ES2216509T3 - Procedimiento de envasado para sustancias medicinales sensibles a la oxidacion. - Google Patents
Procedimiento de envasado para sustancias medicinales sensibles a la oxidacion.Info
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Abstract
Un procedimiento de envasado de una sustancia medicinal sensible a la oxidación utilizada para la prevención o el tratamiento de enfermedades, lesiones o el dolor, que comprende: la disposición de la sustancia medicinal en un recipiente, donde el recipiente comprende polietileno con una densidad superior a 0, 925 g/cm3 y antes, durante o después de dicha disposición, la exposición del recipiente a la radiación gamma.
Description
Procedimiento de envasado para sustancias
medicinales sensibles a la oxidación.
La invención se refiere en general a envasado
esterilizado y, en particular, la invención se refiere al uso del
polietileno en el envasado de productos para su utilización en
esterilización mediante radiación gamma.
La radiación gamma se utiliza frecuentemente como
técnica de esterilización para alimentos, dispositivos médicos y
productos medicinales así como para sus respectivos envases, es
decir, cualquier forma de recipiente. Esto es particularmente cierto
en el caso de los plásticos, en los que las técnicas de
esterilización requieren la aplicación de calor que puede exceder el
punto de reblandecimiento, o incluso el punto de fusión, del
plástico. Otras técnicas de esterilización que utilizan
esterilizantes acuosos o gaseosos son también poco satisfactorias
debido a razones de contaminación o similares.
La radiación gamma habitualmente se lleva a cabo
en una de dos formas. Un primer procedimiento es situar un artículo
en una fuente de radiación, típicamente un isótopo radioactivo de
cobalto o cesio. La fuente de radiación está habitualmente alojada
en carcasas de acero que se mantienen en una piscina de agua para
absorber la radiación gamma mientras no se utilizan. Los artículos
a irradiar se sitúan cerca de la piscina de agua y reciben
radiación gamma cuando las carcasas se sacan fuera de la piscina.
Una variación de este procedimiento es hacer pasar el artículo por
la fuente de radiación utilizando una cinta transportadora.
Un segundo procedimiento es enfocar un haz de
radiación directamente sobre el artículo. Esta unidad esterilizadora
contiene típicamente un alojamiento para contener la fuente de
radiación, un aro de enfoque para concentrar la radiación en una
región más localizada y una salida para el haz de radiación. Los
artículos a esterilizar pasan a través de la radiación enfocada,
utilizando habitualmente una cinta transportadora. En cualquier
procedimiento de irradiación, la exposición a la radiación se
determina mediante la intensidad de la fuente o haz de radiación y
la duración de exposición.
Aunque que la radiación gamma tiene ventajas
sobre otras formas de esterilización, también tiene desventajas. La
irradiación de plásticos da como resultado una transferencia de
energía que es inespecífica tanto espacial como molecularmente en el
polímero. Se producen dos reacciones químicas principales como
resultado de la transferencia de energía: 1) la reticulación de las
cadenas poliméricas y 2) la excisión o ruptura de los enlaces que
da como resultado la creación de radicales libres. "Biomedical
Polymers, Metals, and Composites", cap 44, págs.
1001-18, "Ionizing Radiation's Effects on
Selected Biomedical Polymers" Skiens, W.E. y Williams, J.L.
(Technomic Publishing Co., 1983) (en lo que sigue denominado
"Ionizing Radiation"). Ambas reacciones pueden producirse
simultáneamente y la reacción predominante dicta si el polímero se
degrada (excisión) o incrementa su peso molecular debido a la
polimerización (reticulación).
Los productos de la degradación de las reacciones
inducidas por los radicales resultantes de la excisión pueden
consistir en compuestos de bajo peso molecular (incluyendo el
desarrollo de gases), zonas de insaturación en la cadena polimérica
(que a menudo provocan decoloración) y especies peróxidas (que
pueden extraer hidrógeno para formar hidroperóxidos ) en la
presencia de oxígeno. Los radicales que resultan de la irradiación
pueden tener una larga vida y dar como resultado efectos de post-
irradiación. Estos radicales pueden quedar atrapados en los
polímeros irradiados y reaccionar a lo largo de períodos de tiempo
extendidos; la tasa de reacción depende de la reactividad de la
muestra y de las características de transferencia de masa del
sistema. Las reacciones oxidativas tienden normalmente a la
excisión y provocan el deterioro de las propiedades mecánicas del
polímero. Los radicales libres producidos por irradiación en
ambientes que contengan oxígeno, por ejemplo, el aire, a menudo se
convierten rápidamente en radicales peroxídicos.
A menudo se utilizan aditivos para reducir los
efectos dañinos de la irradiación del polímero. Estos tipos de
aditivos se denominan a menudo "antirads". Los antirads bien
pueden reducir directamente el daño absorbiendo la radiación y
evitando la interacción con el polímero o bien reducen
indirectamente los efectos del daño combinándose fácilmente con los
radicales libres generados por la radiación en el polímero. Los
antirads a menudo actúan también como antioxidantes.
Los efectos de la radiación gamma sobre los
polímeros han sido largamente estudiados. Véanse, por ejemplo, de
Thayer, Donald W., "Chemical Changes in Food Packaging Resulting
from Ionizing Irradiation", Food y Packaging
Interactions, cap 15 (1988) (en lo que sigue denominado
"Chemical Changes"); Killoran, John J., "Chemical and
Physical Changes in Food Packaging Materials Exposed to Ionizing
Radiation", Radiation Res. Rev. Vol. 3, pág
369-388 (1972) (de ahora en adelante denominado
"Chemical and Physical Changes"); "Ionizing Radiation".
Killoran advierte que la estabilidad a la radiación de las películas
de plástico puede estar relacionada con la cantidad total de
productos gaseosos involucrados como resultado del tratamiento
mediante radiación ionizante. "Chemical and Physical Changes",
pag 376-77. Como se advirtió anteriormente, el
desarrollo de productos gaseosos es un indicador de la degradación
por excisión. Killoran además advierte que las investigaciones
clasifican las películas de plástico en orden descendente con
respecto a su estabilidad a la radiación, basándose en este
criterio relacionado con la excisión, en tereftalato de polietileno
> poliestireno > poliiminoundecilo >poli(cloruro de
vinilideno-cloruro de vinilo) > polietileno.
Id. en 377.
De mayor importancia con respecto a la industria
farmacéutica es la degradación oxidativa de formulaciones acuosas y
basadas en aceite envasadas en recipientes de plástico esterilizados
con radiación gamma. Para muchos productos medicinales envasados en
recipientes de plástico, puede necesitarse la esterilización antes o
después del llenado. Los radicales libres producidos como resultado
de la excisión durante la irradiación del envase polimérico tienden
a menudo a la degradación oxidativa del producto medicinal en
contacto con el polímero. La degradación oxidativa del producto
medicinal puede dar como resultado una menor potencia del
ingrediente activo, una eficacia reducida de la formulación, mayores
niveles de impureza, propiedades físicas inaceptables de la
formulación, una vida más corta del producto y las subsecuentes
pérdidas monetarias relacionadas con una vida de utilización
reducida.
Aunque la seguridad del producto es necesaria
tanto para los alimentos como para los productos farmacéuticos, los
requisitos para el material de envasado irradiado utilizado para los
productos farmacéuticos son más estrictos que los de los materiales
de envasado irradiados usados en la industria alimenticia. Procesos
oxidativos que pueden tolerarse o ignorarse en aplicaciones
alimentarias pueden ser inaceptables para la industria farmacéutica,
ya que las consideraciones para los productos de la industria
alimentaria son primariamente cualitativas y subjetivas
(organolépticas, es decir, la apetencia, el sabor, la consistencia,
el color, el olor, etc de los alimentos) mientras que las
consideraciones para los productos de la industria farmacéutica son
cuantitativas y objetivas.
El criterio para los materiales de envasado para
alimentos que serán irradiados consiste primariamente en 1) que no
existan cambios negativos significativos en cualquiera de las
características físicas/mecánicas importantes del material de
envasado (que pueden incluir la dureza, la resistencia a la
tracción, la resistencia al desgarro, la flexibilidad, la
resistencia a los solventes, a la luz, a la humedad, etc) y 2) que
el material de envasado no contamine el alimento con los compuestos
producidos por la irradiación.
"La seguridad de uso después de la
irradiación" es el primer criterio de regulación para los
materiales de envasado propuestos para su utilización en materiales
alimenticios tratados mediante radiación. Véase, por ejemplo, 21 CFR
179.45 (EE.UU., 1998) "Packaging Materials for Use During the
Irradiation of Prepackaged Foods". Los requisitos para los
productos farmacéuticos son que deben ser seguros, eficaces y que
posean de forma consistente características cuantificables conocidas
-tales como fuerza, resistencia y pureza. Estos requisitos
actualmente son exigidos por diferentes leyes.
Incluso cambios poco significativos de las
propiedades físicas, químicas o biológicas de los productos
farmacéuticos (tal como los provocados o iniciados por el contacto
con materiales de envasado irradiados) a menudo pueden dar como
resultado que el producto medicinal sea ineficaz o no seguro para el
uso al que está destinado. Por ejemplo, los envases irradiados para
los productos farmacéuticos no deben promover la disminución de
potencia del ingrediente activo incluso en tasas mínimas
(inferiores al 10% para los antibióticos) a lo largo de la vida del
producto que a menudo es de entre 2 y 5 años. Consecuentemente, no
es razonable ni prudente asumir que simplemente porque un material
es aceptable para materiales irradiados para el envasado de
alimentos, será un material de envasado aceptable para un producto
farmacéutico a lo largo de la vida completa del producto
farmacéutico.
Los problemas antes mencionados con la
irradiación de polímeros y el envasado de materiales de productos y
otros problemas son abordados mediante el procedimiento de la
invención de acuerdo con la reivindicación 1. Para mayor
simplicidad, los materiales de productos serán denominados
simplemente como materiales. Realizaciones preferidas de la
invención se describen mediante las reivindicaciones
subordinadas.
Estudios de estabilidad de antibióticos envasados
en materiales de envasado poliméricos esterilizados con radiación
gamma indican resultados inconsistentes con las expectativas. Las
predicciones basadas sobre la estabilidad a la radiación de
diferentes polímeros sugieren que el polietileno podría ser inferior
a varios polímeros en la protección de materiales sensibles a la
oxidación de la degradación oxidativa posterior a la radiación
gamma, esto es, podría esperarse que el polietileno indujera niveles
incrementados de degradación oxidativa con relación a otros
polímeros diferentes. Sin embargo, los estudios aquí presentados
revelan que algunas clases de polietileno son inesperadamente
superiores en su capacidad para proteger materiales de la
degradación oxidativa posterior a la radiación gamma.
Skiens y Williams demuestran que se producen
considerables divisiones de enlaces carbono-carbono
en el polietileno después de su irradiación. "Ionizing
Radiation", pag 1006. Como la degradación oxidativa está
generalmente relacionada con los radicales libres que resultan de la
excisión, podría esperarse que el polietileno ofreciera solamente
una protección marginal contra la degradación oxidativa a causa de
la considerable excisión que resulta de la irradiación gamma.
Consecuentemente, la capacidad del polietileno para proteger
materiales contra la degradación oxidativa, según aquí se revela, es
superior a la esperada.
La invención es aplicable a las substancias
medicinales sensibles a la oxidación que requieren irradiación gamma
o envases irradiados con radiación gamma para su almacenamiento,
transporte o utilización.
Las substancias medicinales se utilizan para
evitar o tratar enfermedades, lesiones o el dolor. Las substancias
medicinales pueden tener aplicaciones en los humanos o en los
animales. Consecuentemente, los productos farmacéuticos y
veterinarios son adecuados para su uso con la invención.
Según el sentido aquí utilizado, un material es
sensible a la degradación oxidativa, o es sensible a la oxidación,
si el material sufre descenso de la potencia de un ingrediente
activo, una eficacia reducida de las formulaciones, niveles
superiores de impurezas, propiedades físicas inaceptables para las
formulaciones, una vida útil más corta o pérdidas monetarias como
resultado del contacto con los radicales peroxídicos inducidos por
la radiación. Ejemplos elementales incluyen agentes antiinfecciosos,
tales como agentes antibióticos, antifungales y antivirales. No
obstante, los medicamentos sensibles a la oxidación en todas las
categorías farmacéuticas clásicas son bien conocidos. Estas
categorías incluyen, pero no de forma limitativa, antiistamínicos,
laxantes, vitaminas, descongestionantes, sedantes
gastrointestinales, antiácidos, substancias antiinflamatorias,
antidepresivos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores
periféricos, vasodilatadores cerebrales, psicotrópicos,
estimulantes, antidiarreicos, medicamentos antianginosos,
vasoconstrictores, anticoagulantes, medicamentos antitrombóticos,
analgésicos, antipiréticos, imnóticos, sedantes, antieméticos,
promotores del crecimiento, anticonvulsivos, medicamentos
neuromusculares, agentes hiper o hipoglicémicos, preparaciones
tiroidales y antitiroidales, diuréticos, compuestos citotóxicos,
medicamentos oftalmológicos, antiespamódicos, relajantes uterinos,
medicamentos antiobesidad, antihelmínticos, hormonas, vacunas,
complementos minerales y nutricionales, etc.
Otra categoría de materiales de especial interés
son los biofarmacos genéticamente modificados que tienen necesidades
especiales de envasado para protegerlos de la degradación
oxidativa.
Dentro de la familia de los antibióticos
anteriormente mencionada, las clases de cefalosporinas,
lincosamidas, quinolonas, oxazolidinonas, tetraciclinas, penicilina
y derivados de la penicilina son de especial interés, aunque casi
todos los antibióticos son considerados sensibles a la oxidación. En
particular, la invención es aplicable para su uso con pirlimicina,
ceftiofur, lincomicina, neomicina, penicilina G y novobiocina.
Además de los ingredientes medicinales activos
sensibles a la oxidación, otros constituyentes no activos de las
formulaciones farmacéuticas (productos), tales como vehículos y
excipientes, pueden sufrir degradación oxidativa después de su
exposición a materiales de envasado irradiados. La degradación
oxidativa de un vehículo y/o un excipiente de una formulación
farmacéutica, incluso si el propio medicamento no se oxida, podría
producir formulaciones con características inaceptables antes del
final de la vida de uso de la formulación. Dichas propiedades
inaceptables podrían incluir pobre capacidad de resuspensión de las
suspensiones, dificultad de la formulación para ser inyectada, olor,
color o sabor desagradable del producto y reducción de la acción
conservante. Las formulaciones que tienen un constituyente sensible
a la oxidación serán consideradas sensibles a la oxidación en su
totalidad.
Los materiales de envasado que contienen
polietileno utilizados en diferentes realizaciones de la invención
pueden contener uno o más aditivos incorporados en el polietileno,
dichos aditivos, incluyen pero no de forma limitativa, agentes para
la separación del molde, estabilizantes, antioxidantes,
antirradiactivos, agentes mezcladores, lubricantes, agentes
antifricción, colorantes y copolímeros. Preferiblemente, el
polietileno es el constituyente predominante del material de
envasado. Mientras otros polímeros, tales como los copolímeros,
pueden añadirse al polietileno sin apartarse del ámbito de la
invención, se reconoce que dichas adiciones pueden dar como
resultado mayores niveles de degradación oxidativa inducida del
material del producto debido a la inclusión de dichos otros
polímeros en el material de envasado.
Según se usa aquí, el material de envasado está
en contacto con el material del producto si está en contacto físico
y directo con el material del producto. Un material de envasado está
también en contacto con el material del producto si los radicales
inducidos por la radiación del material de envasado son libres de
migrar a la superficie del material del producto, por ejemplo, a
través de un miembro semipermeable.
La figura 1 es una vista en alzado de una fuente
de radiación y de una sustancia envasada.
La figura 2 es una vista en planta y en alzado de
un envase.
La figura 3 es una vista en planta y en alzado de
un envase.
La figura 4 es una vista en alzado de un
envase.
La figura 5 es una vista seccional de un envase
compuesto.
La figura 6 es una vista seccional de otra
realización de un envase compuesto.
En la siguiente descripción detallada de la
invención se hace referencia a los dibujos adjuntos que forman parte
de la misma y en los cuales se muestran, por medio de ilustraciones,
realizaciones específicas en las cuales puede ponerse en práctica
la invención. En los dibujos, números similares describen
componentes básicamente similares a través de diferentes vistas.
Estas realizaciones se describen con suficiente detalle como para
ser posible que aquellos expertos en la materia pongan en práctica
la invención. Pueden utilizarse otras realizaciones y pueden
efectuarse cambios estructurales, lógicos y de otro tipo sin
apartarse del ámbito de la invención. Por lo tanto, la siguiente
descripción detallada no debe tomarse en sentido limitativo y el
ámbito de la invención está definido solamente por las
reivindicaciones adjuntas.
El polietileno habitualmente se divide en clases
basándose en su densidad. Las clases habitualmente utilizadas
incluyen polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de
densidad media (MDPE) y polietileno de alta densidad (HDPE). Esta
lista de clasificaciones no debe considerarse como un estándar o una
lista completa de clasificaciones. Simplemente se proporciona para
centrar la narración siguiente.
Dadas estas clasificaciones bastantes inexactas,
las características de los polímeros varían entre los múltiples
fabricantes de una clase dada de polietileno o entre los múltiples
grados de una clase dada por un fabricante. Por consiguiente, lo que
un fabricante denomina LDPE podría ser considerado MDPE por otro
fabricante. A pesar de estas variaciones pueden hacerse algunas
generalizaciones.
La Tabla 1 presenta una lista de los valores
típicos para algunas propiedades físicas, mecánicas y térmicas de un
LDPE como el aquí utilizado.
| Propiedad | Valor | Gama/comentarios |
| Densidad, g/cm^{3} | 0,91 | 0,910-0,925 g/cm^{3} |
| Dureza, Shore D | 44 | 41-46 Shore D |
| Límite elástico a la tracción, MPa | 10 | 4-16 MPa; ASTM D638 |
| Resistencia máxima a la tracción, Mpa | 25 | 7-40 MPa |
| Módulo de elasticidad, GPa | 0,2 | 0,07-0,3 GPa; En tensión; ASTM D638 |
| Módulo de flexión, GPa | 0,4 | 0-0,7 GPa; ASTM D790 |
| Coeficiente de expansión térmica lineal 20ºC, \mum/m-ºC | 30 | 20-40 \mum/mº1C; ASTM D696 |
| Punto de fusión, ºC | 115 |
La Tabla 2 presenta una lista de los valores
típicos para algunas propiedades físicas, mecánicas y térmicas de un
MDPE como el aquí utilizado.
| Propiedad | Valor | Gama/comentarios |
| Densidad, g/cm^{3} | 0,93 | 0,926-0,940 g/cm^{3} |
| Dureza, Shore D | 55 | 50-60 Shore D |
| Límite elástico a la tracción, Mpa | 16 | 8-24 MPa; ASTM D638 |
| Resistencia máxima a la tracción, MPa | 25 | 8,3-45 MPa |
| Módulo de elasticidad, GPa | 0,3 | 0,14-0,41GPa; En tensión; ASTM D638 |
| Módulo de flexión, GPa | 0,7 | ASTM D790 |
| Propiedad | Valor | Gama/comentarios |
| Coeficiente de expansión térmica lineal 20ºC, \mum/m-ºC | 27 | ASTM D696 |
| Punto de fusión, ºC | 125 |
La Tabla 3 presenta una lista de los valores
típicos de algunas propiedades físicas, mecánicas y térmicas de un
HDPE como el aquí utilizado. El HDPE puede incluir además
polietilenos de mayor densidad más allá de la banda de densidad de
0,941-0,97 g/cm^{3} aquí presentada como
típica.
| Propiedad | Valor | Gama/comentarios |
| Densidad, g/cm^{3} | 0,95 | 0,941-0,97 g/cm^{3} |
| Dureza, Shore D | 65 | 60-70 Shore D |
| Límite elástico a la tracción, MPa | 30 | 20-40 MPa; ASTM D638 |
| Resistencia máxima a la tracción, Mpa | 50 | 20-70 MPa |
| Módulo de elasticidad, GPa | 0,8 | 0,4-1,2 GPa; En tensión; ASTM D638 |
| Módulo de flexión, GPa | 1,4 | 0,7-2 GPa; ASTM D790 |
| Coeficiente de expansión térmica lineal 20ºC, \mum/m-ºC | 22 | ASTM D696 |
| Punto de fusión, ºC | 130 |
Se realizaron estudios de estabilidad utilizando
una formulación acuosa de pirlimicina envasada en recipientes que
comprendían una variedad de materiales poliméricos esterilizados
mediante radiación gamma. Estos polímeros representaban siete tipos
diferentes de monómeros funcionales. Los materiales poliméricos
incluían poliestireno (PS), policarbonato (PC), poliéster (PET),
acrilonitrilo/butadieno/estireno (ABS), poli(acrilonitrilo de
estireno) (SAN), Nylon 66, LDPE, HDPE y polipropileno (PP). La
prueba comprendía el envasado de la pirlimicina acuosa dentro de los
recipientes, los recipientes se expusieron a la radiación gamma
antes de depositar el material dentro de cada recipiente.
La expectativa basada en la literatura histórica
era que los polímeros que sufrieran más excisión proporcionarían un
material de envasado menos compatible que aquellos que sufrieran más
reticulación. Algunas proporciones de excisión con respecto a la
reticulación fueron:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Polipropileno \+ =0,5 (alto grado de excisión)\cr Polietileno \+
=0,3\cr Poliestireno \+ =0 (bajo grado de
excisión)\cr}
Las dosis de irradiación necesarias para producir
un daño significativo, es decir, la degradación debida a procesos de
excisión, a estos polímeros fueron:
| Polipropileno | =10 Mrad | |
| Polietileno | =100 Mrad | |
| Poliestireno | =1000 Mrad |
Aunque la evolución de compuestos orgánicos
volátiles es inferior en polietilenos de mayor densidad, el LDPE y
el MDPE pueden resistir significativamente más irradiación que el
HDPE antes de experimentar una degradación de las propiedades
físicas equivalente. Por ejemplo, el LDPE y el MDPE pueden resistir
aproximadamente 100 Mrad o una irradiación superior antes de
experimentar un alargamiento bajo tensión equivalente al del HDPE
irradiado con aproximadamente 10 Mrad.
La reticulación predomina sobre la excisión en
ésteres poliacrílicos, ácido poliacrílico, poliacrilamida,
copolímeros de butadieno-acrilonitrilo y
copolímeros de estireno-acrilonitrilo. Esto es
generalmente cierto para poliamidas alifáticas, es decir, nylon 66.
Los polímeros que contienen anillos aromáticos como grupo funcional
en el monómero, es decir, poliestireno, policarbonato y poliéster,
también son generalmente más resistentes que las poliolefinas a la
degradación inducida por la radiación, es decir, el polietileno y el
polipropileno.
Dado que la excisión se ha relacionado con la
producción de radicales y que la excisión se relaciona con una
degradación de las propiedades mecánicas, se usó una cantidad
relativa de radiación necesaria para provocar la degradación de las
propiedades mecánicas para clasificar los polímeros con respecto a
su capacidad de proteger el producto de la degradación oxidativa. De
los polímeros analizados, la clasificación preliminar fue
generalmente como sigue, ya que se esperaba que el polipropileno
tuviera la menor capacidad de proteger el producto contra la
degradación oxidativa:
PS, PC, PET, ABS, SAN, Nylon 66 > LDPE, HDPE
> PP
De forma inesperada, estudios experimentales de
estabilidad que utilizaban una formulación de pirlimicina acuosa en
envases esterilizados con radiación gamma produjeron una
clasificación muy diferente inconsistente con la literatura
previamente aceptada. Basándose en su capacidad para proteger la
formulación de pirlimicina acuosa de la degradación oxidativa, los
polímeros se clasificaron como sigue, dado que el producto envasado
en SAN sufrió el nivel más alto de degradación oxidativa.
HDPE > PC > Nylon 66 > PS > PET >
PP > LDPE > ABS > SAN
Como se observó anteriormente, existen
diferencias entre múltiples fabricantes de una clase dada de
polímero. Consecuentemente, en los casos en los que haya múltiples
fabricantes de una clase dada de polímero, se utilizó la media para
determinar la clasificación.
Los resultados precedentes se apoyaron en
estudios de estabilidad similares realizados sobre una formulación
acuosa de otro antibiótico de lincosamida. Los resultados se
apoyaron además en los estudios de estabilidad realizados sobre dos
formulaciones de antibióticos de cefalosporina, es decir,
hidrocloruro de ceftiofur basado en aceite y suspensiones de ácido
libre cristalino de ceftiofur. En todos los casos, los recipientes
que constaban predominantemente de polietileno de una densidad
superior a 0.925 g/cc demostraron aceptablemente bajos niveles de
degradación oxidativa inducida en el material del producto.
La figura 1 ilustra un sistema de esterilización
ya conocido que puede utilizarse en la presente invención. El
sistema 100 de esterilización tiene una fuente 10 de radiación para
producir radiación gamma 20 y también puede incluir una cinta
transportadora 90 para hacer pasar los artículos a través de la
radiación gamma 20. La fuente 10 de radiación puede producir
radiación gamma 20 en todas las direcciones (no se muestra) o puede
enfocar la radiación gamma 20 a un área más localizada según se
representa en la figura 1.
El artículo 50 incluye una botella 70 con un
material 80 que circunda un tapón 60. La botella 70 y el tapón 60
pueden denominarse recipiente cuando están combinados. Aunque el
artículo 50 se representa como un material embotellado en esta
realización, el artículo 50 puede tomar la forma de cualquier
recipiente tridimensional que circunde el material 80. Además,
aunque el material 80 se representa como un líquido en esta
realización, el material 80 puede tomar cualquier forma física,
incluyendo, aunque no en sentido limitativo, soluciones, sólidos,
gases, polvo, gránulos, tabletas, geles, suspensiones, pastas u
otras formas físicas. Las soluciones y suspensiones pueden ser
acuosas, basadas en aceite u otras composiciones basadas en
solventes.
Al menos un componente del recipiente, por
ejemplo, el tapón 60 y la botella 70, contiene polietileno. El
polietileno tiene la clasificación MDPE o HDPE, poseyendo de esta
forma una densidad superior a aproximadamente 0,925 g/cm^{3}. Una
banda preferida de densidad del polietileno es aproximadamente entre
0,926 y 0,97 g/cm^{3}. Una banda más preferida de densidad de
polietileno es aproximadamente entre 0,941 y 0,97 g/cm^{3}. En una
realización, el polietileno está en contacto con el material 80. En
otra realización, el polietileno es el constituyente predominante
del recipiente.
El artículo 50 se pone dentro de la radiación
gamma 20 sobre la cinta transportadora 90. El artículo 50 puede
moverse a través de la radiación gamma 20 de una forma continua o
puede detenerse dentro de la radiación gamma 20 durante un período
de tiempo. La exposición para una intensidad dada de la fuente 10 de
radiación puede regularse controlando la velocidad de la cinta
transportadora o la duración de la detención dentro de la radiación
gamma 20.
Se espera que la invención pueda aplicarse más
fácilmente a niveles de dosificación de irradiación de hasta
aproximadamente 100 kGy (10 Mrad). Una banda preferida de niveles de
dosificación de irradiación está entre 15 y 100 kGy (entre 1,5 y 10
Mrad). Una banda más preferida de niveles de dosificación de
irradiación está entre 15 y 60 kGy (entre 1,5 y 6,0 Mrad). Una banda
aún más preferida de niveles de dosificación de irradiación está
entre 26 y 60 kGy (entre 2,5 y 6,0 Mrad).
Mientras que la invención es aplicable además a
cualquier temperatura ambiente de procesamiento dentro de los
límites del procesamiento del polietileno, una banda preferida de
temperatura ambiente de procesamiento es por encima de
aproximadamente 4ºC. Una temperatura ambiente de procesamiento más
preferida es aproximadamente 25ºC. La temperatura ambiente de
procesamiento es la temperatura a la cual se expone el artículo a la
radiación gamma y no refleja ninguna elevación anticipada de
temperatura del artículo, material del producto o material del
envase debido a la absorción de la radiación incidente.
El material 80 se deposita en el recipiente
usando técnicas de envasado bien conocidas en la materia. Como
cualquier experto en la materia reconocerá, las técnicas de envasado
depende de la naturaleza del material a envasar, de la naturaleza
del recipiente dentro del cual se va a envasar el material y de las
limitaciones que impone el artículo finalizado. Sin embargo, la
invención no depende de la técnica de envasado utilizada.
El material 80 puede depositarse en el envase
antes de la radiación gamma según se muestra en la figura 1.
Alternativamente, la botella 70 y el tapón 60 pueden exponerse a la
radiación gamma antes de recibir el material 80 de una manera
similar a la representada en la figura 1. La mencionada irradiación
de los envases o de sus componentes se utiliza a menudo en
conjunción con una operación aséptica de llenado bien conocida en la
materia en la que puede ser deseable evitar la irradiación de un
material ya estéril. Con la invención también puede utilizarse
radiación gamma antes y después del llenado. Aunque generalmente no
se considera una práctica común de manufacturación, la radiación
gamma puede utilizarse además con la invención durante el envasado
del material 80 dentro del recipiente.
Además, aunque la figura 1 describe radiación
gamma 20 que irradia el artículo 50 desde arriba, la invención no
depende del ángulo de incidencia de la radiación gamma 20. La
radiación gamma 20 puede irradiar el artículo 50 desde cualquier
ángulo ya que se espera que la radiación gamma 20 pase a través del
artículo 50. Además, aunque la figura 1 describe una fuente 10 de
irradiación que irradia el artículo 50, la invención puede
aplicarse igualmente al uso de múltiples fuentes 10 de
radiación.
La figura 2 describe otra realización de un
artículo 50 de acuerdo con la invención. El artículo 50 se describe
para esta realización como un producto empaquetado en una envoltura
transparente de burbujas. El artículo 50 incluye un material de
respaldo 260 y una envoltura transparente de burbujas 270 que rodea
el material 80. El material 80 se describe como comprimidos. El
respaldo 260 y la envoltura transparente de burbujas 270 pueden
denominarse como recipiente cuando se combinan.
Al menos un componente del recipiente, es decir,
el respaldo 260 y la envoltura transparente de burbujas 270,
contiene polietileno. El polietileno es de la clasificación MDPE o
HDPE. En una realización, el polietileno está en contacto con el
material 80. En otra realización, al menos un componente del
recipiente, es decir, el respaldo 260 o la envoltura transparente de
burbuja 270 es predominantemente polietileno.
El respaldo 260 contiene a menudo una parte no
polimérica, tal como una parte en forma de lámina metálica en forma
de película compuesta comúnmente utilizada en dichas configuraciones
de envasado. En una realización, una parte polimérica del respaldo
260 contiene polietileno. En una realización adicional, una parte
polimérica del respaldo 260 es predominantemente polietileno.
La figura 3 describe otra realización de un
artículo 50 de acuerdo con la invención. El artículo 50 se describe
en esta realización como un artículo en forma de bolsa. El artículo
50 incluye un primer lado 360, un segundo lado 370 y partes 305 de
sellado que rodean el material 80. El material 80 se describe como
un líquido. Las partes 305 de sellado pueden extenderse
adicionalmente alrededor del perímetro del artículo 50 dependiendo
de si el articulo 50 está formado de un tubo de polímero (como el
mostrado), de una lámina simple de polímero (con las partes de
sellado extendiéndose alrededor de tres bordes; no se muestra) o de
dos láminas de polímero (con las partes de sellado extendiéndose
alrededor de los cuatro bordes; no se muestra). El primer lado 360 y
el segundo lado 370 pueden denominarse como recipiente cuando se
encuentran en combinación.
Al menos un componente del recipiente, es decir,
el primer lado 360 y el segundo lado 370, contiene polietileno. El
polietileno es de la clasificación MDEPE o HDPE. En una
realización, el polietileno está en contacto con el material 80. En
otra realización, al menos un componente del recipiente, es decir,
el primer lado 360 y el segundo lado 370, es predominantemente
polietileno.
La figura 4 describe una realización adicional de
un artículo 50 de acuerdo con la invención. El artículo 50 se
describe en esta realización como un producto en forma de jeringa.
El artículo 50 incluye un émbolo 460, un cilindro hueco 465, una
cánula 470 y un tapón 475 que rodea el material 80. El material 80
se describe como un líquido. El émbolo 460, el cilindro hueco 465,
la cánula 470 y el tapón 475 pueden denominarse como recipiente
cuando se encuentran en combinación.
Al menos un componente del recipiente, es decir,
el émbolo 460, el cilindro hueco 465, la cánula 470 y el tapón 475,
contiene polietileno. El polietileno es de la clasificación MDPE o
HDPE. En una realización, el polietileno está en contacto con el
material 80. En una realización, al menos un componente del
recipiente, es decir, el émbolo 460, el cilindro hueco 465, la
cánula 470 y el tapón 475, es predominantemente polietileno. En otra
realización el cilindro hueco 465 es predominantemente
polietileno.
La invención no se limita al uso de recipiente o
de sus componentes que consten simplemente de polietileno.
Habitualmente en los polietilenos comerciales se encuentran
aditivos. Algunos derivados incluyen, pero de forma limitativa,
agentes de separación del molde, estabilizantes, antioxidantes,
antirradiactivos, agentes mezcladores, lubricantes, agentes
antifricción, colorantes y copolímeros. Aparte de aditivos, los
recipientes de acuerdo con la invención también pueden ser
recipientes compuestos. Dos ejemplos de recipientes compuestos se
describen en las figuras 5 y 6.
La figura 5 describe una parte de la pared de un
recipiente que muestra el material 80 en contacto con una capa 505
de polietileno. La capa 505 de polietileno es predominantemente
polietileno, pero puede contener aditivos como ya se advirtió
anteriormente. La capa 505 de polietileno está en contacto con la
capa 515. La capa 515 puede utilizarse en conjunción con la capa 505
de polietileno para mejorar la integridad estructural del recipiente
compuesto, para mejorar características físicas del recipiente
compuesto o para reducir el coste total del recipiente en relación
con un recipiente hecho exclusivamente de polietileno. La capa 505
puede ser de cualquier composición adecuada para los objetivos antes
mencionados. Composiciones comunes incluyen metales para mejorar la
integridad estructural, vidrio para la impermeabilidad y cartón
prensado para reducir el coste.
La figura 6 describe una parte de la pared de un
envase que muestra el material 80 en contacto con una capa 625
semipermeable. La capa 625 semipermeable está en contacto con la
capa 605 de polietileno. La capa 605 de polietileno es
predominantemente polietileno, pero puede contener aditivos como ya
se advirtió anteriormente. La capa 625 semipermeable protege la capa
605 de polietileno del contacto físico con el material 80, pero es
permeable a los radicales inducidos por la radiación en la capa 605
de polietileno de manera que los radicales inducidos por la
radiación puedan migrar libremente a través de la 625 semipermeable
hasta la superficie del material 80. Por consiguiente, la capa 605
de polietileno está en contacto con el material 80 según se definió
anteriormente.
De esta forma se presentan procedimientos de
envasado de substancias medicinales sensibles a la oxidación.
En la memoria descriptiva precedente se ha
descrito esta invención con relación a ciertas de sus realizaciones
y se han expuesto muchos detalles para propósitos de
ejemplificación. Como ejemplo la invención es adecuada para una
amplia variedad de recipientes, incluyendo, pero no de forma
limitativa, botellas, viales, jeringas para mastitis, jeringas de
receta médica, ampollas, bolsas, envases de envoltura transparente
de burbujas, cilindros, tubos, bidones, botes, etc. Por lo tanto,
está manifiestamente previsto que esta invención esté limitada
solamente por sus reivindicaciones.
Claims (12)
1. Un procedimiento de envasado de una sustancia
medicinal sensible a la oxidación utilizada para la prevención o el
tratamiento de enfermedades, lesiones o el dolor, que comprende:
la disposición de la sustancia medicinal en un
recipiente, donde el recipiente comprende polietileno con una
densidad superior a 0,925 g/cm^{3} y
antes, durante o después de dicha disposición, la
exposición del recipiente a la radiación gamma.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la sustancia medicinal es un
antiinfeccioso.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el antiinfeccioso es un antibiótico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el antibiótico se selecciona entre
cefalosporinas, lincosamidas, quinolonas, oxazolinonas,
tetraciclinas, penicilina y derivados de la penicilina.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el antibiótico se selecciona entre
pirlimicina, ceftiofur, lincomicina, neomicina, penicilina G y
novobiocina.
6. Un procedimiento con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la exposición se efectúa a
temperatura ambiente por encima de 4ºC.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la temperatura ambiente es de
aproximadamente 25ºC.
8. Un procedimiento con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polietileno está en
contacto con la sustancia medicinal después de depositar la
sustancia medicinal en el recipiente.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la radiación gamma tiene
una dosis de hasta 100 kGy.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la dosis es de entre 15 y 60 kGy.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la dosis es de entre 25 y 60 kGy.
12. Un procedimiento con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polietileno tiene una
densidad de entre 0,926 y 0,97 g/cm^{3}. Un procedimiento de
acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polietileno tiene una
densidad de entre 0,941 y 0,97 g/ cm^{3}.
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