ES2217496T3 - Proceso para producir acido hialuronico reticulado. - Google Patents
Proceso para producir acido hialuronico reticulado.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DE ACIDO HIALURONICO (HA) O DE UNA SAL DEL MISMO, EN EL CUAL UNA SOLUCION ACUOSA DE HA SE RETICULA CON DIVINIL SULFONA (DVS), A UN PH ENTRE 8 Y 11, UTILIZANDO UNA RELACION MOLAR DE DVS/HA ENTRE EL 1 Y EL 10 %. DICHO PROCEDIMIENTO PRODUCE UNA SOLUCION ACUOSA VISCOSA DE ACIDO HIALURONICO RETICULADO O DE UNA SAL DEL MISMO, LA CUAL ES ADECUADA PARA PROPORCIONAR VISCOSIDAD A ARTICULACIONES, ESPECIALMENTE PARA CABALLOS DE CARRERAS.
Description
Proceso para producir ácido hialurónico
reticulado.
La invención se refiere a un proceso para
producir ácido hialurónico reticulado mediante el tratamiento de
una solución acuosa de ácido hialurónico con divinil sulfona.
El ácido hialurónico (AH) es un mucopolisacárido
de alto peso molecular de cadena recta consistente en unidades
disacáridas de repetición de ácido glucurónico -
N-acetilglucosamina. Tiene una elevada capacidad de
absorción del agua. El AH es un componente de por ej. la piel, el
tejido conjuntivo y el humor vítreo del ojo. El AH está presente
también en el líquido sinovial de las articulaciones, donde tiene
una función como lubricante y como amortiguador.
Una deficiencia de producción del AH tiene como
resultado articulaciones dolorosas (osteoartritis) en hombres y
cojera en caballos. La cojera en caballos, aparte de ser un
problema médico, también es un problema económico, especialmente en
caballos de carreras.
Durante varios años hasta ahora, la cojera ha
sido controlada por viscosuplementación, que implica la inyección
de un gel de AH en la articulación. La cantidad inyectada de AH es
normalmente de 16-40 mg en varios mililitros de
agua neutra. Un producto comercialmente disponible es un
gel/líquido sinovial de AH para la viscosuplementación de 20 mg
referido como Synvisc GF20. El AH usado en este producto puede
obtenerse por la reticulación del AH con divinil sulfona (DVS) a un
pH alto (hidróxido sódico 0.2 M) y a 20°C, usando una proporción de
peso AH/DVS de entre 15:1 y 1:5, como se describe en la patente
estadounidense 4,582,865. El AH reticulado, que es adecuado para la
inyección intraarticular, puede obtenerse también por la
reticulación del AH con un exceso de epóxidos bifuncionales, como
epiclorohidrína, como se describe en la patente europea
EP-A-0161887.
Aunque inicialmente el uso de los productos de AH
de la técnica precedente como Synvisc en el tratamiento de las
articulaciones de los caballos es satisfactorio, los síntomas del
deterioro de las articulaciones vuelve tras unos pocos meses,
precedidos a menudo por respuestas inflamatorias.
Ahora se ha descubierto que puede obtenerse un AH
reticulado que se encuentra más bien en forma de una solución
viscosa que de un gel y que tiene un rendimiento a largo plazo
mejorado en el tratamiento de las articulaciones, si la
reticulación del AH se realiza bajo condiciones específicas como se
definen en las reivindicaciones anexas.
Una característica importante del proceso de la
invención es la baja proporción del agente de reticulación y el AH.
La proporción de peso del AH (basada en la sal sódica) para DVS
debería ser entre 20 y 200, preferiblemente entre 40 y 120. Una
proporción de peso AH/DVS (PP_{AH/DVS}) de 20 corresponde a un
porcentaje molar de DVS para AH (PM_{DVS/AH}) del 17% (basándose
en un disacárido anhidro[glucuronato
sódico-N-acetilglucosamina]) o del
8.5% (con una base media de anhidromonosacárido). Así, el
porcentaje molar del agente de reticulación para AH (base de
monosacárido) debería ser entre aproximadamente 0.9 y 8.5,
preferiblemente entre aproximadamente 1.7 y 5. La solución que debe
ser reticulada puede contener otros biopolímeros (polisacáridos,
proteínas, glicoproteínas etc.) además del AH, pero preferiblemente
menos de una tercera parte de la cantidad de AH, más
preferiblemente menos del 5%.
Otra característica importante es el pH de la
solución de reticulación. Éste debería ser inferior a 11,
preferiblemente superior a 7.5 y más preferiblemente entre 8 y 11.
Se descubrió que el uso de un pH más alto tiene como resultado
soluciones de AH que causan reacciones alérgicas e inflamatorias,
debido posiblemente a la degradación del AH. También se prefiere
que la reticulación se realice a temperaturas relativamente bajas,
como por debajo de 15°C, especialmente entre 0 y 12°C.
El AH reticulado tiene preferiblemente un peso
molecular entre 0.7 y 8 MDa, el peso molecular medio siendo
preferiblemente entre 1.2 y 5 MDa. También se prefiere que el AH
reticulado se encuentre presente en una solución viscosa y no en un
gel. La viscosidad de la solución es preferiblemente entre 15,000 y
40,000 cP, más preferiblemente entre 18,000 y 32,000 cP, medida con
un viscosímetro Brookfield.
La invención también se refiere a la solución
viscosa así obtenida y a su uso en la viscosuplementación de
articulaciones, especialmente para caballos, y en cirugía
oftálmica, especialmente como un relleno temporal de la órbita del
ojo durante la cirugía.
A 100 ml de una solución de AH (Sigma,
Streptococcus zooepidemicus, 0.8% p/p en agua) a pH 8.5 y a
5°C se añadieron 15 mg de DVS (PP_{AH/DVS}= 53). La mezcla fue
homogeneizada y dejada a reposar a 4-6°C durante
una semana. La solución fue entonces ajustada a pH 7 usando ácido
acético y esterilizada por filtración (0.45 \mum). La solución
así obtenida fue inyectada en las articulaciones de los caballos
de carreras sometidos a altas condiciones de tensión. Los animales
tratados con esta solución estuvieron libres de problemas de
articulaciones hasta aproximadamente 6 meses después de la
inyección, cuando se repitió el tratamiento. Los animales tratados
con composiciones de AH (Synvisc) de la técnica precedente
necesitaron repetir la inyección después de 2 ó 3 meses.
A 100 ml de una solución de AH (Shiseido,
Streptococcus zooepidemicus, 0.8% p/p en agua) a pH 8.5 y a
5°C se añadieron 10 mg de DVS (PP_{AH/DVS} = 80). La solución fue
tratada como se describe en el ejemplo 1 y también realizada de
mejor modo que el material de la técnica precedente.
A 100 ml de una solución que contiene 1 g de AH
(Sigma, Streptococcus zooepidemicus) y 20 mg de DVS
(PP_{AH/DVS} = 50) se añadieron 200 mg de carbonato sódico de
polvo fino bajo agitación a pH 7. Después de obtener una solución
clara, se interrumpió la agitación. Después de añadir el carbonato
sódico, el pH era de 10. La mezcla fue dejada a reposar durante 3
días a 4-6°C. Entonces la solución fue
cuidadosamente neutralizada con ácido acético (pH 7) y
adicionalmente tratada como se describe en el ejemplo 1. Aparte de
un ligero hinchazón en aproximadamente el 10% de los caballos, este
producto fue igual de satisfactorio que el producto del ejemplo 1.
Las viscosidades y los resultados de los tratamientos de varias
soluciones reticuladas se proporcionan en la siguiente tabla:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[T]{150mm} ^{1} ) + significa: los síntomas desaparecen, el caballo puede ser entrenado en 1-2 días, remedicación necesaria después de 3-5 meses en caso de entrenamientos intensivos; \end{minipage} \cr \begin{minipage}[T]{150mm} ++ significa: los síntomas desaparecen, el caballo puede ser entrenado en 2 días, remedicación necesaria después de 6-24 meses en caso de entrenamientos intensivos. \end{minipage} \cr \begin{minipage}[T]{150mm} ^{2} ) + significa: menos del 3% muestra inflamaciones; desaparecen en 24 horas; \end{minipage} \cr \begin{minipage}[T]{150mm} ++ significa: menos del 0.5% muestra inflamaciones; desaparecen en 24 horas. \end{minipage} \cr}
Cuando se repitió este ejemplo usando NaOH 0.2 M
durante la reticulación, se produjeron importantes respuestas
inflamatorias (hinchazones), que sólo pudieron tratarse con
corticosteroides.
Claims (9)
1. Proceso para producir ácido hialurónico
reticulado (AH) o una sal derivada, mediante reticulación de una
solución acuosa de AH con divinil sulfona (DVS),
caracterizado por el hecho de que la reticulación con DVS se
realiza a un pH de entre 8 y 11 usando una proporción molar DVS/AH
de entre el 1 y el 10% (un mol de AH siendo equivalente a una
unidad media de anhidromonosacárido).
2. Proceso según la reivindicación 1, donde se
aplica una proporción de peso molar DVS/AH de entre el 2 y el
5%.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2, donde
el AH reticulado tiene un peso molecular de entre 0.7 y 8 MDa.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde la reticulación se
realiza a una temperatura de entre 0 y 12°C.
5. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, donde el ácido hialurónico
reticulado se produce en forma de una solución viscosa acuosa.
6. Proceso según la reivindicación 5, donde la
solución tiene una viscosidad de 15,000-40,000
cP.
7. Solución viscosa acuosa de ácido hialurónico
reticulado o sal derivada, adecuada para la viscosuplementación de
articulaciones, dicho ácido hialurónico reticulado teniendo un peso
molecular de entre 0.7 y 8 MDa y dicha solución teniendo una
viscosidad de entre 15,000 y 40,000 cP.
8. Solución viscosa según la reivindicación 7,
que tiene una viscosidad de entre 18,000 y 32,000 cP.
9. Uso de una solución viscosa según la
reivindicación 7 ó 8, u obtenida según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, para el uso en terapia o
cirugía humana o veterinaria.
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