ES2222261T3 - Nuevos derivados de fenalquiloxi-fenilo. - Google Patents

Nuevos derivados de fenalquiloxi-fenilo.

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ES2222261T3
ES2222261T3 ES00986106T ES00986106T ES2222261T3 ES 2222261 T3 ES2222261 T3 ES 2222261T3 ES 00986106 T ES00986106 T ES 00986106T ES 00986106 T ES00986106 T ES 00986106T ES 2222261 T3 ES2222261 T3 ES 2222261T3
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Lanna Li
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** y estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de la misma así como sales, profármacos, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de aquéllos, en cuya fórmula A está situado en la posición meta o para y representa en donde R es -ORa, -SRa, -SCORa o -OSO2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo o alquilarilo; R2 es ciano, -ORa en donde Ra es como se define arriba; -NRcCORa en donde Ra es como se define arriba; -CONRcRa en donde Ra es como se define arriba; R1, R3, y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo; D está situado en la posición orto, meta o para y representa alquilo sustituido opcionalmente con Rb en donde Rb representa alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -NRcRc, =O, halógeno, -OH, -SH, -Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -CORc, -SRd, -SORd, o -SO2Rd; ciano; -ORa, en donde Ra es como se define arriba; -NRcCORa, en donde Ra es como se define arriba; -CONRcRa, en donde Ra es como se define arriba; -NRcCOORa, en donde Raes como se define arriba; -OSO2Rd, en donde Rd se define más adelante; -SO2Rd; D'' es hidrógeno; D" es hidrógeno; n es un número entero de 1 a 2; m es un número entero 0 o 1 en donde Rc representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo y Rd representa alquilo, arilo o alquilarilo.

Description

Nuevos derivados de fenalquiloxi-fenilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de fenalquiloxi-fenilo de fórmula I y análogos, a un proceso para preparar tales compuestos, que tienen utilidad en condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
La resistencia a la insulina, definida como sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en el cuerpo entero o tejidos individuales tales como la musculatura esquelética, el miocardio, el tejido adiposo y el hígado, prevalece en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. El síndrome de resistencia a la insulina, IRS, hace referencia a un conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina con hiperinsulinemia acompañante, posiblemente diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad central (visceral), dislipidemia observada como niveles de lipoproteínas alterados caracterizados típicamente por concentraciones elevadas de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y reducidas de HDL (lipoproteínas de alta densidad), la presencia de partículas pequeñas densas de LDL (lipoproteínas de baja densidad) y fibrinólisis reducida.
La investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo notablemente incrementado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, sufriendo notablemente de infarto de miocardio y accidente cerebro-vascular agudo. En la diabetes mellitus no dependiente de insulina, estas condiciones relacionadas con la ateroesclerosis causan hasta 80% de todos los fallecimientos. En medicina clínica, existe actualmente sólo una conciencia limitada de la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en el IRS y corregir por consiguiente la dislipidemia que se considera causa el progreso acelerado de la ateroesclerosis.
Adicionalmente, en la actualidad no existe ninguna farmacoterapia disponible para corregir adecuadamente los trastornos metabólicos asociados con el IRS. Hasta la fecha, el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 se ha enfocado en la corrección del control alterado del metabolismo de los carbohidratos asociado con la enfermedad. La estimulación de la secreción endógena de insulina por medio de secretagogos, tales como sulfonilureas, y administración en caso necesario de insulina exógena son métodos utilizados frecuentemente para normalizar el azúcar en sangre pero que, si acaso, aumentarán aún más la resistencia a la insulina y no corregirán las otras manifestaciones del IRS ni reducirán la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Adicionalmente, dicho tratamiento implica un riesgo importante de hipoglucemia con las complicaciones asociadas.
Otras estrategias terapéuticas se han concentrado en aberraciones en el metabolismo a la absorción de la glucosa, con inclusión de biguanidas, tales como metformina, o inhibidores de las glucosidasas, tales como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficaces en cierto grado, su efecto clínico limitado está asociado con efectos secundarios.
Una nueva estrategia terapéutica implica el uso de agentes sensibilizadores a la insulina, tales como las tiazolidinadionas que, al menos en parte, median sus efectos por la vía de una acción agonista sobre receptores nucleares. La ciglitazona es el prototipo en esta clase. En modelos animales de IRS, estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia asociadas, así como la hiperglucemia en la diabetes, al mejorar la sensibilidad a la insulina por un efecto sobre el transporte y el tratamiento de los lípidos fundamentalmente en los adipocitos, conduciendo a una acción mejorada de la insulina en la musculatura esquelética, el hígado y el tejido adiposo.
La ciglitazona, así como tiazolidinadionas descritas posteriormente en desarrollo clínico, o bien han dejado de utilizarse debido según se informa a toxicidad inaceptable, o exhiben una potencia inadecuada. Por esta razón existe necesidad de nuevos y mejores compuestos con propiedades de sensibilización a la insulina.
Descripción de la invención
La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
1
y estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de la misma así como sales, profármacos, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de aquéllos, en cuya fórmula
en donde A está situado en la posición meta o para (preferiblemente A está situado en la posición para) y representa
2
A
está situado en la posición meta o para (preferiblemente A está situado en la posición para);
R
es -OR^{a}, -SR^{a}, -SCOR^{a} o -OSO_{2}R^{a}, en donde R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
R^{2}
es ciano,
\quad
-OR^{a} en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-NR^{c}COR^{a} en donde R^{a} y R^{c} son como se define arriba;
\quad
-CONR^{c}R^{a} en donde R^{a} y R^{c} son como se define arriba;
R^{1}, R^{3}, y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (preferiblemente, R^{1}, R^{3} y R^{4} son todos ellos hidrógeno);
D
está situado en la posición orto, meta o para (preferiblemente D está situado en la posición para) y representa alquilo sustituido opcionalmente con R^{b} en donde R^{b} representa alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -NR^{c}R^{c}, =O, halógeno, -OH, -SH, -Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -COR^{c}, -SR^{d}, -SOR^{d}, o -SO_{2}R^{d};
\quad
ciano;
\quad
-OR^{a}, en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-NR^{c}COR^{a}, en donde R^{a} y R^{c} son como se define arriba;
\quad
-CONHR^{c}R^{a}, en donde R^{a} y R^{c} son como se define arriba;
\quad
-NR^{c}COOR^{a}, en donde R^{c} y R^{a} son como se define arriba;
\quad
-OSO_{2}R^{d}, en donde R^{a} se define arriba;
\quad
-SO_{2}R^{d}, en donde R^{d} se define arriba;
\quad
-OCONR^{c}R^{a}, en donde R^{c} y R^{a} son como se define arriba;
D'
es hidrógeno;
D''
es hidrógeno.
Para facilidad de referencia, las definiciones de la Fórmula I anterior se designarán en lo sucesivo como definidas en la Categoría A. A no ser que se indique otra cosa, las definiciones de los diversos sustituyentes son como se define en la Categoría A a todo lo largo de la presente solicitud.
Los compuestos de la Fórmula I son sorprendentemente eficaces en condiciones asociadas con la resistencia a la insulina.
Categoría A2: compuestos preferidos de la presente invención son los de Fórmula I como se define arriba en la Categoría A, pero en los cuales R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Categoría A3: compuestos preferidos de la presente invención son aquéllos de la Fórmula I como se define arriba en la Categoría A, pero en los cuales D está situado en la posición para.
Categoría A4: compuestos preferidos adicionalmente de la presente invención son aquéllos que se definen dentro de la Categoría A, pero en los cuales
A
está situado en la posición para;
R
es -OH, -Oalquilo o -Oalquilarilo;
\quad
-SCOR^{a} en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-OSO_{2}R^{d} en donde R^{d} es como se define arriba;
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{3}
es hidrógeno;
R^{4}
es hidrógeno;
n
es el número entero 1;
D
está situado en la posición para, y representa -NR^{h}COOR^{d}, en donde R^{h} representa hidrógeno o alquilo;
\quad
CONR^{a}R^{c}, en donde R^{a} y R^{c} son como se define arriba;
\quad
-SO_{2}R^{d} en donde R^{d} es como se define arriba;
\quad
-OSO_{2}R^{d} en donde R^{d} es como se define arriba;
\quad
-CN;
\quad
-OR^{a} en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-alquilo.
Categoría A5: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquéllos descritos en la Categoría A4, pero en los cuales
R
es -OR^{a} en donde R^{a} es como se define arriba;
R^{2}
es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D
es -NR^{h}COOR^{d}, en donde R^{h} y R^{d} son como se define arriba;
\quad
-CN;
\quad
-OS_{2}R^{d} en donde R^{d} es como se define arriba;
\quad
R^{2} es preferiblemente -OC_{1-3}alquilo.
Categoría A6: otros compuestos preferidos de la invención son los descritos en los Ejemplos 1 a 13.
Categoría A7: otros compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que son uno de los posibles enantiómeros.
"Sal farmacéuticamente aceptable", donde son posibles sales de este tipo, incluye tanto sales de adición de ácido como sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula I, es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I que es suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de sodio, calcio o magnesio, o una sal de amonio,
o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de Fórmula I son solamente un tipo de profármaco de la molécula originaria. Se contemplan otros profármacos de la molécula originaria, tales como profármacos amídicos, y se pueden preparar por metodología rutinaria perfectamente comprendida dentro de las aptitudes de cualquier experto en la técnica. Los profármacos del compuesto de Fórmula I están dentro del alcance de la invención. Diversos profármacos son conocidos en la técnica. Para ejemplos de tales derivados profármaco, véase:
\newpage
a)
Design of Prodrugs, recopilado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, 42: 309-396, recopilado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, recopilado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 985 (1988); y
e)
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32: 692 (1984).
Los ejemplos preferidos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen C_{1-8}alquil-ésteres, C_{5-8}cicloalquil-ésteres, ésteres de aminas cíclicas, C_{1-6}alcoximetil-ésteres, por ejemplo de metoximetilo, C_{1-6}alcanoiloxi-metil-ésteres, por ejemplo de pivaloiloximetilo, ftalidil-ésteres, C_{3-8}cicloalcoxicarboniloxiC_{1-6}alquil-ésteres, por ejemplo de 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1,3-dioxolen-2-onilmetil-ésteres, por ejemplo de 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y C_{1-6}alcoxicarbonilo-
xietil-ésteres, por ejemplo de 1-metoxicarboniloxietilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y amino cíclico están sustituidos opcionalmente con, por ejemplo, fenilo, heterociclilo, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi o benciloxi, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Se entenderá también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, como en formas no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas.
Cuando el sustituyente OR^{a} representa un grupo alquilarilo, el alquilarilo preferido es bencilo.
A todo lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado abarcará todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de los mismos así como mezclas en proporciones diferentes de los enantiómeros separados, en los casos en que existan tales isómeros y enantiómeros, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos tales como por ejemplo hidratos. Los isómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, v.g. cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación del racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación de mezclas de isómeros, por ejemplo por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía súbita. Alternativamente, los estereoisómeros pueden prepararse por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales en condiciones que no causen racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros está incluidos dentro del alcance de la invención.
Las definiciones siguientes se aplicarán a todo lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, el término "alquilo" denota un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando el alquilo sustituido o insustituido. La expresión "alquilo inferior" denota un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un alquilo cíclico que tiene 3 átomos de carbono, estando el alquilo sustituido o insustituido. Ejemplos de dichos alquilo y alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada así como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, el término "alcoxi" denota un grupo O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, el término "halógeno" significará flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, el término "arilo" denota un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo sustituido o insustituido, o un sistema de anillos condensado de cualquiera de estos grupos, tal como naftilo.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, el término "sustituido" denota un grupo alquilo o arilo como se define arriba que está sustituido son uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano. A no ser que se exprese o indique otra cosa, el término "alquilarilo" denota un
---
\melm{\delm{\para}{R ^{i} }}{(C)}{\uelm{\para}{R ^{r} }}
_{n}---arilo 
\newpage
en donde n es un número entero de 1 a 6 y R^{r} y R^{i} son iguales o diferentes, y representan cada uno hidrógeno o un grupo alquilo o arilo como se define arriba.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, el término "acilo" denota un grupo
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---R^{j},
en donde R^{j} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo y al-quilarilo como se define arriba.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, los términos "alquenilo" y "alquinilo" denotan un grupo hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado, sustituido o insustituido, que tiene uno o más enlaces dobles o triples y que tiene un máximo de 6 átomos de carbono, preferiblemente 3 átomos de carbono.
A no ser que se exprese o indique otra cosa, la expresión "grupo protector" denota un grupo de protección como se describe en el texto estándar "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts. El grupo protector puede ser también una resina de polímero tal como una resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Métodos de preparación
Los compuestos de la invención se pueden preparar como se indica más adelante de acuerdo con cualquiera de los métodos siguientes. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos, pudiendo prepararse también los compuestos como se describe para compuestos estructuralmente afines en la técnica anterior.
A.
Los compuestos de fórmula I en donde R o R^{2} es, en los casos en que se define, -OR^{d}, -SCOR^{d}, -SR^{d}, -OSO_{2}R^{d}, -NR^{c}COOR^{a}, -NR^{c}COR^{a}, -NR^{a}CONR^{a}R^{k} o -NR^{c}SO_{2}R^{d}, se pueden preparar por reacción de un compuesto de Fórmula I en la cual el grupo R o R^{2} respectivo es, por ejemplo, -OH, -SH o -NHR^{a} con un reactivo adecuado, tal como un tioato, un haluro de sulfonilo, un isocianato, un cloroformiato o un reactivo de adición para éter, tal como haluro de alquilo o haluro de arilo. Las reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, o como se describe en los ejemplos. Referencias adecuadas son "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock (VCH Publishers Inc.) 1989, p. 445-448, para la formación de alquil- o aril-éteres.
"Advanced Organic Chemistry" J. March (4ª edición), John Wiley & Sons, 407-409, para la formación de tioéteres, y 498-499, para la preparación de sulfonatos, 417-418, para la formación de amidas, 411-413, para la formación de aminas.
B.
Los compuestos de Fórmula I en la cual R o R^{2} es, en caso definido, -SR^{a} o -SCOR^{a} se pueden preparar por reacción de un compuesto de Fórmula I en la cual el grupo R o R^{2} respectivo es, por ejemplo, -OSO_{2}R^{a} con un reactivo adecuado, respectivamente. YSR^{a} o YSCOR^{a} (en donde Y es un catión). Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como DMF o metanol a la temperatura ambiente con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio, LiAlH_{4}, DIBAH o borano-metilsulfuro.
C.
Los compuestos de Fórmula I, en donde X es 1, se pueden preparar por una reacción de reducción de un compuesto de fórmula II,
3
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en donde K es -OR^{a} o -NR^{a}R^{a}. La reacción se lleva a cabo idealmente en un disolvente inerte, tal como THF o metanol, e idealmente a temperatura reducida. Agentes reductores adecuados son los conocidos para reducir grupos carbonilo, tales como NaBH_{4}, DIBAH, LiAlH_{4}.
Los compuestos de fórmula IIa y IIb, en los cuales K es -NR^{a}R^{a} se pueden preparar a partir de los compuestos respectivos de fórmula IIA y IIBK en donde K es -OR^{a}. Las reacciones se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, o como se describe en los ejemplos. Referencias adecuadas se encuentran en "Advanced Organic Chemistry" J. March (4ª edición), John Wiley & Sons, 419-424.
Los compuestos de fórmula IIa se pueden preparar por una reacción de alquilación con un compuesto de fórmula VIII
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en donde X es un grupo lábil, tal como halógeno, sulfonato o triflato, y un compuesto de fórmula IXa
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en la cual D, D', D'', R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y n, son como se define en la Categoría A y, en caso deseado, seguido por eliminación de cualesquiera grupos protectores.
En el paso de alquilación, el compuesto de fórmula IXa se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VIII en presencia de una o más bases tales como carbonato de potasio, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro de sodio, LDA, butil-litio o LHMDS, y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano a una temperatura y durante un tiempo adecuados. La reacción puede llevarse a cabo como se describe en los ejemplos o por métodos estándar conocidos en la bibliografía (Synth. Comm. 19 (788) 1167-1175 (1989)).
C1. Los compuestos de fórmula I en donde R, D o R^{2} es ciano, se pueden preparar por la deshidratación de un compuesto de Fórmula I en la cual el grupo R, D o R^{2} respectivo es -CONH_{2}, tal como compuestos de fórmula II en donde K es -NH_{2}. Idealmente, la reacción se lleva a cabo con un disolvente inerte, tal como DMF o metanol a la temperatura ambiente. El reactivo es un agente deshidratante adecuado tal como anhídrido trifluoroacético. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos análogos descritos en la bibliografía, tales como: Synthesis (1992) Falomi M. et al., 972-976 y J. Org. Chem. (1996), Heck M.P. et al., 61(19), 6486.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar por una reacción de condensación, tal como una reacción de tipo Knoevenagel o de Wittig, de un compuesto aldehídico de la fórmula III
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con un compuesto de la fórmula IV o V
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siendo el anión preferiblemente un halógeno tal como cloro o bromo, en cuyas fórmulas D, D', D'', m, n, R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se define en la Categoría A, X es 1, y L^{1} = L^{2} = L^{3} son fenilo o L^{1} = L^{2} son OR^{d} (en donde R^{d} es como se define en la Categoría A y L^{3} es =O, seguido por reducción del enlace doble, si es necesario para formar el compuesto saturado de Fórmula I, y eliminación de los grupos protectores.
Cantidades aproximadamente equimolares de las sustancias reaccionantes se mezclan en presencia de una base, tal como acetato de sodio, acetato de piperidina, LDA o terc-butóxido de potasio para proporcionar el compuesto de Fórmula I en la cual A es el resto insaturado. Este paso puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte o en ausencia de disolvente, en cuyo caso la temperatura debería ser suficientemente alta para causar al menos una fusión parcial de la mezcla de reacción, estando comprendida dicha temperatura preferida en el intervalo de 100ºC a 250ºC.
Donde R^{4} no es hidrógeno, es necesario añadir un agente de deshidroxilación a fin de eliminar el -OH formado en el carbono \beta. Condiciones de reacción y reactivos adecuados se describen en Synthetic Communications Smonou I et al., (1988) 18, 833, y Synthesis, Olag G. et al., (1991) 407 y J. Heterocyclic Chemistry Georgiadis, M.P. et al., (1991) 28 (3), 599-604, y Synth. Comm. Majeticj, G. et al. (1993), 23 (16), 2331-2335, y Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8(2), 175-178.
A veces es necesario, cuando R^{4} es H, añadir un agente de deshidratación tal como ácido p-tolueno-sulfónico a fin de conseguir la formación del enlace doble. En una reacción típica de este tipo, el material de partida de fórmula III y el compuesto de fórmula IV se combinan en cantidades aproximadamente equimolares y un exceso molar, preferiblemente de 1 a 5 veces, de acetato de sodio anhidro, y la mezcla se calienta hasta que funde, en caso necesario a vacío. El compuesto de fórmula IIb puede aislarse luego por mezcla con agua y acetona, seguido por filtración del precipitado formado. El producto bruto puede purificarse en caso deseado, v.g. por recristalización o por métodos cromatográficos estándar.
Esta reacción puede llevarse a cabo también convenientemente en un disolvente tal como tolueno en presencia de acetato de piperidina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo en un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. La solución se enfría luego y el producto olefínico se aísla y se purifica, por métodos estándar.
La reacción puede llevarse efectuarse también por mezcla del material de partida y el compuesto de fórmula V en THF seco, añadiendo lentamente terc-butóxido de potasio a -20ºC y extinguiendo la reacción con ácido acético. El producto bruto se aísla y se disuelve luego en tolueno, después de lo cual se calienta a reflujo con ácido p-toluenosulfónico en un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. El producto se aísla luego y se purifica por métodos estándar.
La reacción puede llevarse a cabo también en presencia de cloruro de titanio IV y piridina en un disolvente inerte, tal como cloroformo.
El paso de condensación podría realizase también como una reacción de tipo Wittig (a saber, con un compuesto de fórmula IV, véase Comprehensive Organic Synthesis, vol. 1, p. 755-781, Pergamon Press).
Cantidades aproximadamente equimolares de las sustancias reaccionantes III y IV se mezclan en presencia de una base tal como tetrametilguanidina o carbonato de potasio en un exceso molar de 1 a 5 veces. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte tal como diclorometano o isopropanol a una temperatura adecuada (-10ºC a +60ºC) y durante un tiempo suficientemente largo.
El compuesto de la fórmula III se prepara por acoplamiento de un compuesto de la fórmula VI
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con un compuesto de fórmula VII
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en cuyas fórmulas D, D', D'', R^{1}, m y n son como se define en la Categoría A, por ejemplo en condiciones de alquilación o por una reacción de Mitsunobu (Tsunoda, Tetr. Lett. 34, 1639-42 (1993), seguido, en caso necesario, por modificaciones de los grupos D como se describe en la sección experimental.
El grupo Z puede ser -OH o un grupo lábil, tal como halógeno, sulfonato o triflato. La reacción de alquilación y la reacción de Mitsunobu pueden llevarse a cabo como se describe más adelante o en la sección experimental.
Los compuestos de fórmula IV, V, VI y VII, o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos por cualquier experto en la técnica a partir de materias primas disponibles comercialmente o por procedimientos análogos descritos en esta solicitud. D. La reducción de la versión olefínica del compuesto de Fórmula I a la versión saturada de un compuesto de Fórmula I puede llevarse a cabo por utilización de una gran diversidad de métodos de reducción conocidos para reducir enlaces dobles carbono-carbono, tales como hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador apropiado, amalgama de magnesio o sodio en un alcohol inferior tal como metanol, o reactivos de transferencia de hidrógeno tales como dietil-2,5-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato.
La hidrogenación catalítica puede conducirse en alcohol, cellosolves, disolventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético, utilizados sea solos o en mezcla. Ejemplos del catalizador utilizado incluyen negro de paladio, paladio sobre carbón vegetal activado, óxido de platino o catalizador de Wilkinson. La reacción puede transcurrir a temperaturas y presiones diferentes, dependiendo de la reactividad de la reacción pretendida.
En el caso de reacción de transferencia de hidrógeno con dietil-2,5-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicar-boxilato, se mezclan cantidades equimolares de las sustancias reaccionantes y la mezcla se calienta hasta fusión (140ºC-250ºC) en atmósfera inerte o a vacío.
E. Los compuestos de la invención de Fórmula I se pueden preparar por una reacción de alquilación con un compuesto de fórmula VIII
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donde X es un grupo lábil, tal como halógeno, un sulfonato o triflato, y un compuesto de fórmula IXb
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en cuyas fórmulas D, D^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, x, y D'' son como se define en la Categoría A y, en caso deseado, seguido por eliminación de cualesquiera grupos protectores.
En el paso de alquilación, el compuesto de fórmula IX se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VIII en presencia de una o más bases tales como carbonato de potasio, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro de sodio, LDA, butil-litio o LHMDS y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano a una temperatura y durante un tiempo adecuados. La reacción puede llevarse a cabo como se describe en los ejemplos o por métodos estándar conocidos en la bibliografía (Synth. Comm. 19 (788) 1167-1175 (1989)).
El compuesto de fórmula VIII se puede preparar a partir de un alcohol de fórmula X
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en donde D, D', D'', R^{1}, R^{3}, y n son como se define en la Categoría A utilizando métodos estándar.
El compuesto de fórmula X se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula III sea por reducción con un agente reductor conocido para convertir un grupo carbonilo en un grupo hidroxilo tal como borohidruro de litio o borohidruro de sodio, o por reacción con un compuesto organometálico tal como un organo-litio o un reactivo de Grignard por métodos estándar. F. Los compuestos de la invención de Fórmula I se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de la fórmula XI
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en cuyas fórmulas D, D', D'', R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n, x y R son como se define en la Categoría A, en una reacción similar a la descrita anteriormente, pudiendo ser necesarios grupos protectores adicionales.
El compuesto de fórmula XI se puede preparar de acuerdo con el método C a partir de materias primas disponibles comercialmente y compuestos de fórmula IV o V.
La reacción se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento estándar para una alquilación o reacción de Mitsunobu.
F1. En una reacción de alquilación, el grupo lábil Z del compuesto de fórmula VI puede ser un sulfonato tal como mesilato, nosilato, tosilato, o un halógeno, tal como bromo o yodo. Los compuestos de fórmula VI y XI, en cantidades aproximadamente equimolares o con un exceso de uno de los compuestos, se calientan a temperatura de reflujo en un disolvente inerte, tal como isopropanol o acetonitrilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio.
La mezcla se calienta a reflujo durante el tiempo necesario, típicamente entre 0,5 h y 24 h, incluyendo usualmente el procedimiento de tratamiento filtración, para eliminación de sales sólidas, evaporación y extracción con agua y un disolvente orgánico tal como diclorometano, acetato de etilo, o dietil-éter.
El producto bruto se purifica en caso deseado, v.g. por recristalización o por métodos cromatográficos estándar.
F2. La reacción de Mitsunobu puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos estándar. En una reacción de Mitsunobu típica, un compuesto de fórmula VI, en la cual el grupo F del compuesto de fórmula VI es un grupo hidroxilo, y un compuesto de fórmula XI se mezclan, en cantidades aproximadamente equimolares o con un exceso de uno de los compuestos, en un disolvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, o THF. Se añade un ligero exceso molar de un azodicarboxilato, (1-4 equivalentes) tal como DEAD o ADDP y una fosfina (1-4 equivalentes), tal como tributilfosfina o trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agita a una temperatura suficientemente alta, por ejemplo la temperatura ambiente, y durante un tiempo suficientemente largo (1-24 horas) para obtener el producto bruto, que puede tratarse de acuerdo con métodos estándar de la bibliografía y, en caso deseado, purificarse, v.g. por métodos cromatográficos estándar.
G. Los compuestos de la invención de Fórmula I en la cual D es -OSO_{2}R^{d}, -SR^{c}, -OCONR^{f}R^{a}, -NR^{c}COOR^{a}, -NR^{c}COR^{a}, -NR^{c}R^{d}, -NR^{c}CONR^{a}R^{k}, -NR^{c}SO_{2}R^{d} y -NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en donde R^{a}, R^{c}, R^{d}, R^{f} y R^{k} son como se define en la Categoría A, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XII
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en la cual D', D'', n y A son como se define en la Categoría A y X^{1} = -OH, -SH o -NR^{c}H, con un reactivo adecuado, tal como un haluro de sulfonilo, isocianato, haluro de acilo, cloroformiato, anhídrido o un haluro de alquilo en un disolvente inerte tal como diclorometano o tolueno y, en caso necesario, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina y eventualmente seguido por eliminación de grupos protectores.
La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
H. Los compuestos de la invención de Fórmula I donde D es -SO_{2}R^{d} o -SOR^{d}, en donde R^{d} es como se define en la Categoría A, se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula XIV
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en la cual D', D'', n y A son como se define en la Categoría A y X^{2} es -SOR^{d} o -SR^{d}, en donde R^{d} es como se define en la Categoría A, con agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperoxibenzoico o peróxido de hidrógeno en un disolvente inerte tal como diclorometano, seguido eventualmente por eliminación de grupos protectores. Los compuestos de fórmula XIV en donde R contiene un grupo -S- o -SO-, no deberían utilizarse a no ser que se requiera la oxidación de tales grupos.
Las reacciones se pueden llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar o como se describe en la sección experimental.
Los compuestos de la invención pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con objeto de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos de proceso individuales mencionados anteriormente en esta memoria pueden realizarse en orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en una etapa diferente en la ruta global (es decir las transformaciones químicas pueden realizarse sobre compuestos intermedios diferentes a los asociados anteriormente en esta memoria con una reacción particular).
En cualquiera de los métodos de preparación A-H anteriores, en caso necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos pueden protegerse utilizando un grupo protector, como se describe en el texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts. El grupo protector puede ser también una resina, tal como un resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente en esta memoria. Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La expresión "disolvente inerte" hace referencia a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por las vías oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea u otras vías inyectables, por vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o por inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo sea como un ácido libre, o como una sal de adición de base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno de que se trate y del paciente a tratar así como de la vía de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Los compuestos de la invención pueden combinarse también con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y el progreso de la ateroesclerosis tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad. Dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01-1 mg/kg de peso corporal.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona también una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas
Los presentes compuestos de Fórmula I son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones clínicas asociadas con sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la insulina) y trastornos metabólicos asociados. Estas afecciones clínicas incluirán, pero sin carácter limitante, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes mellitus tipo 2 y la dislipidemia que aparece característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, conocida también como el perfil de lipoproteínas aterogénico, fenotipo B, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) elevadas, partículas ricas en triglicéridos, colesterol bajo a niveles de partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL), y la presencia de partículas pequeñas, densas, de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se prevé que el tratamiento con los presentes compuestos reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovasculares asociadas con la ateroesclerosis. Estas condiciones de enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías causantes de infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizador a la insulina, se prevé también que los compuestos de Fórmula I prevengan o retarden el desarrollo de la diabetes tipo 2 y reduzcan así el progreso de afecciones clínicas asociadas con hiperglucemia crónica en la diabetes tipo 1 tales como las micro-angiopatías causantes de enfermedad renal, deterioro retinal y enfermedad vascular periférica de los miembros inferiores. Adicionalmente, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de diversas afecciones no relacionadas con el sistema cardiovascular asociadas con la resistencia a la insulina, tales como el síndrome de ovario poliquístico.
Ejemplos prácticos
Las medidas ^{1}H NMR y ^{13}C NMR se realizaron en espectrómetros Varian Mercury 300 o Varian UNITY PLUS 400, 500 ó 600, que operaban a frecuencias ^{1}H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias ^{13}C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Las medidas se realizaron en la escala delta (\delta).
A no ser que se indique otra cosa, los desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón interno.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 1 3-[4-(2-{4-Cianofenil}etoxi)fenil]-2-etoxipropanol
Se disolvió 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (0,666 g, 1,81 mmol) en THF seco (13 ml) y metanol (0,5 ml) y se enfrió a una temperatura comprendida entre -10ºC y -20ºC. Se añadió borohidruro de sodio (0,119 g, 3,14 mmol). Después de agitar durante 6 horas, la temperatura se elevó hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante otras 25 horas se añadió agua, se extrajo el producto con dietil-éter, se lavó con agua y se secó (sulfato de sodio). La evaporación a vacío del disolvente dio 0,573 g (rendimiento 97%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}); 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,07 (bs 1 OH), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,4-3,46 (m, 1H), 3,46-3,63 (m, 4H), 4,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,8 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,11 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,4 (dm, 2H, J = 8,1 Hz, no resuelto), 7,60 (dm, 2H, J = 8,1 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 15,4, 35,8, 36,4, 63,5, 65,1, 67,6, 81,0, 110,3, 114,4, 118,8, 129,7, 130,3, 130,6, 132,1, 144,2, 156,9.
Material de partida (a) 3-{4-[2-(4-Cianofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
Se mezclaron 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo, descrito en el Ejemplo 3(b) (6,62 g; 27,78 mmol) y alcohol p-cianofenetílico (2,73 g; 18,52 mmol) en diclorometano (85 ml). Se añadió ADDP (7,01 g; 27,78 mmol) seguido por adición de trifenilfosfina (5,83 g; 22,23 mmol). La reacción se interrumpió después de 2 horas. El óxido de trifenilfosfina formado en la reacción se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando primeramente diclorometano y luego éter de petróleo:dietil-éter como eluyentes, dando una mezcla de producto y material de partida que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio (1N). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 4,23 g (rendimiento 62%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 Hz; CDCl_{3}): 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 3H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,14-4,26 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,4 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,60 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 14,1, 15,0, 35,8, 38,4, 60,7, 66,1, 67,5, 80,2, 110,3, 114,2, 118,8, 129,66, 129,74, 130,4, 132,1, 144,2, 157,2, 172,4.
Ejemplo 2 2-Etoxi-3-{3-[3-(4-metilsulfoniloxifenil)propoxi]fenil}-propanol
El compuesto se sintetizó por un método análogo al Ejemplo 1 utilizando 2-etoxi-3-{3-[3-(4-metilsulfoniloxi-fenil)propoxi]fenil}propanoato de etilo (0,642 g, 1,42 mmol) y borohidruro de sodio (93,26 mg, 2,47 mmol). La reacción se extinguió después de 28 horas para dar 0,574 g (rendimiento 99%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,23 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,02 (bt, 1 OH, J = 6,2 Hz), 2,13 (quint, 2H, J = 6,9 Hz), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,46-3,70 (m, 5H), 4,0 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,84 (dm, 1H, J = 7,8 Hz, no resuelto), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,5, 30,8, 31,6, 37,2, 37,5, 63,7, 65,2, 66,5, 80,9, 112,2, 115,7, 121,8, 121,9, 129,4, 130,0, 139,8, 141,0, 147,4, 158,9.
Material de partida (a) Ácido 3-(3-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico, éster etílico
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (6,5 g; 56,6 mmol) a una solución de 3-benciloxibenzaldehído (11,7 g; 55 mmol) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (20,1 g; 46,8 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se preparó el disolvente a vacío. Se añadió dietil-éter y se separó por filtración el material insoluble. El filtrado se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando THF (0,5%) en diclorometano como eluyente. El aldehído remanente se separó por agitación con bisulfito de sodio en agua y dietil-éter durante 2 días. Se separaron las fases y la fase orgánica se evaporó a vacío para dar 10,5 g (rendimiento 69%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 1,4 (m, 6H), 4,02 (q, 2H), 4,32 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (no resuelto, 2H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,7 (no resuelto, 1H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): 14,3, 15,6, 61,2, 67,7, 69,9, 115,6, 116,1, 123,2, 123,7, 127,4, 128,0, 128,6, 129,4, 135,0, 137,0, 144,9, 158,8, 164,6.
(b) 2-Etoxi-3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo
El compuesto (a) (10,4 g; 31,8 mmol) se hidrogenó a la presión atmosférica en acetato de etilo utilizando Pd/C (seco, 10%) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. El material de partida no se consumió completamente, por lo que se repitió la hidrogenación para dar 7 g (rendimiento 92%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (q, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): 14,1, 15,0, 39,2, 61,2, 66,4, 80,2, 113,9, 116,5, 121,2, 129,4, 137,2, 138,5, 156,0.
(c) 3-(4-Metilsulfoniloxifenil)propilmetanosulfonato
Se sintetizó 3-(4-metilsulfoniloxifenil)propil-metanosulfonato utilizando el mismo método que en el Ejemplo 8 a partir de 3-(4-hidroxifenil)-1-propanol.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 2,1 (q, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,23-7,27 (m, 4H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 31,7, 32,1, 38,4, 38,5, 69,8, 123,2, 131,1, 140,9, 148,7.
(d) 2-Etoxi-3-{3-[3-(4-metilsulfoniloxifenil)propoxi]-fenil}propanoato de etilo
El compuesto (c) (1,905 g; 6,18 mmol) se disolvió en acetonitrilo (13 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla de 2-etoxi-3-(3-hidroxifenil)-propanoato de etilo (1,47 g, 6,18 moles) y carbonato de potasio (2,56 g; 18,54 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando dietil-éter/éter de petróleo (gradiente 33% a 100% de dietil-éter) dio 1,80 g (rendimiento 65%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,96 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,0-4,05 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 2H), 6,74-6,87 (m, 3H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 14,2, 15,0, 30,7, 31,6, 37,2, 39,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,1, 112,8, 115,6, 121,8, 121,9, 129,2, 130,0, 138,8, 141,0, 147,4, 158,8, 172,4.
Ejemplo 3 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanol
El compuesto se sintetizó por un método análogo al Ejemplo 1 utilizando 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (0,994 g, 2,172 mmol) y borohidruro de sodio (0,164 g, 4,34 mmol). La reacción se extinguió después de 21 horas y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con sulfito de sodio y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (gradiente 2:1 a 1:2) como eluyentes para dar 0,5 g (rendimiento 55%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,53 (s, 9H), 1,98 (dd, 1 OH, J = 5,4 Hz y 7,3 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 7 Hz y 13,7 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 5,9 Hz y 13,7 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,48-3,65 (m, 4H), 4,12 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 6,46 (bs, 1 NH), 6,82 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,10 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,21 (dm, H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,31 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (100 MHz; CD_{3}OD): 15,8, 28,7, 36,1, 37,8, 64,3, 66,4, 69,9, 80,7, 83,1, 115,4, 120,1, 130,3, 131,4, 132,1, 134,2, 138,8, 155,4, 158,8.
Material de partida (a) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico, etil-éster
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (42,3 g; 0,37 moles) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (75,6 g; 0,36 moles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (130,7 g; 0,304 moles) disuelto en cloroformo (800 ml) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en dietil-éter, se separó por filtración el material insoluble y el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio y se secó (sulfato de magnesio). El procedimiento se repitió una vez más y después de ello el producto bruto se agitó durante una noche con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio. El material sólido se separó por filtración, se extrajo el producto con dietil-éter, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó a vacío para dar 85 g (rendimiento 73%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 1,35 (m, 6H), 4,0 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (s+m, no resuelto, 1+3H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,75 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): d 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0.
(b) 2-Etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo
El compuesto (a) (62 g; 0,19 moles) se hidrogenó en acetato de etilo (400 ml) a la presión atmosférica utilizando como catalizador Pd/C (10%). La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó a vacío para dar 45,6 g (rendimiento 100%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7Hz), 2,95(d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto), 7,08 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 14,0, 14,8, 38,3, 61,0, 66,1, 80,3, 115,1, 128,2, 130,3, 154,8, 173,0.
(c) Ácido 4-(2-hidroxietil)fenilcarbámico, terc-butil-éster
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7,95 g; 36 mmol) a una mezcla de alcohol p-aminofenetílico (5 g; 36 mmol) en THF a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío para dar 8 g (rendimiento 94%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 1,5 (s, 9H), 2,65 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 4,6 (s, br, 1 OH), 7,1 (no resuelto, 2H), 7,35 (no resuelto, 2H), 9,1 (s, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; DMSO-d_{6}): 28,3, 38,6, 62,5, 78,9, 118,3, 129,1, 133,2, 136,6, 153,0.
(d) 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
El compuesto (c) (1,03 g; 4,34 mmol) y (b) (1,03 g; 4,34 mmol) se disolvieron en diclorometano bajo argón a la temperatura ambiente. Se añadieron azodicarbonil-dipiperidina (1,65 g; 6,5 mmol) y después de ello trifenilfosfina (1,37 g; 5,2 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 6 horas, se evaporó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1,78 g (rendimiento 89%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 9H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,95-4,0 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,60 (s, 1 NH), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,20 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,31 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 14,1, 15,0, 28,3, 35,0, 38,4, 60,7, 66,1, 68,6, 80,26, 80,32, 114,3, 118,7, 128,2, 129,4, 130,3, 132,8, 136,7, 152,8, 157,5, 172,4.
Ejemplo 3a 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(2R)-2-etoxipropanol
El racemato del Ejemplo 3 se separó utilizando HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD 250 x 50 mm) utilizando heptano e isopropanol (1:1) como fase móvil, obteniéndose el producto deseado como un enantiómero puro.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 1,19 (t, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,30 (-OH), 2,64-2,88 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,38-3,70 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 6,72 (-NH), 6,83 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): 15,9, 28,7, 30,1, 35,5, 36,9, 64,0, 65,6, 69,1, 80,7, 81,6, 114,8, 119,1, 129,7, 130,5, 133,1, 137,1, 157,6.
Ejemplo 3b 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(2S)-2-etoxipropanol
El racemato del Ejemplo 3 se separó utilizando HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD 250 x 50 mm) utilizando heptano e isopropanol (1:1) como fase móvil, obteniéndose el producto deseado como un enantiómero puro.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 1,19 (t, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,30 (-OH), 2,64-2,88 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,38-3,70 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 6,72 (-NH), 6,83 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): 15,9, 28,7, 30,1, 35,5, 36,9, 64,0, 65,6, 69,1, 80,7, 81,6, 114,8, 119,1, 129,7, 130,5, 133,1, 137,1, 157,6.
Ejemplo 4 3-[4-(2-{4-terc-Butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-etoxipropil-metanosulfonato
El Ejemplo 3 (0,81 g, 2,0 mmol) se disolvió en THF seco (10 ml) y se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (0,24 g, 2,4 mmol) a la mezcla y, después de 10 minutos de agitación, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,27 g, 2,4 mmol). Después de 4 horas, se comprobó con HPLC que se había consumido todo el material de partida. Se añadió ácido clorhídrico (5 ml), se evaporó el THF y el residuo se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, obteniéndose 1,0 g (99% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,77 (m, 2H), 2,99-3,04 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 2H), 3,63-3,70 (m, 1H), 4,03-4,25 (m, 4H), 6,66 (-NH), 6,81 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,30 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,6, 28,6, 35,4, 36,8, 37,8, 66,0, 69,0, 70,9, 78,6, 114,9, 119,1, 129,4, 129,7, 130,6, 133,1, 137,1, 157,9.
Ejemplo 4a 3-[4-(2-{4-terc-Butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-(2S)-etoxipropil-metanosulfonato
El compuesto se sintetizó por un método análogo al utilizado en el Ejemplo 4 empleando el Ejemplo 3b (1,27 g, 99% de rendimiento).
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,68-2,78 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 5H), 3,47-3,63 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,05-4,28 (m, 5H), 6,46 (-NH), 6,83 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,31 (d, 2H).
Ejemplo 5 S-{3-[4-({4-terc-Butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-etoxipropil-etanotioato
El Ejemplo 4 (0,7 g, 1,4 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió etanotioato de cesio (1,0 g, 2,5 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 48 horas, se comprobó utilizando HPLC que el material de partida se había consumido. Se añadió agua y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, obteniéndose 0,57 g (rendimiento 84%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,10 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,92-3,08 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,49-3,55 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,60 (-NH), 6,80 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,6, 28,6, 30,5, 30,8, 33,1, 35,4, 39,7, 65,7, 69,0, 79,6, 114,6, 114,8, 119,0, 129,7, 130,4, 130,6, 130,7, 133,1, 137,0, 153,1, 157,6.
Ejemplo 6 N-(4-2-[4(2-Etoxi-3-mercaptopropil)fenoxi]etilfenil)-carbamato de terc-butilo
El Ejemplo 5 (0,32 g, 0,66 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se enfrió a 0ºC, después de lo cual se añadió carbonato de potasio anhidro (0,11 g, 0,86 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. Se añadió agua, se evaporó el metanol y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50 x 250 mm) utilizando acetonitrilo (80%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil dio 0,16 g (52% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,73-2,88 (m, 4H), 3,01-3,08 (t, 2H), 3,40-3,72 (m, 1H), 4,12 (t, 2H), 6,56 (-NH), 6,83 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,7, 28,6, 35,4, 39,2, 43,7, 65,6, 69,0, 79,7, 80,7, 114,7, 119,1, 129,8, 130,6, 130,7, 133,2, 137,1, 153,1, 157,6.
Ejemplo 7 N-[4-(2-(4-[(2S)-2-etoxi-3-(etiltio)propil]fenoxi)etil)-fenil]carbamato de terc-butilo
El Ejemplo 4a (0,32 g, 0,62 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió tioetóxido de sodio (0,21 g, 2,49 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 26 horas, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. Se añadió agua, se evaporó el metanol y el residuo se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50 x 250 mm) utilizando acetonitrilo (70-100%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil, dio 0,17 g (57% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,18 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,56 (s, 9H), 2,57-2,68 (m, 4H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,53 (-NH), 6,85 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,34 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,2, 15,8, 27,2, 28,7, 35,5, 35,8, 39,5, 65,6, 69,1, 81,1, 114,7, 119,1, 129,8, 130,7, 131,0, 133,2, 137,1, 157,6.
Ejemplo 8 2-Etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifeniletoxi)fenil-1-hidroxipropano
Se disolvió 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoato de etilo (1,1 g; 2,5 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a -78ºC, después de lo cual se añadió gota a gota DIBAL-H (1M; 5,8 ml; 5,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 0,5 horas, después de lo cual se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, y después de 2 horas se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a -40ºC y se extinguió con ácido sulfúrico (2%, 5 ml). Se añadió ácido clorhídrico (2M, 10 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, obteniéndose 0,97 g (98% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H), 2,10 (OH), 2,64-2,71 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,38-3,63 (m, 5H), 4,14 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,5, 35,1, 36,4, 37,2, 63,6, 65,1, 68,1, 81,0, 114,4, 121,9, 130,3, 130,4, 130,5, 137,9, 147,8, 157,1.
Material de partida (a) 2-(4-Metilsulfoniloxifenil)etilmetanosulfonato
Se disolvió alcohol 4-hidroxifenetílico (15 g; 0,108 moles) en diclorometano. Se añadió trietilamina (27,3 g; 0,27 moles) seguido por adición de una solución de cloruro de metanosulfonilo (27,2 g; 0,239 moles) en diclorometano a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó luego a la temperatura ambiente y a continuación se sometió a TLC. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se lavó con agua, se separaron las fases y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar 28 g (rendimiento 88%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 34,8, 37,3, 69,6, 122,2, 130,5, 135,8, 148,1.
(b) 4-[2-(4-Formilfenoxi)etil]fenilmetanosulfonato
El compuesto (a) (30 g; 0,102 moles) se disolvió en acetonitrilo y se añadió lentamente a una mezcla de 4-hidroxi-benzaldehído (31,1 g; 0,255 moles) y carbonato de potasio (41,46 g; 0,3 moles) en acetonitrilo, y se calentó a reflujo hasta que se consumió (a). Las sales se separaron por filtración, se evaporó el disolvente a vacío y se añadió diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente dio 21,6 g (rendimiento 66%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 3,05-3,15 (t, 2H; s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6, 132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7.
(c) Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)-etoxi]fenil}acrílico, etil-éster
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (1,73 g; 15,0 mmol) a una solución de compuesto (b) (4,49 g; 14,0 mmol) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil)-fosfonio (5,62 g; 13,1 mmol) en cloroformo (50 ml) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío. Cuando se añadió dietil-éter al residuo, cristalizó óxido de trifenilfosfina como cristales blancos que se separaron por filtración. El filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo en heptano (gradiente 1,25-100%) como eluyentes. El producto bruto cristalizó al dejarlo en reposo. La recristalización dio 2,18 g (rendimiento 35%) del producto deseado como cristales blancos.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,34-1,38 (2t, 2 x 6H, J = 7 Hz para ambos), 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto), 7,33 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
(d) 2-Etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoato de etilo
El compuesto (c) (1,47 g; 3,38 mmol) se hidrogenó durante 3 horas a la presión atmosférica en acetato de etilo (50 ml) utilizando Pd/C (0,74 g, 5%) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó a vacío para dar 1,44 g (rendimiento 98%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,14 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, no resuelto), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, no resuelto), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5.
Ejemplo 9 2-Etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-1-metoxipropano
El Ejemplo 8 (0,45 g; 1,2 mmol) se disolvió en acetona (10 ml) y yoduro de metilo (1,78 g; 12,5 mmol) y se añadió óxido de plata (2,64 g, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente.
Después de 48 horas, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se evaporó la acetona y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50 x 250 mm) utilizando acetonitrilo (65%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil, obteniéndose 0,39 g (84% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,14 (t, 3H), 2,75 (d, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,30-3,49 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,50-3,60 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,5, 37,0, 37,3, 59,1, 65,3, 68,2, 73,9, 79,7, 114,3, 121,9, 130,4, 130,5, 131,1, 138,0, 147,8, 157,0.
Ejemplo 10 2-Ciano-3-{4-[2-(4-metilsulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-propanol
Se añadió borohidruro de sodio (1,37 g, 36 mmol) en porciones a una solución de 2-ciano-3-{4-[2-(4-metilsulfoniloxifenil)etil]fenil}propanoato de etilo (3,0 g, 7,2 mmol) en metanol (40 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió luego gota a gota ácido clorhídrico (10%) en la mezcla a un pH = 4-5. La mezcla de reacción se evaporó a vacío para eliminar el metanol. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La solución en acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (80:20 hasta 60:40) como eluyente dio 1,9 g (70% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 2,27 (t, J = 6 Hz, OH), 2,91 (s, br, 3H), 3,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 4,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H), y 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): 33,63, 35,10, 36,99, 37,29, 61,76, 68,23, 114,83 (2C), 120,50, 122,0 (2C), 128,68, 130,15 (2C), 130,58 (2C), 137,92, 147,84 y 157,90.
Material de partida (a) Ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metilsulfoniloxifenil)-etoxi]fenil}acrílico, etil-éster
Una mezcla de 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]fenil-metanosulfonato (2 g; 6,24 mmol), cianoacetato de etilo (1,41 g; 12,48 mmol) y acetato de sodio (1,34 g; 15,6 mmol) se calentó a 120ºC. La mezcla que fundió por calentamiento se dejó enfriar luego nuevamente. Se añadió diclorometano, y la solución se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (gradiente 9:1 a 1:1) como eluyente, seguido por cristalización, dio 1,98 g (rendimiento 77%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,13 (s, 3H), 4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,95 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto), 7,32 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto), 7,97 (dm, 2H, J = 9 Hz, no resuelto), 8,15 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 14,2, 34,9, 37,4, 62,4, 68,6, 99,6, 115,2, 116,1, 122,1, 124,6, 130,5, 133,6, 137,3, 148,0, 154,3, 162,8, 163,1.
(b) 2-Ciano-3-{4-[2-(4-metilsulfoniloxifenil)etoxi]-fenil}propanoato de etilo
Una mezcla de compuesto (a) (1,69 g; 4,07 mmol) y 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxilato de dietilo (2,06 g; 8,14 mmol) se calentó lentamente a más de 190ºC a vacío y después de ello se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (gradiente 2:1 a 1:1) como eluyente para dar 1,55 g (91% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96-3,16 (m, 6H), 3,66-3,72 (m, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,73 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,25 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 13,4, 34,3, 34,5, 36,7, 39,3, 114,3, 116,0, 121,5, 127,2, 129,6, 130,1, 137,4, 147,5, 157,7, 165,2.
Ejemplo 11 2-Etoxi-3-{4-[2-(4-etiloxifenil)etoxi]fenil}propanol
En un método análogo a la preparación del Ejemplo 1 utilizando 2-etoxi-3-{4-[2-(4-etiloxifenil)etoxi]fenil}-propanoato de etilo (0,925 g, 2,393 mmol) y borohidruro de sodio (0,157 g, 4,14 mmol), la reacción se extinguió después de 24 horas, para dar 0,723 g (rendimiento 89%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,21 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,44 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,36 (bs, 1 OH), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 3H), 3,60-3,67 (m, 1H), 4,04 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,86 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 6,89 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,14 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 14,7, 15,4, 34,8, 36,4, 63,3, 63,5, 65,1, 68,8, 81,1, 114,36, 114,44, 129,8, 130,0, 130,0, 130,1, 157,2, 157,5.
Material de partida (a) 2-Etoxi-3-{4-[2-(4-etiloxifenil)etoxi]fenil}propanoato de etilo
El compuesto se sintetizó por un método análogo a la preparación del Ejemplo 3(d) utilizando 2-[4-etoxi-fenil)etanol (3,431 g, 20,64 mmol) y 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (4,919 g, 20,64 mmol). La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (gradiente 1:1 a 3:5) como eluyente dio 6,3 g (79% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,2 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,04 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 3H), 4,13 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,85 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 6,87 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,18 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,20 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 14,0, 14,6, 14,9, 34,7, 38,3, 60,5, 63,1, 65,9, 68,7, 90,2, 114,1, 114,3, 129,0, 129,7, 129,9, 130,1, 157,4, 172,2.
Ejemplo 13 1-Ciano-2-[4-(2-{4-terc-butiloxicarbonilaminofenil}-etoxi)fenil]-1-etoxietano
Se disolvió 1-carbamoil-2-[4-(2-{4-terc-butiloxi-carbonilaminofenil}etoxi)fenil]-1-etoxietano (0,63 g, 1,47 mmol) en dioxano (20 ml) y se añadió piridina (0,35 g, 4,41 mmol). La mezcla se puso en un baño de ultrasonidos durante 5 minutos, y se añadió luego anhídrido del ácido trifluoroacético (0,37 g, 1,76 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. Se añadió solución de carbonato de sodio y se extrajo 3 veces con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto por HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50 x 250 mm) utilizando acetonitrilo (70-80%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil dio 0,47 g (75% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 1,54 (s, 9H), 3,00-3,12 (m, 4H), 3,46-3,55 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,53 (-NH), 6,86 (d, 2H), 7,17-7,24 (m, 4H), 7,31 (d, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 15,0, 28,6, 35,3, 39,4, 66,6, 69,0, 70,6, 80,7, 114,9, 118,5, 119,1, 127,0, 129,8, 130,9, 133,1, 137,1, 153,1, 158,5.
Material de partida (a) 1-Carbamoil-2-[4-(2-{4-terc-butiloxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-1-etoxietano
Se disolvieron ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi]fenil]-2-etoxipropanoico (1,18 g, 2,75 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinofosfonio (1,43 g, 2,75 mmol) en DMF seca (20 ml. Se borboteó amoniaco gaseoso a través de la mezcla durante 5 minutos. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. Se añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se redisolvió en diclorometano y la cromatografía sobre sílice utilizando un sistema en gradiente de diclorometano:metanol (0-5%) dio 1,04 g (85% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,16 (t, 3H), 1,55 (s, 9H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 3,08-3,14 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,92 (q, 1H), 4,14 (t, 2H), 5,91 (-NH_{2}), 6,62 (-NH_{2}), 6,72 (-NH_{2}), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,34 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,5, 28,6, 35,4, 38,4, 66,9, 69,0, 81,7, 114,5, 119,1, 129,8, 130,9, 133,2, 137,1, 157,8, 175,8.
(b) Ácido 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)-etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (77 mg; 1,85 mmol) en agua (5,5 ml) a una solución de 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (0,77 g; 1,68 mmol) en THF (7,6 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se mantuvo en un congelador durante 4 días. Se eliminó el THF por evaporación a vacío. Se añadió más agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico a pH 1. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dar 0,712 g (98,7% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 9H), 2,93-3,10 (m, 4H); 3,36-3,45 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,83 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 10,28 (bs, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 15,0, 28,3, 35,2, 38,0, 66,7, 68,8, 79,9, 80,7, 114,6, 119,1, 129,0, 129,4, 130,4, 133,1, 136,8, 153,2, 157,8, 175,3.
Ejemplo 13 4-(2-{4-[(2S)-3-Amino-2-etoxipropil]fenoxi}etil)fenil-carbamato de terc-butilo
Se disolvió (2S)-3-[4-(2-{4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]fenil}etoxi)fenil]-2-etoxipropil-metanosulfonato (descrito en el Ejemplo 4a) (0,43 g, 0,87 mmol) se disolvió en DMF seca (5 ml). Se añadió azida de sodio (0,23 g, 3,50 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante una noche. La reacción se extinguió con agua y se extrajo utilizando dietil-éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto se disolvió en dietil-éter seco y se añadió a una solución de LAH (0,10 g, 2,62 mmol) en dietil-éter seco (50 ml). Después de 1 hora, se extinguió la reacción con agua (0,5 ml), NaOH 5M (1 ml) y agua (0,5 ml) nuevamente. La mezcla se calentó a reflujo durante media hora y el precipitado blanco se separó por filtración, después de lo cual el filtrado se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, obteniéndose 0,63 g (72% de rendimiento) del producto.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,19 (t, 3H), 1,35 (-NH_{2}), 1,53 (s, 9H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), 3,45-3,59 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,79 (-NH), 6,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,9, 28,6, 35,4, 38,0, 45,2, 65,4, 69,1, 80,6, 82,9, 114,8, 119,0, 129,8, 130,5, 131,0, 133,1, 137,2, 153,2, 157,5.
Ejemplo 14 N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-hidroxipropil)fenoxi]etil}fenil)-2-metilpropanamida
Se disolvió 2-ciano-3-(4-{2-[4-(isobutirilamino)-fenil]etoxi}fenil)propanoato de etilo (0,5 g, 1,22 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió cuidadosamente borohidruro de sodio (0,24 g, 6,34 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó luego a vacío hasta sequedad. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. Después se separación, la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,3M, agua y salmuera. El disolvente se evaporó a vacío. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano como eluyente dio 0,33 g del producto deseado, rendimiento 74%.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,24 (6H, d), 2,51 (1H, m), 2,61 (1H, bdd), 2,90 (3H, m), 3,04 (2H, t), 3,73 (2H, m), 4,12 (2H, t), 6,83 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,22 (2H), 7,38 (1H, bs), 7,46 (2H, d).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): 20,67, 34,75, 36,30, 37,67, 38,02, 62,81, 69,78, 115,97, 121,27, 121,62, 129,62, 130,57, 131,16, 135,28, 137,51, 159,12, 176,60.
Material de partida (a)N-[4-(2-Hidroxietil)fenil]-2-metilpropanamida
Se disolvió alcohol 4-aminofeniletílico (21 g, 0,153 mol) en acetona (200 ml). La solución se calentó a reflujo y se añadió gota a gota anhídrido 2-metilpropiónico (24,15 g, 0,153 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y la HPLC demostró que la reacción no era completa. Se añadió más anhídrido 2-metilpropiónico (1,0 g) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción se evaporó luego a vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano moderadamente caliente (150 ml) y se enfrió luego nuevamente a la temperatura ambiente. Se vertió gota a gota heptano (200 ml) en la solución, y precipitaron cristales. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron con heptano. Se obtuvieron 30,7 g del producto del título, rendimiento 97%.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): 1,20 (6H, d), 2,59 (1H, m), 2,80 (2H, t), 3,40 (1H, t), 3,78 (2H, dt), 7,14 (2H, d), 7,54 (2H, d), 8,77 (1H, bs).
(b) 2-Ciano-3-(4-{2-[4-(isobutirilamino)fenil]etoxi}-fenil)propanoato de etilo
Se mezclaron 2-ciano-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (1 g, 4,56 mmol) y N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-2-metilpropanamida (1,42 g, 6,85 mmol) en diclorometano (40 ml). Se añadieron luego 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (2,3 g, 9,12 mmol) y trifenilfosfina (2,4 g, 9,15 mmol) respectivamente. La mezcla se agitó durante una noche y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a vacío. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano como eluyente dio 0,5 g del producto deseado, rendimiento 27%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1,2-1,3 (9H, m), 2,49 (1H, m), 3,04 (2H, t), 3,08-3,23 (2H, 2dd), 3,66 (1H, dd), 4,11 (3H, m), 4,22 (2H, q).
Ejemplo 15 2-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]bencil}-3-hidroxipropanonitrilo
Se disolvió 2-ciano-3-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]-fenil}propanoato de metilo (0,31 g, 0,9 mmol) en metanol. Se añadió borohidruro de sodio (0,17 g, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta que la TLC demostró que se había consumido todo el material de partida. Se añadió HCl (1M) hasta pH \sim4-5. El metanol se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El tratamiento ulterior y la purificación dieron 0,15 g, 54%, de 2-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]bencil}-3-hidroxipropanonitrilo.
^{1}H-NMR (400 MHz, MeOD): 1,18 (3H, t), 2,58 (2H, q), 2,74-2,91 (3H, m), 2,98 (2H, t), 3,58-3,70 (2H, m), 4,10 (2H, t), 6,84 (2H, d), 7,08-7,18 (6H, d+m).
^{13}C-NMR (100 MHz, MeOD): 15,9, 29,2, 34,4, 36,0, 38,0, 62,0, 69,7, 115,4, 121,6, 128,6, 129,7, 130,2, 130,9, 136,6, 143,2, 159,1.
Material de partida (a) 2-Ciano-3-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se disolvieron 2-(4-etilfenil)etanol (0,8 g, 5,3 mmol) y 2-ciano-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (0,9 g, 4,4 mmol) en diclorometano seco (20 ml). Se añadió trifenilfosfina (2,3 g, 8,8 mmol) seguido por adición de ADDP (2,22 g, 8,8 mmol) dando como resultado una solución de color anaranjado oscuro. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se filtró y evaporó luego. El residuo se trató con una mezcla de diclorometano y dietil-éter y se filtró una vez más. Se añadió SiO_{2} al filtrado, que se evaporó luego. La cromatografía del residuo con dietil-éter/pentano (1:1) proporcionó 0,31 g, 20,8%, de 2-ciano-3-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]fenil}propanoato de metilo.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 2,65 (2H, q), 3,10 (2H, t), 3,20 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,15 (2H, t), 6,90 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): 15,7, 28,5, 35,0, 35,4, 39,8, 53,5, 68,8, 114,9, 116,2, 127,2, 128,0, 129,0, 130,2, 135,3, 142,5, 158,5, 166,1.
Ejemplo 16 3-(4-{2-[4-(Metilsulfonil)fenil]etoxi}fenil)-2-(feniltio)propan-1-ol
Se disolvió 3-(4-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]etoxi}-fenil)-2-(feniltio)propanoato de etilo (0,58 g, 1,20 mmol) en diclorometano seco (15 ml). La solución se enfrió a -78ºC y se añadió DIBAL-H (solución en hexano 1M, 3,0 ml, 3,0 mmol). El agente refrigerante se eliminó después de 20 min. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo antes de la adición de HCl (1M, 15 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se lavó dos veces con agua (15 ml) y se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación dio 0,554 g, \sim100%, del producto deseado como un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 2,87 (2H, d), 3,03 (3H, s), 3,16 (2H, 7), 3,32-3,42 (1H, m), 3,46-3,63 (2H, m), 4,18 (2H, t), 6,80 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,25 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,50 (2H, d), 7,85 (2H, d).
El material de partida se describe en la solicitud de prioridad del documento WO 9962871.
Ejemplo 17 2-(4-{2-[4-(Metilsulfonil)fenil]etoxi}bencil)butan-1-ol
Se disolvió 2-(4-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]etoxi}-bencil)butanoato de metilo (0,40 g; 1,02 mmol) en cloruro de metileno seco (10 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente DIBAH 1M (3,00 ml; 3,00 mmol) y la reacción se agitó durante una noche y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se extinguió con ácido clorhídrico (2M, 5 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La purificación del producto bruto por HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50 x 250 mm) utilizando acetonitrilo (50%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil, dio 0,24 g (rendimiento 63%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, 3H), 1,28-1,46 (m, 2H), 1,36 (-OH), 1,62-1,72 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,17 (t, 2H), 3,51 (d, 2H), 4,19 (t, 2H), 6,76-6,82 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,87 (d, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 11,3, 23,2, 35,7, 36,3, 44,2, 44,5, 64,4, 67,7, 114,4, 127,5, 130,0, 130,1, 133,3, 138,7, 145,3, 156,7.
Material de partida (a) 2-(4-{2-[4-(Metilsulfonil)fenil]etoxi}bencil)butanoato de metilo
Se mezclaron 2-(4-hidroxibencil)butanoato de metilo (0,50 g; 2,5 mmol) y 2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanol (0,52 g; 2,5 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadió ADDP (0,76 g, 3,0 mmol) seguido por adición de trifenilfosfina (0,79 g, 3,0 mmol). La reacción se interrumpió después de 16 horas. El óxido de trifenilfosfina formado en la reacción se separó por filtración y se evaporó el filtrado. La cromatografía del material bruto en metanol y diclorometano, con elución en gradiente de 0-32% dio 0,64 g (66% de rendimiento) del producto.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,47-1,66 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 6,74-6,79 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 11,6, 24,9, 35,5, 37,1, 44,4, 49,4, 51,2, 67,5, 114,3, 127,4, 129,7, 129,9, 131,8, 138,6, 145,2, 156,9, 175,8.
Ejemplo 18 2-(4-{2-[4-(Metoximetil)fenil]etoxi}bencil)butan-1-ol
El compuesto se sintetizó por un método análogo al Ejemplo 17, utilizando 2-(4-{2-[4-(metoximetil)fenil]-etoxi}metil)butanoato de metilo (0,427 g, 1,20 mmol) y DIBAL (1M, 4,76 ml, 4,76 mmol) para dar 0,383 g (97% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,29-1,42 (m, 3H), 1,60-1,72 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,50 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,43 (s, 2H), 6,79 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,07 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,25-7,28 (m, 4H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 11,3, 23,2, 35,5, 36,3, 44,2, 58,0, 64,4, 68,6, 74,4, 114,4, 127,9, 129,0, 130,0, 132,9, 136,3, 137,5, 157,0.
Material de partida (a) Ácido [4-(metoximetil)fenil]acético
Se mezclaron ácido 4-(bromometil)fenilacético (4,85 g, 21,17 mmol), metóxido de sodio (30% en metanol, \sim12 ml, \sim65 mmol) y metanol (30 ml) y se calentaron a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se acidificó luego con HCl (1M). Se evaporó el metanol. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación dio 3,6 g, 94,4%, del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 3,40 (3H, s), 3,65 (2H, s), 4,45 (2H, s), 7,25-7,35 (4H, m), 11,05 (OH, bs).
(b) 2-[4-(Metoximetil)fenil]etanol
Se disolvió ácido [4-(metoximetil)fenil]acético (3,6 g, 20 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió BH_{3}xTHF (1M, 40 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y se extinguió luego con HCl (1M, 80 ml) y agua (\sim100 ml). Se evaporó el THF y el residuo se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con HCl (0,3M, 100 ml) y se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación dio 3,31 g, 99,6%, del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 2,85 (2H, t), 3,35 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,45 (2H, s), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, d).
(c) 2-(4-{2-[4-(Metoximetil)fenil]etoxi}bencil)butanoato de metilo
Se añadieron ADDP (1,23 g, 4,89 mmol) y trifenilfosfina (1,03 g, 3,92 mmol) a una solución de 2-[4-(metoximetil)fenil]etanol (0,54 g, 3,26 mmol) y 2-(4-hidroxibencil)butanoato de metilo (0,68 g, 3,26 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón. Después de 5 minutos, se añadió más diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5,5 horas y se filtró luego. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (1:1) como eluyente dio una mezcla de producto y material de partida que se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 0,27 g (60% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,11 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,17 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 6,84 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,09 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,28-7,35 (m, 4H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 11,6, 24,9, 35,4, 37,2, 49,3, 51,2, 57,9, 68,4, 74,3, 114,3, 127,8, 128,9, 129,6, 131,4, 136,2, 137,6, 157,1, 175,9.
Ejemplo 19 N-[2-Hidroxi-1-(4-{2-[4-(metoximetil)fenil]etoxi}bencil)-etil]-2-metilpropanamida
Se disolvió N-isobutiril-O-{2-[4-(metoximetil)-fenil]etil}tirosina (0,4 g, 1 mmol) en diclorometano (3 ml, seco). Se añadió piridina (85 ml, 1,05 mmol, seca). La mezcla se enfrió a -20ºC. En atmósfera de nitrógeno, se añadió fluoruro cianúrico (200 ml, 2,2 mmol). Después de agitar la mezcla a -20ºC hasta -7ºC durante 1 hora, se añadieron agua enfriada con hielo (10 ml) y diclorometano (10 ml). Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con agua enfriada en hielo (10 ml) y se secaron con sulfato de sodio, después de lo cual se concentraron a aprox. 3 ml. Se añadió borohidruro de sodio (76 mg, 2 mmol) y a continuación se añadió gota a gota metanol (2 ml) en 15 minutos. Después de 15 minutos de agitación adicional, la mezcla se neutralizó con hidrogenosulfato de potasio (2M, 2 ml) y agua (15 ml). El diclorometano se evaporó a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con hidrogenosulfato de potasio (1M, 20 ml), agua y salmuera, y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a vacío.
La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano/alcohol isopropílico (45:45:10) como eluyente dio 0,22 g del producto deseado, rendimiento 57%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1,10 (6H, 2d), 2,32 (1H, m), 2,81 (2H, 2dd), 3,09 (3H, t+bs), 3,40 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,07-4,18 (3H, t+m), 4,45 (2H, s), 5,75 (1H, bs), 6,84 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,29 (4H, 2d).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): 19,50, 19,68, 35,54, 35,69, 36,08, 52,89, 58,12, 64,52, 68,72, 74,54, 114,77, 128,02, 129,06, 129,70, 130,20, 136,42, 137,74, 157,64, 177,82.
Material de partida (a)N-Isobutiriltirosinato de metilo
Se añadió carbonato de sodio (5,78 g, 0,054 mol) en agua (50 ml) a hidrocloruro de éster metílico de tirosina (25 g, 0,108 mol) en diclorometano (500 ml). La mezcla se agitó enérgicamente y se enfrió a 0ºC. Se vertieron gota a gota cloruro de isobutirilo (12,3 ml, 0,119 mol) y carbonato de sodio (8,58 g en 50 ml de agua, 0,081 mol) desde dos embudos de adición respectivamente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC y luego a la temperatura ambiente durante una noche. La HPLC demostró que la reacción no se había completado. Se vertieron gota a gota más cloruro de isobutirilo (6,15 ml, 0,059 mol) y carbonato de sodio (5,78 g en 50 ml de agua, 0,054 mol). La mezcla se agitó durante 6 horas más y se filtró luego. Los cristales se lavaron con agua y dietil-éter. Se obtuvo un producto cristalino blanco (27 g, rendimiento 94%).
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 0,98 (3H, d), 1,04 (3H, d), 2,43 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,04 (1H,dd), 3,67 (3H, s), 4,57 (1H, dd), 4,84 (2H, s), 6,69 (2H, d), 7,00 (2H, d).
(b)N-isoButiril-O-{2-[4-(metoximetil)fenil]etil}tirosinato de metilo
Se mezclaron 2-[4-(metoximetil)fenil]etanol (0,6 g, 3,61 mmol) y N-isobutiriltirosinato de metilo (1,15 g, 4,34 mmol) en diclorometano (20 ml, seco). Se añadieron luego 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,1 g, 4,36 mmol) y trifenilfosfina (1,14 g, 4,35 mmol), respectivamente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío hasta sequedad. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (gradiente 5:95 a 50:50) como eluyente dio 0,71 g del producto deseado, rendimiento 48%.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,14 (6H, d), 2,36 (1H, m), 3,02-3,17 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,46 (2H, s), 4,86 (1H, dd), 5,87 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,31 (4H, m).
(c)N-Isobutiril-O-{2-[4-(metoximetil)fenil]etil}tirosina
Se disolvió N-isobutiril-O-{2-[4-(metoximetil) -fenil]etil}tirosinato de metilo (0,7 g, 1,69 mmol) en dioxano (6 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,25 g, 5,95 mmol) en agua (6 ml). La mezcla se agitó durante una noche y se diluyó luego con agua, después de lo cual se evaporó a vacío para eliminar el dioxano. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1M, pH \sim3 y se extrajo luego dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se evaporó luego. Se obtuvieron 0,67 g del producto deseado, rendimiento 99%.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,13 (6H, d), 2,38 (1H, m), 3,09 (3H, t+dd), 3,17 (1H, dd), 3,41 (3H, s), 4,15 (2H, m), 4,46 (2H, s), 4,82 (1H, m), 5,93-6,03 (1H, 2d), 6,80 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (4H, 2d).
Ejemplo 20 N-(1-{4-[2-(4-Etoxifenil)etoxi]bencil}-2-hidroxietil)-2-metilpropanamida
Se disolvió O-[2-(4-etoxifenil)etil]-N-isobutiril-tirosina (186 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (1,5 ml, seco). Se añadió piridina (40 ml, 0,5 mmol, seca). La mezcla se enfrió a -20ºC. Bajo gas inerte, se añadió fluoruro cianúrico (90 ml, 1 mmol). Después de agitar la mezcla a -20ºC durante 1 hora, se añadieron agua enfriada con hielo (10 ml) y diclorometano (15 ml). Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua enfriada con hielo (10 ml) y se secaron con sulfato de sodio, después de lo cual se concentraron a aprox. 2 ml. Se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 1 mmol) y se añadió a continuación metanol (1 ml) gota a gota durante 10 minutos. Después de 10 minutos de agitación adicional, la mezcla se neutralizó con hidrogenosulfato de potasio 2M y agua. El diclorometano se evaporó a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con hidrogenosulfato de potasio (1M, 15 ml), agua y salmuera, y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a vacío. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano/alcohol isopropílico (45:45:10) como eluyente dio 0,12 g del producto deseado, rendimiento 67%.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,10 (6H, 2d), 1,42 (3H, t), 2,32 (1H, m), 2,82 (2H, 2dd), 3,23 (1H, bs), 3,60 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,03 (2H, q), 4,12 (3H, t+m), 5,79 (1H, bd), 6,85 (4H, 2d), 7,12 (2H, d), 7,19 (2H, d).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 14,91, 19,50, 19,69, 34,95, 35,69, 36,09, 52,88, 63,48, 64,42, 69,03, 114,56, 114,76, 129,66, 129,94, 130,13, 130,20, 157,68, 177,83.
Material de partida (a)O-[2-(4-Etoxifenil)etil]-N-isobutiriltirosinato de metilo
Se mezclaron alcohol 4-etoxi-fenetílico (0,6 g, 3,61 mmol) y N-isobutiriltirosinato de metilo (1,15 g, 4,34 mmol) en diclorometano (20 ml, seco). Se añadieron luego respectivamente 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (1,1 g, 4,36 mmol) y trifenilfosfina (1,14 g, 4,35 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío hasta sequedad. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (gradiente 10:90 a 50:50) como eluyente dio 0,75 g del producto deseado, rendimiento 50%.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,14 (6H, d), 1,42 (3H, t), 3,01-3,16 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4,04 (2H, q), 4,12 (2H, t), 4,86 (1H, dd), 5,85 (1H, bd), 6,80-6,90 (4H, 2d), 6,99 (2H, d), 7,20 (2H, d).
(b)O-[2-(4-Etoxifenil)etil]-N-isobutiriltirosina
Se disolvió O-[2-(4-etoxifenil)etil]-N-isobutiril-tirosinato de metilo (0,25 g, 0,61 mmol) en dioxano (4 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,1 g, 2,38 mmol) en agua (4 ml). La mezcla se agitó durante una noche y se acidificó luego con ácido clorhídrico 1M, pH \sim3-4. Se eliminó el dioxano por evaporación a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo luego con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Se evaporó luego el disolvente. Se obtuvieron 0,25 g del producto deseado, rendimiento 100%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1,13 (6H, dd), 1,42 (3H, t), 2,36 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,09 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 4,05 (2H, q), 4,11 (2H, t), 4,82 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 6,85 (4H, 2d), 7,07 (2H, d), 7,19 (2H, d).
Ejemplo 21 2-Etoxi-3-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]fenil}propan-1-ol
Se disolvió ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-etilfenil)-etoxi]fenil}propanoico (0,48 g, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml, seco) y se enfrió luego en un baño de hielo. Se añadió complejo borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 3 ml, 3 mmol). Después de la adición, se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó 4 horas a la temperatura ambiente y se extinguió luego con ácido clorhídrico 1M y agua. Se evaporó el tetrahidrofurano a vacío.
El residuo se diluyó con agua y se extrajo luego con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Se evaporó luego el disolvente. Se obtuvo el producto deseado (0,42 g), rendimiento 91%.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 1,31 (3H, t), 2,04 (1H, bs), 2,68-2,80 (3H, q+dd), 2,87 (1H, dd), 3,13 (2H, t), 3,50-3,72 (5H, m), 4,20 (2H, t), 6,91 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,28 (2H, d).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,42, 15,52, 28,35, 35,28, 36,38, 63,50, 65,10, 68,68, 81,15, 114,35, 127,83, 128,81, 130,15, 135,25, 142,22, 157,24.
Material de partida (a) 2-Etoxi-3-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]fenil}propanoato de etilo
Se mezclaron alcohol 4-etil-fenílico (0,45 g, 3 mmol) y 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo (0,86 g, 3,6 mmol) en diclorometano (15 ml). Se añadieron luego respectivamente 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,91 g, 3,6 mmol) y trifenilfosfina (0,95 g, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a vacío. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (gradiente 10:90 a 50:50) como eluyente dio 0,49 g del producto deseado, rendimiento 44%.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (3H, t), 1,24 (6H, 2t), 2,64 (2H, q), 2,95 (2H, dd), 3,06 (2H, t), 3,35 (1H, dt), 3,60 (1H, dt), 3,96 (1H, dd), 4,15 (4H, m), 6,82 (2H, d), 7,15 (4H, 2d), 7,21 (2H, d).
(b) Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]fenil}-propanoico
Se disolvió 2-etoxi-3-{4-[2-(4-etilfenil)etoxi]-fenil}propanoato de etilo (0,48 g, 1,3 mmol) en dioxano (5 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,2 g, 4,76 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se agitó durante una noche y se acidificó luego con ácido clorhídrico 1M, pH \sim3-4. Se eliminó el dioxano por evaporación a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo luego con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Se evaporó luego el disolvente. Se obtuvieron 0,48 g del producto deseado, rendimiento 100%.
\newpage
^{1}H-NMR (400 Hz; CDCl_{3}): 1,17 (3H, t), 1,23 (3H, t), 2,63 (2H, q), 2,93 (1H, dd), 3,06 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,04 (2H, dd), 4,14 (2H, t), 6,83 (2H, d), 7,15 (4H, 2d), 7,20 (2H, d).
Ejemplo 22 2-(Feniltio)-3-(4-{2-[4-(feniltio)fenil]etoxi}fenil)-propan-1-ol
Se disolvió 2-(feniltio)-3-(4-{2-[4-(feniltio)fenil]etoxi}fenil)propanoato de etilo (0,65 g, 1,26 mmol) en diclorometano seco (15 ml) bajo argón. La solución se enfrió a -78ºC y se añadió luego DIBAL-H (solución 1M en hexano, 2,6 ml, 2,90 mmol). Se retiró el agente de enfriamiento después de 0,5 h y, después de 3 h, se añadieron NH_{4}Cl (2M, 30 ml) y diclorometano (30 ml). La mezcla resultante se filtró con succión. La torta del filtro se lavó con diclorometano y acetato de etilo. Se separaron las fases del filtrado y la fase orgánica se lavó con agua y se secó luego.
El producto deseado se obtuvo con 62% de rendimiento (0,373 g), después de cromatografía súbita con heptano:
dietil-éter (3:1).
^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}): 2,12 (1H, t), 2,88 (2H, m), 3,07 (2H, t), 3,40 (1H, m), 3,47-3,65 (2H, m), 4,15 (2H, t), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,20-7,40 (14H, m).
^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 12,7, 35,4, 36,8, 53,9, 62,5, 68,4, 114,6, 126,8, 128,9, 129,1, 129,2, 129,9, 130,2, 130,6, 130,8, 131,6, 132,7, 133,3, 133,4, 137,6, 157,5.
El material de partida se describe en la solicitud de prioridad del documento WO9962871.
Ejemplo 23 4-[2-(4-{3-[Bencil(etil)amino]-2-etoxipropil}fenoxi)-etil]-N-metilanilina
Se disolvió 4-[2-(4-{3-[bencil(etil)amino]-2-etoxi-3-oxopropil}fenoxi)etil]fenilcarbamato de terc-butilo (5,2 g, 9,5 mmol) en THF seco y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota metilsulfuro de borano (2M, 11,9 ml, 23,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, después de lo cual se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, y se calentó luego a reflujo durante 5 horas. La reacción se extinguió con agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se redisolvió en acetato de etilo, y la cromatografía sobre sílice utilizando un sistema en gradiente de acetato de etilo:heptano (0-100%) dio 2,55 g (49% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,04 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,50-2,77 (m, 4H), 2,78-2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,38-3,80 (m, 5H), 4,18 (t, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 5H).
Material de partida (a) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico, éster etílico
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (42,3 g, 0,37 mol) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (75,6 g; 0,36 mol) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (130,7 g; 0,304 mol) disuelto en cloroformo (800 ml) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en dietil-éter, se separó por filtración el material insoluble y el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio y se secó (sulfato de magnesio). El procedimiento se repitió una vez y después de ello, el producto bruto se agitó durante una noche con una solución saturada de bisulfito de sodio en agua. El material sólido se separó por filtración, se extrajo el producto con dietil-éter, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó a vacío para dar 85 g (73% de rendimiento) del producto deseado.
(b) 2-Etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo
El compuesto (a) (62 g; 0,19 mol) se hidrogenó en acetato de etilo (400 ml) a la presión atmosférica, utilizando Pd/C (10%) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó a vacío para dar 45,6 g (100% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,95 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto), 7,08 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 14,0, 14,8, 38,3, 61,0, 66,1, 80,3, 115,1, 128,2, 130,3, 154,8, 173,0.
(c) Ácido 4-(2-hidroxietil)fenilcarbámico, éster terc-butílico
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7,95 g; 36 mmol) a una mezcla de alcohol p-aminofenetílico (5 g; 36 mmol) en THF a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío para dar 8 g (94% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 1,5 (s, 9H), 2,65 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 4,6 (s, br, 1 OH), 7,1 (no resuelto, 2H), 7,35 (no resuelto, 2H), 9,1 (s, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; DMSO-d_{6}): 28,3, 38,6, 62,5, 78,9, 118,3, 129,1, 133,2, 133,6, 153,0.
(d) 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
El compuesto (c) (1,03 g; 4,34 mmol) y (b) (1,03 g; 4,34 mmol) se disolvieron en diclorometano bajo argón a la temperatura ambiente. Se añadieron azodicarbonil-dipiperidina (1,65 g; 6,5 mmol) y después de ello trifenilfosfina (1,37 g; 5,2 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 6 horas, se evaporó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1,78 g (89% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 9H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,95-4,0 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,60 (s, 1 NH), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,20 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,31 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto).
(e) Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-etoxi]fenil]-2-etoxipropanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (77 mg; 1,85 mmol) en agua (5,5 ml) a una solución de 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (0,77 g; 1,68 mmol) en THF (7,6 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se mantuvo en un congelador durante 4 días. Se eliminó el THF por evaporación a vacío. Se añadió más agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico a pH 1. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dar 0,712 g (98,7% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 9H), 2,93-3,10 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,83 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 10,28 (bs, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 15,0, 28,3, 35,2, 38,0, 66,7, 68,8, 79,9, 80,7, 114,6, 119,1, 129,0, 129,4, 130,4, 133,1, 136,8, 153,2, 157,8, 175,3.
(f) 4-[2-(4-{3-[bencil(etil)amino]-2-etoxi-3-oxopropil}-fenoxi)etil]fenilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (6,09 g; 14,2 mmol) en acetonitrilo (150 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron DCC (3,51 g; 17 mmol), HO-Su (1,96 g; 17 mmol) y DIPEA (2,2 g; 17 mmol) y se agitó durante 15 minutos antes de la adición de N-etilbencilamina (2,72 g; 17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se filtró y evaporó luego. Se añadió ácido clorhídrico (2M, 200 ml) al aceite residual y la mezcla obtenida se extrajo luego tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice con heptano:acetato de etilo (1,25-100%) utilizando la técnica de elución en gradiente, dio 5,32 g (68,5% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,94-3,13 (m, 4H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,58 (b, 1H), 6,77-6,85 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9, 68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4, 133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4.
Ejemplo 24 4-[2-(4-{3-[Bencil(etil)amino]-2-etoxipropil}fenoxi)-etil]fenil(metil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió el Ejemplo 1 (2,55 g, 5,71 mmol) en THF (50 ml) y se añadieron hidróxido de sodio (0,23 g, 5,7 mmol) disuelto en agua (20 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,25 g, 5,7 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 48 horas, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. Se añadió agua, se evaporó el THF y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto por HPLC preparativa (Kromasil C8, 10 \mum, 50 x 500 mm) utilizando acetonitrilo (60-80%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil dio 2,28 g (rendimiento 69%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,01 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,49-2,58 (m, 2H), 2,58-2,84 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,33-3,57 (m, 3H), 3,66 (q, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 11,8, 15,8, 28,6, 35,6, 37,6, 38,9, 48,5, 57,1, 59,0, 65,5, 68,9, 79,8, 80,5, 114,5, 125,8, 127,2, 128,5, 129,3, 129,4, 130,7, 131,8, 135,7, 142,5, 155,2, 157,3.
Ejemplo 25 4-[2-{4-[2-Etoxi-3-(etilamino)propil]fenoxi}etil]fenil-(metil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió el Ejemplo 2 (1,0 g, 1,8 mmol) en etanol (100 ml). Se añadieron ácido acético (0,12 g, 1,8 mmol) y paladio sobre carbono activado (5%, 0,5 g). La mezcla se agitó bajo hidrógeno gaseoso a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida.
La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se evaporó el disolvente y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó dando 0,74 g (84% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,09 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,65-2,71 (m, 1H), 2,80-2,87 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,44-3,65 (m, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,6, 15,9, 28,6, 35,5, 37,6, 38,5, 44,4, 53,3, 65,4, 68,8, 80,4, 80,6, 114,7, 125,7, 129,4, 130,6, 131,0, 135,7, 142,5, 155,1, 157,5.
Ejemplo 26 4-[2-(4-{3-[Bencil(etil)amino]-2-etoxipropil}fenoxi)-etil]-N-metilanilina
Se disolvió 4-[2-(4-{3-[bencil(etil)amino]-2-etoxi-3-oxopropil}fenoxi)etil]fenilcarbamato de terc-butilo (5,2 g, 9,5 mmol) en THF seco y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota metilsulfuro de borano (2M, 11,9 ml, 23,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, después de lo cual se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se calentó luego a reflujo durante 5 horas. La reacción se extinguió con agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y la cromatografía sobre sílice utilizando un sistema en gradiente de acetato de etilo:heptano (0-100%) dio 2,55 g (rendimiento 49%) del producto deseado.
Material de partida (a) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico, éster etílico
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (42,3 g; 0,37 mol) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (75,6 g; 0,36 mol) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)-(trifenil)fosfonio (130,7 g; 0,304 mol) disuelto en cloroformo (800 ml) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en dietil-éter, se separó por filtración el material insoluble y el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio y se secó (sulfato de magnesio). Se repitió el procedimiento una vez y después de ello, el producto bruto se agitó durante una noche con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio. El material sólido se separó por filtración, se extrajo el producto con dietil-éter, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó el disolvente a vacío para dar 85 g (73% de rendimiento) del producto deseado.
(b) 2-Etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo
El compuesto (a) (62 g; 0,19 mol) se hidrogenó en acetato de etilo (400 ml) a la presión atmosférica utilizando Pd/C (10%) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó a vacío para dar 45,6 g (100% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,95 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto), 7,08 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 14,0, 14,8, 38,3, 61,0, 66,1, 80,3, 115,1, 128,2, 130,3, 154,8, 173,0.
(c) Ácido 4-(2-hidroxietil)fenilcarbámico, éster terc-butílico
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7,95 g; 36 mmol) a una mezcla de alcohol p-aminofenetílico (5 g; 36 mmol) en THF a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío para dar 8 g (94% de rendimiento) del producto deseado.
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 1,5 (s, 9H), 2,65 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 4,6 (s, br, 1 OH), 7,1 (no resuelto, 2H), 7,35 (no resuelto, 2H), 9,1 (s, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; DMSO-d_{6}): 28,3, 38,6, 62,5, 78,9, 118,3, 129,1, 133,2, 136,6, 153,0.
(d) 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
El compuesto (c) 1,03 g; 4,34 mmol) y (b) (1,03 g; 4,34 mmol) se disolvieron en diclorometano bajo argón a la temperatura ambiente. Se añadieron azodicarbonil-dipiperidina (1,65 g; 6,5 mmol) y después de ello trifenilfosfina (1,37 g; 5,2 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 6 horas, se evaporó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1,78 g (89% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 9H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,95-4,0 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,60 (s, 1 NH), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,20 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto), 7,31 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, no resuelto).
(e) Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (77 mg; 1,85 mmol) en agua (5,5 ml) a una solución de 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (0,77 g; 1,68 mol) en THF (7,6 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se mantuvo en un congelador durante 4 días. Se eliminó el THF por evaporación a vacío. Se añadió más agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico a pH 1. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dar 0,712 g (98,7% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 9H), 2,93-3,10 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,83 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 10,28 (bs, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 15,0, 28,3, 35,2, 38,0, 66,7, 68,8, 79,9, 80,7, 114,6, 119,1, 129,0, 129,4, 130,4, 133,1, 136,8, 153,2, 157,8, 175,3.
(f) 4-[2-(4-{3-[Bencil(etil)amino]-2-etoxi-3-oxopropil}-fenoxi)etil]fenilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (6,09 g; 14,2 mmol) en acetonitrilo (150 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron DCC (3,51 g; 17 mmol), HO-Su (1,96 g; 17 mmol) y DIPEA (2,2 g; 17 mmol) y se agitó durante 15 minutos antes de la adición de N-etilbencilamina (2,72 g; 17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se filtró y evaporó luego. Se añadió ácido clorhídrico (2M, 200 ml) al aceite residual y la mezcla obtenida se extrajo luego tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con heptano:acetato de etilo (1,25-100%) utilizando la técnica de elución en caliente, dio 5,32 g (68,5% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,94-3,13 (m, 4H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,58 (b, 1H), 6,77-6,85 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9, 68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4, 133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4.
Ejemplo 27 4-[2-(4-{3-[Bencil(etil)amino]-2-etoxipropil}fenoxi)-etil]fenil(metil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió el Ejemplo 26 (2,55 g, 5,71 mmol) en THF (50 ml) y se añadieron hidróxido de sodio (0,23 g, 5,7 mmol) disuelto en agua (20 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,25 g, 5,7 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 48 horas, se comprobó utilizando HPLC que se había consumido todo el material de partida. Se añadió agua, se evaporó el THF y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto por HPLC preparativa (Kromasil C-8, 10 \mum, 50 x 500 mm) utilizando acetonitrilo (60-80%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil, dio 2,28 g (69% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,01 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,49-2,58 (m, 2H), 2,58-2,84 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,33-3,57 (m, 3H), 3,66 (q, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 11,8, 15,8, 28,6, 35,6, 37,6, 38,9, 48,5, 57,1, 59,0, 65,5, 68,9, 79,8, 80,5, 114,5, 125,8, 127,2, 128,5, 129,3, 129,4, 130,7, 131,8, 135,7, 142,5, 155,2, 157,3.
Ejemplo 28 4-[2-{4-[2-Etoxi-3-(etilamino)propil]fenoxi}etil]fenil-(metil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió el Ejemplo 27 (1,0 g, 1,8 mmol) en etanol (100 ml). Se añadieron ácido acético (0,12 g, 1,8 mmol) y paladio sobre carbono activado (5%, 0,5 g). La mezcla se agitó bajo hidrógeno gaseoso a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, se comprobó utilizando HPLC que todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se evaporó el disolvente y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, dando 0,74 g (84% de rendimiento) del producto
deseado.
^{1}H-NMR (500 Hz; CDCl_{3}): 1,09 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,65-2,71 (m, 1H), 2,80-2,87 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,44-3,65 (m, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,6, 15,9, 28,6, 35,5, 37,6, 38,5, 44,4, 53,3, 65,4, 68,8, 80,4, 80,6, 114,7, 125,7, 129,4, 130,6, 131,0, 135,7, 142,5, 155,1, 157,5.
Ejemplo 29 1-Aminometil-2-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)-fenil-1-etoxietano, hidrocloruro
Se disolvió 1-carbamoil-1-etoxi-2-[4-(2-{4-metil-sulfoniloxifenil}etoxi)fenil]etano (0,8 g, 1,96 mmol) en THF (10 ml, seco), y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió complejo borano-sulfuro de metilo (solución 2,0M en dietil-éter, 2,5 ml, 5 mmol). Después de un rato, se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante 0,5 horas y se calentó luego a reflujo suave durante 6 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió gota a gota ácido clorhídrico (10%, 0,8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, y se evaporó luego a vacío hasta que estuvo seca. El residuo se trató con tetrahidrofurano/dietil-éter. Se formaron precipitados blancos y se filtraron. Se obtuvieron 0,73 g del producto deseado, rendimiento 87%.
^{1}H-NMR (300 MHz; CD_{3}OD): 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 2H), 4,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H) y 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CD_{3}OD): 15,59, 36,07, 37,42, 37,88, 43,61, 66,23, 69,52, 78,0, 115,73 (2C), 123,16 (2C), 130,19, 131,56 (2C), 131,64 (2C), 139,64, 149,58 y 159,19.
Material de partida (a) Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (0,12 g; 2,82 mmol) disuelto en agua (10 ml) a una solución de 2-etoxi-3-[4-[2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoato de etilo (descrito en el Ejemplo 8) (1,12 g; 2,56 mmol) en THF (30 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió agua (50 ml) y se eliminó el THF por evaporación a vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico (2M), y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio 1 g (96% de rendimiento) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
(b) 1-Carbamoil-1-etoxi-2-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]etano
Se borboteó amoniaco a través de una mezcla de compuesto (a) (2,9 g; 7,1 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio (3,7 g; 7,1 mmol) en DMF (30 ml) durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo. Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a vacío. El producto bruto se cristalizó en dietil-éter para dar 2,5 g (86% de rendimiento) del producto deseado como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): 1,13 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 6H), 3,36-3,56 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 5,38 (s, br, 1 NH), 6,42 (s, br, 1 NH), 6,80 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,15 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, no resuelto), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,34 (dm, 2H, J = 8,1 Hz, no resuelto).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): 15,2, 35,2, 37,3, 38,0, 66,6, 68,1, 81,4, 114,2, 122,0, 129,7, 130,58, 130,64, 138,0, 147,8, 157,3, 175,2.

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula general (I)
19
y estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de la misma así como sales, profármacos, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de aquéllos, en cuya fórmula A está situado en la posición meta o para y representa
20
en donde
R
es -OR^{a}, -SR^{a}, -SCOR^{a} o -OSO_{2}R^{a}, en donde R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
R^{2}
es ciano,
\quad
-OR^{a} en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-NR^{c}COR^{a} en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-CONR^{c}R^{a} en donde R^{a} es como se define arriba;
R^{1}, R^{3}, y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo;
D
está situado en la posición orto, meta o para y representa alquilo sustituido opcionalmente con R^{b} en donde R^{b} representa alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -NR^{c}R^{c}, =O, halógeno, -OH, -SH, -Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -COR^{c}, -SR^{d}, -SOR^{d}, o -SO_{2}R^{d};
\quad
ciano;
\quad
-OR^{a}, en donde R^{a}es como se define arriba;
\quad
-NR^{c}COR^{a}, en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-CONR^{c}R^{a}, en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-NR^{c}COOR^{a}, en donde R^{a} es como se define arriba;
\quad
-OSO_{2}R^{d}, en donde R^{d} se define más adelante;
\quad
-SO_{2}R^{d};
D'
es hidrógeno;
D''
es hidrógeno;
n
es un número entero de 1 a 2;
m
es un número entero 0 ó 1.
en donde R^{c} representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo y R^{d} representa alquilo, arilo o alquilarilo.
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde D está situado en la posición para.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
A
está situado en la situación para;
R
es -OH, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
\quad
-SCOR^{a};
\quad
-OSO_{2}R^{d};
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es -Oalquilo;
R^{3}
es hidrógeno;
R^{4}
es hidrógeno;
n
es el número entero 1;
D
está situado en la posición para, y representa -NR^{h}COOR^{d}, en donde R^{h} representa hidrógeno o alquilo;
\quad
CONR^{a}R^{c};
\quad
-SO_{2}R^{d};
\quad
-OSO_{2}R^{d};
\quad
-CN;
\quad
-OR^{a};
\quad
-alquilo.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es -OC_{1-3}alquilo.
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en donde
R
es -OR^{a};
R^{2}
es -Oalquilo;
D
es -NR^{h}COOR^{a};
\quad
-CN;
\quad
-OS_{2}R^{d}.
7. Un compuesto de fórmula I seleccionado de uno de los siguientes:
3-[4-(2-{4-cianofenil}etoxi)fenil]-2-etoxipropanol;
2-etoxi-3-{3-[3-(4-metilsulfoniloxifenil)propoxi]fenil}-propanol;
3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanol;
3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(2R)-2-etoxipropanol;
3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(2S)-2-etoxipropanol;
3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil}-2-etoxipropil-metanosulfonato;
3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil}-(2S)-etoxipropil-metanosulfonato;
S-{3-[4-({4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-etoxipropil-etanotioato;
N-(4-(2-[4-(2-etoxi-3-mercaptopropil)fenoxi]etil)fenil)-carbamato de terc-butilo;
N-[4-(2-(4-[(2S)-2-etoxi-3-(etiltio)propil]fenoxi)etil)-fenil)carbamato de terc-butilo;
2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-1-hidroxipropano;
2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-1-metoxipropano;
2-ciano-3-{4-[2-(4-metilsulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-propanol;
2-etoxi-3-[4-[2-(4-etiloxifenil)etoxi]fenil}propanol;
1-ciano-2-[4-(2-{4-terc-butiloxicarbonilaminofenil}-etoxi)fenil]-1-etoxietano; o
4-(2-{4-[(2S)-3-amino-2-etoxipropil]fenoxi}etil)fenil-carbamato de terc-butilo.
8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamento.
9. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de condiciones asociadas con un paciente que tiene sensibilidad reducida a la insulina.
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