ES2211532T3 - Uso de glutation reductasa para la terapia y profilaxis de vih. - Google Patents
Uso de glutation reductasa para la terapia y profilaxis de vih.Info
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Abstract
El uso de glutatión reductasa (GSSG reductasa) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y prevención de infecciones por VIH.
Description
Uso de glutatión reductasa para la terapia y
profilaxis de VIH.
La presente invención se refiere al uso de la
glutatión-reductasa (GSSG reductasa) para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes
infectados por VIH, seropositivos o recientemente afectados por
SIDA, tanto para uso profiláctico como terapéutico.
El SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida)
puede considerarse una patología inmunodeficiente secundaria
inducida por los Virus de Inmunodeficiencia Humana o VIHs.
El perfil inmunológico típico del SIDA, desde la
infección inicial hasta las etapas terminales de la enfermedad,
muestra los efectos del desequilibrio gradual del sistema
inmunológico.
En el SIDA, el ataque a la inmunidad celular y a
la vigilancia inmunológica con la consecuente destrucción de las
células-T CD4+ permite la invasión de organismos
oportunistas resultando infecciones virales, bacterianas,
protozoales o fúngicas, así como la aparición de tumores inducidos
viralmente debidos a la ausencia de las células inmunes que deberían
suprimir su aparición.
La terapia contra el SIDA está basada actualmente
en el uso de agentes antiretrovirales perteneciendo a tres
categorías:
Inhibidores de las proteasas VIH;
Inhibidores de la transcriptasa inversa de los
nucleósidos (NRTI);
Inhibidores de la transcriptasa inversa de los no
nucleósidos (NNRTI).
Dichos fármacos pueden usarse solos o más
frecuentemente en combinación.
El enfoque terapéutico basado en la vacunación
sigue estando actualmente en un nivel experimental, con resultados
provisionales. La terapia de pacientes afectados por SIDA implica
por otra parte la administración de agentes adecuados para el
tratamiento de dichas infecciones oportunistas.
Un aspecto conocido de la infección por VIH es el
incremento del estrés oxidativo que puede contribuir a aumentar la
replicación del VIH propio, explicando, al menos parcialmente, las
anomalías inmunológicas asociadas a la patología del VIH.
Se observó que el incremento del estrés oxidativo
en pacientes infectados con VIH está asociado con la desaparición de
los agentes antioxidantes naturales, particularmente del glutatión
reducido (GSH).
Se ha demostrado también experimentalmente que
GSH y N-acetil cisteína pueden inhibir el proceso de
transcripción inversa del VIH (M. Kameoka y col., AIDS Res. Hum.
Retroviruses 12, 1635-8 (1996)) y que el GSH
administrado en un modelo de murina de la inmunodeficiencia es capaz
de disminuir la cantidad de ADN proviral en la primera etapa de la
infección (A.T. Palamara y col., AIDS Res. Hum. Retroviruses, 12,
1373-81 (1996)). A pesar de estos resultados, no se
ha propuesto nunca el uso de GSH para el tratamiento terapéutico del
SIDA.
Se describe en el documento de EE.UU. nº
5.827.886 el uso de glutatión reductasa en combinación con otros
fármacos para el tratamiento de dolencias inflamatorias.
Se ha encontrado de forma sorprendente que la
administración de glutatión reductasa puede restablecer las defensas
inmunológicas naturales y puede contribuir válidamente a la
prevención de la patología inducida por el VIH y en el tratamiento
de los pacientes recientemente infectados.
La presente invención se refiere al uso de
glutatión reductasa (GSSG reductasa) para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de infecciones por
VIH.
De acuerdo a una forma de realización adicional,
la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas
conteniendo glutatión reductasa y al menos un medicamento
seleccionado entre las clases de inhibidores de las proteasas del
VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos
(NRTI) o inhibidores de la transcriptasa inversa de los no
nucleósidos (NNRTI) para la administración simultánea, separada o
secuencial.
Se ha encontrado que la glutatión reductasa es
sorprendentemente capaz de inhibir el ciclo vital del VIH.
La capacidad de un enzima transportador de
electrones para interferir con el ciclo viral no ha sido nunca
descrita y proporciona un enfoque terapéutico enteramente nuevo para
el problema del tratamiento y la prevención del SIDA.
Se ha demostrado la actividad de la GSSG
reductasa se muestra, inter alia, usando modelos in
vitro bien establecidos de infecciones crónicas en líneas
celulares humanas (células-T y
monocitos-macrófagos) en las que la expresión viral
puede inducirse mediante diversas citoquinas
(TNF-alpha, IL-6,
IL-1beta, IFN-gamma) o mediante
ésteres de forbol. La glutatión reductasa, añadida al medio en un
intervalo de 6 de concentraciones escalares (log 10), interfiere con
el control de la replicación del VIH al mismo tiempo que no presenta
toxicidad sobre las células primarias o sobre las líneas celulares
infectadas crónicamente.
Se obtuvieron los mismos resultados usando
modelos experimentales de infecciones agudas en blastos PHA o
macrófagos derivados de monocitos infectados por cepas de VIH IIIB
(CXCCR4-dependiente) y BaL
(CCR5-dependiente).
Puede formularse la hipótesis de que la GSSG
reductasa es capaz de contrarrestar el alosterismo citotóxico que
tiene lugar en algunas proteínas del VIH, particularmente en la
proteína NCp7, siguiendo a los desequilibrios de las rutas
metabólicas celulares dependientes de la relación NAD/NAPH. La
validez de la invención no está ligada en forma alguna, a la
verificación real de esta hipótesis.
La glutatión reductasa es un enzima ubicuo
catalizando la reducción del glutatión oxidado (GSSG) a glutatión
(GSH).
La glutatión reductasa es un enzima homodimérico
que pertenece a la familia de flavoproteínas disulfuro
oxidoreductasas que pueden extraerse de diversas fuentes
(eritrocitos humanos, hígado de mamíferos, bacterias o levaduras) y
tiene un peso molecular en el intervalo de 100.000 a 118.000
daltons.
La glutatión reductasa está comercialmente
disponible, por ejemplo, de Sigma Aldrich Fine Chemicals, o puede
obtenerse mediante procedimientos conocidos, tanto con
procedimientos de extracción o mediante ADN recombinante.
En sustitución del enzima, pueden usarse también
compuestos teniendo actividad agonista o capacidad para estimular la
producción de glutatión reductasa, actuando por ejemplo sobre los
elementos de control de la transcripción del gen
correspondiente.
Para el uso terapéutico considerado, el enzima
puede formularse como composiciones farmacéuticas adecuadas usando
procedimientos y vehículos conocidos, como se describe por ejemplo
en el Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co.,
NY, USA, XVII Ed.
Las composiciones de la invención se administran
preferiblemente por vía intravenosa o inhalatoria. Entre los
ejemplos de formulaciones adecuadas se incluyen viales listos para
su uso conteniendo soluciones estériles, viales conteniendo el
enzima liofilizado combinado con un vial separado conteniendo un
solvente estéril adecuado para el enzima liofilizado y otras
formulaciones parenterales convencionales.
Puede concebirse también la administración oral,
usando por ejemplo formulaciones liposomiales u otros procedimientos
conocidos permitiendo la administración oral de sustancias
proteínicas.
Adicionalmente a la GSSG reductasa, las
composiciones parenterales pueden también comprender vehículos
adecuados tales como edetato sódico, glutamato sódico, poligelin
junto con un tampón orgánico (por ejemplo, trometanol) o inorgánico
(por ejemplo, mezcla de fosfatos) adecuado, con el fin de asegurar
un valor de pH en el intervalo desde 6,5 a 7,6.
La liofilización del enzima puede llevarse a cabo
mediante procedimientos conocidos usando vehículos adecuados tales
como lactosa, manitol, fosfatos y similares, aunque el solvente,
además de la solución salina, puede contener agentes conservantes
adecuados, tales como alquil p-hidroxibenzoatos y
las soluciones tampón anteriormente citadas.
La posología diaria estará comprendida usualmente
entre 1 y 10 mg de enzima, preferiblemente 1,5-2,5
mg una o más veces a la semana, preferiblemente dos veces a la
semana, hasta que se obtenga la normalización de la concentración
plasmática de GSH.
La GSSG reductasa puede usarse también
ventajosamente en combinación con los tratamientos
anti-VIH actualmente disponibles, particularmente en
combinación con los inhibidores de las proteasas del VIH,
inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos (NRTI) o
inhibidores de la transcriptasa inversa de los no nucleósidos
(NNRTI).
Los inhibidores de la integrasa, así como los
inhibidores de la proteasa tales como camostato
(FOY-305) o compuestos similares (aprotinin,
gabexato, sepimostato), pueden administrarse también efectivamente
en combinación con GSSG. La posología de la GSSG reductasa es la
misma que se ha detallado anteriormente, mientras que la del resto
de los agentes puede ser la misma que la usada en los protocolos
convencionales, o bien pueden reducirse, a la vista del efecto
sinérgico inducido mediante la administración de GSSG reductasa.
Entre los ejemplos de inhibidores de la proteasa
del VIH se incluyen saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir,
BMS - 232632.
Entre los ejemplos de inhibidores de la
transcriptasa inversa se incluyen azidotimidina, (AZT),
dideoxicitidina, dideoxiinosina (DDI), estavudina.
Es particularmente preferido el tratamiento
combinado de camostato o una sal o metabolito adecuado para lo mismo
y GSSG reductasa.
La invención proporciona además composiciones
farmacéuticas en forma de preparaciones combinadas para uso
simultáneo, separado o secuencial en la terapia o prevención del
SIDA comprendiendo glutatión reductasa y al menos un agente
anti-VIH seleccionado entre inhibidores de las
proteasas del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa de los
nucleósidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa de los
no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de la integrasa, camostato u
otros inhibidores de la proteinasa.
Se muestran a continuación Ejemplos de
composiciones de la invención.
Viales listos para su uso para inyecciones
intravenosas comprendiendo
| glutatión reductasa a partir de levaduras: | 2 mg |
| Solución salina estéril: | 3 ml |
Viales para administración intravenosa para ser
disueltos de manera inmediata previamente a la administración
comprendiendo:
| glutatión reductasa liofilizada a partir de eritrocitos humanos | 2 mg |
| vial conteniendo solución estéril salina | 5 ml |
Composición en forma de kit por partes
comprendiendo:
un vial de los Ejemplos 1 ó 2;
comprimidos de mesilato de camostato (600 mg por
dosis unitaria).
Claims (3)
1. El uso de glutatión reductasa (GSSG reductasa)
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y
prevención de infecciones por VIH.
2. Composiciones farmacéuticas conteniendo
glutatión reductasa y al menos un medicamento seleccionado entre las
clases de inhibidores de las proteasas del VIH, inhibidores de la
transcriptasa inversa de los nucleósidos (NRTI), inhibidores de la
transcriptasa inversa de los no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de
la proteinasa, para administración simultánea, separada o
secuencial.
3. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 2 comprendiendo glutatión reductasa y camostato o una
sal o metabolito adecuado para lo mismo.
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