ES2215678T3 - Formulacion anestesica que comprende un antagonista nmda y un agonista alfa-2 adrenergico. - Google Patents
Formulacion anestesica que comprende un antagonista nmda y un agonista alfa-2 adrenergico.Info
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Abstract
Método de unión térmica para unir por lo menos dos elementos entre sí con un adhesivo presionando y calentando un laminado formado mediante la laminación de los elementos uno sobre el otro, estando el adhesivo interpuesto entre éstos, que comprende: disponer por lo menos un elemento de laminado en las proximidades de un calefactor radiador de calor, y presionar el laminado, en un estado en que el calor radiante se aplica a porciones de dichos por lo menos dos elementos que deben ser unidos, en el que el calefactor radiador de calor comprende un elemento calentador y un soporte del laminado el cual está en contacto con el elemento calentador, con transferencia de calor desde el elemento calentador al soporte del laminado por conducción térmica, emitiendo el soporte del laminado calor radiante al laminado, poniéndose el soporte del laminado en contacto por puntos o en contacto por líneas con por lo menos un elemento de laminado de tal manera que el laminado esté soportado por el soporte del laminado y es presionado en el estado de aplicación de calor radiante, en el que un elemento de laminado es un cuerpo de zapata de freno, el cual comprende una corona de zapata en forma de banda arqueada curvada en el sentido longitudinal y una nervadura de zapata que sobresale radialmente hacia el interior desde una cara radialmente interior de la corona de zapata, y el otro elemento de laminado es un relleno de rozamiento laminado en una cara radialmente exterior de la corona de zapata del cuerpo de zapata de freno, con el adhesivo interpuesto entre ellos, y en el que el cuerpo de zapata de freno está colocado en las proximidades del calefactor radiador de calor.
Description
Formulación anestésica que comprende un
antagonista NMDA y un agonista \alpha-2
adrenérgico.
La presente invención se refiere a una nueva
formulación que es capaz de presentar uno o más efectos
terapéuticos beneficiosos. A título de ejemplo, la nueva
formulación puede proporcionar uno cualquiera o más de entre
anestesia general, analgesia, sedación consciente y
neuroprotección.
El estado de anestesia general abarca varios
elementos, a saber, analgesia (o insensibilidad a un estímulo
nocivo), pérdida de consciencia (respuesta hipnótica), atenuación
de las respuestas del sistema nervioso simpático a un estímulo
nocivo(simpatolisis), interrupción de la formación de la
memoria de sucesos desfavorables y relajación muscular.
El estado de la anestesia general se produce
frecuentemente por una combinación de varios fármacos de diferentes
clases farmacológicas, ya que hasta la fecha ninguna clase sola de
compuesto proporciona las propiedades ideales que se requieren. Por
ejemplo, se pueden biotransformar potentes agentes anestésicos
volátiles, tales como éteres halogenados y haloalcanos, en agentes
potencialmente tóxicos. Asimismo estos agentes producen excitación
en urgencia de la anestesia. Los agentes de inhalación, tales como
el óxido nitroso y el xenón no se considera que sean lo bastante
potentes para ser utilizados como monoterapia, mientras que los
agentes sedantes/hipnóticos (incluyendo propofol, benzodiazepinas y
barbitúricos), carecen de propiedades analgésicas. Los analgésicos
producen depresión respiratoria grave que requiere respiración
asistida (en el caso de los opioides) o no producen una respuesta
hipnótica (no opioides), mientras que los relajantes musculares que
actúan periféricamente (p. ej.: vecuronio y atracurio) no poseen
propiedades analgésicas ni hipnóticas.
El documento U.S. nº 5.605.911 (Olney et
al.) describe la utilización de antagonistas de NMDA, tal como
cetamina, en combinación con un fármaco alfa-2
agonista que actúa como fármaco "salvador" para proteger contra
los efectos secundarios neurotóxicos asociados a la utilización del
antagonista de NMDA solo. Sakaguchi et al. (AJVR,
vol. 57, nº 4, Abril 1996, P529-534) describe la
utilización de una combinación de atropina, medetomidina, butorfanol
y cetamina como régimen anestésico. Proctor et al.
(Anesthesiology 77: 554-562,1999) describe
los efectos hemodinámicos de la administración de dexmedetomidina
antes y durante la producción y el mantenimiento de la
anestesia.
En vista de la técnica anterior, es evidente que
existen numerosos inconvenientes relacionados con los fármacos
utilizados actualmente para la anestesia general. En primer lugar,
son necesarios sistemas de administración de fármacos
especializados, particularmente de anestésicos volátiles potentes.
Esta necesidad se evita utilizando la vía intravenosa (anestesia
total intravenosa), conocida de otra forma como "TIVA". Sin
embargo, los regímenes actuales de TIVA incluyen invariablemente
agentes anestésicos (p.ej.: narcóticos opioides) que producen
depresión respiratoria y agentes hipnóticos (propofol y
barbitúricos) que producen depresión cardíaca, requiriendo de este
modo equipo para el soporte respiratorio y cardiovascular durante su
utilización. En segundo lugar, la terminación del efecto clínico de
TIVA requiere biotransformación y/o eliminación del fármaco
precursor y sus metabolitos que pueden conducir a problemas de
toxicidad en los órganos. Otros inconvenientes de estos fármacos
incluyen la urgencia prolongada asociada a la excitación, náuseas y
vómitos (todos excepto propofol), alto potencial adictivo, junto
con un margen estrecho de eficacia terapéutica. Por último, existe
también la amenaza ambiental relacionada con la destrucción de la
capa de ozono por el óxido nitroso.
La presente invención pretende proporcionar una
formulación mejorada para su utilización farmacéutica general,
especialmente para su utilización en anestesia.
Los aspectos de la presente invención se
presentan en las reivindicaciones adjuntas y en la descripción
siguiente.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona una formulación anestésica que comprende
xenón y un agonista alfa-2 adrenérgico.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
administración conjunta de un antagonista del receptor NMDA (xenón)
y de un agonista alfa-2 adrenérgico, preferentemente
en forma de una sola formulación, no sólo aumenta la eficacia de
los compuestos individuales a través de un mecanismo sinérgico, sino
que también disminuye la probabilidad de los efectos secundarios
desfavorables y no deseados que pueden causar estos fármacos cuando
se utilizan solos.
Un componente esencial de la formulación es el
xenón, que es un antagonista del receptor NMDA.
El término "antagonista" se utiliza en su
sentido normal en la técnica, es decir, un compuesto químico que
impide la activación funcional de un receptor por su agonista
(NMDA, en este caso).
El receptor NMDA (D-aspartato de
N-metilo) es una subclase principal del receptor
glutamato (el neurotransmisor excitador más importante en el sistema
nervioso central de los mamíferos). De forma importante, la
activación del receptor NMDA se ha mostrado que es el suceso
central que conduce a la excitotoxicidad y a la muerte neuronal de
muchos estados patológicos, así como un resultado de la hipoxia y
de la isquemia después del traumatismo craneal, apoplejía y después
del paro cardíaco.
Es conocido en la técnica que el receptor NMDA
desempeña un papel principal en muchas funciones cognitivas
mayores, tales como la memoria y el aprendizaje, así como en
determinadas vías nocirreceptivas y en la percepción del dolor
(Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford
University Press, 1994). Además, determinadas propiedades de los
receptores NMDA sugieren que pueden estar implicados en el
procesamiento de información en el cerebro que es la base de la
propia consciencia.
Los antagonistas del receptor NMDA en el contexto
de la presente invención presentan ventajas por diversas razones,
tales como las tres razones específicas siguientes. En primer
lugar, los antagonistas del receptor NMDA confieren analgesia
profunda, un componente muy deseable de la anestesia general y de
la sedación. En segundo lugar, los antagonistas del receptor NMDA
son neuroprotectores en muchas circunstancias clínicamente
aplicables (incluyendo la isquemia, traumatismo cerebral, estados
neuropáticos del dolor, y determinados tipos de convulsiones). En
tercer lugar, los antagonistas del receptor NMDA confieren un grado
variable de amnesia.
Al contrario de las utilizaciones a la técnica
anterior de los antagonistas del receptor NMDA en la práctica
anestésica general, se ha descubierto sorprendentemente que en la
formulación de la presente invención no ocasionan impedimentos
graves debidos a sus efectos psicotomiméticos concomitantes y a
otros efectos secundarios indeseables. Los problemas de la técnica
anterior relacionados con esta clase de compuestos incluían la
producción de movimientos involuntarios, la estimulación del sistema
nervioso simpático, la producción de neurotoxicidad en dosis
elevadas (que es relevante puesto que los antagonistas del receptor
NMDA tienen bajas potencias como anestésicos generales), la
depresión del miocardio, las proconvulsiones en algunos modelos
epileptógenos, p. ej., "encendido" (Wlaz P. et al, Eur. J.
Neurosci., 1994; 6:1710-1719). Las dificultades
en el desarrollo de antagonistas que cruzan la barrera
sangre-cerebro había limitado también su aplicación
práctica.
El antagonista del receptor NMDA utilizado en la
presente invención es el xenón.
La ventaja de utilizar un gas inerte, volátil,
tal como xenón como anestésico general es que la molécula se puede
eliminar rápidamente por la respiración.
A este respecto, se ha descubierto recientemente
que el xenón (que se equilibra rápidamente en el cerebro) es un
antagonista de NMDA (Franks NP et al, Nature 1998; 396:324),
lo cual lo convierte en un candidato particularmente atractivo en
el contexto de la presente invención.
El xenón es un gas químicamente inerte, cuyas
propiedades anestésicas se conocen hace más de 50 años (Lawrence JH
et al, J. Physiol. 1946; 105:197- 204). Desde su primera
utilización quirúrgica (Cullen SC et al., Science
1951;113:580-582), un número de grupos de
investigación han demostrado que tiene un excelente perfil
farmacológico, que incluye la ausencia de subproductos metabólicos,
analgesia profunda, comienzo y recuperación rápidos y efectos
mínimos sobre el sistema cardiovascular (Lachmann B et al.,
Lancet 1990; 335:1413-1415; Kennedy RR et
al., Anaesth. Intens. Care 1992;
20:66-70; Luttropp HH et al., Acta
Anaesthesiol. Scand. 1994; 38:121-125; Goto T
et al., Anesthesiology 1997;
86:1273-1278; Marx T et al., Br. J.
Anaesth. 1997; 78:326-327). Los estudios
mecánicos sobre neuronas cultivadas del hipocampo han demostrado
que el xenón al 80%, que mantenga anestesia quirúrgica, reduce las
corrientes activadas por NMDA hasta el 60%. Esta potente inhibición
del receptor NMDA explica alguna de las importantes características
del perfil farmacológico y es probable que sea instrumental en los
efectos anestésicos y analgésicos de este gas inerte.
Hasta ahora, un problema significativo que ha
impedido la utilización del xenón como nuevo anestésico es su
elevado coste y la necesidad de utilizar aparatos complejos para
minimizar el volumen utilizado (sistemas de flujo bajo), junto con
la necesidad de secuestrar el gas para su reutilización. Otro
problema fue que la potencia del xenón es relativamente baja. Como
consecuencia, se ha sugerido que los anestésicos volátiles
generales se pueden solubilizar en una emulsión de lípidos y
administrar por vía intravenosa (Eger RP et al., Can. J.
Anaesth. 1995; 42:173-176). Es conocido en la
técnica que se puede producir anestesia local inyectando por vía
intradérmica microgotitas de un anestésico general en forma líquida
(Haynes DH, patentes U.S. nº 4.725.442 y nº 44.622.219). Estas
microgotitas están recubiertas normalmente con una capa
unimolecular de fosfolípido y se mantienen estables en soluciones
fisiológicamente compatibles. Un enfoque similar se describe en una
solicitud de patente reciente que propone que el xenón se puede
administrar de esta forma (Georgieff M., solicitud de patente
europea nº 864329-A1).
Se debe indicar que la técnica anterior no ha
descrito ni sugerido la utilización del xenón con un agonista
alfa-2 adrenérgico en una formulación que tiene una
amplia aplicación, especialmente para su utilización como
anestésico, dejando aparte las sorprendentes propiedades
relacionadas con éste.
Otro componente esencial de la formulación es un
agonista alfa-2 adrenérgico. El término
"agonista" se utiliza en su sentido normal en la técnica, es
decir, un compuesto químico que activa funcionalmente al receptor
que se une.
Los receptores alfa-2
adrenérgicos (adrenorreceptores), se distribuyen por todas partes
tanto en el sistema nervioso como en los demás sistemas del cuerpo.
Comprendiendo tres subtipos de receptores diferentes (denominados A,
B y C), los adrenorreceptores alfa-2 se activan
mediante los agonistas adrenérgicos endógenos no selectivos,
adrenalina y noradrenalina, que también activan otros seis subtipos
de adrenorreceptores.
Hasta ahora, el interés anestésico se ha centrado
en las reducciones de los requisitos anestésicos, ya que los
estudios experimentales y clínicos han demostrado que los agonistas
alfa-2 ejercen un efecto analgésico potente (Guo T
et al., Anesthesiology 1991; 75:
252-6) y efectos anestésicos. Se cree que la
respuesta hipnótica está mediada por la activación de los
adrenorreceptores alfa-2 en el locus cerúleo,
mientras que la analgesia se produce por modulación de la vía
nocirreceptiva en el nivel del asta posterior de la médula espinal
y de otros puntos no caracterizados todavía completamente (Guo T
et al., ibid).
Por lo tanto, en el periodo perioperatorio los
agonistas alfa-2 adrenérgicos son eficaces para los
requisitos anestésicos decrecientes para sustancias volátiles (Aho
M et al., Anesthesiology 1991; 74: 997-1002),
opioides (Ghignone M et al., Anesthesiology 1986; 64:
36-42) y agentes hipnóticos (Aantaa R et
al., Anesthesiology 1990; 73: 230-5).
Además, los agonistas alfa-2 adrenérgicos son
también eficaces en la ansiolisis (Uhde TW et al.,Arch.
Gen. Psychiatry 1989; 46: 170-7) y para la
sedación preoperatoria (Flacke JW et al.,
Anesthesiology 1987; 67: 11-9) en el periodo
perioperatorio.
Más específicamente, los agonistas
alfa-2 exógenos tal como la dexmedetomidina
producen la pérdida de la consciencia en animales experimentales
activando el subtipo alfa 2A de adrenorreceptor (Lakhlani PP et
al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997;
94:9950-9955) en un punto discreto en el tronco
encefálico (Correa-Sales C et al.,
Anesthesiol 1992c; 76: 948-52). Cuando es
activado por su agonista, este mismo subtipo receptor también reduce
la ansiedad (ansiolisis) (Salonen M et al.,
Psychopharmacology 1992; 108:229-234) y la
actividad en el sistema nervioso simpático (simpatolisis). Los
agonistas alfa-2 son también anticonvulsionantes en
algunos tipos de modelos epileptógenos (Halonen T et al.,
Brain Res. 1995; 6932:17-24) y son
neuroprotectores durante los ataques isquémicos (Maier C et
al., Anesthesiology 1993; 79:306-12). El
estado hipnótico provocado por el agonista alfa-2
se puede invertir instantáneamente con antagonistas
alfa-2 adrenérgicos selectivos (p. ej., yohimbina).
Los agonistas alfa-2 atenúan la excitación
relacionada con la urgencia del estado anestésico producida por los
agentes anestésicos volátiles (Bruandet N et al., Anesth.
Analg. 1998; 86:240-5).
Hasta ahora, la utilización de agonistas
alfa-2 adrenorreceptores en general anestésicos
prácticos ha sido impedida por su carencia de potencia anestésica y
su perfil de efectos secundarios. Esta carencia de potencia
requiere la utilización de dosis muy altas que pueden activar
distintos adrenorreceptores alfa 2A en la vasoconstricción
periférica con un aumento en la presión sanguínea (Bloor BC et
al., Anesthesiology 1992; 77:1134-1142)
y una disminución en la perfusión del tejido. Además, los agonistas
alfa-2 son también proconvulsionantes en algunos
modelos de epilepsia (convulsiones por
"pentilenotetrazol"[PTZ]) (Mirski MA et al.,
Anesthesiology 1994; 81:1422-8).
Es bien conocido en la técnica que los agonistas
alfa-2 administrados tanto de forma general como en
la médula espinal, tales como clonidina y dexmedetomidina, alivian
el dolor en los modelos humanos y animales. Los agonistas
alfa-2 producen analgesia por acción supramedular
(Guo TZ et al., ibid) así como por una acción medular
local (Eisenach J. et al., Anesthesiol. 1993:
277-87). A diferencia de los anestésicos locales,
los agonistas alfa-2 no cambian la función motriz o
sensitiva y a diferencia de los opioides no producen depresión
respiratoria (Jarvis DA et al., Anesthesiology 1992;
76: 899-905) o producen comportamiento de la demanda
de fármacos (es decir adicción). Como resultado de estas
características, los agonistas alfa-2 adrenérgicos
son productos experimentales atractivos para el tratamiento del
dolor y son eficaces para la reducción del dolor
post-operatorio (Bonnet F. et al., Br. J.
Anaesth. 1989; 63:465-9) y para el alivio del
dolor durante y después del parto (Eisenach JC. et al.,
Anesthesiology 1989; 71:640-6; Filos KS.
et al., Anesthesiology 1992;
77:267-74).
El potencial del tratamiento prolongado con
agonistas alfa-2 para los estados de dolor crónico
ha experimentado pruebas limitadas (Eisenach JC. et al.,
Anesthesiology 1989; 71:647-52) pero parece
ser muy prometedor (Eisenach JC. et al., Anesthesiology
1996; 85:655-74). Se han de realizar todavía
estudios clínicos que estudien la duración de los efectos
analgésicos de la administración epidural de agonistas
alfa-2 después de administración prolongada, aunque
los agonistas alfa-2 están siendo actualmente
recomendados para periodos prolongados de administración (Segal IS
et al., Anesthesiology 1991;
74:220-5) debido a su beneficio potencial en cada
etapa en la asistencia perioperatoria del paciente quirúrgico. Sin
embargo, importantes adaptaciones biológicas a los efectos
inmediatos de los agonistas alfa-2 pueden conducir
a un efecto disminuido del fármaco a lo largo del tiempo: éste se
denomina en general tolerancia. Mientras que la tolerancia a las
acciones sedantes de la clonidina se desarrolla rápidamente y se
considera deseable, en el tratamiento de la hipertensión puede
mitigar la utilidad clínica de los agonistas alfa-2
para el alivio del dolor crónico y la sedación prolongada en el
marco de los cuidados intensivos (ICU) (Maze M., Redefining
sedation, International Congress and Symposium, editado por Maze
M, Morrison P. Londres, The Royal Society of Medicine Press, 1998,
págs 3-11). La tolerancia a la acción analgésica de
los agonistas alfa-2 administrados por vía medular
puede ser mínima ya que la administración epidural prolongada de
clonidina produjo analgesia clínicamente útil para el tratamiento
del dolor crónico en todo el transcurso del tratamiento (Eisenach JC
et al., Anesthesiology 1989;
71:640-6).
71:640-6).
La formulación de la presente invención puede
comprender uno o más agonistas alfa-2
adrenérgicos.
El agonista alfa-2 de la presente
invención puede ser clonidina (que se puede comercializar como
Catapress^{TM} Boehringer Ingelheim; Duraclon^{TM}
Roxanne).
Se ha utilizado clonidina, agonista prototipo
alfa-2 adrenérgico, como agente antihipertensor
desde el principio de los años 70 debido a sus propiedades
simpatolíticas. Esta propiedades simpatolíticas, así como
ansiolíticas, fueron explotadas para la utilización de clonidina
para facilitar la abstinencia de drogas y/o de alcohol (Gold MS
et al., Psychiatr. Clin. North Am. 1993;
16:61-73). Más recientemente se ha utilizado como
analgésico y sedante en el marco perioperatorio (Kamibayashi T
et al., Current Opinion in Anaesthesiology 1996;
9:323-327) y para el tratamiento de enfermedades
psicológicas, tales como el trastorno de hiperactividad con falta de
atención (van der Meere J. et al., Child Psychol.
Psychiatry 1999; 40:291-8). En particular se ha
demostrado que cuando se añade a agentes anestésicos locales, la
clonidina aumenta los efectos analgésicos en un grado mucho mayor
que cuando se administra una dosis similar de forma generalizada
(Bernard JM. et al., Can. Anaesthesiol. 1994;
42[2]:223-8). Este efecto probablemente es
una consecuencia de la concentración local de clonidina. Además, la
administración extradural de clonidina es aún más eficaz que la
administración generalizada, al menos cuando se inyecta en grandes
dosis.
Además, o como alternativa, el agonista
alfa-2 de la presente invención puede ser
detomidina, medetomidina, dexmedetomidina (que puede estar
comercializados como Primadex, Abbott Labs.), brimonidina (que puede
estar comercializado como Alphagan, Allergan), tizanidina,
mivazerol (UCB-Pharma, Bélgica), guanabenz (que se
puede comercializar como Wytensin^{Tm}, Wyeth Ayerst), guanfacina
(que puede estar comercializado como Tenex^{TM}, AH Robins) o un
derivado o análogo estructural de los mismos.
Un agonista alfa-2 adrenérgico
preferido es dexmedetomidina.
Obsérvese que la técnica anterior no ha descrito
ni sugerido la utilización de un agonista alfa-2
adrenérgico con un antagonista del receptor NMDA (xenón) en una
formulación que tiene una amplia aplicación, especialmente para su
utilización como anestésico, dejadas aparte las propiedades
sorprendentes relacionadas con éste.
De este modo, la presente invención se refiere
por consiguiente a una formulación que comprende un agonista
alfa-2 adrenérgico y xenón (antagonista del
receptor NMDA). En la presente memoria, los agonistas
alfa-2 adrenérgicos pueden impedir los efectos
secundarios neurotóxicos del córtex cingulado/retroesplénico
(PC/RS) posterior de los antagonistas de NMDA
(Jevtovic-Todorovic V. et al., Brain
Res. 19 de enero de 1998; 781
[1-2]:202-11). En particular, el
agonista alfa-2 adrenérgico, tal como clonidina y
dexmedetomidina, que no alivia específicamente el dolor neuropático
puede potenciar la acción aliviadora del dolor neuropático de un
antagonista de NMDA, tal como MK-801, mientras que
protege también contra los efectos secundarios de la neurotoxicidad
y de la hiperactividad del antagonista de NMDA. Se sabe además que
la medicación oral previa con clonidina ha demostrado atenuar los
efectos hemodinámicos asociados a la producción anestésica de
cetamina en el hombre (Doak JG. et al., Can. J. Anaesth.
julio de 1993; 40[7]:612-8).
Preferentemente, el agonista
alfa-2 adrenérgico no es xilazina.
Los componentes de la formulación de la presente
invención se pueden administrar de forma consecutiva, sucesiva o
simultánea o combinaciones de las mismas.
Preferentemente, los componentes de la
formulación de la presente invención se administran
simultáneamente, tal como en una formulación única.
De este modo, según un aspecto preferido de la
presente invención, se puede provocar y mantener anestesia general
con una formulación única (monoterapia). Ésta tiene la ventaja de
que no existe ningún requisito para la utilización de un equipo
costoso, ya sea para administración o para soporte respiratorio. El
perfil farmacocinético favorable de la presente invención permite
tanto la valoración fácil como rápida para el efecto deseado así
como una urgencia suave y rápida de la anestesia general. En
particular, cuando se utiliza anestesia general como tratamiento
(p. ej. para abstinencia del alcohol y/o adicción a la droga;
tétanos) la invención disminuye la hiperactividad en el sistema
nervioso simpático así como proporcionando todas las demás
propiedades que proporciona un anestésico general.
Según la presente invención, se puede provocar y
mantener sedación consciente con monoterapia sin necesitar equipo
costoso para la administración o para el control de la respiración.
Además, se puede proporcionar alivio del dolor crónico por
monoterapia sin potencial de adicción y sin depresión respiratoria.
Además, se puede proporcionar neuroprotección con la monoterapia y
no produce el grado de depresión cardiorrespiratoria que necesita la
reanimación cardiovascular y respiratoria. La acción
neuroprotectora es más eficaz como resultado de la acción
complementaria de los dos componentes.
Preferentemente, la formulación de la presente
invención está en forma líquida. Para la administración parenteral,
se puede utilizar la formulación en forma de solución acuosa
estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o
monosacáridos suficientes para hacer isotónica la solución con la
sangre.
Más preferentemente, la formulación está en forma
de una emulsión de lípido. En caso de que se utilice un anestésico
volátil tal como xenón, la formulación intravenosa contiene
típicamente una emulsión de lípido (tales como las emulsiones
Intralipid®10, Intralipid®20, Intrafat®, Lipofundin®S o Liposyn®
disponibles en el comercio, o una formulada especialmente para
maximizar la solubilidad) para aumentar suficientemente la
solubilidad del anestésico gaseoso o volátil para conseguir el
efecto clínico deseado. La información adicional sobre emulsiones
de lípido de esta clase se puede encontrar en G. Kleinberger y H.
Pamperl, Infusionstherapie, 108-117
(1983)3.
La fase de lípido de la presente invención en que
se disuelve o dispersa el gas está formada típicamente por ésteres
de ácido graso de cadena larga y media saturados e insaturados que
contienen de 8 a 30 átomos de carbono. Estos lípidos forman
liposomas en solución acuosa. Los ejemplos incluyen aceite de
pescado y aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de
cardo o aceite de semillas de algodón. Las emulsiones de lípido de
la invención son típicamente emulsiones de aceite en agua en las
que la proporción de grasa en la emulsión es convencionalmente de 5
a 30% en peso, y preferentemente del 10 al 20% en peso. Las
emulsiones de aceite en agua de esta clase se preparan con
frecuencia en presencia de un agente emulsionante tal como una
fosfatida de soja.
Los lípidos que forman los liposomas de la
presente invención pueden ser naturales o sintéticos e incluyen
colesterol, glicolípidos, esfingomielina, glucolípidos,
glicoesfingolípidos, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilserina, fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol.
Las emulsiones de lípido de la presente invención
pueden contener también componentes adicionales. Éstas pueden
incluir antioxidantes, aditivos que hacen isotónica la osmolaridad
de la fase acuosa que rodea la fase de lípido con la sangre o los
polímeros que modifican la superficie de los liposomas.
Se ha demostrado que se pueden añadir cantidades
apreciables de xenón a una emulsión de lípido. Incluso por los
medios más simples, a 20ºC y a presión normal, se puede disolver o
dispersar el xenón en concentraciones de 0,2 a 10 ml o más por ml
de emulsión. La concentración de gas disuelto depende de numerosos
factores, incluyendo la temperatura, la presión y la concentración
del lípido.
Las emulsiones de lípido de la presente invención
pueden estar cargadas con un anestésico gaseoso o volátil. En
general se rellena un dispositivo con la emulsión y los anestésicos
como gases o vapores pasan a través de las burbujas del vidrio
sinterizados sumergidas en la emulsión. Se deja equilibrar la
emulsión con el gas o vapor anestésico a una presión parcial
seleccionada. Cuando se almacenan en recipientes de gas herméticos,
estas emulsiones de lípido presentan suficiente estabilidad para
que el anestésico no se libere en forma de gas durante los periodos
de almacenamiento convencionales.
Las emulsiones de lípido de la presente invención
pueden estar cargadas de modo que el xenón esté al nivel de
saturación. Como alternativa, el xenón puede estar presente en
concentraciones bajas, siempre que, por ejemplo, la administración
de la emulsión (cuando está en combinación con el agonista
alfa-2) produzca la actividad farmacéutica
deseada.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden la formulación de la
invención y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente
aceptable. A título de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas
de la presente invención, la formulación de la presente invención
se puede mezclar con cualquier aglutinante(s),
lubricante(s), agente(s) de suspensión,
agente(s) de recubrimiento, agente(s) de
solubilización adecuado(s) seleccionado(s) con
relación a la vía pretendida de administración y a la práctica
farmacéutica habi-
tual.
tual.
En algunos casos, la formulación de la presente
invención puede comprender además componentes opcionales, tales
como, por ejemplo, un inhibidor de óxido nítrico (NO)
sintetasa.
En algunos casos, la presencia de un inhibidor de
NO sintetasa constituye un aspecto preferido. En la presente
memoria, se ha demostrado que los efectos sedantes y analgésicos de
los agonistas alfa-2 adrenérgicos pueden disminuir
a lo largo del tiempo, una forma de plasticidad sináptica que se
denomina tolerancia (Reid K. et al., Pharmacol. Biochem.
Behav. 1994; 47:171-175).
Las alteraciones en la sensibilidad biológica en
el SNC, por ejemplo la potenciación a largo plazo (LTP), la
sensibilización central ("emoción") y la tolerancia, se
denominan conjuntamente plasticidad sináptica y sus mecanismos
moleculares pueden ser similares a pesar de los diversos marcos
provocadores. Estudios anteriores han dado a conocer que tanto el
complejo receptor NMDA (Asztely F. et al., Mol.
Neurobiol. 1996; 12:1-11) como la óxido nítrico
sintetasa (NOS) (Meller ST. et al., J. Neurosci. 1997;
17:2645-51; Boxall AR. et al., Eur. J.
Neurosci. 1996; 8:2209-12) constituyen el eje
central para algunas formas de plasticidad sináptica. Los estudios
han demostrado también que se necesita menos exposición a los
agonistas alfa-2 para conseguir tolerancia
hipnótica que para tolerancia analgésica (Hayashi Y. et al.,
Anesthesiology 1995; 82:954-62) lo que
sugiere que estas dos formas de tolerancia pueden tener diferentes
sustratos biológicos.
En particular, los estudios han puesto de
manifiesto que la producción de la tolerancia en el efecto
hipnótico de dexmedetomidina se bloquea por administración conjunta
de dizolcipina o del inhibidor de NOS,
NO_{2}-arginina. Sin embargo, después de
desarrollar la tolerancia, la administración breve de dizolcipina o
de NO_{2}-argininano impide la expresión de la
tolerancia, es decir ni los receptores NMDA ni los inhibidores de
NOS pueden afectar la expresión de la tolerancia hipnótica y
analgésica, lo que sugiere que éstos son mecanismos múltiples
mediante los cuales se puede producir y mantener tolerancia al
comportamiento para los agonistas alfa-2.
Estudios adicionales que utilizan las sondas
farmacológicas MK-801, cetamina y
NO_{2}-arginina sugieren también de forma acusada
que la tolerancia presenta al menos dos fases distintas (producción
y expresión) como se observa en otras formas de plasticidad
sináptica (p. ej.: LTP) y que los componentes de la vía de
señalización siguen una secuencia temporal de forma ordenada.
El trabajo previo ha aclarado zonas claves para
la acción hipnótica y analgésica de los agonistas
alfa-2. El locus cerúleo (LC) parece que es una zona
axial central para producir hipnosis provocada por el agonista
alfa-2 (Correa-Sales C. et al.,
ibid). Sin embargo, los efectos analgésicos de los agonistas
alfa-2 están mediados tanto de forma medular como
supramedular. La acción analgésica de la dexmedetomidina inyectada
directamente en el LC produce la activación de adrenorreceptores
alfa-2 en la médula espinal, ya que esta analgesia
puede estar bloqueada por la inyección intratecal del antagonista
alfa-2 atipamezol y también por la administración
intratecal de la toxina de la tosferina (Guo TZ et al ,
ibid) que ribosila y por lo tanto inactiva, especies
definidas de proteínas G. La administración intratecal de agonistas
alfa-2 tales como clonidina (Post C. et al.,
J. Anesth. Analg. 1987; 66:317-24; Ossipov
MH. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther 1990; 255:
1107-16) o dexmedetomidina (Guo TZ. et al.,
ibid; Fisher B. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991;
192:221-5) también producen analgesia. Estos datos
señalan a los adrenorreceptores alfa-2 medulares
como una "vía final común" en la antinocirrecepción.
Inicialmente, el sistema adrenorreceptor
alfa-2 se pensaba que tenía muchas similitudes con
el sistema receptor opioide basado en las similitudes en sus
acciones fisiológicas en el LC (Aghajanian GK. et al.,
Neuropharmacol 1987; 26:793-9; Williams JT.
et al., J. Neurosci. 1988; 8:4299-306)
y de la médula espinal (Yoshimura M. et al., Nature
1983; 305:529-30; North RA. et al., J.
Physiol. (Lond) 1984; 349:43-55), y en sus
acciones en el tratamiento nocirreceptor en la médula espinal
(Kendig JJ. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991;
192:293-300; Feng J. et al., Pain
1996; 66:343-9). Sin embargo, en contraste con la
tolerancia analgésica del agonista alfa-2, el
desarrollo de la tolerancia analgésica opioide es sensible a los
antagonistas del receptor NMDA (Marek P. et al., Brain
Res. 1991; 558:163-5;
Ben-Eliyahu S. et al., Brain Res.
1992; 575:304-8; Tiseo PJ. et al.,J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 264:1090-6; Trujillo
KA. et al., Science 1991; 251:85-7) y
los inhibidores de NOS (Kumar S. et al., Gen. Pharmacol.
1997; 29:223-7; Highfield DA. et al.,
Synapse 1998; 29:233-9; Bhargava HN.,
Pharmacology 1994; 48:234-41). La falta de
efecto de los inhibidores de NMDA y NOS en la tolerancia analgésica
de alfa-2 sugiere por lo tanto de forma acusada que
los mecanismos que sirven de base a alfa-2 y a la
tolerancia opioide son diferentes.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede contener también otros ingredientes activos.
Ejemplo de dichos ingredientes incluyen los bloqueantes del canal
del calcio de tipo L, los bloqueantes del canal de calcio de tipo
N, los antagonistas de la sustancia P, los bloqueantes del canal del
sodio, los bloqueantes del receptor purinérgico o combinaciones de
los mismos.
Preferentemente, la formulación (o la composición
farmacéutica de la misma) de la presente invención se puede
administrar por vía intravenosa (bien mediante administración en
embolada o por infusión) por vía medular (bien subdural o
subaracnoidea) o por vía transdérmica.
La formulación de la presente invención se puede
también administrar en forma de pomada o crema (emulsión de lípido
o liposomas) aplicado por vía transdérmica. Por ejemplo, la
formulación de la presente invención se puede incorporar en una
crema consistente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o de
parafina líquida. Como alternativa, la formulación de la presente
invención se puede incorporar, en una concentración comprendida
entre 1 y 10% en peso, en una pomada que consiste en una cera
blanca o en una base de parafina blanda blanca junto con dichos
estabilizantes y conservantes como puede ser necesario. Estas
pomadas o cremas son adecuadas para el alivio local del dolor y se
pueden aplicar directamente al tejido dañado, con frecuencia con la
ayuda opcionalmente de un cierre de venda estanco al aire.
Las concentraciones empleadas en la formulación
pueden ser las concentraciones mínimas requeridas para conseguir el
efecto clínico deseado. Típicamente, las concentraciones de ambos
fármacos (agonistas del receptor NMDA y agonistas
alfa-2 adrenérgicos) serán inferiores y en algunos
casos sustancialmente más inferiores, que las concentraciones
requeridas si cada uno de los fármacos se tuviera que usar por
separado. Es habitual para un médico determinar la dosis real que
será la más adecuada para cada paciente, y esta dosis variará con
la edad, el peso y la respuesta de cada paciente. Pueden existir,
desde luego, casos individuales en los que se consideren intervalos
de dosis mayores o menores y dichos intervalos están dentro del
alcance de la presente invención.
La formulación de la presente invención puede ser
para la administración a seres humanos o para administración a
animales.
De este modo, la formulación de la presente
invención se puede utilizar también como un medicamento para
animales. A este respecto, la invención se refiere además a una
composición veterinaria que comprende la formulación de la presente
invención y a un diluyente, excipiente o portador veterinariamente
aceptable.
Para la utilización veterinaria, la formulación
de la presente invención, o una formulación de la misma
veterinariamente aceptable, se administra de forma típica según la
práctica veterinaria normal y el cirujano veterinario determinará
el régimen de dosificación y la vía de administración que sea más
apropiada para un animal determinado.
En un aspecto amplio, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una
combinación de xenón (un antagonista de NMDA) y un agonista
alfa-2 adrenérgico.
Aquí, la composición farmacéutica puede estar
destinada a una cualquiera o más de las siguientes
aplicaciones:
- a)
- disminuir los efectos perjudiciales de la apoplejía (tal como la apoplejía procedente de la disminución del aporte de sangre al cerebro);
- b)
- proporcionar neuroprotección después del traumatismo;
- c)
- aliviar el dolor, tal como el dolor crónico;
- d)
- producir sedación y/o anestesia general;
- e)
- mejorar los síntomas de abstinencia en pacientes adictos;
- f)
- reducir la ansiedad, como por ejemplo los trastornos del síndrome del pánico;
- g)
- impedir las convulsiones y la hiperactividad simpática en pacientes con tétanos.
De este modo, la presente invención también
abarca la utilización de una formulación de la presente invención
para la preparación de un medicamento destinado a:
- a)
- disminuir los efectos perjudiciales de la apoplejía (tal como la apoplejía procedente de la disminución del aporte de sangre al cerebro); y/o
- b)
- proporcionar neuroprotección después del traumatismo; y/o
- c)
- aliviar el dolor, tal como el dolor crónico; y/o
- d)
- producir sedación y/o anestesia general; y/o
- e)
- mejorar los síntomas de abstinencia en pacientes adictos; y/o
- f)
- reducir la ansiedad, como por ejemplo los trastornos del síndrome del pánico; y/o
- g)
- impedir las convulsiones y la hiperactividad simpática en pacientes con tétanos.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una formulación mejorada para su
utilización en anestesia en la que el xenón (agonista del receptor
NMDA) y un agonista alfa-2 adrenérgico se combinan,
preferentemente en una forma adecuada para administración
intravenosa.
La presente invención también se refiere a la
utilización del anestésico (o una composición farmacéutica del
mismo) de la invención para la preparación de un medicamento para
la producción y/o mantenimiento de la anestesia.
En una forma de realización, la invención se
refiere a la utilización de xenón para la preparación de una
composición farmacéutica para la producción y/o mantenimiento de la
anestesia, en la que el xenón está destinado a ser utilizado en
combinación con un agonista alfa-2 adrenérgico.
En otra forma de realización, la invención se
refiere a la utilización de un agonista alfa-2
adrenérgico para la fabricación de una composición farmacéutica
para la producción y/o mantenimiento de la anestesia, en la que el
agonista alfa-2 adrenérgico está destinado a ser
utilizado en combinación con xenón.
Todavía en otra forma de realización, la
invención se refiere a la utilización de xenón y un agonista
alfa-2 adrenérgico para la fabricación de una
composición farmacéutica para la producción y/o mantenimiento de la
anestesia.
La formulación de la presente invención se puede
también utilizar para la preparación de un medicamento destinado a
la anestesia general facilite la quirurgia, la abstinencia a
drogas/alcohol, el tratamiento de tétanos y otras intervenciones de
diagnóstico/terapéuticas. En particular, la presente invención se
puede utilizar para mantener la anestesia general durante períodos
prolongados (24 a 48 h) en pacientes adictos durante los cuales se
provoca la abstinencia a la droga y/o al alcohol. La invención se
puede utilizar para mantener anestesia general durante periodos
prolongados (de días a semanas) en el tratamiento de pacientes con
tétanos. La anestesia de la invención se puede utilizar también
para conseguir pacientes sedados y sin dolor para facilitar la
intervención quirúrgica y otras intervenciones terapéuticas
(incluyendo la respiración endotraqueal mecánica, el cambio de
vendaje en la herida en pacientes con quemaduras) o procedimientos
de diagnóstico (incluyendo la endoscopia y las técnicas de
diagnóstico por imagen) para las cuales no se necesita la pérdida
de consciencia (sedación consciente).
Además, la formulación de la invención se puede
utilizar para la preparación de un medicamento destinado a prevenir
y/o tratar las consecuencias de lesiones (incluyendo las isquémicas
y traumáticas) en el sistema nervioso. Es conocido en la técnica
que se ha empleado una combinación de agentes intravenosos para
antagonizar los efectos tóxicos de los aminoácidos excitantes
mediadores, incluyendo el glutamato. Sin embargo, mientras que el
bloqueo de los receptores NMDA ha demostrado ser eficaz en modelos
animales, las pruebas clínicas han puesto de manifiesto que una
neurotoxicidad significativa está asociada con esta clase de
compuestos. Esta neurotoxicidad se puede prevenir mediante la
acción neuroprotectora de los agonistas alfa-2
utilizados en la presente invención.
La formulación de la invención se puede también
utilizar para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de estados de dolor crónico. Es conocido en la técnica
que se han utilizado agentes de muchas clases de fármacos
(incluyendo los opioides y los no opioides) por diversas vías
diferentes, bien solos o en combinación. Sin embargo, las
interacciones sinérgicas entre el antagonista de NMDA y el agonista
alfa-2 de la presente invención pueden limitar la
dosis y mantener la eficacia prolongada impidiendo el comienzo de la
tolerancia.
La formulación de la presente invención se puede
utilizar también para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de la lesión del nervio óptico causada por el glaucoma
agudo. La disminución de la presión intraocular por el agonista
alfa-2, combinada con el efecto de protección de la
lesión neuronal del antagonista de NMDA puede conducir a un
tratamiento que es muy eficaz.
La combinación de un agonista
alfa-2 potente y un antagonista de NMDA eliminado
rápidamente (tal como xenón) puede ser ventajosa por otras diversas
razones. En primer lugar, la convergencia de dos vías de
señalización de transmembrana dispares (adrenorreceptores
alfa-2 y receptores NMDA) en la misma o diferentes
neuronas, en el mecanismo molecular para la anestesia puede
producir multiplicabilidad de la eficacia. Por ejemplo, los
agonistas alfa-2 tienen un efecto doble tanto al
reducir la excitabilidad de la membrana directamente mediante la
apertura de los canales de potasio como el cierre de los canales de
calcio (Nacif-Coelho C. et al.,
Anesthesiology 1994; 81:1527-1534), y
también como consecuencia de la hiperpolarización producida por el
adrenorreceptor, haciendo menos probable que la liberación del
glutamato desencadene una acción potencial por activación del
receptor NMDA. Igualmente, la inhibición de los receptores NMDA por
los antantagonistas de NMDA reducirá la excitabilidad, tanto
directamente inhibiendo la despolarización mediante canales del
receptor NMDA, como también, debido al bloqueo de la activación
basal de los receptores NMDA producirá una reducción en la
conductancia de la membrana, la hiperpolarización debida a la
acción del agonista alfa-2 se aumentará. Además, la
liberación del glutamato en la sinapsis de NMDA puede ser inhibida
por efectos presinápticos de los agonistas alfa-2,
confiriendo de nuevo sinergia. Por último, estas dos clases de
agentes pueden ejercer una acción sinérgica en la relajación del
músculo inhibiendo la liberación (agonistas alfa-2)
y la acción moduladora del glutamato (antagonista de NMDA) en la
unión neuromuscular (El Tamer A. et al., J.
Neurochem. 1996; 67:636-44; Koyuncuoglu H. et
al., Pharmacol. Res. 1998;
37:485-91).
Los efectos desfavorables de cada uno
(antagonista de NMDA y agonista alfa-2) se pueden
antagonizar entre sí. De este modo, las acciones anti- y
pro-convulsionantes, de un fármaco se pueden
contrarrestar entre sí. Las propiedades vasoconstrictoras de los
agonistas alfa-2 se transducen mediante el subtipo
de receptor adrenérgico alfa-2B (Link RE. et
al., Science 1996; 273:803-5) que pueden
tener una vía de señalización diametralmente opuesta a la que se
presenta en la transducción de las acciones anestésicas beneficiosas
que están mediadas por el subtipo de adrenorreceptor
alfa-2A. De este modo la señalización mediante el
adrenorreceptor 2B puede ser interrumpida por los antantagonistas de
NMDA, relajando de este modo la tensión desarrollada en las células
del músculo liso vascular por activación del subtipo de agonistas
alfa-2 no selectivos (Kaye AD. et al.,
Anesth. Analg. 1998; 87:956-62). El
desarrollo de la tolerancia de las acciones anestésicas del
agonista alfa-2 puede requerir la participación de
receptores de NMDA, que si se bloquean simultáneamente, pueden
interrumpir este proceso biológico. Ya que el xenón es cinéticamente
inerte no debería afectar desfavorablemente el perfil cinético de
los agonistas alfa-2 y de este modo la urgencia de
la anestesia podría ser predecible, suave y rápida.
La invención se describe a continuación,
únicamente a título de ejemplo, haciendo referencia a las figuras
adjuntas:
La Figura 1 presenta la relación de respuesta a
la dosis para las acciones hipnóticas y analgésicas de
dexmedetomidina en ratas tratadas por cirugía simulada o a largo
plazo con dexmedetomidina.
La Figura 2 presenta los resultados de la
administración de MK-801 en el periodo de sueño
provocado por dexmedetomidina.
La Figura 3 presenta los resultados de la
administración de cetamina en el periodo de sueño producido por
dexmedetomidina.
La Figura 4 presenta los resultados de la
administración de MK-801 sobre los efectos
analgésicos producidos por dexmedetomidina.
La Figura 5 presenta los resultados de la
administración de NO_{2}-arginina en el periodo
de sueño provocado por dexmedetomidina.
La Figura 6 presenta los resultados de la
administración de NO_{2}-arginina sobre los
efectos analgésicos producidos por dexmedetomidina.
Con más detalle, en la Figura 1A, se administró
dexmedetomidina (5 \mug/kg/h) a ratas durante 7 días, a
continuación se inyectaron dosis de prueba de dexmedetomidina y se
registró la duración de la pérdida de reflejo adrizante. Todos los
valores son iguales a la media \pm desviación estándar de 4 a 11
ratas. En la Figura 1B, se administró dexmedetomidina (10
\mug/kg/h) a ratas durante 14 días, a continuación se inyectó con
dosis de prueba de dexmedetomidina 30 minutos antes de la prueba de
analgesia. Todos los valores son iguales a la media \pm desviación
estándar de 5 a 14 ratas.
La Figura 2A presenta con más detalle el efecto
de la administración breve de MK-801
(10-200 \mug/kg) sobre el periodo de sueño
producido por la administración breve de dexmedetomidina (100
\mug/kg, i.p.) * p<0,05 diferente de la solución salina, n=6.
La Figura 2B ilustra que la administración breve de
MK-801 no bloquea la tolerancia producida por la
dexmedetomidina en el efecto hipnótico de dexmedetomidina. *
p<0,05 diferente de la solución salina de referencia,
n=6-7. La Figura 2C ilustra que la administración
conjunta de MK-801 (100 y 400 \mug/kg/h) bloquea
la tolerancia a los efectos hipnóticos de una dosis de prueba de
dexmedetomidina (100 \mug/kg, i.p.). * p<0,05 diferente de la
referencia, n=6-8. Todos los valores son iguales a
la media \pm desviación estándar de 7 a 8 ratas.
La Figura 3A demuestra con mayor detalle que la
administración aguda de cetamina no tiene efecto sobre el periodo
de sueño producido por dexmedetomidina (150 \mug/kg i.p.). La
Figura 3B demuestra que la administración breve de cetamina (10 y
20 mg/kg) no bloquea la tolerancia inducida por la dexmedetomidina
al efecto hipnótico de dexmedetomidina. * = p<0,05 diferente de
10 mg/kg de cetamina en animales tratados simulados, ***<0,001
diferente de 20 mg/kg de cetamina para animales tratados simulados.
La Figura 3C demuestra que la administración conjunta de cetamina
(400 \mug/kg/h) invierte la tolerancia a los efectos hipnóticos
de una dosis de prueba de dexmedetomidina (150 \mug/kg, i.p.) sin
tener un efecto sobre la sedación de dexmedetomidina cuando se
administra sola. p<0,05 significativamente diferente de
N=6-8 simulado. Todos los valores son iguales a la
media \pm desviación estándar de 7 a 8 ratas.
La Figura 4A presenta con mayor detalle el efecto
de la administración breve de MK-801 sobre la
acción analgésica de dexmedetomidina en ratas sin tratamiento
previo. Se administró MK-801 15 minutos antes de la
administración de 50 \mug/kg de dexmedetomidina y se realizó la
prueba del movimiento rápido de la cola 40 minutos después.
** = p<0,01, n=6-7. La Figura 4B demuestra que la administración breve de MK-801 no evita el desarrollo de la tolerancia. En las ratas que se volvieron tolerantes por implantación de mini bombas que administraban dexmedetomidina (10 \mug/kg/h) durante 14 días, MK-801 (50 \mug/kg) no impide la expresión de la tolerancia. Se seleccionó esta dosis de MK-801 debido a que no tiene ningún efecto sobre el periodo de sueño producido por dexmedetomidina. *** = p<0,001, n=6-7. La Figura 4C ilustra que la administración conjunta de MK-801 (0,4 \mug/kg/h), con dexmedetomidina (10 \mug/kg/h) durante 14 días no impide el desarrollo de la tolerancia. Esta dosis de MK-801 sola no afecta la acción analgésica de dexmedetomidina. *** = p<0,001 significativamente diferente de la referencia. Todos los valores son iguales a la media \pm desviación estándar de 7 a 8 ratas.
** = p<0,01, n=6-7. La Figura 4B demuestra que la administración breve de MK-801 no evita el desarrollo de la tolerancia. En las ratas que se volvieron tolerantes por implantación de mini bombas que administraban dexmedetomidina (10 \mug/kg/h) durante 14 días, MK-801 (50 \mug/kg) no impide la expresión de la tolerancia. Se seleccionó esta dosis de MK-801 debido a que no tiene ningún efecto sobre el periodo de sueño producido por dexmedetomidina. *** = p<0,001, n=6-7. La Figura 4C ilustra que la administración conjunta de MK-801 (0,4 \mug/kg/h), con dexmedetomidina (10 \mug/kg/h) durante 14 días no impide el desarrollo de la tolerancia. Esta dosis de MK-801 sola no afecta la acción analgésica de dexmedetomidina. *** = p<0,001 significativamente diferente de la referencia. Todos los valores son iguales a la media \pm desviación estándar de 7 a 8 ratas.
La Figura 5A demuestra con mayor detalle que una
dosis de NO_{2}-arginina aumenta de forma
dependiente el periodo de sueño provocado por dexmedetomidina de
las ratas sin tratamiento previo con fármaco. La
NO_{2}-arginina se administró 15 min antes de la
administración de dexmedetomidina (100 \mug/kg i.p.). * =
p<0,01 n=8. La Figura 5B demuestra que la administración breve
de una dosis de NO_{2}-arginina que no afecta el
periodo de sueño producido por dexmedetomidina no invierte la
tolerancia al efecto hipnótico de dexmedetomidina (100 \mug/kg).
* = p<0,05 diferente de la referencia, n=8. La Figura 5C
demuestra que la administración simultánea de 0,4-4
\mug/kg/h de NO_{2}-arginina con
dexmedetomidina (5 \mug/kg/h) durante 7 días bloquea
dependientemente de la dosis el desarrollo de la tolerancia al
efecto hipnótico de dexmedetomidina * =p<0,05 diferente de la
referencia; # = p<0,05 diferente de la referencia y del grupo
tolerante a dexmedetomidina, n=7-8. El tratamiento
solo con 1,25 \mug/kg/h de NO_{2}-arginina
(última columna) no afecta el periodo de sueño provocado por
dexmedetomidina N=8. Todos los valores son iguales a la media \pm
desviación estándar de 7 a 8 ratas.
La Figura 6A demuestra con más detalle que la
administración breve de arginina con NO_{2} no tiene efecto sobre
la acción analgésica de dexmedetomidina en ratas sin tratamiento
previo. Se administró NO_{2}-arginina por vía
intraperitoneal 15 minutos antes de la administración de
dexmedetomidina (50 \mug/kg i.p.) y se hizo la prueba del
movimiento rápido de la cola 40 min después. Todos los valores son
iguales a la media \pm desviación estándar de 6 ratas. La Figura
6B demuestra que la NO_{2}-arginina (1 y 20 mg/kg
i.p.) no invierte la tolerancia a la dexmedetomidina para la acción
analgésica de la dexmedetomidina (100 \mug/kg i.p.) en las ratas
tolerantes a dexmedetomidina. * = p<0,05 significativamente
diferente de la referencia, N=7-8. La Figura 6C
demuestra que la administración conjunta de una dosis de
NO_{2}-arginina (4 \mug/kg/h) que antagoniza
eficazmente la tolerancia hipnótica (véase Fig. 5C), no tiene
efecto sobre la tolerancia analgésica producida por la
dexmedetomidina (10 \mug/kg/h durante 14 días). Aumentando la
dosis de NO_{2}-arginina a 8 \mug/kg/h también
fue ineficaz. Todos los valores son iguales a la media \pm
desviación estándar de 7 a 8 ratas. * =p<0,05 ** = p<0,01
significativamente diferente de la referencia.
Ejemplo de la
formulación
Una formulación típica de la presente invención
comprende xenón 5 a 30 mM y de dexmedetomidina 7 a 70 \muM en una
emulsión de Intralipid^{TM} del 10 al 20%. En cada uno de los
ejemplos siguientes, el gas xenón se disuelve en una emulsión de
lípido.
Con el fin de producir anestesia general, se
inyecta a un paciente adulto por vía intravenosa durante 2 minutos,
conteniendo la formulación 5 a 20 ml de gas xenón y de 15 a 300
microgramos de dexmedetomidina. La provocación de la anestesia
puede facilitar [a] cirugía, [b] abstinencia de drogas y/o adicción
al alcohol, [c] tratamiento del tétanos.
Con el fin de mantener la anestesia general (con
el fin de facilitar [a] cirugía, [b] abstinencia de drogas y/o [c]
adicción al alcohol, tratamiento del tétanos), un paciente adulto
recibe una infusión intravenosa de la formulación que se aplica
para administrar 10 a 50 ml de gas xenón y 10 a 150 microgramos de
dexmedetomidina cada hora.
Para proporcionar sedación consciente, se inyecta
a un paciente adulto por vía intravenosa con la formulación que
contiene 1 a 10 ml de gas xenón y 5 a 100 microgramos de
dexmedetomidina durante 10 minutos y recibe una infusión
intravenosa de la formulación que se aplica para administrar 5 a 20
ml de gas xenón y 2 a 30 microgramos de dexmedetomidina cada hora.
La sedación consciente puede facilitar los procedimientos de
diagnóstico o terapéuticos (quirúrgicos y no quirúrgicos).
Para proteger contra la lesión vertebral en curso
procedente de traumatismo o de isquemia, se inyecta a un paciente
adulto por vía intravenosa con la formulación que contiene 5 a 20
ml de gas xenón y 15 a 300 microgramos de dexmedetomidina durante
10 minutos. Ésta es seguida a continuación por una infusión
continua con la formulación aplicada para administrar 10 a 50 ml de
gas xenón y 10 a 150 microgramos de dexmedetomidina cada hora.
En el tratamiento del dolor crónico, se inyecta
un paciente adulto por vía epidural con la formulación que contiene
1 a 10 ml de gas xenón y 5 a 60 microgramos de dexmedetomidina
durante 10 minutos. Ésta es seguida por una infusión continua con
la formulación aplicada para administrar 2 a 20 ml de gas xenón y 1
a 20 microgramos de dexmedetomidina cada hora.
En un tratamiento alternativo para el dolor
crónico en un paciente adulto, la formulación se aplica por vía
transdérmica y se aplica para administrar 5 a 20 ml de gas xenón y
2 a 30 microgramos de dexmedetomidina cada hora.
El protocolo experimental fue aprobado por el
Animal Care and Use Committee of the Veterans Affairs Palo Alto
Health Care System. Se utilizaron ratas macho
Sprague-Dawley (B&K, Fremont, CA) que pesaban
250 a 350 g. Las ratas se clasificaron para igualar la distribución
de los pesos en los grupos tan exactamente como fue posible. Todas
las pruebas se realizaron entre las 10 de la mañana y las 4 de la
tarde. El número de animales de cada experimento se relaciona en
las leyendas.
Se hizo tolerantes a las ratas a la acción
anestésica de un agonista alfa-2, dexmedetomidina,
tal como describe Reid K. et al. (ibid). En resumen,
se administró a las ratas dexmedetomidina de forma prolongada
utilizando minibombas osmóticas Alzet® (modelo 2002 ó 1007D, Alza,
Palo Alto CA), que descargan sus contenidos a un caudal de bombeo
medio de 0,48\pm0,02 \mul/h. Se insertaron las bombas bajo la
piel durante la anestesia con isoflurano en la zona torácica dorsal
y se cargaron para administrar 5 \mug/kg/h durante 7 días para
provocar tolerancia hipnótica y 10 \mug/kg/h durante 14 días para
provocar tolerancia analgésica. Se observó previamente que estos
programas de dosificación eran óptimos para generar un estado
hipnótico o analgésico tolerante (Hayashi Y. et al., ibid).
Cuando se administraron conjuntamente MK-801 o
N\omega-nitro-L-arginina
(NO_{2}-arginina) con dexmedetomidina,
MK-801 se incluyó en la misma bomba. Estudios
previos (Hayashi Y. et al., ibid) han descrito que las
respuestas del comportamiento medidas en animales por quirurgia
simulada no se diferencian de las de las ratas a las que se
implantaron bombas que contienen solución salina, por consiguiente
se utilizó lo anterior. Para experimentos hipnóticos con
MK-801 y
N\omega-nitro-L-arginina
(NO_{2}-arginina) se retiraron las bombas un día
antes de la prueba de comportamiento. En todos los demás
experimentos no se retiraron las bombas antes de la prueba.
Se definió la respuesta hipnótica a la
dexmedetomidina como la pérdida del reflejo adrizante de las ratas
(LORR), se midió su duración en minutos y se denominó periodo de
sueño. Se evaluó la duración de la LORR como el tiempo a partir del
cual la incapacidad de las ratas para ponerse en pie cuando se
colocan de lomo hasta el tiempo en que se vuelven a poner de forma
espontánea, completamente, en posición prono. La prueba de
respuesta hipnótica se realizó entre las 10 de la mañana y las 6 de
la tarde, tal como se describe en Reid et al., 1994.
Se evaluó la respuesta nocirreceptiva por la
respuesta al movimiento rápido de la cola para un estímulo térmico
molesto 40 minutos después de la administración de la dosis de
prueba con dexmedetomidina. Se enfocó un rayo de luz de alta
intensidad en la cola y se registró el tiempo para que la rata
apartase su cola de la luz como periodo latente del movimiento
rápido de la cola. Este procedimiento se ha descrito anteriormente
en la bibliografía (Guo TZ. et al., ibid). Los
estados latentes de tres zonas de la cola se promediaron. Se
determinó previamente un tiempo de corte de 10 s para impedir la
lesión del tejido. Las mediciones de la linea de referencia constan
de una serie de tres determinaciones de movimientos rápidos de la
cola a intervalos de 2 min. Los estados latentes de los movimientos
rápidos de la cola de la línea de referencia oscilaron entre 3 y 4
s.
Se diluyeron el inhibidor de NOS,
N\omega;-nitro-L-arginina
(NO_{2}-arginina) (Sigma) y los antantagonistas de
NMDA, MK-801 (RBI) y cetamina (Sigma) en solución
salina normal y se administraron brevemente por vía intraperitoneal
o se administraron a largo plazo mediante minibombas osmóticas
Alzet® (modelo 2002 ó 1007D, Alza, Palo Alto, CA). Estos compuestos
se administraron conjuntamente con dexmedetomidina incluyendo ambos
fármacos en una bomba.
Se analizaron los datos de LORR y el movimiento
rápido de la cola utilizando el análisis de varianza (ANOVA)
seguido de las pruebas de Bonferroni post hoc o la prueba de
comparación múltiple de Dunnett o la prueba t cuando proceda.
Las relaciones de respuesta a la dosis para el
efecto hipnótico y analgésico de dexmedetomidina se presentan en la
Figura 1. El efecto hipnótico de la dosis de dexmedetomidina
aumentó de forma dependiente en los animales tratados por
simulación, pero estuvo casi completamente ausente en las ratas
tratadas a largo plazo durante 7 días incluso cuando se
administraron grandes dosis (Figura 1A). Se ha demostrado
anteriormente una curva de respuesta a la dosis bifásica para esta
acción de dexmedetomidina con una eficacia máxima alrededor de 300
\mug/kg y se ha demostrado que se debe a una acción estimulante
de la dexmedetomidina mediada por la activación de \alpha_{1}
receptores (Guo TZ et al., ibid).
La exposición de larga duración a la
dexmedetomidina durante 14 días cambió la curva de respuesta
analgésica a la dosis para la dexmedetomidina aproximadamente al
doble y redujo el efecto máximo (Figura 1B).
La administración breve de MK-801
a animales sin tratamiento previo no afectó el periodo de sueño
(Figura 2A). Una vez la tolerancia había desarrollado la
administración breve de MK-801 no afectó la
expresión de la tolerancia (Figura 2B). Sin embargo la
administración conjunta de MK-801 con
dexmedetomidina fue capaz de impedir el desarrollo de la tolerancia
(Figura 2C). En este experimento se retiraron las bombas osmóticas
1 día antes de la prueba de comportamiento.
Cetamina presentó un perfil similar porque cuando
se administra exactamente no afecta el periodo de sueño producido
por la inyección breve de dexmedetomidina (Figura 3A). La
administración breve de 10 ó 20 mg/kg de cetamina no pudo invertir
la tolerancia que se había demostrado anteriormente (Figura 3B)
pero cetamina invirtió la tolerancia a las acciones sedantes de
dexmedetomidina cuando se administró conjuntamente (Figura 3C). Esta
misma dosis de cetamina no tuvo efecto por sí misma. En este
experimento se dejaron las bombas Alzet en su sitio para la prueba
de comportamiento.
La administración breve de MK-801
15 minutos antes de la dosis de prueba de dexmedetomidina suprimió
su acción analgésica en las dos dosis mayores (Figura 4A). Para
determinar si MK-801 podría afectar la expresión de
la tolerancia, se administró brevemente a animales de referencia y
tolerantes. Una dosis baja de MK-801, que no tenía
ningún efecto sola sobre la analgesia producida por
dexmedetomidina, no invirtió la expresión de la tolerancia (Figura
4B). Una dosis mayor de MK-801 (400 \mug/kg) que
antagonizó la acción analgésica de dexmedetomidina en los animales
de referencia fue incapaz asimismo de invertir la tolerancia. La
administración conjunta de una dosis de MK-801 que
impedía el desarrollo de la tolerancia al efecto hipnótico de
dexmedetomidina y fue la dosis máxima tolerada por la rata no tuvo
efecto sobre el desarrollo de la tolerancia analgésica (Figura 4C).
Esta dosis de MK-801 no tuvo efecto sobre el estado
latente del movimiento rápido de la cola cuando se administró
sola.
Cuando se administró
NO_{2}-arginina a animales no tratados se aumentó
el periodo de sueño únicamente a dosis elevadas (Figura 5A). Una
vez se ha desarrollado la tolerancia mediante una administración de
7 días de dexmedetomidina, la administración breve de dosis bajas
de NO_{2}-arginina, que no aceptó el periodo de
sueño en animales no tratados, no invirtió su expresión (Figura
5B). Cuando se administró conjuntamente
NO_{2}-arginina con dexmedetomidina, la producción
de tolerancia a los efectos hipnóticos de dexmedetomidina se atenuó
(Figura 5C). El tratamiento con sólo 1,25 \mug/kg/h de
NO_{2}-arginina (última columna) no afectó el
periodo de sueño con dexmedetomidina.
La administración breve de arginina con NO_{2}
no afectó la acción analgésica de dexmedetomidina (50 \mug/kg
i.p.) (Figura 6A). Para determinar si la
NO_{2}-arginina podría afectar la expresión de la
tolerancia se administró exactamente a animales de referencia y
tolerantes. NO_{2}-arginina (1 y 20 mg/kg i.p.)
no invirtió la expresión de la tolerancia (Figura 6B). La
administración conjunta de una dosis de
NO_{2}-arginina (4 \mug/kg/h), dosis que
impidió el desarrollo de la tolerancia con efecto hipnótico de
dexmedetomidina, no tuvo efecto sobre la analgesia producida por
dexmedetomidina en los animales de referencia y no tuvo efecto
sobre la tolerancia analgésica (Figura 6C). Esta dosis de
NO_{2}-arginina no tuvo efecto sobre el estado
latente del movimiento rápido de la cola cuando se administró sola
(datos no mostrados). El aumento de la dosis de
NO_{2}-arginina más de 8 \mug/kg/h fue también
ineficaz para invertir la tolerancia.
Para los expertos en la materia resultarán
evidentes diversas modificaciones y variaciones de los
procedimientos descritos en la invención, sin apartarse por ello
del alcance del espíritu de la invención. Aunque la invención se ha
descrito en relación con las formas de realización preferidas
específicas, se pretende que diversas modificaciones de los modos
descritos para llevar a cabo la invención que resultarán obvias
para los expertos en los campos aplicables, estén comprendidas
dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Claims (12)
1. Formulación anestésica que comprende xenón y
un agonista alfa-2 adrenérgico.
2. Anestésico según la reivindicación 1, en el
que el agonista alfa-2 adrenérgico es
dexmedetomidina.
3. Anestésico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el anestésico está en forma
líquida.
4. Anestésico según la reivindicación 3, en el
que el anestésico está en forma de emulsión de lípido.
5. Anestésico según cualquiera de las
reivindicaciiones anteriores, en el que la formulación incluye un
diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
6. Utilización de xenón para la preparación de
una composición farmacéutica destinada a inducir y/o mantener la
anestesia, en la que el xenón está destinado a ser utilizado en
combinación con un agonista alfa-2 adrenérgico.
7. Utilización de un agonista
alfa-2 adrenérgico para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a inducir y/o mantener la
anestesia, en la que el agonista alfa-2 adrenérgico
está destinado a ser utilizado en combinación con xenón.
8. Utilización de xenón y un agonista
alfa-2 adrenérgico para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a inducir y/o mantener la
anestesia.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en la que la composición farmacéutica se
administra por vía intravenosa, medular o transdérmica.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en la que el xenón y el agonista
alfa-2 adrenérgico se administran de forma
consecutiva, secuencial, simultánea o por una combinación de las
mismas.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, en la que el xenón y el agonista
alfa-2 adrenérgico se administran
simultáneamente.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la
que el xenón y el agonista alfa-2 adrenérgico se
administran en una formulación única.
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