ES2221703T3 - Compuesto azasteroide para el tratamiento o la prevencion del cancer de prostata. - Google Patents
Compuesto azasteroide para el tratamiento o la prevencion del cancer de prostata.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I), UTIL COMO COMPOSICION NUEVA QUE PRESENTA UN EFECTO PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DEL CANCER PROSTATICO. EN LA FORMULA (I), R 1 Y R 2 SON UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXILO O UN GRUPO ALCOXI INFERIOR.
Description
Compuesto azasteroide para el tratamiento o la
prevención del cáncer de próstata.
La presente invención relata el uso de un
compuesto para producir una preparación farmacéutica para el
tratamiento o la prevención del cáncer de próstata.
El inhibidor de testosterona 5\alpha reductasa
se conoce como un agente terapéutico para la hipertrofia prostática
benigna que reduce la medida de la próstata mediante un mecanismo
de acción que inhibe el crecimiento celular de la próstata como
consecuencia de un exceso de hormonas masculinas (y principalmente
dihidrotestosterona). Además, los inhibidores de la testosterona
5\alpha reductasa como la Finasterida se venden como agentes
terapéuticos para la hipertrofia prostática benigna en Los Estados
Unidos de América y en Europa. Se están llevando a cabo estudios
para desarrollar algunos inhibidores de la testosterona 5\alpha
reductasa como agentes terapéuticos para el cáncer de
próstata.
próstata.
Los efectos de reducción de la próstata se
corresponden con la potencia de la actividad inhibidora de la
testosterona 5\alpha reductasa. A diferencia de la hipertrofia
prostática benigna, los efectos terapéuticos sobre el cáncer de
próstata no se corresponden con la potencia de la actividad
inhibidora de la testosterona 5\alpha reductasa por si sola, ya
que hay muchos más factores implicados en la proliferación del
cáncer de próstata.
La aplicación de la Patente Japonesa (Kokai) No.
Hei 8-73492 relata un número de compuestos
azateroides que tienen efectos inhibidores de la testosterona
5\alpha reductasa.
Los compuestos utilizados en la presente
invención también se han utilizado en JP Hei
5-032693, EP 0 484 094, y EP 0 998 930.
Los inventores de la presente invención han
llevado a cabo durante muchos años una investigación exhaustiva
sobre la síntesis de derivados que tienen actividad inhibidora de
la testosterona 5\alpha reductasa y su actividad farmacológica.
Los inventores encontraron que los compuestos utilizados en la
presente invención tienen unos efectos terapéuticos o preventivos
excelentes contra el cáncer de próstata y realizaron la presente
invención.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un uso para el compuesto mencionado anteriormente para
producir un producto farmacéutico para el tratamiento o la
prevención del cáncer de próstata.
La composición para tratar o prevenir el cáncer
de próstata usado en la presente invención contiene como
ingrediente activo
N-[1-metil-1-(4-metoxifenil)etil)]-3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-ene-17B-carboxamida,
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo u otro derivado
de éste, y preferentemente se toma oralmente.
Así, la presente invención proporciona el uso de
la
N-[1-metil-1-(4-metoxifenil)etil)]-3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-ene-17\beta-carboxamida,
sus sales farmacológicamente aceptables u otro derivado de ésta
para producir un producto farmacéutico para el tratamiento o la
prevención del cáncer de próstata, y preferentemente se toma
oral-
mente.
mente.
El término "sus sales farmacológicamente
aceptables" significa las sales del compuesto utilizadas en la
presente invención que se pueden convertir en sus sales, los
ejemplos de estas sales preferentemente incluyen sales de metales
alcalinos como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de
litio, sales de metales alcalinotérreos como una sal de calcio, una
sal de magnesio y las sales de metales como una sal de aluminio, una
sal de hierro y un sal de
zinc.
zinc.
Además, el compuesto utilizado en la presente
invención, cuando se deja en contacto con la atmósfera, puede
absorber un poco de humedad, y como consecuencia puede asociarse
con agua de absorción o se puede convertir en el correspondiente
hidrato. Estos compuestos también se incluyen en la presente
invención.
El compuesto utilizado en la presente invención
se puede preparar de acuerdo con el proceso que se muestra a
continuación.
\newpage
Procedimiento
A
dónde R^{1} representa H y
R^{2} representa un grupo
para-metoxi.
El procedimiento A es un método para preparar el
compuesto deseado (I) mediante la condensación de un derivado del
ácido carboxílico (II) con un derivado de amina (III).
El paso A1 es la preparación del compuesto (I),
mediante la reacción del compuesto (II) o su derivado reactivo con
el compuesto (III). La reacción se lleva a cabo de acuerdo con los
métodos convencionales utilizados en la síntesis de péptidos, por
ejemplo un método azida, un método de éster activo, un método de
ácido anhídrido mezclado o un método de condensación.
En los métodos de más arriba, el método azida se
lleva a cabo tal y como se describe a continuación. El compuesto
(II) o un éster del mismo se hace reaccionar con hidrazina en un
solvente inerte (por ejemplo, dimetilformamida) a temperatura
ambiente aproximadamente obteniéndose un a hidrazida de aminoácido.
La hidrazida de aminoácido se hace reaccionar con un compuesto de
ácido nitroso obteniéndose un derivado de azida, y a continuación el
derivado de azida se trata con un derivado de amina (III).
El compuesto de ácido nitroso que se utiliza aquí
puede ser, por ejemplo, nitrito de metales álcalis como el nitrito
de sodio o nitritos de alquilos como el nitrito de isoamilo.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un
solvente inerte, y el solvente que se incluye aquí puede ser, por
ejemplo, amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida,
sulfóxidos como el sulfóxido de dimetilo y pirrolidonas como la
N-metilpirrolidona. La reacción por dos pasos
[preparación del derivado de azida y amida (I)] normalmente se
lleva a cabo en un pote de reacción. La temperatura de la reacción
es de -50ºC hasta 0ºC para la reacción de formación y desde -10ºC
hasta 10ºC para la reacción posterior, y el tiempo de reacción es
desde 5 minutos hasta 1 hora para la reacción de formación y desde
10 horas hasta 5 días para la reacción posterior.
El método del éster activo se lleva a cabo
mediante una reacción del compuesto (II) con un agente de
esterificación activo obteniéndose un éster activo, seguido por la
reacción del éster activo con un derivado de amina (III).
Ambas reacciones de llevan a cabo preferentemente
en un solvente inerte, y el solvente que se puede utilizar aquí
puede incluir, por ejemplo, hidrocarbonos halogenados como cloruro
de metileno y cloroformo, éteres como dietiléter y
tetrahidrofurano, amidas como la dimetilformamida y la
dimetilacetamida, y nitrilos como acetonitrilo.
El agente de esterificación activo que se utiliza
aquí puede ser, por ejemplo, compuestos
N-hidroxilos como la
N-hidroxisuccinamida, el
1-hidroxibenzotriazol y el
N-hidroxilo-5
norborneno-2, 3-dicarboximida o
compuestos disúlfidos como dipiridildisulfida; la reacción de
esterificación activa se lleva a cabo preferentemente en la
presencia de un agente de condensación como el
diciclohexilcarbodiimida, el carbonildiimidazol o la
trifenilfosfina.
La temperatura de reacción está comprendida entre
-10ºC y 100ºC en la reacción de esterificación activa y
aproximadamente de temperatura ambiente en la reacción del
compuesto de éster activo con el derivado de amina (III), y el
tiempo de reacción es de desde 30 minutos hasta 80 horas para ambas
reacciones.
En la reacción del éster activo con la amina, se
puede añadir 4-dimetilaminopiridina al sistema de
reacción.
El método de anhídrido del ácido mezclado se
lleva a cabo mediante la preparación de un anhídrido del ácido
mezclado del compuesto (II), seguido por la reacción del anhídrido
del ácido mezclado con un derivado de amina.
La reacción para preparar el derivado anhídrido
del ácido mezclado se lleva a cabo mediante una reacción del
compuesto (II) con un agente para formar un derivado anhídrido
ácido [por ejemplo, ácidos carbónicos halogenados de alquilo
(C1-C4) inferiores, como clorocarbonato de estilo y
clorocarbonato de isobutilo, haluros de alcanoilo inferiores como
cloruro de pivaloilo, ácidos cianofosfóricos de diarilo o dialquilo
inferiores como cianofosfato de dietilo y cianofosfato de difenilo
o haluros de sulfonilo como cloruro de
2,4,6-triisopropilbenzensulfonilo, cloruro de
paratoluensulfonilo y cloruro de metansulfonilo] en un solvente
inerte (por ejemplo los hidrocarbonos halogenados, amidas y éteres
descritos más arriba). La reacción se lleva a cabo preferentemente
en la presencia de aminas orgánicas como trietilaminas y
N-metilmorfolinas, y la temperatura de reacción está
comprendida entre -10ºC y 50ºC y el tiempo de reacción es de 30
minutos hasta 20 horas.
La reacción del derivado anhídrido ácido mezclado
con el derivado de amina (III) se lleva a cabo preferentemente en
un solvente inerte (por ejemplo, hidrocarburos halogenados, amidas
y éteres descritos más arriba) en la presencia de aminas orgánicas.
La temperatura de reacción está comprendida entre 0ºC y 80ºC y el
tiempo requerido para la reacción es de 1 hora hasta 48 horas.
La reacción se lleva a cabo en coexistencia del
compuesto (II), el compuesto (III) y un agente para formar el
derivado anhídrido del ácido mezclado sin el aislamiento de un
derivado del anhídrido del ácido mezclado.
El método de condensación se lleva a cabo
mediante una reacción del compuesto (II) con un derivado de amina
(III) directamente en presencia de un agente de condensación como
la diciclohexilcarbodiimida, el carbonildiimidazol o el
ioduro/trietilamina de
2-cloro-1-metilpiridinio.
La presente reacción de lleva a cabo de forma similar a la que se
describe en la preparación del éster activo.
En el caso en qué un grupo hidroxilo protegido
esté presente en R^{1}y R^{2}, el grupo protector se puede
eliminar de acuerdo con métodos convencionales.
El compuesto de material sin tratar (II) o su
éster activo se conoce o se prepara de acuerdo con métodos
conocidos [por ejemplo, J Med. Chem., 27, 1690 (1984); J Med
Chem., 29, 2298 (1986)].
Además, el compuesto (III) se conoce o se prepara
de acuerdo con los métodos conocidos [por ejemplo:
Synthesis, 593 (1976);
J Org Chem, 36, 305
(1971);
Angew Chem, 82, 138
(1970);
Synthesis, 24 (1978);
Synthetic Commun., 18, 777
(1988);
Synthetic Commun., 18, 783
(1988);
Organic Reaction, 3, 337
(1946);
Org Synthesis, 51, 48,
(1971);
Tetrahedron, 30, 2151
(1974); y
J Org Chem, 37, 188 (1972)], y, por
ejemplo, un compuesto de material sin tratar de la presente
investigación que contenga un motivo
H_{2}N-C(Me)-Ph(R^{1})(R^{2})
se prepara de acuerdo con el método descrito en Synthesis, P.24
(1978). El esquema de reacción se muestra a continuación:
(dónde R^{1}y R^{2} tienen el
mismo significado tal y como se define más arriba, Me representa un
grupo metilo y Ph representa un grupo fenilo), y incluye una
reacción de Grignard, una reacción de azidación de un grupo
hidroxilo y una reacción de
reducción.
La Fig 1 muestra un efecto antitumoral contra un
cáncer de próstata humano en el Ejemplo 1.
Eje Vertical: Índice relativo del volumen tumoral
(expresado en logaritmo)
Eje Horizontal: Número de días después de la
administración inicial
Puntos en cruz: Grupo Control
Puntos en negro: Grupo de administración de
Finasterida
Puntos en círculos: Grupo de administración del
Compuesto 1
Compuesto 1;
N-[1-metil-1-(4-metoxifenil)etil)]-3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-ene-17\beta-carboxamida
A continuación se describirá la presente
invención con más detalles con referencias a Ejemplos y Ejemplos de
Referencia, sin embargo el alcance de la presente invención no se
limita a ello.
Se obtuvo un tumor sólido localizado debajo de la
piel mediante el repicado subcutáneo de la cepa LNCaP del cáncer de
próstata de un sistema de cultivo celular administrado por American
Type Cilture Collection (ATCC) de 5 a 6 veces en ratones desnudos
machos y hembras. Esta cepa de cáncer de próstata humano se utilizó
en la prueba. Un fragmento sólido de esta cepa de 3 mm cuadrados se
transplantó debajo de la piel de la región axilar de los ratones
desnudos BALB/cA Jcl-nu (Nippon Clea, machos, 8
semanas de edad). Los ratones en los que el tumor había quedado con
fiabilidad después de 20 días, se asignaron al azar en grupos de 8
a 10 animales. Se administraron oralmente
N-[1-metil-1-(4-metoxifenil)etil)]-3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-ene-17\beta-carboxamida
(el compuesto 1, 100 mg/kg) o Finasterida (100mg/kg) a los ratones
con una dosis de 0.1 ml/10 g de peso corporal una vez al día por la
mañana durante 28 días consecutivos. Se midió el diámetro del tumor
dos veces a la semana, y se calculó el volumen del tumor V
(V=ab^{2}/2) a partir del eje mayor (a) y del eje menor (b). El
índice de volumen relativo para cada ratón se representó como
Vn/Vo. El tanto por ciento de inhibición del crecimiento del tumor
(%) se determinó a partir del índice de volumen relativo para cada
ratón.
Tanto por ciento de inhibición del crecimiento
del tumor (%) = (1-Vn/Vo)x100
Vn: volumen del tumor el noveno día
Vo: volumen del tumor el primer día de
administración
Los datos del índice de volumen relativo se
muestran en la Figura 1.
La Finasterida se vende en Los Estados Unidos de
América y Europa como fármaco para el tratamiento de la hipertrofia
prostática benigna y actualmente de llevan a cabo estudios clínicos
para su uso como fármaco para el tratamiento del cáncer de
próstata.
La Figura 1 muestra que la Finasterida, sin
embargo, no exhibe ninguna actividad inhibidora del crecimiento del
tumor, pero el compuesto 1, exhibe actividad inhibidora del
crecimiento del tumor donde el porcentaje de inhibición del tumor
máximo en 28 días es del 30%.
Como consecuencia, el compuesto 1 es útil como
agente terapéutico para el cáncer de próstata.
Se utilizaron ratones macho desnudos (de 4 a 5
semanas de edad) sin la glándula Thymus en esta prueba. Los ratones
desnudos se criaron bajo condiciones asépticas.
Las células LNCaP del cáncer de próstata las
administró American Type Culture Collection (ATCC). Las células
LNCaP (5x10^{6}) se transplantaron subcutáneamente a los ratones
desnudos para formar un tumor sólido y después utilizarlos en la
prueba.
Se hizo una incisión en los abdómenes inferiores
de los ratones desnudos, aproximadamente 2 cm, bajo anestesia para
exponer la próstata. La membrana de la próstata se abrió
cuidadosamente, y se insertó un fragmento tumoral LNCaP dentro. La
apertura en la membrana de la próstata se cerró con sutura
absorbible. La próstata se retornó a la cavidad abdominal, y la
incisión en el abdomen inferior se suturó con sutura absorbible.
Estos ratones se asignaron arbitrariamente en grupos de 20
animales. Estos grupos se designaron como el grupo del compuesto 1
al que se había administrado el compuesto 1(20 mg/Kg), el
grupo Fiansterida al que se le había administrado Finasterida (20
mg/Kg) y el grupo control al que no se había dosificado.
Se confirmó que el tumor transplantado se había
quedado en el ratón si el tumor había crecido suficiente para ser
medido desde el exterior del cuerpo del ratón, y después se empezó
la administración del compuesto (1) y la Finasterida. El compuesto
(1) y la Finasterida se administraron oralmente diariamente a los
niveles de dosis que se han descrito anteriormente. El volumen del
tumor trasplantado se calculó de acuerdo con la fórmula que se
muestra en el Ejemplo 1. Además, se necropsiaron los ratones
inmediatamente cuando murieron como consecuencia del cáncer y se
pesó el tumor. Se confirmó la presencia de metástasis al mismo
tiempo. La sección del tejido de la metástasis se preparó mediante
el empotramiento en parafina después de fijar el 10% de formalina.
Las secciones del tejido se tintaron con hematoxilina y eosina y a
continuación se examinó la metástasis.
Se llevó a cabo un test T de Student sobre los
pesos de los tumores transplantados para todos los grupos. Además,
se llevó a cabo el Test de Fischer en los casos de metástasis en
cada uno de los grupos. Se llevaron a cabo las pruebas de
Mann-Whitney U-test y el test T de
Student en los dos grupos utilizados para la comparación con
respeto a los efectos de prolongación de la vida. Se llevó a cabo
la prueba del chi cuadrado (X^{2}) de acuerdo con Pearson en
particular sobre el índice de supervivencia el día 63 después del
transplante tumoral. Se tomó un porcentaje de riesgo de menos de un
5% como significativo para estas pruebas.
Grupo experimental | Índice de supervivencia (%) |
Grupo Control | 0 |
Compuesto 1 | 56 |
Finasterida | 22 |
Tal y como se muestra en la Tabla 1, el compuesto
1 exhibe una índice de supervivencia mejor en comparación con el
grupo de la Finasterida.
Ejemplo de referencia
1
Se añadieron sucesivamente 1.0 g de ácido
3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-ene-17\beta-carboxílico,
1.6 g de trifenilfosfina y 1.4 g de
2,2'-dipiridildisulfuro a 3.0 ml de tolueno seco y
la mezcla se removió a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla de reacción se sometió a cromatografía de columna de 35 g
de gel de sílice y se eluyó con cloruro de acetona/metileno (1:9 a
1:1) para obtenerse 1.11 g de un derivado éster de
2-piridiltio.
Se añadieron sucesivamente 5.0 g del derivado de
éster de 2-piridiltio sintetizado de forma similar
a la que se describe más arriba y 5.0 g de
1-(metoxifenil)-1-metiletilamina a
30 ml de cloruro de metileno seco y la mezcla se removió a
temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se
diluyó con 100 ml de cloruro de metileno, se lavó con ácido
clorhídrico 1N, agua, hidrogenocarbonato de sodio y una solución
saturada salina sucesivamente. La capa de cloruro de metileno se
secó sobre sulfato de magnesio y después de concentró bajo presión
reducida. El residuo se sometió a una cromatografía de columna
sobre 15.0 g de gel de sílice y se eluyó con acetona/cloruro de
metileno (1:9 a 1:1) obteniéndose 5.2 g del compuesto del
título.
Espectro MNR (CDCl_{3}) \delta ppm: 0.68 (3H,
s), 0.98 (3H, s) 0.90-2.20 (16H, m), 1.70 (3H, s),
1.72 (3H, s), 3.35 (1H, t, J=9 Hz), 3.80 (3H, s), 5.48 (1H, br),
5.76 (1H,br.), 5.83 b(1H, d, J=10 Hz), 6.82 (1H, d, J=10 Hz),
6.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz)
Espectro IR \numax cm^{-1}(KBr):
2969, 2938, 1672, 1599, 1514, 1455, 1248, 1181, 1035, 825
El compuesto utilizado en la presente invención
tiene una excelente actividad antitumoral y una débil toxicidad.
Así pues, es útil para el tratamiento o la prevención del cáncer de
próstata.
El compuesto o sus sales farmacológicamente
aceptables utilizadas en la presente invención se utilizan como
una composición para el tratamiento o la prevención del cáncer de
próstata. El compuesto por si solo o las mezclas del compuesto con
excipientes, diluentes y similares apropiados farmacológicamente se
puede administrar como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o
jarabes.
Estas preparaciones farmacológicas se preparan
mediante técnicas estándares que conocen bien aquellos
especialistas en el uso de aditivos. Los aditivos son excipientes
(por ejemplo, excipientes orgánicos, como derivados del azúcar, por
ejemplo lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados del
almidón, como almidón de patata, almidón de maíz,
a-almidón, dextrina y almidón de carboximetilo;
derivados de la celulosa como celulosa cristalina,
hidroxipropilcelulosa poco substituida, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y
carboximetilcelulosa de sodio con puentes salinos internos; goma
arábica; dextran; y Pululan; y excipientes inorgánicos como
derivados de silicatos, por ejemplo ácido silícico anhídrido
ligero, silicato de aluminio sintético y aluminato del ácido
meta-silícico de magnesio sintético; fosfatos, por
ejemplo fosfato de calcio, carbonatos, por ejemplo carbonato de
calcio; y sulfatos, por ejemplo sulfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, ácido esteárico; sales de metales del ácido esteárico como
estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice
coloidal; ceras como ceras de abejas y espermaceti; ácido bórico,
ácido adípico; sulfatos como sulfato de sodio, glicol; ácido
fumárico; benzoato de sodio; leucina DL; sales de sodio del ácido
alifático; laurilsulfatos como laurilsulfato de sodio y
laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos como el ácido silícico
anhídrido y hidrato de ácido silícico; y los derivados de almidón
mencionados anteriormente); aglutinantes (por ejemplo, pirrolidina
de polivinilo, Macrogol y los mismos compuestos que se describen en
los excipientes de más arriba); desintegradores (por ejemplo, los
mismos compuestos que se han descrito en los excipientes de más
arriba; y almidones y celulosas modificados químicamente como
Crosscarmelosa de sodio, almidón de carboximetilo de sodio y
pirrolidina de polivinilo con puentes); estabilizadores (por
ejemplo, para-oxibenzoatos como metilparaben y
propilparaben; alcoholes como clorobutanol, alcohol benzílico y
alcohol de feniletilo; cloruro de benzalconio; fenoles como fenol y
cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico);
correctores (por ejemplo, agentes endulcorantes, acidulantes y
aromas químicas de uso convencional); y
diluyentes.
diluyentes.
La dosis varia dependiendo de la condición y la
edad del paciente. Por ejemplo, es deseable administrar 0.001 mg/kg
de peso corporal (preferentemente 0.01 mg/kg de peso corporal) como
límite inferior y 20 mg/kg de peso corporal (preferentemente 1
mg/kg de peso corporal) como límite superior, de una a varias veces
al día dependiendo de los síntomas.
Las preparaciones se muestran a continuación. Sin
embargo, el alcance de la invención no se limita a estos
ejemplos.
Ejemplo de preparación
1
Compuestos del Ejemplo de Referencia 1 | 20.0 | mg |
Lactosa | 158.7 | |
Almidón de maíz | 70.0 | |
Estearato de Magnesio | 1.3 | |
250.0 | mg |
Los polvos descritos más arriba se mezclaron y
tamizaron a través de un tamiz de 60 puntos y después los polvos
resultantes se encapsularon en una cápsula de gelatina del No. 3 de
250 mg obteniéndose una cápsula.
Ejemplo de Preparación
2
Compuestos del Ejemplo de Referencia 1 | 20.0 | mg |
Lactosa | 154.0 | |
Almidón de maíz | 25.0 | |
Estearato de Magnesio | 1.0 | |
200.0 | mg |
\newpage
Los polvos descritos más arriba se mezclaron y se
formó un comprimido utilizando una máquina de hacer comprimidos
obteniéndose un comprimido de 200 mg.
El comprimido se pude cubrir con azúcar, si es
necesario.
Claims (2)
1. El uso de
N-[1-metil-1-(4-metoxifenil)etil]-3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-ene-17\beta-carboxamida,
o su sal farmacológicamente aceptable u otro derivado suyo para la
fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento o
la prevención del cáncer de próstata.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
qué dichas preparaciones farmacéuticas se encuentra en una forma
apta para la administración oral.
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