ES2218222T3 - Conjugados de 4-bencilaminoquinolinas con acidos biliares y sus heteroanalogos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso. - Google Patents
Conjugados de 4-bencilaminoquinolinas con acidos biliares y sus heteroanalogos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso.Info
- Publication number
- ES2218222T3 ES2218222T3 ES00964126T ES00964126T ES2218222T3 ES 2218222 T3 ES2218222 T3 ES 2218222T3 ES 00964126 T ES00964126 T ES 00964126T ES 00964126 T ES00964126 T ES 00964126T ES 2218222 T3 ES2218222 T3 ES 2218222T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- benzyl
- hydrogen
- methyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 47
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 35
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 134
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 59
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 44
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 42
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 28
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- YFGFFNPPTDOYLI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-methyl-3-quinolinyl)ethanone Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)C)=C(C)N=C21 YFGFFNPPTDOYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YWERWYWIDDQEGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(C)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=C(Br)C=C1 YWERWYWIDDQEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- ZALAGASVGJOKIS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-amino-4-[(4-bromophenyl)methyl]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound BrC1=CC=C(CC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)N)C)C(C)=O)C=C1 ZALAGASVGJOKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAVLVWQPMMHELK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=C1 XAVLVWQPMMHELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXNMZAQIYBATAT-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(C)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 YXNMZAQIYBATAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VNOBMNRGROUYAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1Cl VNOBMNRGROUYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRYUDDQHRCJNDG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(3-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC(Br)=C1 BRYUDDQHRCJNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVLDZAOFLUCDQS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1 VVLDZAOFLUCDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVTZVZWUSBMRMH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromophenyl)methylamino]-6-ethyl-2-methylpyridin-3-yl]ethanone Chemical compound CC1=NC(CC)=CC(NCC=2C=CC(Br)=CC=2)=C1C(C)=O PVTZVZWUSBMRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJFJSBHGLAOTD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-amino-4-[(4-bromo-2-chlorophenyl)methyl]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound BrC1=CC(=C(CC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)N)C)C(C)=O)C=C1)Cl ZSJFJSBHGLAOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVTGWXBELPRFEW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-amino-4-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound BrC1=CC(=C(CC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)N)C)C(C)=O)C=C1)F FVTGWXBELPRFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJWPOFUTLPCJRI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-amino-4-[(4-bromo-3-chlorophenyl)methyl]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound BrC1=C(C=C(CC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)N)C)C(C)=O)C=C1)Cl XJWPOFUTLPCJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSAPMJVLVSDINP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-amino-4-[(4-bromo-3-fluorophenyl)methyl]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound BrC1=C(C=C(CC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)N)C)C(C)=O)C=C1)F NSAPMJVLVSDINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHQMRVQXICDKM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxopent-2-en-2-ylamino)benzonitrile Chemical compound CC(=O)C=C(C)NC1=CC=CC=C1C#N JMHQMRVQXICDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTYQNVZWDYPGI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2,5-dimethylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C(CNC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)C)C)C(=O)O)C=C1 ZGTYQNVZWDYPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCVXYUMBGLLOPN-UHFFFAOYSA-N 4-[[(3-acetyl-2-methylquinolin-4-yl)amino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RCVXYUMBGLLOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTRGDFYPDMSNRO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=C2C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=C1 JTRGDFYPDMSNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGIBDYVRYXQEEV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)=O)C(CC)=NC2=C1 NGIBDYVRYXQEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IEIBZPOWNOCCAT-UHFFFAOYSA-N n-benzylquinolin-4-amine Chemical class C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 IEIBZPOWNOCCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGEDQLONAUJGBC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-6-ethyl-2-methylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CCC1=CC(Cl)=C(C(C)=O)C(C)=N1 HGEDQLONAUJGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFVTTQGHIFVKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-propanoyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCC(=O)C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O YWFVTTQGHIFVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C#N OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- AICGJYQFHUWWHJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2,6-dimethyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(C)=CC1=O AICGJYQFHUWWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCJVVWKAZSACI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-ethyl-2-methyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CCC1=CC(=O)C(C(C)=O)=C(C)N1 VOCJVVWKAZSACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWQDFYDXCCLR-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-6-bromo-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(C(=NC2=CC=1)C)C(=O)O)NCC1=CC=CC=C1 BVMWQDFYDXCCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJQTWFQMFVRADA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethyl-6-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=CC(C)=N1 FJQTWFQMFVRADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WTUZJUDMKXSKNL-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(CC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)N)C)C(C)=O)C=CC1 Chemical compound BrC=1C=C(CC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)N)C)C(C)=O)C=CC1 WTUZJUDMKXSKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBOCVOKPQGJKKJ-UHFFFAOYSA-L Calcium formate Chemical compound [Ca+2].[O-]C=O.[O-]C=O CBOCVOKPQGJKKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000702450 Homo sapiens Sodium/hydrogen exchanger 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710097665 Leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082688 Probable leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100022147 Torsin-1A-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXSMUJLTMRCQM-UHFFFAOYSA-N [[cyanomethyl(ethoxycarbonyl)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CCOC(=O)N(CC#N)OC(N(C)C)=[N+](C)C PQXSMUJLTMRCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical group CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044172 calcium formate Drugs 0.000 description 1
- 239000004281 calcium formate Substances 0.000 description 1
- 235000019255 calcium formate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 102000054754 human SLC9A3 Human genes 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Compuestos de la **fórmula** -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2- SO3H, -NH-CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN- CHR(9)CO2H, -OKa, en el que Ka significa un catión tal como, por ejemplo, un catión alcalino o alcalino-térreo, o un ion de amonio cuaternario; hidrógeno, alquilo-(C1-C4), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF3, metilo, metoxi; alquilo-(C1-C4), bencilo, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-; hidrógeno, -OR(10), -SR(10), - NR(10)R(13), -OCOR(10), -SCOR(10), -NHCOR(10), - OPO(OR(10))2, -OSO2OR(10), -R(10), R(1) y R(2), R(3) y R(4), R(5) y R(6), forman juntos, respectivamente, el oxígeno de un grupo carbonilo, en el que, siempre exactamente, uno de los restos R(1) a R(6) tiene el significado de un enlace a L, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Conjugados de
4-bencilaminoquinolinas con ácidos biliares y sus
heteroanálogos, procedimiento para su preparación, medicamentos que
contienen compuestos y su uso.
La invención se refiere a
4-bencilaminoquinolinas sustituidas y a sus
heteroanálogos, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables y
derivados fisiológicamente funcionales.
La formación de cálculos biliares está
determinada, esencialmente, por la composición de la bilis, junto
con una serie de factores y, en especial, por la concentración y
relación de colesterol, fosfolípidos y sales biliares. Condición
previa para la formación de cálculos biliares de colesterol es la
presencia de una bilis sobresaturada en colesterol (Lit. Carey, M.C.
y Small, D.M. (1978), The physical chemistry of cholesterol
solubility in bile. Relationship to gallstone formation and
dissolution in man. J. Clin. Invest.
61:998-1026).
Hasta la fecha, los cálculos biliares se eliminan
predominantemente por vía quirúrgica, por lo que existe una elevada
demanda de tratamientos para la disolución medicamentosa de cálculos
biliares y para prevenir su formación.
El documento
EP-A-624.594 describe conjugados de
ácidos biliares-antraceno para el tratamiento de
cálculos biliares, y el documento
EP-A-674.410 describe conjugados de
ácidos biliares-prolina para el tratamiento de
cálculos biliares.
La invención tenía como misión poner a
disposición compuestos capaces de impedir la formación de cálculos
biliares, previniendo la sobresaturación de la bilis con colesterol,
o retrasando la formación de cristales de colesterol a partir de la
bilis sobresaturada.
La invención comprende compuestos de la fórmula
I
IP-L-G
en la que
significan
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- K
- -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -NH-CH_{2}-CO_{2}H, -N(CH_{3})CH_{2} CO_{2}H, -HN-CHR(9)CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión tal como, por ejemplo, un catión alcalino o alcalino-térreo, o un ion de amonio cuaternario;
- R(7), R(8)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(9)
- alquilo-(C_{1}-C_{4}), bencilo, -CH_{2}-OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(1) a R(6)
- independientemente entre sí, hidrógeno, -OR(10), -SR(10), -NR(10)R(13), -OCOR(10), -SCOR(10), -NHCOR(10), -OPO(OR(10))_{2}, -OSO_{2}OR(10), -R(10), R(1) y R(2), R(3) y R(4), R(5) y R(6) forman respectivamente juntos el oxígeno de un grupo carbonilo, en el que, siempre de forma exacta, uno de los restos R(1) a R(6) tiene el significado de un enlace a L;
- R(10), R(13)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{15}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O-, -SO_{2}- o -S-;
- R(11)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), R(12)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(12)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), fenilo y bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
P
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
significan
- A
- N o CH;
- B
- N o CH;
- D
- N o CH;
- E
- N o CH;
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o más veces con flúor, CN, NO_{2}, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), SO_{2}R(25), SO_{2}OR(25), SO_{2}NR(25)R(26), en el que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
- R(25), R(26)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o más veces con flúor, fenilo y bencilo;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables y
sus derivados fisiológicamente
funcionales.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I en
los que uno o varios de los restos tienen el siguiente
significado
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- K
- -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -NH-CH_{2}-CO_{2}H, -N(CH_{3})CH_{2} CO_{2}H, -HN-CHR(9)CO_{2}H, -OKa, en el que Ka significa un catión tal como, por ejemplo, un catión alcalino o alcalino-térreo, o un ion de amonio cuaternario;
- R(7), R(8)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(9)
- alquilo-(C_{1}-C_{4}), bencilo, -CH_{2}-OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(1), R(3), R(5)
- independientemente entre sí, hidrógeno, -OR(10), NR(10)R(13), -OCOR(10), -NHCOR(10);
- R(10), R(13)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{8}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O- o -SO_{2}-;
- R(11)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), R(12)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(12)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo y bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
P
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- N o CH;
- B
- N o CH;
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), en el que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables y
derivados fisiológicamente
funcionales.
Se prefieren de manera especial compuestos de la
fórmula I, en los que uno o varios de los restos tienen los
siguientes significados
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- K
- -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -NH-CH_{2}-CO_{2}H, -N(CH_{3})CH_{2} CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión tal como, por ejemplo, un catión alcalino o alcalino-térreo, o un ion de amonio cuaternario;
- R(7), R(8)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(1)
- hidrógeno, -OH;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{5}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O- o -SO_{2}-;
- R(11)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), R(12)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(12)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo y bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
P
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), en el que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
- R(25), R(26)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, fenilo y bencilo;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
De manera muy especial, se prefieren compuestos
de la fórmula I en los que uno o varios restos tienen los siguientes
significados
G
- R(1)
- hidrógeno, -OH;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{5}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O- o -SO_{2}-;
P
en la que
significan
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), en el que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
- R(25), R(26)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, fenilo y bencilo;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o
múltiples centros de asimetría, éstos pueden estar configurados
tanto en S como en R. Los compuestos pueden estar presentes como
isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como
mezclas de los mismos.
La expresión "en el que el resto alquilo puede
estar sustituido una o más veces con F" comprende también restos
alquilo perfluorados.
Los restos alquilo designados pueden estar
presentes tanto en cadena lineal como ramificada.
Las sales farmacéuticamente aceptables son
especialmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor
solubilidad frente a los compuestos de partida o básicos. Estas
sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente aceptable.
Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, adecuadas
de los compuestos según la invención, son sales de ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico,
fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como
de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético y ácidos
bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico,
málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético.
Para fines médicos se utiliza de forma especialmente preferida la
sal cloruro. Sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas
son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de
sodio y potasio) y sales de metales alcalino-térreos
(tales como sales de magnesio y calcio).
Pertenecen, asimismo, al marco de la invención,
sales con aniones no farmacéuticamente aceptables como productos
intermedios provechosos para la preparación o purificación de sales
farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no
terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Los compuestos según la invención pueden estar
presentes también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo,
como formas amorfas y polimórficas cristalinas. Todas las formas
polimórficas de los compuestos según la invención pertenecen al
marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la
invención. A continuación, todas las indicaciones de
"compuesto(s) según la fórmula (I)" se refieren a
compuesto(s) de la fórmula (I) como los anteriormente
descritos, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente
funcionales, tal como se describe en este documento.
La cantidad de un compuesto según la fórmula (I)
necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado depende de una
serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico
seleccionado, del uso previsto, del tipo de administración y del
estado clínico del paciente.
En general, la dosis diaria se encuentra en el
intervalo de 0,1 mg hasta 100 mg (típicamente, desde 0,1 mg hasta 50
mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo,
0,1-10 mg/kg/día. Los comprimidos o cápsulas pueden
contener, por ejemplo, 0,01 hasta 100 mg, típicamente 0,02 hasta 50
mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos
ponderales anteriores se refieren al peso de la sal del compuesto de
la fórmula I. Para la profilaxis o terapia de los estados
anteriormente mencionados, los compuestos según la fórmula (I) se
pueden utilizar como el propio compuesto, si bien, preferentemente,
se presentan con un vehículo aceptable en forma de una composición
farmacéutica. Evidentemente, el vehículo debe ser aceptable, en el
sentido que sea compatible con los restantes componentes de la
composición y no resulte perjudicial para la salud del paciente. El
vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se formula,
preferentemente, con el compuesto como dosis unitaria, por ejemplo,
como comprimido que puede contener de 0,05% hasta 95% en peso del
principio activo. Pueden estar presentes, igualmente, otras
sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos
adicionales según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas
según la invención se pueden preparar según alguno de los métodos
farmacéuticos conocidos, consistentes básicamente en mezclar los
componentes con vehículos y/o coadyuvantes farmacológicamente
aceptables.
aceptables.
Composiciones farmacéuticas según la invención
son aquellas que son adecuadas para la administración oral y bucal
(por ejemplo, sublingual), dependiendo la forma más adecuada de
administración, en cada caso individual, del tipo y gravedad del
estado a tratar y del tipo del correspondiente compuesto según la
fórmula (I) utilizado. También pertenecen al marco de la invención
formulaciones en forma de grageas y formulaciones retardadas en
forma de grageas. Se prefieren las formulaciones resistentes a
ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos resistentes a los
jugos gástricos adecuados comprenden acetato-ftalato
de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato
de hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros aniónicos
de ácido metacrílico y ésteres metílicos de ácido metacrí-
lico.
lico.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración oral pueden encontrarse presentes en unidades
separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas en obleas,
comprimidos para chupar o comprimidos que contienen,
respectivamente, una cantidad determinada del compuesto según la
fórmula (I); como polvos o granulados; como solución o suspensión en
un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua
o agua en aceite. Como se ha mencionado anteriormente, estas
composiciones se pueden preparar según cualquier método farmacéutico
adecuado que comprenda una etapa en la que el principio activo y el
vehículo (que puede estar formado por uno o múltiples coadyuvantes
adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se
preparan mezclando de manera uniforme y homogénea el principio
activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente distribuido,
tras lo cual, en caso necesario, se da forma al producto. De este
modo, por ejemplo, se puede preparar un comprimido comprimiendo o
conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con
uno o múltiples componentes adicionales. Los comprimidos se pueden
preparar por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por
ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un
aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o un (múltiples)
agente(s) tensioactivo(s) /dispersante(s), en
una máquina adecuada. Los comprimidos conformados se pueden preparar
por conformación del compuesto pulverulento, humedecido con un
diluyente líquido inerte, en una máquina
adecuada.
adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas
para una administración por vía bucal (sublingual), comprenden
comprimidos para chupar que contienen un compuesto según la fórmula
(I) con un saborizante, habitualmente sacarosa o goma arábiga o
tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base tal
como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
La invención se refiere, adicionalmente, a dos
procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula
I.
Procedimiento
A)
En una reacción de acoplamiento catalizada con
Pd(O), se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IIId, en
la que X significa Br o I, con IId. El HX liberado de esta forma se
captura con ayuda de una base auxiliar (tal como, por ejemplo,
trietilamina o piridina).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
R1, R2, R3, R4, R5, K y P tienen los significados
anteriormente indicados. Los derivados de acetileno-ácidos biliares
de la fórmula IId se preparan a partir de cetonas de ácidos biliares
adecuados. Se agrega acetilida de litio, de forma análoga a
procedimientos conocidos (documento US 5.641.767), a los ácidos
cetobiliares.
Procedimiento
B)
Se hacen reaccionar ácidos carboxílicos de la
fórmula IIIe (R = OH) en presencia de reactivos de acoplamiento
adecuados tales como, por ejemplo, TOTU (Chemiker Zeitung, 98
(1974), 817), DCC/HOBt (J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), 1067) o
CMC/HOBt (J. Org. Chem., 21 (1956), 439) (véanse abreviaturas), con
compuestos de la fórmula Ile de manera en sí conocida, formándose de
este modo una amida. Igualmente, es posible preparar las amidas de
ácidos carboxílicos I indicadas por reacción de derivados activados
de ácidos carboxílicos IIIe con compuestos de la fórmula IIe en
presencia de una base auxiliar (por ejemplo, trietilamina o
piridina), de forma conocida por el especialista. Como derivados
activados de ácidos carboxílicos cabe citar en este documento, por
ejemplo, los correspondientes cloruros (R = Cl), imidazolidas (R =
1-imidazolilo; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1
(1962), 351), o los anhídridos mezclados con
Cl-COOEt o cloruro de tosilo.
R1, R2, R3, R4, R5, K y P tienen los significados
anteriormente mencionados. Los componentes básicos de
3-etanolamina-ácidos biliares de la fórmula IIe se
preparan según procedimientos conocidos (Tetrahedron Lett., 34
(1993), 817).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente
funcionales se distinguen por una favorable influencia sobre la
composición de la bilis e impiden la formación de cálculos biliares
al prevenir la sobresaturación de la bilis con colesterol, o
retrasando la formación de cristales de colesterol a partir de la
bilis sobresaturada. Los compuestos se pueden utilizar solos o en
combinación con principios activos hipolipemiantes (véase Rote
Liste, Capítulo 58). Los compuestos son adecuados, en particular,
para la profilaxis y tratamiento de cálculos biliares.
Los compuestos de la fórmula (I) según la
invención alcanzan el sistema hepatobiliar y actúan, por lo tanto,
en estos tejidos. De esta forma, se inhibe la absorción de agua a
partir de la vesícula biliar por inhibición del antipuerto NHE
apical del subtipo 3 del epitelio de la vesícula biliar, lo que
tiene como consecuencia un líquido biliar diluido.
La comprobación biológica de los compuestos según
la invención tuvo lugar calculando la inhibición del intercambiador
de sodio/protones del subtipo 3.
Para determinar la actividad residual de la
proteína NHE-3 humana (expresada en la línea celular
LAP1), se calculó la recuperación del pH intracelular (pH_{i})
tras una acidificación a que se somete la NHE funcional también bajo
condiciones de ausencia de bicarbonato. Adicionalmente, se determinó
el pH_{i} con el colorante de fluorescencia BCECF (Calbiochem,
utilizado como el precursor BCECF-AM). Las células
se cargaron inicialmente con BCECF. La fluorescencia de BCECF se
determinó en un "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon
Technology International, South Brunswick, N.J., EE.UU.) a
longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de
onda de emisión de 535 nm, convirtiéndola mediante curvas de
calibración en el pH_{i}. Ya en la carga con BCECF, las células se
incubaron en tampón de NH_{4}Cl (pH 7,4) (tampón de NH_{4}Cl:
NaCl 115 mM, NH_{4}Cl 20 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgSO_{4}
1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, 1 mg/ml de BSA; con NaOH se ajusta
a un pH de 7,4). La acidificación intracelular se indujo mediante la
adición de 975 \mul de un tampón exento de NH_{4} (véase más
adelante) a partes alícuotas de 25 \mul de las células incubadas
en tampón de NH_{4}Cl. Se registró la velocidad consecutiva de
recuperación del pH durante 3 minutos. Para el cálculo de la
potencia inhibitoria de las sustancias ensayadas, se analizaron
inicialmente las células en tampones en los que se produjo una
recuperación completa del pH o ninguna en absoluto. Para la
recuperación completa del pH (100%), las células se incubaron en un
tampón que contenía Na^{+} (NaCl 133,8 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2}
1,25 mM, MgCl_{2} 1,25 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,97 mM,
NaH_{2}PO_{4} 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, con NaOH 1 M se
ajusta a un pH de 7,0). Para la determinación del valor 0%, las
células se incubaron en un tampón exento de Na^{+} (cloruro de
colina 133,8 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 1,25 mM, MgCl_{2} 1,25 mM,
K_{2}HPO_{4} 0,97 mM, KH_{2}PO_{4} 0,23 mM, Hepes 5 mM,
glucosa 5 mM, con NaOH 1 M se ajusta a un pH de 7,0). Las sustancias
a ensayar se aplicaron en el tampón que contenía Na^{+}. La
recuperación del pH intracelular a las concentraciones estudiadas de
una sustancia se expresaron como porcentaje de la
recuperación
máxima.
máxima.
Ejemplo 1: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 26% |
Ejemplo 2: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 33% |
Ejemplo 3: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 22% |
Ejemplo 6: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 39% |
Ejemplo 11: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 61% |
Ejemplo 13: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 40% |
Ejemplo 14: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 52% |
Ejemplo 15: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 65% |
Ejemplo 16: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 27% |
Ejemplo 17: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 36% |
Ejemplo 18: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 36% |
Ejemplo 20: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 56% |
Ejemplo 23: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 16% |
Ejemplo 24: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 29% |
Ejemplo 25: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 18% |
Ejemplo 26: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 52% |
Ejemplo 27: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 54% |
Ejemplo 28: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 69% |
Ejemplo 29: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 61% |
Ejemplo 30: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 48% |
Ejemplo 31: | Actividad residual de hNHE3 a 30 \muM = 69% |
Me | Metilo |
LAH | Anhídrido de litio-aluminio |
DMF | N,N-dimetilformamida |
EI | Impacto de electrones |
CI | Ionización química |
RT | Temperatura ambiente |
EE | Acetato etílico |
P.f. | Punto de fusión |
HEP | n-heptano |
DME | Dimetoxietano |
ES | Spray de electrones |
FAB | Bombardeo rápido de electrones |
THF | Tetrahidrofurano |
eq. | Equivalente |
TOTU | Tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)-cianometilamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio |
HOBt | 1-hidroxi-benzotriazol |
CMC | Metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)-carbodiimida |
DCC | Diciclohexil-carbodiimida |
Los siguientes Ejemplos sirven para explicar de
manera más detallada la invención, sin limitarla a los productos y
formas de realización descritas en los Ejemplos.
Producto intermedio
1
Se disolvieron 90 g de éster metílico del ácido
cólico y 3,0 g de dimetil-aminopiridina en 500 ml de
piridina, se mezclaron con 500 ml de hidruro de acetano y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se vertió sobre agua helada y
se extrajo con acetato etílico (3 veces). El secado (MgSO_{4}) y
la concentración de la fase orgánica proporcionaron 92 g de éster
metílico del ácido
3,7,12-triacetil-cólico,
MS(FAB): M^{+}+Li = 555.
A 5ºC se agregaron lentamente, gota a gota, 150
ml de hidruro de acetano a 1,5 l de metanol. Después de 15 minutos,
se agregaron 92 g de éster metílico del ácido
3,7,12-triacetil-cólico y se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertió sobre agua helada y
se extrajo (3 veces) con acetato etílico. La fase orgánica se lavó
con solución 1N de Na_{2}CO_{3}, se secó con MgSO_{4} y se
concentró. Se obtuvieron 85 g de producto bruto, MS(FAB):
M^{+}+Li = 513.
Se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h 85
g (168 mmol) de éster metílico del ácido
7,12-diacetil-cólico, 183,7 g de
clorocromato de piridinio y 175 g de criba molecular en 2,5 l de
diclorometano. Se vertió sobre 7 l de éter dietílico y se separaron
por filtración los elementos sólidos. El disolvente se concentró y
el residuo se disolvió en acetato etílico. Tras la cromatografía
sobre una columna de Florisil, se obtuvieron 59,6 g de producto,
MS(FAB): M^{+}+Li = 511.
En 750 ml de tetrahidrofurano absoluto se
introdujo acetileno a -55ºC y bajo argón durante 25 min. A esta
solución se agregaron, gota a gota, 145 ml de
n-butil-litio al 15% en hexano y se
continuó agitando durante 10 min. A continuación, se agregaron 45 g
(89 mmol) de éster metílico del ácido
3-ceto-7,12-diacetil-cólico
y se agitó durante 1,5 h a -40ºC. Para el procesamiento, se
agregaron 500 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
se extrajo (3 veces) con acetato etílico, la fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice (n-heptano/acetato etílico 1:1). Se
obtuvieron 35,3 g de producto, MS(FAB): M^{+}+Li = 537.
Se disolvieron 35,2 g (66 mmol) del producto de
d) en 1 l de metanol, se mezcló con 300 ml de una solución 2N de
hidróxido sódico y se calentó a reflujo durante 25 h. El disolvente
se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó bajo
condiciones neutras en agua. El secado del residuo proporcionó 14,6
g de producto, MS(FAB); M^{+}+Li = 439.
Producto intermedio
2
a) Preparación según métodos estándares de
2-(1-metil-3-oxo-but-1-enil-amino)-benzonitrilo
a partir de 2-aminobenzonitrilo (Sol. de Pat. Eur.,
C07D 215/42; J. Med. Chem., 31 (1988), 1278); sólido amarillo; punto
de fusión: 100ºC; MS(Cl): M^{+}+H = 201.
b) Se puede preparar
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
a partir de
2-(1-metil-3-oxo-but-1-enilamino)-benzonitrilo
por ciclación con CuCl y K_{2}CO_{3} (J. Med. Chem., 31 (1988),
1278), o mediado por NaOMe (Sol. de Pat. Eur., C07D 215/42), según
un procedimiento conocido; sólido amarillo; MS(Cl): M^{+}+H
= 201.
En un sistema bifásico de 75 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 55 ml de NaOH al 50% se mezclan 1,8 g de
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
con 0,15 eq. de hidrógeno-sulfato de
tetrabutilamonio y se agita vigorosamente durante 30 min a
temperatura ambiente. Se agregan, seguidamente, 1,1 eq. de bromuro
de 4-bromo-bencilo y se agita
vigorosamente durante 4 a 5 h a temperatura ambiente. Para el
procesamiento se separan las dos fases, la acuosa se extrae todavía
2 veces con CH_{2} Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se
lavan todavía 2 veces con H_{2}O y se secan con MgSO_{4}. El
disolvente se separa por destilación y el residuo se purifica sobre
gel de sílice (300 g; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2), obteniéndose el
compuesto del título en forma de sólido cristalino incoloro.
MS(ES+): M^{+}+H = 369.
El compuesto de bromoarilo (1,0 eq.) y el
componente básico de ácidos biliares-acetileno (1,5
eq.) se depositan en DMF/trietilamina (2:1) y la solución se
desgasifica. Tras airear con argón se agregan sendos 0,1 eq. de
Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} y 0,1 eq. de Cul y se calienta la solución de reacción a 80ºC. Dependiendo de la evolución de la reacción, es conveniente agregar catalizador adicional o aumentar aún más la temperatura, pudiéndose alcanzar hasta 100ºC. Para el procesamiento, se separa el disolvente y el producto bruto obtenido de esta forma se purifica sobre gel de sílice con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
Cl_{2} y 0,1 eq. de Cul y se calienta la solución de reacción a 80ºC. Dependiendo de la evolución de la reacción, es conveniente agregar catalizador adicional o aumentar aún más la temperatura, pudiéndose alcanzar hasta 100ºC. Para el procesamiento, se separa el disolvente y el producto bruto obtenido de esta forma se purifica sobre gel de sílice con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
El desarrollo de la reacción según la
prescripción general proporciona después de 21 h a 100ºC un sólido
amarillo-anaranjado, punto de fusión: 178ºC (desc),
MS(ES+): M^{+}+H = 772.
El producto anteriormente obtenido del Ejemplo 1
se disolvió en etanol/metanol 1:1, se mezcló con Pd/C (al 10%) y se
agitó bajo atmósfera de H_{2} hasta alcanzar la conversión
completa. La separación por filtración del catalizador de Pd y la
separación por destilación del disolvente proporcionan el producto
hidrogenado en forma de sólido amarillo cristalino e incoloro. Punto
de fusión: 172ºC (desc.); MS(ES+): M^{+}+H = 726.
Producto intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se puede preparar de
forma conocida en la bibliografía a partir de ácido cólico en seis
etapas. (Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195; Tetrahedron Lett., 34
(1993), 817).
Producto intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) El éster metílico del ácido
4-amino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se prepara según una prescripción conocida por el especialista
(Tetrahedron, 51 (1995), 12277). MS(Cl): M^{+}+H = 217.
b) El éster metílico del ácido
4-bencilamino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se sintetiza según el mismo procedimiento descrito ya para la
1-{4-(4-bromo-bencilamino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir de éster metílico del
ácido
4-amino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
y bromuro de bencilo. MS(ES+): M^{+}+H = 307.
c) El ácido
4-bencilamino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se prepara por saponificación del éster metílico con KOH (5 eq.) en
solución etanólica. Tras la completa conversión, se separa el
disolvente y el producto bruto se recoge en NaOH 2N. La solución
acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}, las fases se separan y la
fase acuosa se neutraliza con HCl 2N, precipitando el compuesto del
título. La filtración y el secado proporcionan un sólido incoloro.
Punto de fusión: 190ºC; MS(Cl): M^{+}+H = 293,
M^{+}-CO_{2} = 249.
Se depositan los productos intermedios 1 (1,0
eq.) y 2 (1,0 eq.) en DMF, se agrega 1,0 eq. de HOBt y se mezcla a
0ºC con una solución de 1,1 eq. de CMC en DMF. Cuando sea preciso,
se agrega CMC adicional y/o se eleva la temperatura, pudiéndose
alcanzar 60ºC. Para el procesamiento se separa el disolvente, el
residuo se recoge en éster acético y se lava 2 veces con NaHCO_{3}
saturado. Las fases de NaHCO_{3} se extraen nuevamente con éster
acético y los extractos orgánicos combinados se lavan todavía 2
veces con H_{2}O, se secan con MgSO_{4} y se hacen rotar. El
producto bruto obtenido de esta forma se purificó por HPLC de
preparación, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido
ligeramente amarillento. Punto de fusión: 102ºC; MS(ES+):
M^{+}+H = 741.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 3 se combina con 5,0 eq.
de KOH en una mezcla de metanol/H_{2}O y se agita a una
temperatura entre temperatura ambiente y 50ºC. Cuando sea preciso,
se agrega KOH adicional hasta alcanzar la completa conversión.
Seguidamente, se separa el disolvente, el residuo se recoge en
H_{2}O y se neutraliza con HCl 1N. El precipitado formado se
separa por filtración y se seca, obteniéndose el producto en forma
de sólido incoloro. Punto de fusión: 143ºC; MS(ES+):
M^{+}+H = 727.
Se disuelven 85 mg del producto ácido del Ejemplo
3 en 5 ml de DMF absoluto. A 0ºC se agrega una solución de 0,016 ml
de NEt_{3} en 1 ml de DMF absoluto y se agrega, gota a gota, 1,0
eq. de TOTU, disuelto en 2 ml de DMF absoluto. Después de agitar
durante 1 h a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, la
solución formada de este modo se agrega a una mezcla de 1,0 eq. de
taurina, 1 ml de NEt_{3}, 2 ml de H_{2}O, así como 2 ml de DMF y
se continúa agitando. Para el procesamiento, se concentra la mezcla
de reacción y se purifica por HPLC de preparación, precipitando el
compuesto del título en forma de sólido amarillento. Punto de
fusión: 180ºC; MS(ES+): M^{+}+H = 834.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a) El éster metílico del ácido
4-amino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se puede preparar de forma conocida por el especialista (Tetrahedron
51 (1995), 12277).
b) El éster metílico del ácido
4-(4-bromo-bencilamino)-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento descrito ya para
1-(4-(4-bromo-bencilamino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir del éster metílico del
ácido
4-amino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
y bromuro de 4-bromo-bencilo. Punto
de fusión: 89ºC; MS(ES+): 385/387.
El éster metílico del ácido
2-metil-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etil-2-il]-bencil}-amino-quinolin-3-carboxílico
se prepara de acuerdo con el procedimiento general indicado (véase
Ejemplo 1). Punto de fusión: 165ºC; MS(FAB): 737.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a) Se disuelven 200 mg (1,0 eq.) del éster
n-butílico del ácido
4-(4-bromo-bencilamino)-2-metil-quinolin-3-carboxílico
y éster metílico del ácido
4-(4-bromo-bencilamino)-2-metil-quinolin-3-carboxílico
(véase el Ejemplo 5) en una mezcla de n-butanol/THF
y se mezclan a temperatura ambiente con 2,5 eq. de NaH (al 55%),
agitando durante 2 h bajo exclusión de humedad. Para el
procesamiento, se separa el disolvente y el residuo se recoge en
CH_{2}Cl_{2}. Se lava con H_{2}O y la fase acuosa se extrae
nuevamente con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con solución saturada de NaHCO_{3} y se secan con
MgSO_{4}. La cromatografía sobre gel de sílice (éster
acético/n-heptano 1:1 \rightarrow 4:1) proporciona
el éster del producto en forma de sólido incoloro. Punto de fusión:
116ºC; MS(ES+): 427/429.
El éster n-butílico del ácido
2-metil-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etil-2-il]-bencil}-amino-quinolin-3-carboxílico
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). Punto de fusión: 70ºC; MS(FAB): 779.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a) El éster isopropílico del ácido
4-(4-bromo-bencilamino)-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se prepara de forma análoga al éster n-butílico del
ácido
4-(4-bromo-bencilamino)-2-metil-quinolin-3-carboxílico
(véase el Ejemplo 6) por transesterificación del correspondiente
éster metílico en una mezcla de isopropanol/THF, obteniéndose el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS(ES+):
413/415.
El éster isopropílico del ácido
2-metil-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etil-2-il]-bencil}-amino-quinolin-3-carboxílico
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). Punto de fusión: 150ºC; MS(FAB): 765.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a)
5-bromo-2-amino-benzonitrilo
se puede preparar de forma conocida en la bibliografía (Synlett,
1994, 450); MS(Cl): 197/199
b) El éster metílico del ácido
6-bromo-4-amino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se puede preparar de forma conocida por el especialista (Tetrahedron
51 (1995), 12277).
c) El éster metílico del ácido
6-bromo-4-bencilamino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento que se ha
descrito ya para
1-(4-(4-bromo-bencilamino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir del éster metílico del
ácido
6-bromo-4-amino-2-metil-quinolin-3-carboxílico
y bromuro de 4-bromo-bencilo . Punto
de fusión: 89ºC; MS(ES+): 385/387.
El éster metílico del ácido
2-metil-4-bencilamino-6-{2-[3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il]-etin-1-il}-quinolin-3-carboxílico
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). Punto de fusión: 223ºC (desc.); MS(ES+): 737.
El producto descrito en el Ejemplo 8 se hidrogena
de manera análoga al método indicado en el Ejemplo 2, obteniéndose
el compuesto diana en forma de sólido ligeramente amarillo. Punto de
fusión: >185ºC (descomposición); MS(FAB): 741.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a) El éster metílico del ácido
4-amino-2,5-dimetil-quinolin-3-carboxílico
se puede preparar de manera análoga al producto intermedio 2a,
Ejemplo 6, de forma conocida por el especialista (Tetrahedron 51
(1995), 12277).
b) El éster metílico del ácido
4-(4-bromo-bencilamino)-2,5-dimetil-quinolin-3-carboxílico
se sintetiza según el mismo procedimiento que se ha descrito ya para
1-(4-(4-bromo-bencilamino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir del éster metílico del
ácido
4-amino-2,5-dimetil-quinolin-3-carboxílico
y bromuro de 4-bromo-bencilo. Punto
de fusión: 150ºC; MS(Cl+): 399/401.
El éster metílico del ácido
2,5-dimetil-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-bencil}-amino-quinolin-3-carboxílico
se prepara según el
procedimiento general indicado (véase el Ejemplo 1). Punto de fusión: >155ºC; MS(ES+): M^{+}+H = 751.
procedimiento general indicado (véase el Ejemplo 1). Punto de fusión: >155ºC; MS(ES+): M^{+}+H = 751.
El producto descrito en el Ejemplo 11 se
hidrogena de manera análoga al método indicado en el Ejemplo 2,
obteniéndose el compuesto diana en forma de sólido ligeramente
amarillo. Punto de fusión: >180ºC (descomposición);
MS(ES+): M^{+}+H = 756.
Producto intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a) La
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
se puede preparar de manera análoga al producto intermedio 2a,
Ejemplo 6, por reacción mediada por tetracloruro de estaño de
2-aminobenzonitrilo y acetilacetona de forma
conocida en la bibliografía (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) La
1-(4-(3-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento que se ha
descrito ya para la
1-(4-(4-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir de
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
y bromuro de 3-bromo-bencilo. Punto
de fusión: 109ºC; MS(ES+): 369/371.
La
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-{3-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-bencil}-amino-quinolina
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). Punto de fusión: >195ºC descomposición; MS(ES+):
M^{+}+H = 721.
El compuesto del título se obtiene por
hidrogenación catalítica del producto descrito en el Ejemplo 13, de
la forma descrita en el Ejemplo 2. Punto de fusión: >170ºC
descomposición; MS(FAB+): M^{+} = 725.
Se depositan 55 mg del producto preparado en el
Ejemplo 14 en 5 ml de DMF absoluto y se mezclan a 0ºC con 1 ml de
una solución de 0,1 ml de trietilamina en 10 ml de DMF absoluto.
Tras la adición de 25 mg de TOTU se agita durante 20 min a 0ºC, así
como durante 30 min a temperatura ambiente. Esta solución se agrega
a una solución compuesta por 11 mg de hidrocloruro de éster
glicidinetílico en 2 ml de DMF, 2 ml de H_{2}O y 1 ml de
trietilamina y se agita a temperatura ambiente hasta alcanzar la
conversión completa. El disolvente se separa por destilación y el
residuo se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose 41 mg del
correspondiente éster etílico.
41 mg del éster etílico preparado se disuelven en
5 ml de metanol y se agrega, gota a gota, a temperatura ambiente,
una solución de 28 mg de KOH en 1,5 ml de H_{2}O y se agita a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, se separa el disolvente,
el residuo se recoge en 5 ml de H_{2}O y se ajusta con HCl diluido
a un valor de pH de 5, precipitando de esta forma el producto
deseado. El precipitado se aspira con succión y se seca al aire.
MS(ES+): M^{+}+H: 782.
Se depositan 55 mg del producto preparado en el
Ejemplo 14 en 5 ml de DMF absoluto y se mezclan a 0ºC con 1 ml de
una solución de 0,1 ml de trietilamina en 10 ml de DMF absoluto.
Tras la adición de 25 mg de TOTU, se agita durante 20 min a 0ºC, así
como durante 30 min a temperatura ambiente. Esta solución se agrega
a una solución compuesta por 10 mg de taurina en 2 ml de DMF, 2 ml
de H_{2}O y 1 ml de trietilamina y se agita a temperatura ambiente
hasta alcanzar la conversión completa. Se separa el disolvente y el
residuo se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose de esta
forma 36 mg del compuesto del título en forma de un sólido
ligeramente amarillento. MS(ES+): M^{+}+H: 832.
\newpage
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a)
4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona:
Véase el Ejemplo 13, (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) La
4-(2-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento que se ha
descrito ya para la
1-(4-(4-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir de
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
y bromuro de 2-bromo-bencilo. Punto
de fusión: 134ºC; MS(ES+): 369/371.
La
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-{2-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-bencil}-amino-quinolina
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1) a partir de los dos productos intermedios. MS(ES+):
M^{+}+H = 721.
La hidrogenación del compuesto del producto del
Ejemplo 17, según el método mencionado en el Ejemplo 2, proporciona
el producto deseado en forma de un sólido ligeramente amarillento.
Punto de fusión: >165ºC descomposición; MS(ES+): 725.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 3. (Tetrahedron Lett., 33
(1992), 195; Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
Producto intermedio
2
a) La
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-(4-bromobencil)-amino-quinolina
se describe como producto intermedio 2 en el Ejemplo 1.
Se disuelven 370 mg de
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-(4-bromobencil)-amino-quinolina,
79 mg de trifenilfosfina y 78 mg de formiato de calcio en 4 ml de
DMF y 4 ml de benceno. Bajo gas protector se agregan 9 mg de acetato
de paladio y la solución se calienta a 120ºC bajo atmósfera de CO.
Después de 2 horas se agregan 58 mg de
tetrakis-trifenilfosfin-paladio y se
continúa agitando a 120ºC. Se prosigue a la temperatura indicada
hasta que no se determine ya ningún incremento de conversión.
Eventualmente, se agrega catalizador de paladio adicional. Para el
procesamiento, se mezcla con NaOH 2N y se extrae con diclorometano.
La fase orgánica se vuelve a extraer con NaOH 2N y las fases acuosas
combinadas se extraen con diclorometano. Los extractos de NaOH se
ajustan con HCl 6N a un valor de pH de 6 y se concentra al vacío. El
residuo se recoge con poco metanol. Se separan por filtración las
sales insolubles. El filtrado se concentra y se recoge en poca
H_{2}O. De este modo, el producto precipita en forma de sólido
amarillo insoluble, que se aspira con succión y se seca al aire. Se
obtienen 81 mg de un sólido amarillo. Punto de fusión: >210ºC
descomposición; MS(ES+): 335.
Se disuelven 67 mg del producto intermedio 2 en 5
ml de DMF y se mezclan a 0ºC con 1 ml de una solución de 0,28 ml de
trietilamina en 10 ml de DMF. Tras la adición de una solución de 66
mg de TOTU en 2 ml de DMF se agita durante 30 min a 0ºC y, durante
otros 45 min, a temperatura ambiente. Esta solución se agrega, gota
a gota, a una segunda solución de 93 mg del producto intermedio 1 en
2 ml de DMF y 1 ml de trietilamina, hasta determinar una completa
conversión. Para el procesamiento, se concentra al vacío y el
residuo se recoge en éster acético. El precipitado se separa por
filtración y el filtrado se lava con solución de NaHCO_{3} y con
H_{2}O. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO_{4} y se
separa el disolvente. El residuo obtenido de esta forma se
cromatografía, junto con el precipitado separado, sobre gel de
sílice, obteniéndose 71 mg del producto en forma de un sólido
amarillo-anaranjado. Punto de fusión: >98ºC
descomposición; MS(ES+): 782.
El éster obtenido en el Ejemplo 19 se hace
reaccionar de manera análoga a la saponificación descrita en el
Ejemplo 4, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido
incoloro. Punto de fusión: >145ºC descomposición; MS(ES+):
768.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) El éster metílico del ácido
4-amino-2-etil-quinolin-3-carboxílico
se puede preparar de manera conocida por el especialista
(Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) El éster metílico del ácido
4-(4-bromo-bencilamino)-2-etil-quinolin-3-carboxílico
se sintetiza según el mismo procedimiento que se ha descrito ya para
la
1-(4-(4-bromo-bencilamino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir del éster metílico del
ácido
4-amino-2-etil-quinolin-3-carboxílico
y bromuro de 4-bromo-bencilo.
MS(ES+): 399/401.
El éster metílico del ácido
2-etil-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-bencil}-amino-quinolin-3-carboxílico
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). Punto de fusión: >200ºC; MS(FAB): 751.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto descrito en el Ejemplo 21 se
hidrogena de manera análoga al método indicado en el Ejemplo 2,
obteniéndose el compuesto diana en forma de un sólido ligeramente
amarillo. Punto de fusión: >190ºC (descomposición);
MS(ES+): 755.
Producto intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a)
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona;
véase el Ejemplo 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) La
1-(4-(4-bromo-3-fluoro-bencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
se sintetiza según el mismo procedimiento que ya se ha descrito para
la
1-(4-(4-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir de
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
y bromuro de
4-bromo-3-fluoro-bencilo.
MS(ES+): 387/389.
La
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-3-fluoro-bencil}-amino-quinolina
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). MS(FAB): 739.
El producto descrito en el Ejemplo 23 se
hidrogena de manera análoga al método indicado en el Ejemplo 2,
obteniéndose el compuesto diana en forma de sólido ligeramente
amarillo. MS(ES+): 744.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Ejemplo 1.
\newpage
Producto intermedio
2
a)
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona:
véase el Ejemplo 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) La
1-(4-(4-bromo-3-cloro-bencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
se sintetiza según el mismo procedimiento que se ha descrito ya para
la
1-(4-(4-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir de
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
y bromuro de
4-bromo-3-cloro-bencilo.
MS(ES+): 403/405.
La
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-3-cloro-bencil}-amino-quinolina
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). MS(FAB): 755.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a)
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona;
véase el Ejemplo 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) La
1-(4-(4-bromo-2-fluoro-bencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
se sintetiza según el mismo procedimiento que se ha descrito ya para
la
1-(4-(4-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir de
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
y bromuro de
4-bromo-2-fluoro-bencilo.
MS(ES+): 387/389.
La
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-2-fluoro-bencil}-amino-quinolina
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). MS(ES+): 739.
El producto descrito en el Ejemplo 26 se
hidrogena de manera análoga al método indicado en el Ejemplo 2,
obteniéndose el compuesto diana en forma de sólido ligeramente
amarillo. MS(ES+): 744.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a)
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona;
véase el Ejemplo 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) La
1-(4-(4-bromo-2-cloro-bencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
se sintetizó según el mismo procedimiento que se ha descrito ya para
la
1-(4-(4-bromobencil)-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
(Ejemplo 1, producto intermedio 2c), a partir de
1-(4-amino-2-metil-quinolin-3-il)-etanona
y bromuro de
4-bromo-2-cloro-bencilo.
(MS(FAB+): 403/405.
La
2-metil-3-(aceto-1-il)-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-2-cloro-bencil}-amino-quinolina
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). MS(FAB+): 756.
El producto descrito en el Ejemplo 28 se
hidrogena de manera análoga al método indicado en el Ejemplo 2,
obteniéndose el compuesto diana en forma de sólido ligeramente
amarillo. MS(ES+): 760.
Producto intermedio
1
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a) La
3-acetil-2,6-dimetil-1H-piridin-4-ona
se puede preparar según procedimientos conocidos en la bibliografía
(Chem. Pharm. Bull., 31, 1983, 4303).
b) La
1-(4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-etanona
se sintetiza de manera conocida por el especialista (J. Heterocyclic
Chem., 18, 1981, 603).
Se disuelve 1,0 g de
1-(4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-etanona
en 10 ml de dimetilacetamida y se mezcla con 1,5 equivalentes de
4-bromo-bencilamina. La solución se
calienta a 140 hasta 150ºC hasta que no se determine ningún
incremento de la conversión. Eventualmente, se puede agregar un
equivalente adicional de
4-bromo-bencilamina. Para el
procesamiento, se separa por destilación al vacío el disolvente y el
residuo se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose el
compuesto del título en forma de aceite amarillo. MS(ES+):
333/335.
La
2,6-dimetil-3-acet-1-il-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-bencil}-amino-piridina
se prepara según el procedimiento general indicado (véase el Ejemplo
1). MS(ES+): 685.
El producto obtenido en el Ejemplo 30 se
hidrogena según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2,
obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente
amarillo. MS(ES+): 689.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Ejemplo 1.
Producto intermedio
2
a) La
2,2-dimetil-5-propionil-[1,3]dioxano-4,6-diona
se sintetiza de forma conocida en la bibliografía (J. Org. Chem.,
43, 1978, 2087).
b) La
3-acetil-6-etil-2-metil-1H-piridin-4-ona
se sintetiza de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 30
(Ejemplo 30, producto intermedio 2a) (Chem. Pharm. Bull., 31, 1983,
4303).
c) La
1-(4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-etanona
se prepara de manera análoga al producto intermedio 2b del Ejemplo
30, según procedimientos conocidos en la bibliografía (J.
Heterocyclic Chem., 18, 1981, 603).
d) La
1-[4-(4-bromo-bencilamino)-2-etil-6-metil-piridin-5-il]-etanona
se prepara según la prescripción descrita en el Ejemplo 30 (producto
intermedio 2c), a partir de
4-cloro-2-etil-6-metil-piridina
y 4-bromo-bencilamina.
MS(ES+): 347/349.
La
2-etil-6-metil-5-acet-1-il-4-{4-[1-(3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-10\beta,13\beta-dimetil-17\beta-(ácido
pentanoico-4-il)-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-il)-etin-2-il]-bencil}-amino-piridina
se prepara según el procedimiento general (véase el Ejemplo 1).
MS(ES+): 700.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I
IP-L-G
en la que
significan
G
- K
- -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -NH-CH_{2}CO_{2}H, -N(CH_{3})CH_{2} CO_{2}H, -HN-CHR(9)CO_{2}H, -OKa, en el que Ka significa un catión tal como, por ejemplo, un catión alcalino o alcalino-térreo, o un ion de amonio cuaternario;
- R(7), R(8)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(9)
- alquilo-(C_{1}-C_{4}), bencilo, -CH_{2}-OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(1) a R(6)
- independientemente entre sí, hidrógeno, -OR(10), -SR(10), -NR(10)R(13), -OCOR(10), -SCOR(10), -NHCOR(10), -OPO(OR(10))_{2}, -OSO_{2}OR(10), -R(10), R(1) y R(2), R(3) y R(4), R(5) y R(6), forman juntos, respectivamente, el oxígeno de un grupo carbonilo, en el que, siempre exactamente, uno de los restos R(1) a R(6) tiene el significado de un enlace a L;
- R(10), R(13)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{15}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O-, -SO_{2}- o -S-;
- R(11)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), R(12)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(12)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), fenilo y bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
P
\newpage
en las que
significan
- A
- N o CH;
- B
- N o CH;
- D
- N o CH;
- E
- N o CH;
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o múltiples veces con flúor, CN, NO_{2}, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), SO_{2}R(25), SO_{2}OR(25), SO_{2}NR(25)R(26), en los que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
- R(25), R(26)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos hasta 3 veces con flúor, fenilo y bencilo;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1, caracterizados porque en los mismos
significan
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- K
- -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -NH-CH_{2}-CO_{2}H, -N(CH_{3})CH_{2} CO_{2}H, -HN-CHR(9)CO_{2}H, -OKa, en el que Ka significa un catión tal como, por ejemplo, un catión alcalino o alcalino-térreo, o un ion de amonio cuaternario;
- R(7), R(8)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(9)
- alquilo-(C_{1}-C_{4}), bencilo, -CH_{2}OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(1), R(3), R(5)
- independientemente entre sí, hidrógeno, -OR(10), NR(10)R(13), -OCOR(10), -NHCOR(10);
- R(10), R(13)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{8}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O- o -SO_{2}-;
- R(11)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), R(12)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(12)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo y bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
\newpage
P
- A
- N o CH;
- B
- N o CH;
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), en el que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
- R(25), R(26)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, fenilo, bencilo;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en los mismos
significan
G
- K
- -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -NH-CH_{2}-CO_{2}H, -N(CH_{3})CH_{2} CO_{2}H, -OKa, en el que Ka significa un catión tal como, por ejemplo, un catión alcalino o alcalino-térreo, o un ion de amonio cuaternario;
- R(7), R(8)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(1)
- hidrógeno, -OH;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{5}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O- o -SO_{2}-;
- R(11)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), R(12)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(12)
- hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo y bencilo, en el que el núcleo fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
\newpage
P
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), en el que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
- R(25), R(26)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, fenilo y bencilo;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de la fórmula I, según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque en los
mismos significan
G
- R(1)
- hidrógeno, -OH;
- L
- alquileno-(C_{1}-C_{5}), en el que una o varias unidades CH_{2} pueden estar reemplazadas por -CH=CH-, -C\equivC-, -NR(11)-, -CO-, -O- o -SO_{2}-;
P
en la que
significan
- R(16) a R(24)
- independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), en el que siempre uno de los restos R(16) a R(24) tiene el significado de un enlace a L;
- R(25), R(26)
- independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}), en el que los restos alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor, fenilo y bencilo;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o
múltiples principios activos hipolipemiantes.
7. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el
principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente
adecuado y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su
administración.
8. Uso de los compuestos según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento.
9. Uso de los compuestos según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis o tratamiento de cálculos biliares.
10. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque, según el esquema de fórmulas
siguiente,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IId, en la que K, R(1) y R(3) a R(6) tienen los
significados indicados en la reivindicación 1 para la fórmula I, con
un compuesto P-X de la fórmula IIId, en la que P
tiene el significado indicado en la fórmula I, y X representa Br o
I.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999145385 DE19945385A1 (de) | 1999-09-22 | 1999-09-22 | Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE19945385 | 1999-09-22 | ||
DE10028193 | 2000-06-09 | ||
DE2000128193 DE10028193A1 (de) | 2000-06-09 | 2000-06-09 | Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2218222T3 true ES2218222T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=26005994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00964126T Expired - Lifetime ES2218222T3 (es) | 1999-09-22 | 2000-09-06 | Conjugados de 4-bencilaminoquinolinas con acidos biliares y sus heteroanalogos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6339077B1 (es) |
EP (1) | EP1218401B1 (es) |
JP (1) | JP4833471B2 (es) |
KR (1) | KR20030010575A (es) |
CN (1) | CN1158299C (es) |
AT (1) | ATE269352T1 (es) |
AU (1) | AU779412B2 (es) |
BR (1) | BR0014233A (es) |
CA (1) | CA2385445A1 (es) |
CZ (1) | CZ2002992A3 (es) |
DE (1) | DE50006842D1 (es) |
DK (1) | DK1218401T3 (es) |
EE (1) | EE200200143A (es) |
ES (1) | ES2218222T3 (es) |
HK (1) | HK1049169B (es) |
HR (1) | HRP20020238A2 (es) |
HU (1) | HUP0203045A3 (es) |
IL (1) | IL148739A0 (es) |
NO (1) | NO20021337L (es) |
NZ (1) | NZ517899A (es) |
PL (1) | PL353992A1 (es) |
PT (1) | PT1218401E (es) |
RU (1) | RU2247125C2 (es) |
SK (1) | SK3862002A3 (es) |
WO (1) | WO2001021642A1 (es) |
YU (1) | YU19302A (es) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6576644B2 (en) | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
ITMI20021025A1 (it) * | 2002-05-14 | 2003-11-14 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale |
CZ301037B6 (cs) * | 2007-09-06 | 2009-10-21 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
SG174211A1 (en) * | 2009-03-24 | 2011-10-28 | Abbott Lab | Process for preparing antiviral compound |
EP2552207B1 (en) | 2010-04-02 | 2019-08-21 | Firmenich Incorporated | Sweet flavor modifier |
MX336378B (es) | 2011-08-12 | 2016-01-15 | Senomyx Inc | Modificador del sabor dulce. |
CA2963901A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Senomyx, Inc. | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
JPH0667846B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1994-08-31 | 一 滝川 | 利胆剤 |
TW289021B (es) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
IT1274000B (it) * | 1994-04-06 | 1997-07-14 | Alfa Wassermann Spa | Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi |
DE4432708A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
JPH09315979A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 利胆剤 |
AU7552198A (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Sankyo Company Limited | Benzylamine derivatives |
-
2000
- 2000-09-06 WO PCT/EP2000/008691 patent/WO2001021642A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 EP EP00964126A patent/EP1218401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-06 IL IL14873900A patent/IL148739A0/xx unknown
- 2000-09-06 EE EEP200200143A patent/EE200200143A/xx unknown
- 2000-09-06 PL PL00353992A patent/PL353992A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 BR BR0014233-6A patent/BR0014233A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 CA CA002385445A patent/CA2385445A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-06 SK SK386-2002A patent/SK3862002A3/sk unknown
- 2000-09-06 JP JP2001525216A patent/JP4833471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-06 HU HU0203045A patent/HUP0203045A3/hu unknown
- 2000-09-06 NZ NZ517899A patent/NZ517899A/en unknown
- 2000-09-06 DE DE50006842T patent/DE50006842D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-06 YU YU19302A patent/YU19302A/sh unknown
- 2000-09-06 ES ES00964126T patent/ES2218222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-06 PT PT00964126T patent/PT1218401E/pt unknown
- 2000-09-06 AT AT00964126T patent/ATE269352T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 DK DK00964126T patent/DK1218401T3/da active
- 2000-09-06 CN CNB008131554A patent/CN1158299C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-06 KR KR1020027003757A patent/KR20030010575A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 RU RU2002110440/04A patent/RU2247125C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 CZ CZ2002992A patent/CZ2002992A3/cs unknown
- 2000-09-06 AU AU75156/00A patent/AU779412B2/en not_active Ceased
- 2000-09-22 US US09/667,668 patent/US6339077B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-18 NO NO20021337A patent/NO20021337L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 HR HR20020238A patent/HRP20020238A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101156.5A patent/HK1049169B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2247125C2 (ru) | 2005-02-27 |
JP2003510255A (ja) | 2003-03-18 |
JP4833471B2 (ja) | 2011-12-07 |
HUP0203045A3 (en) | 2004-06-28 |
HK1049169B (zh) | 2005-04-22 |
US6339077B1 (en) | 2002-01-15 |
AU7515600A (en) | 2001-04-24 |
HK1049169A1 (en) | 2003-05-02 |
NZ517899A (en) | 2004-03-26 |
EP1218401A1 (de) | 2002-07-03 |
HUP0203045A2 (hu) | 2003-01-28 |
CZ2002992A3 (cs) | 2002-06-12 |
WO2001021642A1 (de) | 2001-03-29 |
ATE269352T1 (de) | 2004-07-15 |
CN1374968A (zh) | 2002-10-16 |
DE50006842D1 (de) | 2004-07-22 |
SK3862002A3 (en) | 2003-01-09 |
CA2385445A1 (en) | 2001-03-29 |
NO20021337L (no) | 2002-05-15 |
PT1218401E (pt) | 2004-10-29 |
EE200200143A (et) | 2003-04-15 |
KR20030010575A (ko) | 2003-02-05 |
EP1218401B1 (de) | 2004-06-16 |
CN1158299C (zh) | 2004-07-21 |
AU779412B2 (en) | 2005-01-20 |
YU19302A (sh) | 2004-11-25 |
NO20021337D0 (no) | 2002-03-18 |
PL353992A1 (en) | 2003-12-15 |
DK1218401T3 (da) | 2004-10-04 |
HRP20020238A2 (en) | 2004-04-30 |
IL148739A0 (en) | 2002-09-12 |
BR0014233A (pt) | 2002-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6277831B1 (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar residues, process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
ES2276463T3 (es) | Sulfamato de esteroide, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. | |
US10273263B2 (en) | Pro-drug forming compounds | |
ES2226870T3 (es) | Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones. | |
ES2218222T3 (es) | Conjugados de 4-bencilaminoquinolinas con acidos biliares y sus heteroanalogos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso. | |
JP4616479B2 (ja) | 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
JP3913475B2 (ja) | ステロイドスルファターゼ阻害剤並びに該阻害剤の製造及び使用方法 | |
EP0341961A2 (en) | Polymalonic acids as boneaffinity agents | |
ES2251403T3 (es) | Fenil-alquenoilguanidinas sustituidas con acido biliar, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamentos o agentes de diagnostico, asi como medicamentos que las contienen. | |
BG100098A (bg) | Кристален спиростанил гликозид монохидрат | |
ES2512991T3 (es) | Derivados diterpenoides provistos de propiedades biológicas | |
CA2028759A1 (en) | Steroids | |
US6927209B2 (en) | 5-thio-β-D-xylopryanoside derivatives, preparation, method, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic use | |
ES2200334T3 (es) | Estra-5(10),7-dieno con actividad estrogenica. | |
DE10028193A1 (de) | Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente | |
JPS6363698A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 | |
DE19945385A1 (de) | Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
WO2006034369A2 (en) | Sulfated molecular umbrellas containing 6-200 cholanic acid (derivative) units as anti-hiv and anti-hsv agents | |
DK160832B (da) | Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser |