ES2211507T3 - Uso de derivados anti-convulsivos para tratar la bulimia nerviosa. - Google Patents
Uso de derivados anti-convulsivos para tratar la bulimia nerviosa.Info
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Abstract
El uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la bulimia nerviosa en un sujeto, teniendo dicho compuesto la **fórmula** en la que X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilenodioxi de **fórmula** en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-C3 o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos se toman conjuntamente para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.
Description
Uso de derivados de anticonvulsivos para tratar
bulimia nerviosa.
La invención se refiere al uso de un compuesto de
fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la
bulimia nerviosa en un paciente.
Los compuestos de Fórmula I:
son compuestos antiepilépticos estructuralmente
nuevos que son anticonvulsivos muy eficaces en ensayos con animales
(Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. y
Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30,
880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J.,
Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E. y Vaught J.K. Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656,
1993). Estos compuestos están cubiertos por la Patente de Estados
Unidos Nº 4.513.006. Uno de estos compuestos, el sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-\beta-D-fructopiranosa,
conocido como topiramato, ha demostrado ser eficaz en ensayos
clínicos de epilepsia en seres humanos como terapia adjunta o como
monoterapia en el tratamiento de ataques complejos parciales y en
segundo lugar en ataques generalizados (E.FAUGHT, B.J. WILDER, R.E.
RAMSEY, R.A. REIFE, K.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et
al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C.
SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4)
33,1995) y se comercializa actualmente para el tratamiento de
epilepsia con ataques parciales simples y complejos con o sin
ataques generalizados en aproximadamente veinte países incluyendo
los Estados Unidos y tiene en la actualidad solicitudes pendientes
de la aprobación reguladora en varios países más en todo el
mundo.
Inicialmente, se descubrió que los compuestos de
Fórmula I tenían actividad anticonvulsiva en la prueba del ataque
maximal con electroshock (MES) en ratones (SHANK, R.P., GARDOCKI,
J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B.,
DODGSON, S.J., NORTEY, S.O. y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35
450-460, 1994). Estudios posteriores revelaron que
los Compuestos de Fórmula I también eran muy eficaces en la prueba
MES en ratas. Más recientemente, se descubrió que el topiramato
bloqueaba ataques en distintos modelos en roedores de la epilepsia
(J. NAJAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A.ISHII, K. ISHIHARA, T.SERIKAWA,
J. YAMADA y M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254
83-89, 1994) y en un modelo animal de epilepsia
activada (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24,
73-77, 1996).
La bulimia nerviosa se caracteriza por episodios
recurrentes de comer compulsivamente asociados a un comportamiento
compensatorio inapropiado para evitar ganar peso (Diagnostic
Statistical Manual de la American Psychiatric Association IVth
Edition). Es más común en mujeres que en hombres; la
auto-evaluación está excesivamente influenciada por
el peso y forma del cuerpo y tiene lugar en personas con altas
tasas de trastornos de humor y de control.
Por consiguiente, se ha descubierto que los
compuestos de Fórmula I:
en la que X es O o CH_{2} y R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen a continuación, son
útiles en el tratamiento de la
bulimia.
Los sulfamatos de la invención tienen la
siguiente fórmula (I):
en la
que
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R_{2}, R_{3}, R_{4}y R_{5} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y
R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo
benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y
R_{5} juntos pueden ser un grupo metilenodioxi con la siguiente
fórmula (II):
en la que R_{6} y R_{7} son iguales o
diferentes y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}
o son alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o
ciclohexilo.
R_{1} en particular, es hidrógeno o alquilo de
aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo, isopropilo,
n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
t-butilo. En toda esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye alquilo de cadena lineal y ramificada. Los
grupos alquilo de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7} son de aproximadamente de 1 a 3 carbonos e incluyen metilo,
etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es
CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo
de benceno condensado con el anillo de 6 miembros que contiene X, es
decir, R_{4} y R_{5} se definen con el grupo alcatrienilo
=C-CH=CH-CH=.
Un grupo particular de compuestos de fórmula (I)
es aquel en el que X es oxígeno y R_{2} y R_{3} y R_{4} y
R_{5} juntos son grupos metilenodioxi de fórmula (II), donde
R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan
para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en
particular donde R_{6} y R_{7} son ambos alquilos tales como
metilo. Un segundo grupos de compuestos es aquel en el que X es
CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de
benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en
el que R_{2} y R_{3} son hidrógeno.
Un compuesto particularmente preferido para el
uso de la presente invención es el sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa,
conocido como topiramato. El topiramato tiene la fórmula
estructural que se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
sintetizar con los siguientes métodos:
(a) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH
con un clorosulfamato de fórmula CISO_{2}NH_{2} o
CISO_{2}NHR_{1} en presencia de una base tal como
a-butóxido de potasio o hidruro sódico a una
temperatura de aproximadamente -20º a 25ºC y en un disolvente tal
como tolueno, THF o dimetilformamida donde R es un resto que tiene
la siguiente fórmula (III):
(b) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH
con cloruro de sulfurilo de fórmula SO_{2}Cl_{2} en presencia de
una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de
aproximadamente -40º a 25ºC en un disolvente tal como éter dietílico
o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de fórmula
RCH_{2}OSO_{2}Cl.
Después, el clorosulfato de fórmula
RCH_{2}OSO_{2}Cl puede reaccionar con una amina de fórmula
R_{1}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 40º a 25ºC en
un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para
producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción
para (b) también se describen en T. Tsuchiya et al. en Tet.
Letters, Nº. 36, pág. 3365 a 3368 (1978).
(c) La reacción del clorosulfato
RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida de metal tal como azida sódica en
un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo da un
azidosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como se describe
en M. Hedayatyullah en Tet. Lett. pág. 2455-2458
(1975). Después, el azidosulfato se reduce a un compuesto de
fórmula (I) en el que R_{1} es hidrógeno por hidrogenación
catalítica, por ejemplo con un metal noble y H_{2} o calentando
con cobre en un disolvente tal como metanol.
Los materiales de partida de la fórmula
RCH_{2}OH se pueden obtener en el mercado o como se sabe en la
técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de la fórmula
RCH_{2}OH en donde R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} son
idénticos y tiene fórmula (III) se pueden obtener por el método de
R.F. Brady en Carbohydrate Research, Vol. 14, pág. 35 a 40 (1970) o
por reacción de trimetilsilil enol éter de una cetona o aldehído
R_{6}COR_{7} con fructosa a una temperatura de aproximadamente
25ºC, en un disolvente tal como halocarbono, por ejemplo, cloruro de
metileno en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico
o ácido de Lewis tal como cloruro de cinc. La reacción del
trimetilsilil enol éter se describe en G.L. Larson et al en
J. Org. Chem. Volaa 38, Nº 22, pág. 3935 (1973).
Además, los ácidos carboxílicos y aldehídos de
fórmulas RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de fórmula
RCH_{2}OH con técnicas de reducción convencionales, por ejemplo,
por reacción con hidruro de aluminio litio, borohidruro sódico o
complejo de borano-THF en un disolvente inerte tal
como una diglima, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente
0º a 100ºC, por ejemplo, como se describe en H.O. House en "Modern
Synthetic Reactions", 2nd Ed., páginas 45 a 144 (1972).
Los compuestos de fórmula I también se pueden
preparar con los procesos descritos en las Patentes de Estados
Unidos Nº 4.513.006, 5.387.700 y 5.387.700. Más particularmente, el
topiramato se puede preparar siguiendo el proceso descrito en los
Ejemplos 1 a 3 de la Patente de Estados Unidos 5.387.700.
Los compuestos de fórmula I incluyen los
distintos isómeros individuales así como los racematos de los
mismos, por ejemplo, las distintas uniones alfa y beta, es decir,
por encima y por debajo del plano del dibujo, de R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} del anillo de 6 miembros. Preferiblemente, el
oxígeno del grupo metilendioxi (II) se unen por el mismo lado del
anillo de 6 miembros.
El término "sujeto", como se usa en este
documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento,
observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz", como se usa en este documento, significa aquella
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la
respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o
humano, que busca el investigador, veterinario, médico u otro
especialista, que incluye la mejora de los síntomas de la
enfermedad o del trastorno que se está tratando.
Se ha sugerido que las variaciones en el
metabolismo de GABA en el cerebro pueden estar implicadas en el
control del consumo de comida en ratas y que el aumento experimental
de GABA en el cerebro produjo anorexia en ratas hembra adultas
(Coscina DV, GABA and feeding: reversal of overeating by central
GABA-transaminase inhibition, Progress in
Neuro-Psychopharmacology & Biological
Psychiatry,
7(4-6):463-7,1983). También
se ha demostrado que el glutamato endógeno lateral hipotalámico
actúa regulando la alimentación natural y el peso corporal en ratas
(Stanley BG, Willet VL 3^{rd}, Donias HW, Dee MG 2^{nd}, Duva
MA, Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as
physiological mediators of eating and weight control, American
Journal of Physiology, 270(2Pt 2):R443-9,
1996 Feb). Basándose en la conocida mejora de la actividad GABA en
el cerebro y en la menor actividad del receptor del glutamato del
topiramato, se toma como hipótesis que existe una eficacia potencial
del topiramato en el tratamiento de la bulimia.
Para tratar la bulimia, se puede emplear un
compuesto de fórmula (I) con una dosificación total diaria en el
intervalo de 15 mg a 500 mg, preferiblemente de 16 mg a 200 mg, para
un ser humano adulto medio, administrada de una a cuatro veces al
día, preferiblemente de una a dos veces al día. Una dosificación
unitaria comprende normalmente de 16 a 300 mg, preferiblemente de 16
a 200 mg, de ingrediente activo.
Los especialistas en la técnica pueden determinar
fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar y variarán con
el compuesto particular usado, la forma de administración, la
potencia de la preparación y el estado de la enfermedad. Además, los
factores asociados con el paciente en particular que se esté
tratando, incluyendo la edad del paciente, el peso, la alimentación
y el momento de administración, tendrán como resultado la necesidad
de ajustar las dosificaciones.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan de forma íntima uno o más compuestos
sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico de acuerdo con
las técnicas farmacéuticas convencionales de formación de
compuestos, donde el vehículo puede tomar una amplia diversidad de
formas dependiendo de la forma de administración deseada para la
preparación, por ejemplo, oral, por supositorio o parenteral. Para
preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede
emplear cualquiera de los medios farmacéuticos convencionales. De
esta forma, para preparaciones orales líquidas, tales como por
ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y
aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes,
aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para
preparaciones sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y
comprimidos, los vehículos y aditivos apropiados incluyen almidones,
azúcares, diluyentes, granulantes, lubricantes, aglutinantes,
disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración,
los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación
unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden
recubrirse con recubrimientos de azúcar o entéricos mediante
técnicas convencionales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo
caso se podría usar manteca de cacao como vehículo. Para
preparaciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua
estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo,
con propósitos tales como mejorar la solubilidad o como conservante.
También se pueden preparar soluciones inyectables en cuyo caso se
pueden emplear agentes estabilizantes apropiados. El topiramato está
disponible actualmente para administración oral en comprimidos
redondos que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Los
comprimidos contienen los siguientes ingredientes no activos:
lactosa hidrato, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina,
glicolato de almidón sódico, estearato de magnesio, agua purificada,
cera de carnauba, hidroxipropilmetil celulosa, dióxido de titanio,
polietilenglicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80.
Las composiciones farmacéuticas de este documento
contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido,
cápsula, polvo para inyección, cucharada, supositorio y similar, de
25 a 200 mg de ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ayudar en la compresión de la invención y no se deben entender como
limitaciones en forma alguna a la invención, que se describe en las
reivindicaciones posteriores a los mismos.
Paciente 01: La paciente comenzó a tomar
topiramato a una dosis de 25 mg qhs y se valoró en 25 mg/semana a
una dosis de 100 mg/día. En un mes, la paciente había parado de
comer compulsivamente durante 2 semanas (lo había hecho a diario) y
sentía que controlaba su consumo de comida. Después de 5 meses, la
paciente comía compulsivamente y devolvía menos, pero tenía
parestesia, de forma que se ajustó el momento de administración del
topiramato para intentar mejorar esto. La paciente no ha perdido
peso aunque tampoco lo ha ganado, a pesar de su mayor actividad. La
paciente se quedó sin topiramato una semana antes de la cita y su
estado anímico se deterioró profundamente. Se añadió Wellbutrin en
esta visita. Tres meses después, la paciente se sentía bien,
continuaba mejorando su bulimia y las parestesias se habían resuelto
con la dosificación de topiramato 100 mg qd.
Paciente 02: La paciente comenzó a tomar
topiramato 25 mg qhs y se valoró en 25 mg/semana a dosis de 100
mg/día. En la primera visita, la paciente devolvía de 3 veces al día
a 3 veces por semana. Después de semanas (topiramato 75 mg/hs), la
paciente está satisfecha cuando come pequeñas cantidades de comida y
no ha comido demasiado ni se ha sentido culpable ni devuelve.
Después de 3 meses, la paciente ha perdido peso, duerme bien y tiene
energía. No se observan efectos adversos a 100 mg qhs.
Paciente 03: Paciente muy deprimida,
pensamientos suicidas durante años, actualmente toma topiramato y
ha estado devolviendo menos de una vez al día, que es una
reducción. En esta visita, se aumentó el topiramato a 100 mg qhs (no
estaba segura de la dosis anterior a esta) ya que parece que ha
reducido la cantidad de veces que devuelve. Dos semanas después, la
paciente está más deprimida, sedada y devuelve más; se cambian las
medicinas para la depresión. Dos días después, la paciente se
presenta urgentemente ya que vomita de manera incontrolada debido
al estrés y a la aprensión. La paciente también tiene migrañas que
provocan emesis. La paciente entró en hospital durante 4 días.
Después de la hospitalización, su estado anímico mejora. Se aumenta
el topiramato a 175 mg/día (100 mg qhs y 25 mg tid 1 hora antes de
las comidas). Dos semanas después, su estado anímico ha mejorado
mucho y sólo devuelve uno de cada dos días, lo que representa una
reducción notable.
Paciente 04: Paciente deprimida que
devolvía 5 veces al día - muchos problemas familiares y mucha
ganancia de peso con las medicinas actuales - hospitalizada durante
2 semanas tomando topiramato 50 mg qhs. La dosis de topiramato se
aumentó a 200 mg qhs mientras estaba en el hospital. Tres semanas
después de la hospitalización, la paciente duerme mejor, no devuelve
y ha perdido 30 libras. Dos semanas después, la paciente continúa
bien, duerme bien y está contenta por la pérdida de peso; no hay
efectos adversos. Un mes después sigue bien, no ha comido
compulsivamente y ha perdido 30 libras, por lo que está muy
contenta. Continúa tomando topiramato a 200 mg qhs.
Claims (5)
1. El uso de un compuesto en la fabricación de un
medicamento para tratar la bulimia nerviosa en un sujeto, teniendo
dicho compuesto la fórmula I:
en la
que
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R_{2}, R_{3}, R_{4}y R_{5} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y
R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de
benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y
R_{5} juntos pueden ser un grupo metilenodioxi de fórmula
(II):
en la que R_{6} y R_{7} son iguales o
diferentes y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}
o R_{6} y R_{7} junto con el carbono al que están unidos se
toman conjuntamente para formar un anillo de ciclopentilo o
ciclohexilo.
2. El uso de un compuesto de fórmula I, como el
definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un
medicamento para reducir los episodios de consumo compulsivo de
comida y vómitos en un sujeto que sufre bulimia nerviosa.
3. El uso de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula I es
topiramato.
4. El uso de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula I se puede
administrar en una cantidad de 15 mg a 500 mg al día.
5. El uso de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula I se puede
administrar de 16 a 200 mg al día.
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