ES2222613T3 - Composicion para la terapia de diabetes mellitus y de la obesidad. - Google Patents
Composicion para la terapia de diabetes mellitus y de la obesidad.Info
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Abstract
Composición para la terapia de diabetes mellitus y de la obesidad. El invento se refiere al compuesto de la reivindicación 1, así como a un medicamento que contiene el compuesto conforme al invento. Conforme al invento, se emplean derivados obtenidos a partir de GLP-1-(7- 34)-COOH y de la correspondiente amida de ácido, que tienen la siguiente fórmula general R - NH - HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK - CONH2, en la que R es = H o un radical de compuesto orgánico con 1-10 átomos de C. De modo preferido R es el radical de un ácido carboxílico. En particular, se prefieren los siguientes radicales de ácidos carboxílicos: formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo. De manera sorprendente, la GLP-1-(7-34)-amida posee un período de tiempo de semidescomposición (semivida) de 2 a 3 veces más largo que la GLP-(7-36)-amida. El compuesto conforme al invento se puede emplear en combinación con una o varias hormonas peptídicas, que tienen influencia sobre la secreción de células de los islotes.
Description
Composición para la terapia de diabetes mellitus
y de la obesidad.
El invento se refiere al compuesto de la
reivindicación 1, así como a un medicamento que contiene el
compuesto conforme al invento.
La regulación hormonal de la homeostasis del
azúcar en sangre se efectúa principalmente por medio de las hormonas
pancreáticas insulina, glucagón y somatostatina. Éstas se producen
en los islotes de Langerhans existentes en el páncreas. Esta
regulación endocrina del azúcar en sangre está a su vez sometida a
un control complejo mediante metabolitos que circulan con la sangre
(glucosa, aminoácidos, catecolaminas, etc.). Aún cuando la
secreción de insulina a partir del páncreas endocrino es estimulada
predominantemente por el nivel de glucosa en sangre, existen
también influencias paracrinas por hormonas, tales como glucagón y
somatostatina, sobre la secreción de insulina. La modulación de la
secreción de insulina en las células de islotes del páncreas es
mediada a través del segundo mensajero
adenosina-monofosfato cíclico (cAMP).
El metabolismo del cAMP en las células de islotes
del páncreas es regulado en diferentes etapas. Por una parte, se
puede estimular la producción de cAMP en las células beta
pancreáticas y por otra parte se puede estimular o inhibir la
descomposición de cAMP en las células beta pancreáticas mediante
diferentes fosfodiesterasas.
El documento de solicitud de patente
internacional WO-A-91/11457 divulga
un conjunto de compuestos, a saber variantes modificadas de
fragmentos de GLP-1 (péptido similar al
glucagón-1) o formas amidadas de los mismos. Estos
péptidos modificados tienen una modificación más o menos grande de
la estructura nativa.
Conforme al invento, se emplean derivados
obtenidos a partir de GLP-1-(7-
34)-COOH y de la correspondiente amida de ácido, que
tienen la siguiente fórmula general
R-NH-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONH_{2},
en la que R es = H o un radical de
compuesto orgánico con 1-10 átomos de C. De modo
preferido R es el radical de un ácido carboxílico. En particular, se
prefieren los siguientes radicales de ácidos carboxílicos: formilo,
acetilo, propionilo, isopropionilo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec.-butilo,
terc.-butilo.
De manera sorprendente, la
GLP-1-(7-34)-amida
posee un período de tiempo de semidescomposición (semivida) de 2 a
3 veces más largo que la
GLP-(7-36)-amida.
Por lo demás, la infusión de la
GLP-1-(7-34)-amida
conduce a una liberación de insulina significativamente más alta y
a una reducción significativamente más grande del nivel de glucosa
que la infusión de la
GLP-1-(7-36)-amida.
El compuesto conforme al invento se puede emplear
en combinación con una o varias hormonas peptídicas, que tienen
influencia sobre la secreción de células de los islotes, tales como
p.ej. las hormonas de la familia de genes formada por secretina /
el péptido inhibidor gástrico (GIP) / el péptido intestinal
vasoactivo (VIP) / el péptido activador de la adenilato ciclasa de
la pituitaria (PACP) / el péptido similar a glucagón –II
(GLP-II) / glicentina / glucagón, y/o de la familia
de genes de adrenomedulina, amilina, el péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP).
De modo preferido, el compuesto conforme al
invento se utiliza como un péptido modificado con las siguientes
modificaciones:
- (a)
- una sustitución del aminoácido lisina en las posiciones 26 y/o 34 por un aminoácido de carácter neutro, arginina o una forma D de lisina o arginina,
- (b)
- una sustitución del triptófano en la posición 31 por un aminoácido resistente a la oxidación,
- (c)
- por lo menos una sustitución en la siguiente posición por el aminoácido que se indica:
- Y en vez de V en la posición 16;
- K en vez de S en la posición 18;
- D en vez de E en la posición 21;
- S en vez de G en la posición 22;
- R en vez de Q en la posición 23;
- R en vez de A en la posición 24; y
- Q en vez de K en la posición 26;
- (d)
- por lo menos una substitución en la siguiente posición por el aminoácido que se indica:
- un aminoácido de carácter neutro en vez de A en la posición 8;
- un aminoácido de carácter ácido o neutro en vez de E en la posición 9;
- un aminoácido de carácter neutro en vez de G en la posición 10; y
- un aminoácido de carácter ácido en vez de D en la posición 15; y/o
- (e)
- una sustitución del aminoácido histidina en la posición 7 por un aminoácido de carácter neutro o la forma D o bien la forma acetilada o alquilada en N de histidina, realizándose que para las sustituciones indicadas los aminoácidos se presentan facultativamente en la forma D ó L y el aminoácido sustituido en la posición 7 está sustituido facultativamente en la forma acetilada en N o alquilada en N.
En otra forma de realización preferida, la
composición conforme al invento presenta modificaciones producidas
por un intercambio de aminoácidos en la forma D ó L. En particular,
son posibles aquellas modificaciones en las que los aminoácidos
lisina en las posiciones 26 y/o 34 están sustituidos con K\dagger,
G, S, A, L, I, M, R y R\dagger, y/o el aminoácido triptófano en
la posición 31 está sustituido con F, V, L, I, A e Y. El símbolo
\dagger significa la forma D del correspondiente aminoácido).
Las modificaciones antes indicadas se pueden
combinar facultativamente con por lo menos una sustitución de S en
vez de G en la posición 22, de R en las posiciones 23 y 24 en vez
de Q y A, y de Q en vez de K en la posición 26, o estas
sustituciones se combinan adicionalmente con una sustitución de D en
vez de E en la posición 21.
Una modificación adicional se refiere a una
sustitución en la que la alanina en posición 8 se reemplaza por un
aminoácido de carácter neutro seleccionado entre el conjunto
formado por S, S\dagger, G, C, C\dagger, Sar, A\dagger,
beta-Ala y Alb, realizándose que el aminoácido de
carácter ácido o neutro que sustituye al ácido glutámico en la
posición 9 procede del conjunto formado por E\dagger, D\dagger,
Cay, T, T\dagger, N, N\dagger, Q, Q\dagger, Clt, MSO, y
acetil-K, y que el aminoácido de carácter neutro que
sustituye a la glicina en la posición 10 procede del conjunto
formado por S, S\dagger, Y, Y\dagger, T, T\dagger, N,
N\dagger, Q, Q\dagger, Cit, MSO, acetil-K, F y
F\dagger.
También se puede utilizar una modificación en la
que el aminoácido que sustituye a la histidina en la posición 7
procede del conjunto formado por H\dagger, Y, Y\dagger, F,
F\dagger, R, R\dagger, Om, Om\dagger, M, M\dagger,
N-formil-H,
N-formil-H\dagger,
N-acetil-H,
N-acetil-H\dagger,
N-isopropil-H,
N-isopropil-H\dagger,
N-acetil-K;
N-acetil-K\dagger, P y
P\dagger.
Además, entra en consideración conforme al
invento un péptido que, en comparación con el
GLP-1(7-34) o con la amida
terminal de C, posee una resistencia aumentada frente a la
degradación en el plasma y/o posee por lo menos una de las
siguientes modificaciones:
- (a)
- una sustitución de la histidina en la posición 7 por la forma D de un aminoácido de carácter neutro o ácido o por la forma D de histidina;
- (b)
- una sustitución de la alanina en la posición 8 por la forma D de un aminoácido, y
- (c)
- una sustitución de la histidina en la posición 7 por una forma acilada (1-6C) en N o alquilada (1-6C) en N de un aminoácido alternativo o de histidina.
La histidina situada en la posición 7 puede ser
sustituida por un aminoácido seleccionado entre el conjunto formado
por P\dagger, D\dagger, E\dagger, N\dagger, Q\dagger,
L\dagger, V\dagger, I\dagger y H\dagger, el
D-aminoácido situado en la posición 8 puede ser
sustituido por un aminoácido seleccionado entre el conjunto formado
por P\dagger, V\dagger, L\dagger, I\dagger y A\dagger y/o
el D-aminoácido situado en la posición 8 puede ser
sustituido por un aminoácido alquilado o acetilado, seleccionado
entre el conjunto formado por P, D, E, N, Q, V, L, I, K y H.
Es comprensible para un experto en la
especialidad que las sustancias activas peptídicas se pueden
presentar en una forma fosforilada, acetilada y/o glicosilada.
El medicamento conforme al invento contiene una
cantidad eficaz del compuesto conforme al invento, y es apropiado
para la terapia de una diabetes mellitus dependiente de
insulina, de una diabetes mellitus no dependiente de
insulina, de una MODY (de maturity-onset diabetes in
young people = diabetes de iniciación en la madurez en personas
jóvenes), de hiperglicemias secundarias en conexión con
enfermedades del páncreas (pancreatitis crónica, pancreatectomía,
hemocromatosis) o de enfermedades endocrinas (acromegalia, síndrome
de Cushing, feocromocitoma o hipertireosis), de hiperglicemias
inducidas por medicamentos (saluréticos del tipo de benzotiadiazina,
diazóxido o glucocorticoides), de una tolerancia patológica de la
glucosa, de hiperglicemias, de dislipoproteinemias, de la
adiposidad, de hiperlipo-proteinemias y/o
hipotonías.
Las sales farmacológicamente compatibles se
obtienen de un modo similar por neutralización de las bases con
ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos inorgánicos entran en
consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico o ácido bromhídrico, como ácidos orgánicos entran en
consideración, por ejemplo, ácidos carboxílicos, sulfo-ácidos o
ácidos sulfónicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido succínico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido
2-fenoxi-benzoico, ácido
2-acetoxi-benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico,
ácido 3-amino-salicílico, ácido
ascórbico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico,
ácido oxálico, aminoácidos, ácido metano-sulfónico,
ácido etano-sulfónico, ácido
2-hidroxi-etano-sulfónico,
ácido etano-1,2-disulfónico, ácido
benceno-sulfónico, ácido
4-metil-benceno-sulfónico
o ácido naftaleno-2-sulfónico.
Para la preparación de los medicamentos, junto a
las usuales sustancias coadyuvantes, de vehículo y aditivas se
utiliza una combinación terapéuticamente eficaz de las sustancias
individuales o de sus sales, para el tratamiento de las mencionadas
enfermedades. La dosis de una formulación es dependiente de la
especie, del peso corporal, de la edad, del estado individual y del
modo de aplicación.
Los medicamentos que contienen péptidos se
preparan por el modo conocido por un experto en la especialidad
para apropiados modos de aplicación. Así, entran en consideración
en particular las aplicaciones por las vías oral, intravenosa,
intramuscular, intracutánea, intratecal y transpulmonar. La dosis a
administrar para el compuesto y sus compuestos análogos, de acuerdo
con las reivindicaciones 1-5, es preferiblemente de
0,1 \mug/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal. Como
formas de aplicación entran en consideración también los péptidos
empaquetados en micelas y biopolímeros.
Además, se pueden utilizar las conocidas formas
de liberación controlada, mediante las cuales se consigue la puesta
en libertad de formas de presentación galénicas de los ingredientes
de una manera continua o pulsatoria. A éstas pertenecen p.ej. de
modo preferible biopolímeros como vehículos, liposomas como
vehículos o bombas para infusión, por lo que la aplicación se puede
llevar a cabo, entre otras vías, por vía subcutánea, intravenosa,
peroral, intramuscular o transpulmonar.
Las formas medicamentosas sólidas pueden contener
sustancias coadyuvantes y de vehículo inertes, tales como p.ej.
carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio,
lactulosa, almidón, manita, alginatos, gelatinas, goma guar,
estearato de magnesio o de aluminio, metil-celulosa,
talco, ácidos silícicos muy dispersos, un aceite de silicona,
ácidos grasos de elevado peso molecular (tales como ácido
esteárico) agar-agar o bien grasas y aceites
vegetales o animales, polímeros sólidos de alto peso molecular
(tales como un polietilen glicol); las formulaciones apropiadas para
aplicaciones orales pueden contener en caso deseado sustancias
saborizantes y/o edulcorantes adicionales.
Las formas medicamentosas líquidas pueden haber
sido esterilizadas y contener eventualmente sustancias coadyuvantes
tales como agentes de conservación, estabilizadores, agentes
humectantes, agentes de penetración, emulsionantes, agentes de
distribución, agentes solubilizantes, sales para la regulación de
la presión osmótica o para el tamponamiento, y/o agentes
reguladores de la viscosidad.
Tales aditivos son por ejemplo, tampones de
tartrato y citrato, etanol, compuestos formadores de complejos
(tales como el ácido
etilen-diamina-tetraacético y sus
sales no tóxicas). Para la regulación de la viscosidad entran en
cuestión polímeros de peso molecular, tales como por ejemplo un
poli(óxido de etileno) líquido,
carboximetil-celulosas,
poli(vinil-pirrolidonas), dextranos o
gelatinas. Los materiales de vehículo sólidos son por ejemplo
almidones, lactulosa, manita, metil-celulosa, talco,
ácidos silícicos muy dispersos, ácidos grasos de peso molecular
elevado (tales como ácido esteárico), gelatinas,
agar-agar, fosfato de calcio, estearato de
magnesio, grasas animales y vegetales, polímeros sólidos de alto
peso molecular (tales como un polietilen glicol).
Las suspensiones oleosas para aplicaciones
parenterales pueden contener aceites vegetales sintéticos o
semisintéticos, tales como por ejemplo ésteres de ácidos grasos
líquidos, en cada caso con 8 a 22 átomos de C en las cadenas de los
ácidos grasos, por ejemplo ácido palmítico, láurico, tridecílico,
margárico, esteárico, aráquico, mirístico, behénico, pentadecílico,
lipoico, elaidico, brasídico, erúcico u oleico, que pueden haber
sido esterificados con alcoholes desde univalentes hasta
tervalentes con 1 a 6 átomos de C, tales como por ejemplo metanol,
propanol, butanol, pentanol o sus isómeros, glicol o glicerol.
Tales ésteres de ácidos grasos son, por ejemplo, los miglioles
usuales en el comercio, miristato de isoprilo, palmitato de
isopropilo, estearato de isopropilo, PEG 6-ácido cáprico, ésteres
con ácidos caprílico / cáprico de alcoholes grasos saturados,
poli(oxietilen) - trioleatos de glicerol, oleato de etilo,
ésteres de ácidos grasos cerosos, tales como una grasa artificial
de glándulas uropigiales de patos, ésteres isopropílicos de ácidos
grasos de coco, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de
ácido oleico, éster etílico de ácido láctico, ftalato de dibutilo,
éster diisopropílico de ácido adípico, ésteres con ácidos grasos de
polioles, etc. Son apropiados asimismo aceites de siliconas con
diferentes viscosidades, o alcoholes grasos, tales como alcohol
isotridecílico, 2-octil-dodecanol,
alcohol cetil-estearílico o alcohol oleílico, ácidos
grasos tales como por ejemplo ácido oleico. Además, pueden
encontrar utilización aceites vegetales, tales como aceite de
ricino, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de sésamo,
aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete o aceite de
soja.
Como agentes disolventes, gelificantes y
solubilizantes entran en consideración agua o disolventes miscibles
con agua. Son apropiados, por ejemplo, alcoholes tales como por
ejemplo etanol o alcohol isopropílico, alcohol bencílico,
2-octil-dodecanol, un
poli(etilen glicol), ceras, metil-cellosolve,
ésteres, morfolinas, dioxano, dimetil-sulfóxido,
dimetil-formamida, tetrahidrofurano y
ciclohexano.
Como agentes filmógenos se pueden utilizar éteres
de celulosa, que se pueden disolver o hinchar tanto en agua como
también en disolventes orgánicos, y que después de la desecación
forman una especie de película, tales como ejemplo
hidroxipropil-celulosa,
metil-celulosa, etil-celulosa o
almidones solubles. De este modo son posibles asimismo formas
mixtas entre agentes gelificantes y filmógenos. En este caso pasan
a utilizarse sobre todo macromoléculas iónicos, tales como p.ej.
carboximetil-celulosa sódica, un poli(ácido
acrílico), un poli(ácido metacrílico) y sus sales, semiglicolato de
amilopectina y sodio, ácido algínico o un alginato de propilen
glicol en forma de una sal de sodio, goma arábiga, goma de xantano,
goma guar o carragenano.
Como otros agentes coadyuvantes de formulación se
pueden emplear: glicerol, parafinas con diversas viscosidades,
trietanol-amina, colágeno, alantoína, ácido de
novantisol, aceites de perfume o esenciales.
También puede ser necesaria para la formulación
la utilización de agentes tensioactivos, emulsionantes o humectantes
tales como por ejemplo lauril-sulfato de Na,
(alcohol graso)éter-sulfatos,
N-lauril-\beta-imino-dipropionato
de di-Na, aceite de ricino poli(oxietilado),
o monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, alcohol
cetílico, lecitina, monoestearato de glicerol,
poli(estearato de etileno),
alquilfenol-poliglicol-éteres, cloruro de
cetil-trimetil-amonio o sales de
monoetanolamina con ácidos mono- /
di-alquil-poliglicol-éter-ortofosfóricos.
Pueden ser eventualmente necesarios asimismo,
para la preparación de las formulaciones deseadas, agentes
estabilizadores tales como montmorillonitas o un ácido silícico
coloidal para la estabilización de emulsiones, o para la evitación
de la descomposición de las sustancias activas, tales como
antioxidantes, por ejemplo tocoferoles o
butil-hidroxi-anisol, o agentes de
conservación tales como ésteres de ácido
p-hidroxi-benzoico.
La preparación, el envasado y el cierre hermético
de las formulaciones se efectúan en las usuales condiciones
antimicrobianas y asépticas. El envasado se efectúa en lo posible
en unidades de dosis separadas con el fin de facilitar la
manipulación, también aquí como en el caso de formas parenterales
eventualmente por razones de estabilidad mediante envasados
separados de las sustancias activas o de sus combinaciones, como un
material liofilizado, eventualmente junto con materiales de
vehículo sólidos y los necesarios disolventes.
(1) DATOS GENERALES:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Prof. Dr. Wolf-Georg Foresmann
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: Feodor-Lynen-Str. 31
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- LOCALIDAD: Hannover
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: Alemania
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- NÚMERO DE CÓDIGO POSTAL: 30625
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- DESIGNACION DEL INVENTO: Composición para la terapia de la diabetes mellitus y de la adiposidad
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE LAS SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- REDACCIÓN LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- SOPORTE DE DATOS: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATORIO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SISTEMA LÓGICO - SOFTWARE: Patentin Release nº 1.0, versión nº 1.30 (EPA)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE SEQ ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE CADENA: desconocida
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val
Lys}
Claims (8)
1. Compuesto con la fórmula general
R-NH-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONH_{2},
en la que R es = H o un compuesto
orgánico con 1-10 átomos de
C.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que R es el radical de un ácido carboxílico.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que R es formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo,
terc.-butilo.
4. Compuesto de acuerdo con por lo menos una de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que por lo menos un aminoácido
indicado en la respectiva posición está sustituido por el siguiente
aminoácido:
- un aminoácido de carácter neutro en vez de A en la posición 8; seleccionado entre el conjunto que consta de S, S\dagger, G, C, C\dagger, Sa, \beta-Ala y Alb,
- un aminoácido de carácter neutro en vez de G en la posición 10; y
- un aminoácido de carácter ácido en vez de D en la posición 15.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que la alanina se ha cambiado por S, S\dagger, G, C,
C\dagger, Sar, \beta-Ala y Alb.
6. Medicamento que contiene un compuesto de
acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la
terapia de una diabetes mellitus dependiente de insulina,
una diabetes mellitus no dependiente de insulina, MODY
(diabetes de iniciación en la madurez en personas jóvenes), para el
tratamiento de hiperglicemias secundarias en conexión con
enfermedades del páncreas (pancreatitis crónica, pancreatectomía,
hemocromatosis) o enfermedades endocrinas (acromegalia, síndrome de
Cushing, feocromocitoma o hipertireosis), para el tratamiento de
hiperglicemias inducidas por medicamentos (saluréticos del tipo de
benzotiadiazina, diazóxido o glucocorticoides), para la terapia de
una tolerancia patológica de la glucosa, para la terapia de
hiperglicemias, para la terapia de dislipoproteinemias, para la
terapia de la adiposidad, para la terapia de hiperlipoproteinemias
y/o hipotonías.
7. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque el medicamento se presenta en una
forma de liberación controlada, mediante la cual la liberación se
consigue de una manera continua o pulsatoria.
8. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque el medicamento es apropiado para una
aplicación por vía subcutánea, intravenosa, peroral, intramuscular
o transpulmonar.
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