ES2217419T3 - Un gel hidrocoloide para heridas. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTA UNA COMPOSICION DE GEL HIDROCOLOIDAL, ESPECIALMENTE UNA COMPOSICION DE GEL CICATRIZANTE QUE COMPRENDE: A) UN DERIVADO DE LA CELULOSA HIDROSOLUBLE RETICULADO QUE SE ENGROSA EN LA PRESENCIA DE AGUA, B) UN ALGINATO, Y C) AGUA DESTILADA EN UNA CANTIDAD SUFICIENTE COMO PARA CONSTITUIR LA DIFERENCIA ENTRE LAS CANTIDAD DE LOS INGREDIENTES A) + B) Y 100% Y EN DONDE EL GEL COMPRENDE ENTRE EL 0,05 Y EL 5,00% DE SU PESO DE ALGINATO, EL GEL PRESENTA UNA MEJOR CAPACIDAD DE ABSORCION DE LOS GELES CONOCIDOS, ACELERA LA CICATRIZACION SIRVIENDO COMO SISTEMA DE LIBERACION LENTA PARA INGREDIENTES ACTIVOS QUE PROMUEVEN LA CICATRIZACION DE HERIDAS.
Description
Un gel hidrocoloide para heridas.
La presente invención se refiere a un gel
hidrocoloide para heridas. También se refiere a un apósito para
heridas que contiene un gel hidrocoloide para heridas y a un
procedimiento para preparar un gel hidrocoloide para heridas útil
para la limpieza y el desbridamiento de heridas, un apósito que
contiene un gel hidrocoloide para heridas útil para la limpieza y el
desbridamiento de heridas.
Se sabe que al tratar heridas crónicas y agudas
con úlceras de estasis venoso, llagas de presión, heridas
quirúrgicas abiertas y quemaduras, es un objetivo principal reducir
el tiempo de curación. La velocidad de la curación se puede obtener
mediante la limpieza y desbridamiento de la herida junto con una
eliminación eficaz del exudado de la herida. Los apósitos para
heridas usados habitualmente comprenden gasas, espumas, esponjas,
discos de algodón u otros materiales fibrosos. Las gasas y otros
materiales fibrosos pueden absorber fluidos mediante acción capilar,
sin embargo implica la desventaja de que las fibras de la gasa o de
otros materiales fibrosos se pueden adherir al tejido nuevo causando
daño al tejido recién formado al retirar la gasa o el material
fibroso, lo que produce daños en la herida al retirarlo.
Los hidrogeles amorfos forman una categoría de
productos usados para el desbridamiento. Estos geles funcionan
manteniendo la herida húmeda y, por tanto, aumentando el
desbridamiento autolítico del tejido necrótico mediante enzimas
generadas en el organismo por, por ejemplo, células
inflamatorias.
Un desbridamiento demasiado agresivo puede
impedir la curación, ya que algunos de los componentes activos
pueden ser citotóxicos. Además, otros ingredientes de un gel, por
ejemplo agentes conservantes o agentes activos u otros
constituyentes también pueden ser citotóxicos y pueden retrasar la
curación.
Otros polioles se usan para los hidrogeles
amorfos como agentes bacteriostáticos, aunque se conocen por ser
alergenos potenciales, véase, por ejemplo, Journal of Pharmaceutical
Sciences 1990; 79: 312-316, Arch Dermatol. 1979;
115:1451, CUTIS, 1978; 21: 166-178, y Contact
Dermatitis 1980; 6: 341-144.
El documento EP 0 567 311 A2 describe una
composición de gel hidrocoloide para heridas del que se afirma que
limpia y desabrida heridas y que tiene alguna capacidad para
absorber exudado, conteniendo dicho gel de aproximadamente 0,005% a
1,0% en peso de una pectina, de aproximadamente 2,0% a 4,5% de
carboximetilcelulosa sódica, de aproximadamente 15,0% a 20,0% en
peso de propilenglicol y el resto sustancialmente agua hasta llegar
al 100% en peso.
El documento EP 0 576.523 B1 describe un apósito
para heridas que comprende un gel que contiene un derivado de
celulosa reticulada insoluble en agua, hidrófilo, agua y un
componente poliol, en el que el derivado de celulosa que comprende
menos del 10% en peso del gel. El apósito puede contener otros
agentes de desbridamiento, por ejemplo agentes enzimáticos de
desbridamiento y/o factores de crecimiento.
El documento EP 0512855 A2 describe un filtro
absorbente de heridas que comprende una matriz polimérica que
contiene uno o más copolímeros de bloque o estireno radial, uno o
más poliisobutilenos y aceite mineral y polvos absorbentes que
comprenden alginatos de sodio/calcio, opcionalmente
carboximetilcelulosa de sodio reticulada, opcionalmente
poliacrilatos absorbentes y opcionalmente hidrocoloides
hidrosolubles. El papel de la matriz es mantener los polvos
absorbentes y el poliisobutileno ayuda a unir los polvos en la red
polimérica y el aceite mineral es un plastificante para el
componente de estireno radia o de copolímero de bloque.
El documento WO 95/17166 describe un gel de
hidratación de heridas que comprende un sistema hidrocoloide que
comprende carboximetilcelulosa, alginato sódico/alginato cálcico y
un sistema de conservación en el que preferiblemente se usa un
alginato Na/Ca auto gelificante que tiene aproximadamente
6-7% de minerales de sodio y aproximadamente
2,5-3,5% de minerales de calcio.
La presente invención se refiere a una
composición de gel hidrocoloide amorfo que comprende un derivado de
celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, y un
alginato.
La invención también se refiere a un apósito que
comprende un hidrogel amorfo que contiene un derivado de celulosa
reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, y un alginato.
Además, la invención se refiere a un
procedimiento para preparar una composición de gel hidrocoloide que
comprende un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua,
hidrófilo, y un alginato.
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar un apósito que contiene una composición
de gel hidrocoloide amorfo que comprende un derivado de celulosa
reticulada, insoluble en agua, hidrófilo y un alginato útil para
limpiar y desbridar heridas.
La invención se explica con más detalle con
referencia a las figuras, en las que
La figura 1 es una representación gráfica de una
comparación de un gel según la invención y un gel comercial en
relación con el intercambio de fluidos en contacto con agar.
La figura 2 es una representación gráfica de una
comparación de un gel según la invención y un gel comercial en
relación con el intercambio de fluidos en contacto con gelatina.
La figura 3 es un esquema que muestra la
interferencia en la quimiotaxis de fibroblastos de un hidrogel según
la invención sobre fibroblastos in vitro.
La figura 4 es un esquema que muestra la
interferencia en la quimiotaxis de queratinocitos de un hidrogel
según la invención sobre queratinocitos in vitro.
La figura 5 es una fotografía que muestra una
herida en un cerdo tratado con el gel según la invención después de
24 horas.
La figura 6 es una fotografía que muestra una
herida en un cerdo tratado con un gel conocido después de 24
horas.
La figura 7 es una fotografía que muestra una
herida en un cerdo tratado con el control después de 24 horas.
La figura 8 es un esquema que muestra el efecto
de hidrogeles sobre la proliferación de los queratinocitos.
La invención se refiere a una composición de gel
hidrocoloide amorfo que comprende
- a.
- un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
- b.
- un alginato; y
- c.
- agua destilada en cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100%, y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
El alginato puede ser un alginato de metal
alcalino o
de un metal alcalino térreo, tal como alginato
sódico o alginato potásico o alginato cálcico, preferentemente
alginato cálcico insoluble en agua.
Preferentemente, un derivado de celulosa
reticulada, insoluble en agua, hidrófilo es carboximetilcelulosa
sódica reticulada, CMC. Preferentemente, el derivado de celulosa se
usa en forma de polvo.
Sorprendentemente, se ha encontrado que un gel
hidrocoloide de la invención que comprende un alginato y un derivado
de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo muestra
propiedades excelentes de desbridamiento y de absorción superior y
acelera el desbridamiento del tejido necrótico en las heridas
crónicas y acelera la curación de la herida.
La adición de componentes antigénicos potenciales
se minimiza en el gel hidrocoloide según la invención.
Por tanto, la adición de propilenglicol presente
en la formulación descrita en el documento EP 0567311 A2 o la
adición de un poliol en forma de un alcano de dihidroxi como se
describe en el documento EP 0576523 B1, que puede preocupar a causa
de la toxicidad y/o antigenicidad de estos compuestos no es
necesaria según la presente invención. La adición de aceite mineral
como se describe en el documento EP 0512855 A2 también puede
evitarse según la presente invención.
Además, se ha encontrado que la formulación según
la invención muestra un rendimiento mejor respecto a que da lugar a
una mejor capacidad de absorción y la misma capacidad de desbridar y
una curación más rápida que los geles de hidrocoloide para heridas
conocidos.
Por tanto, el gel de hidrocoloide para heridas
según la invención difiere del gel hidratante de heridas descrito en
al documento WO 95/17166 en que el gel de la invención comprende un
derivado de celulosa reticulada y un alginato, en el que la cantidad
de derivado de celulosa es mayor que la cantidad de alginato.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el gel de la presente
invención es superior en comparación con el gel hidratante de
heridas descrito en el documento WO 95/17166, ya que muestra una
absorción de fluidos mucho mayor en un entorno húmedo.
Es preferible que la composición de gel
hidrocoloide de la invención comprende de 0,05 a 25,00% en peso de
derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, más
preferible de 0,1 a 15% en peso de derivado de celulosa, insoluble
en agua, hidrófilo y preferentemente de 1 a 5% en peso de derivado
de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo.
La composición de gel hidrocoloide de la
invención preferiblemente comprende de 0,05 a 5,00% en peso de
alginato.
La viscosidad de un hidrogel de la invención para
el desbridamiento de heridas estará de forma ventajosa en el
intervalo de aproximadamente 450 Nsm^{-2} a aproximadamente 2.500
Nsm^{-2} y preferentemente estará en el intervalo de 500 a
aproximadamente 2.000 Nsm^{-2}, cuando se determina usando un
Brookfield Helipath Spindle T-F, 2,5 rpm a
temperatura ambiente.
La viscosidad de un hidrogel de la invención para
propósitos de transplante de células estará, de forma ventajosa, en
el intervalo de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 300.000,
preferentemente de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 200
Nsm^{-2}, cuando se determina usando un Brookfield Helipath
Spindle T-F 2,5 rpm a temperatura ambiente.
El gel hidrocoloide de la invención puede
comprender indicadores asociados de curación de heridas, CUSHIONS o
un dispositivo similar para el tratamiento o profilaxis de la
formación de heridas y/o anomalías de la piel. Esto se abre a un
tratamiento médico concomitante de la herida y a una aplicación
fácil y no contaminante de los ingredientes activos, tales como
citocinas como la hormona de crecimiento o un factor de crecimiento
polipeptídico, lo que da lugar a la incorporación de tales
sustancias activas en una forma apta para la aplicación local en una
herida en la que el medicamento pueda ejercer su efecto sobre la
herida, otros medicamentos tales como compuestos bacteriostáticos o
bactericidas, por ejemplo yodo, complejos de povidona yodada,
cloramina, clorhexidina, sales de plata tales como sulfadiazina,
nitrato de plata, acetato de plata, lactato de plata, sulfato de
plata o cloruro de plata, zinc o sales del mismo, metronidazol,
fármacos sulfa y penicilinas, agentes que aumentan la curación
tisular, por ejemplo tripéptidos RGD y similares, proteínas,
aminoácidos tales como taurina, vitaminas tales como ácido
ascórbico, enzimas para la limpieza de heridas, por ejemplo pepsina,
tripsina y similares, inhibidores de proteinasa o inhibidores de
metaloproteinasa tales como lilostat o ácido etilendiamino
tetracético, agentes citotóxicos e inhibidores de la proliferación
para usar en, por ejemplo, la inserción quirúrgica del producto en
tejido canceroso y/o otros agentes terapéuticos que opcionalmente
pueden usarse para aplicación tópica, agentes de alivio del dolor
tales como lidocaína o chinchocaína, emolientes, retinoides o
agentes que tienen un efecto de enfriamiento que también se
considera un aspecto de la
invención.
invención.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la
composición de gel hidrocoloide comprende un intensificador
enzimático del desbridamiento de las heridas. Preferentemente, la
enzima es enzima de Krill.
En el presente contexto, se pretende que la
hormona de crecimiento designe cualquier hormona de crecimiento
aplicable de acuerdo con la invención, tal como hormona de
crecimiento humana, bovina, ovina, porcina, equina, de salmón o de
atún, o análogos o derivados de las mismas tales como hormonas de
crecimiento acortadas o extendidas tales como hormona de crecimiento
de metionila. Preferentemente, una hormona de crecimiento es hormona
de crecimiento humana.
El o los indicadores asociados con la curación de
heridas puede, por ejemplo, ser indicadores de pH, de presión
parcial de O_{2}, de temperatura, mecanismos radicales o ensayos
biotecnológicos, por ejemplo que indican formación y/o degradación
de colágeno.
El hidrogel puede aplicarse directamente en la
herida que se va a tratar y después se cubre de forma adecuada con
un apósito que tenga una velocidad de transmisión de vapor húmedo
adecuada para evitar que la herida se seque para asegurar una
curación de la herida húmeda. Un apósito adecuado para un hidrogel
según la invención se comercializa con el nombre de Tegaderm®. Otros
apósitos adecuados son, por ejemplo, Comfeel® Plus Ulcer Dressing o
Comfeel® Plus Transparent Dressing.
El hidrogel de la invención puede aplicarse en
una gasa o en una compres de un material de lana o que no sea de
lana o en un apósito de espuma de células alveolares.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento para preparar una formulación de gel hidrocoloide, que
comprende
a. un derivado de celulosa reticulada, insoluble
en agua, hidrófilo
b. un alginato; y
c. agua destilada en una cantidad suficiente como
para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b
y el 100% y en la que el gel comprende de 0,05% a 5,00% en peso de
alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa
reticulada hidrófilo, en el que un derivado de celulosa reticulada,
insoluble en agua, hidrófilo, preferentemente un derivado de
carboximetilcelulosa, se mezcla con agua y un polvo de alginato.
El mezclado puede llevarse a cabo usando un
disolvente u otro mezclador adecuado, que permite la mezcla del agua
y la formación del hidrogel.
En otro aspecto de la invención, se refiere a un
apósito para heridas que comprende un gel hidrocoloide que contiene
un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, un
alginato; y agua destilada en una cantidad suficiente como para
compensar la diferencia entre la cantidad de los otros ingredientes
y el 100%, y en el que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de
alginato.
Además, la invención se refiere a un apósito para
heridas que comprende un gel que contiene un derivado de celulosa
reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, un alginato; y agua
destilada en una cantidad suficiente como para compensar la
diferencia entre la cantidad de los otros ingredientes y el 100% y
en la que el gel comprende de 0,05% a 5,00% en peso de alginato y de
2,00% a 8,00% en peso del derivado de celulosa reticulada
hidrófilo.
El hidrogel del apósito para heridas de la
invención comprende de 2,00% a 8,00% en peso de carboximetilcelulosa
sódica reticulada, más preferido de 3% a 5% en peso de derivado de
celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo.
Preferentemente, los contenidos de un alginato en
el hidrogel en un apósito de la invención son de 0,5% a 1,00%, más
preferido de 0,1%-2% en peso de alginato, más preferentemente
alginato cálcico.
Un apósito según la invención que comprende un
gel hidrocoloide que contiene un derivado de celulosa reticulada,
insoluble en agua, hidrófilo, un alginato; y agua destilada en una
cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la
cantidad de los otros ingredientes y el 100%, en la que el gel
comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato puede, por ejemplo,
preparase de forma análoga a la descrita en el documento WO
94/15562.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
vehículo para usar para el transplante de células a una herida,
comprendiendo dicho vehículo una composición de gel hidrocoloide
amorfo, que comprende
a. un derivado de celulosa reticulada, insoluble
en agua, hidrófilo
b. un alginato; y
c. agua destilada en una cantidad suficiente como
para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b
y el 100%, y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de
alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa
reticulada hidrófilo.
La invención se ilustra con más detalle en los
siguientes ejemplos, que se proporcionan para ilustrar las formas de
realización preferidas que se contemplan en la presente memoria
descriptiva y el mejor modo para practicar la invención, pero no se
pretende que sean limitantes de la misma.
El procedimiento de la prueba SMTL
TM-70 (Surgical Materials Testing Lab., "Fluid
Exchange in Hydrogel Dressings").
Usado para determinar la capacidad de un hidrogel
para absorber líquido de o donar líquido a una sustancia
semisólida.
La determinación de la epitelización se llevó a
cabo como describe Agren M. (Br. J.Plast Surg 1996; 49:
129-134).
La determinación de la viscosidad se llevó a cabo
usando un Brookfield, Helipath Spindle T-F, 2,5 rpm,
temperatura ambiente.
Carboximetilcelulosa (CMC): CMC reticulada
(AQUASORB® A500)de Aqualon, una división de Hercules
Incorporated.
Alginato de calcio: Grindated Alginate pH
470-S2, de Danisco Ingredientes.
Agar de Oxoid.
Gelatina de Sigma.
CaCl_{2} de Struers.
NaCl de Struers
Mezclador disolvente APV 60S de Grieser
Jeringuillas de 60 ml OMNIFIX® de BRAUN
Medio sin suero: KGM de Clonetics
Agua estéril ultrapura: Maxima de Elga
PBS (suero salino tamponado con fosfato) 120
mmoles/l NaCl, 2,7 mmoles/KCl, 10 mmoles/l de fosfato de Sigma.
Fibroblastos de piel humana: cultivos primarios
de dermis humana normal.
3% de H_{2}O_{2} en gel: BRINT OVER ILTE GEL
de Danapharm.
Se prepararon hidrogeles de la siguiente forma:
la carboximetilcelulosa reticulada y los polvos de alginatocálcico
se mezclaron en un mezclador disolvente a 0/500 rpm correspondiente
a velocidad baja usando dos discos de disolvente. Se añadieron dos
tercios de la cantidad calculada de agua destilada y se aumentó la
velocidad hasta 30/2000 rpm, y se llevó a cabo el mezclado durante 7
minutos. El resto del agua se añadió en un periodo de
aproximadamente 5 minutos y la velocidad se aumentó más hasta
60/3000 rpm y la presión se redujo al vacío (bomba de agua) durante
10 minutos. El gel resultante se introdujo en jeringuillas
desechables que se taparon y envasaron en bolsas estériles, que se
sellaron y esterilizaron en un autoclave a 120 grados C durante 20
minutos más ecualización.
Se produjeron geles con las composiciones que se
muestran en la tabla 1 a continuación:
| Gel/constituyente | A | B | ||
| % | gramos | % | gramos | |
| CMC reticulada | 3,31 | 993 | 4,80 | 1440 |
| Alginato cálcico | 0,37 | 111 | 0,53 | 159 |
| Agua destilada | 96,32 | 28896 | 94,67 | 28401 |
| Total | 100,00 | 30000 | 100,00 | 30000 |
La viscosidad de los geles según la invención,
así como la viscosidad del gel IntraSite® se determinó usando un
viscosímetro Brookfield y los resultados aparecen en la tabla 2 a
continuación.
| Gel | Viscosidad en Nsm^{-2} |
| Hidrogel A | 800 |
| Hidrogel B | 1600 |
| IntraSite®Gel | 400 |
Un hidrogel amorfo según la invención se comparó
con un hidrogel comercial comercializado como IntraSite®Gel por
Smith & Nephew, respecto de su capacidad para absorber líquido
de o donar líquido a una sustancia semisólida.
En el interior de una serie de cámaras de
plástico, cada una colocada encima de una pieza de red de nylon con
un tamaño de poro de 100 micrómetros, se introdujeron muestras de
5,0 \pm 0,2 gramos del material de prueba. Las cámaras se pesaron
y se colocaron en la superficie de unas serie de geles de agar y
gelatina de fuerza variable preparados con una solución que contiene
142 mmoles de iones de sodio y 2,5 mmoles de iones de calcio por
litro. Después de 48 horas, las cámaras de prueba se eliminaron de
los geles, se volvieron a pesar y se calculó el cambio absoluto y
porcentual de cada muestra.
Los resultados de la prueba para determinar la
afinidad por fluido de los dos hidrogeles se resumen en las tablas 3
y 4 a continuación y se expresan gráficamente en las figuras 1 y
2.
Los resultados muestran claramente que el
hidrogel según la invención es superior en comparación con el
Intra-
Site®Gel comercial con respecto a la absorción de fluido en un entorno húmedo (tabla 3) y la donación similar de fluido en un entorno seco (tabla 4). Esto es crucial en la parte húmeda del desbridamiento de una herida, durante el cual el gel tendrá una capacidad de absorción lo más alta posible para evitar la pérdida y maceración de la piel aproximadamente la úlcera, y al mismo tiempo retendrá una viscosidad elevada para permanecer en la cavidad de la herida. La donación es crucial cuando se humedece el tejido necrótico seco.
Site®Gel comercial con respecto a la absorción de fluido en un entorno húmedo (tabla 3) y la donación similar de fluido en un entorno seco (tabla 4). Esto es crucial en la parte húmeda del desbridamiento de una herida, durante el cual el gel tendrá una capacidad de absorción lo más alta posible para evitar la pérdida y maceración de la piel aproximadamente la úlcera, y al mismo tiempo retendrá una viscosidad elevada para permanecer en la cavidad de la herida. La donación es crucial cuando se humedece el tejido necrótico seco.
| (Absorción) | |||
| Apósito | Concentración de agar | Aumento absoluto del peso | Aumento porcentual del peso |
| (% p/p) | (g) | (%) | |
| Hidrogel amorfo de | 1 | 2,99 (0,10) | 59,74 (1,92) |
| la invención | 2 | 2,49 (0,11) | 49,89 (2,13) |
| 4 | 1,58 (0,20) | 31,52 (3,90) | |
| 6 | 0,94 (0,09) | 18,73 (1,86) | |
| 8 | 0,63 (0,13) | 12,70 (2,51) | |
| IntraSite®Gel | 1 | 1,51 (0,13) | 30,23 (2,58) |
| 2 | 1,38 (0,06) | 27,54 (1,17) | |
| 4 | 0,60 (0,06) | 12,04 (1,24) | |
| 6 | 0,43 (0,13) | 8,69 (2,55) | |
| 8 | 0,30 (0,13) | 5,93 (2,52) | |
| Los números entre paréntesis designan la desviación estándar (DE). |
| (Donación) | |||
| Apósito | Concentración de gelatina | Disminución absoluta del peso | Disminución porcentual |
| (% p/p) | de gramos | del peso | |
| Hidrogel amorfo de | 20 | 0,07 (0,01) | 1,41 (0,21) |
| la invención | 25 | 0,30 (0,01) | 5,92 (0,16) |
| 30 | 0,49 (0,04) | 9,72 (0.70) | |
| 35 | 0,65 (0,04) | 12,94 (0,82) |
TABLA 4
(continuación)
| Apósito | Concentración de gelatina | Disminución absoluta del peso | Disminución porcentual |
| (% p/p) | de gramos | del peso | |
| IntraSite®Gel | 20 | 0,00 (0,03) | 0,00 (0,67) |
| 25 | 0,28 (0,02) | 5,53 (0,50) | |
| 30 | 0,48 (0,12) | 9,51 (2,48) | |
| 35 | 0,61 (0,08) | 12,25 (1,67) | |
| Las cifras entre paréntesis designan la desviación estándar (DE). |
La fuerza cohesiva de un hidrogel es decisiva
para su adecuación para usar en una herida exudativa. Es necesaria
una buena cohesión para que el gel pueda permanecer en el sitio de
la herida, también después de haber absorbido el exudado de la
herida, impidiendo una extensión del exudado de la herida que
retrasaría la piel de aproximadamente la piel y, por tanto, la
curación.
La fuerza cohesiva de los hidrogeles se determinó
como se publicó en la presentación de Ooster In -Vitro
Cohesive Properties of Woung Gels en la quinta conferencia europea
del Tratamiento de Heridas, Harrogate, 21-24 de
noviembre de 1995 para geles sin diluir y para geles diluidos con
dos partes de suero salino isotónico para simular una situación en
la que el gel ha absorbido el fluido de la herida. Se colocaron seis
gramos del gel en una célula de prueba que comprende dos placas
opuestas con un área de 1256 cm^{2}. En primer lugar, los geles se
comprimieron usando una masa de 2,3 kg durante 30 segundos, el
exceso de gel se retiró de los lados de la célula de prueba, y se
midió la fuerza máxima necesaria para separar cohesivamente una
muestra de gel.
La fuerza cohesiva de un gel según la invención
preparado como se describe en el ejemplo 1a se comparó con la fuerza
cohesiva de un gel comercial, IntraSite®Gel, y los resultados se
presentan en la tabla 5 a continua-
ción.
ción.
| Dilución del gel | Invención sin diluir | IntraSite®Gel sin diluir | Invención diluida | IntraSite®Gel diluido |
| al 33% | al 33% | |||
| Nº de muestra | ||||
| 1 | 5,871 | 5,104 | 3,368 | 1,93 |
| 2 | 6,439 | 4,986 | 3,284 | 1,938 |
| 3 | 6,176 | 4,875 | 3,368 | 1,801 |
| 4 | 6,123 | 4,963 | 3,197 | 1,77 |
| 5 | 6,317 | 5,062 | 3,315 | 1,759 |
| Media | 6,19 | 5,00 | 3,31 | 1,84 |
| DE | 0,21 | 0,09 | 0,07 | 0,09 |
| DE designa la desviación estándar |
Parece que el gel según la invención tiene una
cohesión más elevada que el gel comercial en un estado sin diluir y
que la cohesión del gel de la invención es claramente superior
cuando se diluye al 33%, lo que indica una capacidad mucho mejor
para permanecer en la herida cuando se aplica a una herida
exudativa.
Se preparó un hidrogel de la invención que
comprende CMA reticulada y alginatocálcico en una proporción de 4:1
y un contenido de CMC y alginato de en total 5,33% usando el
procedimiento que se describe en el ejemplo
1B.
1B.
Se midió la quimiotaxis (migración) de
fibroblastos y queratinocitos de piel humana para evaluar el efecto
del hidrogel que comprende CMC reticulada + alginatocálcico.
Se indujo la quimiotaxis de fibroblastos y
queratinocitos de piel humana mediante fluido de herida porcino en
el pocillo inferior de una cámara Boyden modificada. El fluido de la
herida, fluido de la herida con hidrogel (0,5% p/v) e hidrogel solo
se incubaron durante dos horas a 37ºC antes del inicio del ensayo de
quimiotaxis. Después, las células suspendidas se añadieron al
pocillo superior y las cámaras se incubaron durante cuatro horas a
37ºC, 5% de CO_{2}/aire. El número de células que habían migrado a
través de la membrana de Nucleopore® (poros de 8 \mum) se fijaron
y tiñeron, el pigmento se extrajo con HCl 0,1 N y la D.O. se midió a
620 nm.
El fluido de herida porcina indujo una respuesta
quimiotáctica significativa (p< 0,05) en los fibroblastos y los
queratinocitos. Es más probable que la molécula quimiotáctica para
los fibroblastos fuera PDGF, mientras que la de los queratinocitos
todavía se desconoce, ya que el EGF (50 ng/ml), la
IL-1\alpha (100 ng/ml) y el KGF (100 ng/ml) no
pudieron inducir quimiotaxis en los queratinocitos. El hidrogel
inhibió la quimiotaxis de forma significativa (p< 0,05) en ambos
sistemas.
La inhibición observada in vitro de la
quimiotaxis de fibroblastos y queratinocitos por los componentes del
hidrogel puede indicar que las moléculas quimiotácticas son
secuestradas por los componentes del hidrogel. En una herida, un
hidrogel según la invención pude, por tanto, funcionar como un
reservorio de moléculas biológicamente activas que se liberan a una
velocidad óptima para la migración celular.
Los resultados se muestran en las figuras 3 y 4,
que muestran las determinaciones de D.O. para el hidrogel de la
invención, el hidrogel el fluido de la herida (FH) y el fluido de la
herida solo.
Queratinocitos humanos confluyentes que han
crecido en un medio sin suero se expusieron a diferentes hidrogeles
(gel según la invención, IntraSite®Gel, gel con 3% de
H_{2}O_{2}, propilenglicol) a concentraciones finales de 0,2%,
2% y 10% durante 24 horas. Las diluciones se llevaron a cabo usando
KGM + 10% de agua estéril ultrapura. Se trataron células control con
KGM + 10% de agua estéril ultrapura (concentración final). La
proliferación se evaluó usando la incorporación del análogo de
timidina, bromodesoxiuridina, a 10 \muM (BrdU) durante el periodo
de incubación de 24 horas. La BrdU incorporada se detectó
inmunológicamente usando un kit de ELISA de Boehringer Mannheim
(Cat. Nº 1647229).
Se encontró una inhibición de la proliferación de
queratinocitos con todos los tratamientos y dosis. Sin embargo, a la
concentración más elevada (10%), la inhibición fue
significativamente más pronunciada en IntraSite®Gel y propilenglicol
(273 mM)que en el gel según la invención, como se puede
observar en la figura 8. El gel H_{2}O_{2} inhibió la
proliferación de queratinocitos casi al 100% a todas las dosis.
La osmolalidad de los geles también se determinó
mediante disminución del punto de congelación y los resultados se
presentan en la tabla 6 a continuación. Como control se usó PBS.
| Gel | Osmolalidad |
| Gel H_{2}O_{2} | 2,390 osmol/kg |
| 2,314 osmol/kg | |
| Gel de la invención | 0,110 osmol/kg |
| 0,109 osmol/kg | |
| IntraSite®Gel | 3,168 osmol/kg |
| 3,164 osmol/kg | |
| 3,248 osmol/kg | |
| 3,132 osmol/kg | |
| PBS (control) | 0,290 osmol/kg |
| 0,289 osmol/kg |
Los resultados muestran que el gel según la
invención es más adecuado para usar en la curación de heridas y
especialmente para el transplante de células a heridas para acelerar
la reepitelización, ya que la osmolalidad del gel de la invención es
más parecido a la osmolalidad isotónica y fisiológica que está
representada por el control.
El efecto sobre la curación de heridas
(reepitelización) en el tratamiento de heridas de espesor parcial en
cerdos se evaluó mediante un estudio comparativo.
Los experimentos se llevaron a cabo como se
describe en M. Agren 1996.Se efectuaron heridas de espesor parcial
(2,5 x 2,5 x 0,04 cm) en cada uno de seis cerdos domésticos (60
\pm 6 kg). Los tratamientos se distribuyeron de forma aleatoria en
dos regiones en cada cerdo. La primera región comprendió las cuatro
heridas más cefálicas y la segunda región las heridas más caudales.
Cada una de las heridas se trató con 1,5-2,0 ml de
gel administrado con jeringuillas de 5 ml y se cubrió con apósito
Tegaderm®. Como control se usó el apósito Tegaderm® solo. A las 24
horas de la operación se retiraron los apósitos, se limpiaron las
heridas con suero salino, se administró una porción nueva de gel y
se volvieron a cubrir las heridas con apósito Tegaderm®. Los
animales se sacrificaron después de 66 horas y se extirparon los
sitios de la herida y se fijaron con formalina. Cuatro secciones de
cada herida separadas por 4-5 mm una de otra se
tiñeron usando hematosilina-eosina y un investigador
"ciego" evaluó el recubrimiento epitelial (expresado como un
porcentaje) mediante microscopia óptica.
El hidrogel de la invención se produjo usando el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 y tenía la siguiente
composición: 4,8% (p/v) de CMC reticulada, 0,53% (p/v) de
alginatocálcico y 94,67% de agua.
Como comparación se usó IntraSite®Gel de Smith
& Nephew, junto con 3% de peróxido de hidrógeno en poloxámero
407.
Tras 24 y 66 horas se observaron desplazamientos
menores (2-3 mm) del apósito secundario en uno ó dos
heridas en cada animal. El gel según la invención permaneció intacto
macroscópicamente, al contrario de los otros geles que habían
desaparecido a ambos puntos de tiempo, como se desprende de las
fotos de las figuras 5-7 de los sitios de las
heridas después de 66 horas. Los resultados se resumen en la tabla 7
a continuación. La evaluación morfométrica seguida por el análisis
de la varianza reveló la existencia de diferencias estadísticamente
significativas (p<0,05) entre los tratamientos.
| Material de prueba | Recubrimiento epitelial medio (%) | Intervalo de confianza del 95% |
| Gel de la invención | 76,6 | 66,7-84,4 |
| Control (apósito Tegaderm® | 62,2 | 54,4-70,1 |
| IntraSite®Gel | 54,5 | 46,6-62,3 |
| H_{2}O_{2} gel | 53,4 | 45,5-61,2 |
El gel de la invención dio como resultado un
recubrimiento epitelial mayor que los otros tratamientos y el gel
según la invención acelera la epitelización de las heridas
superficiales limpias en más del 20% en comparación con el
control.
En estos experimentos se usó hidrogel diluido 4
veces con suero salino tamponado con fosfato (PBS) (1 parte de gel:
3 partes de PBS). Las células (fibroblastos de piel humana) se
suspendieron en 0,4 ml de hidrogel diluido o 0,4 ml de PBS solo
hasta una concentración de 5 x 10^{5} células/ml y se añadieron a
los pocillos de incubación (área: 2 cm^{2}) revestidos con
colágeno bovino monomérico de tipo I, colágeno bovino fibrilar de
tipo I o plástico solo (poliestireno). Las células se incubaron
durante 4 horas a 37ºC en CO_{2} al 5% y después se añadieron 1,6
ml de medio de cultivo (DMEM + 10% de suero bovino fetal/pocillo).
La placa de 24 pocillos se incubó durante otras 72 horas. Se eliminó
el medio y las células se lavaron con PBS, se fijaron y se tiñeron
con Diff-Quick. Se fotografiaron los pocillos y se
evaluaron los portaobjetos.
Los fibroblastos suspendidos en un gel según la
invención (diluido) migraron hacia superficie artificial herida
(colágeno) hasta la misma extensión que del PBS, como se muestra en
la tabla 8 a continuación.
| Tratamiento | ||
| Superficie | PBS | Gel de la invención |
| Poliestireno | +^{*} | +++++ |
| Colágeno monomérico | ++^{*} | +++ |
| Colágeno fibrilar | +++ | +++ |
| += pocos fibroblastos, +++= muchos fibroblastos; +++++= abundancia de fibroblastos | ||
| ^{*}= morfología anormal de fibroblastos. |
Este estudio in vitro claramente indica
que un gel según la invención es un vehículo adecuado para
transplantar los fibroblastos en una herida. Además, el gel de la
invención también parece tener un efecto beneficioso y estabilizante
sobre las células en tensión (estrés).
Un hidrogel amorfo según la invención se comparó
con un gel conocido del documento WO 95/17166 en relación con su
capacidad para absorber líquido de o donar líquido a una sustancia
semisólida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando
agar al 2% y gelatina al 35%.
Los resultados de la prueba para determinar la
afinidad por fluidos de los dos hidrogeles se resumen en las tablas
9 y 10 a continuación.
Los resultados muestran claramente que el
hidrogel según la invención es superior en comparación con el gel
conocido del documento WO 95/17166 en relación con la absorción de
fluido en un entorno húmedo (tabla 9) y lo mismo en relación con la
donación de fluido en un entorno seco (tabla 10). Esto es crucial en
la parte húmeda de la herida que se va a desbridar en la que el gel
tendrá una capacidad de absorción tan elevada como sea posible para
evitar la pérdida y maceración de la piel de aproximadamente la
úlcera.
| Apósito | Concentración de agar | Aumento absoluto del | Aumento porcentual del |
| (% p/p) | peso (g) | peso (%) | |
| Hidrogel amorfo de la | 2 | 2,40 | 24,00 (0,25) |
| invención | |||
| Gel conocido del documento | 2 | 0,75 | 7,52 (0,06) |
| WO 95/17166 | |||
| Las cifras entre paréntesis designan la desviación estándar (DE). |
| Apósito | Concentración de gelatina | Disminución absoluta del | Disminución porcentual |
| (% p/p) | peso en gramos | del peso | |
| Hidrogel amorfo de la | 35 | 1,07 | 10,68 (0,20) |
| invención | |||
| Gel conocido del documento | 35 | 1,12 | 11,18 (0,22) |
| WO 95/17166 | |||
| Las cifras entre paréntesis designan la desviación estándar (DE). |
Se trató a 32 pacientes con una úlcera en la
pierna con un hidrogel según la invención o con IntraSite®Gel
cubierto con un apósito con hidrocoloide (COMFEEL + apósito) o con
un apósito de película (OpSite® Flexigrid), según la evaluación
dictada por el médico.
\newpage
Los criterios de inclusión fueron: pacientes con
una úlcera en la pierna clínicamente sin infectar cubierta por
necrosis y/o fibrina, pacientes de más de 18 años de edad.
Criterios de exclusión: erisipelas u otros
síntomas de infecciones clínicas de heridas, vasculitis activa,
enfermedad que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides u
otros inmunosupresores, gestación y lactancia.
Los pacientes se aleatorizaron y se trataron
durante un periodo de 2-4 semanas y las heridas se
evaluaron semanalmente.
La evaluación semanal comprendía:
El área cubierta por necrosis/fibrina, aspecto de
la piel adyacente, rendimiento del apósito, dolor experimentado
durante el cambio de apósito, tiempo de uso y fotografía.
Dos pacientes tratados con IntraSite®Gel
abandonaron debido a una reacción alérgica al producto.
Había una diferencia significativa en la
reducción del área cubierta con fibrina/necrosis. En el grupo
tratado con el hidrogel de la invención, el área se redujo durante
las primeras dos semanas, mientras que el área fue casi constante
durante las primeras dos semanas en el grupo tratado con
IntraSite®Gel, tras lo cual se observó una reducción del área.
No se detectaron diferencias entre los grupos en
relación con el aspecto de la piel adyacente.
Respecto a la facilidad de aplicación, había una
diferencia significativa a favor del gel de la invención, en parte a
causa de una elevada cohesión del producto y una tendencia reducida
del flujo durante la aplicación en comparación con
IntraSite®Gel.
El grupo tratado con el hidrogel de la invención
experimentó un dolor significativamente menor durante el tratamiento
que el grupo tratado con IntraSite®Gel.
La puntuación media del tiempo de uso fue de
cuatro días en el grupo tratado con el hidrogel de la invención y de
tres días en el grupo tratado con IntraSite®Gel.
Estos resultados indican una iniciación más
rápida del desbridamiento al usar el hidrogel de la invención y
también un tiempo de uso más prolongado.
Claims (7)
1. Una composición de gel hidrocoloide,
especialmente una composición de gel para heridas, que comprende
- a.
- un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
- b.
- un alginato; y
- c.
- agua destilada en cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100% y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
2. Una composición de gel hidrocoloide según la
reivindicación 1, que comprende de 3% a 5% en peso de derivado de
celulosa reticulada hidrófilo.
3. Una composición de gel hidrocoloide según las
reivindicaciones 1 ó 2, que comprende de 0,05% a 1,00% en peso de
alginato.
4. Una composición de gel hidrocoloide según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que además
comprende un ingrediente activo.
5. Un procedimiento para preparar una formulación
de gel hidrocoloide, que comprende
- a.
- un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
- b.
- un alginato; y
- c.
- agua destilada en cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100% y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo, en el que un polvo de derivado de celulosa reticulada hidrófilo se mezcla en seco con polvo de alginato y, a continuación, se mezcla con agua.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que la mezcla se lleva a cabo usando un disolvente.
7. Un apósito para heridas que comprende un gel
que contiene un derivado de celulosa reticulada insoluble en agua,
hidrófilo, un alginato y agua destilada en una cantidad suficiente
como para compensar la diferencia entre la cantidad de los otros
ingredientes y el 100% y en el que el gel comprende de 0,05% a 5,00%
en peso de alginato y de 2,00% a 8,00% en peso de derivado de
celulosa reticulada hidrófilo.
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|---|---|---|---|
| DK77996 | 1996-07-11 | ||
| DK77996 | 1996-07-11 |
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