ES2209636B1 - Depsipeptido ciclico como agente quimioterapeutico contra el cancer. - Google Patents
Depsipeptido ciclico como agente quimioterapeutico contra el cancer.Info
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Abstract
Depsipéptido cíclico como agente quimioterapéutico contra el cáncer. La serratamolida, también llamada ciclo [(3R)-3- hidroxidecanoil-L-seril-(3R)-3-hidroxidecanoil-L-serilo], es un depsipéptido cíclico aislado de cultivos de bacterias de la especie Serratia marcescens. La serratamolida disminuye la viabilidad de varias células cancerosas (leucemias, mielomas, carcinomas, etc.) e induce la apoptosis en las mismas, prácticamente sin efecto en células no cancerosas. Esto hace que la serratamolida, y sus sales de adición y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, sean útiles como agente quimioterapéutico anticanceroso, particularmente frente a leucemia, linfoma, mieloma, carcinoma, melanoma y sarcoma.
Description
Depsipéptido cíclico como agente
quimioterapéutico contra el cáncer.
Esta invención está relacionada con el
tratamiento de las neoplasias o cáncer utilizando para ello un
conocido depsipéptido cíclico de origen natural.
La quimioterapia puede curar ciertas formas de
cáncer. Muchas otras formas de cáncer se benefician temporal o
parcialmente de la quimioterapia. Sin embargo, algunos tipos de
cáncer son resistentes al uso de medicamentos. Debido a que la
mayoría de los medicamentos anticancerosos tienen utilidad
limitada, son necesarios nuevos agentes quimioterapéuticos contra
el cáncer.
Un problema de la quimioterapia es que sólo una
cierta proporción de células se dividen al mismo tiempo y la
mayoría de los medicamentos pueden destruir sólo aquellas células
que están en división. Otro problema es que los medicamentos
utilizados contra el cáncer también inducen daños en las células y
tejidos normales. Además, algunas células cancerosas con el tiempo
llegan a hacerse resistentes a los medicamentos.
La apoptosis, también llamada muerte celular
programada, es un mecanismo que induce la autodestrucción de las
células en repuesta a un estímulo apropiado. La apoptosis se inicia
por varias circunstancias, tales como cuando una célula ya no es
necesaria para el cuerpo o cuando una célula se convierte en una
amenaza para la salud del organismo. La apoptosis es necesaria en
el desarrollo embrionario y en el mantenimiento diario de un
organismo maduro. La iniciación o inhibición de la apoptosis de
forma errónea interviene en varias patologías, entre ellas el
cáncer. La apoptosis se distingue de otra forma de muerte celular,
llamada necrosis, que resulta de las lesiones. La apoptosis es un
proceso fisiológico normal que compensa la proliferación celular.
Prácticamente en todos los tejidos las células mueren por apoptosis
por el bien del organismo, incluyendo aquellas células que
proliferan de forma incontrolada y forman un tumor canceroso.
La apoptosis interviene en la actuación de
diferentes agentes quimioterapéuticos. En los últimos pocos años
se han ensayado varios nuevos medicamentos anticancerosos basados
en la apoptosis. Se espera que sean efectivos frente a tumores con
alta proliferación como son las leucemias o el cáncer de pulmón, y
también frente a aquellos tumores para los que no es posible un
tratamiento satisfactorio, como los tumores gastrointestinales.
La serratamolida (CAS RN
5285-25-6), también llamada ciclo
[(3R)-hidroxidecanoil-L-seril-(3R)-3-hidroxidecanoil-L-serilo],
es un depsipéptido cíclico con la fórmula que se indica abajo,
que tiene una estereoquímica específica en sus cuatro centros
quirales. Fue aislada por primera vez en 1961 a partir de un
cultivo de Serratia marcescens. Se conoce también una
síntesis completa de la serratamolida (M.M. Shemyakin y cols.,
Tetrahedron Lett. 1964, pp. 47-54).
Muy pronto se encontró que la serratamolida tenía
actividad frente a diferentes bacterias, levaduras y hongos
patógenos (H.H. Wasserman y cols., J. Am. Chem. Soc. 1961
vol. 83, p. 4107; 1962, vol. 84, p. 2978).
Más recientemente se han descrito algunas
actividades como humectante/expansivo y hemoaglutinante (T.
Matsutyama y cols., J. Gen. Microbiol. 1986, vol. 132, p.
865; Y. Kawai y cols., Eur. J. Biochem. 1988, vol. 171, p.
73). Pero el uso de la serratamolida como agente anticanceroso no
ha sido nunca descrito ni sugerido.
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siguiente)
Como se ilustra en los ejemplos que se adjuntan,
por primera vez se describe aquí que la serratamolida disminuye la
viabilidad de varias células cancerosas (leucemias, mielomas,
carcinomas, etc.) e induce apoptosis en las mismas, sin tener
prácticamente efecto en células no cancerosas. Esto hace útil a la
serratamolida como agente quimioterapéutico anticanceroso.
Así, un aspecto de la presente invención es el
uso de la serratamolida -o una sal de adición y/o solvato
farmacéuticamente aceptables de la misma- para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer. En
realizaciones preferidas, el cáncer se selecciona del grupo formado
por leucemia, linfoma, mieloma, carcinoma, melanoma y sarcoma.
También forma parte de la presente invención la
serratamolida -o una sal de adición y/o solvato farmacéuticamente
aceptables de la misma- para el tratamiento y/o profilaxis del
cáncer. Análogamente, también forma parte de la presente invención
una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis
del cáncer que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
serratamolida -o de una sal de adición y/o solvato
farmacéuticamente aceptables de la misma- como principio activo,
junto con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La serratamolida puede ser aislada del cultivo de
la especie bacteriana Serratia marcescens, tal y como se
ilustra en los ejemplos que se acompañan, los cuales no deben
interpretarse como una limitación de la invención.
La serratamolida se extrajo mediante agitación de
células de la bacteria Serratia marcescens 2170
(suministradas por el De artamento de Microbiología de la
Universidad de Barcelona) en una mezcla de metanol y HCl IN (24:1).
Después de centrifugar (6800 x g durante 15 min), el disolvente del
sobrenadante se evaporó aplicando el vacío. Se realizó una
cromatografía líquida a presión atmosférica del extracto sobre gel
de sílice usando cloroformo y metanol como disolventes. Se
juntaron las fracciones eluidas y pigmentadas que contenían dos
productos mayoritarios (caracterizados posteriormente como la
prodigiosina y la serratamolida) y el extracto de
cloroformo/metanol se evaporó al vacío, se redisolvió en H_{2}O y
se liofilizó. La mezcla resultante se analizó por espectrometría de
masas mediante la técnica de ionización por electrospray
(ESI-MS), usando un espectrómetro de masas
VG-Quattro® de triple cuadrupolo (Micromass,
VG-Biotech, U.K), y por desorción con láser
asistida por matriz (MALDI) usando un espectrómetro de masas
Voyager con extracción retardada (DE) y analizador de tiempo de
vuelo (TOF, ``Time Of Flight'') (Perseptive Biosystems, Framingham,
USA). El producto con el peso molecular (m/z 515) consistente con
el peso molecular esperado para la serratamolida se aisló de la
mezcla pigmentada mediante dos etapas de purificación por
cromatografía líquida de media presión (MPLC). La MPLC se realizó
en un sistema constituido por una bomba CFG® Prominent/Duramat, un
detector LKB® Bromma 2158 UVICORD SD de longitud de onda variable
(filtro de 206 nm), un colector de fracciones Gilson FC 205 y un
registrador Pharmacia-LKB REC. En el primer paso se
utilizó una columna de vidrio de fase inversa tipo Lichroprep
C_{8} (20 x 4. cm) con un gradiente lineal de
0-100% B (A: 0.01 M acetato amónico pH 7, B: 100%
acetonitrilo), 1000 ml volumen total a un flujo de 240 ml/h. Las
fracciones eluídas, se analizaron por HPLC (cromatografía líquida
de alta presión) en un equipo Shimadzu LC-6A con
una columna analítica de fase inversa tipo Nucleosil® C_{18} (25
x 0.4 cm) y por MALDI-TOF. Las fracciones que
contenían serratamolida se unieron, se evaporaron en vacío y se
liofilizaron. El segundo paso de purificación por MPLC se realizó
con una columna de vidrio de fase inversa tipo C_{18} (26 x 2.5
cm) y un gradiente lineal 35-55% B (A: H_{2}O
0.045% ácido trifluoroacético, B: CH_{3}CN 0.036% ácido
trifluoroacético), 800 ml de volumen total a un flujo de 120 ml/h.
Las fracciones eluídas se analizaron por MALDI-TOF
y HPLC. Se obtuvieron 6.6 mg de producto (96% de pureza,
determinada por HPLC) después de unir, evaporar al vacío y
liofilizar las fracciones deseadas. La cuantificación fue realizada
mediante el análisis de aminoácidos en un analizador automático
Beckman 6300 con una columna de poliestireno sulfonado (25 x 0.4
cm, Beckman 7300/6300). El producto se caracterizó por
espectrometria de masas, espectroscopia de resonancia magnética
nuclear (RMN) y cromatografía de gases (CG).
Determinación de la masa exacta por ionización
química (CI), (con metano en un espectrómetro de masas AutoSpec
N/S-X134 de sector magnético): m/z 515.335020
(M+H)^{+}. ESI-MS: m/z 515.2
(M+H)^{+}. MALDI-TOF: m/z 515.8
(M+H)^{+}, 537.8 (M+Na)^{+}, 553.8
(M+K)^{+}. El peso molecular experimental era consistente
con la fórmula molecular de la serratamolida:
C_{26}H_{46}N_{2}0_{8} (Masa monoisotópica: 514.3254, Masa
promedio: 514.6599).
Los espectros de RMN se registraron en un equipo
Varian Inova-500 o en un Bruker
DMX-500, operando a 500 MHz y 125 MHz para ^{1}H y
^{13}C respectivamente. Los espectros se registraron en CD3OH o
CD_{3}OD a 298 K. La asignación de las señales de RMN se llevó a
cabo mediante la combinación de los experimentos:
^{1}H-1D; ^{1}H-COSY;
^{13}C-1D; ^{13}C-DEPT y
^{1}H-^{13}C-HSQC. Los
resultados concordaron con estudios previos de RMN (cf. C.H.
Hassall et al., J. Chem. Soc. (B), 1971, pp.
1757-61).
(a) Hidrólisis ácida de la serratamolida.-
A 1.5 mg de serratamolida se añadieron 0.5 ml HCl 6 N y se calentó
a 110°C durante 30 h. La muestra se evaporó a sequedad con
nitrógeno puro y seco. Los productos resultantes de la hidrólisis
de la serratamolida en estas condiciones fueron 2 eq. de serina y 2
eq. de ácido 3-hidroxi-decanoico.
El estereocentro de serina se determinó por derivatización de dicho
aminoácido como éster de
N-pentafluoropropionilisopropilo y el análisis del
producto por cromatografía de gases (GC) en una columna quiral. Se
realizaron coinyecciones de la muestra con patrones de
L-serina y DL-serina
derivatizados.
(b) Derivatización de serina como
N-PFP isopropilo.- Se añadieron 0.5 ml de HCl 2
N en alcohol isopropílico sobre la muestra seca y se calentó a
100°C durante 1 h. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad con
nitrógeno puro y seco. Se añadieron 0.5 ml de acetato de etilo y 50
\mul de anhídrido pentafluoropropiónico (PFPA), y la mezcla se
calentó a 100°C durante 30 min. Se repitió la evaporación a
sequedad con nitrógeno seco y el residuo resultante se disolvió en
10 \mul de cloruro de metileno y analizó por GC.
(c) Separación.- Las condiciones de la
cromatografía de gases para la separación de los isómeros D y L de
los derivados de serina (y aminoácidos en general) fueron las
siguientes: columna de 50 m
CHIRASIL-VAL-III (Alltech n°
catálogo 13137). Gradiente de temperatura: 80°C (3
min)-190°C a 4°C/min. Se utilizó un cromatógrafo de
gases HP 5890. En el análisis cromatográfico de la serratamolida
hidrolizada y derivatizada se observó un pico correspondiente en
tiempos de retención al derivado de L-serina. No se
observó ningún pico correspondiente a D-serina.
Se realizaron estudios conformacionales de la
serratamolida mediante la utilización de dinámica molecular.
Considerando los datos de RMN y la configuración de las serinas,
los resultados sólo concordaron con el ácido
(R)-3-hidroxidecanoico.
Se utilizaron las siguientes líneas celulares
cancerosas:
- Jurkat clon E6-1: leucemia de
linfocitos T, células humanas.
- Molt-4: leucemia linfoblástica
aguda de sangre periférica humana.
- NSO: células de mieloma humano.
- GLC-4S: células pequeñas de
carcinoma de pulmón humano.
- HGT-1: células de carcinoma
gástrico humano.
- HT-29: células de
adenocarcinoma de colon humano. Se utilizaron las siguientes líneas
celulares no cancerosas a efectos comparativos:
- NIH-3T3: células embrionarias
de ratón Swiss.
- NRK-49F: células normales de
riñón de rata.
- IEC-18: células epiteliales
normales de íleon de rata.
El efecto de la serratamolida en la viabilidad de
diferentes líneas celulares cancerosas (Jurkat,
Molt-4, NSO, HGT-1,
HT-29 y GLC-4S) y líneas celulares
no cancerosas (NIH-3T3, NRK-49F e
IEC-18) fue determinado por el ensayo del MTT (cf.
J. Mosmann, J. Immunol. Meth. 1983, vol. 65, 99.
55-63), donde MTT significa bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio,
tiazol azul. En este ensayo, 20x10^{3} células fueron incubadas
en placas de cultivo de microtiter de 96 pocillos, en ausencia
(células control) o en presencia de cantidades crecientes de
serratamolida, de 5 a 40 \muM, en un volumen final de 100 \mul.
Tras 24 h de incubación, se añadieron
\hbox{10 \mu M} de
MTT a cada pocillo, durante 4 h más. El precipitado azul de MTT
formazán fue disuelto con 100 \mul de isopropanol: 1 N HCl (24:1)
y su absorbancia a 550 nm fue medida en un lector de placa de
multipocillos. La viabilidad de las células fue expresada como
porcentaje respecto al control. Se observó un descenso
dosis-dependiente en el número de las células
viables en todas las líneas celulares cancerosas estudiadas,
mientras que no se vio un descenso significativo en la viabilidad
de las células no malignas. La IC_{50} fue de 15.0 \muM para
Jurkat, 12.2 \muM para Molt-4, 17.1 \muM para
NSO, 17.3 \muM para GLC-4S, 25.8 \muM para
HGT-1 y 38.9 \muM para HT-29. Sin
embargo NRK-49F no presentó descenso en el número
de células viables en presencia de 30 \muM de serratamolida
mientras que el 85% de NIH-3T3 y el 75% de
IEC-18 eran viables a la misma dosis.
Con el propósito de determinar si el efecto
citotóxico observado era a través de la apoptosis, se analizó si
la serratamolida inducía la fragmentación del ADN por
electroforesis en geles de agarosa. En este ensayo, 10^{6}
células/ml fueron expuestas a 20 \muM de serratamolida e
incubadas durante la noche (16 h). Las células fueron lavadas con
PBS (tampón fosfato salino) y resuspendidas en tampón de lisis
mantenido en hielo (10 mM Tris-HCl pH 7.4, 1 mM
EDTA, 0.2% Tritón X-100). Después de su incubación
durante 15 minutos a 4°C, el lisado celular fue centrifugado a
14.000 x g durante 15 minutos para separar el ADN de bajo peso
molecular de la cromatina intacta. El sobrenadante fue tratado con
0.2 mg/ml de proteinasa K en un tampón que contenía 150 mM NaCl, 10
mM Tris-HCl pH 8.0, 40 mM EDTA y 1% SDS (dodecil
sulfato sódico) durante 4 h a 37°C. Las muestras de ADN fueron dos
veces extraídas con fenol/cloroformo para eliminar las proteínas.
El ADN fue precipitado con 140 mM NaCl y dos volúmenes de etanol a
-20°C durante toda la noche. Los precipitados de ADN fueron
recogidos por centrifugación a 14.000 x g durante 10 min a 4°C,
lavados dos veces con alcohol 70% frío y secados al aire. Los
precipitados de ADN fueron resuspendidos en 15 \mul de TE (10 mM
Tris-HCl pH 8.0, 1 mM EDTA) y tratados con RNasa
libre de DNasa (Boehringer Mannheim) durante 1 h a 37°C. 3.2 \mul
de tampón de muestra fue añadido a cada tubo y con estas
preparaciones de ADN se hizo una electroforesis en geles de agarosa
al 1%, que contenían bromuro de etidio. Los geles fueron
transiluminados con luz W para visualizar el patrón en escalera del
ADN. La electroforesis en geles de agarosa del ADN mostró el típico
patrón en escalera indicativo de apoptosis en la línea
hematopoyética cancerosa Jurkat. Pero la escalera de ADN no se
detectó en las células no cancerosas NIH-3T3.
Además, se observaron los característicos cuerpos apoptóticos
fueron en las células Jurkat después de ser tratadas con
serratamolida, mientras que no se observaron en las células
NRK-49F tratadas.
Claims (6)
1. La serratamolida, o una sal de adición y/o un
solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, para el
tratamiento y/o profilaxis del cáncer.
2. Producto según la reivindicación 1 donde el
cáncer se selecciona entre el grupo formado por leucemia, linfoma,
mieloma, carcinoma, melanoma y sarcoma.
3. Uso de la serratamolida, o de una sal de
adición y/o un solvato farmacéuticamente aceptables de la misma,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis del cáncer.
4. Uso según la reivindicación 3 donde el cáncer
se selecciona entre el grupo formado por leucemia, linfoma,
mieloma, carcinoma, melanoma y sarcoma.
5. Composición farmacéutica para el tratamiento
y/o profilaxis del cáncer, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de serratamolida, o de una sal de adición
y/o un solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, como
principio activo, junto con excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
6. Composición según la reivindicación 5 donde el
cáncer se selecciona entre el grupo formado por leucemia, linfoma,
mieloma, carcinoma, melanoma y sarcoma.
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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