" (por sí mismo o en cualquier combinación tal como "heterocicloalquilo") - un sistema de anillos de 4-10 miembros saturado o parcialmente insaturado en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O ó S, tales como, pero no se limitan a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, ó imidazolina.

\bullet El término "aril alquilo" o "heteroaril alquilo" o "heterociclo alquilo", tal como se usa en el presente documento significa alquilo C_{1-10}, como se ha definido anteriormente, ligado a una fracción arilo, heteroarilo o heterociclo, tal como se define en el presente documento, a no ser que se indique otra cosa.

\bullet"sulfinilo" - el óxido S (O) del correspondiente sulfuro. El término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere a la fracción S(O)_{2} completamente oxidada.

\bullet El término "en el que dos fracciones R_{1} ( o dos fracciones Y) pueden formar conjuntamente un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros" tal como se usa en el presente documento significa la formación de un sistema de anillos aromáticos, tal como naftaleno, o es una fracción fenilo, que tiene ligada un anillo de 6 miembros parcialmente saturado o insaturado, tal como cicloalquenilo C_{6}, es decir, hexeno, o una fracción cicloalquenilo C_{5}, tal como ciclopenteno.

Entre los compuestos demostrativos de fórmula (I) se incluyen:

N-[8-(3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazina 2,2-dióxido]-N'-[2-bromofenil]urea;

N-[8-(4-ceto-3,4-dihidrosulfoestiril)]-N'(2-bromofenil)urea

Entre los compuestos demostrativos de fórmula (II) se incluyen:

N-[8-(sulfoestiril)]-N'-[2-bromofenil]urea

Para los objetivos de la presente memoria, los sistemas de anillos para los compuestos de Fórmula (I) y (II) se denominan como sigue sólo para ilustración con v = 0, y Z es fenilo.

Para los compuestos de Fórmula (I)

5

X = N, X_{1} = O, v = 0 y Z es un fenilo no sustituido

N-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-1H-2,1,4-benzotiadiazina-8-il)-N'-fenilurea

X = N, X_{1} = S, v = 0, y Z es un fenilo no sustituido

N-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-1H-2,1,4-benzotiadiazina-8-il)-N'-feniltiourea

X = C, X_{1} = O, v = 0, y Z es un fenilo no sustituido

N-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-1H-2,1-benzotiazina-8-il)-N'-fenilurea

X = C, X_{1} =, v = 0, y Z es un fenilo no sustituido

N-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-1H-2,1-benzotiazina-8-il)-N'-feniltiourea

X = C(=O) es decir, carbonilo, X_{1} = O, v = 0 y Z es un fenilo no sustituido

N-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-4-oxo-1H-2,1-benzotiazina-8-il)-N'-fenilurea

X = C(=O) es decir, carbonilo, X_{1} = S, v = 0, y Z es un fenilo no sustituido

N-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-4-oxo-1H-2,1-benzotiazina-8-il)-N'-feniltiourea

Para los compuestos de Fórmula (II)

6

en la que

X = N, X_{1} = O, v = 0 y Z es un fenilo no sustituido)

N-(2,2-dióxido-1H-2,1,4-benzotiadiazina-8-il))-N'-fenilurea

X = N, X1 = O, v = 0, y Z es un fenilo no sustituido

N-(2,2-dióxido-1H-2,1,4-benzotiadiazina-8-il))-N'-feniltiourea

X = C, X1 = O, v = 0, y Z es un fenilo no sustituido

N-(2,2-dióxido-1H-2,1-benzotiazina-8-il))-N'-fenilurea

X = C, X1 = S, v = 0, y Z es un fenilo no sustituido

N-(2,2-dióxido-1H-2,1-benzotiazina-8-il))-N'-feniltiourea

Procedimiento de preparación

Los compuestos de fórmula (I) y (II) se pueden obtener aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas siguientes. La síntesis que se proporciona en estos esquemas es aplicable en la producción de compuestos de Fórmula (I) que tienen una variedad de grupos R, R1 y Ar diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que están protegidos adecuadamente para conseguir la compatibilidad con las reacciones esbozadas en el presente documento. La desprotección posterior, en estos casos, produce compuestos de la naturaleza descrita de manera general. Una vez se han establecido los núcleos de urea, se pueden preparar compuestos adicionales de estas fórmulas aplicando técnicas normalizadas para la interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica. Aunque se muestran esquemas con compuestos de fórmula (I), esto es simplemente sólo con objetivos ilustrativos.

Esquema 1

7

a) HCl, MeOH b) SOCl_{2}, c) Anilina, Et_{2}O

d) NaOH al 10%, e) PPA f) TosNHNH_{2}, EtOH g) NaOMe, EtOH

Si el compuesto heterociclo 6 deseado del esquema 1 no está comercialmente disponible, el ácido sulfónico comercialmente disponible se puede convertir en el correspondiente cloruro de sulfonilo usando un agente clorador tal como el cloruro de tionilo. Se puede hacer reaccionar el cloruro de tionilo 2 del esquema 1 con una anilina comercialmente disponible. El éster se puede hidrolizar usando condiciones básicas tales como NaOH al 10%. El ácido 3 del esquema 1 se puede ciclar bajo condiciones ácidas, o de ácido de lewis, tales como ácido polifosfórico ó AlCl_{3}. La cetona se puede convertir al doble enlace mediante la formación de la hidracina seguida por el reordenamiento hasta el doble enlace bajo condiciones básicas. Si se desea la sustitución del anillo de sulfonamida, éste se puede producir por alquilación del compuesto 4 del esquema 1 usando condiciones normalizadas, tales como la reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base. Se puede proteger temporalmente el nitrógeno ácido del compuesto 4 del esquema 1 con un grupo protector adecuado, tal como un grupo alilo, sulfonamida o BOM (referencia de Green). De manera alternativa, se puede funcionalizar el compuesto 6 del esquema 1 usando una reacción de Michael que implica un órganocuprato funcionalizado. Se pueden usar otras numerosas reacciones para funcionalizar el doble enlace, tal como la epoxidación seguida por apertura del epóxido, bromación seguida por alquilación, y reacciones de Diels-Alder.

Esquema 2

8

a) NaNO_{3}, H_{2}SO_{4} 3M, CH_{2}Cl_{2}, 23ºC b) SnCl_{2}, EtOH

Si la anilina 3 deseada del esquema 2 no está comercialmente disponible, se puede preparar el correspondiente compuesto nitro a partir del compuesto 1 del esquema 2, bajo condiciones de nitración normalizadas (usando HNO_{3} o NaNO_{3}) a 23ºC. El compuesto nitro se puede reducir a continuación a la anilina correspondiente usando SnCl_{2} en EtOH (o LiAlH_{4} de manera alternativa).

Esquema 3

9

a) H_{2}, Pd/C, EtOH

Si la anilina 2 deseada del esquema 3 no está comercialmente disponible, el compuesto nitro se puede preparar a partir del compuesto 2 del esquema 2 que se puede reducir a continuación a la anilina correspondiente usando H_{2}/Pd en EtOH.

Esquema 4

10

a) phNCO, DMF, 80ºC

Las fenil ureas heterocíclicas orto sustituidas del compuesto 2 del esquema 4 se pueden preparar en condiciones normalizadas, que implican la condensación del isocianato o tioisocianato sustituido de manera opcional (arilo o alquilo) comercialmente disponible (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) con la anilina 1 correspondiente del esquema 4 en un solvente aprótico tal como (DMF, tolueno).

Esquema 5

11

a) 2-nitroanilina, Et_{2}O b) NaOH al 10%

c) SOCl_{2} d)AlCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}

Si el compuesto heterocíclico deseado 3 del esquema 5 no está comercialmente disponible, se puede preparar a continuación condensando el cloruro de sulfonilo 2 del esquema 1 comercialmente disponible con la 2-nitro anilina, seguido por una hidrólisis del ácido 2 del esquema 5. El ácido se puede ciclar mediante tratamiento con SOCl_{2} y, a continuación, AlCl_{3} con CH_{2}Cl_{2}. La anilina correspondiente y la fenil urea ortosustituida se pueden preparar usando las condiciones reseñadas en el esquema 2 y el esquema 4.

Esquema 6

12

a) HOAC, Cl_{2}, H_{2}O b) 2-Aminofenol, Et_{3}N

Si el heterociclo 3 deseado del esquema 6 no está comercialmente disponible, se puede sintetizar a partir del amino fenol correspondiente comercialmente disponible y el cloruro de clorometil sulfonilo bajo condiciones básicas (tales como trietil amina o carbonato de potasio). La anilina correspondiente y la fenil urea ortosustituida se pueden preparar usando las condiciones reseñadas en el esquema 2 y el esquema 4. Si se desea la sustitución sobre el anillo de sulfonamida, ésta se puede producir por alquilación del compuesto 3 del esquema 6 usando condiciones normalizadas, tales como la reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base. El nitrógeno ácido del compuesto 3 del esquema 6 puede tener que protegerse con un grupo protector adecuado tal como un grupo alilo, sulfonamida o BOM.

Esquema 7

13

a) HOAc, Cl_{2}, H_{2}O b) 14

Si el heterociclo 3 deseado del esquema 7 no está disponible, se puede sintetizar a partir de la fenilendiamina y el cloruro de clorometil sulfonilo correspondiente comercialmente disponibles bajo condiciones básicas (tales como trietil amina o carbonato de potasio). La anilina correspondiente y la fenil urea ortosustituida se pueden preparar usando las condiciones reseñadas en el esquema 2 y el esquema 4. Si se desea la sustitución del anillo de sulfonamida, ésta se puede producir por alquilación del compuesto 3 del esquema 7 usando condiciones normalizadas tales como la reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base. El nitrógeno ácido del compuesto 3 del esquema 7 puede tener que protegerse con un grupo adecuado tal como un grupo alilo, sulfonamida o BOM. En el caso en el que R_{18} es H el compuesto 3 del esquema 7 se puede oxidar a la imina usando MnO_{2}.

Ejemplos sintéticos

La invención se describirá ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y que no se presentan como una limitación al alcance de la presente invención. Todas las temperaturas vienen dadas en grados centígrados, todos los solventes son de la más alta pureza disponible y todas las reacciones se llevan a cabo en condiciones anhidras y en atmósfera de argón, a no ser que se indique otra cosa.

En los ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC). Se llevó a cabo la espectrometría de masas con un espectrómetro de masas VG Zab, usando un bombardeo rápido de átomos, a no ser que se indique otra cosa. Se registró el espectro ^{1}H-RMN ("RMN" a partir de ahora en el presente documento) a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o AM 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete,
q = cuartete, m = multiplete y br indica una señal amplia. Sat. Indica una solución saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar de reactivo relativa al reactivo principal.

Ejemplo 1 Preparación de N-[8-(sulfoestiril)]-N'-[2-bromofenil] urea a) Preparación de acetato de metil clorosulfonilo

A una solución de ácido sulfoacético (10 g, 71,4 mmol) en benceno en metanol al 30% (100 ml) se hizo pasar cloruro de hidrógeno anhidro a través de la solución durante 4 horas. A continuación, la solución se calentó a temperatura de reflujo y el agua se recogió en un equipo Dean-Stark. Una vez que el destilado se convirtió en una sola fase, la solución se agitó a reflujo durante 1 hora. A continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de tionilo (12,3 g, 71,4 mmol) y se agitó a 120ºC durante 3 horas. A continuación, todo el solvente se evaporó para dar el producto deseado (11 g al 93,5%). ^{1}H RMN (CDCL_{3}). \delta 4,62 (s, 2H). 3,89 (s, 3H).

b) Preparación de acetato de N-fenil sulfamoílo

A una solución de anilina (84,5 g, 910 mmol) en éter anhidro (1 L) se añadió gota a gota clorosulfonil acetato de metilo (74,7 g, 433 mmol) por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a continuación se filtró. El filtrado se concentró y la cromatografía del sólido resultante en sílica gel (acetato de etilo / hexano al 50%) dio el producto deseado (64 g, 64%) pe 76-78ºC.

c) Preparación del ácido N-fenilsulfamoíl acético

Una solución de N-fenil sulfonil acetato de metilo (17,9 g, 78,2 mmol) en hidróxido de sodio al 10% (180 ml) se calentó durante 3 horas a temperatura de reflujo. La solución se enfrió y acidificó con ácido clorhídrico 3N. El sólido resultante se extrajo con cloroformo y el combinado de las capas orgánicas se secó (MgSO_{4}) y concentró para dar el producto deseado (9,2 g al 55%) pe 113-115ºC.

d) Preparación de 4-ceto-3,4-dihidrosulfoestirilo

Una mezcla de ácido N-fenilsulfamoil acético (2,8 g, 13 mmol) y ácido polifosfórico (65 g) se calentó a 125ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 5 minutos con agitación. La mezcla resultante se enfrió y purificó en 300 ml de agua helada. Un sólido tostado precipitado se filtró para dar el producto deseado (1,9 g, 74%). pe 192-193ºC.

e) Preparación de 4-ceto-3,4-dihidrosulfoestiril, p-toluensulfonilhidrazona

Una mezcla de 4-ceto-3,4-dihidrosulfoestirilo (11,3, 57,3 mmol), p-toluensulfonilhidrazina 811,7 g, 63 mmol), alcohol (100 ml) y 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró hasta 40 ml y se purificó a continuación en 400 ml de agua helada. La goma que se separó en primer lugar cristalizó lentamente. El sólido se filtró y recristalizó a partir de una mezcla de alcohol en agua para dar el producto deseado. Mp 213-214ºC.

f) Preparación de sulfoestirilo

A una solución de hidrazona (18,8 g, 51,5 mmol) en alcohol caliente (600 ml), se añadió metóxido de sodio (8,65 g, 155 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante algunos minutos hasta que se completó la precipitación. Se añadió agua suficiente para disolver el sólido, y la solución marrón resultante se agitó a reflujo durante 20 horas. La solución se concentró en un volumen pequeño y a continuación se diluyó con agua. Tras la acidificación con ácido clorhídrico concentrado se separó un precipitado, que se filtró. El sólido se extrajo dos veces con agua hirviendo. Tras refrigeración, precipitó un sólido blanco, y este se recristalizó con cloroformo para dar el producto deseado (4,5 g al 48,4%). pe 153-155ºC.

g) Preparación de 8-nitrosulfoestirilo

El sulfoestirilo (1,0 g, 5,52 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) seguido por la adición de nitrato de sodio (0,516 g, 6,1 mmol).Se llevó a cabo a continuación la adición de ácido sulfúrico (1,1 ml/3M), seguida por la adicción de una cantidad catalítica de nitrito de sodio. Se dejó agitando la mezcla. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante en sílica gel (MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 4%) dio el producto deseado (260 mg, 21%). EI-MS m/z 227 (M^{+}).

h) Preparación de 8-aminosulfoestirilo

A la solución de 8-nitrosulfoestirilo 8130 mg, 0,57 mmol) en etanol (10 ml) se añadió cloruro de estaño (II) (688 mg, 3,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. A continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió el NaHCO_{3} (ac) a pH = 7. A continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado (105 mg, 94%). EI-MS m/z 197 (M^{-}).

i) N-[8-(sulfoestiril)]-N'-[2-bromofenil]urea

A una solución de 2-bromo fenil isocianato (26 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió el 8-aminosulfoestirilo (24 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía del líquido resultante sobre sílica gel (acetato de etilo / hexano al 50%) dio el producto deseado (26 mg, 54%). EI-MS m/z 395 (M^{+}).

Ejemplo 2 Preparación de N[8-(3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazina,2,2-dióxido)]-N'-[2-bromofenil]urea a) Preparación de 8-amino-(3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazina,2,2-dióxido)

A una solución de 8-nitrosulfoestirilo (130 mg, 0,57 mmol) en etanol (15 ml) se añadió Pd/C al 10% (130 mg). La mezcla se purgó con argón, a continuación la solución se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión de inflado durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celita y la celita se lavó con etanol. El solvente se evaporó para dar el producto deseado (6ª mg, 58%). EI-MS m/z 199 (M^{+}).

b) Preparación de N[8-(3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazina,2,2-dióxido)]-N'-[2-bromofenil]urea

A una solución de isocianato de 2-bromo fenilo (74,8 mg, 0,37 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió el 8-amino-(3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazina,2,2-dióxido) (68 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía del líquido resultante sobre sílica gel (acetato de etilo / hexano al 50%) dio el producto deseado (80 mg, 58,8%). EI-MS m/z 397 (M^{+}).

Usando procedimientos análogos a los indicados anteriormente, se pueden sintetizar los siguientes compuestos adicionales:

Ejemplo 3 N-[8-(4-ceto-3,4-dihidrosulfoestirilo)]-N'(2-bromofenil)urea: EI-MS m/z 408 (M-H)^{-} Procedimiento de tratamiento

Los compuestos de Fórmula (I), (II), o una sal de los anteriores farmacéuticamente aceptable, se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que se origine o cause debido a la producción excesiva o no regulada de citoquina IL-8 por las mencionadas células de mamíferos, tales como pero no limitadas a monocitos y/o macrófagos, u otras quimioquinas que se enlazan con el receptor IL-8 \alpha ó \beta, también denominados como receptores de tipo I o de tipo II.

Para los objetivos del presente documento, el término "un compuesto de Fórmula (I)" representa también los "compuestos de Fórmula (II)", a no ser que se especifique otra cosa.

Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función citoquina, en particular IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, de forma que se regule biológicamente de manera que descienda hasta sus niveles normales, o en algunos casos, a niveles por debajo de la normalidad, de forma que se mejore el estado de la enfermedad. Por ejemplo, en el contexto de la presente invención, los niveles anormales de
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a un picogramo por litro; (ii) cualquier IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 celular por debajo de los niveles fisiológicos normales; ó (iii) la presencia de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por debajo de los niveles basales en células o tejidos en los que se producen IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 de manera respectiva.

Existen muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la agudización y/o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por la quimioquina incluyen soriasis, dermatitis atópica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de estrés respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, derrame cerebral, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de shock tóxico, daño cardiaco y renal debido a reperfusión, glomerulonefritis, trombosis, reacción del huésped frente a injertos, enfermedad de Alzheimer, rechazos en aloinjertos, malaria, restinosis, angiogénesis o liberación no deseada de células hematopoyéticas en la corriente.

Estas enfermedades se caracterizan principalmente por la infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de

\hbox{células-T,}

o crecimiento neovascular y se asocian con el aumento de la producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o

\hbox{ENA-78,}

que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el emplazamiento de la inflamación o el crecimiento direccional de las células endoteliales. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF, e IL-6), IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad única de promover la quimiotaxis neutrófila, la liberación de enzima incluye pero no se limita a la liberación de elastasa así como a la producción y activación de superóxido. Las \alpha-quimioquinas, pero particularmente, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 trabajando a través de los receptores de IL-8 tipo I ó II, pueden promover la neovascularización de los tumores, promoviendo el crecimiento direccional de las células endoteliales. Por tanto, la inhibición de la quimiotaxis o activación de IL-8 llevaría a la reducción directa de la infiltración de neutrófilos.

Evidencias recientes implican también el papel de las quimioquinas en el tratamiento de las infecciones por VIH, Littleman y col., Nature 381, pp. 661 (1996) y Koup y col., Nature 381, pp 667 (1996).

La presente invención proporciona también un medio de tratamiento, en un estado agudo, así como la prevención en aquellos individuos considerados susceptibles a daños en el SNC mediante los compuestos de Fórmula (I) que son antagonistas del receptor de la quimioquina.

Los daños al SNC, tal como se definen en el presente documento, incluyen los traumas en la cabeza abiertos o de penetración, tales como los que se producen mediante cirugía, o un daño por trauma cerrado en la cabeza, tal como por una lesión en la región de la cabeza. También se incluye dentro de esta definición el derrame cerebral isquémico, de manera particular en la zona del cerebro.

El derrame cerebral isquémico se puede definir como un trastorno neurológico focal que da como resultado un suministro insuficiente de sangre a una zona particular del cerebro, de manera usual como consecuencia de una embolia, trombo, o la oclusión local ateromatosa de un vaso sanguíneo. El papel de las citoquinas inflamatorias en esta región está empezando a salir a la luz, y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Hasta la fecha han estado disponibles relativamente pocos tratamientos para una lesión de este estilo.

TNF-\alpha es una citoquina con acciones proinflamatorias, que incluyen la expresión de las moléculas de la adhesión de los leucocitos del endotelio. Los leucocitos se infiltran en las lesiones isquémicas del cerebro y por tanto los compuestos que inhiban o disminuyan los niveles de TNF resultarían útiles para el tratamiento de las lesiones isquémicas del cerebro. Véase Liu y col., Stoke, Vol. 25., Nº7, pp. 1481-88 1994) cuyos hallazgos se incorporan en el presente documento por referencia.

Los modelos de daños en cabeza cerrados y el tratamiento con agentes mixtos 5-LO/CO se describe en Shohami y col., J. Of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3. Nº 2, pp. 99-107 (1992) cuyos hallazgos se incorporan en el presente documento como referencia. Se encontró que el tratamiento que reduce la formación de edemas mejora el resultado funcional en aquellos animales tratados.

Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir IL-8, el enlace con los receptores alfa o beta de IL-8, el enlace de estos receptores, tal como queda evidenciado por una reducción de la quimiotaxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores del enlace IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) en los ensayos in vitro de enlace del receptor que se describen en el presente documento. Se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) y (II) son inhibidores de los receptores de tipo II de IL-8.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por IL-8" se refiere a cualquiera de los estados de enfermedad en que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 juegan un papel, bien mediante la producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por sí misma, o mediante la generación por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 de otras monoquinas que se liberarán seguidamente, tales como pero no limitadas a IL-1, IL-6 ó TNF. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se agudiza o secreta en respuesta a IL-8, se considerará por tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por quimioquina" se refiere a cualquiera de todos los estados de enfermedad en que una quimioquina que enlaza a un receptor

\hbox{ \alpha  ó  \beta }

de IL-8 juega un papel, tal como pero no limitado a IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78. este incluirá un estado de enfermedad en el que IL-8 juega un papel, bien mediante la producción de la misma IL-8, o mediante la generación a partir de IL-8 de otras monoquinas que se liberarán con posterioridad, tales como pero no limitadas a IL-1, IL-6 ó TNF. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se agudiza o secreta en respuesta a IL-8, se considerará por tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecte a las funciones de las células, y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética Una citoquina incluye, pero no se limita a, monoquinas y linfoquinas, sin tener en cuenta qué células la produce. Por ejemplo, se considera que una monoquina se produce y secreta por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Otras muchas células producen también monoquinas, tal como las células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos del cerebro, células del estroma de la médula ósea, queratinocitos epidurales y linfocitos-B. Se considera generalmente que las linfoquinas están producidas por los linfocitos. Entre los ejemplos de las citoquinas se incluyen, pero no se limitan a, Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y factor beta de necrosis tumoral (TNF-\beta).

Tal como se usa en la presente memoria, el término "quimioquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecte a las funciones de las células, y sea una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citoquina" anterior. La quimioquina se secreta de manera primaria a través de las transmembranas celulares, y produce quimiotaxis y activación de los glóbulos blancos específicos de la sangre así como leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células del endotelio y células del músculo liso. Entre los ejemplos que quimioquinas se incluyen, pero no se limitan a, IL-8, Gro-\alpha,

\hbox{Gro- \beta ,}

Gro-\gamma, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-\alpha, MIP-\beta, PF4 y MCP 1, 2, y 3.

Con el objetivo de usar un compuesto de fórmula (I) o una sal del anterior farmacéuticamente aceptable en terapia, se formulará normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la practica farmacéutica normalizada. Esta invención, por tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva y no tóxica de un compuesto de formula (I) y una vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) o sales del anterior farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que lo incorporan pueden administrarse de manera conveniente por cualquiera de las rutas que se emplean habitualmente para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral o mediante inhalación. Los compuestos de formula (I) pueden administrarse mediante las formas de dosificación convencional, que se preparan combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos normalizados de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse también en dosificaciones convencionales combinados con un segundo compuesto terapéutico conocido. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulado y compresión o disolución de los ingredientes, según resulte apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y el carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable quedará establecido por la cantidad del ingrediente activo que se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas.

\hbox{El(los)}

vehículo(s) debe ser farmacéuticamente "aceptable" en el sentido de ser compatibles con el resto de ingredientes de la formulación y no sean perjudiciales para el propio paciente.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, tanto un sólido como un liquido. Entre los ejemplos de vehículos sólidos están lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Entre los ejemplos de vehículos líquidos están jarabes, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir material de retardo bien conocido en la técnica, tal como mono estearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o combinado con una cera.

Se puede emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta forma, si se emplea un vehículo sólido, la preparación puede empastillarse, colocarse en una cápsula de gelatina dura, en forma de polvo o briqueta, o en forma de una píldora o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero estará comprendida de manera preferible entre 25 mg y 1 g. Cuando se emplea un vehículo líquido, la preparación podrá están en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido esteril inyectable como una ampolla, o una suspensión líquida no acuosa.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse de manera tópica, es decir, no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuestos de fórmula (I) de manera externa sobre la epidermis o cavidad bucal, y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de forma tal que el compuesto no penetre de manera significativa en la corriente sanguínea. Por contraste, la administración sistémica se refiere a la administración por vía oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Entre las formulaciones adecuadas para administración tópica se incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel en el emplazamiento de la inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administrar en el ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, entre 0,001% a 10% p/p hasta 10% p/p, por ejemplo entre 1% a 2% en peso de la Formulación. Puede sin embargo comprender tanto como un 10% p/p, pero comprenderá de manera preferible menos del 5% p/p, más preferible entre 0,1% a 1% p/p de la Formulación.

Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquellas que sean adecuadas para la aplicación a la piel o el ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contenga de manera opcional un bactericida, y puede prepararse mediante los procedimientos similares a la preparación de los colirios. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel puede incluir también un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como alcohol o acetona, y/o un hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de castor o aceite de araquis.

Las cremas, ungüentos o pomadas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden fabricarse por mezcla del ingrediente activo de manera finamente dividida o pulverulento, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico, un mucílago; y un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, araquis, castor o de oliva; junto con un alcohol tal como propilén glicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitán o un derivado polioxietilenado del anterior. Pueden incluirse también agentes suspensores tales como gomas naturales, derivados de celulosa, o materiales inorgánicos, tales como silicatos silíceos, y otros ingredientes tales como lanolina.

Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones estériles acuosas u oleosas, o suspensiones, y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente funguicida y/o bactericida y/o cualquier otro conservante adecuado, y de manera preferible incluyendo un tensioactivo. La solución resultante puede a continuación clarificarse por filtración, transferirse un contenedor adecuado, que se sella a continuación, y se esteriliza por autoclavado o mantenimiento a 98-100ºC durante media hora. De manera alternativa, la solución puede esterilizarse mediante filtración y transferirse al recipiente mediante una técnica antiséptica. Entre los ejemplos de agentes bactericidas y antifúngicos adecuados para su inclusión en colirios son nitrato de fenilmercurio (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Entre los solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa se incluyen glicerol, alcohol diluido y propilén glicol.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por vía parenteral, esto es, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal o intraperitoneal. Las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral se prefieren por lo general. Las formas apropiadas de dosificación para dicha administración pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también mediante inhalación, esto es, mediante administración por inhalación oral o intranasal. Las formas apropiadas para dicha administración, tales como una formulación para aerosol o un inhalador nasal de expulsión controlada, pueden prepararse mediante técnicas convencionales.

Para todos los procedimientos de uso descritos en la presente memoria para los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (II) y la dosificación oral diaria estará comprendidos de manera preferible entre 0,01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. La dosificación parenteral estará comprendida entre 0,001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria de administración tópica estará comprendida entre 0,01/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Aquellos expertos en la técnica reconocerán también que la cantidad óptima y el calendario de las dosis individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del anterior farmacéuticamente aceptable, se determinará por la naturaleza y extensión de la dolencia a tratar, la forma, ruta y emplazamiento de administración, y el paciente concreto a tratar, y que dichos óptimos pueden determinarse mediante técnicas convencionales. Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que el curso optimo del tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del anterior farmacéuticamente aceptable administrada cada día, durante un número determinado de días, puede concretarse por aquellos expertos en la técnica usando ensayos convencionales para la determinación del curso de tratamiento.

La invención se describirá a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos, y no se presentan como una limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos biológicos

Los efectos inhibitorios sobre IL-8 y Gro-\alpha de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante el siguiente ensayo in vitro.

Ensayos receptor - ligando

Se obtuvo [^{125}I] IL-8 (humana recombinante) de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con una actividad específica de 2000 Ci/mmol. Se obtuvo Gro-\alpha de NEN-New England Nuclear. El resto de los reactivos son de calidad para análisis. Se expresaron de manera individual elevados niveles de los receptores IL-8 tipo \alpha y \beta humana recombinante en células ováricas de hámster chino, como se ha descrito anteriormente (Holmes y col., Science, 1991, 253, 1278). Las membranas de los ovarios de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo con un protocolo anteriormente descrito (Haour y col., J. Biol. Chem., 249 pp, 2195-2205 (1974)). Excepto en que el tampón de homogenización se cambió por Tris-HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA (ácido etilén diamino tetraacético), MMSF 1 mM (fluoruro de
\alpha-toluensulfonilo), Leupeptina 0,5 mg/l, pH 7,5. La concentración de proteína en la membrana se determinó usando el kit de microensayo Pierce Co usando albúmina de suero bovino como patrón. Todos los ensayos se llevaron a cabo en microplacas de 96 pocillos. Cada mezcla de reacción contiene membranas [^{125}I] IL-8 (0,25 nM) o [^{125}I] Gro-\alpha y

\hbox{0,5
 \mu g/ml}

de IL-8\alpha o 1,0 \mug/ml de IL-8R\beta en tampones bis-trispropano 20 mM y tris-HCl 0,4 mM, pH 8,0 conteniendo MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, NaCl 25 mM y CHAPS al 0,03%. De manera adicional, se añadió el fármaco o compuesto de interés, previamente disuelto en DMSO de manera que se alcanzara una concentración final entre 0,01 nM y 100 \muM. Se inició el ensayo por adición de [^{125}I] IL-8. después de una hora a temperatura ambiente, la placa se recolectó usando un recolector Tomtec de 96 pocillos sobre un lecho filtrante de fibra de vidrio bloqueada con polietil enemina al 1% / BSA al 0,5% y se lavó e veces con NaCl 25 mM, TrisHCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, pH 4. Se seco el filtro a continuación, y se contó sobre un contador de centelleo en medio líquido Betaplate. El receptor recombinante IL-8\alpha, o Tipo I también se denomina en el presente documento como el receptor no permisivo, mientras que el receptor recombinante IL-8\beta, o Tipo II, se denomina como receptor permisivo.

Los compuestos representativos de Fórmula (I), ejemplos 2 y 3, y de Fórmula (II) ejemplo 1, han exhibido actividad inhibitoria positiva en este ensayo a niveles de IC_{50} < 30 \mum.

Ensayo de quimiotaxis

Las propiedades inhibitorias in vitro de estos compuestos se determinaron en un ensayo de quimiotaxis con neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, vol.- I, Suppl. 1 Unit 6.12.3, cuyos hallazgos se incorporan en su totalidad como referencia en el presente documento. Los neutrófilos se aislaron a partir de sangre humana, tal como se describe en Current Protocols in Immunology, vol.- I, Suppl. 1 Unit 7.23.1, cuyos hallazgos se incorporan en su totalidad como referencia en el presente documento. Los quimioatractivos IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 se colocaron en la cámara inferior de una cámara de 48 multipocillos (Neuro Probe, Cabin John, MD) a una concentración comprendida entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras se separaron mediante una fibra de policarbonato de 5 \mum. Cuando se ensayaron los compuestos de esta invención se mezclaron con las células (0,001 - 1000 nM) justo antes de la adición de las células a la cámara superior. Se dejó avanzar la incubación entre aproximadamente 45 y 90 minutos, a aproximadamente 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%. Al final del periodo de incubación, se retiró la membrana de policarbonato y se lavo la parte superior, a continuación la membrana se tiñó usando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, MCGaw Park, IL, USA). Las células que se habían quimitaxado a la quimioquina se contabilizaron de manera visual usando un microscopio. Por lo general, se contaron cuatro campos para cada muestra, estos números se promediaron para dar el numero medio de células que habían migrado. Cada muestra se ensayo por triplicado, y cada compuesto se repitió por lo menos cuatro veces. Para algunas células (células de control positivo) no se añadieron compuestos, estas células representa la máxima respuesta quimiotáctica de las células. En el caso en el que se deseara usar un control negativo (no estimulado), no se añadió quimioquina en la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.

Ensayo de liberación de elastasa

Los compuestos de esta invención se ensayaron acerca de su capacidad para evitar la liberación de elastasa desde los neutrófilos humanos. Los neutrófilos se aislaron a partir de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, vol.- I, Suppl. 1 Unit 7.23.1. Se colocaron en cada pocillo de una placa de 96 pocillos PMN 0,88 x 10^{6} células suspendidas en solución de Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO_{3} 25, KH_{2}PO_{4} 1,03, Glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4), hasta un volumen de 50 \mul. A esta placa se añadió el compuesto de ensayo (0,001 - 1.000 nM) en un volumen de 50 \mul. Se dejó que estas células se calentaran (37ºC, CO2 5%, HR 95%) durante 5 minutos antes de añadir IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 hasta una concentración final de 0,01 - 1.000 nM. Se dejó continuar la reacción durante 45 minutos antes de que se centrifugara la placa de 96 pocillos (800 x g x 5 minutos), y se eliminaran 100 \mul de sobrenadante. Este sobrenadante se trasladó a otra placa de 96 pocillos, seguido por un sustrato artificial de elastasa (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Buiochem, La Jolla, CA) hasta una concentración final de 6 \mug/ml disuelto en tampón fosfato salino. De manera inmediata, la placa se colocó en un lector de placas de 96 pocillos por fluorescencia (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA), y se recogieron los datos en intervalos de 3 minutos según el procedimiento de Makajima y col en J. Biol.. Chem 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada desde las PMN se calculó determinando la velocidad de degradación de la MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.

TNF-\alpha en el ensayo de daño cerebral traumático

El presente ensayo proporciona el examen de la expresión del UNAM del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro que tras daño cerebral por perfusión inducido lateralmente (TBI) en ratas. Se anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) ratas Sprague-Dawley adultas (n = 42) y se sometieron a daño cerebral por perfusión inducido lateralmente de severidad moderada (2,4 atm), centrado sobre el cortex tempoparietal izquierdo (n = 18), o bien tratamiento simulado (anestesia y cirugía pero son daño, n = 18). Los animales se sacrificaron por decapitación a 1, 6, y 24 horas después de la lesión, se retiraron los cerebros, y se prepararon muestras de los tejidos pertenecientes al cortex parietal izquierdo (LC, dañado) área correspondiente el cortex derecho del lado contrario (RC), cortex adyacente ala cortex parietal dañado (LA), área correspondiente en el cortex derecho de lado contrario (RA), hipocampo izquierdo (LH), e hipocampo derecho (RH). Se aisló el ARN total y se llevó a cabo una hibridación dot-bot norte, que se cuantifico con relación al control TNF-\alpha positivo de ARN (macrófago = 100%) Se observo un marcado incremento en la expresión del TNF-\alpha del ARNm en LH (104 \pm 17% de control positivo, p < 0,05 comparada con la simulación), LC (105 \pm 21%, p < 0,05) y LA (69 \pm 8%, p < 0,01) en el hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. También se observó un incremento en la expresión del TNF-\alpha del ARNm en LH (46 \pm 8% de control positivo, p < 0,05), LC (30 \pm 3%, p < 0,01) y LA (32 \pm 3%, p < 0,01) tras 6 horas, que se resuelva 24 h después de la lesión. En el hemisferio del lado contrario, la expresión del TNF-\alpha del ARNm se incrementó en RH (46 \pm 2%, p < 0,01), RC (4 \pm 3%) y RA (22 \pm 8%) a 1 hora después de la lesión, y en RH (28 \pm 11%, p < 0,01), RC (7 \pm 5%) y RA (26 \pm 6%, p < 0,05) a 6 horas, pero no a las 24 h después de la lesión. El la cirugía simulada (cirugía sin lesión), o animales sin tratar, no se observaron cambios consistentes en la expresión del TNF-\alpha del ARNm en la 6 áreas cerebrales en cualquiera de los hemisferios en cualquier momento. Estos resultados indican que tras el daño cerebral parasagital por perfusión de fluido, la expresión temporal de TNF-\alpha del ARNm se altera en regiones especificas del cerebro, incluyendo aquellas del hemisferio no traumatizado. Puesto que TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas desde astrictos activados, esta alteración postraumática en la expresión genética de TNF-\alpha juega un papel importante en la respuesta tanto agua como regenerativa del trauma CNS.

Modelo de daño de SBC para el ARNm de IL-\alpha

El presente ensayo caracteriza la expresión regional del ARNm de la interleucina-1\beta en regiones específicas del cerebro tras daño cerebral por perfusión inducido lateralmente (TBI) en ratas. Se anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) ratas Sprague-Dawley adultas (n = 42) y se sometieron a daño cerebral por perfusión inducido lateralmente de severidad moderada (2,4 atm), centrado sobre el cortex tempoparietal izquierdo ( n= 18), o bien tratamiento simulado (anestesia y cirugía pero son daño, n = 18). Los animales se sacrificaron por decapitación a 1, 6, y 24 horas después de la lesión, se retiraron los cerebros, y se prepararon muestras de los tejidos pertenecientes al cortex parietal izquierdo (LC, dañado) área correspondiente el cortex derecho del lado contrario (RC), cortex adyacente ala cortex parietal dañado (LA), área correspondiente en el cortex derecho de lado contrario (RA), hipocampo izquierdo (LH), e hipocampo derecho (RH). Se aisló el ARN total y se llevó a cabo una hibridación dot-bot norte, y la cantidad de IL-1\beta en el tejido cerebral se presento como un porcentaje relativo de la radiactividad del ARN de macrófagos
IL-1\beta positivos que estaban cargados sobre el mismo gel. Una hora después de la lesión cerebral se observó un marcado incremento de la expresión del IL-1\beta del ARNm en LC (20,0 \pm 0,7% de control positivo, n = 6, p < 0,05 comparada con la simulación), LH (24,5 \pm 0,9%, p < 0,05) y LA (21,5 \pm 3,1%, p < 0,05) en el hemisferio traumatizado, que siguió siendo elevado 6 horas después de la lesión en LC (4,0 \pm 0,4%, N = 6, p < 0,05), y LH (5,0 \pm 1,3%, p < 0,05). En la cirugía simulada (cirugía sin lesión), o animales sin tratar, no se observaron cambios consistentes en la expresión del IL-1\beta del ARNm en ninguna de las áreas cerebrales respectivas. Estos resultados indican que tras el TBI, la expresión temporal de IL-1\beta del ARNm se estimula regionalmente en regiones especificas del cerebro. Estos cambios regionales en las citoquinas, tales como IL-1\beta, juegan un papel importante en la respuesta post-traumática.

La descripción anterior describe completamente la invención, incluyendo las formas de realización preferidas de ésta. Las modificaciones y mejoras de las formas de realización que se describen específicamente en el presente documento quedan recogidas en el alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que todo experto en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su comprensión total.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula

15

en la que

R es NH-C(X_{1})-NH-(CR_{13}R_{14})_{v}-W;

X_{1} es oxígeno o azufre,

X es N-R_{18}, O, C(O) o C(R_{19})_{2}

R_{1} se selecciona de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, C(O)NR_{4}R_{5}, alquenil C(O)NR_{4}R_{5}, C(O)R_{4}R_{10}, alquenilo C(O)OR_{12}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril alquenilo, ó S(O)NR_{4}R_{5}.

n es un entero que tiene un valor de 1 a 3;

m es un entero que tiene un valor de 1 a 3,

v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4;

R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, arilo sustituido de manera opcional, arilalquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, heteroarilo sustituido de manera opcional, heteroarilalquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, heterocíclico, heterocíclicoalquilo C_{1-4}, ó R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al cual están ligados forman un anillo de 5 a 7 miembros, que puede comprender de manera opcional un heteroátomo adicional que se selecciona entre el oxígeno, nitrógeno y azufre;

Y se selecciona de manera independiente entre halógeno, alcoxilo C_{1-4}, arilo sustituido de manera opcional, arilalcoxilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, dióxido de metileno, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1-4}, tioarilo, alcoxilo halosustituido, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, ó hidroxi alquilo;

R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{10} es alquilo C_{1-10} C(O)_{2}R_{8};

R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo sustituido de manera opcional o aril alquilo sustituido de manera opcional;

R_{13} y R_{14} son de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1-4} sustituido de manera opcional, o uno de R_{13} y R_{14} puede ser arilo sustituido de manera opcional;

R_{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, alcoxilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, hidroxi, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-4}, heterocíclico, o heterocíclicoalquilo C_{1-4}, en el que el arilo, heteroarilo, y heterocíclico contienen fracciones que pueden estar todas opcionalmente sustituidas;

R_{19} es de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10}, NR_{4}R_{5}, alquilo-NR_{4}R_{5} C_{1-10}, C(O)NR_{4}R_{5}, alquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, alquilo C_{1-10} halosustituido, alcoxilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10} halosustituido, hidroxi, arilo, arilalquilo C_{1-4}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heterocíclico, heterocíclico alquilo C_{1-4}, o heteroaril alquiloxi C_{1-4};

W es 16

o una sal de los anteriores farmacéuticamente aceptable

en el que en cada aparición de los casos anteriores, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-10} hidroxi sustituido, alcoxilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} S(O)_{m'}, en el que m' es 0, 1, ó 2, amino, amino mono y disustituido, NHC(O)R_{4}; C(O)NR_{4}R_{5}; C(O)OH; S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; NHS(O)_{2}R_{20}, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} halosustituido, un arilo sustituido de manera opcional, un arialquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, heterocíclico sustituido de manera opcional, heterocicloalquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, heteroarilo sustituido de manera opcional, heteroaril alquilo C_{1-10} sustituido de manera opcional, en el que estas fracciones arilo, heteroarilo o heterocíclico se pueden sustituir una o dos veces por halógeno, hidroxilo; alquilo hidroxi sustituido; alcoxilo C_{1-10}; S(O)_{m'} alquilo C_{1-10}; amino, amino mono y disustituido, alquilo C_{1-10}, o alquilo C_{1-10} halosustituido;

R_{20} es, de forma adecuada, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquil C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-4}, heterociclo, ó heterociclo alquilo C_{1-4};

los grupos arilo se seleccionan entre fenilo y naftilo;

los grupos heteroarilo se seleccionan entre sistemas de anillos aromáticos de 5-10 miembros, en los que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O ó S;

los grupos heterociclo se seleccionan entre sistemas de anillos saturados o parcialmente insaturados de 4-10 miembros, en los que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O ó S.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es C(O).

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{18} es hidrógeno.

4. El compuesto de fórmula (II)

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en el que

R, R_{1} y m son como se ha definido en la formula (I) de la Reivindicación 1.

X es N ó CH; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X_{1} es oxígeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[8-(3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazina,2,2-dióxido)]-N'-[2-bromofenil]urea; N-[8-(4-ceto-3,4-dihidrosulfoestiril)]-N'(2-bromofenil)urea; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que es N-[8-sulfoestiril)]-N'(2-bromofenil)urea; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en terapia.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una quemoquina de un mamífero necesitado de dicho tratamiento, en el que la quemoquina se enlaza con un receptor IL-8 \alpha o \beta.

11. El uso de acuerdo con la Reivindicación 10 en el que la enfermedad mediada por la quemoquina se selecciona entre incluyen soriasis, dermatitis atópica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de estrés respiratorio en adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, derrame cerebral, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de shock tóxico, daño cardiaco y renal debido a reperfusión, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción del huésped frente a injertos, o rechazos en aloinjertos.