ES2210316T3 - BENZOFURAN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES. - Google Patents

Abstract

The present invention provides novel, reduced benzothiophenes of formula IwhereinR is -H, -OH, -O(C1-C4 alkyl), -O-CO-(C1-C6 alkyl), -O-CO-Ar in which Ar is optionally substituted phenyl, or -O-SO2-(C4-C6 alkyl);R<1 >is -H, -OH, -O(C1-C4 alkyl), -O-CO-(C1-C6 alkyl), -O-CO-Ar in which Ar is optionally substituted phenyl, -O-SO2-(C4-C6 alkyl) chloro or bromo;n is 2 or 3; andR<2 >and R<3 >each are independently C1-C4 alkyl, or combine to form 1-piperidinyl, 1-pyrrolidino, methyl-1-pyrrolidino, dimethyl-1-pyrrolidino, 4-morpholino or 1-hexamethyleneimino; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further provided are methods for alleviating the symptoms of post-menopausal syndrome, and inhibiting endometriosis, uterine fibrosis, and aortal smooth muscle cell proliferation. Also provided are pharmaceutical formulations with formula I compounds, optionally including estrogen or progestin, and intermediate compounds.

Description

Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos.Benzofuran compounds, compositions and procedures

Campo de la invenciónField of the Invention

Esta invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos de benzofurano novedosos que son de utilidad para el tratamiento de las diversas indicaciones médicas asociadas al síndrome posmenopáusico, y enfermedad fibroide uterina, endometriosis, y proliferación de células de músculo liso de la aorta. La presente invención se refiere además a compuestos intermedios de utilidad para la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención, y composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se refiere a procedimientos novedosos para preparar los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención.This invention relates to the fields of pharmaceutical and organic chemistry and provides compounds of novel benzofuran that are useful for the treatment of the various medical indications associated with the syndrome postmenopausal, and uterine fibroid disease, endometriosis, and smooth muscle cell proliferation of the aorta. The present invention further relates to useful intermediate compounds for the preparation of pharmaceutically active compounds of the present invention, and pharmaceutical compositions. Besides, the The present invention relates to novel methods for prepare the pharmaceutically active compounds of the present invention.

Antecedentes de la invenciónBackground of the invention

"Síndrome posmenopáusico" es un término usado para describir diversas afecciones patológicas que frecuentemente afectan a las mujeres que han entrado o completado la metamorfosis fisiológica que se conoce como menopausia. Aunque el uso de este término contempla numerosas patologías, los tres efectos principales del síndrome posmenopáusico son la fuente de la mayor preocupación médica a largo plazo: osteoporosis, efectos cardiovasculares tales como hiperlipidemia y cáncer dependiente de estrógeno, en particular cáncer de mama y de útero."Postmenopausal syndrome" is a term used to describe various pathological conditions that frequently affect women who have entered or completed the physiological metamorphosis known as menopause. Although the Using this term contemplates numerous pathologies, the three main effects of postmenopausal syndrome are the source of the major long-term medical concern: osteoporosis, effects cardiovascular diseases such as hyperlipidemia and cancer dependent estrogen, in particular breast and uterine cancer.

La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y la fractura ósea resultante es la incapacidad del esqueleto de proporcionar un soporte estructural adecuado para el cuerpo.Osteoporosis describes a group of diseases that arise from various etiologies, but that are characterized by the net loss of bone mass per unit volume. The consequence of this loss of bone mass and the resulting bone fracture is the inability of the skeleton to provide structural support suitable for the body.

Uno de los tipos más comunes de osteoporosis es el asociado a la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60% de la masa ósea del compartimiento trabecular del hueso en los 3 a 6 años después de cesar la menstruación. Esta pérdida rápida está generalmente asociada a un aumento de la resorción y la formación óseas. Sin embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es una pérdida neta de la masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres posmenopáusicas.One of the most common types of osteoporosis is the menopause associated. Most women lose between approximately 20% and approximately 60% of the bone mass of the trabecular bone compartment in the 3 to 6 years after stop menstruation This rapid loss is usually associated with an increase in bone resorption and formation. Without However, the resorption cycle is more dominant and the result is a net loss of bone mass. Osteoporosis is a disease. common and serious among postmenopausal women.

Se estima que existen 25 millones de mujeres solamente en los Estados Unidos que sufren esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son dañinos para la persona, y son responsables también de una gran pérdida económica debido a su cronicidad y la necesidad de extensos cuidados durante un largo plazo (hospitalización y asistencia en el hogar) por las secuelas de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en las pacientes más ancianas. Además, aunque la osteoporosis no se considera habitualmente como una afección potencialmente mortal, de un 20% a un 30% de la tasa de mortandad está asociada a fracturas de cadera en mujeres ancianas. Un alto porcentaje de esta tasa de mortandad puede asociarse directamente a la osteoporosis posmenopáusica.It is estimated that there are 25 million women only in the United States suffering from this disease. The Osteoporosis results are harmful to the person, and are also responsible for a large economic loss due to its chronicity and the need for extensive care for a long time term (hospitalization and home assistance) for sequelae of the illness. This is especially true in most patients. old women In addition, although osteoporosis is not considered usually as a life-threatening condition, from 20% to 30% of the death rate is associated with hip fractures in old women. A high percentage of this death rate It can be directly associated with postmenopausal osteoporosis.

El tejido más vulnerable a los efectos de la osteoporosis posmenopáusica en el hueso es el hueso trabecular. Este tejido se denomina a menudo hueso esponjoso o reticular y se concentra especialmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que están interconectadas entre sí, así como el tejido cortical más sólido y denso que forma la superficie exterior y el tallo central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas proporciona soporte lateral a la estructura cortical más exterior y es crítica para la fuerza biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis posmenopáusica son, primordialmente, la resorción y pérdida netas de las trabéculas las que conllevan el fallo y fractura del hueso. En vista de la pérdida de las trabéculas en las mujeres posmenopáusicas, no es sorprendente que las fracturas más comunes sean las asociadas a los huesos que son altamente dependientes del soporte trabecular, por ejemplo las vértebras, el cuello de los huesos que soportan el peso, tales como el fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera, las fracturas de Colles, y las fracturas por aplastamiento vertebral son los sellos de identidad de la osteoporosis posmenopáusica.The most vulnerable tissue to the effects of Postmenopausal osteoporosis in the bone is the trabecular bone. East tissue is often called spongy or reticular bone and it concentrated especially near the ends of the bone (near the joints) and in the vertebrae of the spine. The tissue Trabecular is characterized by small osteoid structures that are interconnected with each other as well as the cortical tissue more solid and dense that forms the outer surface and the central stem of the bone This interconnected network of trabeculae provides lateral support to the outermost cortical structure and is critical for the biomechanical force of the global structure. In the postmenopausal osteoporosis are, primarily, resorption and net loss of the trabeculae which entail the failure and bone fracture In view of the loss of trabeculae in the postmenopausal women, it is not surprising that more fractures common are those associated with bones that are highly dependent on trabecular support, for example the vertebrae, the neck of the bones that support the weight, such as the femur and the forearm. In fact, hip fracture, Colles fractures, and vertebral crush fractures are the hallmarks of Identity of postmenopausal osteoporosis.

En este momento, el único procedimiento aceptado generalmente para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque la terapia habitualmente tiene éxito, la conformidad de las pacientes es baja, principalmente debido a que el tratamiento con estrógenos frecuentemente produce efectos secundarios indeseables.At this time, the only procedure accepted usually for the treatment of postmenopausal osteoporosis It is estrogen replacement therapy. Although therapy It is usually successful, patient compliance is low, mainly because estrogen treatment frequently produces undesirable side effects.

Durante el periodo premenopáusico, la mayoría de las mujeres muestran una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares que los hombres de la misma edad. Después de la menopausia, sin embargo, la tasa de enfermedades cardiovasculares aumenta lentamente en las mujeres hasta equipararse a la tasa observada en los hombres. Esta pérdida de protección se ha relacionado con la pérdida de estrógeno y, en particular, con la pérdida de la capacidad del estrógeno de regular los niveles de lípidos en suero. La naturaleza de la capacidad del estrógeno para regular los lípidos en sangre no se conoce bien, pero los indicios hasta la fecha indican que el estrógeno puede regular por aumento los receptores de los lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol. Además, el estrógeno parece tener algún efecto sobre la biosíntesis del colesterol, y otros efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular.During the premenopausal period, most of women show a lower incidence of diseases cardiovascular than men of the same age. After the menopause, however, the rate of cardiovascular diseases slowly increases in women to match the rate observed in men. This loss of protection has been related to the loss of estrogen and, in particular, to the loss of estrogen's ability to regulate levels of serum lipids. The nature of estrogen's ability to regulating blood lipids is not well known, but the signs to date they indicate that estrogen can regulate by increase low density lipid (LDL) receptors in the liver to eliminate excess cholesterol. In addition, estrogen seems have some effect on cholesterol biosynthesis, and others beneficial effects on cardiovascular health.

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Se ha informado en la bibliografía que los niveles de lípidos en sangre en las mujeres posmenopáusicas con terapia de sustitución de estrógeno vuelven a las concentraciones del estado premenopáusico. Por lo tanto, parecería que el estrógeno sería un tratamiento razonable para esta afección. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de sustitución de estrógeno no son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que regularía los niveles de lípidos en suero como el estrógeno, pero que esté libre de los efectos secundarios y riesgos asociados a la terapia con estrógenos.It has been reported in the literature that blood lipid levels in postmenopausal women with estrogen replacement therapy return to concentrations of the premenopausal state. Therefore, it would appear that estrogen It would be a reasonable treatment for this condition. However, the side effects of estrogen replacement therapy not they are acceptable to many women, thus limiting the use of this therapy. An ideal therapy for this condition would be an agent that would regulate serum lipid levels like estrogen, but that is free of the side effects and risks associated with estrogen therapy

La tercera patología principal asociada al síndrome posmenopáusico es el cáncer de mama dependiente de estrógeno y, en grado menor, los cánceres dependientes de estrógeno de otros órganos, en particular el útero. Aunque tales neoplasmas no se limitan únicamente a las mujeres posmenopáusicas, son más predominantes en la población posmenopáusica más anciana. La quimioterapia actual de estos cánceres ha confiado mucho en el uso de compuestos antiestrógeno tales como, por ejemplo, Tamoxifeno. Aunque tales agonistas-antagonistas mixtos tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de estos cánceres, y los efectos secundarios de los estrógenos son tolerables en situaciones agudas potencialmente mortales, no son ideales. Por ejemplo, estos agentes pueden tener efectos estimuladores sobre ciertas poblaciones de células cancerosas en el útero debido a sus propiedades estrógenas (agonistas) y pueden, por lo tanto, ser contraproducentes en algunos casos. Una terapia mejor para el tratamiento de estos cánceres sería un agente que sea un agente antiestrógeno que tenga propiedades agonistas del estrógeno insignificantes o nulas sobre los tejidos reproductores.The third main pathology associated with postmenopausal syndrome is breast cancer dependent on estrogen and, to a lesser extent, estrogen-dependent cancers of other organs, particularly the uterus. Although such neoplasms do not they are limited only to postmenopausal women, they are more predominant in the oldest postmenopausal population. The Current chemotherapy of these cancers has relied heavily on the use of anti-estrogen compounds such as, for example, Tamoxifen. Although such mixed agonists-antagonists have beneficial effects in the treatment of these cancers, and the estrogen side effects are tolerable in situations life-threatening highs are not ideal. For example, these agents may have stimulatory effects on certain populations of cancer cells in the uterus due to their estrogen (agonist) properties and may, therefore, be counterproductive in some cases. A better therapy for treatment of these cancers would be an agent that is an agent antiestrogen that has estrogen agonist properties insignificant or null on the reproductive tissues.

En respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de, entre otros, síndrome posmenopáusico, la presente invención proporciona nuevos compuestos de benzofurano, composiciones farmacéuticas de los mismos, y el uso de tales compuestos para el tratamiento del síndrome posmenopáusico y otras afecciones patológicas relacionadas tales como las que se mencionan a continuación.In response to the clear need for new Pharmaceutical agents that are able to relieve the symptoms of, among others, postmenopausal syndrome, the present invention provides new benzofuran compounds, compositions pharmaceuticals thereof, and the use of such compounds for the treatment of postmenopausal syndrome and other conditions related pathologies such as those mentioned to continuation.

La fibrosis uterina (enfermedad fibroide uterina) es un problema clínico antiguo y siempre presente que se conoce con una variedad de nombres, incluyendo hipertrofia uterina, leiomioma uterino, hipertrofia miometrial, fibrosis uterina, y metritis fibrótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es una afección en la que existe una inapropiada deposición de tejido fibroide en la pared del útero.Uterine fibrosis (uterine fibroid disease) it is an old and always present clinical problem that is known with a variety of names, including uterine hypertrophy, leiomyoma uterine, myometrial hypertrophy, uterine fibrosis, and metritis fibrotic Essentially, uterine fibrosis is a condition in the that there is an inappropriate deposition of fibroid tissue in the wall of the uterus

Esta afección es una causa de dismenorrea e infertilidad en las mujeres. La causa exacta de esta afección es deficientemente entendida, pero los indicios sugieren que es una respuesta inapropiada del tejido fibrótico al estrógeno. Una afección de este tipo ha sido producida en conejos mediante la administración diaria de estrógeno durante 3 meses. En cobayas, se ha producido la afección mediante la administración diaria de estrógeno durante cuatro meses. Además, en ratas, el estrógeno provoca una hipertrofia similar.This condition is a cause of dysmenorrhea and infertility in women The exact cause of this condition is poorly understood, but the evidence suggests that it is a inappropriate response of the fibrotic tissue to estrogen. A This type of condition has been produced in rabbits by daily administration of estrogen for 3 months. In guinea pigs, it has caused the condition by daily administration of Estrogen for four months. In addition, in rats, estrogen causes a similar hypertrophy.

El tratamiento más común para la fibrosis uterina implica procedimientos quirúrgicos costosos y algunas veces fuente de complicaciones tales como la formación de adherencias e infecciones abdominales. En algunas pacientes, la cirugía inicial es sólo un tratamiento temporal y los fibroides vuelven a crecer. En esos casos se realiza una histerectomía que termina de forma efectiva con los fibroides, pero también con la vida reproductiva de la paciente. También pueden administrarse antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, sin embargo su uso está limitado debido al hecho de que pueden producir osteoporosis. Así, existe una necesidad de procedimientos nuevos para tratar la fibrosis uterina, y la presente invención satisface esa necesidad.The most common treatment for uterine fibrosis it involves expensive surgical procedures and sometimes source of complications such as adhesion formation and abdominal infections In some patients, the initial surgery It is only a temporary treatment and the fibroids grow back. In those cases a hysterectomy is performed that ends effective with fibroids, but also with reproductive life of the patient. Antagonists of the Gonadotropin-releasing hormone, however its use is limited due to the fact that they can cause osteoporosis. So, there is a need for new procedures to treat the uterine fibrosis, and the present invention satisfies that need.

La endometriosis es una afección de dismenorrea grave, que está acompañada de dolor severo, sangrado en las masas endometriales de la cavidad peritoneal y a menudo conlleva infertilidad. La causa de los síntomas de esta afección parece ser crecimientos endometriales ectópicos que responden de forma inapropiada al control hormonal normal y se localizan en tejidos inapropiados. Debido a la localización inapropiada del crecimiento endometrial, el tejido parece iniciar respuestas locales de tipo inflamatorio provocando infiltración de macrófagos y una cascada de eventos que conllevan el inicio de la respuesta dolorosa. La etiología exacta de esta enfermedad no se entiende bien y su tratamiento mediante terapia hormonal es diverso, deficientemente definido, y marcado por numerosos efectos secundarios indeseados y quizás peligrosos.Endometriosis is a dysmenorrhea condition severe, which is accompanied by severe pain, bleeding in the masses endometrial of the peritoneal cavity and often entails infertility The cause of the symptoms of this condition seems to be ectopic endometrial growths that respond so inappropriate to normal hormonal control and are located in tissues inappropriate. Due to inappropriate location of growth endometrial, the tissue seems to initiate local type responses inflammatory causing macrophage infiltration and a cascade of events that lead to the onset of the painful response. The Exact etiology of this disease is not well understood and its hormone therapy treatment is diverse, poorly defined, and marked by numerous unwanted side effects and Maybe dangerous.

Uno de los tratamientos para esta enfermedad es el uso de estrógenos en dosis bajas para suprimir el crecimiento endometrial a través de un efecto de retroalimentación negativa sobre la liberación central de gonadotropina y la subsiguiente producción de estrógeno por los ovarios; sin embargo, a veces es necesario usar estrógeno de forma continuada para controlar los síntomas. Este uso del estrógeno puede a menudo llevar a efectos secundarios no deseados e incluso al riesgo de cáncer de endometrio.One of the treatments for this disease is the use of low-dose estrogens to suppress growth endometrial through a negative feedback effect on the central release of gonadotropin and subsequent estrogen production by the ovaries; however sometimes it is it is necessary to use estrogen continuously to control symptom. This use of estrogen can often lead to effects. unwanted side effects and even the risk of cancer endometrium

Otro tratamiento consiste en la administración continuada de progestinas lo que induce amenorrea y, al suprimir la producción de estrógeno por los ovarios, puede provocar regresiones de los crecimientos endometriales. El uso de la terapia crónica con progestina a menudo se acompaña de efectos secundarios desagradables del SNC de las progestinas y a menudo conlleva infertilidad debido a la supresión de la función ovárica.Another treatment consists in the administration continued progestins which induces amenorrhea and, by suppressing the estrogen production by the ovaries, can cause regressions of endometrial growths. The use of chronic therapy with Progestin is often accompanied by unpleasant side effects of the progestin CNS and often leads to infertility due to to the suppression of ovarian function.

Un tercer tratamiento consiste en la administración de andrógenos débiles, que son efectivos para controlar la endometriosis; sin embargo, inducen graves efectos masculinizadores. Varios de estos tratamientos para la endometriosis han sido implicados como causa de un grado leve de pérdida ósea con la terapia continuada. Por lo tanto, son deseables nuevos tratamientos para la endometriosis.A third treatment consists of administration of weak androgens, which are effective for control endometriosis; however, they induce serious effects masculinizers. Several of these treatments for endometriosis have been implicated as a cause of a mild degree of bone loss with Continued therapy Therefore, new ones are desirable Endometriosis treatments.

La proliferación de células de músculo liso de la aorta desempeña un papel importante en enfermedades tales como la aterosclerosis y reestenosis. Se ha demostrado que la reestenosis vascular tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) es una respuesta tisular caracterizada por una fase temprana y otra tardía. La fase temprana que tiene lugar desde horas hasta días después de la PTCA es debida a la trombosis con algunos vasoespasmos mientras que la fase tardía parece estar dominada por la excesiva proliferación y migración de células de músculo liso de la aorta. En esta enfermedad, la motilidad celular y la colonización aumentadas de tales células de músculo liso y macrófagos contribuye significativamente a la patogénesis de la enfermedad. La proliferación y migración excesivas de las células de músculo liso de la aorta puede ser el mecanismo primario de la reoclusión de las arterias coronarias después de PCTA, aterectomía, angioplastia con láser y cirugía de injerto de derivación arterial. Véase "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, "Austin y cols., Journal of the American College of Cardiology, 8: 369-375 (Ago. 1985).The proliferation of smooth muscle cells of the aorta plays an important role in diseases such as atherosclerosis and restenosis. Vascular restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) has been shown to be a tissue response characterized by an early and a late phase. The early phase that takes place from hours to days after PTCA is due to thrombosis with some vasospasms while the late phase seems to be dominated by excessive proliferation and migration of smooth muscle cells from the aorta. In this disease, the increased cell motility and colonization of such smooth muscle cells and macrophages contributes significantly to the pathogenesis of the disease. Excessive proliferation and migration of smooth muscle cells of the aorta may be the primary mechanism of coronary artery reocclusion after PCTA, atherectomy, laser angioplasty and arterial bypass graft surgery. See "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty," Austin et al., Journal of the American College of Cardiology , 8 : 369-375 (Aug. 1985).

La reestenosis vascular sigue siendo una complicación principal a largo plazo tras la intervención quirúrgica de arterias bloqueadas mediante angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), aterectomía, angioplastia con láser y cirugía de injerto de derivación arterial. Aproximadamente en 35% de los pacientes que se someten a PTCA, se produce la reoclusión de tres a seis meses después del procedimiento. Las estrategias actuales para tratar la reestenosis vascular incluyen la intervención mecánica mediante dispositivos tales como cánulas o terapias farmacológicas que incluyen heparina, heparina de bajo peso molecular, cumarina, aspirina, aceite de pescado, antagonista del calcio, esteroides, y prostaciclina. Estas estrategias no han logrado frenar la velocidad de reoclusión y no han sido efectivas para el tratamiento y prevención de la reestenosis vascular. Véase "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'", Hermans y cols., American Heart Journal, 122: 171-187 (Julio de 1991).Vascular restenosis remains a major long-term complication after surgical intervention of blocked arteries by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), atherectomy, laser angioplasty and arterial bypass graft surgery. Approximately in 35% of patients who undergo PTCA, reocclusion occurs three to six months after the procedure. Current strategies to treat vascular restenosis include mechanical intervention through devices such as cannulas or drug therapies that include heparin, low molecular weight heparin, coumarin, aspirin, fish oil, calcium antagonist, steroids, and prostacyclin. These strategies have failed to slow the rate of reocclusion and have not been effective for the treatment and prevention of vascular restenosis. See "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'", Hermans et al., American Heart Journal , 122 : 171-187 (July 1991).

En la patogénesis de la reestenosis tiene lugar una excesiva proliferación y migración celulares como resultado de factores de crecimiento producidos por constituyentes celulares en la sangre y la pared del vaso arterial dañado que median la proliferación de las células de músculo liso en la reestenosis vascular.In the pathogenesis of restenosis takes place excessive cell proliferation and migration as a result of growth factors produced by cellular constituents in the blood and the wall of the damaged arterial vessel that mediate the smooth muscle cell proliferation in restenosis vascular.

Los agentes que inhiben la proliferación y/o migración de células de músculo liso de la aorta son de utilidad en el tratamiento y prevención de la reestenosis. La presente invención proporciona el uso de compuestos como inhibidores de la proliferación de las células de músculo liso de la aorta y, por lo tanto inhibidores de la reestenosis.Agents that inhibit proliferation and / or Migration of smooth muscle cells of the aorta are useful in the treatment and prevention of restenosis. The present invention provides the use of compounds as inhibitors of proliferation of smooth muscle cells of the aorta and, therefore both restenosis inhibitors.

Las especificaciones de las patentes WO-A-95/10 513, US-A- 48 51 554, WO-A- 93/10113, EP-A-641 791, EP-A-0 062 503, US-A-53 54 861, EP-A-0 703 231 y Anti Cancer Drug Design 6, 417 (1991), J Med Chem 32, 1700, (1989) y J. Med Chem 27, 1057 (1984) describen diversos derivados de benzofurano y benzotiofeno que se dice que tienen una variedad de actividades farmacológicas.Patent specifications WO-A-95/10 513, US-A- 48 51 554, WO-A- 93/10113, EP-A-641 791, EP-A-0 062 503, US-A-53 54 861, EP-A-0 703 231 and Anti Cancer Drug Design 6 , 417 (1991), J Med Chem 32 , 1700, (1989) and J. Med Chem 27 , 1057 (1984) describe various benzofuran and benzothiophene derivatives It is said to have a variety of pharmacological activities.

Sumario de la invenciónSummary of the invention

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula IThe present invention relates to compounds of the formula I

1one

en los quein the what

R es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O- CO-Ar, o -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6});R is -H, -OH, -O (alkyl C 1 -C 4), -O-CO- (alkyl C 1 -C 6), -O- CO-Ar, or -O-SO2 - (alkyl C 4 -C 6);

R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo C_{1}- C_{6}), -O-CO-Ar, o -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}), cloro o bromo;R1 is -H, -OH, -O (alkyl C 1 -C 4), -O-CO- (alkyl C 1 - C 6), -O-CO-Ar, or -O-SO2 - (alkyl C 4 -C 6), chlorine or bromine;

Ar es fenilo o un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo;Ar is phenyl or a phenyl group having one or more substituents selected from the group consisting of alkyl C 1 -C 4, alkoxy C 1 -C 5, hydroxy, nitro, chloro, fluoro, or tri (chloro or fluoro) methyl;

n es 2 ó 3; yn is 2 or 3; Y

R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-piperidinilo, dimetil-1-piperidinilo, 4-morfolino, o 1-hexametilenimino;R 2 and R 3 are each independently C 1 -C 4 alkyl, or combine to form 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-piperidinyl, dimethyl-1-piperidinyl, 4-morpholino, or 1-hexamethyleneimino;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.or a pharmaceutically acceptable salt of the same.

También se proporcionan compuestos de la fórmula IX que son de utilidad para preparar compuestos de la fórmula I.Compounds of the formula are also provided IX which are useful for preparing compounds of the formula I.

La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula I, que opcionalmente contienen estrógeno o progestina y el uso de tales compuestos solos, o combinados con estrógeno o progestina, para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico, en particular osteoporosis, afecciones patológicas cardiovasculares, y cáncer dependiente de estrógeno. Como se usa en la presente memoria, el término "progestina" incluye compuestos que tienen actividad progestacional tales como, por ejemplo, progesterona, noretinodrel, norgestrel, megestrol acetato, noretindrona, y similares.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing compounds of the formula I, which optionally contain estrogen or progestin and the use of such compounds alone, or in combination with estrogen or progestin, to relieve the symptoms of postmenopausal syndrome, in particular osteoporosis, cardiovascular pathological conditions, and cancer estrogen dependent As used herein, the term "progestin" includes compounds that have activity progestational such as, for example, progesterone, noretinodrel, norgestrel, megestrol acetate, norethindrone, and the like.

La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de la presente invención para inhibir enfermedad fibroide uterina y endometriosis en mujeres y la proliferación de células de músculo liso de la aorta, en particular reestenosis, en seres humanos.The present invention further relates to the use of the compounds of the present invention to inhibit disease uterine fibroid and endometriosis in women and the proliferation of smooth muscle cells of the aorta, particularly restenosis, in Humans.

Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula IaIn addition, the present invention relates to a procedure for preparing a compound of the formula Ia

2two

en el quein the what

R^{a} y R^{1a} son cada uno -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4});R a and R 1a are each -OH or -O (C 1 -C 4 alkyl);

R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar polimetileno C_{4}-C_{6}; -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, - CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, o - CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-; yR 2 and R 3 are each independently C 1 -C 4 alkyl, or combine to form C4-C6 polymethylene; -CH 2 CH (CH 3) CH 2 CH 2 -, - CH 2 C (CH 3) 2 CH 2 CH 2 -, or - CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -; Y

n es 2 ó 3;n is 2 or 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprendeor a pharmaceutically acceptable salt thereof, that understands

a) opcionalmente desalquilar un compuesto de la fórmula IIa) optionally desalk a compound of the formula II

33

en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n son como se define anteriormente;wherein R a, R 1a, R 2, R 3, and n are as defined previously;

b) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula II con un agente reductor en presencia de un disolvente que tiene un punto de ebullición en el intervalo de 150ºC a 200ºC, y calentar la mezcla a reflujo; yb) reacting said compound of the formula II with a reducing agent in the presence of a solvent having a boiling point in the range of 150ºC to 200ºC, and heat the reflux mixture; Y

c) opcionalmente salificar el producto de reacción de la etapa b).c) optionally salify the product of reaction of step b).

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

Un aspecto de la presente invención incluye compuestos de la fórmula IAn aspect of the present invention includes compounds of the formula I

44

en los quein the what

R es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O- CO-Ar, o -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6});R is -H, -OH, -O (alkyl C 1 -C 4), -O-CO- (alkyl C 1 -C 6), -O- CO-Ar, or -O-SO2 - (alkyl C 4 -C 6);

R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo C_{1}- C_{6}), -O-CO-Ar, o -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}), cloro o bromo;R1 is -H, -OH, -O (alkyl C 1 -C 4), -O-CO- (alkyl C 1 - C 6), -O-CO-Ar, or -O-SO2 - (alkyl C 4 -C 6), chlorine or bromine;

Ar es fenilo o un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo;Ar is phenyl or a phenyl group having one or more substituents selected from the group consisting of alkyl C 1 -C 4, alkoxy C 1 -C 5, hydroxy, nitro, chloro, fluoro, or tri (chloro or fluoro) methyl;

n es 2 ó 3; yn is 2 or 3; Y

R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-piperidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, o 1-hexametilenimino;R 2 and R 3 are each independently C 1 -C 4 alkyl, or combine to form 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-piperidinyl, dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-morpholino, or 1-hexamethyleneimino;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.or a pharmaceutically acceptable salt of the same.

Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente memoria tienen sus significados usuales. Por ejemplo, "alquilo C_{1}- C_{4}" se refiere a cadenas lineales o ramificadas alifáticas de 1 a 4 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, y similares; y "alquilo C_{1}- C_{6}" comprende los grupos incluidos en la definición de "alquilo C_{1}-C_{4}" además de los grupos tales como pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares.The general terms used in the description of the compounds described herein have their usual meanings For example, "C 1 -C 4 alkyl" refers to aliphatic linear or branched chains from 1 to 4 carbon atoms that include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, and the like; and "C 1 alkyl" C_ {6} "includes the groups included in the definition of "C 1 -C 4 alkyl" in addition to the groups such as pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, and the like.

El término "fenilo sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo. "Alcoxi C_{1}-C_{5}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{5} unido mediante un puente de oxígeno tal como, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares.The term "substituted phenyl" refers to a phenyl group having one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, hydroxy, nitro, chlorine, fluoro, or tri (chloro or fluoro) methyl. "Alcoxi C 1 -C 5 "represents an alkyl group C 1 -C 5 linked by an oxygen bridge such as, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and the like.

Los compuestos de la presente invención son derivados de benzo[b]furano que se nombra y numera de acuerdo con el Índice del Anillo, The American Chemical Society, de la forma siguienteThe compounds of the present invention are benzo [b] furan derivatives that are named and number of according to the Ring Index, The American Chemical Society, of the following way

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Los materiales iniciales de la presente invención, los compuestos de la fórmula II a continuación, se preparan esencialmente como se describe en las patentes de Estados Unidos nº 4.133.814, expedida el 9 de enero de 1979, 4.418.068, expedida el 29 de noviembre de 1983, y 4.380.635, expedida el 19 de abril de 1983. Este procedimiento proporciona un procedimiento conveniente que acila un compuesto inicial metilado y después se desalquila opcionalmente para obtener el producto dihidroxi deseado. La acilación y desalquilación puede realizarse en etapas sucesivas en una única mezcla de reacción o puede aislarse el intermedio y realizar la etapa de desalquilación en una reacción aparte.The initial materials of this invention, the compounds of the formula II below, will be they prepare essentially as described in the United States patents No. 4,133,814, issued January 9, 1979, 4,418,068, issued on November 29, 1983, and 4,380,635, issued on 19 April 1983. This procedure provides a procedure. convenient that acylates a methylated initial compound and then optionally desalt to obtain the desired dihydroxy product.  Acylation and dealkylation can be performed in successive stages in a single reaction mixture or the intermediate can be isolated and perform the desalkylation stage in a separate reaction.

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donde R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n son como se define anteriormente, o una sal del mismo.where R a, R 1a, R 2, R 3, and n are as defined above, or a salt of same.

En la preparación de un compuesto de la fórmula II, se obtiene más fácilmente un compuesto protegido con alquilo de la fórmula IIIIn the preparation of a compound of the formula II, an alkyl protected compound of formula III

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haciendo reaccionar un 3-(alquil C_{1}-C_{4})fenol, preferiblemente 3-metoxifenol, y un a-bromo-4-(alquil C_{1}-C_{4})acetofenona, preferiblemente 4-metoxiacetofenona, en presencia de una base fuerte a una temperatura relativamente baja, para formar una a-(3-metoxifenoxi)-4-metoxiacetofenona, cerrando después el anillo con un agente tal como un ácido polifosfórico a una temperatura elevada para obtener el compuesto intermedio de la fórmula III.reacting a 3- (alkyl C 1 -C 4) phenol, preferably 3-methoxyphenol, and a a-bromo-4- (alkyl C 1 -C 4) acetophenone, preferably 4-methoxyacetophenone, in the presence of a strong base at a relatively low temperature, to form a a- (3-methoxyphenoxy) -4-methoxyacetophenone, then closing the ring with an agent such as an acid polyphosphorus at an elevated temperature to obtain the compound intermediate of the formula III.

La acilación de esta invención es una acilación de Friedel-Crafts, y se lleva a cabo de la forma habitual, usando un ácido de Lewis tal como un cloruro o bromuro de aluminio, preferiblemente el cloruro, como catalizador de la acilación.The acylation of this invention is an acylation of Friedel-Crafts, and is carried out in the manner usual, using a Lewis acid such as a chloride or bromide of aluminum, preferably chloride, as the catalyst of the acylation

La acilación de forma ordinaria se lleva a cabo en un disolvente, y puede usarse cualquier disolvente orgánico que no sea atacado de forma significativa por las condiciones. Por ejemplo pueden usarse disolventes halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, al igual que pueden usarse aromáticos tales como benceno, clorobenceno, y similares. Se prefiere usar un disolvente halogenado, especialmente diclorometano.Ordinary acylation is carried out in a solvent, and any organic solvent that can be used Do not be significantly attacked by conditions. By example halogenated solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, and similar, just as aromatics such as benzene, chlorobenzene, and the like. It is preferred to use a solvent halogenated, especially dichloromethane.

Se ha encontrado que el tolueno se acila bastante fácilmente en las condiciones usadas en la acilación de Friedel-Crafts. Por lo tanto, es importante, cuando se usa tolueno en una etapa anterior del proceso, eliminarlo lo más completamente que sea posible del compuesto inicial protegido. Además, si el tolueno permanece después de la preparación de un compuesto de la fórmula IV a continuación, debe eliminarse para evitar que se consuma el agente de acilación y se contamine el producto.It has been found that toluene acylates quite easily under the conditions used in the acylation of Friedel-Crafts. Therefore, it is important when Toluene is used at an earlier stage of the process, remove it as much completely possible from the initial protected compound. In addition, if toluene remains after the preparation of a compound of formula IV should then be removed to prevent the acylation agent from being consumed and the product.

Las acilaciones pueden llevarse a cabo a temperaturas de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, en el intervalo de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC.Acylations can be carried out at temperatures of about -30 ° C to about 100 ° C, preferably at about room temperature, in the range from about 15 ° C to about 30 ° C.

El agente de acilación es una forma activa del ácido benzoico apropiado de la fórmula IVThe acylation agent is an active form of appropriate benzoic acid of formula IV

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donde R^{a} es cloro o bromo, y R^{2} y R^{3} son como se define anteriormente. Los agentes de acilación preferidos son aquellos en los que R^{a} es cloro. Así, usando este esquema de reacción, los agentes de acilación individuales más preferidos son cloruro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoilo, cloruro de 4-[2-(hexametilenimin-2-il)etoxi]benzoilo, y cloruro de 4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoilo.where R a is chlorine or bromine, and R 2 and R3 are as defined above. Acylating agents Preferred are those in which R a is chlorine. So, using this reaction scheme, the most individual acylating agents preferred are chloride 4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl, chloride 4- [2- (hexamethyleneimin-2-yl) ethoxy] benzoyl, and chloride of 4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl.

El cloruro de acilo usado como agente de acilación puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente por reacción con un agente de cloración típico como cloruro de tionilo. Deben tomarse precauciones para eliminar cualquier exceso de agente de cloración del cloruro de acilo. De la forma más conveniente, el cloruro de acilo se forma in situ, y el exceso de agente de cloración se elimina a vacío.The acyl chloride used as an acylating agent can be prepared from the corresponding carboxylic acid by reaction with a typical chlorinating agent such as thionyl chloride. Precautions should be taken to remove any excess chlorination agent from acyl chloride. In the most convenient way, acyl chloride is formed in situ , and the excess chlorinating agent is removed in vacuo.

Generalmente se prefiere hacer reaccionar juntos una cantidad equimolar de los compuestos de las fórmulas III y IV. Si se desea, puede añadirse un pequeño exceso de cualquiera de los dos reactivos para asegurarse de que el otro se consume completamente. Generalmente se prefiere usar un gran exceso del catalizador de acilación, tal como aproximadamente 2-12 moles por mol de producto, preferiblemente 5-10 moles de catalizador por mol de producto.It is generally preferred to react together an equimolar amount of the compounds of formulas III and IV. If desired, a small excess of any of the two reagents to make sure the other one is consumed completely. It is generally preferred to use a large excess of acylation catalyst, such as about 2-12 moles per mole of product, preferably 5-10 moles of catalyst per mole of product.

La acilación es rápida. Tiempos de reacción económicamente breves, tal como de aproximadamente 15 minutos a unas pocas horas proporcionan rendimientos elevados del intermedio acilado. Pueden usarse tiempos de reacción más largos si se desea, pero normalmente no son ventajosos. Como es habitual, el uso de temperaturas de reacción menores requiere tiempos de reacción relativamente más largos.Acylation is fast. Reaction times economically short, such as about 15 minutes to about few hours provide high intermediate yields acylated Longer reaction times may be used if desired, but normally they are not advantageous. As usual, the use of lower reaction temperatures require reaction times relatively longer.

La etapa de acilación se termina y la etapa de desalquilación opcional se comienza con la adición de un compuesto de azufre seleccionado del grupo constituido por metionina y compuestos de la fórmulaThe acylation stage is finished and the stage of Optional dealkylation begins with the addition of a compound of sulfur selected from the group consisting of methionine and compounds of the formula

X-S-YX-S-Y

en los que X es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} no ramificado, e Y es alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo. Los compuestos de azufre son, preferiblemente, los alquiltioles, tales como metanotiol, etanotiol, isopropanotiol, butanotiol, y similares; los sulfuros de dialquilo, tales como sulfuro de dietilo, sulfuro de etilpropilo, sulfuro de butilpropilbutilo, sulfuro de dimetilo, sulfuro de metiletilo, y similares; bencenotiol; metionina; y sulfuros de alquilfenilo, tales como sulfuro de metilfenilo, sulfuro de etilfenilo, sulfuro de butilfenilo, y similares.where X is hydrogen or alkyl C 1 -C 4 unbranched, and Y is alkyl C 1 -C 4 or phenyl. Sulfur compounds they are preferably alkylthiols, such as methanethiol, ethanothiol, isopropanothiol, butanothiol, and the like; the sulfides of dialkyl, such as diethyl sulfide, ethylpropyl sulfide, butylpropylbutyl sulfide, dimethyl sulfide, methylethyl, and the like; benzenethiol; methionine; and sulfides of alkylphenyl, such as methylphenyl sulfide, ethylphenyl, butylphenyl sulfide, and Similar.

Se ha encontrado que la desalquilación es más eficiente cuando se usa un exceso del compuesto de azufre, en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 moles por mol del benzofurano inicial. El procedimiento puede llevarse a cabo, aunque de forma menos eficiente, con una cantidad más pequeña del compuesto de azufre (en el intervalo de aproximadamente 2 a 3 moles por mol del compuesto inicial). Es posible también usar una pequeña cantidad del compuesto de azufre, y mejorar el rendimiento mediante la adición de aproximadamente 1 a 3 moles de un haluro de metal alcalino, tal como cloruro, bromuro o yoduro de sodio, potasio o litio.It has been found that desalkylation is more efficient when an excess of the sulfur compound is used, in the range of about 4 to about 10 moles per mole of the initial benzofuran. The procedure can be carried out, although less efficiently, with a smaller amount of sulfur compound (in the range of about 2 to 3 moles per mole of the initial compound). It is also possible to use a small amount of sulfur compound, and improve performance by the addition of about 1 to 3 moles of a metal halide alkaline, such as chloride, bromide or sodium iodide, potassium or lithium.

La reacción de desalquilación progresa bien a aproximadamente temperatura ambiente, en el intervalo de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC, y se prefiere una operación de este tipo. La desalquilación puede llevarse a cabo, sin embargo, a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 50ºC si se desea hacerlo así. Se ha encontrado que son suficientes los tiempos de reacción cortos, en el intervalo de aproximadamente una hora.The dealkylation reaction progresses well to approximately room temperature, in the range of about 15 ° C to about 30 ° C, and a operation of this type. The dealkylation can be carried out, however, at temperatures in the range of about -30 ° C at about 50 ° C if desired. It has been found that short reaction times are sufficient, in the range of about one hour.

Después de que se ha desalquilado el producto, se recupera y separa por medios convencionales. Es habitual añadir agua para descomponer el complejo del catalizador de acilación. La adición de ácido acuoso diluido es, a menudo, ventajosa. El producto precipita en muchos casos, o puede extraerse con un disolvente orgánico de acuerdo con procedimientos convencionales. Los ejemplos a continuación ilustran adicionalmente la separación.After the product has been unqualified, it recover and separate by conventional means. It is usual to add water to decompose the acylation catalyst complex. The Addition of dilute aqueous acid is often advantageous. The product precipitates in many cases, or it can be extracted with a organic solvent according to conventional procedures. The examples below further illustrate the separation.

En un procedimiento alternativo preferido, se prepara un compuesto intermedio de la fórmula VIn a preferred alternative procedure, prepare an intermediate compound of the formula V

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en el que R^{a} y R^{1} son como se define anteriormente, mediante la reacción de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído y 1-(4-(alcoxi C_{1}- C_{4})fenil)-2-(4-(alcoxi C_{1}-C_{4})fenil)etanona, esencialmente como se describe en la Preparación 3, más abajo. Esta reacción usualmente emplea cantidades equimolares de los dos reactivos, aunque puede operarse con otras relaciones. La reacción se realiza en un disolvente no reactivo tal como acetato de etilo, cloroformo, y similares, en presencia de un ácido. El ácido clorhídrico, en particular en forma de cloruro de hidrógeno anhidro, es un ácido especialmente preferido. Usualmente se añaden alcoholes de alquilos inferiores al disolvente no polar para retener más del ácido clorhídrico creado in situ, siendo especialmente preferidos etanol y metanol. La reacción se realiza a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla. Esta reacción da como resultado la preparación del compuesto de la fórmula VIwherein R a and R 1 are as defined above, by the reaction of 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde and 1- (4- (C 1 -C 4 alkoxy) phenyl ) -2- (4- (C 1 -C 4 alkoxy) phenyl) ethanone, essentially as described in Preparation 3, below. This reaction usually employs equimolar amounts of the two reagents, although it can be operated with other ratios. The reaction is carried out in a non-reactive solvent such as ethyl acetate, chloroform, and the like, in the presence of an acid. Hydrochloric acid, in particular in the form of anhydrous hydrogen chloride, is an especially preferred acid. Usually lower alkyl alcohols are added to the non-polar solvent to retain more of the hydrochloric acid created in situ , with ethanol and methanol being especially preferred. The reaction is carried out at temperatures ranging from room temperature to the reflux temperature of the mixture. This reaction results in the preparation of the compound of the formula VI

11eleven

(o un anión equivalente si no se usa ácido clorhídrico), que después se oxida al compuesto de la fórmula V mediante la acción de peróxido de hidrógeno. El intermedio de la fórmula VI puede aislarse o preferiblemente puede convertirse en el compuesto de la fórmula V en el mismo recipiente de reacción.(or an equivalent anion if no acid is used hydrochloric), which is then oxidized to the compound of formula V through the action of hydrogen peroxide. The intermission of the formula VI can be isolated or preferably it can become the compound of the formula V in the same container of reaction.

Después, el compuesto de la fórmula V se desalquila selectivamente, esencialmente como se describe en la Preparación 4, más abajo, para dar el compuesto de la fórmula VIIThen, the compound of the formula V is selectively desalt, essentially as described in the Preparation 4, below, to give the compound of the formula VII

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en el que R^{a} y R^{1a} son como se define anteriormente. Después, se produce la forma etérea de los compuestos de la fórmula II mediante la sustitución del hidrógeno del grupo hidroxi por un grupo alquilo.wherein R a and R 1a are as defined previously. Then, the ethereal form of the compounds of formula II by replacing hydrogen of the hydroxy group by a group I rent.

La última etapa en la preparación de los materiales iniciales de la fórmula II mediante el presente procedimiento implica la alquilación del compuesto desalquilado selectivamente de la fórmula VII con un agente de alquilación adecuado de la fórmula VIII a continuación, esencialmente como se describe en la Preparación 5B, más abajo.The last stage in the preparation of starting materials of formula II herein procedure involves alkylation of the alkylated compound selectively of formula VII with an alkylating agent suitable of the formula VIII below, essentially as described in Preparation 5B, below.

1313

en el que Z es un grupo saliente tal como cloro o bromo, y n, R^{2} y R^{3} son como se define anteriormente.in which Z is a leaving group such as chlorine or bromine, and n, R2 and R3 are as defined previously.

Esta reacción habitualmente emplea de cantidades equimolares a un ligero exceso de un compuesto de la fórmula VIII relativo al sustrato de la fórmula VII. La reacción se lleva a cabo en un disolvente no reactivo tal como N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato potásico. La reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC y se deja proseguir hasta que se preparan los compuestos de la fórmula II. La reacción típicamente lleva aproximadamente 1 hora cuando se realiza a 100ºC. Sin embargo, el progreso de la reacción puede controlarse usando técnicas cromatográficas estándar.This reaction usually uses amounts equimolar to a slight excess of a compound of formula VIII relative to the substrate of formula VII. The reaction is carried out. in a non-reactive solvent such as N, N-dimethylformamide and the like, in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate. The reaction is performed at temperatures of about 80 ° C to about 120 ° C and allowed to continue until the compounds of the formula II The reaction typically takes about 1 hour. when performed at 100 ° C. However, the progress of the reaction It can be controlled using standard chromatographic techniques.

Los materiales iniciales de la fórmula II preferidos son aquellos en los que n es 2, y R^{2} y R^{3} son metilo o etilo, o R^{2} y R^{3} se combinan para formar un resto pirrolidino o un resto piperidino. De estos, se prefiere especialmente la combinación de R^{2} y R^{3} para formar un resto piperidino.The initial materials of formula II Preferred are those in which n is 2, and R2 and R3 are methyl or ethyl, or R2 and R3 combine to form a pyrrolidino moiety or a piperidino moiety. Of these, it is preferred especially the combination of R 2 and R 3 to form a Piperidine residue

Los compuestos de la fórmula IX generalmente se preparan añadiendo un compuesto de la fórmula II o, preferiblemente, la sal clorhidrato del mismo, a un disolvente apropiado, y haciendo reaccionar la mezcla resultante con un agente reductor tal como, por ejemplo hidruro de litio y aluminio (LAH), en atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno. La cantidad de agente reductor usado en esta reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula II para formar un carbinol de la fórmula IX a continuación. Generalmente, se usa un exceso liberal del agente reductor por equivalente del sustrato.The compounds of the formula IX are generally prepared by adding a compound of formula II or, preferably, the hydrochloride salt thereof, to an appropriate solvent, and making reacting the resulting mixture with a reducing agent such as, for example lithium aluminum hydride (LAH), in the atmosphere of a inert gas such as nitrogen. The amount of reducing agent used in this reaction is a sufficient amount to reduce the group carbonyl of a compound of formula II to form a carbinol of formula IX below. Generally, an excess is used liberal of the reducing agent per equivalent of the substrate.

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en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n de la fórmula IX son como se define anteriormente, o una sal del mismo.wherein R a, R 1a, R 2, R 3, and n of formula IX are as defined above, or a salt of same.

Los disolventes apropiados incluyen cualquier disolvente o mezcla de disolventes que permanecen inertes en condiciones reductoras. Los disolventes adecuados incluyen éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF).Appropriate solvents include any solvent or mixture of solvents that remain inert in reducing conditions Suitable solvents include ether, dioxane and tetrahydrofuran (THF).

La temperatura empleada en esta etapa es la que es suficiente para completar la reacción de reducción. La temperatura ambiente, en el intervalo de aproximadamente 17ºC a aproximadamente 25ºC, es generalmente adecuada.The temperature used in this stage is what It is enough to complete the reduction reaction. The room temperature, in the range of about 17 ° C at approximately 25 ° C, is generally suitable.

La cantidad de tiempo para esta etapa es la cantidad necesaria para que tenga lugar la reacción. Típicamente, esta reacción lleva de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 horas. El tiempo óptimo puede determinarse controlando el progreso de la reacción mediante técnicas cromatográficas convencionales.The amount of time for this stage is the amount necessary for the reaction to take place. Typically, this reaction takes from about 1 to about 20 hours. The optimal time can be determined by monitoring the progress of the reaction by chromatographic techniques conventional.

Opcionalmente, los restos alcoxi C_{1}-C_{4} de un compuesto de la fórmula IX pueden desalquilarse, mediante procedimientos estándar, antes de reducción adicional como se describe a continuación. Se considera que los compuestos difenólicos resultantes de la fórmula IXa son parte de la presente invención.Optionally, the alkoxy residues C 1 -C 4 of a compound of formula IX can be disallowed, by standard procedures, before additional reduction as described below. Is considered that the diphenolic compounds resulting from the formula IXa are part of the present invention.

15fifteen

donde R^{2}, R^{3}, y n son como se define anteriormente.where R2, R3, and n are as defined previously.

Los productos carbinólicos de esta reacción que se extraen esencialmente mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, más abajo, son novedosos, y son intermedios de utilidad para la preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención mediante reducción adicional.The carbinolic products of this reaction that they are essentially extracted by the procedure described in Example 1, below, they are novel, and are intermediate to utility for the preparation of the compounds of the formula I of the present invention by further reduction.

En la Fórmula IX, el átomo de carbono señalado con "*" es un centro asimétrico. Por lo tanto, estos compuestos pueden tener una configuración R- o S-, o una mezcla de las mismas. Se considera que ambos enantiómeros son parte de la presente invención.In Formula IX, the designated carbon atom with "*" is an asymmetric center. Therefore, these compounds they can have an R- or S- configuration, or a mixture thereof. Both enantiomers are considered to be part of this invention.

Una vez está preparado un carbinol de la presente invención, una opción es reducir adicionalmente tal carbinol mediante procedimientos estándar, para dar un compuesto de la fórmula I.Once a carbinol of the present is prepared invention, an option is to further reduce such carbinol by standard procedures, to give a compound of the formula I.

Típicamente un carbinol de la fórmula IX se suspende en un disolvente apropiado y se enfría en una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. A esta suspensión se añade un agente reductor de trialquilsilano adecuado, preferiblemente trietilsilano, y un ácido prótico razonablemente fuerte, tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, y similares.Typically a carbinol of the formula IX is suspended in an appropriate solvent and cooled in an atmosphere of inert gas such as nitrogen. An agent is added to this suspension suitable trialkylsilane reducer, preferably triethylsilane, and a reasonably strong protic acid, such as acid hydrochloric, trifluoroacetic acid, and the like.

Cualquier disolvente o mezcla de disolventes que permanece inerte en las condiciones de reacción empleadas en el procedimiento puede ser un disolvente adecuado. Por ejemplo, pueden usarse disolventes de alcano halogenados tales como diclorometano y 1,2-dicloroetano, así como haloaromáticos tales como clorobenceno y similares. De estos, se prefiere diclorometano.Any solvent or solvent mixture that remains inert under the reaction conditions employed in the procedure can be a suitable solvent. For example, they can halogenated alkane solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, as well as haloaromatics such as chlorobenzene and the like. Of these, dichloromethane is preferred.

La temperatura empleada en esta etapa es aquella que es suficiente para completar el presente proceso de reducción. Típicamente, la reacción se enfría a aproximadamente 0ºC y la solución de reacción se mantiene en hielo hasta que se completa la reacción; sin embargo, también la temperatura ambiente es satisfactoria. En general, esta reacción se completa en menos de tres horas, y el progreso de la reacción puede controlarse mediante técnicas estándar.The temperature used at this stage is that That is enough to complete the present reduction process. Typically, the reaction is cooled to about 0 ° C and the reaction solution is kept on ice until the reaction; however, also the ambient temperature is satisfactory In general, this reaction is completed in less than three hours, and the progress of the reaction can be monitored by standard techniques

En casos particulares, cuando hay hidroxis fenólicos presentes en los compuestos de la fórmula IXa, el uso de trietilsililo como agente reductor puede llevar a la formación del aducto de sililo del fenol. En ocasiones, este aducto puede aislarse como se observa en el Ejemplo 2. En otros casos, pueden observarse trazas de tales fenoles sililados como impurezas menores. Las bases libres de metileno intermedias que contienen tales impurezas se escinden a metanol libre cuando los compuestos se convierten en sus sales clorhidrato, como se observa en el Ejemplo 3, más abajo.In particular cases, when there is hydroxy phenolics present in the compounds of the formula IXa, the use of Triethylsilyl as a reducing agent can lead to the formation of silyl adduct of phenol. Occasionally, this adduct can be isolated as seen in Example 2. In other cases, they can be observed traces of such silylated phenols as minor impurities. The bases Methylene free intermediates containing such impurities are they cleave free methanol when the compounds become their hydrochloride salts, as seen in Example 3, below.

De forma alternativa, puede usarse un procedimiento novedoso para preparar los compuestos de la fórmula Ia de la presente invención reduciendo una cetona de la fórmula II anterior. Este procedimiento se muestra a continuación en el Esquema I.Alternatively, a novel method to prepare the compounds of the formula Ia of the present invention by reducing a ketone of the formula II previous. This procedure is shown below in the Scheme I.

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Esquema IScheme I

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en el quein the what

R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n son como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.R a, R 1a, R 2, R 3, and n are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt of the same.

En este procedimiento, opcionalmente se desalquila un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, y después se hace reaccionar con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en presencia de un disolvente que tiene un punto de ebullición en el intervalo de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 200ºC. El producto de reacción de esta etapa de reducción puede salificarse opcionalmente mediante procedimientos estándar. De forma alternativa, primero puede llevarse a cabo la etapa de reducción del presente procedimiento, seguida de la etapa de desalquilación opcional. Preferiblemente, cada etapa de este procedimiento novedoso se lleva a cabo en recipientes separados, pero es posible llevar a cabo cada etapa del presente procedimiento en el mismo recipiente.In this procedure, optionally misalts a compound of formula II or a salt thereof, and It is then reacted with a reducing agent such as hydride of lithium and aluminum in the presence of a solvent having a point boiling in the range of about 150 ° C at approximately 200 ° C. The reaction product of this stage of reduction can be optionally salified by procedures standard. Alternatively, first the reduction stage of the present procedure, followed by the stage dealkylation optional. Preferably, each stage of this novel procedure is carried out in separate containers, but it is possible to carry out each stage of the present procedure In the same container.

La cantidad de agente reductor usado en esta reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula II para formar un compuesto de la fórmula I. Generalmente, se usa un exceso generoso del agente reductor por equivalente del sustrato.The amount of reducing agent used in this reaction is an amount sufficient to reduce the carbonyl group of a compound of the formula II to form a compound of the formula I. Generally, a generous excess of the agent is used reducer per substrate equivalent.

Se requiere que el disolvente usado en el presente procedimiento tenga un punto de ebullición relativamente elevado, en el intervalo de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 200ºC, como representan los disolventes tales como, por ejemplo n-propilbenceno, diglima (1,1'-oxibis[2-metoxietano]), y anisol, y Red-Al® {[hidruro de bis(2-metoxietioxialuminio)] sódico} que también se usa como el agente reductor. De estos, el disolvente preferido es n-propilbenceno con los compuestos de la fórmula II como se muestra anteriormente. Los sustituyentes alcoxi de los compuestos de la fórmula II pueden desalquilarse primero, para formar un compuesto de difenol mediante procedimientos estándar descritos en la presente memoria, que pueden después reducirse mediante el presente procedimiento novedoso para proporcionar compuestos de la fórmula I. En este ejemplo, el agente reductor preferido es Red-Al.The solvent used in the present procedure have a relatively boiling point elevated, in the range of about 150 ° C to about 200 ° C, as solvents represent such as, for example n-propylbenzene, diglyme (1,1'-oxibis [2-methoxyethane]), and anisole, and Red-Al® {[hydride bis (2-methoxyethoxyaluminium)] sodium} which It is also used as the reducing agent. Of these, the solvent preferred is n-propylbenzene with the compounds of Formula II as shown above. Substituents alkoxy of the compounds of the formula II can be misaligned first, to form a diphenol compound by procedures standard described herein, which may later be reduced by the present novel procedure to provide compounds of the formula I. In this example, the agent Preferred reducer is Red-Al.

La temperatura usada en esta reacción es la que es suficiente para completar la reacción de reducción. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a reflujo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 6 horas, y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade una pequeña cantidad de agua desionizada a la mezcla seguida de la adición de una pequeña alícuota de hidróxido sódico al 15%: agua desionizada (p/p). La mezcla se agita hasta que se ha completado la reacción. La cantidad óptima de tiempo para que se desarrolle esta reacción, típicamente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, puede determinarse controlando el progreso de la reacción mediante técnicas estándar.The temperature used in this reaction is what It is enough to complete the reduction reaction. Preferably, the reaction mixture is heated to reflux of about 15 minutes to about 6 hours, and leave cool to room temperature. A small amount of deionized water to the mixture followed by the addition of a small 15% aliquot of sodium hydroxide: deionized water (w / w). The The mixture is stirred until the reaction is complete. The amount optimal time for this reaction to develop, typically from about 10 minutes to about 1 hour, you can determined by controlling the progress of the reaction by standard techniques

Los productos de la fórmula I de esta reacción de reducción se extraen esencialmente como se describe en el Ejemplo 7, más abajo.The products of formula I of this reaction of reduction are essentially extracted as described in Example 7, below.

Los compuestos de la fórmula I en los que Ry R^{1} son -OH y/o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) son novedosos y pueden usarse como agentes farmacéuticamente activos para los usos que se describen en la presente memoria o pueden derivarse para proporcionar otros compuestos novedosos de la fórmula I que son también de utilidad para los presentes usos.The compounds of the formula I in which Ry R1 are -OH and / or -O (alkyl C_ {1} -C_ {4}) are novel and can be used as pharmaceutically active agents for the uses described in the present memory or can be derived to provide other novel compounds of the formula I which are also useful For the present uses.

Por ejemplo, cuando R y/o R^{1} son -O(alquilo C_{1}-C_{4}), (por lo tanto, no se han desalquilado como se estipula en una opción anterior), tales grupos pueden eliminarse mediante técnicas de desalquilación estándar para preparar un compuesto esencialmente preferido de la fórmula I.For example, when R and / or R1 are -O (C 1 -C 4 alkyl), (therefore, have not been unallocated as stipulated in a previous option), such groups can be removed by dealkylation techniques standard for preparing an essentially preferred compound of the formula I.

Otros compuestos de la fórmula I se preparan sustituyendo los grupos hidroxi R y R^{1} formados recientemente con un resto de la fórmula -O-CO-(alquilo C_{4}-C_{6}), -O-CO-Ar donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido, o -O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}) mediante procedimientos notorios. Véase, por ejemplo la patente de Estados Unidos nº 4.358.593, referencia anterior.Other compounds of formula I are prepared replacing the newly formed hydroxy groups R and R1 with a remainder of the formula -O-CO- (alkyl C 4 -C 6), -O-CO-Ar where Ar is phenyl optionally substituted, or -O-SO2 - (alkyl C_ {1} -C_ {6}) by notorious procedures. See, for example, U.S. Patent No. 4,358,593, previous reference.

Por ejemplo, cuando se desea un grupo -O-CO(alquilo C_{1}-C_{6}) o -O-CO-Ar, se hace reaccionar el compuesto dihidroxi de la fórmula I con un agente tal como cloruro, bromuro, cianuro o ázida de acilo, o con un anhídrido apropiado o mezclado con anhídrido. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente en un disolvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un disolvente de amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La reacción puede llevarse a cabo también en un disolvente inerte tal como acetato etílico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metil-etil-cetona, y similares, a los que se ha añadido al menos un equivalente de un depurador de ácido, tal como una amina terciaria. Si se desea, pueden usarse catalizadores de acilación tales como 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina. Véase, por ejemplo Haslam y cols., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).For example, when a group -O-CO (C 1 -C 6 alkyl) or -O-CO-Ar group is desired, the dihydroxy compound of formula I is reacted with an agent such as chloride, bromide , cyanide or acyl acid, or with an appropriate anhydride or mixed with anhydride. The reactions are conveniently carried out in a basic solvent such as pyridine, lutidine, quinoline or isoquinoline, or in a tertiary amine solvent such as triethylamine, tributylamine, methylpiperidine, and the like. The reaction can also be carried out in an inert solvent such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, dimethoxyethane, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and the like, to which at least one equivalent of a scrubber has been added. of acid, such as a tertiary amine. If desired, acylation catalysts such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine can be used. See, for example, Haslam et al., Tetrahedron , 36 : 2409-2433 (1980).

Las reacciones de acilación que proporcionan los grupos R y R^{1} mencionados anteriormente se llevan a cabo a temperaturas moderadas en el intervalo de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 100ºC, frecuentemente en atmósfera inerte tal como gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente es usualmente adecuada para que tenga lugar la reacción.The acylation reactions provided by R and R1 groups mentioned above are carried out at moderate temperatures in the range of about -25 ° C to approximately 100 ° C, often in an inert atmosphere such as nitrogen gas However, the ambient temperature is usually suitable for the reaction to take place.

Las acilaciones del grupo hidroxi de este tipo pueden realizarse también mediante reacciones catalizadas por ácido de los ácidos carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos inertes o calor. Se usan catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y similares.Acylations of the hydroxy group of this type they can also be carried out by acid catalyzed reactions of the appropriate carboxylic acids in organic solvents inert or hot. Acid catalysts such as acid are used. sulfuric acid, polyphosphoric acid, methanesulfonic acid, and Similar.

Los grupos R y R^{1} mencionados anteriormente pueden proporcionarse formando un éster activo del ácido apropiado, tal como los ésteres formados mediante reactivos conocidos tales como diciclohexilcarbodi-imida, acilimidazoles, nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, y 1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965), y Chem. Ber., 788 y 2024 (1970).The R and R 1 groups mentioned above may be provided by forming an active ester of the appropriate acid, such as esters formed by known reagents such as dicyclohexylcarbodi-imide, acylimidazoles, nitrophenols, pentachlorophenol, N-hydroxysuccinimide, and 1-hydroxybenzotriazole. See, for example Bull. Chem. Soc. Japan, 38 : 1979 (1965), and Chem. Ber. , 788 and 2024 (1970).

Cada una de las técnicas anteriores que proporciona grupos -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -O-CO-Ar se llevan a cabo en disolventes como los que se describen anteriormente. Estas técnicas que no producen un producto ácido en el curso de la reacción, por supuesto, no requieren el uso de un depurador de ácido en la mezcla de reacción.Each of the previous techniques that provides -O-CO- (alkyl groups C_ {1} -C_ {6}) and -O-CO-Ar are carried out in solvents such as those described above. These techniques that do not produce an acid product in the course of the reaction, by Of course, they do not require the use of an acid scrubber in the mixture of reaction.

Cuando se desea un compuesto de la fórmula I en el que R y R^{1} son -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}), el compuesto dihidroxi de la fórmula I se hace reaccionar, por ejemplo con un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como un cloruro, bromuro de sulfonilo, o sal de sulfonilamonio, como enseñan King y Monoir, J. Am. Chem. Soc. 97: 2566-2567 (1975). El compuesto dihidroxi puede hacerse reaccionar también con el anhídrido sulfónico apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo en condiciones tales como las que se explicaron anteriormente en la descripción de la reacción con haluros de ácidos y similares.When a compound of the formula I in which R and R 1 are -O-SO 2 - (C 4 -C 6 alkyl) is desired, the dihydroxy compound of the formula I is made reacting, for example, with an appropriate sulfonic acid derivative such as a chloride, sulfonyl bromide, or sulfonylammonium salt, as taught by King and Monoir, J. Am. Chem. Soc. 97 : 2566-2567 (1975). The dihydroxy compound can also be reacted with the appropriate sulfonic anhydride. Such reactions are carried out under conditions such as those explained above in the description of the reaction with acid halides and the like.

Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de tal forma que R y R^{1} porten grupos protectores biológicos diferentes o, preferiblemente, se preparan de forma que R y R^{1} porten cada uno el mismo grupo protector biológico. Los grupos protectores preferidos incluyen -OCH_{3}, -O-CO-C(CH_{3})_{3}, -O-CO-C_{6}H_{5}, y -O-SO_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{3}.The compounds of the formula I can be prepared such that R and R1 carry biological protecting groups different or, preferably, are prepared so that R and R1 each one has the same biological protective group. The groups Preferred protectors include -OCH3, -O-CO-C (CH 3) 3, -O-CO-C 6 H 5, and -O-SO 2 - (CH 2) 3 -CH 3.

El término "grupos protectores biológicos" se refiere a aquellos sustituyentes R y R^{1} que retrasan, resisten, o evitan que se separen tales grupos en un sistema biológico tal como, por ejemplo tras la administración de un compuesto de la fórmula I que contiene los grupos R y R^{1} descritos anteriormente a un ser humano. Tales compuestos de la fórmula I son también de utilidad para los usos que se describen en la presente memoria.The term "biological protecting groups" refers to those substituents R and R1 that delay, resist, or prevent such groups from separating in a system biological such as, for example after the administration of a compound of formula I containing the R and R1 groups described above to a human being. Such compounds of the formula I are also useful for the uses described in This memory.

Aunque pueden usarse compuestos de la fórmula I en forma de base libre en la presente invención, se prefiere preparar y usar una forma salina farmacéuticamente aceptable. Así, los compuestos que se usan en esta invención primordialmente forman sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que a menudo se usan en la química farmacéutica. Tales sales son también parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. Pueden usarse también sales derivadas ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y sulfónicos aromáticos. Las sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, por lo tanto, incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butin-1,4-dioato, hexin-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.Although compounds of the formula I can be used in the form of a free base in the present invention, it is preferred Prepare and use a pharmaceutically acceptable salt form. So, the compounds used in this invention primarily form pharmaceutically acceptable acid addition salts with a wide variety of organic and inorganic acids, and include physiologically acceptable salts that are often used in the Pharmaceutical chemistry Such salts are also part of this invention. The typical inorganic acids used to form such salts include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, hypophosphoric, and the like. Can be used also salts derived from organic acids, such as mono acids and aliphatic dicarboxylic acids, alkanoic acids substituted with phenyl, hydroxyalkanoic and hydroxyalkandioic acids, acids aromatic, aliphatic acids and aromatic sulfonic acids. Salts Pharmaceutically acceptable of this type, therefore, include acetate, phenylacetate, trifluoroacetate, acrylate, ascorbate, benzoate, chlorobenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, methylbenzoate, o-acetoxybenzoate, naphthalen-2-benzoate, bromide, isobutyrate, phenylbutyrate, β-hydroxybutyrate, butin-1,4-dioate, hexin-1,4-dioate, caprate, caprylate, chloride, cinnamate, citrate, formate, fumarate, glycolate, heptanoate, hippurate, lactate, malate, maleate, hydroximaleate, malonate, mandelate, mesylate, nicotinate, isonicotinate, nitrate, oxalate, phthalate, terephthalate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, Propriolate, propionate, phenylpropionate, salicylate, sebacate, succinate, suberate, sulfate, bisulfate, pyrosulfate, sulphite, bisulfite, sulfonate, benzenesulfonate, p-bromophenylsulfonate, chlorobenzenesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, methanesulfonate, naphthalen-1-sulfonate, naphthalen-2-sulfonate, p-toluenesulfonate, xylenesulfonate, tartrate, and Similar. A preferred salt is the hydrochloride salt.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad equimolar o un exceso de ácido. Los reactivos generalmente se combinan en un disolvente mutuo tal como éter dietílico o acetato etílico. La sal normalmente precipita de la solución en aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse por filtración o puede eliminarse el disolvente por medios convencionales.Acid addition salts pharmaceutically acceptable are typically formed by reacting a compound of formula I with an equimolar amount or an excess of acid. Reagents are usually combined in a mutual solvent such as diethyl ether or ethyl acetate. Salt normally precipitates of the solution in about an hour to 10 days and can isolated by filtration or the solvent can be removed by means conventional.

Del mismo modo, también pueden prepararse sales mediante los procedimientos que se describen anteriormente.Similarly, salts can also be prepared by the procedures described above.

Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente tienen unas características de solubilidad mejoradas comparadas con el compuesto del que se derivan, y así, a menudo es más fácil formularlas en forma de líquidos o emulsiones.Pharmaceutically acceptable salts they generally have improved solubility characteristics compared to the compound from which they are derived, and so, it is often easier to formulate in the form of liquids or emulsions.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la preparación de los compuestos de la presente invención adicionalmente. No se pretende que la invención esté limitada en su alcance por ninguno de los siguientes ejemplos.The following examples are presented for illustrate the preparation of the compounds of the present invention Additionally. It is not intended that the invention be limited in its Reach for any of the following examples.

Los términos "RMN", "IR" o "EM" después de un protocolo de síntesis indican que se realizó un espectro de resonancia magnética nuclear, espectro infrarrojo, o espectrometría de masas y que era consistente con el producto del título.The terms "NMR", "IR" or "MS" after a synthesis protocol they indicate that a nuclear magnetic resonance spectrum, infrared spectrum, or mass spectrometry and that was consistent with the product of Title.

Preparación 1Preparation one

2-(3-metoxifenoxi)-1-(4-metoxifenil)etanona 2- (3-methoxyphenoxy) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone

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1717

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En un matraz de base redonda de un litro, equipado con un condensador y admisión de nitrógeno, se añadieron 3-metoxifenol (12,4 g, 0,1 mol), bromuro de 4-metoxifenacilo (22,9 g, 0,1 mol), carbonato potásico (17,3 g, 0,125 mol) en 100 ml de 2-butanona. Esta mezcla se calentó a 80ºC y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente cuatro horas. El progreso de la reacción se controló mediante cromatografía en capa fina (gel de sílice, tolueno:acetato de etilo 9:1).In a one-liter round-bottomed flask, equipped with a condenser and nitrogen intake, were added 3-methoxyphenol (12.4 g, 0.1 mol), bromide 4-methoxyphenacyl (22.9 g, 0.1 mol), carbonate potassium (17.3 g, 0.125 mol) in 100 ml of 2-butanone This mixture was heated to 80 ° C and was kept at this temperature for approximately four hours. The reaction progress was monitored by layer chromatography fine (silica gel, toluene: ethyl acetate 9: 1).

Después de cuatro horas a 80ºC la mezcla de reacción se enfrió y la mezcla de reacción se fraccionó mediante la adición de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con 2-butanona. Las fases orgánicas se combinaron después, se secaron sobre sulfato magnésico, y los disolventes se separaron a vacío para dar 31,1 gramos de un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó adicionalmente por cromatografía, después, las fracciones que contenían el producto deseado se cristalizaron. Todas las fracciones cristalinas se combinaron y después se disolvieron en 80 ml de etanol caliente. Después se añadieron quince mililitros de agua caliente, se cristalizó el producto, y subsiguientemente se lavó con una mezcla de etanol/agua para dar 19,1 g (70%) del producto del título deseado. Pf 52,5º-53,5ºC.After four hours at 80 ° C the mixture of reaction was cooled and the reaction mixture was fractionated by water addition The organic phase was separated and the aqueous phase was separated. washed with 2-butanone. The organic phases are then combined, dried over magnesium sulfate, and the solvents were removed in vacuo to give 31.1 grams of an oil yellow. The yellow oil was further purified by chromatography, then, the fractions containing the product desired crystallized. All crystalline fractions are combined and then dissolved in 80 ml of hot ethanol. After fifteen milliliters of hot water was added, the product crystallized, and subsequently washed with a mixture of ethanol / water to give 19.1 g (70%) of the title product wanted. Mp 52.5º-53.5ºC.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 68,08; H, 5,71; N, 2,84.Theoretical: C, 68.08; H, 5.71; N, 2.84.

Hallado: C, 67,86; H, 5,51; N, 2,88.Found: C, 67.86; H, 5.51; N, 2.88.

Preparación 2Preparation two

2-4'-metoxifenil-6-metoxibenzofurano 2-4'-methoxyphenyl-6-methoxybenzofuran

1818

La ciclación reconfiguración del producto de la Preparación 1 se realizó esencialmente como se describe en C. Goldenberg, y cols. Chimie Therapeutique, 398: -411 (1973).The reconfiguration cyclization of the product of Preparation 1 was performed essentially as described in C. Goldenberg, et al. Chimie Therapeutique , 398 : -411 (1973).

En un matraz de base redonda de 3 bocas y 500 ml se añadió ácido polifosfórico (30 g) a 200 ml de xileno. Después se calentó la mezcla a aproximadamente 120ºC. A esta mezcla caliente se añadieron después 2-(3-metoxifenoxi)-1-(4-metoxifenil)etanona (10 g, 0,037 mol), preparados como se describe anteriormente, y la temperatura se elevó a aproximadamente 170ºC, y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente ocho horas. Después se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua.In a round-bottom flask with 3 mouths and 500 ml Polyphosphoric acid (30 g) was added to 200 ml of xylene. Later heated the mixture to about 120 ° C. To this hot mix were added later 2- (3-methoxyphenoxy) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone  (10 g, 0.037 mol), prepared as described above, and the temperature rose to approximately 170 ° C, and was maintained at this temperature for about eight hours. Then the reaction mixture and water was added.

La fase acuosa oscura se separó de la fase orgánica amarilla. Las fases orgánicas se lavaron con agua y con carbonato sódico acuoso, y después se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. Los disolventes se separaron a vacío, dando como resultado un sólido amarillo anaranjado. El producto se recristalizó de un mínimo de acetona caliente, seguido de la adición de etanol y agua. La acetona residual se separo hirviendo. Al enfriar a temperatura ambiente dio cristales blancos (2,09 g, rendimiento del 22%). Pf 158ºC.The dark aqueous phase separated from the phase. Organic yellow The organic phases were washed with water and with aqueous sodium carbonate, and then dried over sulfate anhydrous magnesium The solvents were removed in vacuo, giving as an orange yellow solid resulted. The product is recrystallized from a minimum of hot acetone, followed by the addition of ethanol and water. The residual acetone was boiled off. On cooling to room temperature it gave white crystals (2.09 g, 22% yield). Mp 158 ° C.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 75,58; H, 5,55; O, 18,88.Theoretical: C, 75.58; H, 5.55; Or, 18.88.

Hallado: C, 75,33; H, 5,67; O, 18,62.Found: C, 75.33; H, 5.67; Or, 18.62.

Preparación 3Preparation 3

[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-metoxifenil]metanona [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4-methoxyphenyl] methanone

1919

En un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 ml se añadieron 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (10 g, 65,7 mmoles), 1-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)etanona (16 g, 62,6 mmoles), acetato de etilo (100 ml) y etanol (25 ml). La mezcla de reacción se calentó después a aproximadamente 45ºC hasta que se disolvieron todos los materiales iniciales. Después se burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 30 minutos, dando como resultado la formación de una coloración rojo brillante. Después se dejó reposar la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas, momento en el cual los disolventes se separaron a vacío para dejar un aceite rojo brillante.In a round bottom flask with 3 mouths of 250 ml They were added 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (10 g, 65.7 mmol), 1- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) ethanone (16 g, 62.6 mmol), ethyl acetate (100 ml) and ethanol (25 ml). The reaction mixture was then heated to about 45 ° C until that all initial materials were dissolved. Later bubbled hydrogen chloride gas for about 30 minutes, resulting in the formation of a red coloration sparkly. Then the reaction was allowed to stand at temperature environment for approximately two hours, at which time the solvents were removed in vacuo to leave a red oil sparkly.

El aceite rojo se disolvió en 180 ml de metanol y se añadieron 30 ml de ácido sulfúrico al 20% agitando y enfriando. Se añadió peróxido de hidrógeno (30 ml) gota a gota y la mezcla se dejó agitar durante aproximadamente 30 minutos. Se añadieron una solución saturada de cloruro sódico (500 ml) y acetato de etilo (300 ml) a la mezcla de reacción y se separó la fracción orgánica. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó, y los disolventes se separaron a vacío para dar 25 g de un aceite marrón rojizo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía para dar el producto del título (1,25 g) en forma de un aceite amarillo. Pf 106-109ºC.The red oil was dissolved in 180 ml of methanol and 30 ml of 20% sulfuric acid was added with stirring and cooling. Hydrogen peroxide (30 ml) was added dropwise and the mixture was Let stir for about 30 minutes. They added one saturated solution of sodium chloride (500 ml) and ethyl acetate (300 ml) to the reaction mixture and the organic fraction was separated. The Organic phase was washed with a saturated solution of sodium chloride, dried, and the solvents were removed in vacuo to give 25 g of a reddish brown oil that was further purified by chromatography to give the title product (1.25 g) as a yellow oil Mp 106-109 ° C.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 74,21; H, 5,19; O, 20,60.Theoretical: C, 74.21; H, 5.19; Or, 20.60.

Hallado: C, 74,07; H, 5,22; O, 20,38.Found: C, 74.07; H, 5.22; Or, 20.38.

Preparación 4Preparation 4

[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-metoxifenil]metanona [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4-methoxyphenyl] methanone

20twenty

En un matraz de base redonda de tres bocas en atmósfera de nitrógeno y enfriado en un baño helado, se disolvió etanotiol (0,95 ml, 1,288 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. A esta solución se añadió n-butil-litio (0,60 ml de una solución 1,6 M en hexano, 0,996 mmol) seguido de la adición de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-hidroxifenil]metanona (250 mg, 0,644 mmol), preparado como se describe en la Preparación 3, anteriormente. Después la mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se dejó permanecer a esa temperatura durante aproximadamente 16 horas.In a three-neck round base flask in nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath, dissolved ethanothiol (0.95 ml, 1,288 mmol) in 10 ml of Anhydrous N, N-dimethylformamide. This solution is added n-butyllithium (0.60 ml of a 1.6 M solution in hexane, 0.996 mmol) followed by the addition of [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4-hydroxyphenyl] methanone (250 mg, 0.644 mmol), prepared as described in the Preparation 3, above. Then the reaction mixture was heated to 80 ° C and it was allowed to remain at that temperature for approximately 16 hours.

Después se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Después la fase orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y los disolventes se separaron a vacío. El producto deseado se purificó adicionalmente por cromatografía en columna. Después se cristalizó el producto de metanol dando 130 mg (81%) del producto deseado. Pf 148-149ºC.The reaction mixture was then poured into acid 1N hydrochloric and extracted with ethyl acetate. After the phase organic was washed with a saturated sodium chloride solution, it was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvents were they separated in vacuo. The desired product was further purified by column chromatography. Then the product of crystallized from methanol giving 130 mg (81%) of the desired product. Pf 148-149 ° C.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 73,79; H, 4,85; O, 21,37.Theoretical: C, 73.79; H, 4.85; Or, 21.37.

Hallado: C, 73,68; H, 5,12; O, 21,17.Found: C, 73.68; H, 5.12; Or, 21.17.

Preparación 5Preparation 5

[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-(2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone

21twenty-one

Procedimiento AProcess TO

Acilación de 2-4'-metoxifenil-6-metoxibenzofuranoAcylation of 2-4'-methoxyphenyl-6-methoxybenzofuran

Se añadió cloruro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoilo (0,562 g, 1,96 mmoles) a cloruro de etileno (20 ml), seguido de la adición de 2-4'-metoxifenil-6-metoxibenzofurano (0,500 g, 1,96 mmoles), preparado como se describe en la Preparación 2, anteriormente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía tricloruro de aluminio (1,96 g, 14,7 mmoles). Después, esta mezcla de reacción se agitó hasta la mañana siguiente.Chloride was added 4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl (0.562 g, 1.96 mmol) to ethylene chloride (20 ml), followed by addition of 2-4'-methoxyphenyl-6-methoxybenzofuran (0.500 g, 1.96 mmol), prepared as described in the Preparation 2, above. This mixture was stirred at room temperature. while adding aluminum trichloride (1.96 g, 14.7 mmol). Then, this reaction mixture was stirred until morning next.

La mezcla de reacción se vertió después sobre hielo, y se extrajo con cloroformo caliente (3 x 50 ml). El cloroformo se separó por evaporación. Después se añadieron carbonato sódico, agua y acetato de etilo y se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico, y se separaron los disolventes a vacío para dar un aceite amarillo. El producto deseado se purificó adicionalmente mediante cromatografía del aceite amarillo para dar el producto del título deseado.The reaction mixture was then poured onto ice, and extracted with hot chloroform (3 x 50 ml). The Chloroform was removed by evaporation. Then they were added sodium carbonate, water and ethyl acetate and the phase was separated organic, dried over magnesium sulfate, and the Vacuum solvents to give a yellow oil. The product desired was further purified by oil chromatography yellow to give the desired title product.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 74,21; H, 6,44; N, 2,88; O, 16,47.Theoretical: C, 74.21; H, 6.44; N, 2.88; OR, 16.47.

Hallado: C, 74,11; H, 6,71; N, 2,75; O, 16,57.Found: C, 74.11; H, 6.71; N, 2.75; OR, 16.57.

Procedimiento BProcess B

Alquilación de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-hidroxifenil]metanonaAlkylation of [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4-hydroxyphenyl] methanone

En 100 ml de N,N-dimetilformamida anhidra en un matraz de base redonda de 500 ml se añadieron [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-hidroxifenil]metanona (10,50 g, 28 mmoles), preparado como se describe en la Preparación 4, anteriormente, y carbonato potásico (6,20 g, 34 mmoles). Esta mezcla se calentó a 100ºC y después se añadió gradualmente N-2-cloroetil piperidina (6,20 g, 34 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a 100ºC durante aproximadamente una hora.In 100 ml of N, N-dimethylformamide Anhydrous in a 500 ml round base flask were added [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4-hydroxyphenyl] methanone (10.50 g, 28 mmol), prepared as described in the Preparation 4, above, and potassium carbonate (6.20 g, 34 mmol). Is mixture was heated to 100 ° C and then gradually added N-2-Chloroethyl piperidine (6.20 g, 34 mmoles). The reaction mixture was maintained at 100 ° C for about one hour.

La N,N-dimetilformamida se separó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se separó y la fase acuosa se lavó con más acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y los disolventes se separaron a vacío, dando 13,3 g de un aceite amarillo que cristalizó al reposar. El producto se recristalizó de metanol que se enfrió a -30ºC antes de filtrar, dando 11,4 g (84%) del producto deseado en forma de cristales amarillo pálido. Pf 87-89ºC.The N, N-dimethylformamide was separated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate and Water. The ethyl acetate phase was separated and the aqueous phase was separated. washed with more ethyl acetate. The organic fractions are combined, dried over magnesium sulfate, and solvents they were removed under vacuum, giving 13.3 g of a yellow oil that crystallized upon standing. The product was recrystallized from methanol which was cooled to -30 ° C before filtering, giving 11.4 g (84%) of the product desired in the form of pale yellow crystals. Pf 87-89 ° C.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 74,21; H, 6,44; N, 2,88; O, 16,47.Theoretical: C, 74.21; H, 6.44; N, 2.88; OR, 16.47.

Hallado: C, 74,31; H, 6,34; N, 2,63; O, 16,47.Found: C, 74.31; H, 6.34; N, 2.63; OR, 16.47.

Preparación 6Preparation 6

[2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona [2- (4-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone

2222

El compuesto del título se preparó mediante la desmetilación del producto de la Preparación 5, anteriormente. En un matraz de base redonda de tres bocas se combinaron 1,2-dicloroetano (50 ml) y tricloruro de aluminio (9,60 g, 72 mmoles) y etanodiol (6,39 g, 103 mmoles) para dar una solución amarillo pálido. Después, a este líquido se añadió el producto del Ejemplo 1 (5,00 g, 10,3 mmoles) de forma gradual. Precipitó un aceite rojo y la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño helado, se añadieron 100 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se dejó agitar hasta que se hubo disuelto todo el aceite.The title compound was prepared by demethylation of the product of Preparation 5, above. In a round mouth flask with three mouths combined 1,2-dichloroethane (50 ml) and aluminum trichloride (9.60 g, 72 mmol) and ethanediol (6.39 g, 103 mmol) to give a pale yellow solution. Then, to this liquid the product of Example 1 (5.00 g, 10.3 mmol) gradually. A red oil precipitated and the mixture was stirred for approximately 20 minutes After cooling the mixture of reaction in an ice bath, 100 ml of tetrahydrofuran was added and the mixture was allowed to stir until all the dissolved oil.

Después la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (200 ml) y se añadieron agua (500 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml). El aceite que precipitó se separó del líquido por decantación. El líquido se extrajo con cloroformo (caliente, 2 x 300 ml). El aceite se disolvió mezclando con acetato de etilo, cloroformo, bicarbonato sódico, y una pequeña cantidad de hidróxido sódico. El extracto de cloroformo y la solución de acetato de etilo-cloroformo que contenía el aceite disuelto se combinaron y transfirieron a un embudo de separación. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, y los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar una espuma amarilla, que se purificó adicionalmente por cromatografía líquida de alta resolución.Then the reaction mixture was poured onto ice (200 ml) and water (500 ml) and hydrochloric acid were added concentrated (10 ml). The oil that precipitated separated from the liquid by decantation. The liquid was extracted with chloroform (hot, 2 x 300 ml) The oil was dissolved by mixing with ethyl acetate, chloroform, sodium bicarbonate, and a small amount of hydroxide sodium Chloroform extract and acetate solution ethyl chloroform containing the dissolved oil was combined and transferred to a separatory funnel. The phase organic was washed with sodium bicarbonate, dried over sulfate magnesium, and the solvents were removed under reduced pressure to give a yellow foam, which was further purified by high performance liquid chromatography.

Ejemplo 1Example 1 [2-(4-Hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

232. 3

Se disolvieron 4,57 g (0,01 mol) de [2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona en 250 ml de THF y se añadieron lentamente 2 g (0,053 mol) de LiAlH_{4} durante un periodo de veinte minutos a la solución en agitación. La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno y se dejó proseguir la reacción durante dieciocho horas a temperatura ambiente y después se concentró a sequedad a vacío. Lentamente se añadieron 500 ml de EtOAc con 2 ml de agua. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 500 ml de agua y se separó la fase de EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con otros 500 ml más de agua y se separaron las fases. La fase de EtOAc se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a sequedad para dar 2,66 g del compuesto del título en forma de polvo amorfo tostado. RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.4.57 g (0.01 mol) of [2- (4-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone in 250 ml of THF and 2 g (0.053 mol) of slowly added LiAlH4 for a period of twenty minutes to the solution in agitation. The reaction mixture was stirred and kept in atmosphere. of nitrogen and the reaction was allowed to continue for eighteen hours at room temperature and then concentrated to dryness at empty. Slowly 500 ml of EtOAc with 2 ml of water was added. After stirring for 10 minutes, 500 ml of water and the EtOAc phase was separated. The EtOAc phase was washed with another 500 ml more water and the phases were separated. The EtOAc phase dried with anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated to dryness to give 2.66 g of the title compound in the form of roasted amorphous powder. 1 H NMR: Consistent with the proposed structure.

EM: m/e = 460 (M+1) FDMS: m / e = 460 (M + 1) FD

C_{28}H_{29}NO_{5}C_ {28} H_ {29} NO_ {5}

Ejemplo 2Example 2 [2-(4-Trietilsililoxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano [2- (4-Triethylsilyloxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

2424

Se disolvieron 1,69 g (0,0036 mol) de [2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 470 mg (0,004 mol) de trietilsilano. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 25 ml de ácido trifluoroacético. Se dejó proseguir la reacción a temperatura ambiente durante seis horas. La reacción se interrumpió evaporando las sustancias volátiles a vacío. Se añadieron 200 ml de solución saturada de NaCO_{3} y se extrajeron (3x) con porciones de 100 ml de EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua y se secaron por filtración a través de Na_{2}SO_{4} anhidro y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Esto dio 690 mg del compuesto del título en forma de polvo amorfo tostado.1.69 g (0.0036 mol) of [2- (4-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol in 25 ml of CH2Cl2 and 470 mg (0.004 mol) of triethylsilane. The reaction mixture was stirred under an atmosphere of nitrogen. 25 ml of trifluoroacetic acid was added. Left Continue the reaction at room temperature for six hours. The reaction was stopped by evaporating volatile substances at empty. 200 ml of saturated NaCO3 solution was added and extracted (3x) with 100 ml portions of EtOAc. The extracts of Combined EtOAc were washed with water and dried by filtration at through anhydrous Na 2 SO 4 and the reaction mixture is evaporated to dryness. This gave 690 mg of the title compound in Toasted amorphous powder form.

RMP: Consistente con la estructura propuesta (un -SiEt_{3})RMP: Consistent with the proposed structure (a -SiEt_ {3})

EM: m/e 558 (M+1) y 444 (M-Et_{3}Si) FD.MS: m / e 558 (M + 1) and 444 (M-Et 3 Si) FD.

Ejemplo 3Example 3 Clorhidrato de [2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

2525

Se disolvieron 650 mg de [2-(4-trietilsililoxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano en 50 ml de cloruro de metileno y 5 ml de metanol. Se añadieron 25 ml de una solución saturada de éter etílico-ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Esto dio 550 mg del compuesto del título en forma de polvo amorfo rosa pálido.650 mg of dissolved [2- (4-triethylsilyloxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane in 50 ml of methylene chloride and 5 ml of methanol. 25 were added ml of a saturated solution of ethyl ether-hydrochloric acid. The reaction mixture was evaporated to dryness. This gave 550 mg of title compound in the form of pale pink amorphous powder.

RMP: Consistente con la estructura propuesta (sin grupo -SiEt_{3})RMP: Consistent with the proposed structure (without group -SiEt_ {3})

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 70,06; H, 6,30; N, 2,92.Theoretical: C, 70.06; H, 6.30; N, 2.92.

Hallado: C, 69,86; H, 6,48; N, 2,66.Found: C, 69.86; H, 6.48; N, 2.66.

C_{28}H_{29}NO_{4} \cdot HClC_ {28} H_ {29} NO_ {4} \ HCl

EM: m/e 444 (M-HCl) FD.MS: m / e 444 (M-HCl) FD.

Ejemplo 4Example 4 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

2626

Este compuesto se preparó de forma similar al del Ejemplo 1, comenzando con 2 g (4,13 mmol) de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona y obteniendo 1,66 g del compuesto del título en forma de polvo amorfo tostado.This compound was prepared similarly to that of Example 1, starting with 2 g (4.13 mmol) of [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone and obtaining 1.66 g of the title compound as a powder roasted amorphous

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 487 (M+) FD.MS: m / e = 487 (M +) FD.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 73,90; H, 6,82; N, 2,87.Theoretical: C, 73.90; H, 6.82; N, 2.87.

Hallado: C, 73,66; H, 6,88; N, 3,06.Found: C, 73.66; H, 6.88; N, 3.06.

Ejemplo 5Example 5 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

2727

Este compuesto se preparó de forma similar al del Ejemplo 2, comenzando con 1,64 g (3,36 mmol) del carbinol del Ejemplo 4 y obteniendo 680 mg del compuesto del título en forma de polvo amorfo tostado.This compound was prepared similarly to that of Example 2, starting with 1.64 g (3.36 mmol) of the carbinol of the Example 4 and obtaining 680 mg of the title compound as roasted amorphous powder.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 471 (M+) FD.MS: m / e = 471 (M +) FD.

C_{30}H_{33}NO_{4}C_ {30} H_ {33} NO_ {4}

Ejemplo 6Example 6 Clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanolHydrochloride [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

2828

Este compuesto se preparó del mismo modo que el Ejemplo 3, el compuesto final se cristalizó de acetato de etilo-metanol. 680 mg de la base libre inicial dieron 320 mg de la sal final.This compound was prepared in the same way as the Example 3, the final compound was crystallized from acetate ethyl methanol. 680 mg of the initial free base they gave 320 mg of the final salt.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 70,92; H, 6,74; N, 2,76.Theoretical: C, 70.92; H, 6.74; N, 2.76.

Hallado: C, 70,76; H, 6,79; N, 2,75.Found: C, 70.76; H, 6.79; N, 2.75.

Ejemplo 7Example 7 Clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

2929

Se calentaron a reflujo 500 mg (12,52 mmol) de hidruro de litio y aluminio al 95% y 500 mg (1,03 mmol) de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona en 20 ml de n-propil-benceno durante una hora y después se dejaron enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se añadieron, con precaución, 1 ml de agua desionizada seguido de 3 ml de hidróxido sódico al 15% (p/p)/agua desionizada y después 1 ml más de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y el precipitado resultante se separó mediante filtrado a vacío. El líquido madre se diluyó después con cloruro de metileno (100 ml), se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y después se secó en rotoevaporadora. La goma clara se purificó mediante cromatografía radial en una placa de 4 mm y con cloruro de metileno:metanol 19:1 como eluyente. La goma clara se disolvió en una cantidad mínima de metanol y después se añadió una solución saturada de metanol/ácido clorhídrico (g). El producto se cristalizó de metanol para dar 230 mg de material amorfo blanquecino (rendimiento de 47%).500 mg (12.52 mmol) of reflux was heated to reflux. 95% lithium aluminum hydride and 500 mg (1.03 mmol) of [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone in 20 ml of n-propyl benzene for one hour and then allowed to cool to room temperature. To 1 ml of deionized water was added with caution followed by 3 ml of 15% sodium hydroxide (w / w) / deionized water and then 1 ml more deionized water. The mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and the resulting precipitate separated by vacuum filtration. The mother liquor was then diluted with methylene chloride (100 ml), washed once with brine, dried over sodium sulfate, and then dried in a rotary evaporator. The eraser Clara was purified by radial chromatography on a 4 mm plate and with methylene chloride: methanol 19: 1 as eluent. Clear gum it was dissolved in a minimum amount of methanol and then added a saturated solution of methanol / hydrochloric acid (g). The product crystallized from methanol to give 230 mg of amorphous material off-white (47% yield).

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 70,92; H, 6,75; N, 2,76.Theoretical: C, 70.92; H, 6.75; N, 2.76.

Hallado: C, 70,69; H, 6,53; N, 2,88.Found: C, 70.69; H, 6.53; N, 2.88.

Ejemplo 8Example 8 [2-(4-Hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methanol

3030

Se convirtieron 1,524 g (3 mmol) de sal clorhidrato de [2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanona en 830 mg del compuesto del título mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1.1,524 g (3 mmol) of salt were converted hydrochloride [2- (4-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methanone in 830 mg of the title compound by the procedure that is described in Example 1.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 474 (M+1) FD.MS: m / e = 474 (M + 1) FD.

C_{29}H_{31}NO_{5}C_ {29} H_ {31} NO_ {5}

Ejemplo 9Example 9 [2-(4-Hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metano [2- (4-Hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methane

3131

Se convirtieron 800 mg (1,7 mmol) del producto del Ejemplo 8 en 700 mg del compuesto del título mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2.800 mg (1.7 mmol) of the product were converted of Example 8 in 700 mg of the title compound by procedure described in Example 2.

EM: m/e = 458 (M+1) FD.MS: m / e = 458 (M + 1) FD.

C_{29}H_{31}NO_{4}C_ {29} H_ {31} NO_ {4}

Ejemplo 10Example 10 Clorhidrato de [2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methane

3232

Se convirtieron 700 mg del producto del Ejemplo 9 en su clorhidato mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 3. Esto dio 300 mg del compuesto del título en forma de polvo amorfo blanco.700 mg of the product of Example 9 was converted in its hydrochloride by the procedure described in the Example 3. This gave 300 mg of the title compound as white amorphous powder.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 457 (M-HCl) FD.MS: m / e = 457 (M-HCl) FD.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 70,51; H, 6,53; N, 2,84.Theoretical: C, 70.51; H, 6.53; N, 2.84.

Hallado: C, 70,23; H, 6,53; N, 2,95.Found: C, 70.23; H, 6.53; N, 2.95.

Ejemplo 11Example 11 [2-(4-Hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

3333

Se redujeron 1,38 g (3 mmol) de [2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]metanona al carbinol mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 550 mg del compuesto del título en forma de polvo amorfo.1.38 g (3 mmol) of [2- (4-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] methanone to carbinol by the procedure described in the Example 1. This gave 550 mg of the title compound as a powder amorphous.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 462 (M+1) FD.MS: m / e = 462 (M + 1) FD.

C_{27}H_{27}NO_{5}C_ {27} H_ {27} NO_ {5}

Ejemplo 12Example 12 [2-(4-Hidroxifenil)-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]metano [2- (4-Hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] methane

343. 4

Se redujeron 550 mg (1,2 mmol) del producto del Ejemplo 11 al metano mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 270 mg del compuesto del título en forma de polvo amorfo.550 mg (1.2 mmol) of the product of the Example 11 to methane by the procedure described in the Example 2. This gave 270 mg of the title compound as amorphous powder

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 446 (M+1) FD.MS: m / e = 446 (M + 1) FD.

C_{27}H_{27}NO_{4}C_ {27} H_ {27} NO_ {4}

Ejemplo 13Example 13 [2-Fenil-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol [2-Phenyl-6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

3535

Se redujeron 2000 mg (4,1 mmol) de clorhidrato de [2-fenil-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 1,31 g del compuesto del título en forma de polvo amorfo.2000 mg (4.1 mmol) of hydrochloride was reduced [2-phenyl-6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone by the procedure described in Example 1. This gave 1.31 g of the title compound in the form of amorphous powder.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 443 (M+1) FD.MS: m / e = 443 (M + 1) FD.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 75,82; H, 6,59; N, 3,16.Theoretical: C, 75.82; H, 6.59; N, 3.16.

Hallado: C, 75,14; H, 6,88; N, 3,03.Found: C, 75.14; H, 6.88; N, 3.03.

Ejemplo 14Example 14 [2-Fenil-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano [2-Phenyl-6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

3636

Se redujeron 1,3 g (2,9 mmol) del carbinol del Ejemplo 13 de la forma que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 1,23 g del compuesto del título en forma de polvo amorfo.1.3 g (2.9 mmol) of carbinol of the Example 13 in the manner described in Example 2. This gave 1.23 g of the title compound in the form of amorphous powder.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 428 (M+1) y un pico pequeño en 542 que indica una pequeña cantidad del derivado de 6-trietilsililoxi.MS: m / e = 428 (M + 1) and a small peak at 542 that indicates a small amount of the derivative of 6-triethylsilyloxy.

C_{28}H_{29}NO_{4}C_ {28} H_ {29} NO_ {4}

Ejemplo 15Example 15 Clorhidrato de [2-fenil-6-hidroxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2-phenyl-6-hydroxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

3737

Se convirtieron 1,23 g de la base libre derivada del Ejemplo 14 en su sal clorhidrato de la forma que se ejemplifica en el Ejemplo 3. Esto dio 720 mg del compuesto del título en forma de un polvo amorfo blanco.1.23 g of the derived free base was converted of Example 14 in its hydrochloride salt as exemplified in Example 3. This gave 720 mg of the title compound as of a white amorphous powder.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 429 (M-HCl) FDMS: m / e = 429 (M-HCl) FD

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 72,48; H, 6,52; N, 3,02.Theoretical: C, 72.48; H, 6.52; N, 3.02.

Hallado: C, 72,18; H, 6,73; N, 2,78.Found: C, 72.18; H, 6.73; N, 2.78.

Ejemplo 16Example 16 [2-(4-Hidroxifenil)-benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Hydroxyphenyl) -benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

3838

Se redujeron 2,0 g (4,23 mmol) de clorhidrato de [2-(4-hidroxifenil)-benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona al carbinol usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 1,59 g del compuesto del título en forma de un polvo amorfo.2.0 g (4.23 mmol) of hydrochloride were reduced [2- (4-hydroxyphenyl) -benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone to carbinol using the procedure described in the Example 1. This gave 1.59 g of the title compound as a powder amorphous.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 444 (M+1) FD.MS: m / e = 444 (M + 1) FD.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 75,82; H, 6,59; N, 3,16.Theoretical: C, 75.82; H, 6.59; N, 3.16.

Hallado: C, 75,34; H, 6,93; N, 3,02.Found: C, 75.34; H, 6.93; N, 3.02.

Ejemplo 17Example 17 [2-(4-Hidroxifenil)-benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Hydroxyphenyl) -benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

3939

Se redujeron adicionalmente 1,5 g (3,38 mmol) del carbinol del Ejemplo 16 al derivado de metano como se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 1,29 g del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.1.5 g (3.38 mmol) of the carbinol of Example 16 to the methane derivative as described in the Example 2. This gave 1.29 g of the title compound as a solid amorphous

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 428 (M+1) y un pico pequeño en 542 que es el derivado trietilsililoxi del fenol.MS: m / e = 428 (M + 1) and a small peak at 542 that it is the triethylsilyloxy derivative of phenol.

C_{28}H_{29}NO_{3}C_ {28} H_ {29} NO_ {3}

Ejemplo 18Example 18 Clorhidrato de [2-(4-hidroxifenil)-benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-hydroxyphenyl) -benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

4040

Se convirtieron 1,2 g de la base libre sintetizada en el Ejemplo 17 en su sal clorhidrato de la forma que se describe en el Ejemplo 3. Esto dio 810 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.1.2 g of the free base were converted synthesized in Example 17 in its hydrochloride salt in the manner that described in Example 3. This gave 810 mg of the compound of title in the form of a solid amorphous.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 428 (M-HCl) FDMS: m / e = 428 (M-HCl) FD

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 72,48; H, 6,52; N, 3,02.Theoretical: C, 72.48; H, 6.52; N, 3.02.

Hallado: C, 71,95; H, 6,67; N, 2,78.Found: C, 71.95; H, 6.67; N, 2.78.

Ejemplo 19Example 19 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dimetilaminoetoxi]fenil]metanol [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-dimethylaminoethoxy] phenyl] methanol

4141

Se redujeron 1,335 g (3 mmol) de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dimetilaminoetoxi]fenil]metanona al carbinol usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 920 mg del compuesto del título en forma de un aceite.1,335 g (3 mmol) of [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-dimethylaminoethoxy] phenyl] methanone to carbinol using the procedure described in the Example 1. This gave 920 mg of the title compound as a oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 448 (M+1) FD.MS: m / e = 448 (M + 1) FD.

C_{27}H_{29}NO_{5}C_ {27} H_ {29} NO_ {5}

Ejemplo 20Example 20 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dimetilaminoetoxi]fenil]metano [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-dimethylaminoethoxy] phenyl] methane

4242

Se redujeron 890 mg (2 mmol) del carbinol del Ejemplo 19 de la forma que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 640 mg del compuesto del título en forma de un aceite.890 mg (2 mmol) of carbinol were reduced from Example 19 in the manner described in Example 2. This gave 640 mg of the title compound in the form of an oil.

EM: m/e = 432 (M+1) FD.MS: m / e = 432 (M + 1) FD.

C_{27}H_{29}NO_{4}C_ {27} H_ {29} NO_ {4}

Ejemplo 21Example 21 Clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dimetilaminoetoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-dimethylaminoethoxy] phenyl] methane

4343

Se convirtieron 800 mg de la base libre sintetizada en el Ejemplo 20 en su sal clorhidrato de la forma que se describe en el Ejemplo 3. Esto dio 570 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.800 mg of the free base were converted synthesized in Example 20 in its hydrochloride salt in the manner that described in Example 3. This gave 570 mg of the compound of title in the form of a solid amorphous.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 431 (M-HCl) FDMS: m / e = 431 (M-HCl) FD

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 69,29; H, 6,46; N, 2,99.Theoretical: C, 69.29; H, 6.46; N, 2.99.

Hallado: C, 68,83; H, 6,77; N, 3,47.Found: C, 68.83; H, 6.77; N, 3.47.

Ejemplo 22Example 22 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dietilaminoetoxi]fenil]metanol [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diethylaminoethoxy] phenyl] methanol

4444

Se redujeron 1,420 g (3 mmol) de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dietilaminoetoxi]fenil]metanona al carbinol mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 1,07 g del compuesto del título en forma de un aceite.1,420 g (3 mmol) of [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diethylaminoethoxy] phenyl] methanone to carbinol by the procedure described in the Example 1. This gave 1.07 g of the title compound as a oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 475 (M+1) FD.MS: m / e = 475 (M + 1) FD.

C_{29}H_{33}NO_{5}C_ {29} H_ {33} NO_ {5}

Ejemplo 23Example 23 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dietilaminoetoxi]fenil]metano [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diethylaminoethoxy] phenyl] methane

45Four. Five

       \newpage\ newpage
    

Se redujeron 1,070 g (2,25 mmol) del carbinol del Ejemplo 22 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 800 mg del compuesto del título en forma de un aceite.1,070 g (2.25 mmol) of the carbinol of the Example 22 by the procedure described in Example 2. This gave 800 mg of the title compound as an oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 459 (M) FD.MS: m / e = 459 (M) FD.

C_{29}H_{33}NO_{4}C_ {29} H_ {33} NO_ {4}

Ejemplo 24Example 24 Clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-dietilaminoetoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diethylaminoethoxy] phenyl] methane

4646

Se convirtieron 900 mg de la base libre sintetizada en el Ejemplo 23 en su sal clorhidrato de la forma que se describe en el Ejemplo 3. Esto dio 370 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.900 mg of the free base were converted synthesized in Example 23 in its hydrochloride salt in the manner that described in Example 3. This gave 370 mg of the compound of title in the form of a solid amorphous.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 459 (M-HCl) FDMS: m / e = 459 (M-HCl) FD

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 70,22; H, 6,93; N, 2,82.Theoretical: C, 70.22; H, 6.93; N, 2.82.

Hallado: C, 69,97; H, 6,90; N, 2,75.Found: C, 69.97; H, 6.90; N, 2.75.

Ejemplo 25Example 25 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-diisopropilaminoetoxi]fenil]metanol [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diisopropylaminoethoxy] phenyl] methanol

4747

Se redujeron 1,5 g (3 mmol) de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-diisopropilaminoetoxi]fenil]metanona al carbinol usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 830 mg del compuesto del título en forma de un sólido aceitoso.1.5 g (3 mmol) of [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diisopropylaminoethoxy] phenyl] methanone to carbinol using the procedure described in the Example 1. This gave 830 mg of the title compound as a solid. oily.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 503 (M) FD.MS: m / e = 503 (M) FD.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 73,93; H, 7,40; N, 2,78.Theoretical: C, 73.93; H, 7.40; N, 2.78.

Hallado: C, 73,64; H, 7,21; N, 2,49.Found: C, 73.64; H, 7.21; N, 2.49.

Ejemplo 26Example 26 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-diisopropilaminoetoxi]fenil]metano [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diisopropylaminoethoxy] phenyl] methane

4848

Se redujeron 800 mg (1,6 mmol) del carbinol del Ejemplo 25 por el procedimiento del Ejemplo 2. Esto dio 630 mg del compuesto del título en forma de un aceite.800 mg (1.6 mmol) of carbinol were reduced from Example 25 by the procedure of Example 2. This gave 630 mg of title compound in the form of an oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 488 (M+1) FD.MS: m / e = 488 (M + 1) FD.

C_{31}H_{37}NO_{4}C_ {31} H_ {37} NO_ {4}

Ejemplo 27Example 27 Clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-diisopropilaminoetoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2-diisopropylaminoethoxy] phenyl] methane

4949

Se convirtieron 700 mg de la base libre del Ejemplo 26 en su sal clorhidrato mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 3. El producto se cristalizó de acetato de etilo-etanol, lo que dio 110 mg del compuesto del título.700 mg of the free base of the Example 26 in its hydrochloride salt by the procedure that is described in Example 3. The product was crystallized from acetate ethyl-ethanol, which gave 110 mg of the compound of Title.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 487 (M-HCl) FDMS: m / e = 487 (M-HCl) FD

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 71,04; H, 7,31; N, 2,68.Theoretical: C, 71.04; H, 7.31; N, 2.68.

Hallado: C, 70,84; H, 7,35; N, 2,63.Found: C, 70.84; H, 7.35; N, 2.63.

Ejemplo 28Example 28 [2-Fenil-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol [2-Phenyl-6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

50fifty

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Se redujeron 1,47 g (3 mmol) de clorhidrato de [2-fenil-6-metoxibenzofurano-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 1,08 g del compuesto del título en forma de un aceite.1.47 g (3 mmol) of hydrochloride were reduced [2-phenyl-6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone by the procedure described in Example 1. This gave 1.08 g of the title compound as an oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 457 (M) FD.MS: m / e = 457 (M) FD.

C_{29}H_{31}NO_{4}C_ {29} H_ {31} NO_ {4}

Ejemplo 29Example 29 [2-Fenil-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano [2-Phenyl-6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

5151

Se redujeron 1,08 g (2,4 mmol) del carbinol del Ejemplo 28 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 940 mg del compuesto del título en forma de un aceite.1.08 g (2.4 mmol) of the carbinol of the Example 28 by the procedure described in Example 2. This gave 940 mg of the title compound as an oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 441 (M) FD.MS: m / e = 441 (M) FD.

C_{31}H_{31}NO_{3}C_ {31} H_ {31} NO_ {3}

Ejemplo 30Example 30 Clorhidrato de [2-fenil-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2-phenyl-6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

5252

Se convirtió 1,0 g de la base libre del Ejemplo 29 en su sal clorhidrato por el procedimiento del Ejemplo 3. El producto cristalizó de la solución de éter-ácido clorhídrico y se filtró y lavó con éter, después se secó. Esto dio 630 mg del compuesto del título.1.0 g of the free base of Example was converted 29 in its hydrochloride salt by the procedure of Example 3. The product crystallized from the ether-hydrochloric acid solution and was filtered and washed with ether, then dried. This gave 630 mg of title compound.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 441 (M-HCl) FDMS: m / e = 441 (M-HCl) FD

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 72,86; H, 6,75; N, 2,93.Theoretical: C, 72.86; H, 6.75; N, 2.93.

Hallado: C, 72,74; H, 6,78; N, 2,94.Found: C, 72.74; H, 6.78; N, 2.94.

Ejemplo 31Example 31 [2-(4-Metoxifenil)benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Methoxyphenyl) benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanol

5353

Se redujeron 1,47 g (3 mmol) de clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 880 mg del compuesto del título en forma de un aceite.1.47 g (3 mmol) of hydrochloride were reduced [2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone by the procedure described in Example 1. This gave 880 mg of the title compound as an oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 457 (M) FD.MS: m / e = 457 (M) FD.

C_{29}H_{31}NO_{4}C_ {29} H_ {31} NO_ {4}

Ejemplo 32Example 32 [2-(4-Metoxifenil)benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metano [2- (4-Methoxyphenyl) benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

5454

Se redujeron 880 mg (1,75 mmol) del carbinol del Ejemplo 31 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 650 mg del compuesto del título en forma de un aceite.880 mg (1.75 mmol) of carbinol were reduced Example 31 by the procedure described in Example 2. This gave 650 mg of the title compound as an oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 441 (M) FD.MS: m / e = 441 (M) FD.

C_{29}H_{31}NO_{3}C_ {29} H_ {31} NO_ {3}

Ejemplo 33Example 33 Clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)benzofuran-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methane

5555

Se convirtieron 600 mg de la base libre del Ejemplo 32 en su sal clorhidrato de la forma que se describe en el Ejemplo 3. El compuesto se cristalizó de la solución de éter-ácido clorhídrico. El compuesto se filtró, se lavó con éter, y se secó. Esto dio 380 mg del compuesto del título.600 mg of the free base of the Example 32 in its hydrochloride salt in the manner described in the Example 3. The compound was crystallized from the ether-acid solution. hydrochloric. The compound was filtered, washed with ether, and dried. This gave 380 mg of the title compound.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

Análisis para el compuesto del título:Analysis for the title compound:

Teórico: C, 72,86; H, 6,75; N, 2,93.Theoretical: C, 72.86; H, 6.75; N, 2.93.

Hallado: C, 72,66; H, 6,88; N, 3,11.Found: C, 72.66; H, 6.88; N, 3.11.

Ejemplo 34Example 34 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanol [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methanol

5656

Se redujeron 1,5 g (3 mmol) de clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanona al carbinol mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1. Esto dio 1,15 g del compuesto del título en forma de un aceite.1.5 g (3 mmol) of hydrochloride were reduced [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methanone to carbinol by the procedure described in the Example 1. This gave 1.15 g of the title compound as a oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 501 (M) FD.MS: m / e = 501 (M) FD.

C_{31}H_{35}NO_{5}C_ {31} H_ {35} NO_ {5}

Ejemplo 35Example 35 [2-(4-Metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metano [2- (4-Methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methane

5757

Se redujeron 1,15 g (2,3 mmol) del carbinol del Ejemplo 34 por el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2. Esto dio 900 mg del compuesto del título en forma de un aceite.1.15 g (2.3 mmol) of the carbinol of the Example 34 by the procedure described in Example 2. This gave 900 mg of the title compound as an oil.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

EM: m/e = 485 (M) FD.MS: m / e = 485 (M) FD.

C_{31}H_{35}NO_{4}C_ {31} H_ {35} NO_ {4}

Ejemplo 36Example 36 Clorhidrato de [2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzofuran-3-il][4-[2-(1-hexametilenimina)etoxi]fenil]metanoHydrochloride [2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxybenzofuran-3-yl] [4- [2- (1-hexamethyleneimine) ethoxy] phenyl] methane

5858

Se convirtieron 1,05 g de la base libre del Ejemplo 35 en su sal clorhidrato mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 3. El producto se cristalizó de una solución de acetato de etilo-etanol. Esto dio 170 mg del compuesto del título.1.05 g of the free base of the Example 35 in its hydrochloride salt by the procedure that is described in Example 3. The product was crystallized from a solution. of ethyl acetate-ethanol. This gave 170 mg of title compound.

RMN de ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.1 H NMR: Consistent with structure proposal.

Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son de utilidad para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico, en particular osteoporosis, enfermedades cardiovasculares asociadas, en particular carcinoma de mama y útero dependiente de estrógenos. El término "aliviar" se define para incluir el tratamiento profiláctico de una mujer para evitar que incurra en uno o más de los síntomas/afecciones patológicas del síndrome posmenopáusico, manteniendo a raya tales síntomas/afecciones patológicas, y/o tratando los síntomas/afecciones patológicas existentes. Como tal, los presentes procedimientos incluyen tanto el tratamiento médico terapéutico como/o profiláctico, según sea apropiado.The compounds of formula I herein invention are useful for relieving the symptoms of the syndrome postmenopausal, particularly osteoporosis, diseases associated cardiovascular diseases, particularly breast and uterine carcinoma estrogen dependent. The term "relieve" is defined to include the prophylactic treatment of a woman to prevent incur one or more of the pathological symptoms / conditions of the postmenopausal syndrome, keeping such at bay pathological symptoms / conditions, and / or treating the existing pathological symptoms / conditions. As such, those present procedures include both therapeutic medical treatment as / or prophylactic, as appropriate.

Los compuestos de la fórmula I, son también efectivos para inhibir la enfermedad fibroide uterina y la endometriosis en mujeres, y la proliferación de células de músculo liso en seres humanos. Los siguientes ejemplos de experimentación no limitantes ilustran los procedimientos de la presente invención.The compounds of the formula I, are also effective in inhibiting uterine fibroid disease and Endometriosis in women, and muscle cell proliferation smooth in humans. The following examples of experimentation do not Limitations illustrate the procedures herein invention.

Procedimiento del experimentoExperiment Procedure Procedimiento de preparación generalGeneral Preparation Procedure

En los ejemplos que ilustran los usos, se usó un modelo posmenopáusico en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre los lípidos en circulación.In the examples illustrating the uses, a postmenopausal model in which the effects of different treatments on circulating lipids.

Se obtuvieron setenta y cinco ratas hembra viejas Sprague Dawley (con intervalo de peso de 200 a 225 g) de Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales habían sufrido ovaridectomía bilateral (OVX) o habían sido sometidos a procedimiento quirúrgico Sham en Charles River Laboratories, y después se enviaron pasada una semana. Al llegar se alojaron en jaulas metálicas suspendidas en grupos de 3 ó 4 por jaula y tuvieron acceso a comida (contenido en calcio aproximado de 0,5%) y agua a voluntad durante una semana. La temperatura ambiente se mantuvo a 22.2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima del 40%. El fotoperiodo en la sala era de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.Seventy-five old female rats were obtained Charles Dawley Sprague (with a weight range of 200 to 225 g) from Charles River Laboratories (Portage, MI). The animals had suffered bilateral ovaridectomy (OVX) or had undergone Sham surgical procedure at Charles River Laboratories, and They were sent after a week. Upon arrival they stayed at metal cages suspended in groups of 3 or 4 per cage and they had access to food (calcium content of approximately 0.5%) and Water at will for a week. The ambient temperature is maintained at 22.2 ° ± 1.7 ° C with a minimum relative humidity of 40%. The photoperiod in the room was 12 hours of light and 12 hours of darkness.

Recolección de tejido tras el régimen de dosificación. Después de una semana de periodo de aclimatación (por lo tanto dos semanas después de la OVX) se inició la administración diaria del compuesto de experimentación. Se administró oralmente 17 \alpha-etinil-estradiol o el compuesto de experimentación, a no ser que se indique lo contrario, en forma de suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina al 20%. Se administró el compuesto a los animales a diario durante 4 días. Después del régimen de dosificación, se pesaron y anestesiaron los animales con una mezcla de quetamina:xilazina (2:1, V:V) y se recogió una muestra de sangre por punción cardiaca. Entonces los animales se sacrificaron por asfixia con CO_{2}, se extrajo el útero mediante una incisión en la línea media, y se determinó el peso del útero húmedo. Tissue collection after dosing regimen . After one week of acclimatization period (therefore two weeks after the OVX) the daily administration of the experimental compound was started. 17α-ethynyl estradiol or the test compound was administered orally, unless otherwise indicated, as a suspension in 1% carboxymethylcellulose or dissolved in 20% cyclodextrin. The compound was administered to the animals daily for 4 days. After the dosing regimen, the animals were weighed and anesthetized with a mixture of ketamine: xylazine (2: 1, V: V) and a blood sample was collected by cardiac puncture. The animals were then sacrificed by asphyxiation with CO2, the uterus was removed through a midline incision, and the weight of the wet uterus was determined.

Análisis del colesterol. Se dejaron coagular las muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtuvo el suero después de centrifugar durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determinó el colesterol en suero usando un ensayo de colesterol de alto rendimiento de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, se oxidó el colesterol a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. Después, el peróxido de hidrógeno se hizo reaccionar con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un tinte de p-quinona-imina, que se leyó espectrofotométricamente a 500 nm. Después se calculó la concentración de colesterol por comparación con una curva estándar. El ensayo completo se automatizó usando una estación de trabajo automatizado Biomek. Cholesterol analysis The blood samples were allowed to clot at room temperature for 2 hours, and the serum was obtained after centrifuging for 10 minutes at 3000 rpm. Serum cholesterol was determined using a high performance cholesterol test from Boehringer Mannheim Diagnostics. Briefly, cholesterol was oxidized to colest-4-in-3-one and hydrogen peroxide. Then, the hydrogen peroxide was reacted with phenol and 4-aminophenazone in the presence of peroxidase to produce a p-quinone-imine dye, which was read spectrophotometrically at 500 nm. The cholesterol concentration was then calculated by comparison with a standard curve. The entire trial was automated using a Biomek automated workstation.

Ensayo peroxidasa eosinófila (EPO) uterina. Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Después, se homogenizaron los úteros en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía Tritón X-100 al 0,005%. Al añadir peróxido de hidrógeno al 0,01% en o-fenilenodiamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se controló el aumento de la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero es una indicación de la actividad estrógena de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos comparado con la parte inicial, lineal de la curva de reacción. Uterine eosinophilic peroxidase (EPO) assay . The uterus was maintained at 4 ° C until the time of enzymatic analysis. Then, the uteri were homogenized in 50 volumes of 50 mM Tris buffer (pH 8.0) containing 0.005% Triton X-100. By adding 0.01% hydrogen peroxide in 10 mM o-phenylenediamine (final concentrations) in Tris buffer, the increase in absorbance was monitored for one minute at 450 nm. The presence of eosinophils in the uterus is an indication of the estrogen activity of a compound. The maximum speed of a 15-second interval was determined compared to the initial, linear part of the reaction curve.

Fuente del compuesto: se obtuvo 17\alpha-etinil-estradiol de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Source of the compound : 17α-ethynyl estradiol was obtained from Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.

Influencia de los compuestos de la fórmula I sobre el colesterol en suero y determinación de actividad agonista/no agonistaInfluence of the compounds of formula I on cholesterol in serum and determination of agonist / non-agonist activity

Los datos que se presentan en la Tabla 1 a continuación muestran resultados comparativos entre ratas que habían sufrido ovariectomía, ratas tratadas con 17\alpha-etinil-estradiol (EE_{2}; una forma de estrógeno disponible por vía oral), y ratas tratadas con ciertos compuestos de la presente invención. Aunque EE_{2} provocó un descenso del colesterol en suero cuando se administró por vía oral a 0,1 mg/kg/día, también ejerció una acción estimuladora sobre el útero, de forma que el peso del útero de las EE_{2} era sustancialmente mayor que el peso del útero de los animales de experimentación que habían sufrido ovariectomía. Esta respuesta uterina al estrógeno es notoria en la técnica.The data presented in Table 1 a below show comparative results between rats that had suffered ovariectomy, rats treated with 17α-ethynyl estradiol (EE2; a form of estrogen available orally), and rats treated with certain compounds of the present invention. Although EE2 caused a decrease in serum cholesterol when was administered orally at 0.1 mg / kg / day, also exerted a stimulating action on the uterus, so that the weight of the uterus of the EE2 was substantially greater than the weight of the uterus of the experimental animals that had undergone ovariectomy. This uterine estrogen response is well known in the art.

Los compuestos de la presente invención no sólo redujeron de forma general el colesterol en suero comparado con los animales de control que habían sufrido ovariectomía, sino que el peso del útero varió únicamente de un aumento mínimo a un ligero descenso. Comparado con los compuestos estrógenos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción del colesterol en suero sin afectar adversamente el peso uterino es bastante raro y deseable.The compounds of the present invention not only generally reduced serum cholesterol compared to control animals that had undergone ovariectomy, but the uterus weight varied only from a minimal increase to a slight decline. Compared to the estrogen compounds known in the technique, the benefit of serum cholesterol reduction without adversely affect uterine weight is quite rare and desirable.

Como se expresa en los datos a continuación, se evaluó también la capacidad estrógena evaluando la respuesta adversa de la infiltración de eosinófilos en el útero. Los compuestos de la presente invención no provocaron ningún aumento del número de eosinófilos observados en la capa estrómica de ratas que habían sufrido ovariectomía, mientras que el estradiol provocó un esperado aumento sustancial de la infiltración de eosinófilos.As expressed in the data below, it also evaluated estrogen capacity by assessing the adverse response of the infiltration of eosinophils in the uterus. The compounds of the present invention did not cause any increase in the number of eosinophils observed in the stromal layer of rats that had suffered ovariectomy, while estradiol caused an expected substantial increase in eosinophil infiltration.

Los datos que se presentan en las siguientes Tablas 1 y 2 reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.The data presented in the following Tables 1 and 2 reflect the response of 5 to 6 rats per treatment.

TABLA 1TABLE 1

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Además de los beneficios que se demuestran de los compuestos de la presente invención, especialmente cuando se comparan con estradiol, los datos anteriores demuestran claramente que los compuestos de la fórmula I no son miméticos del estrógeno. Además, no se observaron efectos toxicológicos nocivos (supervivencia) con ningún tratamiento.In addition to the benefits shown by the compounds of the present invention, especially when compare with estradiol, the above data clearly demonstrate that the compounds of formula I are not estrogen mimetics. In addition, no harmful toxicological effects were observed (survival) with no treatment.

Procedimiento del experimento sobre osteoporosisProcedure of the osteoporosis experiment

Siguiendo el Procedimiento de preparación general, más abajo, se tratan las ratas diariamente durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrifican por decapitación el día 36. El periodo de tiempo de 35 días es suficiente para permitir una reducción máxima de la densidad ósea medida según se describe en la presente memoria. En el momento del sacrificio, se extraen los úteros, se diseccionan para eliminar los tejidos extraños, y se extraen los fluidos antes de determinar el peso en húmedo para confirmar la deficiencia de estrógenos asociada a la ovaridectomía completa. El peso uterino se reduce habitualmente aproximadamente un 75% en respuesta a la ovaridectomía. Después los úteros se sumergen en formalina tamponada neutra al 10% para permitir el análisis histiológico subsiguiente.Following the Preparation Procedure In general, below, rats are treated daily for 35 days (6 rats per treatment group) and are sacrificed for decapitation on day 36. The time period of 35 days is enough to allow a maximum reduction in bone density measurement as described herein. At the time of sacrifice, the uterus is removed, dissected to remove the foreign tissues, and fluids are removed before determining the wet weight to confirm the associated estrogen deficiency at full ovaridectomy. Uterine weight is reduced usually about 75% in response to ovaridectomy Then the uterus is submerged in formalin 10% neutral buffer to allow histiological analysis subsequent.

Se extirpan los fémures derechos y se somete a barrido la metáfisis distal a 1 mm del surco rotuliano con absorciometría de fotón único. Los resultados de las mediciones del densitómetro representan un cálculo de la densidad ósea en función del contenido en minerales óseos y la anchura del hueso, y demuestran la actividad de los compuestos analizados.The right femurs are removed and subjected to scanning the distal metaphysis 1 mm from the patellar groove with single photon absorptiometry. The results of the measurements of the densitometer represent a calculation of bone density as a function of bone mineral content and bone width, and demonstrate the activity of the compounds analyzed.

Experimento de proliferación de MCF-7MCF-7 Proliferation Experiment

Se mantuvieron células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio mínimo esencial, sin fenol rojo, Sigma, St. Louis, MO) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% (V/V), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES {(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, se cambian las células MCF-7 a medio de mantenimiento suplementado con medio de ensayo de suero bovino fetal purificado con carbón vegetal recubierto con dextrano al 10% (DCC-FBS) en lugar de FBS al 10% para agotar las reservas internas de esteroides. Se extrajeron las células MCF-7 de los matraces de mantenimiento usando medio de disociación celular [HBSS sin Ca++/Mg++ (sin fenol rojo) suplementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM]. Las células se lavan dos veces con medio de ensayo y se ajustaron a 80.000 células/ml. Se añadieron aproximadamente 100 \mul (8.000 células) a pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incuban a 37ºC en una incubadora humidificada con CO_{2} al 5% durante 48 horas para permitir la adherencia y el equilibrado celulares después de la transferencia. Se prepararon diluciones seriadas de fármacos o DMSO como un diluyente de control en medio de ensayo y se transfieren 50 \mul a microcultivos por triplicado seguido de 50 \mul de medio de ensayo para obtener un volumen final de 200 \mul. Después de otras 48 horas a 37ºC en una incubadora humificada con CO_{2} al 5%, se pulsaron los microcultivos con timidina tritiada (1 \muCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se terminaron congelando a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelado y recolección de los microcultivos usando un aparato Skatron Semiautomatic Cell Harvester™. Las muestras se contaron por centelleo líquido usando por ejemplo un contador Wallac BetaPlace \beta.Breast adenocarcinoma cells were maintained MCF-7 (ATCC HTB 22) in MEM (minimum essential medium, without red phenol, Sigma, St. Louis, MO) supplemented with bovine serum 10% fetal (FBS) (V / V), L-glutamine (2 mM), sodium pyruvate (1 mM), HEPES {(N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N '- [acid 2-ethanesulfonic acid] 10 mM}, non-essential amino acids and bovine insulin (1 µg / ml) (maintenance medium). Ten days before the test, the MCF-7 cells are changed to maintenance medium supplemented with serum test medium fetal bovine purified with charcoal coated with dextran 10% (DCC-FBS) instead of 10% FBS to deplete Internal steroid reserves. Cells were removed MCF-7 of maintenance flasks using medium cell dissociation [HBSS without Ca ++ / Mg ++ (without red phenol) supplemented with 10 mM HEPES and 2 mM EDTA]. The cells wash two times with test medium and adjusted to 80,000 cells / ml. I know added approximately 100 µL (8,000 cells) to wells of flat bottom microculture (Costar 3596) and incubate at 37 ° C in a incubator humidified with 5% CO2 for 48 hours to allow cell adhesion and balance after transfer. Serial dilutions of drugs or DMSO were prepared as a control diluent in test medium and 50 transferred \ mul to microcultures in triplicate followed by 50 \ mul of medium test to obtain a final volume of 200 µl. After another 48 hours at 37 ° C in a humidified CO2 incubator at 5%, the microcultures were pulsed with tritiated thymidine (1 µCi / well) for 4 hours. The crops are over freezing at -70 for 24 hours followed by defrosting and microculture collection using a Skatron device Semiautomatic Cell Harvester ™. The samples were counted by liquid scintillation using for example a Wallac BetaPlace counter \beta.

Inhibición de tumor de mama inducido por DMBADMBA-induced breast tumor inhibition

Se producen tumores de mama dependientes de estrógeno en ratas Sprague-Dawley hembra que se compran en Harlan Industries, Indianápolis, Indiana. Aproximadamente a los 55 días de edad, las ratas reciben una única administración oral de 20 mg de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA). Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, las glándulas mamarias se palpan con intervalos semanales para detectar la aparición de tumores. Cuando aparecen uno o más tumores, se miden los diámetros mayor y menor de cada tumor con un calibre métrico, se registran las mediciones y ese animal se selecciona para la experimentación. Se intenta distribuir los diversos tamaños de los tumores de forma uniforme en los grupos tratado y de control de tal forma que los tumores de tamaños promediados se distribuyen de forma equivalente entre los grupos de experimentación. Los grupos de control y los grupos de experimentación para cada experimento contienen de 5 a 9 animales.Breast tumors dependent on estrogen in female Sprague-Dawley rats that They shop at Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. At approximately 55 days of age, rats receive a single oral administration of 20 mg of 7,12-dimethylbenz [a] anthracene (DMBA). Approximately 6 weeks after DMBA administration, the mammary glands are palpated at weekly intervals to detect the appearance of tumors. When one or more tumors appear, they are measured  the major and minor diameters of each tumor with a metric caliber, measurements are recorded and that animal is selected for experimentation. Attempts are made to distribute the various sizes of tumors uniformly in the treated and control groups of such so that tumors of averaged sizes are distributed so equivalent between the experimentation groups. The groups of control and experimentation groups for each experiment They contain 5 to 9 animals.

Los compuestos de la fórmula I se administran bien mediante inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2%, o por vía oral. Los compuestos que se administran por vía oral se disuelven o suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluyendo los tratamientos de control con goma arábiga y aceite de maíz, se administra una vez al día a cada animal de experimentación. Después de la medición inicial del tumor y la selección de los animales de experimentación, se miden los tumores cada semana mediante el procedimiento mencionado anteriormente. El tratamiento y las mediciones de los animales continúan durante 3 a 5 semanas momento en el cual se determinan las áreas finales de los tumores. Para cada tratamiento con compuesto y de control, se determina el cambio en el área media del tumor.The compounds of formula I are administered either by intraperitoneal injections in 2% gum arabic, or orally. Compounds that are administered orally are dissolve or suspend in 0.2 ml of corn oil. Each treatment, including control treatments with gum arabic and corn oil, administered once a day to each animal of experimentation. After the initial measurement of the tumor and the selection of experimental animals, tumors are measured every week by the procedure mentioned above. The treatment and measurements of the animals continue for 3 to 5 weeks at which time the final areas of the tumors For each compound and control treatment, Determine the change in the middle area of the tumor.

Procedimientos de experimentación de fibrosis uterinaProcedures for testing uterine fibrosis

Ensayo 1Test one

Se administra un compuesto de la presente invención a entre 3 y 20 mujeres que tienen fibrosis uterina. La cantidad de compuesto administrado es de 0,1 a 1000 mg/día, y el periodo de administración es de 3 meses.A compound of the present is administered invention between 3 and 20 women who have uterine fibrosis. The amount of compound administered is 0.1 to 1000 mg / day, and the Administration period is 3 months.

Las mujeres se observan durante el periodo de administración, y hasta 3 meses después de la interrupción de la administración, para determinar los efectos sobre la fibrosis uterina.Women are observed during the period of administration, and up to 3 months after the interruption of the administration, to determine the effects on fibrosis uterine

Ensayo 2Test two

Se usa el mismo procedimiento que en el Ensayo 1, pero el periodo de administración es de 6 meses.The same procedure is used as in Test 1, but the administration period is 6 months.

Ensayo 3Test 3

Se usa el mismo procedimiento que en el Ensayo 1, pero el periodo de administración es de 1 año.The same procedure is used as in Test 1, but the administration period is 1 year.

Ensayo 4Test 4

A. Introducción de tumores fibroides en cobayasA. Introduction of fibroid tumors in guinea pigs

Se usa una estimulación prolongada con estrógeno para inducir leiomiomas en cobayas hembras sexualmente maduras. A los animales se les administra estradiol 3-5 veces a la semana mediante inyección durante 2-4 meses o hasta que surgen los tumores. Diariamente se administran tratamientos que consisten en un compuesto de la invención o vehículo durante -16 semanas y después se sacrifican los animales y se recolectan y analizan los úteros para determinar la regresión tumoral.Prolonged estrogen stimulation is used to induce leiomyomas in sexually mature female guinea pigs. TO animals are given estradiol 3-5 times a week by injection for 2-4 months or until the tumors arise. They are administered daily treatments consisting of a compound of the invention or vehicle for -16 weeks and then the animals are sacrificed and the uterus is collected and analyzed to determine the regression tumor.

B. Implantación de tejido fibroide uterino humano en ratones atímicosB. Implantation of human uterine fibroid tissue in athymic mice

Se implanta tejido de leiomiomas en la cavidad peritoneal y/o miometrio uterino de ratones atímicos hembra, castradas, sexualmente maduras. Se administra estrógeno exógeno para inducir el crecimiento del tejido explantado. En algunos casos, las células tumorales recolectadas se cultivan in vitro antes de ser implantadas. El tratamiento que consiste en un compuesto de la presente invención o vehículo, se administra mediante cebado gástrico a diario durante 3-16 semanas y los implantes se extraen y se miden para determinar el crecimiento o la regresión. En el momento del sacrificio, se recolectan los úteros para evaluar el estado del órgano.Leiomyoma tissue is implanted in the peritoneal cavity and / or uterine myometrium of female, castrated, sexually mature nude mice. Exogenous estrogen is administered to induce the growth of explanted tissue. In some cases, the collected tumor cells are cultured in vitro before being implanted. The treatment consisting of a compound of the present invention or vehicle, is administered by daily gastric priming for 3-16 weeks and the implants are removed and measured to determine growth or regression. At the time of sacrifice, the uterus is collected to assess the state of the organ.

Ensayo 5Test 5

A. Se recolecta tejido de tumores fibroides uterinos seres humanos y se mantiene, in vitro, en forma de cultivos primarios no transformados. Los especimenes quirúrgicos se presionan sobre una malla o tamiz estéril o, de forma alternativa, se separan del tejido que los rodea para producir una suspensión de una única célula. Las células se mantienen en medio que contiene suero al 10% y antibiótico. Se determinan las tasas de crecimiento en presencia y ausencia de estrógeno. Las células se evalúan por su capacidad de producir el componente de complemento C3 y su respuesta a factores de crecimiento y hormona de crecimiento. Se evalúan los cultivos in vitro para determinar su respuesta de proliferación tras el tratamiento con progestinas, GnRH, un compuesto de la presente invención y vehículo. Semanalmente se evalúan los niveles de receptores de hormona esteroidea para determinar si se mantienen características celulares importantes in vitro. Se utiliza tejido de 5-25 pacientes.A. Human uterine fibroid tumor tissue is collected and maintained, in vitro , in the form of non-transformed primary cultures. The surgical specimens are pressed on a sterile mesh or sieve or, alternatively, separated from the surrounding tissue to produce a single cell suspension. The cells are maintained in medium containing 10% serum and antibiotic. Growth rates in the presence and absence of estrogen are determined. Cells are evaluated for their ability to produce complement component C3 and their response to growth factors and growth hormone. In vitro cultures are evaluated to determine their proliferation response after treatment with progestins, GnRH, a compound of the present invention and vehicle. Steroid hormone receptor levels are evaluated weekly to determine if important cellular characteristics are maintained in vitro . Tissue from 5-25 patients is used.

La actividad en, al menos, uno de los experimentos anteriores indica que los compuestos de la presente invención tienen potencial en el tratamiento de la fibrosis uterina.The activity in at least one of the previous experiments indicates that the compounds of the present invention have potential in the treatment of fibrosis uterine

Procedimiento de ensayo sobre endometriosisTest procedure on endometriosis

En los Ensayos 1 y 2, se pueden examinar los efectos de la administración durante 14 días y 21 días de compuestos de la presente invención sobre el crecimiento de tejido endometrial explantado.In Trials 1 and 2, you can examine the effects of administration for 14 days and 21 days of compounds of the present invention on tissue growth explanted endometrial.

Ensayo 1Test one

Se usan de doce a treinta ratas hembra adultas de la cepa CD como animales de experimentación. Se dividen en tres grupos de números iguales. Se controla el ciclo del estro de todos los animales. En el día anterior al estro, se somete a cada hembra a cirugía. A las hembras de cada grupo se les extirpa el cuerno uterino izquierdo, se secciona en diversos sitios adyacentes al flujo sanguíneo mesentérico. Además, a las hembras del Grupo 2 se les extirpan los ovarios.Twelve to thirty adult female rats of the strain CD as experimental animals. They are divided into three groups of equal numbers. Everyone's estrous cycle is controlled the animals. On the day before estrus, each female is submitted to surgery The females of each group have their horn removed left uterine, sectioned at various sites adjacent to the mesenteric blood flow. In addition, the females of Group 2 are The ovaries are removed.

El día después de la cirugía, los animales de los Grupos 1 y 2 reciben inyecciones intraperitoneales de agua durante 14 días mientras que los animales del grupo 3 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal durante el mismo tiempo. Después de 14 días de tratamiento, se sacrifica cada una de las hembras y se extirpan los explantes de endometrio, suprarrenales, el resto del útero, y ovarios, cuando sea aplicable, y se preparan para examen histológico. Se pesan los ovarios y las suprarrenales.The day after surgery, the animals of the Groups 1 and 2 receive intraperitoneal water injections during 14 days while group 3 animals receive injections 1.0 mg intraperitoneals of a compound of the present invention  per kilogram of body weight during the same time. After 14 days of treatment, each of the females is sacrificed and the endometrial, adrenal explants, the rest of the uterus, and ovaries, when applicable, and prepare for exam histological The ovaries and adrenal weights are weighed.

Ensayo 2Test two

Se usan de doce a treinta ratas hembra adultas de la cepa CD como animales de experimentación. Se dividen en dos grupos de números iguales. Se controla el ciclo del estro de todos los animales. En el día anterior al estro, se somete a cada hembra a cirugía. A las hembras de cada grupo se les extirpa el cuerno uterino izquierdo, se secciona en pequeños cuadrados y los cuadrados se suturan laxamente en diversos sitios adyacentes al flujo sanguíneo mesentérico.Twelve to thirty adult female rats of the strain CD as experimental animals. They are divided in two groups of equal numbers. Everyone's estrous cycle is controlled the animals. On the day before estrus, each female is submitted to surgery The females of each group have their horn removed left uterine, sectioned into small squares and the squares are laxed sutured at various sites adjacent to the mesenteric blood flow.

Aproximadamente 50 días después de la cirugía, los animales asignados al Grupo 1 reciben inyecciones intraperitoneales de agua durante 21 días mientras que los animales del Grupo 2 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal durante el mismo tiempo. Después de 21 días de tratamiento, se sacrifica cada hembra y se extirpan y pesan los explantes de endometrio y las suprarrenales. Los explantes se miden como indicación del crecimiento. Se controlan los ciclos del estro.Approximately 50 days after surgery, the animals assigned to Group 1 receive injections intraperitoneal water for 21 days while animals Group 2 receive intraperitoneal injections of 1.0 mg of a compound of the present invention per kilogram of body weight during the same time After 21 days of treatment, it sacrifice each female and explants are removed and weighed Endometrium and adrenal. The explants are measured as growth indication Estrus cycles are controlled.

Ensayo 3Test 3

A. Inducción quirúrgica de la endometriosisA. Surgical induction of endometriosis

Se usan autoinjertos de tejido endometrial para inducir la endometriosis en ratas y/o conejos. Los animales hembra en la madurez reproductiva se someten a oforectomía bilateral, y se administra estrógeno de forma exógena proporcionando así un nivel específico y constante de hormona. Se realiza un implante antólogo de tejido endometrial en el peritoneo de 5-150 aminales y se proporciona estrógeno para inducir el crecimiento del tejido explantado. El tratamiento que consiste en un compuesto de la presente invención se proporciona mediante cebado gástrico a diario durante 3-16 semanas y los implantes se extirpan y miden para determinar el crecimiento o la regresión. En el momento del sacrificio, se recolecta el cuerno del útero intacto para evaluar el estado del endometrio.Endometrial tissue autografts are used to induce endometriosis in rats and / or rabbits. Female animals in reproductive maturity they undergo bilateral oporectomy, and they administers estrogen exogenously providing a level specific and constant hormone. An anthologous implant is performed of endometrial tissue in the peritoneum of 5-150 aminals and estrogen is provided to induce the growth of explanted tissue. The treatment consisting of a compound of the  The present invention is provided by daily gastric priming. for 3-16 weeks and the implants are removed and measure to determine growth or regression. At the time from the sacrifice, the horn of the uterus is collected intact to evaluate the state of the endometrium.

B. Implantación de tejido de endometrio humano en ratones atímicosB. Implantation of human endometrial tissue in mice soulic

Se implanta tejido de lesiones de endometrio humano en el peritoneo de ratones atímicos hembra, castradas, sexualmente maduras. Se administra estrógeno exógeno para inducir el crecimiento del tejido explantado. En algunos casos, las células tumorales recolectadas se cultivan in vitro antes de ser implantadas. El tratamiento que consiste en un compuesto de la presente invención, se administra mediante cebado gástrico a diario durante 3-16 semanas y los implantes se extraen y se miden para determinar el crecimiento o la regresión. En el momento del sacrificio, se recolectan los úteros para evaluar el estado del endometrio intacto.Human endometrial lesion tissue is implanted in the peritoneum of female, castrated, sexually mature nude mice. Exogenous estrogen is administered to induce the growth of explanted tissue. In some cases, the collected tumor cells are cultured in vitro before being implanted. The treatment consisting of a compound of the present invention is administered by daily gastric priming for 3-16 weeks and the implants are removed and measured to determine growth or regression. At the time of sacrifice, the uterus is collected to assess the status of the intact endometrium.

Ensayo 4Test 4

A. Se recolecta tejido de lesiones de endometrio humano y se mantiene, in vitro, en forma de cultivos primarios no transformados. Los especimenes quirúrgicos se presionan sobre una malla o tamiz estéril, o de forma alternativa se separan del tejido que los rodea para producir una única suspensión de una única célula. Las células se mantienen en medio que contiene suero al 10% y antibiótico. Se determinan las tasas de crecimiento en presencia y ausencia de estrógeno. Las células se evalúan por su capacidad de producir el componente de complemento C3 y su respuesta a factores de crecimiento y hormona de crecimiento. Se evalúan los cultivos in vitro para determinar su respuesta de proliferación tras el tratamiento con progestinas, GnRH, un compuesto de la presente invención y vehículo. Semanalmente se evalúan los niveles de receptores de hormona esteroidea para determinar si se mantienen características celulares importantes in vitro. Se utiliza tejido de 5-25 pacientes.A. Human endometrial lesion tissue is collected and maintained, in vitro , in the form of non-transformed primary cultures. The surgical specimens are pressed on a sterile mesh or sieve, or alternatively they are separated from the surrounding tissue to produce a single suspension of a single cell. The cells are maintained in medium containing 10% serum and antibiotic. Growth rates in the presence and absence of estrogen are determined. Cells are evaluated for their ability to produce complement component C3 and their response to growth factors and growth hormone. In vitro cultures are evaluated to determine their proliferation response after treatment with progestins, GnRH, a compound of the present invention and vehicle. Steroid hormone receptor levels are evaluated weekly to determine if important cellular characteristics are maintained in vitro . Tissue from 5-25 patients is used.

La actividad en cualquiera de los experimentos anteriores indica que los compuestos de la presente invención son de utilidad en el tratamiento de la endometriosis.The activity in any of the experiments above indicates that the compounds of the present invention are useful in the treatment of endometriosis.

Procedimiento del ensayo de inhibición de la proliferación de células de músculo liso de aorta/reestenosisProliferation inhibition assay procedure smooth aorta / restenosis muscle cells

Los compuestos de la presente invención tienen capacidad de inhibir la proliferación de células de músculo liso de la aorta. Esto puede demostrarse usando células de músculo liso derivadas de aorta de conejo, determinando la proliferación mediante la medición de la síntesis de ADN. Las células se obtienen mediante procedimiento de explante como se describe en Ross, J. of Cell Bio. 50: 172 (1971). Las células se plaquean en placas de microtitulación de 96 pocillos durante cinco días. Los cultivos confluyen y se detiene el crecimiento. Después, las células se transfieren a medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene plasma pobre en plaquetas al 0,5 - 2%, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, 1 mC/ml de ^{3}H-timidina, 20 ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y concentraciones variables de los presentes compuestos. Se prepara una solución madre de los compuestos en sulfóxido de dimetilo y después se diluye a la concentración apropiada (0,01 - 30 mM) en el medio de ensayo anterior. Después se incuban las células a 37ºC durante 24 horas en atmósfera de CO_{2} al 5%/aire al 95%. Al final de las 24 horas, las células se fijan en metanol. Después se determina la incorporación de ^{3}H timidina en el ADN mediante recuento de centelleo como se describe en Bonin, y cols., Exp. Cell Res. 181: 475-482 (1989).The compounds of the present invention have the ability to inhibit the proliferation of smooth muscle cells of the aorta. This can be demonstrated using smooth muscle cells derived from rabbit aorta, determining proliferation by measuring DNA synthesis. The cells are obtained by explant procedure as described in Ross, J. of Cell Bio. 50 : 172 (1971). The cells are plated in 96-well microtiter plates for five days. Crops come together and growth stops. The cells are then transferred to Dulbecco-modified Eagle's medium (DMEM) containing 0.5-2% platelet-poor plasma, 2 mM L-glutamine, 100 U / ml penicillin, 100 mg / ml streptomycin, 1 mC / ml of 3 H-thymidine, 20 ng / ml of platelet-derived growth factor, and varying concentrations of the present compounds. A stock solution of the compounds in dimethyl sulfoxide is prepared and then diluted to the appropriate concentration (0.01-30 mM) in the above test medium. The cells are then incubated at 37 ° C for 24 hours under an atmosphere of 5% CO2 / 95% air. At the end of 24 hours, the cells are fixed in methanol. The incorporation of 3 H thymidine into the DNA is then determined by scintillation counting as described in Bonin, et al., Exp. Cell Res. 181 : 475-482 (1989).

La inhibición de la proliferación de células de músculo liso de la aorta por los compuestos de la presente invención se demuestra adicionalmente determinando sus efectos sobre las células que crecen exponencialmente. Se siembran células de músculo liso de aortas de conejo en placas de cultivo tisular de 12 pocillos en DMEM que contenía suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina. Después de 24 horas, las células se han adherido y se sustituye el medio por DMEM que contiene suero al 10%, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina y concentraciones deseadas de los compuestos. Se deja crecer a las células durante cuatro días. Las células se tratan con tripsina y se determina el número de células en cada cultivo mediante recuento usando un contador Zm-Coulter.Inhibition of cell proliferation of smooth muscle of the aorta by the compounds of the present invention It is further demonstrated by determining its effects on cells that grow exponentially. Muscle cells are seeded plain of rabbit aortas in 12-well tissue culture plates in DMEM containing 10% fetal bovine serum, 2 mM L-glutamine, 100 U / ml penicillin, and 100 mg / ml streptomycin. After 24 hours, the cells have adhered and the medium is replaced by DMEM containing serum at 10%, 2 mM L-glutamine, 100 U / ml penicillin and 100 mg / ml streptomycin and desired concentrations of compounds. The cells are allowed to grow for four days. The cells are treated with trypsin and the number of cells is determined in each culture by counting using a counter Zm-Coulter.

La actividad en los ensayos anteriores indica que los compuestos de la presente invención tienen potencial en el tratamiento de la reestenosis.Activity in previous trials indicates that the compounds of the present invention have potential in the Restenosis treatment.

La presente invención proporciona también un uso para aliviar el síndrome posmenopáusico en mujeres, que comprende el uso mencionado anteriormente de los compuestos de la fórmula I y además comprende la administración a una mujer de una cantidad efectiva de estrógeno y progestina. Estos tratamientos son particularmente útiles para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol en suero porque la paciente recibirá los beneficios de cada agente farmacéutico mientras que los compuestos de la presente invención inhibirían los efectos secundarios indeseables de estrógeno y progestina. La actividad de estos tratamientos combinados en cualquiera de los experimentos posmenopáusicos, más abajo, indica que los tratamientos combinados son de utilidad para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico en mujeres.The present invention also provides a use to relieve postmenopausal syndrome in women, which includes the use mentioned above of the compounds of the formula I and also includes the administration to a woman of an amount effective estrogen and progestin. These treatments are particularly useful for treating osteoporosis and reducing serum cholesterol because the patient will receive the benefits of each pharmaceutical agent while the compounds of the present invention would inhibit the undesirable side effects of Estrogen and progestin. The activity of these treatments combined in any of the postmenopausal experiments, more below, indicates that the combined treatments are useful for relieve symptoms of postmenopausal syndrome in women.

Hay disponibles en el mercado diversas formas de estrógeno y progestina. Los agentes con base de estrógeno incluyen, por ejemplo etenil-estrógeno (0,01 - 0,03 mg/día), mestranol (0,05 - 0,15 mg/día), y hormonas estrógenas conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3 - 2,5 mg/día). Los agentes con base de progestina incluyen, por ejemplo medroxiprogesterona tal como Provera® (Upjohn; 2,5 - 10 mg/día), noretilnodrel (1,0 - 10,0 mg/día) y noretindrona (0,5 - 2,0 mg/día). Un compuesto con base de estrógeno preferido es Premarina y noretilnodrel y noretindrona son agentes preferidos con base de progestina.Various forms of Estrogen and progestin. Estrogen-based agents include, for example ethenyl estrogen (0.01 - 0.03 mg / day), mestranol (0.05 - 0.15 mg / day), and conjugated estrogen hormones such as Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0.3-2.5 mg / day) Progestin-based agents include, for example Medroxyprogesterone such as Provera® (Upjohn; 2.5-10 mg / day), norethylnodrel (1.0 - 10.0 mg / day) and norethindrone (0.5 - 2.0 mg / day) A preferred estrogen-based compound is Premarin. and norethylnodrel and norethindrone are preferred agents based on progestin

La administración de cada agente con base de estrógeno y progestina es consistente con el que se conoce en la técnica. Para la mayoría de los usos de la presente invención, los compuestos de la fórmula I se administran de forma continua, de 1 a 3 veces al día. Sin embargo, la terapia cíclica puede ser especialmente útil en el tratamiento de la endometriosis o puede usarse de forma aguda durante ataques dolorosos de la enfermedad. En el caso de la reestenosis, la terapia puede limitarse a intervalos cortos (1- 6 meses) tras procedimientos médicos tales como angioplastia.The administration of each agent based on estrogen and progestin is consistent with what is known in the technique. For most uses of the present invention, the compounds of the formula I are administered continuously, from 1 to 3 times a day. However, cyclic therapy can be especially useful in the treatment of endometriosis or can be used acutely during painful attacks of the disease. In the case of restenosis, therapy may be limited to short intervals (1- 6 months) after such medical procedures as angioplasty

Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad efectiva" quiere decir una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de las diversas afecciones patológicas descritas en la presente memoria. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención será determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente, y la afección patológica que se esté tratando. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosis no tóxico de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas generalmente serán de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 80 mg/día.As used herein, the term "effective amount" means an amount of compound of the present invention that is able to relieve the symptoms of various pathological conditions described herein. The specific dose of a compound administered according to this invention will be determined, of course, by the circumstances individuals surrounding the case including, for example the administered compound, the route of administration, the state of the patient, and the pathological condition being treated. A dose Typical daily will contain a non-toxic dose level of about 5 mg to about 600 mg / day of a compound of The present invention. Preferred daily doses generally they will be from about 15 mg to about 80 mg / day.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por varias vías incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estos compuestos preferiblemente se formulan antes de su administración, cuya selección decidirá el médico encargado. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que opcionalmente contiene una cantidad efectiva de estrógeno o progestina, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.The compounds of this invention can administered by several routes including oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, and intranasal. These compounds are preferably formulated before their administration, whose selection will be decided by the attending physician. For the therefore, another aspect of the present invention is a composition pharmaceutical comprising an effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which optionally contains an effective amount of estrogen or progestin, and a pharmaceutical carrier, diluent or excipient acceptable.

Los ingredientes activos totales en dichas formulaciones comprenden de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o la sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.The total active ingredients in said Formulations comprise from 0.1% to 99.9% by weight of the formulation. "Pharmaceutically acceptable" means that the vehicle, diluent, excipients and / or salt must be compatible with the other ingredients of the formulation, and not be harmful to the receiver thereof.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes notorios y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, con o sin compuesto de estrógeno o progestina, pueden formularse con excipientes, diluyentes, o vehículos habituales, y darles forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y expansores como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternarios; agentes tensioactivos como alcohol cetílico; monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes como caolina y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato cálcico y magnésico, y polietilglicoles sólidos.The pharmaceutical formulations of the present invention can be prepared by methods known in the technique using well-known and readily available ingredients. By example, the compounds of the formula I, with or without compound of estrogen or progestin, can be formulated with excipients, diluents, or usual carriers, and form tablets, capsules, suspensions, powders and the like. The examples of excipients, diluents, and vehicles that are suitable for such Formulations include the following: charges and expanders such as starch, sugars, mannitol, and silicic derivatives; agents binders such as carboxymethyl cellulose and other derivatives of cellulose, alginates, gelatin, and polyvinylpyrrolidone; agents humectants such as glycerol; disintegrating agents such as calcium carbonate and sodium bicarbonate; agents to delay the solution as paraffin; resorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; surfactants such as cetyl alcohol; glycerol monostearate; adsorbent vehicles like kaolin and bentonite; and lubricants such as talc, stearate calcium and magnesium, and solid polyethyl glycols.

Los compuestos pueden formularse también en forma de elixires o soluciones para una administración oral cómoda o en forma de soluciones apropiadas para la administración parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos son adecuados para ser formulados en formas farmacéuticas de liberación mantenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal forma que liberen el ingrediente activo únicamente o preferentemente en una localización fisiológica particular, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los recubrimientos, cubiertas, y matrices protectores pueden estar formados, por ejemplo, por sustancias poliméricas o ceras.The compounds can also be formulated in the form of elixirs or solutions for comfortable oral administration or in form of appropriate solutions for parenteral administration, for example, intramuscularly, subcutaneously or intravenously. In addition, the compounds are suitable to be formulated in forms. sustained release pharmaceuticals and the like. The formulations can be constituted in such a way that they release the active ingredient only or preferably in one location Particular physiological, possibly for a period of time. Coatings, covers, and protective dies may be formed, for example, by polymeric substances or waxes.

Los compuestos de la fórmula I, solos o combinados con un agente farmacéutico de la presente invención, generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulaciones son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.The compounds of the formula I, alone or combined with a pharmaceutical agent of the present invention, They will generally be administered in a convenient formulation. The following examples of formulations are illustrative only and It is not intended to limit the scope of the present invention.

Formulaciones Formulations

En las formulaciones a continuación, "ingrediente activo" quiere decir un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo.In the formulations below, "active ingredient" means a compound of the formula I, or a salt thereof.

Formulación 1Formulation 1 Cápsulas de gelatinaGelatin capsules

Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando lo siguiente:Hard gelatin capsules are prepared using the next:

IngredienteIngredient Cantidad (mg/cápsula)Amount (mg / capsule) Ingrediente activoActive ingredient 0,1 - 10000.1 - 1000 Almidón, NFStarch, NF 0 - 6500 - 650 Polvo fluyente de almidónStarch Flowing Powder 0 - 6500 - 650 Silicona fluida de 350 centistokes350 centistokes fluid silicone 0 - 150 - fifteen

La formulación anterior puede cambiarse de acuerdo con las variaciones razonables que se proporcionan.The above formulation can be changed from according to the reasonable variations that are provided.

Una formulación en comprimido se prepara usando los siguientes ingredientes:A tablet formulation is prepared using the next ingredients:

Formulación 2Formulation 2 Comprimidos Tablets

IngredienteIngredient Cantidad (mg/comprimido)Amount (mg / tablet) Ingrediente activoActive ingredient 2,5 - 10002.5 - 1000 Celulosa, microcristalinaMicrocrystalline cellulose 200 - 650200 - 650 Dióxido de silicio, de pirólisisSilicon dioxide, pyrolysis 10 - 65010 - 650 Estearato ácidoAcid stearate 5 - 155 - 15

Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos.The components are mixed and compressed to form tablets

De forma alternativa, se preparan comprimidos que contienen cada uno 2,5 - 1000 mg del ingrediente activo de la forma siguiente:Alternatively, tablets are prepared that each contain 2.5 - 1000 mg of the active ingredient of the form next:

Formulación 3Formulation 3 Comprimidos Tablets

IngredienteIngredient Cantidad (mg/ comprimido)Amount (mg / tablet) Ingrediente activoActive ingredient 25 - 100025 - 1000 AlmidónStarch 45Four. Five Celulosa, microcristalinaCellulose, microcrystalline 3535 Polivinilpirrolidona (en forma de solución alPolyvinylpyrrolidone (in solution way to 44 10% en agua)10% in Water) Carboximetilcelulosa sódicaCarboxymethyl cellulose sodium 4,54,5 Estearato magnésicoStearate magnesium 0,50.5 Talcotalcum powder 1one

El ingrediente activo, almidón, y celulosa se tamizan con un tamiz de 335 \mum (tamiz de Estados Unidos malla nº 45) y se mezclan cuidadosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se hacen pasar por un tamiz de 1,4 mm (tamiz de Estados Unidos malla nº 14). Los gránulos producidos de este modo se secan a 50º-60ºC y se tamizan con un tamiz de 1,0 mm (tamiz de Estados Unidos malla nº 18). El carboximetil-almidón sódico, estearato magnésico, y talco, previamente tamizados con un tamiz de 250 \mum (tamiz de Estados Unidos malla nº 60), se añaden después a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para dar comprimidos.The active ingredient, starch, and cellulose are sieve with a 335 µm sieve (United States mesh sieve No. 45) and mix carefully. The solution of Polyvinylpyrrolidone is mixed with the resulting powders that then they pass through a 1.4 mm sieve (States sieve United mesh No. 14). The granules produced in this way are dried at 50º-60ºC and they are screened with a 1.0 mm sieve (States sieve United mesh No. 18). Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc, previously screened with a sieve 250 µm (US sieve mesh No. 60), are then added to the granules that, after mixing, are compressed in a machine of tablets to give tablets.

Las suspensiones que contienen cada una 0,1 - 1000 mg de medicamento por dosis de 5 ml se preparan de la forma siguiente:The suspensions each containing 0.1 - 1000 mg of medication per dose of 5 ml are prepared as next:

Formulación 4Formulation 4

SuspensionesSuspensions

IngredienteIngredient Cantidad (mg/ 5 ml)Amount (mg / 5 ml) Ingrediente activoActive ingredient 0,1 - 1000 mg0.1 - 1000 mg Carboximetilcelulosa sódicaSodium carboxymethylcellulose 50 mgfifty mg JarabeSyrup 1,25 mg1.25 mg Solución de ácido benzoicoSolution of benzoic acid 0,10 ml0.10 ml AromaSmell c. v.c. v. ColorColor c. v.c. v. Agua purificada hastaWater purified up 5 ml5 ml

El medicamento se tamiza con un tamiz de 335 \mum (tamiz de Estados Unidos malla nº 45) y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta homogénea. La solución de ácido benzoico, aroma, y color se diluyen con algo del agua y se añaden, agitando. Después, se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.The medicine is screened with a 335 sieve [mum] (US sieve mesh No. 45) and mixed with the sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a paste homogeneous The benzoic acid solution, aroma, and color are diluted with some of the water and add, stirring. Then, water is added Enough to produce the required volume.

Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes ingredientes:An aerosol solution is prepared containing the next ingredients:

Formulación 5Formulation 5 Aerosol Aerosol

IngredienteIngredient Cantidad (% en peso)Amount (% by weight) Ingrediente activoIngredient active 0,250.25 EtanolEthanol 25,7525.75 Propelente 22 (clorodifluorometano)Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 70,0070.00

El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propelente 22, se enfría a 30ºC, y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después se introduce la cantidad necesaria a un envase de acero inoxidable y se diluye con el propelente restante. Después se acoplan las válvulas sobre el envase.The active ingredient is mixed with ethanol and the mixture is added to a portion of propellant 22, cooled to 30 ° C, and It is transferred to a filling device. Then the necessary quantity to a stainless steel container and diluted with The remaining propellant. Then the valves are coupled on the container.

Los supositorios se preparan de la forma siguiente:Suppositories are prepared in the manner next:

Formulación 6Formulation 6 Supositorios Suppositories

IngredienteIngredient Cantidad (mg/supositorio)Amount (mg / suppository) Ingrediente activoIngredient active 250250 Glicéridos de ácidos grasos saturadosFatty acid glycerides saturated 2.0002,000

El ingrediente activo se tamiza con un tamiz de 250 \mum (tamiz de Estados Unidos malla nº 60) y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando la cantidad mínima de calor necesaria. Después, se vierte la mezcla en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.The active ingredient is screened with a sieve of 250 µm (US sieve mesh No. 60) and is suspended in the previously molten saturated fatty acid glycerides using the minimum amount of heat needed. Then, the mix in a suppository mold with a nominal capacity of 2 g and let it cool.

Una formulación intravenosa se prepara de la forma siguiente:An intravenous formulation is prepared from the following form:

Formulación 7Formulation 7 Solución intravenosaIntravenous solution

IngredienteIngredient CantidadQuantity Ingrediente activoActive ingredient 50 mg50 mg Solución salina isotónicaSolution isotonic saline 1.000 ml1,000 ml

La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente con un caudal de aproximadamente 1 ml por minuto.The solution of the above ingredients is administered intravenously to a patient with a flow of approximately 1 ml per minute.

Formulación 8Formulation 8 Cápsula combinada ICombined capsule I

IngredienteIngredient Cantidad (mg/ cápsula)Amount (mg / capsule) Ingrediente activoIngredient active 50fifty PremarinaPremarine 1one Avicel pH 101Avicel  pH 101 50fifty Almidón 1500Starch 1500 117,50117.50 Aceite de silicioOil of silicon 2two Tween 80Tween 80 0,500.50 Cab-O-SilCab-O-Sil 0,250.25

Formulación 9Formulation 9 Cápsula combinada IICombined Capsule II

IngredienteIngredient Cantidad (mg/ cápsula)Amount (mg / capsule) Ingrediente activoIngredient active 50fifty NoretilnodrelNoretilnodrel 55 Avicel pH 101Avicel  pH 101 82,5082.50 Almidón 1500Starch 1500 9090 Aceite de silicioOil of silicon 2two Tween 80Tween 80 0,500.50

Formulación 10Formulation 10 Comprimido combinadoCombo tablet

IngredienteIngredient Cantidad (mg/ cápsula)Amount (mg / capsule) Ingrediente activoIngredient active 50fifty PremarinaPremarine 1one Almidón de maíz NFStarch NF corn 50fifty Povidona, K29-32Povidone, K29-32 66 Avicel pH 101Avicel pH 101 41,5041.50 Avicel pH 102Avicel pH 102 136,50136.50 Crospovidona XL10Crospovidone XL10 2,502.50 Estearato magnésicoStearate magnesium 0,500.50 Cab-O-SilCab-O-Sil 0,500.50

Claims (27)

1. Un compuesto de la fórmula I1. A compound of the formula I 6060 en el quein the what R es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-CO-Ar, o -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6});R is -H, -OH, -O (alkyl C 1 -C 4), -O-CO- (alkyl C_ {C} {C6}), -O-CO-Ar, or -O-SO2 - (alkyl C 4 -C 6); R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-CO-Ar, o -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}), cloro o bromo;R1 is -H, -OH, -O (alkyl C 1 -C 4), -O-CO- (alkyl C_ {C} {C6}), -O-CO-Ar, or -O-SO2 - (alkyl C 4 -C 6), chlorine or bromine; Ar es fenilo o un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo;Ar is phenyl or a phenyl group having one or more substituents selected from the group consisting of alkyl C 1 -C 4, alkoxy C 1 -C 5, hydroxy, nitro, chloro, fluoro, or tri (chloro or fluoro) methyl; n es 2 ó 3; yn is 2 or 3; Y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-piperidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, o 1-hexametilenimino;R 2 and R 3 are each independently C 1 -C 4 alkyl, or combine to form 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-piperidinyl, dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-morpholino, or 1-hexamethyleneimino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt of same. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que n es 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.2. A compound according to claim 1 in which n is 2, or a pharmaceutically acceptable salt of same. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R^{2} y R^{3} se combinan para formar 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 1-hexametilenimino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.3. A compound according to claim 2 in which R2 and R3 combine to form 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-hexamethyleneimino, or a pharmaceutically salt acceptable of it. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R^{2} y R^{3} se combinan para formar 1-piperidinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.4. A compound according to claim 3 in which R2 and R3 combine to form 1-piperidinyl or a pharmaceutically acceptable salt of the same. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R y R^{1} son cada uno -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.5. A compound according to claim 4 in which R and R1 are each -OH, or a salt pharmaceutically acceptable thereof. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R y R^{1} son cada uno -OCH_{3}.6. A compound according to claim 4 in which R and R 1 are each -OCH 3. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que dicha sal del mismo es la sal clorhidrato.7. A compound according to any one of claims 1 to 6 wherein said salt thereof is the salt hydrochloride 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, una cantidad efectiva de estrógeno o progestina, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.8. A pharmaceutical composition comprising a compound as claimed in any one of the claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt of same and, optionally, an effective amount of estrogen or progestin, in combination with a vehicle, diluent or excipient pharmaceutically acceptable. 9. Una composición farmacéutica en la que dicha sal del mismo es la sal clorhidrato.9. A pharmaceutical composition in which said Salt thereof is the hydrochloride salt. 10. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, estrógeno o progestina, para la fabricación de un medicamento para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico, en particular la osteoporosis, enfermedad cardiovascular incluyendo hiperlipidemia, y cáncer dependiente de estrógenos incluyendo cáncer de mama y uterino.10. The use of a compound as claimed in any one of claims 1 to 6, or a salt pharmaceutically acceptable thereof and, optionally, estrogen or progestin, for the manufacture of a medicine to relieve symptoms of postmenopausal syndrome, particularly osteoporosis, cardiovascular disease including hyperlipidemia, and cancer estrogen dependent including breast and uterine cancer. 11. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que dicha sal es la sal clorhidrato.11. The use of a compound according to the claim 10 wherein said salt is the hydrochloride salt. 12. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, estrógeno o progestina, para usarse como medicamento para inhibir enfermedad fibroide uterina, endometriosis, proliferación de músculo liso de la aorta, y reestenosis.12. The use of a compound as claimed in any one of claims 1 to 6, or a salt pharmaceutically acceptable thereof and, optionally, estrogen or progestin, to be used as a medicine to inhibit disease uterine fibroid, endometriosis, smooth muscle proliferation of the aorta, and restenosis. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dicha sal del mismo es la sal clorhidrato.13. A compound according to claim 12 wherein said salt thereof is the hydrochloride salt. 14. Un compuesto de la fórmula IX14. A compound of the formula IX 6161 en el quein the what R^{a} es -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4});R a is -OH or -O (alkyl C 1 -C 4); R^{1a} es -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4});R 1a is -OH or -O (alkyl C 1 -C 4); n es 2 ó 3; yn is 2 or 3; Y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-piperidinilo, 4-morfolino, o 1-hexametilenimino;R 2 and R 3 are each independently C 1 -C 4 alkyl, or combine to form 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-1-piperidinyl, 4-morpholino, or 1-hexamethyleneimino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt of same. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que R^{2} y R^{3} se combinan para formar 1-piperidinilo, y n es 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.15. A compound according to the claim 14 wherein R 2 and R 3 are combined to form 1-piperidinyl, and n is 2, or a salt pharmaceutically acceptable thereof. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que R^{a}y R^{1a} son cada uno -OCH_{3}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.16. A compound according to claim In which R a and R 1a are each -OCH 3, or a salt pharmaceutically acceptable thereof. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que R^{a} y R^{1a} cada uno son -OH.17. A compound according to claim In which R a and R 1a each are -OH. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 en el que dicha sal del mismo es la sal clorhidrato.18. A compound according to any one of claims 14 to 17 wherein said salt thereof is the salt hydrochloride 19. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula Ia19. A procedure for preparing a compound of the formula Ia 6262 en el quein the what R^{a} y R^{1a} son cada uno -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4});R a and R 1a are each -OH or -O (C 1 -C 4 alkyl); R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, o se combinan para formar 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, o 1-hexametilenimino; yR 2 and R 3 are each independently C 1 -C 4 alkyl, or combine to form 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-morpholino, or 1-hexamethyleneimino; Y n es 2 ó 3;n is 2 or 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprendeor a pharmaceutically acceptable salt thereof, that understands a) opcionalmente desalquilar un compuesto de la fórmula IIa) optionally desalk a compound of the formula II 6363 en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n son como se definen anteriormente;wherein R a, R 1a, R 2, R 3, and n are as defined previously; b) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula II con un agente reductor en presencia de un disolvente que tiene un punto de ebullición en el intervalo de 150ºC a 200ºC, y calentar la mezcla a reflujo; yb) reacting said compound of the formula II with a reducing agent in the presence of a solvent having a boiling point in the range of 150ºC to 200ºC, and heat the reflux mixture; Y c) opcionalmente salificar el producto de la reacción de la etapa b).c) optionally salify the product of the reaction of step b). 20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 en el que dicho procedimiento se lleva a cabo en un único recipiente.20. A procedure in accordance with the claim 19 wherein said process is carried out in a single container 21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20 en el que el compuesto de la fórmula Ia es un compuesto en el que21. A procedure in accordance with the claim 20 wherein the compound of the formula Ia is a compound in which R^{a} y R^{1a} son cada uno -OH;R a and R 1a are each -OH; R^{2} y R^{3} se combinan para formar 1-piperidinilo; yR 2 and R 3 combine to form 1-piperidinyl; Y n es 2;n is 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt of same. 22. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 en el que la sal de un compuesto de la fórmula Ia es la sal clorhidrato.22. A procedure in accordance with a any one of claims 19 to 21 wherein the salt of a Compound of the formula Ia is the hydrochloride salt. 23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22 en el que dicho agente reductor es Red-Al.23. A procedure in accordance with the claim 22 wherein said reducing agent is Red-Al. 24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 en el que dicho disolvente que tiene un punto de ebullición de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 200ºC es n-propilbenceno.24. A procedure in accordance with the claim 23 wherein said solvent having a point of boiling from about 150 ° C to about 200 ° C is n-propylbenzene. 25. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula25. A procedure for preparing a compound of the formula 6464

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en el quein the what R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar y n son como se definen en la reivindicación 1;R, R 1, R 2, R 3, Ar and n are as defined in claim 1; M es -CH(OH) o -CH_{2};M is -CH (OH) or -CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that understands, a) opcionalmente desalquilar un compuesto de la fórmula IIa) optionally desalk a compound of the formula II 6565 en el que R^{a}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, y n son como se define anteriormente;wherein R a, R 1a, R 2, R 3, and n are as defined previously; b) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula II con un agente reductor;b) reacting said compound of the formula II with a reducing agent; c) cuando R y/o R^{1} son -OH, opcionalmente sustituir dichos grupos hidroxi por un sustituyente de la fórmula -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOC_{6}H_{5}, -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}); yc) when R and / or R1 are -OH, optionally replace said hydroxy groups with a substituent of the formula -O (C 1 -C 4 alkyl), -OCOC 6 H 5, -O-CO- (alkyl C 1 -C 6), or -OSO 2 - (alkyl C 4 -C 6); Y d) opcionalmente salificar el producto de la reacción de la etapa b) o c).d) optionally salify the product of the reaction of step b) or c). 26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25 en el que dicho producto de reacción es un compuesto en el que R y R^{1} son cada uno -OH, R^{2} y R^{3} se combinan para formar 1-piperidinilo; M es -CH_{2}- y n es 2.26. A procedure in accordance with the claim 25 wherein said reaction product is a compound in which R and R1 are each -OH, R2 and R3 combine to form 1-piperidinyl; Month -CH_ {2} - and n is 2. 27. Un procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 26 en el que dicha sal es la sal clorhidrato.27. A procedure as claimed in a any one of claims 25 to 26 wherein said salt is the hydrochloride salt