ES2222000T3 - Compuestos que abren los canales de potasio. - Google Patents

Compuestos que abren los canales de potasio.

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ES2222000T3 ES98963249T ES98963249T ES2222000T3 ES 2222000 T3 ES2222000 T3 ES 2222000T3 ES 98963249 T ES98963249 T ES 98963249T ES 98963249 T ES98963249 T ES 98963249T ES 2222000 T3 ES2222000 T3 ES 2222000T3
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William A. Carroll
Mark W. Holladay
James P. Sullivan
Irene Drizin
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Abbott Laboratories
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde R1 es alquilo C1-C10; R2 se selecciona del grupo formado por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; donde el grupo arilo es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por los grupos halo, ciano, nitro y haloalquilo C1-C10; donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo formado por los grupos piridilo, tienilo, furilo y benzoxadiazolilo; n es 0-2; A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y --X--R3; donde el grupo alquilo es alquilo C1- C10; R3 es alquilo o haloalquilo; donde el grupo alquilo es alquilo C1-C10; X es --C(O)-- o --S(O)p--; p es 1-2; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo y haloalquilo; donde el grupo alquilo es alquilo C1-C10; o R1 y R5 junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 5, 6 o 7 miembros con 1- 2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo; o A y R4 junto con el anillo al que están anclados forman un anillo seleccionado del grupo formado por un anillo carbocíclico de 5, 6, o 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-1 sustituyentes oxo y un anillo que contiene azufre de 5, 6 o 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo, siempre que al menos uno de R1 y R5 o A y R4 formen un anillo.

Description

Compuestos que abren los canales de potasio.
Esta solicitud es una continuación de parte de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 08/993.392 presentada el 18 de Diciembre de 1997.
Campo técnico
Los compuestos de dihidropiridina novedosos y sus derivados pueden abrir los canales del potasio y son útiles para tratar una variedad de afecciones médicas.
Antecedentes de la invención
Los canales del potasio juegan un papel importante en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando se abren los canales del potasio, ocurren cambios de potencial eléctrico a través de la membrana celular y se produce un estado más polarizado. Se pueden tratar algunas enfermedades o afecciones con agentes terapéuticos que abren los canales del potasio. Ver K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, págs. 39-63 (1996); D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychophamacol & Biol. Psychiat., v. 18, págs. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Durg Development Research, v. 28, págs. 95-127 (1993); J.E. Freedman et. al. The Neuroscientist, v. 2, págs. 145-152 (1996). Entre tales enfermedades o afecciones se incluyen el asma, la epilepsia, la hipertensión, la impotencia, la migraña, el dolor, la incontinencia urinaria, el ataque de apoplejía, el Síndrome de Raynaud, los trastornos del apetito, los trastornos funcionales del intestino, y la neurodegeneración.
Los agentes de apertura del canal del potasio también actúan como relajantes de la musculatura lisa. Puesto que la incontinencia urinaria puede resultar de contracciones incontroladas, espontáneas de la musculatura lisa de la vejiga, la capacidad de los agentes de apertura del canal del potasio para hiperpolarizar las células de la vejiga y para relajar la musculatura lisa de la vejiga proporciona un método para mejorar o prevenir la incontinencia urinaria.
En WO 9408966 y EP 0539154 A1 se describe un grupo de compuestos de acridinodiona y quinolona que han sido reivindicados como útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria. Estos compuestos pertenecen a la clase de la química general más amplia de las dihidropiridinas. Los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de los de WO94/08966 y de EP 0539154 A1 puesto que tienen al menos un grupo sulfonilo anclado a la posición 3 del anillo de dihidropiridina.
Las dihidropiridinas de diferente estructura química pueden poseer una variedad de actividades biológicas. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.879.384 se describe un grupo de tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas que pertenecen a la clase de las dihidropiridinas y que son antagonistas del canal del calcio. Los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de los de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.879.384 puesto que no tienen un derivado ácido carboxílico anclado a la posición 3 del anillo de dihidropiridina.
En EP 0241281 se describen tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas sustituidos y en EP 0462696 se describen pirido[2,3-f][1,4]tiazepinas y pirido[3,2-b][1,5]benzo-tiazepinas novedosas. Estos compuestos son útiles como antagonistas del canal del calcio con actividad cardiovascular, antiasmática y antibroncoconstrictora.
De este modo, los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de los de la técnica anterior, hiperpolarizan las membranas celulares, abren los canales del potasio, relajan las células de la musculatura lisa, inhiben las contracciones de la vejiga y son útiles para tratar enfermedades que puedan ser mejoradas mediante la apertura de los canales del potasio.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a, la invención describe un compuesto que tiene la fórmula I
1
o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde
R_{1} es alquilo,
R_{2} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo;
el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido;
n es 0-2;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y -X-R_{3};
R_{3} es alquilo o haloalquilo;
X es -C(O)- o -S(O)_{p}- donde p es 1-2;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo y haloalquilo; o
R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 5, 6 ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo; o
A y R_{4} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo seleccionado del grupo formado por un anillo carbocíclico de 5, 6, ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-1 sustituyentes oxo y un anillo que contiene azufre de 5, 6 ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo, siempre que al menos uno de R_{1} y R_{5} o A y R_{4} formen un anillo.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la invención describe un compuesto que tiene la Fórmula I
2
o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde
R_{1} es alquilo,
R_{2} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo;
el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido;
n es 0-2;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y -X-R_{3};
R_{3} es alquilo o haloalquilo;
X es -C(O)- o -S(O)_{p}- donde p es 1-2;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo y haloalquilo; o
R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 5, 6 ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo; o
A y R_{4} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo seleccionado del grupo formado por un anillo carbocíclico de 5, 6, ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-1 sustituyentes oxo y un anillo que contiene azufre de 5, 6 ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo, siempre que al menos uno de R_{1} y R_{5} o A y R_{4} formen un anillo.
En otra realización de la invención se incluye un compuesto de fórmula II
3
o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde
R_{2} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo;
el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido;
n es 1 ó 2;
X se selecciona del grupo formado por -CH_{2}-, -C(O)-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-; y
n' y n'' son independientemente 1-3.
En otra realización de la invención se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos que tienen la Fórmula I y II.
Definición de términos
El término "alcanoílo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (-C(O)-). Entre los ejemplos de alcanoílo se incluyen acetilo, propionilo, y similares.
El término "alcanoiloxi" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alcanoílo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
Los términos "alquilo inferior" o "alquilo" según se utilizan aquí hacen referencia a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 10 átomos de carbono incluyendo, pero no limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y similares.
El término "alquenilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquenilo se incluyen, por ejemplo, vinilo (etenilo), alilo (propenilo), butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo y similares.
El término "alquileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetipropileno, y similares.
El término "alquenileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Entre los ejemplos de alquenileno se incluyen -CH=CH-, -CH_{2}CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y similares.
El término "alquilsulfinilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfinilo (-S(O)). Entre los ejemplos de alquilsulfinilo se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo y similares.
El término "alquilsulfonilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo (-S(O)_{2}). Entre los ejemplos de alquilsulfonilo se incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo y similares.
El término "alquinileno" hace referencia a un grupo divalente derivado de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un grupo hidrocarbonado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Entre los ejemplos de alquinileno se incluyen -C C-, -C C-CH_{2}-, -C C-CH(CH_{3})-, y similares.
El término "alcoxi" según se utiliza aquí hace referencia a R_{41}O- donde R_{41} es un grupo alquilo inferior, como se ha definido antes. Entre los ejemplos de alcoxi se incluyen, pero no están limitados a, etoxi, t-butoxi, y similares.
El término "alcoxialcoxi" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alcoxi anclado al grupo molecular de origen a través de otro grupo alcoxi. Entre los ejemplos de alcoxialcoxi se incluyen etoximetoxi, propoximetoxi y similares.
El término "alcoxialquilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alcoxi como se ha definido previamente anclado a un grupo alquilo como se ha definido previamente. Entre los ejemplos de alcoxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, metoximetilo, metoxietilo, isopropoximetilo y similares.
El término "alcoxicarbonilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alcoxilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Entre los ejemplos de alcoxicarbonilo se incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y similares.
El término "alquinilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo de cadena lineal o ramificada monovalente de dos o más átomos de carbono derivado de al menos un alquino.
El término "arilo" según se utiliza aquí hace referencia a un sistema anular carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o más anillos aromáticos incluyendo, pero no limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, naftiridinilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, arilo, azido, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, tioalcoxi, -C(O)NR_{6}R_{7} (donde R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo), tioureido, ureido, y -S(O)_{p}
NR_{6}R_{7}. Además, entre los grupos arilo sustituidos se incluyen tretrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "arilalquilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo arilo como se ha definido previamente, anclado a un radical alquilo inferior, por ejemplo, bencilo y similares.
El término "azido" según se utiliza aquí hace referencia a -N_{3}.
El término "carboxi" según se utiliza aquí hace referencia a -CO_{2}H.
El término "ciano" según se utiliza aquí hace referencia a -CN.
El término "cicloalquilo" según se utiliza aquí hace referencia a un sistema anular alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos incluyendo, pero no limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, adamantilo, y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida.
El término "cicloalquilalquilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo cicloalquilo anclado a un radical alquilo inferior, incluyendo pero no limitados a ciclohexilmetilo.
El término "halógeno" o "halo" según se utiliza aquí hace referencia a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquilo" según se utiliza aquí hace referencia a una radical alquilo inferior, como se ha definido antes, que porta al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, 1-cloro-2-fluoropropilo, 2,3-dicloropropilo, o trifluoroetilo y similares.
El término "haloalcoxi" según se utiliza aquí hace referencia a un radical alcoxilo inferior, como se ha definido antes, que porta al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometoxi, fluoroetoxi, 1-cloro-2-fluoropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, o trifluoroetoxi y similares.
El término "heteroarilo" según se utiliza aquí representa un anillo aromático de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de cinco miembros tiene dos enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen tres enlaces dobles. En el término "heteroarilo" también se incluyen los grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heteroarílicos anteriores están fusionados con uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo formado por un anillo de arilo, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno y otros anillos heterocíclicos monocíclicos tales como indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofurilo, benzotienilo y similares. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquinilo, arilo, azido, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, tioalcoxi, -C(O)NR_{6}R_{7} (donde R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo), tioureido, ureido, y -S(O)_{p}NR_{6}R_{7}. Entre los ejemplos de heteroarilo se incluyen, pero no están limitados a, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, benzoxadiazol, y benzotiadiazol.
Los términos "anillo heterocíclico" o "heterocíclico" o "heterociclo" según se utilizan aquí hacen referencia a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga uno, dos o tres átomos de nitrógeno; un nitrógeno y un átomo de azufre; o un nitrógeno y un átomo de oxígeno. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 y 7 miembros tiene 0-3 enlaces dobles. "Heteroarilo" según se ha definido antes es un subgrupo de "heterocíclico". Los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternarizados. En el término "heterocíclico" también se incluyen los grupos bicíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores están fusionados con un anillo de ciclohexano u otro anillo heterocíclico (por ejemplo y similares). Entre los grupos heterocíclicos se incluyen: azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
Los grupos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o mono-, di-, o trisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R^{*}N= donde R^{*} es un grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H y alquilo inferior. Además, los heterociclos que contienen nitrógeno pueden estar protegidos en N.
El término "hidroxi" según se utiliza aquí hace referencia a -OH.
El término "hidroxialquilo" según se utiliza aquí hace referencia a un radical alquilo inferior, como se ha definido antes, que porta al menos un sustituyente hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1-hidroxi-2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, y similares.
El término "nitro" según se utiliza aquí hace referencia a -NO_{2}.
El término "tioalcoxi" según se utiliza aquí hace referencia a R_{70}S- donde R_{70} es alquilo inferior. Entre los ejemplos de tioalcoxi se incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio y similares.
El término "tioureido" según se utiliza aquí hace referencia a -NH-SC-NH_{2}.
El término "ureido" según se utiliza aquí hace referencia a -NH-CO-NH_{2}.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" según se utiliza aquí representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, que corresponde a una razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo en el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, y se incluyen los análogos de ésteres y amida de los compuestos de la presente invención. Se proporciona un estudio completo en Pro-drugs as Novel Delivery Systems V. 14 of the A.C.S. Symposium Series de T. Higuchi y V. Stella, y en Bioreversible Carriers in Drug Design de Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamom Press (1987), incorporadas aquí como referencia.
Se pretende que los compuestos de la presente invención que se forman mediante la conversión in vivo de un compuesto diferente administrado a un mamífero estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. La presente invención contempla los diferentes estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Entre los estereoisómeros se incluyen los enantiómeros y los diastereómeros, y las mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente que contienen centros quirales o asimétricos o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de la resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución están ejemplificados mediante (1) anclaje de una mezcla de enantiómeros a un agente coadyuvante quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente coadyuvante quiral o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.
Entre los compuestos representativos de la presente invención se incluyen, pero no se pretende que estén limitados a:
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-fenil-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-cianofenil-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-1H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-clorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3,4-difluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(4-metil-3-nitrofenil)2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-(3-nitrofenil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-5(1H)-quinolinona;
4-(3,4-diclorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-4-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(3,4,5-trifluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
9-(3-ciano)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano-[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]-tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-fluoro-3-trifluorometil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-metil-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]-tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido,
1-[8-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil- 1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona;
1-[8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil- 1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona;
10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,10-hexahidro-2H,5H-bistiopirano[3,2-b:2',3'-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido;
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-fenil-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-cianofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-clorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3,4-difluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(4-metil-3-nitrofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-1H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,3,10-hexahidro-10-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quino1in-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-(3-nitrofenil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-5(1H)-quinolinona;
4-(3,4-diclorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-4-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(3,4,5-trifluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
9-(3-ciano)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-fluoro-3-trifluorometil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]-tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-metil-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido,
1-[8-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil- 1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona;
1-[8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona;
10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,10-hexahidro-2H,5H-bistiopirano[3,2-b:2',3'-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido;
9-(3,4-Difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-Cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(3-Cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-Bromo-4-fluorofenil)2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H,5H-ditiopirano[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido;
3,4,5,6,7,9-Hexahidro-9-(3-nitrofenil)ciclopenta-[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridinona, 1,1-dioxido,
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(3-nitrofenil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-Hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H,5H-ditiopirano[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido;
8-(3,4-Diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-Cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(2-Ciano-4-piridinil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-Bromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(4-Bromo-2-tienil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(5-Bromo-2-tienil)-2,3,4,S,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-3-tienil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-2-tienil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-2-furil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(3,4-Dibromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(3-nitrofenil)ditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(3,4-Clorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(4-Bromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(3,4-Difluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-Ciano-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
(+)(9R)-9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido,
(-)-(9S)-9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
(-)(8S)-8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
(+)(8R)-8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-Fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-Fluoro-3-yodofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido,
(+)9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
(-)9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
(+)10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
(-)10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
(+)(9R)-9-(3,4-Diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
(-)(9S)-9-(3,4-Diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
(+)(9R)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido,
(-)(9S)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido,
(+)(9R)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
(-)(9S)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
11-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,7,8,9,11-octahidrotiepino[3,2-b]quinolin-10(6H)-ona, 1,1-dioxido,
y 10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,7,8,10-octahidro-9H-ciclopenta[b]tiepino[2,3-e]piridin-9-ona, o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas y métodos sintéticos que ilustran un medio por el que pueden ser preparados los compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-2.
Esquema 1
4
Como se muestra en el Esquema 1, las dihidropiridinas de Fórmula I fueron preparadas calentando la cetona (i) con el aldehído (ii) y la enamina (iii) en un disolvente prótico tal como alcohol etílico. Para el caso en el que R_{1} y R_{5} forman un anillo de 5 miembros, se puede requerir una etapa de calentamiento adicional para proporcionar el producto.
Esquema 2
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5
Como se muestra en el Esquema 2, para aquellos ejemplos en los que X es S(O)_{p} donde p es 2, R_{1}=R_{3}, y R_{4}=R_{5}, las dihidropiridinas de Fórmula I se prepararon calentando 2 equivalentes de (i) con 1 equivalente de (ii) e hidróxido de amonio concentrado en un disolvente prótico tal como alcohol etílico.
Se pretende que los siguientes métodos sirvan como ilustración y no limitación del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas. Adicionalmente, aquí todas las menciones se incorporan como referencia.
Esquema 3
6
Los ejemplos de la presente invención que poseen un centro de quiralidad y en ese caso existen en forma racémica fueron separados en los enantiómeros individuales mediante el método mostrado en el Esquema 3. Los compuestos racémicos de fórmula general I se hicieron reaccionar con t-butóxido de potasio (1 equivalente) en tetrahidrofurano seguido de cloroformiato de 8-fenilmentilo para generar una mezcla de carbamatos de 8-fenilmentilo (i) y (ii) diastereoméricos. Los diastereómeros (i) y (ii) fueron separados mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y el radical 8-fenilmentol se eliminó mediante reacción con metóxido de sodio en metanol para proporcionar los enantiómeros sencillos como se ha mostrado.
Además del uso del método ilustrado en el Esquema 3, los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención también se separaron mediante cromatografía quiral.
Ejemplo 1 3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
Una solución de 3-nitrobenzaldehído (151 mg, 1,00 mmoles), tetrahidrotiopiran-3-ona- 1,1-dioxido (148 mg, 1,00 mmoles), preparada según el método descrito en J. Héterocicl. Chem. (1990), 27, 1453, y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (111 mg, 1,00 mmoles) en etanol (7 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas y se enfrió. El sólido que precipitaba se lavó con etanol, se secó, y se trituró con metanol caliente para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 375 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 9,48 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Encontrado: C, 57,41; H, 4,75; N, 7,39.
Ejemplo 2 10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3,4-diclorobenzaldehído (175 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 398 (M+H)^{+}, 400 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,40 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{17}C_{12}NO_{3}S: C, 54,28; H, 4,30; N, 3,52. Encontrado: C, 54,13; H, 4,18; N, 3,46.
Ejemplo 3 10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (159 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 382 (M+H)^{+}, 384 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,26 (m, 3H), 9,38 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{17}ClFNO_{3}S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Encontrado: C, 56,64; H, 4,43; N, 3,57.
Ejemplo 4 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-Bromo-4-fluorobenzaldehído (203 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 426 (M+H)^{+}, 428 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,35 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{17}BrFNO_{3}S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Encontrado: C, 50,69; H, 3,99; N, 3,16.
Ejemplo 5 10-(3-cianofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-cianobenzaldehído (131 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 355 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,60 (dt, 1H), 9,40 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S: C, 64,39; H, 5,12; N, 7,90. Encontrado: C, 64,18; H, 5,15; N, 7,83.
Ejemplo 6 3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-trifluorometilbenzaldehído (134 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 398 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,74 (m, 1H), 1,90 (m, JH), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 7,48 (s ancho, 4H), 9,40 (s ancho, 1H): Anal. Calcd para C_{19}H_{18}F_{3}NO_{3}S: C, 57,42; H, 4,57; N. 3,52. Encontrado: C, 57,12; H, 4,67; N, 3,39.
Ejemplo 7 10-(3,4-difluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3,4-difluorobenzaldehído (110 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 366 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (dt, 1H), 9,37 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{17}F_{2}NO_{3}S: C, 59,17; H, 4,69; N, 3,83. Encontrado: C, 58,91; H, 4,70; N, 3,69.
Ejemplo 8 10-(3-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano [3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-Bromobenzaldehído (117 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 408 (M+H)^{+}, 410 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 9,40 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{18}BrNO_{3}S: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Encontrado: C, 52,91; H, 4,53; N, 3,37.
Ejemplo 9 3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-tiopirano [3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3,4,5-trifluorobeozaldehído (160 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 384 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 9,41 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{16}F_{3}NO_{3}S: C, 56,39; H, 4,21; N, 3,65. Encontrado: C, 56,26; H, 4,27; N, 3,55.
Ejemplo 10 10-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehído (192 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 416 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 9,45 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{19}H_{17}F_{4}NO_{3}S: C, 54,94; H, 4,12; N, 3,37. Encontrado: C, 54,84; H, 4,20; N, 3,26.
Ejemplo 11 10-(3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano [3,2-b]quinolin-9(5H)-ona 1,1-dioxido
El 3-fluorobeazaldehído (106 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 348 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25 (dt, 1H), 9,35 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{18}FNO_{3}S: C, 62,23; H, 5,99 N, 4,03. Encontrado: C, 61,95; H, 5,03; N, 3,89.
Ejemplo 12 3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-fenil-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona 1,1-dioxido
El benzaldehído (102 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 330 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 9,28 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{19}NO_{3}S: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25. Encontrado: C, 65,57; H, 5,99; N, 4,12.
Ejemplo 13 10-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona 1,1-dioxido
El 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (194 mg, 1,01 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 416 (M+H): RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,50 (m, 2N), 9,42 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{19}H_{17}F_{4}NO_{3}S: C, 54,93; H, 4,12; N, 3,37. Encontrado: C, 54,77; H, 4,16; N, 3,26.
Ejemplo 14 3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(4-metil-3-nitrofenil)2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-Metil-3-nitrobenzaldehído (165 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 389 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,42 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}S. 0,25 H_{2}O: C, 58,07; H, 5,25; N, 7,12. Encontrado: C, 58,21; H, 5,36; N, 6,95.
Ejemplo 15 10-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-Cloro-3-fluorobenzaldehído (159 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 382 (M+H)^{+}, 384 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 9,37 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{17}ClFNO_{3}S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Encontrado: C, 56,36; H, 4,53; N, 3,59.
Ejemplo 16 10-(3-clorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-Clorobenzaldehído (113 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 364 (M+H)^{+}, 366 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 9,35 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{18}ClNO_{3}S: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85. Encontrado: C, 59,16; H, 5,13; N, 3,71.
Ejemplo 17 3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-trifluorometilbenzaldehído (137 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 398 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 9,37 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{19}H_{18}F_{3}NO_{3}S: C, 57,42; H, 4,56; N, 3,52. Encontrado: C, 57,28; H, 4,58; N, 3,32.
Ejemplo 18 10-(4-bromofenil-1-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona 1,1-dioxido
El 4-bromobenzaldehído (185 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 408 (M+H)^{+}, 410 (M+H); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 9,32 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{18}BrNO_{3}S: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Encontrado: C, 52,76; H, 4,34; N, 3,40.
Ejemplo 19 10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (185 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 409 (M+H), 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,45 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{5}S: C, 52,88; H, 4,19; N, 6,85. Encontrado: C, 52,59; H, 4,11; N, 6,72.
Ejemplo 20 4-(3,4-diclorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona
Una solución de metanosulfonilacetona (135 mg, 1,00 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (175 mg, 1,00 mmoles) y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (111 mg, 1,00 mmoles) en etanol (7 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas y se enfrió. El sólido que precipitaba se recogió, se lavó con etanol, se secó, y se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 386 (M+H)^{+}, 388 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,94 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 9,48 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}Cl_{2}NO_{3}S: C, 52,86; H, 4,44; N, 3,63. Encontrado: C, 52,91; H, 4,31; N, 3,55.
Ejemplo 21 4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona
El 3-cianobenzaldehído (131 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 343 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,99 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,63 (dt, 1H), 9,48 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18. Encontrado: C, 63,15; H, 5,35; N, 8,11.
Ejemplo 22 4-(3,4,5-trifluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona
El 3,4,5-trifluorometilbenzaldehido (160 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 370 (M-H)^{-}, 406 (M+CI)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 9,51 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{16}F_{3}NO_{3}S: C, 54,98; H, 4,34; N, 3,77. Encontrado: C, 55,14; H, 4,16; N. 3,76.
Ejemplo 23 4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-4-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona
El 4-metil-3-nitrobenzaldehído (165 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 377 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,48 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{20}N_{2}O_{5}S: C, 57,43; H, 5,36; N, 7,44. Encontrado: C, 57,41; H, 5,28; N, 7,48.
Ejemplo 24 4-(4-Cloro-3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona
El 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (185 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 397 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,51 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}ClN_{2}O_{5}S: C, 51,45; H, 4,32; N, 7,06. Encontrado: C, 51,50; H, 4,26; N, 7,10.
Ejemplo 25 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona
El 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (203 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 414 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 4,94 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,47 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}BrFNO_{3}S: C, 49,29; H, 4,14; N. 3,38. Encontrado: C, 49,57; H, 3,93; N, 3,39.
Ejemplo 26 4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-(3-nitrofenil)-5(1H)-quinolinona
El 3-nitrobenzaldehído (151 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 363 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 5,07 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,65 (dt, 1H), 8,00 (m, 2H), 9,50 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{18}N_{2}O_{5}S: C, 56,34; H, 5,01; N, 7,73. Encontrado: C, 56,39; H, 4,92; N, 7,75.
Ejemplo 27 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona
El 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (159 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 370 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 4,96 (s, 1H). 7,10 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 9,46 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}ClFNO_{3}S: C, 55,21; H, 4,63; N, 3,79. Encontrado: C, 55,07; H, 4,50; N, 3,67.
Ejemplo 28 4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-5(1H)-quinolinona
El 4-trifluorometilbenzaldehído (137 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 386 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,72 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 9,65 (s ancho, 1H): Anal. Calcd para C_{18}H_{18}F_{3}NO_{3}S: C, 56,10; H, 4,71; N, 3,63. Encontrado: C, 56,13; H, 4,61; N, 3,56.
Ejemplo 29 9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
Una solución de tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (144 mg, 1,07 mmoles) preparada según el método de J. Héterocicl. Chem., v. 27 pág. 1453 (1990), 3,4- diclorobenzaldehído (175 mg, 1,00 mmoles) y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (111 mg, 1,00 mmoles) en etanol (7 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. El producto precipitado se aisló, se calentó a reflujo en tolueno (5 mL) durante 24 horas, y se enfrió. El sólido que precipitaba se recogió, se lavó con tolueno y etanol y se trituró para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 384 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75-2,0 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{18}Cl_{2}NO_{3}S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Encontrado: C, 52,97; H, 3,90; N, 3,56.
Ejemplo 30 9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-cianobenzaldehído (136 mg, 1,04 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 341 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,90 (s, 1H). 7,45 (td, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,81 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}S: C, 63,51; H, 4,73; N, 8,22. Encontrado: C, 63,31; H, 4,61; N, 8,19.
Ejemplo 31 9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (130 L) fue tratado como en el Ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 402 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,60 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{15}F_{4}NO_{3}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 53,27; H, 3,85; N, 3,49. Encontrado: C, 53,29; H, 3,74; N, 3,55.
Ejemplo 32 3,4,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-metil-3-nitrobenzaldehído (165 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 375 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (d 1H), 3,35 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,83 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 57,06; H, 4,92; N, 7,39. Encontrado: C, 57,24; H, 4,77; N, 7,23.
Ejemplo 33 9-(3,4-difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona 1,1-dioxido
El 3,4-difluorobenzaldehído (110 L, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 352 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,29 (dt, 1H), 9,79 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,99. Encontrado: C, 57,90; H, 3,96; N, 3,88.
Ejemplo 34 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (185 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 393 (M-H)^{-}, 395 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,01 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,88 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para: C, 51,71; H, 3,38; N, 7,09. Encontrado: C, 51,46; H, 3,86; N, 6,95.
Ejemplo 35 1-[8-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona
Una solución de tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dioxido (255 mg, 1,72 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (250 mg, 1,43 mmoles) y 4-amino-3-penten-2-ona (140 mg, 1,41 mmoles) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas y se enfrió. El sólido que precipitaba se recogió, se lavó con etanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 386 (M+H)^{+}, 388 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,19 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 9,15 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}Cl_{2}NO_{3}S: C, 52,86; H, 4,44; N, 3,63. Encontrado: C, 52,74; H, 4,39; N, 3,64.
Ejemplo 36 1-[8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona
El 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (220 mg, 1,19 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 35 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 397 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,19 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,19 (s ancho, 1H): Anal. Calcd para C_{17}H_{17}ClN_{2}O_{5}S: C, 51,45; H, 4,32; N, 7,06. Encontrado: C, 51,18; H, 4,12; N, 7,03.
Ejemplo 37 9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H')-ona, 1,1-dioxido
Una solución de tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dioxido (175 mg, 1,20 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (175 mg, 1,00 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona, preparada mediante el método descrito en Synthesis, pág. 176 (1990) (101 mg, 1,05 mmoles) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas, y se enfrió. El sólido que precipitaba se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 384 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,25 (m, 4H) 9,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,98 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 52,52; H, 4,02; N, 3,60. Encontrado: C, 52,36; H, 3,69; N, 3,63.
Ejemplo 38 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-Cloro-3-nitrobenzaldehído (187 mg, 1,01 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 395 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,03 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 51,13; H, 3,91; N, 7,01. Encontrado: C, 50,96; H, 4,02; N, 6,79.
Ejemplo 39 9-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-Cloro-4-fluorobenzaldehído (158 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 37 y recristalizado en metanol/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 368 (M+H)^{+}, 370 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,25 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,93 (s, 1H, 7,20 (ddd, 1H), 7,30 (m, 2H), 9,96 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{15}ClFNO_{3}S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,81. Encontrado: C, 55,24; H, 3,85; N, 3,67.
Ejemplo 40 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (212 mg, 1,04 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 412 (M+H)^{+}, 414 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,96 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 48,99; H, 3,75; N, 3,36. Encontrado: C, 48,98; H, 3,63; N, 3,28.
Ejemplo 41 9-(3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-nitrobenzaldehído (153 mg, 1,01 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 99 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/e 359 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,83 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,03 (ddd, 1H), 9,91 (s, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{16}N_{2}O_{5}S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Encontrado: C, 56,67; H, 4,35; N, 7,59.
Ejemplo 42 9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano-[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-cianobenzaldehído (131 mg, 1,0 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI): m/e 339 (M-H); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (dt, 1H), 9,98 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 62,68; H, 4,82; N, 8,12. Encontrado: C, 62,53; H, 4,53; N, 8,08.
Ejemplo 43 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno-[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-bromo-4-fluorobenzaldehido (201 mg, 0,99 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 29 y recristalizado en metanol/cloroformo para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI); m/e 410 (M-H)^{-}, 412 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,83 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,78 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Encontrado: C, 49,19; H, 3,59; N, 3,24.
Ejemplo 44 8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido
Una solución de tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (171 mg, 1,28 mmoles), 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (210 mg, 1,13 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (110 mg, 1,13 mmoles) en etanol (3 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas y se enfrió. El producto precipitado se recogió, se lavó con etanol, se secó y se recristalizó en metanol/ cloroformo para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI); m/e 379 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,89 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,87 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Anal. Calcd para C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{5}S\cdot0,25 CH_{3}OH: C, 50,19; H, 3,26; N, 7,20. Encontrado: C, 49,87; H, 3,26; N, 7,07.
Ejemplo 45 10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,10-hexahidro-2H,5H-bistiopirano[3,2-b: 2',3'-e]piridina 1,1,9,9-tetroxido
Una solución de tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dioxido (150 mg, 1,01 mmoles), 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (95 mg, 0,51 mmoles) e hidróxido de amonio concentrado (0,5 mL) se calentó a 78ºC en etanol (1 mL) durante 24 horas en un tubo sellado y se enfrió. El sólido que precipitaba se lavó con etanol, se secó y se trituró con acetona caliente para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI); m/e 443 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,18 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,03 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,24 (s, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}ClN_{2}O_{6}S_{2}\cdot0,15 NH_{4}OH: C, 45,36: H. 3,99; N, 6,72. Encontrado; C, 45,71; H, 3,85; N, 7,02.
Ejemplo 46 10-(3-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-piridincarboxaldehído (94 L, 1,0 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 con recristalización en metanol para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI); m/e 331 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,40 (s ancho, 1H): Anal. Calcd para C_{17}H_{18}N_{2}O_{3}S\cdotH_{2}O: C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04. Encontrado: C, 58,79; H, 5,81; N, 7,63.
Ejemplo 47 10-(4-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-piridincarboxaldehído (95 L, 1,0 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 y recristalizado en metanol para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI); m/e 331 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 9,44 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{17}H_{18}N_{2}O_{3}S; C, 61,80; H, 5,49; N, 8,48. Encontrado: C, 61,71; H, 5,40; N, 8,42.
Ejemplo 48 9-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (130 L) fue tratado como en el Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI); m/e 400 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,25 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 9,96 (s ancho, 1H); Anal. Calcd para C_{18}H_{15}F_{4}NO_{3}S: C, 53,86; H, 3,77; N, 3,49. Encontrado: C, 53,60; H, 3,82; N, 3,38.
Ejemplo 49 9-(4-metil-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta-[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 4-metil-3-nitrobenzaldehído (165 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI); m/e 373 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,24 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 9,97 (s ancho, 1H), Anal. Calcd para C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}S: C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Encontrado: C, 57,43; H, 4,72; N, 7,34.
Ejemplo 50 9-(3,4-Difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta-[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El 3,4-Difluorobenzaldehído (110 L) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 para proporcionar 107 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,16 (ddd, 1H), 7,30 (dt, 1H), 9,95 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 350 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,98. Encontrado: C, 58,10; H, 4,32; N, 3,94.
Ejemplo 51 8-(4-Cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido
Se calentaron 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (215 mg, 1,16 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (310 mg, 2,32 mmoles) y NH_{3} 2,0 M en alcohol etílico (0,75 mL, 1,5 mmoles) en alcohol etílico (4 ml) durante 3 días a 80ºC en un tubo sellado, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, y se lavó con alcohol etílico. El sólido se calentó después a reflujo en tolueno con ácido p-toluenosulfónico catalítico, se enfrió, se recogió el sólido, se lavó con tolueno, alcohol etílico, alcohol metílico y se secó. La trituración con alcohol metílico/cloroformo caliente (1:1) produjo 184 mg de un sólido de color blanquecino.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,85 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,11 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 415 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{15}H_{13}ClN_{2}O_{6}S_{2}\cdot0,1 tolueno: C, 44,26; H, 3,26; N, 6,57. Encontrado: C, 44,63; H, 3,06; N, 6,53.
Ejemplo 52 8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 3-cianobenzaldehído (206 mg, 1,57 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (212 mg, 1,58 mmoles), y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (150 mg, 1,55 mmoles) en etanol (4 mL) a 80ºC durante 3 días en un tubo sellado, se enfrió, el precipitado sólido se recogió y se lavó con etanol. El sólido se calentó después a reflujo en etanol (10 mL) con HCl 1N en éter (0,5 mL) durante 2 horas, se enfrió y se evaporó el disolvente. El aceite bruto se trituró con acetato de etilo, y se recogió el sólido resultante, se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar 252 mg de un sólido de color tostado.
p.f. 156-176ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,20 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 10,38 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 325 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}S\cdot0,33 EtOAc\cdot0,75 H_{2}O: C, 59,64; H, 4,95; N, 7,59. Encontrado: C, 59,32; H, 4,77; N, 7,41.
Ejemplo 53 8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido
Se calentaron 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (305 mg, 1,5 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (402 mg, 3,00 mmoles), y NH_{3} 2,0 M en etanol (1,1 mL, 2,2 mmoles) en etanol (3 mL) a 80ºC durante 3 días en un tubo sellado, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, y se lavó con etanol. El sólido se calentó a reflujo durante la noche en etanol con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se enfrió, se recogió el sólido, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 185 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,80 (m, 2H), 3,01 (dt, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 9,19 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 432 (M-H)^{-}; Anal. Calcd para C_{15}H_{13}BrFNO_{4}S_{2}: C, 41,48; H, 3,01; N 3,22. Encontrado: C, 41,61; H, 2,76; N. 3,14.
Ejemplo 54 10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H,5H-ditiopirano[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido
Se calentaron 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (202 mg, 1,0 mmoles), tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dioxido (305 mg, 2,06 mmoles) y NH3 2,0 M en etanol (0,70 ml, 1,4 mmoles) en etanol (3 mL) a 80ºC durante 5 días en un tubo sellado, se enfrió, el precipitado sólido se recogió y se lavó con etanol. El sólido en tolueno (10 mL) se calentó después a reflujo durante la noche, se enfrió, se recogió el sólido, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 129 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,17 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 460 (M-H)^{-}; Anal. Calcd para C_{17}H_{17}BrFNO_{4}S_{2}: C, 44,16; H, 3,70; N, 3,02. Encontrado: C, 43,97; H, 3,80; N, 2,95.
Ejemplo 55 3,4,5,6,7,9-Hexahidro-9-(3-nitrofenil)-ciclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 3-nitrobenzaldehído (153 mg, 1,0 mmoles), tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dioxido (148 mg, 1,00 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (97 mg, 1,00 mmoles) en etanol (3 mL) a 80ºC durante 5 días en un tubo sellado, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 145 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado.
p.f. > 260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 10,03 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 359 (M-H)^{-}; Anal. Calcd para C_{17}H_{16}N_{2}O_{5}S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Encontrado: C, 56,34; H, 4,44; N, 7,50.
Ejemplo 56 8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (250 mg, 1,23 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, excepto que la fase de calentamiento fue durante 3 días y no fue necesaria la recristalización, para proporcionar 241 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
p.f. >260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,06 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 10,33 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 396 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}BrFNO_{3}S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Encontrado: C, 48,26; H, 3,17; N, 3,34.
Ejemplo 57 8-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (0,20 mL), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (136 mg, 1,01 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (97 mg, 1,00 mmoles) en etanol (4 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió y se evaporó el disolvente. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/cloroformo al 10%) seguido de la trituración del producto con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. 254ºC; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,06 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 10,38 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 386 (M-H)^{-}:
Anal. Calcd para C_{17}H_{13}F_{4}NO_{3}S \cdot 0,25 H_{2}O: C, 52,10; H, 3,47; N, 3,57. Encontrado: C, 52,13; H, 3,31; N. 3,47.
Ejemplo 58 2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(3-nitrofenil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 3-nitrobenzaldehído (225 mg, 1,49 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (202 mg, 1,51 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (144 mg, 1,48 mmoles) en etanol (5 ml) a 80ºC en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió, y el precipitado sólido se separó mediante filtración. El producto filtrado se trató con HCl 1,0 M en éter (0,1 mL), se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió y se evaporó el disolvente. La recristalización en etanol proporcionó 130 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,31 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 3,08 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,73 (dt, 1H), 8,05 (m, 2H), 10,41 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 345 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{14}N_{2}O_{5}S: C, 55,48; H, 4,07; N, 8,08. Encontrado: C, 55,37; H, 4,02; N, 7,88.
Ejemplo 59 3,4,6,7,8,10-Hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H,5H-ditiopirano[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido
El 3-nitrobenzaldehído (153 mg, 1,0 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 para proporcionar 188 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. >260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,19 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,23 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 409 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{18}N_{2}O_{6}S_{2}: C, 49,75; H, 4,42; N. 6,82. Encontrado: C, 49,58; H, 4,34; N, 6,79.
Ejemplo 60 8-(3,4-Diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 3,4-Diclorobenzaldehído (175 mg, 1,0 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 52 para proporcionar 204 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. > 260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,36 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 368 (M-H)^{-}:
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}Cl_{2}NO_{3}S: C, 51,90; H, 3,54; N, 3,78. Encontrado: C, 51,93; H, 3,59; N, 3,53.
Ejemplo 61 8-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (0,16 mL) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 56 para proporcionar 107 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,39 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 10,31 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 352 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}ClFNO_{3}S: C, 54,32; H, 3,70; N, 3,96. Encontrado: C, 54,34; H, 3,68; N, 3,85.
Ejemplo 62 8-(3-Cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido
Se calentaron 3-cianobenzaldehído (132 mg, 1,01 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (272 mg, 2,03 mmoles) y NH_{3} 2,0 M en etanol (0,75 mL, 1,5 mmoles) a 80ºC en etanol (4 ml) en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió, se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se evaporó el disolvente. El producto bruto sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (metanol/cloroformo al 15%), y el producto se trituró con acetato de etilo para proporcionar 87 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
p.f. 248ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,83 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,03 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 10,07 (s ancho, 1H);
MS (APCT-) m/z 361 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{14}N_{2}O_{4}S_{2} \cdot 0,33 EtOAc \cdot 0,6 H_{2}O: C, 51,71; H, 4,47; N, 6,96. Encontrado: C, 51,84; H, 4,21; N, 6,61.
Ejemplo 63 8-(2-Ciano-4-piridinil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 2-cianopiridin-4-carboxaldehído (0,20 g, 1,52 mmoles), preparado según el método de Ashimori (Chem Pharm Bull 1990, 38, 2446), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (241 mg, 1,8 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (0,146 g, 1,5 mmoles) a 40-50ºC en isopropanol durante 3 días, se enfrió, se evaporó el disolvente y se sometió a cromatografía instantánea (metanol/cloruro de metileno al 10%). El producto se disolvió en isopropanol, se trató con HCl 1,0 M en éter (1,5 mL), se calentó a 50ºC durante 10 minutos, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con éter, se recogió, se lavó con éter y se secó para proporcionar 63,5 mg del compuesto del título en forma de polvo de color amarillo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,48 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 326 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}N_{3}O_{3}S \cdot 0,42 C_{2}H_{6}O \cdot 0,25 H_{2}O \cdot 0,15 HCl: C, 57,31; H, 4,48; N, 11,62; Cl, 1,47. Encontrado: C, 57,63; H, 4,74; N, 11,22; Cl, 1,37.
Ejemplo 64 8-(3-Bromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 3-bromobenzaldehído (0,12 mL, 1,0 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (137 mg, 1,02 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (98 mg, 1,0 mmoles) en etanol (4 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 3 días, después se trató con HCl 1,0 M en éter (0,5 mL), se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se evaporó el disolvente. El producto bruto sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (metanol/cloroformo al 10%) y el producto se trituró con acetato de etilo para proporcionar 147 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
p.f. 246ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,32 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 10,33 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 378 (M-H)^{-}; Anal. Calcd para C_{16}H_{14}BrNO_{3}S: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Encontrado: C, 50,62; H, 3,63; N, 3,54.
Ejemplo 65 8-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido
El 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (0,19 mL) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 62 para proporcionar 35 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. >260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,83 (dtd, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,39 (m, 4H), 5,11 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 10,07 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 422 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}F_{4}NO_{4}S_{2}: C, 45,39; H, 3,09; N, 3,31. Encontrado: C, 45,23; H, 2,87; N, 3,12.
Ejemplo 66 1-[8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il)]etan-1-ona
El 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (246 mg, 1,21 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35 para proporcionar 325 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. >260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,17 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 412 (M-H)^{-}; Anal. Calcd para C_{17}H_{17}BrFNO_{3}S: C, 49,28; H, 4,13; N, 3,38. Encontrado: C, 49,06; H, 4,10; N, 3,28.
Ejemplo 67 8-(4-Bromo-2-tienil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 4-Bromotiofeno-2-carboxaldehído (500 mg, 2,6 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (295 mg, 2,2 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (215 mg, 2,2 mmoles) en alcohol etílico (5 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 2 días, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol, se disolvió en una solución de metanol/cloruro de metileno 1:3, se filtró a través de algodón, se concentró en un baño de vapor de agua y se dejó cristalizar para proporcionar 0,34 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
p.f. 254-255ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,35 (t, 2H), 2,53-2,75 (m, 2H), 2,78-2,91 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 10,43 (s ancho, 1H);
MS (APCI+) m/z 386 (M+H)^{+}, 403 (M+NH4)^{+}, MS (APCI-) m/z 384 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{14}H_{12}NO_{3}S_{2}Br: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Encontrado: C, 43,39; H, 2,84; N, 3,41.
Ejemplo 68 8-(5-Bromo-2-tienil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 5-Bromotiofeno-2-carboxaldehído (500 mg, 2,6 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 67 para proporcionar 0,297 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
p.f. 246-247ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,35 (t, 2H), 2,52-2,73 (m, 2H), 2,78-2,90 (m, 1H), 2,95-3,08 (m, 1H), 3,41 (t, 2H), 4,92 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 10,39 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 384 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{14}H_{12}NO_{3}S_{2}Br: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Encontrado: C, 43,19; H, 3,16; N, 3,31.
Ejemplo 69 2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-3-tienil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 2-nitrotiofeno-4-carboxaldehído (0,41 g. 2,6 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 67 para proporcionar 0,423 g del compuesto del título en forma de polvo de color pardo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,34 (t, 2H), 2,52-2,74 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,98-3,11 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 10,39 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 353 (M+H)^{+}, 370 (M+NH4)^{+},
MS (APCI-) m/z 351 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{14}H_{12}N_{2}O_{5}S_{2}: C, 47,72; H, 3,43; N, 7,95. Encontrado: C, 47,43; H, 3,22; N, 7,65.
Ejemplo 70 2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-2-tienil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 5-Nitrotiofeno-2-carboxaldehído (205 mg, 1,30 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 67 para proporcionar 238 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
p.f. 251-254ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,37 (t, 2H), 2,56-2,78 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,01-3,14 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,59 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 353 (M+H)^{+}, 370 (M+NH4)^{+}, (APCI-) m/z 351 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{14}H_{12}N_{2}O_{5}S_{2}: C, 47,7; H, 3,43; N, 7,95. Encontrado: C, 47,39; H, 3,39; N, 7,67.
Ejemplo 71 2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-2-furil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 5-nitro-2-furaldehído (185 mg, 1,30 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 67 para proporcionar 117 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,38 (t, 2H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 2,96-3,09 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 4,96 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,52 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 337 (M+H)^{+}, 354 (M+NH4)^{+}, MS (APCI-) m/z 335 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{14}H_{12}N_{2}O_{6}S: C, 50,00; H, 3,60; N, 8,33. Encontrado: C, 49,80; H, 3,42; N, 8,14.
Ejemplo 72 8-(3,4-Dibromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 3,4-Dibromobenzaldehído (293 mg, 1,11 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (146 mg, 1,09 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (107 mg, 1,10 mmoles) en etanol (4 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 211 mg del compuesto del título. El producto filtrado se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se trató con etanol, se calentó y se recogió el sólido resultante, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 29 mg adicionales del compuesto del título. Los dos lotes de sustancia se combinaron, se trituraron con acetato de etilo caliente, se recogieron, se lavaron con acetato de etilo y se secaron para proporcionar 197 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado.
p.f. > 260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,55-2,75 (m, 4H), 2,85 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,31 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,36 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 458 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}Br_{2}NO_{3}S: C, 41,85; H, 2,85; N, 3,05. Encontrado: C, 41,79; H, 2,75; N, 2,78.
Ejemplo 73 2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(3-nitrofenil)ditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido
Se calentaron 3-nitrobenzaldehído (155 mg, 1,03 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (273 mg, 2,04 mmoles) y NH_{3} 2,0 M en etanol (0,7 mL, 1,4 mmoles) a 80ºC en etanol (4 mL) durante 3 días en un tubo sellado, se enfrió, se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 15 minutos, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó. El sólido se trituró con acetato de etilo caliente, se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar 174 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja-amarillo.
p.f. 248-252ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,10 (m, 2H), 10,09 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 381 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{15}H_{14}N_{2}O_{6}S_{2}: C, 47,11; H, 3,68; N, 7,32. Encontrado: C, 47,47; H, 3,68; N, 7,29.
Ejemplo 74 8-(3-Cloro-4-fluorofenif)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno-[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido
Se calentaron 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (160 mg, 1,0 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (273 mg, 2,04 mmoles) y NH3 2,0 M en etanol (0,7 mL, 1,4 mmoles) a 80ºC en etanol (4 mL) durante 3 días en un tubo sellado, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 146 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
p.f. > 260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,82 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,24-7,38 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 9,35 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 388 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{15}H_{13}ClFNO_{4}S_{2}: C, 46,09; H, 3,61; N, 3,58. Encontrado: C, 45,91; H, 3,40; N, 3,63.
Ejemplo 75 4-(3,4-Diclorofenil)-1,4,6,7-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5H-ciclopenta[b]piridin-5-ona
Se calentaron 3,4-diclorobenzaldehído (175 mg, 1,0 mmoles), metanosulfonilacetona (137 mg, 1,01 mmoles) y 3-aminociclopentenona (95 mg, 0,98 mmoles) a 80ºC en etanol (4 mL) en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió y se evaporó el disolvente. La sustancia bruta se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (metanol/cloroformo al 5%) para proporcionar 80 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado.
p.f. 218-220ºC;
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 2,48-2,50 (s ancho, SH), 2,59 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,53 (s ancho, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 2H);
MS (APCI-) m/z 370 (M-H);
Anal. Calcd para C_{16}H_{15}ClN_{2}O_{5}S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Encontrado: C, 51,36; H, 3,99; N, 3,83.
Ejemplo 76 4-(4-Cloro-3-nitrofenil)-1,4,6,7-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5H-ciclopenta[b]piridin-5-ona
El 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (186 mg, 1,0 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 para proporcionar 105 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
p.f. 232ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,27 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,87 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,10 (s, 1H);
MS (APCI-) m/z 381 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{15}ClN_{2}O_{5}S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Encontrado: C, 51,36; H, 3,99; N, 3,83.
Ejemplo 77 8-(3,4-Clorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido
El 3,4-diclorobenzaldehído (196 mg) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 74 para proporcionar 165 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
p.f.>260ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,82 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,53 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 404 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{15}H_{13}Cl_{2}NO_{4}S_{2}: C, 44,34; H, 3,22; N, 3,44. Encontrado: C, 43,99; H, 3,11; N, 3,68.
Ejemplo 78 8-(4-Bromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 4-bromobenzaldehído (377 mg, 2,00 mmoles) tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (230 mg, 1,7 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (165 mg, 1,7 mmoles) a 80ºC en un tubo sellado durante 2 días, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, y se lavó con etanol. El producto filtrado se trató con HCl/éter dietílico 1,0 M (4 ml), se calentó a reflujo durante 15 minutos, se enfrió, se concentró, se combinó con el precipitado sólido y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (metanol/cloruro de metileno al 5%). El producto se cristalizó en etanol para proporcionar 218 mg del compuesto del título.
p.f. 253-256ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,51-2,72 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 1H), 2,97-3,09 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 10,27 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 380 (M+H)^{+}, MS (APCI-) m/z 378 (M-H)^{-}; Anal. Calcd para C_{16}H_{14}BrNO_{3}S: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Encontrado: C, 50,50; H, 3,74; N, 3,52.
Ejemplo 79 8-(3,4-Difluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 3,4-Difluorobenzaldehído (162 mg) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 56 para proporcionar 169 mg del compuesto del título en forma de polvo de color blanco.
p.f.>260ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,5-2,75 (m, 2H), 2,86 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 2H), 10,32 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 336 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}F_{2}NO_{3}S: C, 56,96; H, 3,88; N, 4,15. Encontrado: C, 57,01; H, 3,78; N, 4,08.
Ejemplo 80 8-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El 4-Cloro-3-fluorobenzaldehído (180 mg, 1,13 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 56 para proporcionar 135 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado.
p.f. >260ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,30 (t, 2H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,73 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 10,32 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 352 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}ClFNO_{3}S: C, 54,31; H, 3,70; N, 3,95. Encontrado: C, 54,08; H, 3,65; N, 3,88.
Ejemplo 81 9-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno-[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido
El 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (264 mg, 1,66 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 43 para proporcionar 317 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. >260ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,73-1,96 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 9,75 (s ancho, 1H);
MS (APCL-) m/z 366 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}ClFNO_{3}S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,80. Encontrado: C, 55,24; H, 3,97; N, 3,85.
Ejemplo 82 8-(3-Ciano-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido Ejemplo 82A Bromuro de 3-ciano-4-fluorobencilo
Una solución de 3-ciano-4-fluorotolueno (1,0 g, 7,4 mmoles), N-bromosuccinimida (1,3 g, 7,4 mmoles) y 2,2í-azobisisobutironitrilo (AIBN) catalítico en benceno se calentó a reflujo durante 16 horas, se evaporó hasta sequedad y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 10% para proporcionar 1,0 g de bromuro de 3-ciano-4-fluorobencilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) d 4,45 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,65 (m, 2H).
Ejemplo 82B Alcohol 3-ciano-4-fluorobencílico
Una solución de ácido fórmico al 85% (0,63 mL) y trietilamina (2,32 mL, 16,7 mmoles) en acetonitrilo a 0ºC se trató con el producto del Ejemplo 82A (1,3 g, 5,6 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se evaporó hasta sequedad, se repartió entre acetato de etilo/agua, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar éster formiato bruto. Este residuo se disolvió en metanol:agua (5:1), se trató con una cantidad catalítica de ácido clorhídrico concentrado, se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se evaporó hasta sequedad, y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) para proporcionar 0,40 g de alcohol 3-ciano-4-fluorobencílico.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) d 1,81 (t, 1H), 4,72 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,62 (m, 2H).
Ejemplo 82C 3-Ciano-4-fluorobenzaldehído
Una solución del producto del Ejemplo 82B (0,40 g, 2,6 mmoles) en cloroformo (50 mL) se trató con dióxido de manganeso (0,55 g, 7,8 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se filtró, se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) para proporcionar 0,21 g de 3-ciano-4-fluorobenzaldehído.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) d 7,43 (t, 1H), 8,17 (m, 2H), 9,99 (s, 1H).
Ejemplo 82D
El 3-ciano-4-fluorobenzaldehído (0,21 g, 1,4 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 62 para proporcionar 0,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado.
p.f. 275-280ºC (desc.);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,82 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 5,06 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H) 10,1 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 398 (M+NH_{4})^{+}. MS (ESI-) m/z 379 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}FN_{2}O_{4}S_{2}: C, 50,52; H, 3,44; N, 7,36. Encontrado: C, 50,47; H, 3,52; N, 7,26.
Ejemplo 83 (+)(9R)-9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 43 (0,50 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral de 5 \times 25 cm Regis WhelkO 2 con 280 g de carga, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (77,5/15/7,5) como fase móvil con una velocidad de flujo de 117 mL/minuto para proporcionar 220 mg del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
[]^{23}_{D} +50,24º (CH_{3}CN);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,72-1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 414 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Encontrado: C, 49,56; H, 3,86; N, 3,33.
Ejemplo 84 (-)(9S)-9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en Ejemplo 83 se obtuvieron 210 mg del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
[]^{23}_{D} -48,8 (CH_{3}CN);
RMN (DMSO-d_{6}) 1,72-1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 414 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Encontrado: C, 49,54; H, 3,76; N,3,41.
Ejemplo 85 8-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído (0,296 g, 2,00 mmoles), preparado según el método de Gasco (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 3), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (0,27 g. 2,0 mmoles), y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (0,194 g, 2,00 mmoles) en etanol (4 mL) a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado, se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 0,27 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,31 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 10,42 (s, 1H);
MS (CI/NH3) m/z 361 (M+NH_{4})^{+};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}N_{3}O_{4}S: C, 55,96; H, 3,81; N, 12,23. Encontrado: C, 55,80; H, 3,73; N, 12,18.
Ejemplo 86 (-)(8S)-8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 56 (0,80 g) se sometió a cromatografía en una columna Regis WhelkO 2 de 5 \times 25 cm con 280 g de carga, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (70/15/15) como fase móvil a una velocidad de flujo de 117 mL/minuto para proporcionar 250 mg del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
[]^{23}_{D} -4,5º (CH_{3}CN);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,3 (t. 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 10,35 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 400 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}BrFNO_{3}S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Encontrado: C, 48,14: H, 3,42; N, 3,42.
Ejemplo 87 (+)(8R)-8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 86 se obtuvieron 264 mg del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
[]^{23}_{D} +4,8 (CH_{3}CN);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,3 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 10,35 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 400 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}BrFNO_{3}S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Encontrado: C, 48,14; H, 3,52; N, 3,42.
Ejemplo 88 9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno-[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido
El 2,1,3-benzoxadiazole-5-carboxaldehído (0,296 g, 2,00 mmoles) se trató según el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 para proporcionar 0,42 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, 1H). 7,51 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,96 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 358 (M+H)^{+}:
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}NO_{4}S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Encontrado: C, 57,05; H, 4,31; N, 11,73.
Ejemplo 89 9-(4-Fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido Ejemplo 89A Alcohol 3-amino-4-fluorobencílico
Se trató ácido 3-amino-4-fluorobenzóico (15 g, 97 mmoles) en THF a 0ºC con BH_{3} \cdot THF 1,0 M (50 mL), se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, se trató con 130 mL adicionales de BH_{3} \cdot THF 1,0 M, se agitó 10 horas, se sofocó mediante la adición de metanol, se agitó 3 horas a la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, el producto se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso/cloruro de metileno, la capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar 7,0 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 4,58 (s, 2H), 6,67 (m ancho, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (m, 1H).
Ejemplo 89B Alcohol 4-fluoro-3-yodobencílico
El producto del Ejemplo 89A (7,0 g. 50 mmoles) en agua (100 mL) a 0ºC se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (30 mL) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 10ºC, después se trató gota a gota con una solución acuosa de nitrito de sodio (3,45 g, 50 mmoles). Esta solución se añadió después a una solución de yoduro de potasio (8,13 g, 50 mmoles) en agua (15 mL), se calentó a 60ºC durante 2 horas, se enfrió, se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio al 10%, tiosulfato de sodio 1 M, ácido clorhídrico al 10%, bicarbonato de sodio acuoso, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente. La sustancia se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 7:3) para proporcionar 6,4 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 1,69 (m, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).
Ejemplo 89C 4-Fluoro-3-yodobenzaldehído
El producto del Ejemplo 89B (6,4 g, 26 mmoles) en cloroformo (300 mL) se trató con dióxido de manganeso (4,5 g. 50 mmoles), se agitó durante la noche, se trató con una porción adicional de dióxido de manganeso (2,25 g), se agitó durante la noche, se filtró y se evaporó el disolvente. La sustancia se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:4) para proporcionar 1,9 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).
Ejemplo 89D 9-(4-Fluoro-3-indofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 4-fluoro-3-yodobenzaldehído (0,25 g, 1,0 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (0,13 g, 1,0 mmoles), 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) y trietilamina (0,07 mL) en etanol (2 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 96 horas, se enfrió, se evaporó el disolvente, se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (etanol/cloruro de metileno al 10%), el producto se disolvió en etanol, se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 0,20 g del compuesto del título.
p.f. >250ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 9,81 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 460 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}FINO_{3}S: C, 44,45; H, 3,29; N, 3,04. Encontrado: C, 44,51; H, 3,31; N, 2,97.
Ejemplo 90 8-(4-Fluoro-3-yodofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido
Se calentaron 4-fluoro-3-yodobenzaldehído (0,25 g, 1,0 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dioxido (0,13 g, 1,0 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (97 mg, 1,0 mmoles) en etanol (2 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 96 horas, se enfrió, se evaporó el disolvente, se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno), el producto se disolvió en etanol, se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 0,10 g del compuesto del título.
p.f. >250ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,3 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 10,33 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 446 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{16}H_{13}FINO_{3}S: C, 43,16; H, 2,94; N, 3,14. Encontrado: C, 42,91; H, 2,94; N, 3,00.
Ejemplo 91 (+)9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 40 (1,476 g, 3,58 mmoles) en forma de una suspensión en THF (20 mL) en nitrógeno a 5ºC se trató gota a gota con una solución de t-butóxido de potasio 1,0 M en THF (3,9 mL), se dejó templar a la temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos, se trató con una solución de cloroformiato de (-)-8-fenilmentilo (1,17 g, 3,97 mmoles) en THF (5 mL), se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se sofocó en bicarbonato de sodio acuoso, se extrajo con éter dietílico (2x), los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporó el disolvente para proporcionar una mezcla de carbamatos diastereoisoméricos. Esta mezcla se sometió a cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice de 6 \times 36 cm, eluyendo con éter:hexano (85/15) para proporcionar 746 mg del diastereómero menos polar. Esta sustancia, en forma de una suspensión en metanol (10 mL) en nitrógeno, se trató con metóxido de sodio catalítico, se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas, se trató con ácido acético glacial (3 gotas), el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 227 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} +63,9 (MeCN);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,15-2,35 (m, 4H), 2,46-2,70 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 9,96 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 410 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Encontrado: C, 49,47; H, 3,53; N, 3,37.
Ejemplo 92 (-)9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
A partir de la cromatografía de los diastereómeros descrita en el Ejemplo 91 se obtuvieron 824 mg del diastereómero más polar impuro. Esta sustancia se sometió a cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice de 6 \times 36 cm, eluyendo con éter:hexano (9/1) para proporcionar 695 mg diastereómero más polar. Este diastereómero, en forma de una suspensión en metanol (10 mL) en nitrógeno se trató con metóxido de sodio catalítico, se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días, se trató con ácido acético glacial (3 gotas), el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 120 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El producto filtrado se sometió a cromatografía instantánea (etanol/cloruro de metileno 5-15%) y el producto se trituró con acetato de etilo para proporcionar 186 mg adicionales del compuesto del título.
[]^{23}_{D} -60,8 (MeCN)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 2,15-2,30 (m, 4H), 2,47-2,70 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,96 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 410 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Encontrado: C, 49,61; H, 3,58; N, 3,34.
Ejemplo 93 (+)10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopiranor[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 4 (1,646 g, 3,86 mmoles) se trató mediante el método descrito en Ejemplo 91 para proporcionar 223 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} +7,3 (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H). 7,88 (dd, 1H), 9,39 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 424 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{18}H_{17}BrFNO_{3}S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Encontrado: C, 50,73; H, 4,24; N, 3,26.
Ejemplo 94 (-)10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 4 (1,646 g, 3,86 mmoles) se trató mediante los métodos descritos en el Ejemplo 91 y el Ejemplo 92 para proporcionar 148 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} -5,2 (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,73 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15-7,27 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 9,40 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 424 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{18}H_{17}BrFNO_{3}S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Encontrado: C, 50,68; H, 4,17; N, 3,22.
Ejemplo 95 (+)(9R)-9-(3,4-Diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El compuesto del título del Ejemplo 29 (1,65 g, 4,30 mmoles) en forma de una suspensión en THF (20 mL) en nitrógeno a 5ºC se trató gota a gota con una solución de t-butóxido de potasio 1,0 M en THF (3,9 mL), se dejó templar a la temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos, se trató con una solución de cloroformiato de (-)-8-fenilmentilo (4,3 mmoles) en THF (5 mL), se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se sofocó en bicarbonato de sodio acuoso, se extrajo con éter dietílico (3x), los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporó el disolvente para proporcionar una mezcla de carbamatos diastereoméricos. Esta mezcla se sometió a cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice de 6 \times 40 cm, eluyendo con cloroformo:hexano:éter (7:2:1) para proporcionar 664 mg del diastereómero menos polar. Esta sustancia, en forma de una suspensión en metanol (10 mL) en nitrógeno, se trató con metóxido de sodio catalítico, se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se trató con ácido acético glacial (2 gotas), el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 295 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} +70,9º (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,83 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,82 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 382 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Encontrado: C, 53,38; H, 4,19; N, 3,61.
Ejemplo 96 (-)(9S)-9-(3,4-Diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotienol[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
A partir de la cromatografía de los diastereómeros descrita en Ejemplo 95 se obtuvo el diastereómero más polar impuro. Esta sustancia se sometió a cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice de 6 \times 40 cm, eluyendo con cloroformo:hexano:éter (7:2:1) para proporcionar 628 mg del diastereómero más polar. Este diastereómero, en forma de una suspensión en metanol (10 ml) en nitrógeno, se trató con metóxido de sodio catalítico, se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se trató con ácido acético glacial (2 gotas), el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 228 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} -68,8º (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,75-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,73 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (s ancho, 1H);
MS (APCI-) m/z 382 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Encontrado: C, 53,11; H, 4,01; N, 3,59.
Ejemplo 97 (+)(9R)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 88 (1,34 g) se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 95 para proporcionar 120 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} +43,3º (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,9 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,95 (s, 1H);
MS (ESI-) m/z 356 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}N_{3}O_{4}S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Encontrado: C, 56,98; H, 4,28; N, 11,76.
Ejemplo 98 (-)(9S)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 88 (1,34 g) se trató utilizando los métodos de los Ejemplos 95 y 96 para proporcionar 110 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} -41,7º (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,95 (s, 1H);
MS (ESI-) m/z 356 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}N_{3}O_{4}S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Encontrado: C, 56,97; H, 4,43; N, 11,71.
Ejemplo 99 (+)(9R)-9-(4-Cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 34 (1,64 g) se trató según el método descrito en Ejemplo 95 para proporcionar 300 mg del compuesto del título.
[]^{23}_{D} +41,04º (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,90 (s, 1H);
MS (ESI-) m/z 393 (M-H)^{-};
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5}S: C, 51,71; H, 3,83; N, 7,10. Encontrado: C, 51,72; H,3,85; N, 7,10.
Ejemplo 100 (-)(9S)-9-(4-Cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido
El producto del Ejemplo 34 (1,64 g) se trató utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 95 y 96 para proporcionar 424 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[]^{23}_{D} -31,74º (DMSO);
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,89 (s, 1H);
MS (ESI-) m/z 393 (M-H);
Anal. Calcd para C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5}S: C, 7,10; H, 3,83; N, 7,10. Encontrado: C, 51,70: H. 3,83; N, 7,08.
Ejemplo 101 11-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,7,8,9,11-octahidrotiepino[3,2-b]quinolin-10(6H)-ona, 1,1-dioxido
Una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,22 g, 6,00 mmoles), 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (667 mg, 6,00 mmoles) y tiacicloheptan-3-ona-1,1-dioxido (973 mg, 6,00 mmoles) (preparada según el método descrito en J. Héterocicl. Chem. (1990), 27, 1453) en alcohol etílico (10 ml) con trietilamina (0,4 ml) se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 1,8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,65 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 3 Hz), 9,44 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 441 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{19}H_{19}BrFNO_{3}S: C, 51,83; H, 4,35; N, 3,18. Encontrado: C, 51,59; H, 4,35; N, 3,18.
Ejemplo 102 10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,7,8,10-octahidro-9H-ciclopenta[b]tiepino[2,3-e]piridin-9-ona
Una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (639 mg, 3,14 mmoles), 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (305 mg, 3,14 mmoles) y tiacicloheptan-3-ona 1,1-dioxido (510 mg, 3,14 mmoles) en alcohol etílico (10 ml) se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 700 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. 210ºC;
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 1,60 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,62 (m, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 3 Hz), 10,02 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 427 (M+H)^{+};
Anal. Calcd para C_{18}H_{17}BrFNO_{3}S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Encontrado: C, 50,71; H, 4,10; N, 3,20.
Determinación de la actividad de apertura del canal del potasio Análisis de hiperpolarización de la membrana
Se evaluó la actividad de apertura del canal del potasio de los compuestos utilizando la línea celular A10 de musculatura lisa de aorta torácica de rata o células de la vejiga urinaria de cobaya (GPB) de cultivo primario.
La línea celular A10 fue adquirida de la American Type Culture Collection (Rockville, MD; Cat# 30-2002). Las células se hicieron crecer en placas negras de fondo transparente de 96 pocillos (Packard) en medios de cultivo (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con Suero Bovino Fetal al 20%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de anfotericina B) a 37ºC con CO_{2} al 5% en una cámara humidificada para formar una monocapa confluente.
Para la preparación de las células de la musculatura lisa de vejiga urinaria, se extirparon las vejigas urinarias de cobayas macho (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) con un peso de 300 - 400 g y se colocaron en solución de Krebs sin Ca^{2+} enfriada con hielo (Composición, mM: KCl, 2,7; KH_{2}PO_{4}, 1,5; NaCl, 75; Na_{2}HPO_{4}, 9,6; Na_{2}HPO_{4} \cdot 7 H_{2}O, 8; MgSO_{4}, 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Las células fueron aisladas mediante disociación enzimática como se ha descrito previamente con pequeñas modificaciones (Klockner, U. e Isenberg, G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329-339). La vejiga se cortó en pequeñas secciones y se incubó en 5 ml de la solución de Krebs que contenía 1 mg/ml de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0,2 mg/ml de pronasa (Calbiochem, La Jolla, Ca) con agitación continua en una incubadora celular durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó después a 1.300 \times g durante 5 minutos, y el sedimento se resuspendió en PBS de Dulbecco (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se volvió a centrifugar para eliminar la enzima residual. El sedimento celular se resuspendió en 5 ml de medio de crecimiento (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con Suero Bovino Fetal al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de anfotericina B) y se disoció adicionalmente pipeteando la suspensión a través de una pipeta Pasteur pulida a la llama y haciéndola pasar a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). La densidad celular se ajustó a 100.000 células/ml mediante resuspensión en medios de crecimiento. Las células se cultivaron en placa en placas de 96 pocillos de color negro con el fondo transparente (Packard) para los estudios del potencial de membrana a una densidad de 20.000 células/pocillo y se mantuvieron en una incubadora celular con el 90% de aire: 10% de CO_{2} hasta la confluencia. Se confirmó que las células eran de tipo muscular mediante tinción citoesquelética utilizando una actina de musculatura lisa anti-humana de ratón monoclonal (Biomeda, Foster City, CA).
La actividad funcional de los canales del potasio se midió evaluando los cambios del potencial de membrana utilizando el colorante de bis-oxonol DiBAC(4)_{3} (Molecular Probes) en un sistema de análisis cinético con una base celular de 96 pocillos, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K.S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., v. 1, págs. 85-81 (1996)). DiBAC(4)_{3} es una sonda potenciométrica aniónica que se reparte entre las células y la solución extracelular de una manera dependiente del potencial de membrana. Con potencial de membrana creciente (por ejemplo, despolarización con K^{+}), la sonda se reparte adicionalmente por la célula; esto se mide como un incremento de la fluorescencia debido a la interacción con los lípidos y las proteínas intracelulares. A la inversa, un descenso del potencial de membrana (hiperpolarización mediante agentes de apertura del canal del potasio) evoca un descenso de la fluorescencia.
Las células confluentes A10 de musculatura lisa o de vejiga urinaria de cobaya cultivadas en placas de 96 pocillos de color negro con fondo transparente se enjuagaron dos veces con 200 ml de tampón de análisis (composición, mM: HEPES 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 5; pH 7,4 a 25ºC) conteniendo DIBAC(4)_{3} 5 M y se incubaron con 180 ml del tampón en una incubadora celular durante 30 minutos a 37ºC para asegurar la distribución del colorante por la membrana. Tras registrar la fluorescencia de la línea base durante 5 minutos, los compuestos de referencia o de ensayo, preparados a 10 veces la concentración del tampón de análisis, se añadieron directamente a los pocillos. Los cambios de fluorescencia se registraron durante 25 minutos adicionales. Las respuestas de hiperpolarización fueron corregidas en cuanto a cualquier ruido de fondo y se normalizaron a la respuesta observada con 10 M del compuesto de referencia P1075 (asignado como el 100%), un potente agente de apertura de los canales K_{ATP} de la musculatura lisa (Quast et al., Mol. Pharmacol., v 43 págs. 474-481 (1993)).
Rutinariamente, se evaluaron cinco concentraciones de P1075 o de los compuestos de ensayo (diluciones logarítmicas o semilogarítmicas) y los valores de hiperpolarización del estado estacionario máximo (expresados como % relativo a P1075) se trazaron como una función de la concentración. Los valores CE_{50} (concentración que logra el 50% de la respuesta máxima para la muestra de ensayo) se calcularon mediante un análisis de regresión no lineal utilizando una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros. Se informa sobre la respuesta máxima de cada compuesto (expresada como el % relativo a P1075). Se prepararon soluciones de partida de los compuestos en DMSO al 100% y se llevaron a cabo diluciones adicionales en el tampón de ensayo y se añadieron a una placa de 96 pocillos.
TABLA 1 Hiperpolarización de la membrana (MHP) en células A10 y de vejiga de cobaya (GPB)
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Modelos funcionales In vitro
Se evaluó la actividad de apertura del canal del potasio funcional utilizando tiras de tejido obtenidas de vejigas de cerdo Landrace y vejigas humanas.
Las vejigas de cerdo Landrace fueron obtenidas de cerdos Landrace hembra de 9-30 kg. A los cerdos Landrace se les aplicó una eutanasia mediante inyección intraperitoneal de una solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Sterling MA. Se separó la vejiga completa y se colocó inmediatamente en una solución bicarbonatada de Krebs-Ringer (composición, mM: NaCl, 120; NaHCO_{3}, 20; dextrosa, 11; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,5; KH_{2}PO_{4}, 1,2; K_{2}EDTA, 0,01, equilibrada con 5% CO_{2}/95% O_{2}, pH 7,4 a 37ºC). Se incluyó propranolol (0,004 mM) en todos los análisis para bloquear los adrenoceptores. Se descartaron las porciones trigonal y del domo. Se prepararon tiras de 3-5 mm de ancho y 20 mm de longitud a partir del tejido restante cortado de modo circular. Se eliminó la capa de mucosa. Un extremo se fijo a una varilla de vidrio estacionaria y el otro a un transductor Grass FT03 con una precarga basal de 1,0 gramos. Se incluyeron dos electrodos de platino paralelos en la varilla de vidrio estacionaria para proporcionar una estimulación de campo de 0,05 Hz, 0,5 milisegundos a 20 voltios. Esta estimulación de baja frecuencia producía una respuesta de contracción estable de 100-500 centigramos. Se permitió que los tejidos se equilibraran durante al menos 60 minutos y se cebaron con KCl 80 mM. Se generó una curva concentración-respuesta (cumulativa) de control para cada tejido utilizando el agente de apertura del canal del potasio P1075 como agonista de control. P1075 eliminaba completamente la contracción estimulada de una manera dependiente de la dosis a lo largo de un intervalo de concentración de 10^{-9} a 10^{-5} M utilizando incrementos 1/2 log. Al cabo de un período de 60 minutos de enjuagado, se generó una curva concentración-respuesta (cumulativa) para el agonista de ensayo de la misma manera que se utilizó para el agonista de control P1075. Se informa sobre la eficacia máxima de cada compuesto (expresada como el % relativo a P1075). Se calculó la cantidad de agente necesaria para ocasionar el 50% de respuesta máxima de los agentes (DE_{50}) utilizando "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)), y las potencias de los agonistas fueron expresadas como pD_{2} (el logaritmo negativo). Las potencias de los agonistas también fueron expresadas como un índice relativo a P1075. El índice se calculó dividiendo la DE_{50} para P1075 por la DE_{50} para el agonista de ensayo en un tejido dado. Cada tejido se utilizó solamente para un agonista de ensayo, y los índices obtenidos de cada tejido fueron promediados para proporcionar un índice promedio de potencia. Estos datos se muestran en la Tabla 2.
Las vejigas humanas fueron obtenidas de mujeres mayores de 45 años de edad. El tejido humano fue obtenido de The Anatomic Gift Foundation, Phoenix AZ. El tejido humano fue recibido vía reparto nocturno colocado sobre hielo húmedo en solución bicarbonatada de Krebs-Ringer (composición, mM: NaCl, 120; NaHCO_{3}, 20; dextrosa, 11; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,5; KH_{2}PO_{4}, 1,2; K_{2}EDTA, 0,01, equilibrada con 5% CO_{2}/95% O_{2}, pH 7,4 a 37ºC). Se incluyó propranolol (0,004 mM) en todos los análisis para bloquear los adrenoceptores. Se descartaron las porciones trigonal y del domo. Se prepararon tiras de 3-5 mm de ancho y 20 mm de longitud a partir del tejido restante cortado de modo circular. Se eliminó la capa de mucosa. Para las tiras de detrusor humano los tejidos se contrajeron con KCl 25 mM que producía una tensión en estado estacionario de aproximadamente 400 centigramos. Se generó una curva concentración-respuesta (cumulativa) de control para cada tejido utilizando el agente de apertura del canal del potasio P1075 como agonista de control. P1075 producía una completa relajación con concentraciones de 10^{-9} a 10^{-4} M utilizando incrementos 1/2 log. Al cabo de un período de 60 minutos de enjuagado, se generó una curva concentración-respuesta (cumulativa) para el agonista de ensayo de la misma manera que se utilizó para el agonista de control P1075. Se informa sobre la eficacia máxima de cada compuesto (expresada como el % relativo a P1075). Se calculó la cantidad de agente necesaria para ocasionar el 50% de respuesta máxima de los agentes (DE_{50}) utilizando "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)), y las potencias de los agonistas fueron expresadas como pD_{2} (el logaritmo negativo). Las potencias de los agonistas también fueron expresadas como un índice relativo a P1075. El índice se calculó dividiendo la DE_{50} para P1075 por la DE_{50} para el agonista de ensayo en un tejido dado. Cada tejido se utilizó solamente para un agonista de ensayo, y los índices obtenidos de cada tejido fueron promediados para proporcionar un índice promedio de potencia. Estos datos se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Actividad funcional de apertura del canal del potasio en tiras de vejiga aisladas
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Como se ha mostrado por los datos de las Tablas 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga mediante la apertura de los canales del potasio y por consiguiente tienen utilidad en el tratamiento de las enfermedades evitadas o mejoradas con los agentes de apertura del canal del potasio.
La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para la administración oral en forma líquida o sólida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intra-cisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (por ejemplo mediante polvos, pomadas o gotas), bucalmente o en forma de una pulverización oral o nasal. El término "parenteralmente", según se utiliza aquí, hace referencia a los modos de administración entre los que se incluyen la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, subcutánea e intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden las soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como los polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Entre los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos se incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de sustancias de revestimiento tales como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser ocasionada mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable moderar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se completa disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables por ejemplo de polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la razón de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan incluyendo el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Entre las formas de dosificación sólidas para la administración oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retrasadores de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras y los gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto grastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Entre las formas de dosificación líquidas para la administración oral se incluyen las emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en concreto, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que sea sólida a la temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funda en el recto o la cavidad vaginal y libere el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de liposomas. Según es sabido en la técnica, los liposomas están derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados de cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico susceptible de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados separadamente o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pág. 33 y sig.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Por "sal farmacéuticamente aceptable" se quieren significar aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas y que se corresponden a razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y sig. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o separadamente haciendo reaccionar una funcionalidad de base libre con un ácido orgánico adecuado. Entre las sales de adición de ácido representativas se incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de dimetilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De ese modo se obtienen productos dispersables solubles en agua o aceite. Entre los ejemplos de los ácidos que pueden ser empleados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de ácido alcalinas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un radical que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Entre otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de álcali se incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. Entre las sales preferidas de los compuestos de la invención se incluyen fosfato, tris y acetato.
Entre las formas para la dosificación tópica de un compuesto de esta invención se incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, tampón o propelente necesario que pueda ser requerido. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones estén dentro del alcance de esta invención.
Los niveles de dosificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, de la ruta de administración, la gravedad de la afección que vaya a ser tratada y de la afección y el historial médico anterior del paciente que vaya a ser tratado. No obstante, está en el conocimiento práctico comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.
Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a los especificados en los ejemplos, poseen actividad de apertura del canal del potasio en mamíferos (especialmente humanos). Como agentes de apertura del canal del potasio, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la impotencia, la migraña, el dolor, los trastornos del apetito, la incontinencia urinaria, las alteraciones funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ataque de apoplejía.
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la impotencia, la migraña, el dolor, los trastornos del apetito, la incontinencia urinaria, las alteraciones funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ataque de apoplejía se puede demostrar según los métodos descritos (D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., vol. 68, págs. 27-31 (1991); B.B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 274, págs. 884-890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., vol. 70, págs. 39-63 (1996); D.R. Gehlert, et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., vol. 18, págs. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, vol. 28, págs. 95-127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, vol. 2, págs. 145-152 (1996); D. Spanswick et al., Nature, vol. 390, págs. 521-25 (4 de Diciembre, 1997)).
Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención del asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la impotencia, la migraña, el dolor, los trastornos del apetito, la incontinencia urinaria, las alteraciones funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ataque de apoplejía.
Cuando se utiliza para lo anterior o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando existan tales formas, en forma de sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se deberá entender, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el físico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que vaya a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien al alcance del conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr los efectos deseados.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a humanos o animales inferiores puede oscilar de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para la administración oral, más preferiblemente las dosis pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en múltiples dosis para su administración; por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.

Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula I
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o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{10};
R_{2} se selecciona del grupo formado por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; donde el grupo arilo es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por los grupos halo, ciano, nitro y haloalquilo C_{1}-C_{10}; donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo formado por los grupos piridilo, tienilo, furilo y benzoxadiazolilo;
n es 0-2;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y - -X- -R_{3}; donde el grupo alquilo es alquilo C_{1}-C_{10};
R_{3} es alquilo o haloalquilo; donde el grupo alquilo es alquilo C_{1}- C_{10};
X es - -C(O)- - o - -S(O)_{p}- -;
p es 1-2;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo y haloalquilo; donde el grupo alquilo es alquilo C_{1}-C_{10}; o
R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 5, 6 ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo; o
A y R_{4} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo seleccionado del grupo formado por un anillo carbocíclico de 5, 6, ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-1 sustituyentes oxo y un anillo que contiene azufre de 5, 6 ó 7 miembros con 1-2 enlaces dobles y 0-2 sustituyentes oxo, siempre que al menos uno de R_{1} y R_{5} o A y R_{4} formen un anillo.
2. El compuesto según la Reivindicación 1, donde A y R_{4} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo carbocíclico de 6 miembros con 1 enlace doble y 1 sustituyente oxo.
3. El compuesto según la Reivindicación 2, donde R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 6 miembros con 1 enlace doble y 2 sustituyentes oxo.
4. El compuesto según la Reivindicación 3, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto según la Reivindicación 4, seleccionado del grupo formado por
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-fenil-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3-cianofenil-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-1H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3-clorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(4-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(3,4-difluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(4-metil-3-nitrofenil)2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido; y
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido.
6. El compuesto según la Reivindicación 3, donde R_{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido.
7. El compuesto según la Reivindicación 6, seleccionado del grupo formado por
10-(3-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido; y
10-(4-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido.
8. El compuesto según la Reivindicación 2, donde R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 5 miembros con 1 enlace doble y 2 sustituyentes oxo.
9. El compuesto según la Reivindicación 8, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto según la Reivindicación 9, seleccionado del grupo formado por
9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
3,4,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(3,4-difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido; y
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido.
11. El compuesto según la Reivindicación 2, donde R_{1} y R_{5} son alquilo.
12. El compuesto según la Reivindicación 11, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
13. El compuesto según la Reivindicación 12, seleccionado del grupo formado por
4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-(3-nitrofenil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-5(1H)-quinolinona;
4-(3,4-diclorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-4-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona; y
4-(3,4,5-trifluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona.
14. El compuesto según la Reivindicación 1, donde A y R_{4} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo carbocíclico de 5 miembros con 1 enlace doble y 1 sustituyente oxo.
15. Un compuesto según la Reivindicación 14, donde R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 6 miembros con 1 enlace doble y 2 sustituyentes oxo.
16. Un compuesto según la Reivindicación 15, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
17. Un compuesto según la Reivindicación 16, seleccionado del grupo formado por
9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano-[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]-tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido; y
9-(4-metil-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]-tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido.
18. El compuesto según la Reivindicación 14, donde R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 5 miembros con 1 enlace doble y 2 sustituyentes oxo.
19. El compuesto según la Reivindicación 18, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
20. El compuesto según la Reivindicación 19, seleccionado del grupo formado por
8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido; y
8-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido.
21. El compuesto según la Reivindicación 1, donde A es -X-R_{3}-, X es -C(O)-, y R_{3} y R_{4} son alquilo.
22. El compuesto según la Reivindicación 21, donde R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 6 miembros con 1 enlace doble y 2 sustituyentes oxo.
23. El compuesto según la Reivindicación 22, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
24. El compuesto según la Reivindicación 23, seleccionado del grupo formado por
1-[8-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona; y
1-[8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona.
25. El compuesto según la Reivindicación 1, donde A y R_{4} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 6 miembros con 1 enlace doble y 0-2 sustituyentes oxo.
26. El compuesto según la Reivindicación 25, donde R_{1} y R_{5} junto con el anillo al que están anclados forman un anillo que contiene azufre de 6 miembros con 1 enlace doble y 0-2 sustituyentes oxo.
27. El compuesto según la Reivindicación 26, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
28. El compuesto según la Reivindicación 27, que es 10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,10-hexahidro-2H,5H-bistiopirano[3,2-b:2',3'-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido.
29. Un compuesto seleccionado del grupo formado por
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-fenil-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-cianofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-clorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-bromofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3,4-difluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,8,10-hexahidro-10-(4-metil-3-nitrofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-1H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,6,7,3,10-hexahidro-10-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(3-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quino1in-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
10-(4-piridil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
3,4,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-(3-nitrofenil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-5(1H)-quinolinona;
4-(3,4-diclorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-4-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
4-(3,4,5-trifluorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-3-(metilsulfonil)-5(1H)-quinolinona;
9-(3-cianofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]-tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
9-(4-metil-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido,
8-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,5,6,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7(4H)-ona, 1,1-dioxido,
1-[8-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona;
1-[8-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-1,1-dioxido-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7-il]etanona; y
10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,7,10-hexahidro-2H,5H-bistiopirano[3,2-b:2',3'-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido, o una sal, éster, amida farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso como medicamento.
31. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo formado por el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la impotencia, la migraña, el dolor, los trastornos del apetito, la incontinencia urinaria, las alteraciones funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ataque de apoplejía.
32. Un compuesto de fórmula II
14
o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo donde
R_{2} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo;
el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido;
n es 1 ó 2;
X se selecciona del grupo formado por -CH_{2}-, -C(O)-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-; y
n' y n'' son independientemente 1-3.
33. El compuesto según la Reivindicación 32, donde R_{2} es arilo opcionalmente sustituido.
34. El compuesto según la Reivindicación 33, donde dicho sustituyente arilo está sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo formado por halo, nitro, ciano, y haloalquilo.
35. El compuesto según la Reivindicación 32, donde R_{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido.
36. El compuesto según la Reivindicación 35, donde dicho sustituyente heteroarilo está sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo formado por halo, nitro, ciano, y haloalquilo.
37. Un compuesto según la Reivindicación 32 seleccionado del grupo formado por:
9-(3,4-Difluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
8-(4-Cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(3-Cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(3-Bromo-4-fluorofenil)2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H,5H-ditiopirano[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido;
3,4,5,6,7,9-Hexahidro-9-(3-nitrofenil)ciclopenta-[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridinona, 1,1-dioxido;
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(3-nitrofenil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
3,4,6,7,8,10-Hexahidro-10-(3-nitrofenil)-2H,5H-ditiopirano[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,9,9-tetroxido;
8-(3,4-Diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(3-Cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(2-Ciano-4-piridinil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(3-Bromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(4-Bromo-2-tienil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(5-Bromo-2-tienil)-2,3,4,S,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-3-tienil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-2-tienil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(5-nitro-2-furil)-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(3,4-Dibromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
2,3,4,5,6,8-Hexahidro-8-(3-nitrofenil)ditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(3,4-Clorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
8-(4-Bromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(3,4-Difluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
8-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
9-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido;
8-(3-Ciano-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2í,3í-e]piridina, 1,1,7,7-tetroxido;
(+)(9R)-9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido;
(-)-(9S)-9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido;
8-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
(-)(8S)-8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
(+)(8R)-8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido;
9-(4-Fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido;
8-(4-Fluoro-3-yodofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dioxido;
(+)9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
(-)9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
(+)10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
(-)10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b]quinolin-9(5H)-ona, 1,1-dioxido;
(+)(9R)-9-(3,4-Diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
(-)(9S)-9-(3,4-Diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
(+)(9R)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido;
(-)(9S)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dioxido;
(+)(9R)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
(-)(9S)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dioxido;
11-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,7,8,9,11-octahidrotiepino[3,2-b]quinolin-10(6H)-ona, 1,1-dioxido; y
10-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,7,8,10-octahidro-9H-ciclopenta[b]tiepino[2,3-e]piridin-9-ona, o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
38. El compuesto de la Reivindicación 32 o de la Reivindicación 37 para su uso como medicamento.
39. El uso de un compuesto de la Reivindicación 32 o de la Reivindicación 37, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo formado por el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la impotencia, la migraña, el dolor, los trastornos del apetito, la incontinencia urinaria, las alteraciones funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ataque de apoplejía.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6191140B1 (en) 1998-10-28 2001-02-20 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6642222B2 (en) * 1998-10-28 2003-11-04 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
CA2348165A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and methods of use
US6518279B2 (en) 1999-03-04 2003-02-11 Abbott Laboratories Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
US20030232860A1 (en) * 2000-07-18 2003-12-18 Hironori Harada Medicine comprising dicyanopyridine derivative
JP2005525350A (ja) * 2002-02-19 2005-08-25 アボット・ラボラトリーズ ４−フルオロ−ベンズアルデヒドのヨウ素化

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658804A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2747513A1 (de) * 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen
US4777167A (en) * 1986-04-09 1988-10-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmaceutically useful substituted thiacycloalkeno [3,2-b]pyridines, compositions and method of use
US4879384A (en) * 1988-06-15 1989-11-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines
US5075440A (en) * 1990-05-03 1991-12-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Novel pyrido[2,3-f](1,4)thiazepines and pyrido[3,2-b](1,5)benzothiazepines
EP0539154B1 (en) * 1991-10-21 1997-12-29 Zeneca Limited Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents
GB9318935D0 (en) * 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE4424678A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Bayer Ag Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate

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