ES2218338T3 - Efecto sinergico de gliburida y milrinona. - Google Patents
Efecto sinergico de gliburida y milrinona.Info
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Abstract
El uso de una cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la diabetes mellitus independiente de insulina.
Description
Efecto sinérgico de gliburida y milrinona.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
solicitud provisional de EE.UU. número 60/196.728, presentada el 13
de abril de 2000.
La presente invención se refiere al uso de
cantidades sinérgicas de gliburida y milrinona para la fabricación
de un medicamento para tratar la diabetes mellitus independiente de
insulina, la resistencia a la insulina, el síndrome X, la
neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía
diabética, la miocardiopatía diabética, el síndrome de ovario
policístico, las cataratas, la hiperglicemia, o la tolerancia
disminuida a la glucosa. La presente invención se refiere también a
kits y composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades
sinérgicas de: 1) gliburida; y 2) milrinona. La presente invención
se refiere también a kits y composiciones farmacéuticas que
comprenden cantidades sinérgicas de: 1) gliburida; 2) milrinona; y
3) un compuesto adicional útil para tratar la diabetes mellitus
independiente de insulina, la resistencia a la insulina, el
síndrome X, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la
retinopatía diabética, la miocardiopatía diabética, el síndrome de
ovario policístico, las cataratas, la hiperglicemia, o la
tolerancia disminuida a la glucosa.
A pesar del reciente descubrimiento de la
insulina y de su uso extendido subsiguiente en el tratamiento de la
diabetes, y el último descubrimiento y uso de sulfonilureas,
biguanidas y tiazolidenodionas, como troglitazone, rosiglitazona o
pioglitazona, como agentes hipoglicémicos de administración oral,
el tratamiento de la diabetes puede mejorarse.
Un grupo de compuestos que estimulan la secreción
de insulina y estimulan de novo la síntesis de insulina son
los inhibidores tipo 3 de fosfodiestearasa cAMP. Se cree que los
inhibidores tipo 3 de fosfodiestearasa cAMP actúan para incrementar
la secreción de insulina aumentando los niveles intracelulares de
cAMP en las células \beta pancreáticas en el islote de
Langerhans.
Por el contrario, las sulfonilureas actúan sobre
los canales de ATP K^{+} de las células pancreáticas en el islote
de Langerhans. Además, se sabe que el tipo 3 de fosfodiestearasa
cAMP existe en dos formas: tipo A y tipo B. El tipo A, tipo 3 de
fosfodiestearasa cAMP, está asociado con el tejido cardíaco y con
los trombocitos, y el tipo B está asociado con el hígado y con el
tejido adiposo, y las células \beta en el páncreas.
Además de las sulfonilureas, que estimulan la
secreción de insulina actuando sobre los canales de ATP K^{+}, se
sabe que un grupo diferente a las sulfonilureas estimula la
secreción de insulina actuando sobre los canales de ATP K^{+}.
Ejemplos de secretagogos de insulina diferentes de sulfonilurea
incluyen nateglinida y repaglinida.
La presente invención proporciona un método
mejorado de tratar la diabetes mellitus independiente de insulina,
la resistencia a la insulina, el síndrome X, la neuropatía
diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la
miocardiopatía diabética, el síndrome de ovario policístico, las
cataratas, la hiperglicemia, o la tolerancia disminuida a la
glucosa usando una cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2)
milrinona.
La presente invención se refiere, también, a kits
y composiciones farmacéuticas que comprenden: 1) gliburida; y 2)
milrinona.
Además, la presente invención se refiere a kits y
composiciones farmacéuticas que comprenden: 1) gliburida; 2)
milrinona; y 3) un compuesto adicional útil para tratar la diabetes
mellitus independiente de insulina, la resistencia a la insulina,
el síndrome X, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la
retinopatía diabética, la miocardiopatía diabética, el síndrome de
ovario policístico, las cataratas, la hiperglicemia, o la
tolerancia disminuida a la
glucosa.
glucosa.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad sinérgica de 1) gliburida; y 2) milrinona para la
fabricación de un medicamento para tratar la diabetes mellitus
independiente de insulina.
También se ha proporcionado el uso de una
cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona para la
fabricación de un medicamento para tratar la resistencia a la
insulina.
También se ha proporcionado el uso de una
cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona para la
fabricación de un medicamento para tratar el síndrome X.
También se ha proporcionado el uso de una
cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona para la
fabricación de un medicamento para tratar la neuropatía diabética,
la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la miocardiopatía
diabética, el síndrome de ovario policístico, o las cataratas.
También se ha proporcionado el uso de una
cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona para la
fabricación de un medicamento para tratar la hiperglicemia.
También se ha proporcionado el uso de una
cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona para la
fabricación de un medicamento para tratar la tolerancia disminuida
a la glucosa.
También se han proporcionado composiciones
farmacéuticas que comprenden gliburida y milrinona.
También se han proporcionado kits para tratar la
diabetes mellitus independiente de insulina, comprendiendo los
kits:
a) una primera composición farmacéutica que
comprende cantidades sinérgicas de: 1) gliburida; y 2)
milrinona;
b) una segunda composición farmacéutica que
comprende un compuesto adicional útil para tratar la diabetes
mellitus independiente de insulina; y
c) un recipiente para la primera y segunda
composiciones.
En una realización preferida de los kits, el
compuesto adicional se selecciona de:
insulina y análogos de insulina;
GLP-1 (7-37)
(insulinotropina) y GLP-1
(7-36)-NH_{2};
biguanidas;
inhibidores glicogenofosforilasa;
inhibidores aldosareductasa;
antagonistas \alpha2;
imidazolinas;
glitazonas (tiazolidinodionas);
agonistas PPAR-gamma;
inhibidores de la oxidación de ácidos grasos;
inhibidores de
\alpha-glucosidasa;
agonistas \beta;
agentes de reducción de grasas;
agentes antiobesidad;
vanadato, complejos de vanadio y complejos de
peroxovanadio;
antagonistas de amilina;
antagonistas de glucagón;
inhibidores de gluconeogénesis;
agonistas y antagonistas de somatostatina; o
agentes antilipolíticos.
En una realización de los kits más preferida, el
compuesto adicional se selecciona de insulina LysPro,
GLP-1 (7-37) (insulinotropina),
GLP-1 (7-36)- NH_{2}, metformina,
fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidole,
idazoxan, efaroxan, fluparoxan, linoglirida, ciglitazona,
pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona,
rosiglitazona, clomoxir, etomoxir, acarbosa, miglitol, emiglitato,
voglibosa, MDL-25.637, carmiglibosa,
MDL-73.945, BRL 35135, BRL 37344, Ro
16-8714, ICI D7114, CL 316.243, benfluorex,
fenfluramina, Naglivan®, acipimox, WAG 994, Symlin®, o AC2993.
En otra realización preferida de los kits, el
compuesto adicional se selecciona de insulina, biguanidas, o
tiazolidinadionas.
También se proporcionan kits para tratar la
diabetes mellitus independiente de insulina, la resistencia a la
insulina, el síndrome X, la neuropatía diabética, la nefropatía
diabética, la retinopatía diabética, la miocardiopatía diabética,
el síndrome de ovario policístico, las cataratas, la hiperglicemia,
o la tolerancia disminuida a la glucosa, comprendiendo los
kits:
a) una primera composición farmacéutica que
comprende: cantidades sinérgicas de: 1) gliburida; y 2)
milrinona;
b) una segunda composición farmacéutica que
comprende un compuesto adicional útil para tratar la diabetes
mellitus independiente de insulina, la resistencia a la insulina,
el síndrome X, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la
retinopatía diabética, la miocardiopatía diabética, el síndrome de
ovario policístico, las cataratas, la hiperglicemia, o la
tolerancia disminuida a la glucosa; y
c) un recipiente para las composiciones primera y
segunda.
La Figura 1 es un isobolograma que muestra el
efecto sinérgico de combinaciones de milrinona y gliburida sobre la
secreción de la insulina.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona para la
fabricación de un medicamento para tratar la diabetes mellitus
independiente de insulina, la resistencia a la insulina, el
síndrome X, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la
retinopatía diabética, la miocardiopatía diabética, el síndrome de
ovario policístico, las cataratas, la hiperglicemia, o la
tolerancia disminuida a la glucosa.
La presente invención proporciona, también, kits
y composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades sinérgicas
de: 1) gliburida; y 2) milrinona.
Además, la presente invención proporciona kits y
composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades sinérgicas de:
1) gliburida; 2) milrinona; y 3) un compuesto adicional útil para
tratar la diabetes mellitus independiente de insulina, la
resistencia a la insulina, el síndrome X, la neuropatía diabética,
la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la miocardiopatía
diabética, el síndrome de ovario policístico, las cataratas, la
hiperglicemia, o la tolerancia disminuida a la glucosa.
Ciertos términos y frases que se usan en esta
solicitud se definen más adelante.
La frase "cantidad sinérgica" significa que
el efecto terapéutico de gliburida, cuando se administra en
combinación con milrinona, es mayor que el efecto terapéutico
aditivo previsto de gliburida y milrinona cuando se administran por
separado.
La frase "efecto terapéutico" significa una
cantidad de un compuesto o combinación de compuestos que tratan una
enfermedad; que la mejoran, que la atenúan o que eliminan uno o más
síntomas de una enfermedad particular; o impiden o retrasan el
principio de uno o más síntomas de una enfermedad particular.
El término "paciente" significa animales,
como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Los
pacientes particularmente preferidos son los mamíferos. El término
paciente incluye machos y hembras.
La frase "farmacéuticamente aceptable"
significa que el soporte, diluyente, vehículo, excipientes y/o sales
debe ser compatible con los otros ingredientes de la fórmula, y no
perjudicial para el paciente.
Los términos "gliburida" y "milrinona"
y las variaciones gramaticales de los mismos, incluyen los
estereoisómeros de estos compuestos, sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos, profármacos de los compuestos, y las
sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos.
Los términos "tratando", "tratar" o
"tratamiento" incluyen los tratamientos preventivo (por
ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Pacientes de riesgo de tener diabetes mellitus
independiente de insulina incluye pacientes obesos, pacientes con
síndrome de ovario policístico, tolerancia disminuida a la glucosa,
resistencia a la insulina, o que tengan o que hayan tenido diabetes
gestacional.
La gliburida o milrinona de la presente invención
se administran a un paciente en cantidades sinérgicas. Se ha
descubierto, sorprendente e inesperadamente, que la administración
de una combinación de: 1) gliburida; y 2) milrinona da como
resultado un mayor efecto terapéutico que el efecto esperado de la
suma de los efectos de cada uno de los compuestos.
Los compuestos pueden ser administrados por
separado o como parte de una composición o formulación
farmacéuticamente aceptable. Además, gliburida y milrinona pueden
ser administrados las dos a la vez como, por ejemplo, mediante
inyección de bolo, en múltiples veces, como mediante una serie de
comprimidos, o suministrados de forma sustancialmente uniforme a lo
largo de un período de tiempo, como por ejemplo, usando suministro
transdérmico. Se observa también que la dosis de gliburida y
milrinona puede variarse a lo largo del tiempo.
Además, gliburida y milrinona de la presente
invención pueden administrarse por separado, o en combinación con
otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos
farmacéuticamente activos pueden estar destinados para tratar las
mismas enfermedades que gliburida y milrinona o diferentes
enfermedades. Si el paciente va a recibir o está recibiendo
múltiples compuestos, los compuestos pueden ser administrados
simultáneamente, o secuencialmente en cualquier orden. Por ejemplo,
en el caso de comprimidos, el compuesto o los compuestos activos
pueden encontrarse en un comprimido o en comprimidos separados, que
pueden ser administrados a la vez o secuencialmente en cualquier
orden. Además, debería admitirse que las composiciones pueden estar
en formas diferentes. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden
suministrarse mediante una comprimido, mientras otro se administra
mediante inyección u oralmente como un jarabe. Se contemplan todas
las combinaciones, métodos de suministrar y secuencias de
administración.
Ya que la presente invención contempla el
tratamiento de enfermedades con una combinación de agentes
farmacéuticamente activos que pueden ser administrados por
separado, la invención se refiere además a combinar composiciones
farmacéuticas separadas en forma de kit. En una realización, un kit
comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: una
composición que comprende gliburida y milrinona; y la segunda
composición que comprende un segundo compuesto farmacéuticamente
activo. En otra realización, un kit comprende dos composiciones
farmacéuticas separadas: una composición que comprende gliburida; y
la segunda composición que comprende milrinona. Todavía en otra
realización, el kit comprende tres composiciones farmacéuticas
separadas: una composición que comprende gliburida; la segunda
composición que comprende milrinona; y la tercera composición que
comprende un tercer compuesto farmacéuticamente activo. Son
posibles otras variaciones de kits con gliburida y milrinona, y
estas variaciones están abarcadas por la presente invención. Los
kits comprenden también un recipiente para composiciones separadas
como una botella dividida o un paquete de láminas metálicas
dividido. Ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas,
cajas, bolsas, y similares. Típicamente, los kits comprenden
instrucciones para la administración de los componentes separados.
La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los
componentes separados se administran preferiblemente en diferentes
formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se
administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando se
desee por el médico que prescribe la valoración de los componentes
individuales de una combinación de compuestos.
Un ejemplo de este tipo de kit es un envase
burbuja. Los envases burbuja (blister packs, en inglés) son bien
conocidos en la industria del envasado y están siendo ampliamente
usados para el envasado de formas farmacéuticas de dosis unitaria
(comprimidos, cápsulas, y similares). Los envases burbuja constan
generalmente de una lámina de un material relativamente rígido
cubierto con una lámina de un material plástico preferiblemente
transparente. Durante los procesos de envasado las cavidades se
forman en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y
la forma de los comprimidos o cápsulas que han de ser envasados. A
continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las
cavidades y la lámina de material relativamente rígido se sella
contra la lámina plástica en la cara de la lámina que está enfrente
de la dirección en la que se forman las cavidades. Como resultado,
los comprimidos o cápsulas se sellan en las cavidades entre la
lámina de plástico y la lámina (de material rígido).
Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los
comprimidos o cápsulas pueden ser extraídos del envase burbuja
manualmente aplicando presión sobre las cavidades por lo que se
forma una abertura en la lámina en el sitio de la cavidad. El
comprimido o la cápsula puede entonces ser extraído por dicha
abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda a la
memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los
comprimidos o cápsulas de modo que los números se correspondan con
los días del régimen en el que deben ingerirse los comprimidos o
cápsulas así especificadas. Otro ejemplo de este tipo de ayuda a la
memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como
sigue "Primera Semana, Lunes, Martes, etc; Segunda Semana, Lunes,
Martes, etc". Serán fácilmente evidentes otras variaciones de
ayudas a la memoria. Una "dosis diaria" puede ser un solo
comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas que han de
tomarse en un determinado día. También, una dosis diaria de un
compuesto de la presente invención puede constar de una comprimido
o cápsula, mientras una dosis diaria de un segundo compuesto puede
consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda a
la memoria debería reflejar esto y tomar parte en la correcta
administración de los compuestos.
En otra realización de la invención, se
proporciona un dispensador diseñado para dispensar la dosis diaria
una cada vez en el orden de su uso pretendido. Preferiblemente, el
dispensador está equipado con una ayuda de memoria para facilitar
más la conformidad con el régimen de dosificación. Un ejemplo de
este tipo de memoria es un contador mecánico que indica el número
de dosis diaria que se ha dispensado. Otro ejemplo de este tipo de
memoria es un microchip de memoria alimentado con una batería
acoplado con una lectura de cristal líquido o una señal de
advertencia audible que indique, por ejemplo, la fecha en que se ha
tomado la última dosis y/o recuerde a un paciente cuando tiene que
tomar la próxima dosis.
Gliburida y milrinona de la presente invención y
otros compuestos farmacéuticamente aceptables, si se desea, pueden
ser administrados a un paciente de forma oral, de forma rectal, de
forma parenteral (por ejemplo, de forma intravenosa, de forma
intramuscular o de forma subcutánea), de forma cisternal, de forma
intravaginal, de forma intraperitoneal, de forma intravesical,
localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas) o como un
atomizador bucal o nasal. También se observa que los métodos de
administración incluyen el uso de composiciones de liberación
controlada, incluyendo liberación sostenida y liberación retrasada,
y composiciones de liberación instantánea y combinaciones de las
mismas.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
y emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, fisiológicamente
aceptables, o polvos estériles para reconstituir en soluciones o
dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de soportes,
diluyentes, disolventes, o vehículos, acuosos o no acuosos,
adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol,
polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los
mismos, aceites vegetales ( como el aceite de oliva) y ésteres
orgánicos inyectables como oleato de etilo. La apropiada fluidez
puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento
como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula
requerido en el caso de dispersiones, o mediante el uso de
tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también
adyuvantes como los agentes conservantes, mojantes, emulsionantes y
dispersantes. La contaminación con microorganismos puede impedirse
añadiendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos a las
composiciones, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes
isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La
absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables
puede ser provocada por el uso de agentes retardantes de la
absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las formas de dosificación sólida para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y
gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto se
mezcla con al menos un excipiente inerte de costumbre (o soporte)
tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o
extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa,
manitol o ácido silícico; (b) ligantes, como por ejemplo
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa o acacia; (c) humectantes, como por ejemplo glicerol; (d)
agentes desintegrantes, como por ejemplo agar-agar,
carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico,
ciertos silicatos complejos o carbonato sódico; (e) retardantes de
solución, como por ejemplo parafina; (f) acelerantes de absorción,
como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes
mojantes, como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de
glicerol; (h) absorbentes, como por ejemplo kaolín o bentonita; y
(i) lubricantes, como por ejemplo talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicoles en forma sólida,
laurilsulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso de
cápsulas, y comprimidos, las formas de dosificación pueden
comprender también agentes tampón.
También pueden usarse composiciones sólidas de un
tipo similar como cargas en cápsulas blandas y duras de gelatina
rellenadas usando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así
como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólida como
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser
preparadas con recubrimientos y envolturas, como recubrimientos
entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden
contener agentes opacificantes, y también pueden ser de tal
composición que liberen el compuesto o compuestos en una cierta
parte del tracto intestinal de una manera con retraso. Ejemplos de
composiciones de embebimiento que pueden usarse son sustancias
polímeras y ceras. Los compuestos pueden estar, también, en forma
microencapsulada, si se precisa, con uno o más de los excipientes
anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener
diluyentes inertes normalmente usados en la técnica, como agua u
otros disolventes, agentes solubilizantes y/o emulsificantes, como
por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de
etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites, en particular aceite de semilla de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de
oliva, aceite de ricino, o aceite de semilla de sésamo, glicerol,
alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles o ésteres de
ácidos grasos de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y
similares.
Junto a tales diluyentes inertes, la composición
puede incluir también adyuvantes, como agentes humectantes, agentes
emulsionantes y/o de suspensión, edulcorantes, saborizantes, o
agentes perfumantes.
Las suspensiones, además del compuesto, pueden
contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes
isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol o ésteres de
sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar, o tragacanto, o mezclas de
estas sustancias, y similares.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal pueden ser preparadas mezclando los compuestos de la
presente invención con excipientes o soportes adecuados no
irritantes como manteca de cacao, polietilenglicol o ceras para
supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente ordinaria, pero
líquidos a la temperatura corporal, y por tanto funden en el recto
o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para la administración
tópica incluyen ungüentos, polvos, atomizadores e inhaladores. El
compuesto o compuestos se mezclan en condiciones estériles con un
soporte fisiológicamente aceptable, y cualquiera de los
conservantes, tampones o propelentes que puedan necesitarse. También
se contemplan dentro del alcance de esta invención las
formulaciones oftálmicas, colirios grasos, polvos y soluciones
oculares.
Cada gliburida y milrinona de la presente
invención pueden ser administrados a un paciente a niveles de
dosificación sinérgico en el intervalo de 0,1 a 7.000 mg por día.
Un intervalo de dosificación preferido es 0,1 a 500 mg por día. La
dosificación específica y el intervalo de dosificación que puede
usarse para cada compuesto depende de numerosos factores, que
incluyen necesidades del paciente, gravedad del estado o enfermedad
que ha de ser tratado, y actividad farmacológica del compuesto o
compuestos que son administrados. La determinación de intervalos de
dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular
está bien dentro de la experiencia normal en la técnica considerando
la presente descripción.
Los intervalos de dosificación sinérgica
adecuados pueden correlacionarse con las concentraciones de plasma
deseadas. Por ejemplo, una concentración de plasma eficaz de
milrinona es de 10 ng/ml a 10 mg/ml. Una concentración de plasma
preferida es de 100 ng/ml a 1 mcg/ml. De forma similar, una
concentración de plasma eficaz para gliburida es de 5 ng/ml a 100
mcg/ml. Una concentración de plasma preferida es de 49 ng/ml a 5
mcg/ml.
Los siguientes párrafos describen ejemplares
formulaciones, dosificaciones, etc, útiles para pacientes no
humanos. La administración de gliburida y milrinona en la presente
invención puede ser efectuada oralmente o no oralmente, por ejemplo
por inyección. Se administra una cantidad de un compuesto o
combinación de compuestos de manera que se reciba una dosis
sinérgica, generalmente una dosis diaria que, cuando se administra
oralmente a un animal oscila normalmente entre 0,01 y 100 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso
corporal de tanto para gliburida como para milrinona. Es de señalar
que cada uno de los compuestos administrados en una combinación
puede tener la misma o una dosificación diferente. De forma
conveniente, la medicación puede ser transportada en el agua
potable con el suministro diario de agua de manera que se ingiera
una dosis terapéutica de la combinación de compuestos. La
combinación de compuestos puede ser dosificada directamente en el
agua potable, preferiblemente en la forma de un líquido concentrado
soluble en agua (como una solución acuosa de una sal soluble en
agua). De forma conveniente, los compuestos de la presente
invención también pueden ser añadidos directamente a la
alimentación, en sí, o en forma de un suplemento de la alimentación
del animal, también denominado mezcla preliminar o concentrado. Una
mezcla preliminar o concentrado en un soporte se emplea más
comúnmente para la inclusión de un compuesto o compuestos en la
alimentación. Soportes adecuados son líquidos o sólidos, como se
desee, como agua, diversas harinas, como harina de alfalfa, harina
de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite
de linaza, harina de mazorca y harina de maíz, melazas, urea, harina
de huesos, y mezclas minerales, como se emplean normalmente en los
piensos avícolas. Un soporte particularmente eficaz es el propio
alimento del respectivo animal; es decir, una pequeña porción de tal
alimento. El soporte facilita la distribución uniforme del
compuesto o combinación de compuestos en el alimento terminado con
el que se mezcla la mezcla preliminar. Es importante que un
compuesto o combinación de compuestos se mezcle a fondo en la mezcla
preliminar y, posteriormente, en la alimentación. A este respecto,
el compuesto o combinación de compuestos puede dispersarse o
disolverse en un vehículo aceitoso adecuado tal como aceite de
soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, y similares, o
en disolventes orgánicos volátiles, y luego mezclados con el
soporte. Se comprenderá que las proporciones del compuesto o
combinación de compuestos en el concentrado son capaces de una
amplia variación ya que la cantidad de un compuesto o combinación
de compuestos en la alimentación acabada puede ajustarse mediante
la mezcladura de la apropiada proporción de mezcla preliminar con la
alimentación para obtener el nivel deseado del compuesto o
compuestos.
Concentrados de gran actividad pueden ser
mezclados por el fabricante de la alimentación con soporte
proteínico tal como harina de soja u otras harinas, como se ha
descrito anteriormente, para producir suplementos concentrados que
son adecuados para la alimentación directa de animales. En tales
casos, se permite que los animales consuman la dieta normal.
Alternativamente, tales suplementos concentrados pueden ser
añadidos directamente a la alimentación para producir una
alimentación final, nutricionalmente equilibrada, que contiene una
cantidad sinérgica de los compuestos según la presente invención.
Las mezclas se mezclan a fondo por procedimientos normalizados,
como mezclador de doble cuchara, para asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento se usa como un abono echado
encima de la alimentación, esto ayuda además a asegurar la
uniformidad de distribución del compuesto o combinación de
compuestos por toda la parte superior del alimento abonado.
Para la alimentación parenteral en animales no
humanos, gliburida y milrinona puede ser preparados en la forma de
una pasta o gránulo y administrado como un implante, normalmente
bajo la piel de la cabeza o de la oreja del animal.
En general, la administración parenteral supone
la inyección de una cantidad suficiente de gliburida, en combinación
con milrinona para proporcionar al animal con 0,01 a 100 mg/día de
peso corporal de cada uno de los ingredientes activos en la
combinación.
Las formulaciones de pasta pueden ser preparadas
por dispersión de los compuestos en un aceite farmacéuticamente
aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de
maíz, o similares.
Los gránulos que contienen una cantidad eficaz de
compuestos de la presente invención pueden ser preparados mezclando
compuestos de la presente invención con un diluyente tal como
carbowax, cera de carnáuba, o similares, y puede añadirse un
lubricante, tal como estearato de magnesio o de calcio, para mejorar
el procedimiento de granulación.
Por supuesto, se comprende que para lograr el
nivel de dosis deseado, puede administrarse a un animal más de un
gránulo. Además, se ha encontrado, también, que pueden hacerse
implantes periódicamente durante el período de tratamiento del
animal para mantener el nivel apropiado de compuesto o compuestos en
el cuerpo del animal.
La expresión sales o profármacos,
farmacéuticamente aceptables, incluye las sales carboxilatos, las
sales de adición de aminoácidos, y profármacos de gliburida y
milrinona que son, dentro del alcance del juicio médico razonable
adecuados para uso con pacientes sin excesiva toxicidad, irritación,
respuesta alérgica, y similares, proporcionado con una razonable
relación beneficio/riesgo, y eficaz para su uso pretendido, así
como las formas híbridas, donde sea posible.
El término "sales" se refiere a sales
inorgánicas y orgánicas de gliburida y milrinona. Las sales pueden
ser preparadas in situ durante al aislamiento y purificación
final, o haciendo reaccionar de forma separada un compuesto
purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o
inorgánico adecuado y aislar la sal así formada. Sales
representativas incluyen sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato,
bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato,
laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato,
maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato,
glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, o similares. Las
sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y
alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y
similares, así como amonio, amonio cuaternario y cationes amínicos
no tóxicos que incluyen pero no se limitan a amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Véase, por
ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts",
J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977).
Ejemplos de ésteres de gliburida y milrinona, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables, si es aplicable, incluyen
ésteres de alquilo C_{1}-C_{8}. Ésteres
aceptables incluyen también ésteres cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}, así como ésteres arilalquilo como
bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo
C_{1}-C_{4}. Pueden prepararse ésteres de
gliburida o milrinona según métodos que son bien conocidos en la
técnica.
Ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente
aceptables de gliburida y milrinona incluyen amidas derivadas de
amoníaco, alquilaminas primarias de
C_{1}-C_{8}, y dialquilaminas secundarias de
C_{1}-C_{8}. En el caso de aminas secundarias,
la amina puede estar también en la forma de un grupo
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo
de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoníaco,
alquilaminas primarias C_{1}-C_{3}, y
dialquilaminas secundarias C_{1}-C_{2}. Las
amidas de gliburida y milrinona pueden ser preparadas según métodos
bien conocidos de los expertos en la técnica.
Gliburida y milrinona de la presente invención
pueden contener centro asimétricos o quirales y, por tanto, existir
en diferentes formas estereoisómeras. Se estima que todas las
formas estereoisómeras de los compuestos así como de sus mezclas,
incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente
invención. Además, la presente invención contempla todos los
isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto
contiene un doble enlace, se contemplan tanto las formas cis como
trans, así como sus mezclas.
Las mezclas diastereómeras pueden ser separadas
en sus componentes estereoquímicos individuales basándose en sus
diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos per se, por
ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los
enantiómeros pueden ser separados transformando la mezcla
enantiómera en una mezcla diastereómera por reacción con un
compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, alcohol),
separando los diastereómeros y transformando (por ejemplo,
hidrolizando) los diastereómeros individuales en los
correspondientes enantiómeros puros. También, algunos de los
compuestos de esta invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo,
biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta
invención.
La gliburida y milrinona de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y
similares. La presente invención contempla y abarca tanto las
formas solvatadas como no solvatadas.
También es posible que gliburida y milrinona de
la presente invención puedan existir en diferentes formas
tautómeras. Se contemplan todos los tautómeros de los compuestos de
la presente invención.
Se entiende también que la invención descrita en
la presente memoria abarca compuestos que son sintetizados in
vitro usando técnicas de laboratorio, como las bien conocidas
por los químicos de síntesis; o que son sintetizados usando
técnicas in vivo, como por metabolismo, fermentación,
digestión, y similares. También se contempla que los compuestos de
la presente invención pueden ser sintetizados usando una
combinación de técnicas in vitro e in vivo.
La presente invención incluye también compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los ya citados en la
presente memoria, pero para el hecho de que uno o más átomos son
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de
masa diferente de la masa atómica o número de masa normalmente
encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser
incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl,
respectivamente. Compuestos de la presente invención que contienen
los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros
átomos están dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos
marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo,
aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como ^{3}H
y ^{14}Cl son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o
de tejidos sustratos. Los isótopos con tritio, es decir ^{3}H, y
con carbono 14, es decir ^{14}C, son particularmente preferidos
por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución
con isótopos más pesados como deuterio, es decir ^{2}H, pueden
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo incrementada semivida in
vivo o reducidos requisitos de dosificación y, en consecuencia,
pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Compuestos
isotópicamente marcados de esta invención y profármacos de los
mismos pueden ser preparados, generalmente, sustituyendo un
reactivo fácilmente disponible, marcado isotópicamente, por un
reactivo marcado no isotópicamente.
La diabetes mellitus independiente de insulina
(también llamada diabetes de Tipo 2 o de iniciación de adultos),
resistencia a la insulina, tolerancia disminuida a la glucosa,
síndrome X, hiperglicemia, síndrome de ovario policístico,
cataratas o cualquiera de las complicaciones diabéticas como
neuropatía, nefropatía, retinopatía o miocardiopatía pueden ser
tratadas administrando al paciente que tenga o con riesgo de tener
una de las enfermedades anteriormente mencionadas una cantidad
sinérgica de: 1) gliburida; y 2) milrinona. También se contempla
que la diabetes mellitus independiente de insulina, la resistencia a
la insulina, la tolerancia disminuida a la glucosa, síndrome K,
hiperglicemia, síndrome de ovario policístico, o cataratas, o
cualquiera de las complicaciones diabéticas como neuropatía,
nefropatía, retinopatía, o miocardiopatía pueden ser tratadas
administrando al paciente que tenga o con el riesgo de tener una de
las enfermedades anteriormente mencionadas una cantidad sinérgica de
gliburida o milrinona y otro agente que pueda ser usado para tratar
la diabetes mellitus independiente de insulina, resistencia a la
insulina, tolerancia disminuida al glucosa, síndrome X,
hiperglicemia, síndrome de ovario policístico, o cataratas, o
cualquiera de las complicaciones diabéticas como neuropatía,
nefropatía, retinopatía o miocardiopatía.
Ejemplos representativos de agentes adicionales
que pueden ser usados incluyen insulina y análogos de insulina (por
ejemplo, insulina LysPro); GLP-1
(7-37) (insulinotropina y GLP-1
(7-37)-NH_{2}; biguanidas;
metformina; fenformina; buformina; antagonistas \alpha2 e
imidazolinas; midaglizol, isaglidol, deriglidole, idazoxan,
efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida,
A-4166; glitazones: ciglitazona, pioglitazona,
englitazona, troglitazone, darglitazona, rosiglitazona; agonistas
PPAR-gamma; inhibidores de oxidación de ácido
graso: clomoxir, etomoxir; inhibidores
\alpha-glucosidasa: acarbosa, miglitol,
emiglitato, voglibosa, MDL-25.637, camiglibose,
MDL-73.945; agonistas \beta: BRL 35135, BRL
37344, Ro 16-8714, ICID7114, CL 316.243; agentes de
reducción de lípidos: benfluorex; agentes antiobesidad:
fenfluramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo,
Naglivan®) y complejos peroxovanadio; antagonistas de amilina;
antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; agonistas
y antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido
nicotínico; acipimox, WAG 994. Puede administrarse cualquier
combinación de agentes descrita anteriormente.
Los compuestos preferidos de las clases
anteriores incluyen: insulina LysPro; GLP-1
(7-37) (insulinotropina); GLP-1
(7-36)-NH_{2}, metformina,
fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidole,
idazoxan, efaroxan, fluparoxan, linoglirida, ciglitazona,
pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona,
rosiglitazona, clomoxir, etomoxir, acarbosa, miglitol, emiglitato,
voglibosa, MDL-25.637, carmiglibosa,
MDL-73.945, BRL 35135, BRL 37344, Ro
16-8714, ICI D7114, CL 316.243, benfluorex,
fenfluramina, Naglivan®, acipimox, WAG 994, Symlin®, o AC2993.
Además de las categorías y compuestos mencionados
anteriormente, el gliburida y milrinona de la presente invención
pueden ser administrados en combinación con compuestos
tiromiméticos, inhibidores aldosa-reductasa,
antagonistas receptores glucocorticoesteroides, inhibidores
NHE-1, o inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, o
combinaciones de los mismos, para tratar la diabetes, resistencia a
la insulina, tolerancia disminuida al glucosa, síndrome X,
neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
miocardiopatía diabética, síndrome de ovario policístico, cataratas,
hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia,
aterosclerosis, o isquemia hística, particularmente isquemia de
miocardio, y tolerancia disminuida a la glucosa.
También se contempla que las combinaciones de
gliburida y milrinona descritas en la presente memoria pueden ser
usadas para tratar la hipercolesterolemia, hipertensión,
hiperlipidemia, aterosclerosis, o isquemia hística, particularmente
isquemia de miocardio, que son enfermedades que aparecen más
frecuentemente en pacientes diabéticos que en pacientes no
diabéticos.
Además, se contempla que las combinaciones de
gliburida y milrinona descritas en la presente memoria que pueden
ser usados para tratar la hipercolesterolemia, la hipertensión,
hiperlipidemia, aterosclerosis, o isquemia hística, particularmente
isquemia de miocardio, puede usarse en combinación con otros
compuestos que se usan para tratar hipercolesterolemia,
hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis o isquemia hística,
particularmente isquemia de miocardio.
Generalmente, se acepta que las hormonas
tiroideas, específicamente, yodotironinas biológicamente activas,
son críticas para el desarrollo normal y para mantener homeostasis
metabólica. Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo de
colesterol a ácidos de la bilis y realzan las respuestas
lipolíticas de las células grasas a otras hormonas. Las patentes de
EE.UU. números 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; y 5.061.798
describen ciertos miméticos de hormona tiroidea (tiromiméticos), a
saber,
3,5-dibromo-3'-[6-oxo-3(1H)-piridazinilmetil]-tironinas.
La patente de EE.UU. número 5.284.971 describe ciertos agentes
tiromiméticos de reducción de colesterol, a saber, compuestos
4-(3-ciclohexil-4-hidroxi
o -metoxi-
fenilsulfonil)-3,5-dibromo-fenilacético.
Las patentes de EE.UU. números 5.401.772; 5.654.468; y 5.569.674
describen ciertos compuestos tiromiméticos que son agentes de
reducción de lípidos, a saber, derivados de ácido heteroacético.
Además, en la técnica se conocen ciertos derivados de ácido oxámico
de hormonas tiroideas. Por ejemplo, N. Yokoyama, et al. en un
artículo publicado en el Journal of Medicinal Chemistry,
38 (4): 695-707 (1995) describen reemplazar
un grupo -CH_{2} en un metabolito de T_{3} que aparece de forma
natural con un grupo -NH que da como resultado -HNCOCO_{2}H. Del
mismo modo, R.E. Steele et al. en un artículo publicado en
International Congressional Service (Atherosclerosis X)
1066: 321-324 (1995) y Z.F. Stephan et
al. en un artículo publicado en Atherosclerosis,
126: 53-63 (1996), describen ciertos
derivados de ácido oxámico útiles como agentes tiromiméticos de
reducción de lípidos, todavía sin actividades cardíacas
indeseables.
Cada uno de los compuestos tiromiméticos
referenciados anteriormente y otros compuestos tiromiméticos pueden
usarse en combinación con gliburida y milrinona de la presente
invención para tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome
X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía
diabética, miocardiopatía diabética, síndrome de ovario
policístico, cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia,
hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis, isquemia hística o
tolerancia disminuida a la glucosa.
Gliburida y milrinona de la presente invención
pueden usarse también en combinación con inhibidores de
aldosa-reductasa. Los inhibidores de
aldosa-reductasa constituyen una clase de compuestos
que han llegado a ser ampliamente conocidos por su utilidad en
impedir y tratar estados que surgen de complicaciones de diabetes,
como neuropatía y nefropatía diabéticas. Tales compuestos son bien
conocidos de los expertos en la técnica y son fácilmente
identificados mediante ensayos biológicos normalizados. Por ejemplo,
los inhibidores aldosa-reductasa zopolrestat, ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-
(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazin-acético,
y compuestos relacionados se describen en la patente de EE.UU.
4.939.140.
Los inhibidores aldosa-reductasa
se han enseñado para su uso en reducir los niveles en mamíferos.
Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.492.708 y EP 0310931
A2.
La patente de EE.UU. 5.084.830 describe el uso de
ciertos inhibidores aldosa-reductasa del ácido
oxo-ftalazinilacético, que incluyen zopolrestat,
para reducir los niveles de ácido úrico en sangre.
La patente de EE.UU. 5.391.551, normalmente
cedida, describe el uso de ciertos inhibidores
aldosa-reductasa, que incluyen zopolrestat, para
reducir los niveles de lípidos en sangre en seres humanos. La
descripción enseña que los servicios terapéuticos derivan del
tratamiento de enfermedades causadas por un nivel incrementado de
triglicéridos en sangre, tales enfermedades incluyen trastornos
cardiovasculares como trombosis, arterioesclerosis, infarto de
miocardio, y angina de pecho. El zopolrestat es un inhibidor
aldosa-reductasa preferido.
La expresión inhibidor
aldosa-reductasa se refiere a compuestos que inhiben
la biotransformación de glucosa en sorbitol, que es catalizada por
la enzima aldosa-reductasa.
Cualquier inhibidor
aldosa-reductasa puede usarse en una combinación con
gliburida y milrinona de la presente invención. La inhibición de
aldosa-reductasa se determina fácilmente por los
expertos en la técnica según ensayos normalizados (J. Malone,
Diabetes, 29: 861-864 (1980). "Red
Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). En la presente
memoria se describen diversos inhibidores
aldosa-reductasa; sin embargo, por los expertos en
la técnica se conocerán otros inhibidores
aldosa-reductasa útiles en composiciones y métodos
de esta invención.
La actividad de un inhibidor
aldosa-reductasa en un tejido puede determinarse
por ensayo de la cantidad de inhibidor
aldosa-reductasa que se necesita para disminuir
sorbitol del tejido (es decir, inhibir la posterior producción de
sorbitol consecuente para bloquear aldosa-reductasa)
o reducir la fructosa del tejido (inhibiendo la producción de
sorbitol consecuente para bloquear aldosa-reductasa
y consiguientemente la producción de fructosa).
En consecuencia, ejemplos de inhibidores
aldosa-reductasa útiles en la presente inhibición
incluyen:
1. ácido
3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazin-acético
(ponalrestat, documento US 4.251.528);
2.
N[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1-naftalenil]tioxometil]-N-metilglicina
(tolrestat, US 4.600.724);
3. Ácido
5-[(Z,E)-\beta-metilcinamiliden]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinen-acético
(epalrestat, US 4.464.382, US 4.791.
126 y US 4.831.045);
126 y US 4.831.045);
4. Ácido
3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolin-acético
(zenarestat, US
4.734.419 y 4.883.800);
4.734.419 y 4.883.800);
5. Ácido
2R,4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético
(US 4.883.410);
6. Ácido
2R,4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético
(US 4.883.410);
7. Ácido
3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1,4-benzoxacin-4-acético
(US 4.771.050);
8. Ácido
3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil)-2H-1,4-benzotiazin-2-acético
(SPR-210,
U.S. 5.252.572);
U.S. 5.252.572);
9.
N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metil-bencen-acetamida
(ZO5522, U.S. 5.270.341 y U.S. 5.430.
060);
060);
10.
(S)-6-fluorospiro[croman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-diona
(sorbinil, US 4.130.714)
11.
d-2-metil-6-fluorospiro(croman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-diona
(sorbinil, US 540.704);
12.
2-fluoro-spiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidin)2',5'-diona
(US 4.438.272);
13.
2,7-di-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona
(US 4.436.745 y US 4.438.272);
14.
2,7-di-fluoro-5-metoxi-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolin)-2',5'-diona
(US 4.436.745 y US 4.438.272);
15.
7-fluoro-spiro(5H-indenol[1,2-b]piridin-5,3'-pirrolidin)-2,5'-diona
(US 4.436.745 y US 4.438.272);
16.
d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-H-pirano(2,3-b)piridin)-2,5-diona
(US 4.980.
357);
357);
17.
Spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-quinolin]-2,5-diona-3'-cloro-7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis)
(US 5.066.659);
18.
(2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro(croman-4,4'-imidazolidin)-2-carboxamida
(US 5.447.946);
19.
2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro[isoquinolin-4(1H).3'-pirrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetrona
(ARI-
509, US 5.037.831);
509, US 5.037.831);
20. Ácido
3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-il-acético;
21. Ácido
3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético;
22. Ácido
3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético;
23. Ácido
3-(5,7-diclorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético;
24. Ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmetil)-ftalazin-1-il-acético;
25. Ácido
3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-il-acético;
26. Ácido
3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético;
27. Ácido
3-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético;
28. Ácido
3-(5,7-diclorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético;
y
29. zopolrestat; ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazin-acético.
Los procedimientos para hacer los inhibidores
aldosa-reductasa 20-29 pueden
encontrarse en la publicación PCT número WO99/26659.
Cada uno de los inhibidores
aldosa-reductasa referenciados anteriormente y otros
inhibidores aldosa-reductasa pueden ser usados en
combinación con gliburida y milrinona de la presente invención para
tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía
diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
miocardiopatía diabética, síndrome de ovario policístico, cataratas,
hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia,
aterosclerosis, isquemia hística, o disminuida tolerancia a la
glucosa.
Gliburida y milrinona de la presente invención
pueden ser usados también en combinación con antagonistas del
receptor de glucocorticoesteroides. El receptor de
glucocorticoesteroides (GR, en inglés) está presente en células
sensibles a glucocorticoesteroides en las que reside en el citosol
en un estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista.
Después de la estimulación, el receptor de glucocorticoesteroides
se desplaza a los núcleos celulares en los que interacciona
específicamente con ADN y/o proteína o proteínas y regula la
transcripción en una manera sensible a los glucocorticoesteroides.
Dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor de
glucocorticoesteroides son los factores de transcripción, API y
NF\kappa-\beta. Este tipo de interacciones da
como resultado la inhibición de transcripción transmitida con API y
NF\kappa-\beta y se cree que son responsables de
la actividad antiinflamatoria de glucocorticoesteroides
administrados de forma endógena. Además, los glucocorticoesteroides
pueden ejercer también efectos fisiológicos independientes de la
transcripción del núcleo. Agonistas receptores de
glucocorticoesteroides biológicamente relevantes incluyen cortisol y
corticoesterona. Existen muchos agonistas del receptor de
glucocorticoesteroides sintéticos que incluyen dexametasona,
prednisona y prednisilona. Por definición, los antagonistas
receptores de glucocorticoesteroides enlazan con el receptor e
impiden que los agonistas del receptor de glucocorticoesteroides
enlacen y obtengan casos mediados con GR, que incluyen
transcripción. RU486 es un ejemplo de un antagonista del receptor
de glucocorticoesteroides no selectivo. Los antagonistas de GR
pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con un
exceso o una deficiencia de glucocorticoesteroides en el cuerpo. En
sí, pueden usarse para tratar lo siguiente: obesidad, diabetes,
enfermedad cardiovascular, hipertensión, síndrome X, depresión,
ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS), neurodegeneración
(por ejemplo, la de Alzheimer y la de Parkinson), intensificación
del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison,
osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias (como la
osteoartritis, la artritis reumatoide, el asma y la rinitis),
función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia,
inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias,
cicatrización, comportamiento compulsivo, multirresistentes,
adicción, psicosis, anorexia, cachexia (leishmaniosis,
enfermedad producida por el protozoo Leismania), síndrome de estrés
postraumático, fractura de hueso posquirúrigica, catabolismo médico
y prevención de la debilidad muscular. Ejemplos de antagonistas de
GR que pueden ser usados en combinación con un compuesto de la
presente invención incluyen los compuestos descritos en la solicitud
de patente provisional de EE.UU. número 60/132.130.
Cada uno de los antagonistas del receptor de
glucocorticoesteroides referenciados anteriormente y otros
antagonistas del receptor de glucocorticoesteroides pueden ser
usados en combinación con gliburida y milrinona de la presente
invención. para tratar diabetes, resistencia a la insulina,
síndrome X, neuropatía diaabética, nefropatía diabética retinopatía
diabética, miocardiopatía diabética, síndrome de ovario policístico,
cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión,
hiperlipidemia, ateroesclerosis, isquemia hística, o tolerancia
disminuida a la glucosa.
Gliburida y milrinona de la presente invención
pueden ser usados también en combinación con inhibidores
sorbitol-deshidrogenasa. Los inhibidores de
sorbitol-deshidrogenasa disminuyen los niveles de
fructosa y se han usado para tratar o prevenir las complicaciones
diabéticas como neuropatía, retinopatía, nefropatía,
miocardiopatía, microangiopatía, y macroangiopatía. Las patentes de
EE.UU. números 5.728.704 y 5.866.578 describen compuestos y un
método para tratar o prevenir las complicaciones diabéticas al
inhibir la enzima sorbitol-deshidrogenasa.
Cada uno de los inhibidores
sorbitol-deshidrogenasa referenciados anteriormente
y otros inhibidores sorbitol-deshidrogenasa pueden
ser usados en combinación con gliburida y milrinona de la presente
invención para tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome
X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía
diabética, miocardiopatía diabética, síndrome de ovario policístico,
cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión,
hiperlipidemia, ateroesclerosis, isquemia hística, o tolerancia
disminuida a la glucosa.
Gliburida y milrinona de la presente invención
pueden ser usados también en combinación con inhibidores tipo 1
(NHE-1) de intercambiador
sodio-hidrógeno. Los inhibidores
NHE-1 pueden ser usados para reducir el daño en los
tejidos resultante de isquemia. De gran interés es el daño en los
tejidos que tiene lugar como resultado de isquemia en el tejido
cardíaco, cerebral, hepático, renal, pulmonar, intestinal, muscular
esquelética, esplénico, pancreático, nervioso, de la médula espinal
y de la retina, el sistema vascular, o el tejido intestinal. Los
inhibidores NHE-1 pueden ser administrados también
para impedir lesiones isquémicas miocárdicas periquirúrgicas.
Ejemplos de inhibidores NHE-1 incluyen los
descritos en la solicitud de patente PCT número PCT/IB99/00206.
Cada uno de los inhibidores NHE-1
referenciados anteriormente y otros inhibidores
NHE-1 pueden ser usados en combinación con gliburida
y milrinona de la presente invención para tratar diabetes,
resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética,
nefropatía diabética, retinopatía diabética, miocardiopatía
diabética, síndrome de ovario policístico, cataratas,
hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia,
ateroesclerosis, isquemia hística, o tolerancia disminuida a la
glucosa.
La célula INS-1 es una estirpe de
célula \beta derivada de un insulinoma de rata transplantable
inducido por rayos X. Asfari, M. et al.,
Endocrinology, 130: 167-178 (1992).
Cuando se mantiene en cultivo celular, las células de esta estirpe
secretan insulina en respuesta a los mismos estímulos que estimulan
la secreción de insulina de las células \beta presentes en el
islote de Langerhans intacto. Las células se desarrollan hasta
confluente en placas de cultivo hístico de 24 pocillos en un medio
de cultivo hístico estándar [RPMI1640 sin
L-glutamina (Gibco, Rockville, MD) que contiene:
suero bovino fetal (Gibco) al 10%, penicilina/estreptomicina (Gibco)
al 1%, L-glutamina (Gibco) al 1%, tampón sódico
HEPES 10 mM (Gibco) pH 7,4, piruvato sódico 1mM (Sigma, St. Louis)
y 2-mercaptoetanol 50 \muM (Sigma).
La secreción de estas células se midió como
sigue. El medio de incubación se retiró de las monocapas de células
confluentes por aspiración y se reemplazó con tampón de bicarbonato
de Kreb's-Ringer (KRB, en inglés) sin glucosa, pero
que contenía albúmina de suero bovino (BSA, en inglés) al 0,1%. Las
células se incubaron durante 2 horas en este medio en una
incubadora humidificada a 37ºC rellena de aire con 5% CO_{2} por
volumen añadido. El medio de pre-incubación se
retiró después por aspiración y se reemplazó con tampón KRB (pH 7,4)
que contenía BSA al 0,1%, y glucosa y compuestos estimulantes en
las concentraciones deseadas. Las placas se devolvieron a la
incubadora durante cuatro horas. Al final de este tiempo, se
recogieron alícuotas del tampón de cada pocillo y la concentración
de insulina presente se midió por radioinmunoensayo (Linco
Research, Inc., St. Louis, MO).
Los islotes de Langerhans de ratas se prepararon
a partir de pancreato de ratas Sprague-Dawley
normales mediante una adaptación de un método publicado. Lacy, P.E.
et al., Diabetes, 16: 35-39
(1967). Este método se describe a continuación.
Las ratas se anestesiaron mediante administración
intraperitoneal de 35-50 mg/kg de pentobarbital. La
cavidad abdominal se abrió y mediante una aguja se introdujeron
aproximadamente 15 ml de una solución tampón de colagenasa en la
vía pancreática. La solución comprendía 3 mg/ml de colagenasa en
tampón de Hanks exento de magnesio NaCl 127 mM, HEPES 20 mM, KCl
5,4 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,34 mM, KH_{2}PO_{4} 1mM, CaCl_{2}
1,19 mM, pH 7,4). Luego, se diseccionó el páncreas exento de tejido
conjuntivo, separado del cuerpo y desmenuzado con tijeras en un
vaso de boca ancha que contiene tampón de colagenasa adicional
descrito anteriormente. El tejido pancreático se sometió luego a
digestión posterior incubándolo con agitación a 37ºC en el tampón
colagenasa durante 10-15 minutos. El tejido se
transfirió luego a dos tubos de 16x125 mm y se centrifugó muy
brevemente para decantar el material sólido. La mitad de cada
sobrenadante se retiró y se reemplazó con tampón Hanks exento de
magnesio sin colagenasa. Los tubos se agitaron enérgicamente a mano
y luego se centrifugaron como antes. El procedimiento de lavado,
agitado y centrifugado se repitió luego dos veces. La digestión
pancreática se lavó luego 4 veces más con tampón Hanks exento de
magnesio, vertiendo todo el sobrenadante después de cada operación
de centrifugación y omitiendo la agitación. Después del lavado
final, los gránulos se mezclaron con 4 ml de una solución de Ficoll
al 27% (peso/vol) (Sigma, St. Louis, MO) en tampón Hanks exento de
magnesio y se transfirieron a tubos de 30 ml. Un volumen de 4 ml de
Ficoll al 23% (peso/vol) en tampón de Hanks exento de magnesio se
estratificó en la parte superior seguido de 4 ml de Ficoll al 20,5%
en tampón de Hanks exento de magnesio y 4 ml de Ficoll al 11% en
tampón de Hanks exento de magnesio. Los tubos se centrifugaron
durante 10 minutos a 250 x g. Los islotes se recogieron a partir de
interfases 11%/20,5% y 20,5%/23% y se colocaron en tubos de 50 ml.
Se lavaron dos veces con tampón de Hanks que contenía magnesio
(NaCl 127 mM, HEPES 20 mM, KCl 5,4 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,34 mM,
KH_{2}PO_{4} 1mM, MgSO_{4} 0,81 mM, CaCl_{2} 1,19 mM, pH
7,4), sedimentando los islotes por centrifugación durante 10
minutos a 250 x g entre lavados. Después de la última operación de
centrifugación, el gránulo se transfirió a una placa petri y los
islotes se transfirieron manualmente desde la placa a un apropiado
recipiente de cultivo usando una pipeta de constricción de 200
\mul.
Una vez que los islotes se separaron del tejido
residual no islote, se usaron inmediatamente o se mantuvieron en un
medio estándar de cultivo de tejido [medio RPMI1640 (Gibco) que
contenía suero bovino fetal (Gibco) al 10%,
antibiótico/antimicótico (Gibco) al 1% y glucosa 22 mM].
La secreción de insulina en respuesta a la
estimulación se midió como sigue. Los islotes se transfirieron a
tampón de pH 7,4 de bicarbonato Kreb's-Ringer (KRB)
que contenía glucosa 2,8 mM y albúmina de suero bovino al 1% (Sigma)
y se colocaron durante dos horas en una incubadora a 37ºC
humidificada rellena con aire a la que se había añadido 5% de
CO_{2}. Después de la preincubación, los islotes se transfirieron
a una placa de cultivo de tejido de 48 pocillos (8 islotes por
pocillo) que contenían tampón KRB, albúmina de suero bovino al 0,1%,
y glucosa y compuestos estimulantes a las deseadas concentraciones
en la composición tampón. Las placas se devolvieron a la incubadora
durante dos horas. Al final de este tiempo, se recogieron alícuotas
del tampón de cada pocillo y se midió la concentración de insulina
presente por radioinmunoensayo (Linco Research, Inc., St. Louis,
MO).
Se analizaron los datos de los experimentos in
vitro en el ensayo de la célula INS-1 descrito
anteriormente que combina gliburida y milrinona por inducción de
secreción de insulina. Se recogieron un total de 399 puntos de
datos de los seis experimentos. La respuesta es la cantidad de
secreción de insulina a varias combinaciones de diferentes
concentraciones de gliburida y milrinona. Los datos de respuesta de
cada experimento se normalizaron por la concentración de células de
estirpe de células \beta en placas del experimento. Los datos de
los seis experimentos se combinaron luego en el análisis
estadístico.
Se construyó una superficie de respuesta de los
datos combinados. De lasuperficie de respuesta, se obtuvo una línea
de contorno correspondiente al 95% del máximo nivel de respuesta
debido a gliburida sóla. Esta línea de contorno se muestra en la
Figura 1. La línea de contorno representa todas las combinaciones
de los dos fármacos que producen esta cantidad fija de respuesta
basada en los datos de los experimentos. El gráfico de la Figura 1
se denomina un isobolograma. Los isobologramas se usan en el
estudio del sinergismo y son bien conocidos por los expertos en la
técnica. Si sólo existe un efecto aditivo, la línea de contorno
sería una línea recta que conecta los puntos C y D. Existe
sinergismo si el contorno real está por debajo de la línea
recta.
La magnitud del efecto sinérgico se mide por a
qué distancia está la línea de contorno de la línea recta. La línea
que representa una relación fija de los dos fármacos es una línea
recta que pasa a través del origen de la Figura 1. Esta línea se
cruza con el contorno en el punto A y la línea recta aditiva en el
punto B. Para una relación dada de los dos fármacos, evaluamos la
magnitud del efecto sinérgico mediante un factor de reducción de
dosis r definido como:
r = \frac{Cantidad \ de \
Gliburida \ en \ A}{Cantidad \ de \ Gliburida \ en \ B} =
\frac{Cantidad \ de \ Milrinona \ en \ A}{Cantidad \ de \ Milrinona
\ en \
B}
Los puntos C y D representan las concentraciones
equivalentes para gliburida y milrinona, respectivamente. Si
definimos C y D como una unidad de gliburida y milrinona,
respectivamente, entonces el factor de reducción de dosis r
representa la fracción de los fármacos combinados necesarios para
lograr el mismo nivel de respuesta logrado por una unidad de
cualquier fármaco individualmente. Por eso, si r es menor
que 1, entonces existe sinergismo. Cuanto menor sea r mayor
será el efecto sinérgico. Es posible determinar matemáticamente la
relación que producía el mayor efecto sinérgico y el factor de
reducción r asociado a la relación. Los autores de la
invención han encontrado que la relación es gliburida/milrinona =
2,4, y el factor de reducción de dosis correspondiente r es
0,259. La deducción es que con esta relación de los dos fármacos,
sólo se necesita 0,259 de cada unidad de cantidad de gliburida y
milrinona combinados para producir la misma cantidad de respuesta
correspondiente a cada unidad de gliburida o de milrinona por
separado. La Figura 1 muestra que existe sinergismo para un amplio
intervalo de proporciones.
Como la línea de contorno, así como el factor de
reducción de dosis r se derivan de los datos, están sujetos a
ciertas incertidumbres asociadas con los datos. Las incertidumbres
vienen de factores como errores de medidas, variaciones de estirpes
de células \beta, y otros factores aleatorios. Cuando un factor de
reducción de dosis r observado es menor que 1, el objetivo
principal del análisis estadístico es determinar si es real o se
debe a una posibilidad aleatoria. Esto se realiza calculando
primero la desviación estándar de r, ds(r), y
calculando luego la probabilidad de tener un factor de reducción de
dosis no mayor que el r observado según una distribución
normal con media 1 y desviación estándar ds(r). Esta
probabilidad es el valor p. Si el valor p es menor que 0,05,
concluimos que el efecto sinérgico es estadísticamente
significativo. La Tabla 1 lista el factor r de reducción de
dosis y el valor p asociado para cada una de las proporciones de
los dos fármacos. Se ve que para cada una de las proporciones
seleccionadas, el efecto sinérgico es significativo.
| Gliburida/Milrinona | r | sd(r) | valor p |
| 0,003 | 0,873 | 0,0236 | 3,45E-08 |
| 0,01 | 0,741 | 0,0358 | 2,15E-13 |
| 0,03 | 0,598 | 0,0404 | 1,08E-23 |
| 0,1 | 0,452 | 0,0379 | 9,10E-48 |
| 0,3 | 0,348 | 0,0301 | 3,39E-104 |
| 1 | 0,276 | 0,0195 | 2,59E-302 |
| 2,4 | 0,259 | 0,0256 | 4,78E-185 |
| 3 | 0,26 | 0,0305 | 2,95E-130 |
| 10 | 0,314 | 0,0711 | 2,46E-22 |
| 30 | 0,44 | 0,113 | 3,78E-07 |
| 100 | 0,64 | 0,129 | 0,00272 |
| 300 | 0,814 | 0,0964 | 0,0266 |
Del análisis estadístico, concluimos que en un
amplio intervalo de proporciones de combinaciones de los dos
fármacos, el efecto sinérgico es estadísticamente significativo. Los
autores de la invención también encontraron que la proporción de
los dos fármacos que producía el máximo efecto sinérgico es
gliburida/milrinona = 2,4. Con esta proporción, sólo 0,259 de cada
unidad de cantidad de gliburida y milrinona combinados se necesita
para producir la misma cantidad de respuesta correspondiente a cada
unidad de gliburida o de milrinona en solitario. Se observa que la
concentración absoluta de milrinona estaba en el intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 micromolar y en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 micromolar
para gliburida. Se ensayaron diversas concentraciones de cada
fármaco que correspondía a una particular proporción.
Claims (13)
1. El uso de una cantidad sinérgica de: 1)
gliburida; y 2) milrinona, para la fabricación de un medicamento
para tratar o prevenir la diabetes mellitus independiente de
insulina.
2. El uso de una cantidad sinérgica de: 1)
gliburida y 2) milrinona, para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir la resistencia a la insulina.
3. El uso de una cantidad sinérgica de: 1)
gliburida y 2) milrinona, para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir el síndrome X.
4. El uso de una cantidad sinérgica de: 1)
gliburida y 2) milrinona, para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir la neuropatía diabética, nefropatía diabética,
retinopatía diabética, miocardiopatía diabética, síndrome de ovario
policístico, o cataratas.
5. El uso de una cantidad sinérgica de: 1)
gliburida y 2) milrinona, para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir la hiperglicemia.
6. El uso de una cantidad sinérgica de: 1)
gliburida y 2) milrinona para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir la tolerancia disminuida a la glucosa.
7. Una composición farmacéutica que comprende
cantidades sinérgicas de gliburida y milrinona.
8. Un kit para el tratamiento de diabetes
mellitus independiente de insulina, comprendiendo el kit:
a) una primera composición farmacéutica que
comprende cantidades sinérgicas de 1) gliburida; y 2) milrinona;
b) una segunda composición farmacéutica que
comprende un compuesto adicional útil para el tratamiento de
diabetes mellitus independiente de insulina; y
c) un recipiente para contener la primera y
segunda composiciones.
9. Un kit según la reivindicación 8, en el que el
compuesto adicional se selecciona de:
insulina y análogos de insulina;
GLP-1 (7-37)
(insulinotropina) y GLP-1
(7-36)-NH_{2};
biguanidas;
inhibidores glicogenofosforilasa;
inhibidores aldosareductasa;
antagonistas \alpha2;
imidazolinas;
glitazonas (tiazolidinadionas);
agonistas PPAR-gamma;
inhibidores de oxidación de ácidos grasos;
inhibidores
\alpha-glucosidasa;
agonistas \beta;
agentes de disminución de grasas;
agentes antiobesidad;
vanadato, complejos de vanadio y complejos de
peroxovanadio;
antagonistas de amilina;
antagonistas de glucagón;
inhibidores de gluconeogénesis;
agonistas y antagonistas de somatostatina; o
agentes antilipolíticos.
10. Un kit según la reivindicación 8, en el que
el compuesto adicional se selecciona de insulina LysPro,
GLP-1 (7-37) (insulinotropina),
GLP-1
(7-36)-NH_{2}, metformina,
fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidole,
idazoxan, efaroxan, fluparoxan, linoglirida, ciglitazona,
pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona,
rosiglitazona, clomoxir, etomoxir, acarbosa, miglitol, emiglitato,
voglibosa, MDL-25.637, carmiglibosa,
MDL-73.945, BRL 35135, BRL 37344, Ro
16-8714, ICI D7114, CL 316.243, benfluorex,
fenfluramina, Naglivan®, acipimox, WAG 994, Symlin®, o AC2993.
11. Un kit según la reivindicación 8, en el que
el compuesto adicional se selecciona de insulina, biguanidas, o
tiazolidinadionas.
12. Un kit para tratar la diabetes mellitus
independiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X,
neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
miocardiopatía diabética, síndrome de ovario policístico,
cataratas, hiperglicemia, o tolerancia disminuida a la glucosa,
comprendiendo el kit:
a) una primera composición farmacéutica que
comprende: cantidades sinérgicas de 1) gliburida; y 2)
milrinona;
b) una segunda composición farmacéutica que
comprende un compuesto adicional útil para tratar la diabetes
mellitus independiente de insulina, síndrome X, neuropatía
diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
miocardiopatía diabética, síndrome de ovario policístico, cataratas,
hiperglicemia, o tolerancia disminuida a la glucosa; y
c) un recipiente para contener la primera y
segunda composiciones.
13. Un kit para tratar la diabetes mellitus
independiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X,
neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
miocardiopatía diabética, síndrome de ovario policístico,
cataratas, hiperglicemia, o tolerancia disminuida a la glucosa,
comprendiendo el kit:
a) una primera composición farmacéutica que
comprende gliburida;
b) una segunda composición farmacéutica que
comprende milrinona, siendo las cantidades de gliburida y milrinona
cantidades sinérgicas; y
c) un recipiente para contener las composiciones
primera y segunda.
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