ES2218805T3 - Liofilizado de complejo lipidico de porfirinas insolubles en agua. - Google Patents
Liofilizado de complejo lipidico de porfirinas insolubles en agua.Info
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Abstract
Método para preparar un liofilizado de un complejo lipídico de una porfirina que comprende las etapas de: preparación de una solución concentrada de una porfirina y un fosfolípido en un disolvente orgánico, adición de agua a la solución para formar un complejo entre la porfirina y el fosfolípido, eliminación del disolvente orgánico para obtener una dispersión del complejo lipídico en agua como fase acuosa, disolución de un excipiente farmacéuticamente aceptable en la fase acuosa de la dispersión y liofilización de la dispersión del complejo lipídico para formar un liofilizado, en donde dicha porfirina es una metaloporfirina insoluble en agua.
Description
Liofilizado de complejo lípidico de porfirinas
insolubles en agua.
La presente invención se refiere a un método para
preparar un liofilizado de un complejo lipídico de una
porfirina.
Las porfirinas son compuestos biológicamente
activos que normalmente contienen cuatro anillos pirrólicos. De
forma típica presentan un átomo de metal situado en posición
central y se activan por irradiación luminosa de una cierta
longitud de onda. Las porfirinas presentan una acción antitumoral
en la terapia fotodinámica (PDT) donde las porfirinas administradas
al paciente se acumulan en los tejidos neoplásicos. De forma
típica, a continuación los tejidos neoplásicos son irradiados con
luz a una longitud de onda correspondiente a la banda de absorción
de la porfirina, produciendo así su activación y la consiguiente
destrucción preferencial de los tejidos neoplásicos. En la patente
US 5,162,519 de Bonnett et al. se sugiere que este mecanismo
se debe a la producción de oxígeno singlete altamente reactivo que
se produce por la transferencia de energía desde una molécula de
porfirina excitada por la luz a una molécula de oxígeno. Esta
terapia fotodinámica ha sido objeto de numerosos artículos que han
dado lugar a un número especial de Photochemistry and Photobiology,
Volumen 46, n° 5, Noviembre 1987 (en adelante "P&P
46-5"). Según estos artículos, la terapia
fotodinámica se ha utilizado para tratar una amplia gama de
cánceres tales como los tumores sólidos o los cánceres de
bronquios, vejiga, esófago, pulmón, piel, cabeza, cuello, cerebro y
colon así como cánceres intraoculares y ginecológicos.
Uno de los principales inconvenientes del uso de
las porfirinas en el tratamiento del cáncer es que al ser
utilizadas a elevadas concentraciones para destruir las células
tumorales, las porfirinas presentan efectos secundarios tóxicos. La
porfirina se inyecta, por lo general, por vía intravenosa o
intraperitoneal a una dosis de aproximadamente 2 mg por kg de peso
vivo. A concentraciones inferiores, que podrían ser más fácilmente
toleradas por el paciente, las porfirinas tienden a presentar una
acción muy reducida sobre las células tumorales.
En Spikes et al., "Photodynamic Behavior
of Porphyrins in Model Cell, Tissue and Tumor Systems"; in
Photodynamic Therapy of Tumors and Other Diseases (Edited by G.
Jori y C.A. Perria), pp. 45-53; Libreria Progetto,
Padua (1985) y en las referencias citadas en esta obra se describe
que las porfirinas pueden ser incorporadas en un liposoma e
inyectadas por vía intraperitoneal.
A la vista de esta problemática resulta necesario
disponer de compuestos con porfirinas que resulten eficaces en el
tratamiento del cáncer y que, sin embargo, presenten efectos menos
tóxicos para el paciente.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un método de preparación de un complejo lipídico de
una porfirina.
Los complejos lipídicos según la presente
invención parecen adecuados por varias razones: estos complejos
lipídicos pueden retardar suficientemente la liberación de las
porfirinas y las porfirinas pueden ser administradas a mayores
concentraciones con menor toxicidad, lo que supondría una mejora
del tratamiento. Los complejos lipídicos de porfirina también
parecen ser más estables a la luz ambiental y a la radiación UV que
la porfirina sola, lo que facilita su uso. Aunque todavía no ha
sido confirmado, parece que los complejos lipídicos también se
acumulan preferentemente en los tejidos tumorales.
Aunque la presente invención se refiere a la
preparación de complejos lipídicos y liofilizados de complejos
lipídicos de porfirina de estaño, resulta obvio para el experto en
la materia que los métodos que se describen en la presente
invención también resultan aplicables a la preparación de complejos
lipídicos y liofilizados de otras porfirinas, en especial de otras
metaloporfirinas.
De acuerdo con una realización de la invención,
se obtiene un liofilizado de un complejo fosfolipídico de porfirina
mediante un proceso en el que se prepara una solución concentrada
de una metaloporfirina insoluble en agua y un fosfolípido en un
disolvente orgánico, se añade agua a la solución para formar un
complejo lipídico de la porfirina, se elimina el disolvente
orgánico para obtener una dispersión del complejo lipídico en agua
como fase acuosa, se disuelve un excipiente farmacéuticamente
aceptable en la fase acuosa de la dispersión y se liofiliza la
dispersión del complejo lipídico para obtener un liofilizado.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención, se obtiene el liofilizado mediante un método
que consiste en preparar una solución concentrada de porfirina de
estaño y una mezcla de dimiristoil-fosfatidilcolina
(DMPC) y dimiristoil-fosfatidilglicerol (DMPG) en
cloroformo, añadir una solución acuosa como el agua para
inyectables para formar el complejo lipídico de porfirina de estaño
y formar una dispersión del complejo lipídico en agua como fase
acuosa, burbujear la dispersión para eliminar el cloroformo,
reducir el tamaño de partícula de la dispersión del complejo
lipídico, añadir una solución acuosa de manitol como excipiente de
liofilización farmacéuticamente aceptable a la dispersión y
liofilizar la composición, obteniéndose un liofilizado que, al ser
reconstituido con agua, proporciona una dispersión coloidal de un
complejo lipídico de porfirina. Se puede preparar una solución de
la porfirina y los fosfolípidos disolviendo la porfirina en un
disolvente orgánico, disolviendo los fosfolípidos en otro
disolvente orgánico, mezclando las dos soluciones y finalmente
eliminando los disolventes tras la adición de agua.
El término "porfirina insoluble en agua"
significa en la presente invención porfirinas con una solubilidad
en agua inferior a aproximadamente 1,5 mg/ml a 23°C y,
preferiblemente, inferior a 0,5 mg/ml a 23°C y todavía más
preferiblemente inferior a 0,1 mg/ml a 23°C.
El término "complejo lipídico" es un término
conocido en el estado de la técnica. Los complejos lipídicos se
caracterizan por poseer un enlace no covalente entre el lípido y la
porfirina, observable mediante un cambio de fase por calorimetría
diferencial de barrido. Los liposomas no son complejos lipídicos en
esta acepción del término.
El término "diluyente acuoso farmacéuticamente
aceptable" en la presente invención se refiere a agua para
inyectables, solución salina u otros vehículos acuosos
conocidos.
El término "excipiente de liofilización" se
refiere a una sustancia que se añade a una solución antes de la
liofilización para mejorar propiedades tales como el color, la
textura, la consistencia o el volumen de la torta. Más adelante se
incluyen ejemplos de excipientes de liofilización.
El término "terapia fotodinámica" (PDT) en
la presente invención se refiere a un tratamiento de un paciente
que padece una enfermedad como el cáncer consistente en tratar al
paciente con un principio activo como la porfirina que tiene
tendencia a acumularse preferentemente en los tejidos neoplásicos
en lugar de en los tejidos normales. El principio activo, cuando se
irradia, se convierte en tóxico para el tejido neoplásico.
Las porfirinas son compuestos biológicamente
activos que contienen nitrógeno y que presentan una estructura
cíclica conjugada compuesta por cuatro anillos pirrólicos unidos
entre sí en las posiciones 2 y 5 mediante puentes de metino. El
término "porfirina" incluye aquellos derivados en los que un
átomo de metal se encuentra quelado en la estructura del anillo,
presumiblemente formando un complejo o unido al menos a dos de los
nitrógenos del anillo pirrólico. El átomo de metal insertado en la
estructura del anilla puede ser, p. ej., estaño, zinc, lantánidos,
actínidos o metales de transición como, p. ej., cromo, manganeso,
hierro, cobalto, níquel o cobre. Las porfirinas utilizadas
preferentemente en la presente invención son las metaloporfirinas,
en especial las porfirinas de estaño.
La porfirina de estaño y otras porfirinas útiles
en esta invención se encuentran descritas en la bibliografía. Es
conocido el uso de la irradiación con luz de alta intensidad de
tumores y tejidos cancerosos del cuerpo humano tras haber
administrado un derivado de hematoporfirina en el intervalo de
longitud de onda comprendido entre 626 y 636 nm para reducir, y a
veces destruir, las células cancerígenas (véase especificación PCT
publicada WO83/00811). También se sabe que las porfirinas,
especialmente la sal sódica de protoporfirina, puede mantener o
favorecer las funciones normales de las células resultando útiles
para evitar la generación, el crecimiento, la metástasis y el
relapso de tumores malignos. En la solicitud publicada de la
patente japonesa N° 125737/76 se revela el uso de porfirinas como
p. ej., la etioporfirina, la mesoporfirina, la protoporfirina, la
deuteroporfirina, la hematoporfirina, la coproporfirina y la
uroporfirina, como agentes de inhibición de tumores. Las patentes
US 4,837,221 y 5,162,519 de Bonnett et al. describen el
tratamiento de tumores susceptibles de necrosis mediante una
porfirina que se administra para que se acumule en el tumor que
después es irradiado con una luz cuya longitud de onda es absorbida
por la porfirina. La patente US 5,512,559 de Shaikos et al.
describe el uso de porfirinas y complejos metálicos de la porfirina
en la terapia fotodinámica de tumores cancerígenos. La patente EP
0 186 962 describe el tratamiento de tumores susceptibles de
necrosis mediante la administración de mesoporfirinas
farmacológicamente aceptables seguida de la irradiación con luz de
una longitud de onda que es absorbida por la porfirina.
La patente US 5,407,808 revela la aplicación de
derivados de la hematoporfirina o de una mezcla de porfirinas
derivadas de las mismas (p. ej., Fotofrin II) a células tumorales
de mamíferos que a continuación se someten a una luz de una
longitud de onda adecuada para conseguir la destrucción de las
células. En la presente invención puede utilizarse cualquier
porfirina siempre que forme complejo con un fosfolípido y sea
farmacéuticamente activa. En teoría, cualquiera de estos
tratamientos puede ser modificado utilizando un complejo lipídico
de las porfirinas insolubles en agua que es administrado al
paciente en lugar de la porfirina sola. Para obtener el complejo
lipídico y poder administrar el complejo como dispersión coloidal
en agua, la porfirina debe ser prácticamente insoluble en agua como
se ha mencionado anteriormente.
De acuerdo con la invención, la porfirina, en
particular una porfirina de estaño, se añade como solución
concentrada de porfirina a un disolvente orgánico. El ejemplo más
típico de disolvente utilizado para preparar esta solución es el
cloroformo aunque también pueden utilizarse otros disolvente
orgánicos como el cloruro de metileno, el tetracloruro de carbono,
el dicloruro de etileno, freones, DMSO (dimetil sulfóxido), DMA
(dimetil acetamida), etc. Los disolventes útiles para la invención
deben formar soluciones estables con la porfirina, es decir, el
disolvente no debe interactuar con el mismo ni desestabilizar o
desactivar al principio activo. Además, la solubilidad de la
porfirina en el disolvente también debe ser lo suficientemente
elevada como para que esta pueda disolverse en una proporción
suficientemente elevada como para formar cantidades comercialmente
útiles del complejo lipídico y asimismo el disolvente debe poder
ser eliminado fácilmente de una dispersión acuosa del complejo
lipídico, como se describe más adelante. Preferiblemente se utiliza
una solución con una concentración de aproximadamente 0,25 - 25
mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente entre 2 y 25 mg/ml y
todavía más preferiblemente de aproximadamente 15 mg/ml de
porfirina. La concentración puede variar en función del tipo de
disolvente y de la temperatura, pero resulta ventajoso utilizar una
solución concentrada de porfirina para preparar el complejo
lipídico de porfirina ya que minimiza la cantidad de disolvente que
debe ser eliminado posteriormente en el proceso y también ayuda a
la porfirina a separarse de la solución y a formar el complejo
lipídico de porfirina tras la adición de agua.
Preferentemente los fosfolípidos se disuelven por
separado. El disolvente orgánico utilizado para preparar la
solución de fosfolípidos debe cumplir requisitos similares a los
descritos para el disolvente de porfirina. Debe ser compatible con
los fosfolípidos y no desestabilizar a estos o a las porfirinas.
Además, los lípidos deben ser suficientemente solubles en el
disolvente como para dejar introducir una cantidad suficiente de
lípido para formar el complejo y sin embargo minimizar la cantidad
de disolvente que requiera ser eliminado posteriormente.
Preferentemente deberá utilizarse un disolvente que pueda ser
fácilmente eliminado de la dispersión del complejo lipídico. Los
disolventes más preferidos para preparar esta solución son el
cloroformo o el cloruro de metileno. De forma típica la
concentración de esta solución de fosfolípidos oscilará entre
aproximadamente 10 y 250 mg/ml. Preferiblemente se utiliza el mismo
disolvente para disolver la porfirina y el fosfolípido.
Los fosfolípidos son de naturaleza anfolítica, es
decir, las moléculas tienen una cola hidrófoba como una cadena
larga de hidrocarburo y una cabeza hidrófila. En un medio acuoso
como el agua o la solución salina, las colas de las moléculas se
alinean entre sí fuera de la fase acuosa, mientras que las cabezas
de las mismas están dirigidas hacia la fase acuosa. Es esta
característica de los fosfolípidos la que los hace muy útiles para
formular compuestos solubles de principios activos altamente
insolubles como las porfirinas.
Los fosfolípidos utilizados en la presente
invención se seleccionan preferiblemente de forma que su
temperatura de transición de fase sea igual o inferior a la
temperatura del cuerpo, aproximadamente 37°C, y el complejo pueda
liberar el principio activo en el cuerpo. Ejemplos representativos
de fosfolípidos útiles pueden ser los fosfolípidos sintéticos, la
dimiristoil-fosfatidilcolina (DMPC), el
dimiristoil-fosfatidil-glicerol
(DMPG), la dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC),
dipalmitoil- fosfatidilglicerol (PDG), la
diestearoil-fosfatidilcolina (DSPC), el
diestearoil-fosfatidilglicerol (DSPG) o una
combinación de los mismos. Otros ejemplos de fosfolípidos pueden
encontrarse en el CRC Handbook of Lipid Bilayers de Marsh,
M.A., CRC Press (199). Cuando se utilizan DMPC y DMPG en una
relación aproximada de 7:3, estos imitan a la membrana celular.
La porfirina y el fosfolípido se añaden al
disolvente de forma que la relación en peso porfirina/lípido sea
aproximadamente entre 1/10 y 1/100 y preferiblemente entre 1/10 y
1/40.
En algunas aplicaciones se ha considerado
aconsejable añadir al complejo lipídico colesterol o sus derivados
de hemisuccinatos u otras formas de sal. El colesterol se cree que
retarda la liberación del principio activo. Este enfoque puede ser
especialmente preferido en formulaciones subcutáneas en las que, si
el principio activo se libera demasiado rápidamente, pueden
producirse necrosis graves. Pueden utilizarse hasta 50 partes de
colesterol por 100 partes de fosfolípido y preferiblemente
aproximadamente entre 0,5 y 15 partes de colesterol por 100 partes
de fosfolípido.
Una vez añadidos los lípidos y la porfirina al
disolvente y mezclados cuidadosamente, se añade rápidamente a la
mezcla agua o una solución acuosa agitando durante varios minutos.
La adición de agua se cree que hace que la porfirina y el lípido se
separen de la solución para formar un complejo entre sí. El agua se
añade preferiblemente en una cantidad tal que la porfirina se
encuentre presente en una cantidad de aproximadamente entre 10 mg y
100 mg por 100 ml de agua. Es deseable limitar la cantidad de agua
ya que si se añaden cantidades elevadas de la misma, aumentará la
cantidad de agua que deba ser eliminada durante el proceso
posterior de liofilización. Parece que la formación del complejo
puede completarse en aproximadamente 30 minutos. Sin embargo, es
deseable mantener la agitación de la dispersión durante
aproximadamente una hora para asegurarse de que se ha completado la
formación del complejo.
A continuación se trata la dispersión del
complejo lipídico descrita anteriormente para eliminar los
disolventes. Para ello puede utilizarse cualquiera de las técnicas
conocidas para este fin. Por ejemplo, se ha observado que el
cloroformo puede ser eliminado de forma eficaz si se burbujea la
dispersión con un gas inerte como el nitrógeno.
Después se disuelve en la fase acuosa de la
dispersión un excipiente de liofilización farmacéuticamente
aceptable. De forma preferente se utiliza el manitol como
excipiente pero también pueden utilizarse otros excipientes que no
interactúen con el principio activo o el complejo lipídico. El
fosfato sódico o potásico, el ácido cítrico, el ácido tartárico, la
gelatina o los hidratos de carbono como la lactosa, la dextrosa, el
dextrano, el hetastarch, etc. son algunos de los ejemplos
habituales de excipientes que también parecen ser útiles en la
invención. Los excipientes pueden utilizase solos o combinados para
obtener una torta de buena calidad que se disperse rápidamente en
agua tras la reconstitución.
Los excipientes se añaden preferentemente a la
dispersión como soluciones en agua. De nuevo, se recomienda
utilizar soluciones concentradas para minimizar la cantidad de agua
que requiera ser eliminada durante la liofilización. La cantidad
de excipiente se ajusta como ya es bien conocido por el estado de
la técnica hasta obtener una torta que no se resquebraje o se
retraiga y que sea porosa para que se disuelva fácilmente y
presente un aspecto adecuado. Se ha encontrado que el manitol
resulta especialmente útil. Se añade manitol a la dispersión en
forma de una solución con una concentración comprendida
aproximadamente entre 0,01 y 0,15 g/ml. El manitol se añade a la
dispersión en forma de solución a una concentración aproximadamente
entre 1 y 100 partes en peso por 1 parte de porfirina de
estaño.
Tras haber eliminado los disolventes y añadido el
excipiente, la dispersión se pasa a través de un homogeneizador
(p. ej., homogeneizador con rotor/estator Tekmar, Modelo T25, o un
homogeneizador de chorro sumergido en microfluido, Modelo M110Y).
Por regla general, cuanto menor sea el tamaño de partícula de la
dispersión, más rápidamente podrá secarse la formulación durante el
ciclo de liofilización. Una dispersión con una distribución de
tamaño de partícula entre aproximadamente 10 y 4000 nm y de
promedio 600 nm ha dado resultados satisfactorios en la
liofilización. El tamaño de partícula óptimo puede variar en
función de la vía de administración.
A continuación se presenta un ciclo de
liofilización típicamente útil de acuerdo con la presente
invención. El ciclo puede modificarse de acuerdo con el equipo y
las instalaciones disponibles en una forma bien conocida por el
experto en la materia.
La formulación homogeneizada se vierte en viales
con un volumen nominal de entre 5 y 50mL. Los viales se colocan en
una cámara de liofilización a aproximadamente 5ºC. El tamaño del
vial se selecciona normalmente de forma que cada vial contenga una
dosis única del complejo lipídico de porfirina. La temperatura de
la cámara se baja a -30ºC durante una hora, tras lo cual se
mantiene la temperatura a -30ºC durante aproximadamente cuatro
horas. A continuación se reduce la presión en la cámara de
liofilización a 200 - 250 micras durante el resto del ciclo. Una vez
reducida la presión en la cámara, se aumenta la temperatura hasta
+25ºC durante 15 horas y el producto se mantiene a +25ºC durante
cinco horas. A continuación se eleva la temperatura a +40ºC durante
20 minutos y se mantiene a 40ºC durante dos horas. Preferiblemente
el producto liofilizado presenta un contenido de humedad final
inferior a aproximadamente un 5% y más preferiblemente
aproximadamente entre un 1% y un 2%.
El liofilizado preparado de acuerdo con la
presente invención puede ser reconstituido con agua, solución
salina u otro diluyente electrolítico o no electrolítico para
obtener una dispersión coloidal que permita su administración de
una forma convencional como, p. ej., por vía intravenosa o
intraperitoneal. Al añadir agua al producto liofilizado se obtiene
una dispersión coloidal del complejo lipídico de porfirina en una
solución acuosa del excipiente. Una dispersión coloidal consta de
al menos dos fases discretas: la primera es una fase dispersa o
interna y la segunda es una fase continua o externa. Los sistemas
en estado coloidal contienen una o más sustancias con al menos una
dimensión en el intervalo comprendido entre 10 - 100A de un par de
micras (véase pp. 272-4, Chapter 19, Diperse
Systems, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,
1990, Mack Publishing Company, Easton, PA, 18042). En las
dispersiones coloidales de la presente invención la fase dispersa o
interna contiene partículas del complejo lipídico de porfirina con
un tamaño comprendido entre 10 nm y 5000 nm. Al seleccionar el
vehículo acuoso se recomienda utilizar uno que tenga una gravedad
específica aproximadamente igual a la del complejo lipídico (est.
1,09 g/cc) para minimizar la tendencia a separarse de la
dispersión. El liofilizado del complejo lipídico puede
reconstituirse con agua, solución salina u otro diluyente acuoso
farmacéuticamente aceptable para administración intravenosa. Tras
la reconstitución se obtiene una dispersión que resulta adecuada
para inyectables. El liofilizado también puede administrarse por
vía oral como dispersión acuosa o como pasta encapsulada. Las
porfirinas no se administran, por lo general, por vía subcutánea
dado que pueden producir necrosis, pero se ha observado que el
lípido retarda la liberación de la porfirina en el tejido haciendo
que sea potencialmente factible administrar el complejo lipídico de
porfirina por vía subcutánea. La vía preferida de administración es
la intravenosa o la intraperitoneal.
Para la administración oral puede reconstituirse
el liofilizado en forma de dispersión oral o puede formularse como
pasta. De forma preferente, el liofilizado se introduce en una
cápsula de gelatina blanda para su administración por vía oral.
Las dosis adecuadas de los complejos lipídicos de
estaño oscilan entre aproximadamente 10 y 200 mg/m^{2}/hora. El
principio activo se administra preferiblemente como una infusión
continua durante 0,5-5 horas utilizando una bomba
ambulatoria de infusión continua programable o una bolsa de
infusión IV. Tras la administración del complejo al paciente, este
es expuesto a irradiación mediante terapia fotodinámica
convencional. Este tratamiento se realiza normalmente mediante
exposición a una irradiación entre 300 y 700 nm.
A continuación se describe la invención con mayor
detalle a través del siguiente ejemplo que se incluye de forma no
excluyente.
44,8 g de colesterol, 162,4 g de dimiristoil-
fosfatidilcolina, 72,8 g de
dimiristoil-fosfatidilglicol y 9,38 g de
\alpha-tocoferol se disolvieron en 1,862 litros de cloroformo. El \alpha-tocoferol se incluye para minimizar el daño oxidativo a la molécula.
\alpha-tocoferol se disolvieron en 1,862 litros de cloroformo. El \alpha-tocoferol se incluye para minimizar el daño oxidativo a la molécula.
También pueden utilizarse otros antioxidantes
como el BHT (hidroxitolueno butilado) o el BHA (hidroxianisol
butilado). A la solución anterior se añadieron 9,38 g de porfirina
de estaño (etil-etioporfirina de estaño) con la
estructura:
manteniendo la agitación durante 15 minutos. A la
solución anterior se añadió un volumen de agua para inyectables USP
igual al volumen de cloroformo utilizado y se agitó enérgicamente
durante una hora. A continuación la suspensión resultante se
burbujeó con nitrógeno hasta eliminar todo el cloroformo (dejando
menos de 1000 pp de cloroformo). A esta suspensión se añadieron
348,6 g de manitol disuelto en 3486 mL de agua para inyectables,
USP. El producto resultante se homogeneizó con un Microfluidizer,
Modelo 110Y. La formulación resultante del complejo lipídico de
porfirina de estaño se introdujo en viales moldeados de 50 cc de
color topacio, 30 mL en cada vial, y a continuación se liofilizó
esta.
El producto liofilizado se reconstituyó en 20 mL
de agua para inyectables, USP. El producto reconstituido permaneció
estable a temperatura ambiente durante al menos 144 horas,
manteniéndole protegido de la luz.
La estabilidad del producto liofilizado se evaluó
en diferentes condiciones durante un periodo de hasta 4 semanas.
Los resultados se muestran en la Tabla 1, en donde RS1, RS2, RS3 y
RS4 se refieren a los picos HPLC de productos asociados a la
degradación del liofílizado y "n.d." significa "no
detectado".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A la vista de la descripción detallada de la
invención y de las referencias a realizaciones preferidas de la
misma, resulta obvio que pueden realizarse variaciones y
modificaciones dentro del ámbito de la invención definido en las
reivindicaciones del anexo.
Claims (7)
1. Método para preparar un liofilizado de un
complejo lipídico de una porfirina que comprende las etapas de:
preparación de una solución concentrada de una porfirina y un
fosfolípido en un disolvente orgánico, adición de agua a la
solución para formar un complejo entre la porfirina y el
fosfolípido, eliminación del disolvente orgánico para obtener una
dispersión del complejo lipídico en agua como fase acuosa,
disolución de un excipiente farmacéuticamente aceptable en la fase
acuosa de la dispersión y liofilización de la dispersión del
complejo lipídico para formar un liofilizado, en donde dicha
porfirina es una metaloporfirina insoluble en agua.
2. El método de la reivindicación 1 en donde
dicha metaloporfirina es porfirina de estaño.
3. El método de la reivindicación 2 en donde
dicha porfirina de estaño presenta la siguiente estructura:
4. El método de la reivindicación 1 en donde
dicho fosfolípido se selecciona de entre el grupo formado por
dimiristoil-fosfatidilcolina,
dimiristoil-fosfatidilglicerol,
dipalmitoil-fosfatidilcolina,
dipalmitoil-fosfatidilglicerol, diestea-
roil- fosfatidilcolina, diestearoil-fosfatidilglicerol y mezclas de los mismos.
roil- fosfatidilcolina, diestearoil-fosfatidilglicerol y mezclas de los mismos.
5. El método de la reivindicación 4 en donde
dicho fosfolípido es una mezcla de
dimiristoil-fosfatidilcolina y
dimiristoil-fosfatidilglicerol.
6. El método de la reivindicación 5 en donde
dicha dimiristoil-fosfatidilcolina está presente en
una relación en peso con respecto al dimiristoil-
fosfatidilglicerol de aproximadamente 7:3.
7. El método de la reivindicación 1 en donde
dicho excipiente de liofilización es manitol.
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