ES2211507T3 - Uso de derivados anti-convulsivos para tratar la bulimia nerviosa. - Google Patents

Abstract

El uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la bulimia nerviosa en un sujeto, teniendo dicho compuesto la **fórmula** en la que X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilenodioxi de **fórmula** en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-C3 o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos se toman conjuntamente para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

Description

Uso de derivados de anticonvulsivos para tratar bulimia nerviosa.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la bulimia nerviosa en un paciente.

Los compuestos de Fórmula I:

1

son compuestos antiepilépticos estructuralmente nuevos que son anticonvulsivos muy eficaces en ensayos con animales (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. y Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E. y Vaught J.K. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Estos compuestos están cubiertos por la Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006. Uno de estos compuestos, el sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-\beta-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, ha demostrado ser eficaz en ensayos clínicos de epilepsia en seres humanos como terapia adjunta o como monoterapia en el tratamiento de ataques complejos parciales y en segundo lugar en ataques generalizados (E.FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, K.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33,1995) y se comercializa actualmente para el tratamiento de epilepsia con ataques parciales simples y complejos con o sin ataques generalizados en aproximadamente veinte países incluyendo los Estados Unidos y tiene en la actualidad solicitudes pendientes de la aprobación reguladora en varios países más en todo el mundo.

Inicialmente, se descubrió que los compuestos de Fórmula I tenían actividad anticonvulsiva en la prueba del ataque maximal con electroshock (MES) en ratones (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O. y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994). Estudios posteriores revelaron que los Compuestos de Fórmula I también eran muy eficaces en la prueba MES en ratas. Más recientemente, se descubrió que el topiramato bloqueaba ataques en distintos modelos en roedores de la epilepsia (J. NAJAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A.ISHII, K. ISHIHARA, T.SERIKAWA, J. YAMADA y M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994) y en un modelo animal de epilepsia activada (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).

La bulimia nerviosa se caracteriza por episodios recurrentes de comer compulsivamente asociados a un comportamiento compensatorio inapropiado para evitar ganar peso (Diagnostic Statistical Manual de la American Psychiatric Association IVth Edition). Es más común en mujeres que en hombres; la auto-evaluación está excesivamente influenciada por el peso y forma del cuerpo y tiene lugar en personas con altas tasas de trastornos de humor y de control.

Descripción de la invención

Por consiguiente, se ha descubierto que los compuestos de Fórmula I:

2

en la que X es O o CH_{2} y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen a continuación, son útiles en el tratamiento de la bulimia.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Los sulfamatos de la invención tienen la siguiente fórmula (I):

3

en la que

X es CH_{2} u oxígeno;

R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y

R_{2}, R_{3}, R_{4}y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilenodioxi con la siguiente fórmula (II):

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en la que R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o son alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

R_{1} en particular, es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. En toda esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye alquilo de cadena lineal y ramificada. Los grupos alquilo de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de aproximadamente de 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo de benceno condensado con el anillo de 6 miembros que contiene X, es decir, R_{4} y R_{5} se definen con el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=.

Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que X es oxígeno y R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} juntos son grupos metilenodioxi de fórmula (II), donde R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular donde R_{6} y R_{7} son ambos alquilos tales como metilo. Un segundo grupos de compuestos es aquel en el que X es CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R_{2} y R_{3} son hidrógeno.

Un compuesto particularmente preferido para el uso de la presente invención es el sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, conocido como topiramato. El topiramato tiene la fórmula estructural que se indica a continuación:

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Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar con los siguientes métodos:

(a) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con un clorosulfamato de fórmula CISO_{2}NH_{2} o CISO_{2}NHR_{1} en presencia de una base tal como a-butóxido de potasio o hidruro sódico a una temperatura de aproximadamente -20º a 25ºC y en un disolvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida donde R es un resto que tiene la siguiente fórmula (III):

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(b) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de fórmula SO_{2}Cl_{2} en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40º a 25ºC en un disolvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.

Después, el clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl puede reaccionar con una amina de fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 40º a 25ºC en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) también se describen en T. Tsuchiya et al. en Tet. Letters, Nº. 36, pág. 3365 a 3368 (1978).

(c) La reacción del clorosulfato RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida de metal tal como azida sódica en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo da un azidosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como se describe en M. Hedayatyullah en Tet. Lett. pág. 2455-2458 (1975). Después, el azidosulfato se reduce a un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal noble y H_{2} o calentando con cobre en un disolvente tal como metanol.

Los materiales de partida de la fórmula RCH_{2}OH se pueden obtener en el mercado o como se sabe en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de la fórmula RCH_{2}OH en donde R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} son idénticos y tiene fórmula (III) se pueden obtener por el método de R.F. Brady en Carbohydrate Research, Vol. 14, pág. 35 a 40 (1970) o por reacción de trimetilsilil enol éter de una cetona o aldehído R_{6}COR_{7} con fructosa a una temperatura de aproximadamente 25ºC, en un disolvente tal como halocarbono, por ejemplo, cloruro de metileno en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o ácido de Lewis tal como cloruro de cinc. La reacción del trimetilsilil enol éter se describe en G.L. Larson et al en J. Org. Chem. Volaa 38, Nº 22, pág. 3935 (1973).

Además, los ácidos carboxílicos y aldehídos de fórmulas RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de fórmula RCH_{2}OH con técnicas de reducción convencionales, por ejemplo, por reacción con hidruro de aluminio litio, borohidruro sódico o complejo de borano-THF en un disolvente inerte tal como una diglima, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0º a 100ºC, por ejemplo, como se describe en H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., páginas 45 a 144 (1972).

Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar con los procesos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.513.006, 5.387.700 y 5.387.700. Más particularmente, el topiramato se puede preparar siguiendo el proceso descrito en los Ejemplos 1 a 3 de la Patente de Estados Unidos 5.387.700.

Los compuestos de fórmula I incluyen los distintos isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por ejemplo, las distintas uniones alfa y beta, es decir, por encima y por debajo del plano del dibujo, de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} del anillo de 6 miembros. Preferiblemente, el oxígeno del grupo metilendioxi (II) se unen por el mismo lado del anillo de 6 miembros.

El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que busca el investigador, veterinario, médico u otro especialista, que incluye la mejora de los síntomas de la enfermedad o del trastorno que se está tratando.

Se ha sugerido que las variaciones en el metabolismo de GABA en el cerebro pueden estar implicadas en el control del consumo de comida en ratas y que el aumento experimental de GABA en el cerebro produjo anorexia en ratas hembra adultas (Coscina DV, GABA and feeding: reversal of overeating by central GABA-transaminase inhibition, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 7(4-6):463-7,1983). También se ha demostrado que el glutamato endógeno lateral hipotalámico actúa regulando la alimentación natural y el peso corporal en ratas (Stanley BG, Willet VL 3^{rd}, Donias HW, Dee MG 2^{nd}, Duva MA, Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as physiological mediators of eating and weight control, American Journal of Physiology, 270(2Pt 2):R443-9, 1996 Feb). Basándose en la conocida mejora de la actividad GABA en el cerebro y en la menor actividad del receptor del glutamato del topiramato, se toma como hipótesis que existe una eficacia potencial del topiramato en el tratamiento de la bulimia.

Para tratar la bulimia, se puede emplear un compuesto de fórmula (I) con una dosificación total diaria en el intervalo de 15 mg a 500 mg, preferiblemente de 16 mg a 200 mg, para un ser humano adulto medio, administrada de una a cuatro veces al día, preferiblemente de una a dos veces al día. Una dosificación unitaria comprende normalmente de 16 a 300 mg, preferiblemente de 16 a 200 mg, de ingrediente activo.

Los especialistas en la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar y variarán con el compuesto particular usado, la forma de administración, la potencia de la preparación y el estado de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente en particular que se esté tratando, incluyendo la edad del paciente, el peso, la alimentación y el momento de administración, tendrán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan de forma íntima uno o más compuestos sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos, donde el vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de administración deseada para la preparación, por ejemplo, oral, por supositorio o parenteral. Para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos convencionales. De esta forma, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, granulantes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con recubrimientos de azúcar o entéricos mediante técnicas convencionales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se podría usar manteca de cacao como vehículo. Para preparaciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con propósitos tales como mejorar la solubilidad o como conservante. También se pueden preparar soluciones inyectables en cuyo caso se pueden emplear agentes estabilizantes apropiados. El topiramato está disponible actualmente para administración oral en comprimidos redondos que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Los comprimidos contienen los siguientes ingredientes no activos: lactosa hidrato, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropilmetil celulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80.

Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo para inyección, cucharada, supositorio y similar, de 25 a 200 mg de ingrediente activo.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar en la compresión de la invención y no se deben entender como limitaciones en forma alguna a la invención, que se describe en las reivindicaciones posteriores a los mismos.

Ejemplo 1

Paciente 01: La paciente comenzó a tomar topiramato a una dosis de 25 mg qhs y se valoró en 25 mg/semana a una dosis de 100 mg/día. En un mes, la paciente había parado de comer compulsivamente durante 2 semanas (lo había hecho a diario) y sentía que controlaba su consumo de comida. Después de 5 meses, la paciente comía compulsivamente y devolvía menos, pero tenía parestesia, de forma que se ajustó el momento de administración del topiramato para intentar mejorar esto. La paciente no ha perdido peso aunque tampoco lo ha ganado, a pesar de su mayor actividad. La paciente se quedó sin topiramato una semana antes de la cita y su estado anímico se deterioró profundamente. Se añadió Wellbutrin en esta visita. Tres meses después, la paciente se sentía bien, continuaba mejorando su bulimia y las parestesias se habían resuelto con la dosificación de topiramato 100 mg qd.

Ejemplo 2

Paciente 02: La paciente comenzó a tomar topiramato 25 mg qhs y se valoró en 25 mg/semana a dosis de 100 mg/día. En la primera visita, la paciente devolvía de 3 veces al día a 3 veces por semana. Después de semanas (topiramato 75 mg/hs), la paciente está satisfecha cuando come pequeñas cantidades de comida y no ha comido demasiado ni se ha sentido culpable ni devuelve. Después de 3 meses, la paciente ha perdido peso, duerme bien y tiene energía. No se observan efectos adversos a 100 mg qhs.

Ejemplo 3

Paciente 03: Paciente muy deprimida, pensamientos suicidas durante años, actualmente toma topiramato y ha estado devolviendo menos de una vez al día, que es una reducción. En esta visita, se aumentó el topiramato a 100 mg qhs (no estaba segura de la dosis anterior a esta) ya que parece que ha reducido la cantidad de veces que devuelve. Dos semanas después, la paciente está más deprimida, sedada y devuelve más; se cambian las medicinas para la depresión. Dos días después, la paciente se presenta urgentemente ya que vomita de manera incontrolada debido al estrés y a la aprensión. La paciente también tiene migrañas que provocan emesis. La paciente entró en hospital durante 4 días. Después de la hospitalización, su estado anímico mejora. Se aumenta el topiramato a 175 mg/día (100 mg qhs y 25 mg tid 1 hora antes de las comidas). Dos semanas después, su estado anímico ha mejorado mucho y sólo devuelve uno de cada dos días, lo que representa una reducción notable.

Ejemplo 4

Paciente 04: Paciente deprimida que devolvía 5 veces al día - muchos problemas familiares y mucha ganancia de peso con las medicinas actuales - hospitalizada durante 2 semanas tomando topiramato 50 mg qhs. La dosis de topiramato se aumentó a 200 mg qhs mientras estaba en el hospital. Tres semanas después de la hospitalización, la paciente duerme mejor, no devuelve y ha perdido 30 libras. Dos semanas después, la paciente continúa bien, duerme bien y está contenta por la pérdida de peso; no hay efectos adversos. Un mes después sigue bien, no ha comido compulsivamente y ha perdido 30 libras, por lo que está muy contenta. Continúa tomando topiramato a 200 mg qhs.

Claims (5)

1. El uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la bulimia nerviosa en un sujeto, teniendo dicho compuesto la fórmula I:

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en la que

X es CH_{2} u oxígeno;

R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y

R_{2}, R_{3}, R_{4}y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilenodioxi de fórmula (II):

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en la que R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o R_{6} y R_{7} junto con el carbono al que están unidos se toman conjuntamente para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

2. El uso de un compuesto de fórmula I, como el definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir los episodios de consumo compulsivo de comida y vómitos en un sujeto que sufre bulimia nerviosa.

3. El uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula I es topiramato.

4. El uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de 15 mg a 500 mg al día.

5. El uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula I se puede administrar de 16 a 200 mg al día.