ES2207253T3 - Nuevos analogos de acidos grasos para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Nuevos analogos de acidos grasos para el tratamiento de la obesidad.Info
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Abstract
Uso de análogos de ácidos grasos de la **fórmula** CH3-[CH2]m-[xi-CH2]n-COOR- en la que n es un entero entre 1 y 12, y - en la que m es un entero entre 0 y 23, y - en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y - en la que Xi se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO, SO2 Se y CH2, y - en la que R representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y - con la condicion de que al menos uno de los Xi no sea CH2, o una sal, profármaco y complejo de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la obesidad en un animal.
Description
Nuevos análogos de ácidos grasos para el
tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere a nuevos
análogos de ácidos grasos que pueden usarse para el tratamiento y/o
prevención de la obesidad. Además, la invención se refiere a su uso
para reducir el peso total, o la cantidad de tejido adiposo en un
animal. La invención también se refiere a su uso para mejorar la
calidad de productos como carne, leche y huevos.
La hiperlipidemia y la obesidad afectan a una
proporción creciente de la población de las sociedades occidentales
y están asociadas con el desarrollo de dolencias graves como
arteriosclerosis, hipertensión, hígado graso y resistencia a la
insulina. Estas dolencias pueden conducir eventualmente a las
manifestaciones clínicas de enfermedades cardiacas coronarias (CD) y
diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
El tratamiento con ácidos grasos modificados
representa una nueva vía para tratar estas enfermedades.
El documento EP 345.038 describe el uso de
análogos de ácidos grasos no \beta-oxidables para
el tratamiento de dolencias hiperlipidémicas y para reducir la
concentración de colesterol y triglicéridos en la sangre de
mamíferos.
El documento PCT/NO95/00195 describe
alquil-S-CH_{2}-COOR
y
alquil-Se-CH_{2}-COOR
para la inhibición de la modificación oxidativa de LDL.
Se ha encontrado en la actualidad que los
análogos descritos en la publicación de la técnica anteriormente
mencionada, es decir, ácidos grasos no
\beta-oxidables sustituidos con azufre o selenio
en la posición 3 tienen un área de aplicaciones más amplia.
Además, hemos sintetizado y caracterizado en la
actualidad nuevos análogos de ácidos grasos que tienen un efecto
sobre la obesidad.
En experimentos de alimentación con los análogos
de ácidos grasos de acuerdo con la presente invención, los
resultados muestran que estos compuestos disminuyen la masa del
tejido adiposo y el peso corporal, y son por tanto potentes
medicamentos para el tratamiento de obesidad y sobrepeso.
La obesidad es una enfermedad crónica que es
altamente incidente en la sociedad moderna y que está asociada no
sólo con un estigma social, sino también con el acortamiento de la
vida y numerosos problemas médicos, incluyendo desarrollo
psicológico adverso, trastornos reproductivos como enfermedad de
ovarios poliquísticos, trastornos dermatológicos como infecciones,
venas varicosas, Acantosis nigricans, y eczema, produce
intolerancia, diabetes mellitus, resistencia a la insulina,
hipertensión, hipercolesterolemia, colelitiasis, osteoartritis,
problemas ortopédicos, enfermedad tromboembólica, cáncer y
enfermedad cardiaca coronaria.
Las terapias existentes para la obesidad incluyen
dietas normalizadas y ejercicio, dietas muy bajas en calorías,
terapia conductual, farmacoterapia implicando supresores del
apetito, medicamentos termogénicos, inhibidores de la absorción de
alimentos, dispositivos mecánicos como la unión de mandíbulas con
hilo metálico, cuerdas en el vientre, balones, y cirugía. La
restricción calórica como tratamiento de la obesidad causa el
catabolismo de las proteínas almacenadas en el cuerpo y produce un
balance negativo de nitrógeno.
Considerando la elevada incidencia de la obesidad
en nuestra sociedad y las graves consecuencias asociadas tales como
las anteriormente descritas, cualquier medicamento terapéutico
potencialmente útil para reducir el peso de las personas obesas
tendría un profundo efecto beneficioso sobre su salud. Existe una
necesidad en la técnica de un medicamento que reduzca el peso
corporal total de los sujetos obesos hacia su peso corporal ideal
sin efectos secundarios adversos, y que también ayude a los sujetos
obesos a mantener el nivel de peso reducido.
Es por tanto un objeto de la presente invención
proporcionar un régimen de tratamiento que sea útil para devolver el
peso corporal de sujetos obesos a un peso corporal normal,
ideal.
Es otro objeto proporcionar una terapia para
obesidad que resulte en el mantenimiento del peso corporal reducido
durante un largo periodo de tiempo. Además, es un objeto reducir o
inhibir el aumento de peso inducido normalmente por dietas ricas en
grasas.
Es también otro objeto evitar la obesidad y, una
vez que el tratamiento ha comenzado, detener la progresión o evitar
el principio de enfermedades que son la consecuencia de, o
secundarias a, la obesidad, como hipertensión e hígado graso. Esto y
otros objetos serán aparentes a aquellas personas normalmente
versadas en la técnica.
La obesidad en la presente invención puede
deberse a cualquier causa, ya sea genética o ambiental. Entre los
ejemplos de trastornos que pueden resultar en obesidad o ser la
causa de obesidad se incluyen sobrealimentación y bulimia,
enfermedad de ovarios poliquísticos, craniofaringioma, el Síndrome
de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes Tipo
II, sujetos GH-deficientes, estatura corta variante
normal, síndrome de Turner y otras dolencias patológicas mostrando
actividad metabólica reducida.
Modificaciones menores en ácidos grasos
naturales; azufre, selenio u oxígeno que reemplazan uno o más
carbonos en la columna vertebral del ácido graso. Los compuestos
definidos por la fórmula I tienen propiedades que les proporcionan
una combinación única de efectos biológicos.
El ácido tetradeciltioacético (TTA) es el más
ampliamente estudiado y hemos demostrado algunos efectos
beneficiosos en diferentes ensayos animales.
Los estudios han demostrado que TTA tiene
propiedades muy similares a los ácidos grasos naturales, la
diferencia principal siendo que TTA no se oxida mediante el sistema
mitocondrial de la \beta-oxidación. Sin embargo,
la presencia de compuestos de la presente invención ha demostrado
incrementar la \beta-oxidación de otros (ácidos
grasos no sustituidos).
La administración de TTA a ratas durante 12
semanas prácticamente dobló el contenido hepático y plasmático de
ácidos grasos monoinsaturados (principalmente ácido oleico),
mientras que disminuyeron los ácidos grasos poliinsaturados
(principalmente ácido linolénico y DHA). Así, el compuesto de la
presente invención modifica la composición de los lípidos en
diferentes tejidos. También se ha demostrado que los presentes
compuestos modifican el contenido en grasa, y se anticipa que los
presente compuestos también modificarán la distribución de
grasa.
Alimentando dosis moderadas de TTA a animales
como ratas, ratones, conejos y perros disminuyó tanto el colesterol
del plasma como los niveles de triacilglicerol a los días de
tratamiento. También hemos demostrado el mismo efecto para TSA, y se
ha demostrado que compuestos de la presente invención con azufre
sustituido en posiciones 5 ó 7 incrementan la
\beta-oxidación y así se anticipa que también
estos análogos de ácidos grasos disminuirán los niveles de
triglicéridos y colesterol en el plasma. Y TTA y TSA son bastante
más potentes a este respecto que los ácidos grasos poliinsaturados
como EPA.
Como se ha mencionado anteriormente, un
importante mecanismo de acción de los 3-tioácidos
grasos es un incremento significativo de la oxidación mitocondrial
de ácidos grasos reduciendo la disponibilidad de los ácidos grasos
para esterificación. La síntesis de triacilglicerol y colesterol se
reduce y disminuye la secreción del VLDL desde el hígado (10). Esto
tiene el efecto de reducir la producción de LDL. Todos estos efectos
parecen ser al menos en parte controlados por receptores activadores
de la producción de peroxisomas (PPAR), factores de transcripción
ubicuos implicados en la regulación del metabolismo lípido. Hemos
demostrado que TTA es un ligando potente de PPAR\alpha, un factor
de trascripción regulando el catabolismo de ácidos grasos y
eicosanoides, y un ligando menos potente de PPAR\gamma, que está
implicado en la regulación de la diferenciación de los
adipocitos.
La obesidad es una característica común de
diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) y un factor de
riesgo para su desarrollo. DMNID está frecuentemente ligada a
hipertensión, dislipidemia, niveles elevados de ácidos grasos libres
en el plasma y un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular.
Los pacientes de DMNID se caracterizan por resistencia a la acción
de insulina sobre la captación de glucosa en tejidos periféricos y
una secreción de insulina mal regulada.
Hemos demostrado que TTA disminuye la
hiperinsulinemia y mejora marcadamente la acción de insulina sobre
la utilización de glucosa. TTA también previno la resistencia a la
insulina inducida por dieta. En contraste con las glitazonas
antidiabéticas anteriormente conocidas, TTA no incrementó la
ganancia de peso corporal.
Estos efectos pueden explicarse al menos
parcialmente por el incremento en el influjo de ácidos grasos y
mejora de la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Los datos por
tanto sugieren un papel del TTA en la homeostasis in vivo
tanto de glucosa como de lípidos.
Como se demuestra claramente en la sección
experimental los compuestos de la presente invención inhiben un
incremento en el peso corporal y masa de tejido adiposo en animales
a los que se suministre una dieta rica bien en grasa o en sacarosa.
Esto convierte a los compuestos de la presente invención en muy
adecuados como agentes farmacéuticos y/o nutricionales para el
tratamiento de obesidad, es decir, los compuestos pueden usarse como
un agente adelgazante para proporcionar una reducción del peso
corporal o del peso de tejido adiposo.
La presente invención describe que pueden usarse
análogos de ácidos grasos modificados en concentraciones no
citotóxicas para el tratamiento y/o prevención de obesidad.
La presente invención se refiere al uso de
análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} -
[x_{i} - CH_{2}]_{n} -
COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12,
y
- en la que m es un entero entre 0 y 23,
y
- en la que i es un número impar e indica
la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma
independiente entre sí entre el grupo comprendiendo O, S, SO,
SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
- con la condición de que al menos uno de los
X_{i} no sea CH_{2}.
o una sal, profármaco y complejo correspondiente,
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento y/o prevención de la
obesidad.
En particular, la invención se refiere al uso de
un compuesto de la fórmula general I en la que m 13. Esto es, un
compuesto que contenga al menos 14 carbonos en el lado \omega del
grupo X.
Una forma de realización de la invención
actualmente preferida es el uso de un compuesto de fórmula I en la
que X_{i=3} seleccionado entre el grupo comprendiendo O, S,
SO, SO_{2}, Se y en la que X_{i=5-25} es
CH_{2}.
Los compuestos actualmente preferidos son ácido
tetradeciltioacético (TTA) y ácido tetradecilselenioacético (TSA).
Es decir, X_{i=3} son azufre y selenio,
respectivamente.
También hemos sintetizado compuestos y
caracterizado nuevos análogos de ácidos grasos, y así de acuerdo con
la presente invención proporcionan nuevos compuestos de la Fórmula
I:
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} -
[x_{i} - CH_{2}]_{n} -
COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12,
y
- en la que m es un entero entre 0 y 23,
y
- en la que i es un número impar e indica
la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma
independiente entre sí entre el grupo comprendiendo O, S, SO,
SO_{2} Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los
X_{i} no sea CH_{2}.
- condicionando que si la fórmula contiene sólo
1X_{i} el cual no sea -CH_{2}-, entonces X_{i=3}
no es O, S, SO, SO_{2}, Se.
De acuerdo en el uso anteriormente indicado, las
formas preferidas de realización son las siguientes:
- el mencionado animal es un humano
- el mencionado animal es un animal agrícola,
como aves gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o
porcinos,
- el mencionado animal es un animal doméstico o
mascota, como perro o gato
- el mencionado animal es un pescado o marisco,
como salmón, bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o
cangrejos.
El uso implica administrar a un paciente
necesitado de tal tratamiento una concentración terapéuticamente
efectiva que se mantiene sustancialmente constante en la sangre del
animal durante la duración del periodo de su administración.
Además, la invención se refiere a una composición
farmacéutica comprendiendo en conjunción con el análogo de ácido
graso un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición
nutricional comprendiendo una cantidad de análogos de ácido graso de
la fórmula general (I) efectivo para reducir o para prevenir un
aumento en el peso corporal total o en la masa grasa total corporal
en un humano o animal no humano, y usar análogos de ácido graso
de la fórmula general (I) para la preparación de una composición
para producir perdida de peso u una reducción de la masa grasa de un
humano o animal no humano en la necesidad correspondiente.
Las formas de realización preferidas se refieren
a dolencias en las que el animal ha desarrollado una obesidad o está
adaptado a baja energía.
Otra forma de realización de la invención se
refiere a la modificación de la distribución, concentración y
contenido de la grasa en animales con el objetivo de mejorar la
calidad de la carne, o producto como leche y huevos, visualmente,
nutricionalmente y la aceptabilidad del consumidor.
Entre las formas de realización preferidas se
incluyen animales agrícolas, como aves gallináceas, y mamíferos
bovinos, ovinos, caprinos o porcinos; o pescados o mariscos, como
salmón, bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o
cangrejos.
La Figura 1 muestra el efecto de TTA sobre la
ganancia de peso en ratas con dieta rica en grasas.
La Figura 2 muestra el efecto de TTA sobre la
ganancia de peso en ratas con dieta rica en sacarosa.
La Figura 3 muestra que el tratamiento con TTA
previene que una dieta rica en grasas induzca hiperinsulinemia.
La Figura 4 muestra que el tratamiento con TTA
previene que una dieta rica en grasas induzca resistencia a la
insulina.
La Figura 5 muestra que el tratamiento con TTA
reduce las concentraciones de insulina y glucosa en sangre en ratas
Zucker (fa/fa)con 5 semanas de vida.
La Figura 6 muestra que el tratamiento con TTA
reduce las concentraciones de insulina y glucosa en sangre en ratas
Zucker (fa/fa)con 4 meses de vida (Figura 5B).
La Figura 7 muestra que el tratamiento con TTA
disminuye la respuesta de la insulina del plasma a la glucosa.
La Figura 8 muestra que el tratamiento con TTA
incrementa la \beta-oxidación mitocondrial.
El término "obesidad" se refiere normalmente
a un estado en la que un animal tiene un Índice de Masa Corporal
(IMC) que está por encima de 25,9. Sin embargo, en esta
especificación y en las reivindicaciones que la acompañan, el
término "obesidad" tiene una interpretación más amplia, es
decir, indicando un estado en la que el IMC está por encima de un
valor deseado (por encima y por debajo de un IMC normal). El término
obesidad también cubre la definición médica de "obesidad
simple" que es un estado resultante de una ingesta calórica en
exceso al gasto energético.
El término "adaptado a baja energía" se
refiere a un estado en la que el animal tiene un bajo gasto
energético, es decir, inferior al normal.
En este contexto, el término "animales"
incluye mamíferos como seres humanos y animales de granja
(agrícolas), especialmente los animales de importancia económica,
como aves gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o
porcinos, especialmente aquellos que producen productos adecuados
para el consumo humano, como carne, huevos, leche y similares.
Además, se pretende que el término incluya pescado y marisco, como
salmón, bacalao, tilapia, berberechos y ostras. El término también
incluye animales domésticos como gatos y perros.
En relación con la obesidad, el término
"tratamiento" se refiere a una reducción en la gravedad de la
enfermedad, por ejemplo, reduciendo el peso corporal total o
reduciendo la masa grasa.
En relación con la obesidad, el término
"prevención" se reviere a la prevención de que aparezca
obesidad, es decir, siendo administrado un compuesto de la presente
invención antes del principio de la condición obesa. Esto significa
que los compuestos de la presente invención pueden usarse como
agentes profilácticos para inhibir la ganancia de peso, o para
impedir un incremento en la masa grasa corporal.
Como medicamento farmacéutico, los compuestos de
la presente invención pueden administrarse directamente al animal
mediante cualquier técnica adecuada, incluyendo parenteralmente,
intranasalmente, oralmente o mediante absorción a través de la piel.
Pueden administrarse local o sistémicamente. La ruta específica para
la administración de cada agente dependerá, por ejemplo, de la
historia clínica del animal.
Entre los ejemplos de administración parenteral
se incluye la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa,
intraarterial e intraperitoneal.
Como una proposición general, la cantidad total
farmacéuticamente efectiva de los compuestos administrados
parenteralmente por dosis estará preferentemente en el intervalo de
aproximadamente 5 mg/kg/día a 1.000 mg/kg/día de peso corporal del
paciente, aunque, como se ha hecho notar anteriormente, este estará
sujeto en gran medida a la discreción terapéutica. Para TTA, se
espera que una dosis de 100 - 500 mg/kg/día sea preferible, y para
TSA la dosificación podría estar probablemente en el intervalo de 10
a 100 mg/kg/día.
Si se administran de forma continua, los
compuestos de la presente invención se administran bien mediante 1 -
4 inyecciones diarias o mediante infusiones continuas subcutáneas,
por ejemplo, usando una minibomba. También puede emplearse una bolsa
de solución intravenosa. El factor clave para seleccionar una dosis
apropiada es el resultado obtenido, medido en forma de disminución
del peso corporal total o relación entre masa grasa a masa magra, o
mediante otros criterios para medir el control o prevención de
obesidad o prevención de dolencias relacionadas con la obesidad, tal
como el médico considere apropiado.
Para administración parenteral, en una forma de
realización, los compuestos de la presente invención se formulan
generalmente mezclando cada uno con el grado deseado de pureza en
una dosificación unitaria de forma inyectable (solución, suspensión
emulsión), con un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir,
uno que no sea tóxico para los pacientes a las dosificaciones y
concentraciones empleadas y que sea compatible con otros
ingredientes de la formulación.
Generalmente, las formulaciones se preparan
poniendo en contacto los compuestos de la presente invención de
forma uniforme e íntima con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos, o ambos. Posteriormente, si es necesario, el
producto se conforma en la formulación deseada. Preferentemente el
vehículo es un vehículo parenteral, más preferentemente una solución
que sea isotónica con la sangre del paciente. Entre los ejemplos de
tales vehículos se encuentran agua, suero salino, solución de
Ringer, y solución de dextrosa. También son útiles en la presente
invención vehículos no acuosos, como aceites fijados y oleato de
etilo, así como liposomas.
El vehículo puede contener de forma adecuada
cantidades menores de aditivos tales como sustancias que mejoren la
isotonicidad y estabilidad química. Tales materiales no son tóxicos
para los pacientes a las dosificaciones y concentraciones empleadas,
e incluyen tampones como fosfato, citrato, succinato, ácido acético,
y otros ácidos orgánicos o sus sales; antioxidantes como ácido
ascórbico; inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como
polivinil pirrolidona; amino ácidos, como glicina, ácido glutámico,
ácido aspártico, o arginina; monosacáridos, disacáridos y otros
hidratos de carbono incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa,
manosa o dextrinas; agentes quelantes como EDTA, alcoholes de
azúcares como manitol o sorbitol; contraiones como sodio; y/o
tensioactivos no iónicos como polisorbatos, poloxámeros o PEG.
Para composiciones farmacéuticas orales pueden
usarse vehículos materiales tales como agua, gelatina, gomas,
lactosa, almidones, estearato magnésico, talco, aceites,
polialquilén glicol, vaselina, y similares. Tal composición
farmacéutica puede estar en forma de monodosis y puede contener
adicionalmente otras sustancias terapéuticamente valiosas o
coadyuvantes farmacéuticos convencionales tales como conservantes,
agentes estabilizantes, emulsificantes, tampones y similares. Las
preparaciones farmacéuticas pueden estar en las formas líquidas
convencionales como comprimidos, cápsulas, grageas, ampollas y
similares, en formas convencionales de dosificación, como ampollas
secas, y como supositorios y similares.
El tratamiento con los presentes compuestos puede
tener lugar sin, o imponerse con, una restricción dietética como un
límite en la ingesta diaria de alimentos o calorías, si así lo desea
el paciente individual.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención son apropiados para administrarse en combinación con otros
tratamientos para combatir o prevenir obesidad.
La invención será más completamente comprendida
con referencia a los siguientes ejemplos. Estos no deberían, sin
embargo, considerarse una limitación en el alcance de la
invención.
Las ratas obesas Zucker (fa/fa) usadas en este
estudio se criaron en la instalación animal U 465 INSERM a partir de
parejas proporcionadas originalmente por el Harriet G. Bird
Laboratory (Stow, MA, USA). A no ser que se indique otra cosa, los
animales se mantuvieron bajo un ciclo constante luz - oscuridad (luz
desde 7:00 a.m. A 7:00 p.m.) a 21 \pm 1ºC y tuvieron acceso libre
a alimento y agua. Se alojaron tres ratas por jaula. Las ganancias
de peso se registraron diariamente.
Se compraron ratas macho Wistar Charles River
pesando 280-358 gramos en AnLAb Ltd. (Praga,
República Checa) y se alojaron en jaulas de malla de alambre en una
cámara con temperatura (22 \pm 1ºC) e iluminación controlada (luz
desde 7:00 a.m. a 7:00 p.m.). Tuvieron acceso libre al pienso y
agua. Se alojaron tres ratas por jaula. Las ganancias de peso y
consumo de alimento se registraron diariamente.
Dieta de pienso normalizado: Se
alimentaron las ratas con pienso normalizado para ratas de
laboratorio ST1, Velaz, Praga, República Checa.
Dieta alta en sacarosa (HS): 50,3% de
sacarosa, 4,8% de gelatina, 3,2% de heno, 2,3% de vitaminas y
minerales, 8,7% de levadura, 8,7% de leche seca, 12,3% de caseína,
9% de sebo bovino, 1% de aceite de girasol.
HS + TTA, mismo que HS + 0,3% de TTA
disuelto en el sebo bovino
HS + aceite de pescado (FO): Se sustituyen
el sebo bovino y el aceite de girasol por un 10% de Triomar. Triomar
es de Pronova Blocare, Noruega, y contiene 33,4% de EPA, 3,1% de DPA
y 20% de DHA.
Rica en grasa (HF): 1,9% de gelatina, 5,7%
de salvado húmedo, 7,7% de vitaminas y minerales, 25,4% de almidón
de maíz, 25,7% de caseína, 26,8 de sebo bovino, y 7,1% de aceite de
girasol.
HF + TTA: mismo + 0,4% de TTA disuelto en
el sebo bovino
HF + (FO): Se sustituye 10% de sebo bovino
por un 10% de Triomar.
Se anestesiaron tras 5 horas de ayuno ratas macho
Zucker (fa/fa) (5 semanas de vida) mediante inyección
intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 mg/kg). Se inyectó
glucosa a las ratas (0,55 g/kg) en la vena safena y se tomaron
muestras de sangre de la vena de la cola en tubos heparinizados a
tiempos 0, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos tras la carga de glucosa. Las
muestras se guardaron en hielo, se centrifugaron y se almacenó el
plasma a -20ºC hasta análisis.
Tras 21 días con sus dietas respectivas (ver
anteriormente), las ratas se anestesiaron por inyección de
clorhidrato de xilacina (Rometar SPOFA, Praga, República Checa: 10
mg/ml) y clorhidrato de ketamina (Narkamon SPOFA, Praga, República
Checa: 75 mg/ml), y se les equipó con cánulas perennes en la arteria
carótida y vena yugular como describen Koopmans y col. (Koopmans, S.
J. y col., Biochim. Biophys. Acta, 1115, 2130-2138,
1992). Se dejó que las ratas canuladas se recuperaran durante dos
días de la cirugía antes de que se realizaran los estudios con
abrazaderas de acuerdo con Kraegen y col. Kraegen, E. W. y col., Am.
J. Physiol., 248, E353-E362, 1983). Así, en el
tercer día tras la cirugía, se suministró a ratas conscientes no
restringidas una infusión continua de insulina porcina (Actrapid,
Novo Nordisk, Dinamarca) a una dosis de 6,4 mU por kg por min para
alcanzar niveles de insulina en plasma en el intervalo fisiológico
máximo. La concentración de glucosa en la sangre arterial se fijó en
el nivel basal de ayuno mediante una infusión variable de glucosa al
30% p/v (Leciva, Praga, República Checa). Se tomaron muestras de
sangre para la determinación de las concentraciones de glucosa e
insulina en el plasma cada 15 minutos desde el inicio de la infusión
de glucosa. Tras 90 minutos, las ratas se desconectaron de las
infusiones y fueron decapitadas inmediatamente, se recogió la sangre
para la separación del plasma, y se diseccionaron y pesaron el
hígado y porciones de tejido adiposo epididimial.
Las concentraciones de glucosa (GLU, Boehringer
Mannheim, Alemania), ácidos grasos libres (kit NEFA, C
ACS-ACOD; Wako Chemicals, Dalton USA) y
b-hidroxibutirato (kit 310-A; Sigma
Diagnostics Inc., St Louis, USA) se determinaron usando
procedimientos enzimáticos. Las concentraciones de insulina se
determinaron mediante radioinmunoensayo mediante (CIS Bio
International, Gif sur Yvette, Francia) usando insulina de rata como
patrón en las ratas Zucker. En las ratas Wistar Charles River se
midieran las concentraciones de glucosa en el plasma con la ayuda de
un Beckman Glucose Analyzer (Fullerton CA, USA). Los niveles de
insulina en el plasma se midieron con un kit RIA de Linco Research
Inc. (St. Charles, MO, USA). Los fosfolípidos se midieron mediante
el procedimiento enzimático de bioMérieux,
Marcy-l'etoile, Francia; triacilglicerol mediante el
Technicon Method nº SA4-0324L90, USA, y colesterol
mediante el Technicon Method nº SA4-0305L90,
USA.
Se homogeneizaron en tampón
hielo-sacarosa fría (sacarosa 0,25 M, HEPES 10 mM
(pH 7,4) y EDTA 2 mM) los hígados recientemente aislados de
individuos de ratas Zucker viejas. Las fracciones postnucleares y
mitocondriales se prepararon usando centrifugación diferencial de
acuerdo con DeDuve y col. (De Duve, C, y col., Biochem. J. 60,
604-617, 1995), Las modificaciones, pureza y
rendimiento son como se ha descrito antes (Garras, A., y col.,
Biochim. Biophys. Acta, 1255, 154-160, 1995). Se
midieron los productos ácidos solubles en fracciones enriquecidas
postnucleares y mitocondriales, usando [1- ^{14}C]
palmitoil-CoA y [1- ^{14}C]
palmitoil-L-Carnitina (Radiochemical
Centre, Amersham. Inglaterra) como sustratos como se describe antes
Willumsen, N. Y col., J. Lipid. Res. 34, 13-22,
1993. Las actividades de palmitoil transferasa-I y
palmitoil transferasa-II se determinaron en las
fracciones postnuclear y mitocondrial esencialmente como describió
Bremer (Bremer, J. Biochim. Biophys. Acta, 665,
628-631, 1981) y
3-hidroxi-3-metilgutaril-CoA
sintetasa se midieron de acuerdo con Clinkenbeard y col.
(Clinkenbeard, K. D. y col., J. Biol. Chem., 250,
3108-3116, 1975) en las fracciones
mitocondriales.
Se realizó la extracción del ARN (Chomoczynski,
P. Y col. Anal. Biochem. 162., 156-159, 1987),
análisis de transferencia de Northern y slot blotting de ARN sobre
filtros de nylon, e hibridación para inmovilizar ARN como se ha
descrito antes (Vaagenes, H. Y col., J. Biochem. Pharmacol., 56,
1571-1582, 1998). Se usaron como sondas los
siguientes fragmentos de ADNc: CPT-I (Esser, V. y
col., J. Biol. Chem., 268. 5817-5822, 1993),
CPT-II (Woeltje, K. F. Y col., J. Biol. Chem., 265,
10720-10725, 1990),
3-hidroxi-3-metilglutarilo-CoA
sintetasa (Ayté, J. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 87,
3874-3878, 1990) y lipasa hormona sensitiva (Holm,
c. Y col., Biochim. Biophys. Acta, 1006, 193-197,
1989). Los niveles relativos de la expresión del ARN se estimaron
como las cantidades de sonda hibridada radioactiva frente a sus
niveles respectivos de ARNr 28S.
Se sintetizaron ácidos grasos con el heteroátomo
en posiciones variables de acuerdo con la descripción general para
análogos 3-sustituidos (ver más adelante) con la
modificación siguiente:
Alquil-Hal se sustituyó por
Alcanoico-Hal y HS-CHCOOR se
sustituyó por alqui-SH
Se prepararon y caracterizaron los siguientes
análogos de ácidos grasos:
| Compuesto | Reactivos | Punto de fusión (ºC) |
| Ácido dodecaniltiobutanoico | Ácido 4-bromobutanoico + dodecaniltiol | 54-55 |
| Ácido decaniltiohexanoico | Ácido 6-bromohexanoico + decaniltiol | 50-51 |
| Ácido octaniltiooctanoico | Ácido 8-bromooctanoico + octaniltiol | 39-40 |
La purificación de los productos se describe más
adelante. Pureza >95%. Se verificó la estructura mediante
espectrometría de masas.
Los compuestos usados de acuerdo con la presente
invención en los que el sustituyente X_{i=3} es un átomo de
azufre o átomo de selenio pueden prepararse de acuerdo don el
siguiente procedimiento:
\newpage
El compuesto tiosustituido usado de acuerdo con
la invención puede prepararse mediante el procedimiento general
indicado más abajo:
| Base | |||
| Alquil-hal + HS-CH_{2}-COOR | ====> | Alquil-S-CH_{2}-COOR |
El sulfurocompuesto, nominalmente, ácido
tetradeciltioacético (TTA)
(CH_{3}-(CH_{2})_{13}-S-CH_{2}-COOH)
se preparó como se muestra en el documento
EP-345.038.
El compuesto selenosustituido usado de acuerdo
con la invención puede prepararse mediante el procedimiento general
siguiente:
- 1. Alquil-Hal + KSeCN => Alquil-SeCN...
- 2. Alquil-SeCN + BH4^{+} 0> Alquil-Se-
- 3. Alquil-Se- + O_{2} => Alquil-Se-Se-Alquil
Este compuesto se purificó mediante
cristalización cuidadosa en etanol o metanol.
- BH4_{+}
- 4. Alquil-Se-Se-alquil => 2 Alquil-Se-
- 5. Alquil-Se- + Hal-CH_{2}-COOH => Alquil-Se-CH_{2}-COOH
El compuesto final, por ejemplo cuando alquil es
tetradecilo,
(CH_{3}-(CH_{2})_{13}-Se-CH_{2}-COOH)
(ácido tetradecilselenioacético (TSA)) puede prepararse mediante
cristalización en dietil éter y hexano. El producto puede
caracterizarse completamente mediante RMN, IR y determinación del
peso molecular.
Los procedimientos para la síntesis y aislamiento
de estos compuestos de azufre y selenio, así como el compuesto en el
que la X de la fórmula oxígeno (O), óxido de azufre (I) (SO) y
dióxido de azufre (SO2) se describen en la Patente Europea nº
345.038 y en la solicitud de patente internacional nº WO
97/03663.
Cornin Hazleton (Europa, Inglaterra) llevó a cabo
un estudio de toxicidad durante 28 días en perros de acuerdo con las
directrices GLP. La administración oral de TTA a dosis de hasta 500
mg/kg/día se toleró generalmente bien. Algunos parámetros
relacionados lípidos los disminuyeron en los animales a los que se
les proporcionó las dosis más elevadas. Esto es consistente con la
actividad farmacológica de TTA.
La dosis de 500 mg/kg/día también estimuló la
pérdida de peso. No hubo evidencia de toxicidad a dosis de 50 ó 500
mg/día/kg.
El ensayo de actividad mutagénica se realizó en
Covance Laboratories Limited, Inglaterra. Se concluyó que TTA y TSA
no indujeron mutaciones en cepas de Salmonella typhimurium y
Escherichia coli. Más aún, TTA no fue mutagénico cuando se
ensayó en células de linfoma de ratón y L5178Y.
La concentración de los compuestos ensayados en
S: typhimurium y E. Coli 3-1000
mg/placa (TTA), 2-5000 mg/placa (TSA). En células de
linfoma de ratón, L5178Y, la concentración fue
2,5-50 mg/ml.
Se encontró que TSA y TSA no fueron mutagénicos
en estos ensayos. TSA y TTA fueron ensayados para aberraciones
cromosómicas en cultivos de ovario de hámster chino y no se
indujeron aberraciones mediante las dosis ensayadas
(12-140 mg/ml)
Los compuestos de la presente invención son por
tanto potencialmente útiles como compuestos farmacéuticos a este
respecto.
Ratas macho Zucker (fa/fa) obesas, pesando 100 g
al inicio del experimento, se alojaron por pares en jaulas de
alambre metálico en una cámara mantenida con ciclos luz - oscuridad
de 12 horas y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Los
animales se aclimataron durante al menos una semana bajo esas
condiciones antes del inicio del experimento.
Se suspendieron TTA (ácido tetradeciltioacético)
preparado de cuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y
ácido palmítico (control) en carboximetil celulosa (CMC) al 0,5%
(p/v). Se usaron seis animales en ambos grupos. Se administraron TTA
(ácido tetradeciltioacético) y ácido palmítico a una dosis de 300
mg/día/kg de peso corporal mediante intubación gástrica
(alimentación forzada) una vez al día durante 10 días. Las ratas
ayunaron durante 2 horas tras la finalización del experimento. Se
recogieron la sangre y órganos. Se determinaron las concentraciones
de lípidos en el plasma usando un autoanalizador, como se describe
en la sección procedimientos. Los resultados obtenidos se muestran
en Tabla 1.
| Efecto de TTA sobre los niveles de lípidos en ratas macho Zucker (fa/fa) obesas. | |||
| Disminución del nivel de lípidos en el plasma (% del control), | |||
| Triglicéridos | Colesterol | Fosfolípidos | |
| TTA | 72 | 73 | 71 |
Los resultados demuestran claramente que el TTA
disminuye los niveles de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos en
el plasma.
Ratas macho Wistar, pesando
180-200 g al inicio del experimento, se alojaron
individualmente en jaulas de alambre metálico en una cámara
mantenida con ciclos luz - oscuridad de 12 horas y a una temperatura
constante de 20 \pm 3ºC. Los animales se aclimataron durante una
semana bajo esas condiciones antes del inicio del experimento.
Se suspendieron TTA, TSA y ácido eicopentanoico
(EPA) en carboximetil celulosa (CMC) al 0,5% (p/v). Se usaron seis
animales para cada tratamiento, y se administró a las ratas una
solución de CMC al 0,5% como control. Tras la administración del
compuesto de ensayo, se dejó que las ratas ayunaran durante 12 horas
y se anestesiaron con haloetano. Se administraron el EPA y los
derivados de ácido graso mediante intubación gástrica (alimentación
forzada) una vez al día durante 7 días. Se recogieron muestras de
sangre mediante punción cardiaca, y se determinaron las
concentraciones de lípidos en el plasma usando el procedimiento que
se describe en la sección procedimientos. Los resultados obtenidos
se muestran en Tabla 2.
| Efecto de TTA, TSA y EPA sobre el nivel de lípidos en el plasma de ratas | |||
| Compuesto | Dosis mg/día/kg | Lípidos en el plasma | Colesterol |
| peso corporal | (% reducción del | ||
| control) triglicéridos | |||
| TSA | 15 | 25 | 20 |
| EPA | 1500 | 20 | 18 |
| TTA | 150 | 45 | 30 |
La Tabla 2 muestra que TTA exhibe un buen efecto
de disminución de lípidos en sangre de ratas. Aparentemente, será
necesaria una dosis 100 veces superior de EPA para obtener la misma
disminución en la concentración de lípidos del plasma que la que se
obtiene mediante TSA. Más aún, los compuestos sustituidos de ácido
graso de la presente invención son mucho más efectivos que EPA puro
y aceite de pescado en la disminución de los lípidos del plasma. Por
tanto, serían potencialmente útiles como compuestos médicos.
Ratas macho Wistar Charles River
(280-360 g) se alimentaron con 3 dietas diferentes
(ver procedimientos) durante 3 semanas ad libitum. Tras ello,
fueron decapitadas y se diseccionaron y pesaron el hígado y tiras de
tejido adiposo epididimial.
Alimentar las ratas Wistar con la dieta rica en
grasa incrementó así el peso de la bola adiposa de los tejidos
epididimial y retroperitoneal. El tratamiento con TTA previno el
incremento en la masa del tejido adiposo y este efecto fue
independiente del consumo de alimento, que fue idéntico (rica en
grasa: 15,1 \pm 1,1 frente a rico en grasa + TTA; 14,8 \pm 1,3
g/rata/día.
| Influencia de dietas ricas en grasas con y sin suplemento de TTA durante tres semanas sobre el aumento de | |||
| peso corporal, peso del hígado y pesos de tejidos adiposos en ratas Wistar Charles River alimentadas con | |||
| dieta rica en grasa. | |||
| Parámetros | Dieta de pienso | Dieta rica en grasa | Dieta rica en grasa |
| normalizada | - TTA | + TTA | |
| Tejido adiposo epididimial (g) | 3,0 \pm 0,1 | 5,3 \pm 0,3 | 3,1 \pm 0,2 |
| Tejido adiposo epididimial/ | 0,8 \pm 0,03 | 1,3 \pm 0,1 | 1,0 \pm 0,1 |
| peso corporal (%) | |||
| Tejido adiposo retroperitoneal | 2,2 \pm 0,2 | 5,5 \pm 0,3 | 2,7 \pm 0,2 |
| (g) | |||
| Tejido adiposo retroperitoneal/ | 0,6 \pm 0,1 | 1,4 \pm 0,1 | 0,8 \pm 0,05 |
| peso corporal (%) | |||
| Los datos se proporcionan en medias \pm SEM |
2 grupos de 6 ratas Wistar macho se seleccionaron
aleatoriamente, se estudió su desarrollo de peso sobre un periodo de
12 semanas. El peso corporal de cada rata Wistar se midió al inicio
del experimento. Los animales de ambos grupos recibieron
individualmente la misma cantidad de alimento (nutrición) durante el
periodo experimental de 12 semanas. Se administró oralmente a todos
los animales de uno de los grupos el medicamento comprendiendo TTA.
El otro grupo fue el grupo de control (CMC). Tras el periodo de 12
semanas se volvió a medir el peso corporal de las ratas.
Los resultados proporcionados en Tabla 4 muestran
que la administración oral de TTA produce una perdida de peso
significativa.
| Efecto de TTA sobre el peso corporal de ratas Wistar macho tras 12 semanas de tratamiento | |
| Aumento del peso corporal (gramos) | |
| Control (ratas no tratadas con TTA) | 293 \pm 27 |
| TTA | 234 \pm 20 |
La Figura 1 muestra los valores acumulados del
aumento de peso (g)/alimento total ingerido (g) durante 3 semanas.
Los valores se calcularon tomando el aumento medio diario de peso
corporal y dividiéndolo par la cantidad de alimento ingerido cada
día. Ver la sección procedimientos para las abreviaturas y
especificaciones de las dietas.
La composición de las dietas se proporciona en la
sección procedimientos.
La Figura 2 muestra los valores acumulados del
aumento de peso (g)/alimento total ingerido (g) durante 3 semanas.
Los valores se calcularon tomando el aumento medio diario de peso
corporal y dividiéndolo por la cantidad de alimento ingerido cada
día. Ver la sección procedimientos para las abreviaturas y
especificaciones de las dietas.
La composición de las dietas se proporciona en la
sección procedimientos.
También se probó el TTA acerca de su efecto sobre
el peso del hígado y del tejido adiposo. Los resultados se indican
en la Tabla 5.
Ratas macho Zucker (fa/fa) obesas de 5 semanas de
vida se alimentaron con TTA, 300/kg/día suspendido en CMC al 0,5%.
Los animales de control recibieron únicamente CMC. Tras 11 días de
tratamiento, se dio muerte a las ratas mediante dislocación
cervical. Se diseccionaron y pesaron el hígado y tiras del tejido
adiposo epididímico. Los datos son medias \pm SD de 6 animales en
el grupo de control y 6 animales en el grupo experimental.
| Influencia de TTA sobre el aumento de peso corporal, peso del hígado y pesos de tejidos | ||
| adiposos en ratas Zucker (fa/fa) jóvenes obesas. | ||
| Parámetros | Control | Tratado |
| Peso del hígado (g) | 7,79 \pm 0,26 | 10,6 \pm 0,70 |
| Tejido adiposo epididimial/ | 0,98 \pm 0,02 | 0,78 \pm 0,02 |
| peso corporal (%) | ||
| Aumento del peso corporal | 5,91 \pm 0,37 | 6,23 \pm 0,28 |
| (g/día) |
Se alojaron individualmente tres perros macho
(4-6 meses de edad) durante los días. Se ofreció a
cada animal 400 g de dieta A SQC cada mañana tras dosificar,
retirando por la tarde cualquier residuo de la dieta. El fármaco se
administró de forma oral en cápsulas una vez al día diariamente
durante 28 días.
| Peso corporal medio de perros macho tratados con 500 mg/kg/día de TTA durante 4 semanas | |||||
| Semana | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Peso corporal (Kg) | 9,22 \pm 1,77 | 8,95 \pm 1,61 | 8,75 \pm 1,58 | 8,58 \pm 1,66 | 8,50 \pm 1,74 |
Se dividieron las ratas que pesaban
280-360 g en 3 grupos (n = 6) y se alimentaron con 3
dietas diferentes: pienso normalizado para ratas, dieta rica en
grasa (HF) y HF suplementada con TTA. Tras 21 días con su dieta
respectiva, se recogió sangre de la vena de la cola tras ayunar una
noche. Los datos se muestran como media \pm SEM. Los resultados se
analizaron mediante ANOVA y las distintas letras denotan
significación estadística (p < 0,05).
La Figura 3 muestra que el tratamiento con TTA
previene la hiperinsulinemia inducida en ratas Wistar Charles River
por una dieta rica en grasa.
Se dividieron las ratas que pesaban 230 \pm 20
g se dividieron en 3 grupos (n = 9) y se alimentaron con 3 dietas
diferentes: pienso normalizado para ratas, dieta rica en grasa (HF)
y HF suplementada con TTA. Tras 21 días con su dieta respectiva, se
realizó una fijación hiperinsulinémica euglicémica de 90 min, en
animales conscientes no restringidos, como se describe bajo
Materiales y Procedimientos. Se determinó la tasa de infusión de
glucosa (GIR) a partir del periodo de la fijación en el que la
glicemia se estabilizó, es decir, entre 45-90
minutos tras el inicio de la fijación. Los datos se presentan como
media \pm SEM.
Se puso en marcha un protocolo de fijación
hiperinsulinémica euglicémica para ensayar si la ingesta diaria de
TTA mejoraría el desequilibrio inducido por la alimentación rica en
grasa sobre la acción de la insulina en la rata. La fijación
hiperinsulinémica euglicémica se tradujo en niveles mesetarios de
glucosa e insulina en el plasma que no se diferenciaron en los tres
grupos estudiados. Hubo una reducción significativa en la tasa de
infusión de glucosa exógena (GIR) requerida para mantener euglicemia
en el grupo HF (Figura 4) comparada con las ratas Wistar alimentadas
con pienso normalizado. De manera interesante, el suplemento de TTA
en la dieta HF previno el desarrollo de resistencia a la insulina en
estas ratas como evidencia una GIR completamente normal. Esto indica
un efecto beneficioso de TTA sobre la acción de la insulina, in
vivo.
La Figura 4 muestra que el tratamiento con TTA
previene la resistencia a la insulina inducida en ratas Wistar
Charles River por dieta rica en grasa.
Como se muestra en la Figura 5, el tratamiento
con TTA reduce la concentración de insulina en sangre en casi un
40%, mientras que la concentración de glucosa en sangre redujo
aproximadamente en un 15%.
Se administró TTA a las ratas a dosis de 300
mg/kg/día en suspensión en CMC al 0,5% (n=6) mediante alimentación
oral forzada. Tras 11 días de tratamiento, se dio muerte a las ratas
mediante dislocación cervical. Se recogió sangre y se midieron los
niveles de insulina y glucosa como se indica en la sección de
procedimientos. Los datos son medias \pm S.D.
De acuerdo con Zucker, L.M. y col. (Sparks, J. D.
y col., Metabolism, 47, 1315-1324, 1998), estos
animales jóvenes no desarrollaron hiperglicemia.
La Figura 6 muestra el efecto del TTA sobre los
niveles de insulina y glucosa en sangre en ratas Zucker (fa/fa) de 4
meses de edad, es decir, que habían desarrollado hiperglicemia
(Sparks, J. D. y col., Metabolism, 47, 1315-1324,
1998).
Se suministró a las ratas una dieta de pienso
normalizado, bien con (n = 5) o sin (n = 6) TTA al 0,15%. Tras 21
días de tratamiento, se recogió sangre y se midieron los niveles de
insulina y glucosa. Los datos son medias \pm S.D.
Para investigar si el tratamiento con TTA resulta
en una mejora de la acción de la insulina sobre la utilización de
glucosa, se llevó a cabo un ensayo de tolerancia a la glucosa por
vía intravenosa (IVGTT) en las ratas Zucker (fa/fa) de 5 semanas de
vida. El tratamiento con TTA resultó en una respuesta
significativamente inferior de la insulina del plasma sobre la
glucosa (Figura 7a). Las curvas de IVGTT de glucosa fueron normales
y comparables entre ratas tratadas con TTA y ratas control (Figura
7B).
Se suministró a ratas Zucker (fa/fa) obesas una
dieta de pienso normalizado, bien con (n = 6) o sin (n = 5) TTA al
0,15%. Tras 21 días de tratamiento, se dio muerte a las ratas
mediante dislocación cervical y se retiraron los hígados. Se
aislaron las fracciones mitocondriales de cada hígado individual se
midieron las tasas de oxidación de ácidos grasos en las fracciones
mitocondriales usando
[1-^{14}C]-palmitoil-CoA
o
[1-^{14}C]-palmitoil-L-Carnitina
como sustratos (A) CPT-I (B) Y
CPT-II(C). Se realizaron experimentos de
purificación e hibridación de ARN. Los niveles relativos de ARNm se
determinaron mediante barrido densiométrico de los autoradiogramas,
y se normalizaron los diferentes niveles de ARNm a los respectivos
ARNr 28S y la media para los controles se ajustó a 1. La formación
de productos solubles de ácido en animales obesos de control fue 1,3
+ 0,7 y 5,3 \pm 2,2 nmol/g de hígado/min usando
palmitoil-CoA y
palmitoil-L-carnitina como
sustratos, respectivamente. La actividad CPT-I en
ratas de control fue 22 \pm 4,9 nmol/g de hígado/min, y la
actividad de CPT-II en ratas de control fue 270
\pm 115 nmol/g de hígado/min. Valores como medias \pm S.D.
La administración de TTA incrementó las
concentraciones de cuerpos cetónicos, resultando en una marcada
disminución de la relación FFA/cuerpos cetónicos (Tabla 7). Estos
datos indican que el tratamiento con TTA de las ratas Zucker (fa/fa)
obesas de 4 meses de vida incrementó la
\beta-oxidación y cetogénesis mitocondrial
hepática. Claramente, el tratamiento con TTA de las ratas Zucker
(fa/fa) obesas de 4 meses de vida incrementó la oxidación de ácidos
grasos en el hígado más de 7 veces que la medida con
palmitoil-CoA y
palmitoil-L-carnitina como sustratos
(Figura 8a). Esta inducción de la \beta-oxidación
estuvo acompañada por un incremento en la actividad y niveles de
ARNm tanto de CPT-I (Figura 8b) como de
CPT-II (Figura 8c). Adicionalmente, se incrementaron
las actividades de las enzimas limitantes de la velocidad en la
cetogénesis (Tabla 7).
| Influencia del TTA sobre la concentración de ácidos grasos libres (FFA) del plasma y cuerpos cetónicos | ||||
| (4-hidroxi butirato) en ratas Zucker obesas | ||||
| FFA (mEq/l) | 4-OH butirato | Relación FFA/cetona | Actividad de HMG- | |
| (mmol/l) | CoA sintetasa (nmol | |||
| /min/mg proteina) | ||||
| Control | 0,76 \pm 0,13 | 1,97 \pm 0,33 | 0,40 \pm 0,10 | 13 \pm 4 |
| TTA | 0,53 \pm 0,21 | 3,44 \pm 1,37 | 0,17 \pm 0,09 | 27 \pm 6 |
Los datos son medias \pm SD de seis animales
tanto en el grupo experimental como en el de control. Los ácidos
grasos libres (FFA) y los cuerpos cetónicos
(4-hidroxi butirato) se midieron en plasma, y las
actividades de
3-hidroxi-3-metilglutaril
(HMG) - CoA sintetasa se midieron en fracciones mitocondriales
preparadas a partir del hígado de ratas macho Zucker (fa/fa) obesas
de 21 semanas de vida a las que se les había suministrado bien una
dieta normalizada (control) o una dieta normalizada enriquecida con
TTA al 0,15% durante 15 días.
El aumento significativo en la oxidación
mitocondrial de los ácidos grasos causada por TTA reducirá la
disponibilidad de ácidos grasos para esterificación. La síntesis de
triacilglicerol y colesterol es así reducida, y la secreción de VLDL
desde el hígado disminuye. Esto se refleja en un nivel inferior de
triacilglicerol en el hígado, triacilglicerol reducido en plasma, y
masa de tejido adiposo reducida. La lipólisis basal y total no varía
(datos no mostrados), y la relación entre los ácidos grasos libres
del plasma y los cuerpos cetónicos disminuye (datos no mostrados).
Esto indica un mayor flujo de ácidos grasos desde los tejidos
periféricos al hígado para su oxidación.
Incluso un nivel hepático incrementado de
triacilglicerol puede aliviarse mediante TTA. Alimentando ratas con
un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos se incrementará el
nivel de triacilglicerol hepático resultando en un hígado graso. El
ácido tetradecil-4-tiopropiónico
(TTP) es un análogo de ácido graso con un átomo de azufre en la
posición 4. Este análogo inhibe la \beta-oxidación
de ácidos grasos debido a la formación de un inhibidor mitocondrial.
Alimentando ratas con este análogo se produce la formación de ácidos
grasos. Sin embargo, si las ratas se alimentan con una combinación
de TTA y TTP, se evita la formación de hígado graso (Tabla 8). Esto
demuestra evidencia de que TTA puede usarse para el tratamiento de
dolencias con un nivel hepático incrementado de triacilglicerol.
Ratas macho Wistar tuvieron acceso libre al agua
y pienso de mantenimiento para ratas. Fueron alimentadas con ácido
palmítico o análogos de ácido graso suspendidos en CMC al 0,5%
durante 6 días. En algunos experimentos se alimentaron TTA o TTP
durante 3 días anteriores a la alimentación durante 6 días. Al
finalizar el experimento, las ratas ayunaron toda la noche, se les
dio muerte, se retiró el hígado, que se homogeneizó. Se midió
triacilglicerol en el homogeneizado.
| Niveles hepáticos de triacilglicerol en ratas tratadas con ácido palmítico y análogos de ácido graso | |||||
| durante 6 días (TTA: 150 mg/kg/día - TTP: 300 mg/kg/día) | |||||
| 3 días con prealimentación | |||||
| 6 días | Palm | TTA | TTP | TTA + TTP | TTP + TTA |
| TG (\mumol/g) | 10,9 \pm 3,3 | 7,7 \pm 2,9 | 95,4 \pm 14,7 | 15,1 \pm 1,7 | 33,1 \pm 7,6 |
Se sintetizaron análogos de ácido graso en los
que el átomo de azufre se movió a posiciones alejadas del grupo
carboxílico del ácido graso. Cuando el átomo de azufre se colocó en
posiciones de la cadena de carbono en posición impar (5, 7, 9,
etc.), estos análogos eran parcialmente
\beta-oxidados. La
\beta-oxidación elimina dos átomos de carbono a la
vez desde la terminación carboxílica del ácido graso, y tales
análogos pueden a su vez ser \beta-oxidados hasta
el átomo de azufre en posición 3. Puede por tanto pensarse que tales
análogos puedan tener efectos similares al TTA. Los experimentos han
demostrado que los análogos de ácido graso relacionados con tener un
átomo de azufre en una posición con número impar en la cadena de
carbono incrementará la \beta-oxidación
mitocondrial (Tabla 9).
La \beta-oxidación mitocondrial
se mide en el ejemplo 16 mediante el uso de
[1-^{14}C]-palmitoil-L-carnitina
como sustrato.
| Efecto de diferentes análogos de ácido graso sobre la \beta-oxidación mitocondrial en hígado de rata | ||||
| Posición del átomo de S | 3 | 5 | 7 | Control: ácido palmitídico |
| Actividad (nmol/min/mg | 0,81 \pm 0,16 | 0,61 \pm 0,06 | 0,58 \pm 0,09 | 0,47 \pm 0,06 |
| de proteína) |
Ratas macho Zucker (fa/fa) obesas, pesando 100 g
al inicio del experimento, se alojaron en pares en jaulas de alambre
metálico en una cámara mantenida con ciclos luz - oscuridad de 12
horas y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Los animales se
aclimataron durante al menos una semana bajo esas condiciones antes
del inicio del experimento.
Se suspendieron TTA, ácido palmítico (control) en
carboximetil celulosa (CMC) al 0,5% (p/v) y se administró a una
dosis de 300 mg/día/kg de peso corporal, mediante intubación
gástrica (alimentación forzada) una vez al día durante 10 días. Las
ratas ayunaron durante 2 horas antes de la finalización del
experimento. Se recogieron sangre y órganos. Los lípidos totales se
extrajeron del hígado y plasma. Los lípidos se evaporaron,
saponificaron y esterificaron antes de su separación usando un
cromatógrafo de gases Carlo Erba 2900.
| Efecto de compuesto I (ácido tetradeciltioacético) sobre la composición de ácidos grasos | ||
| en ratas Zucker (fa/fa) obesas | ||
| composición de ácidos grasos en el hígado (% del total) | ||
| Ácido oleico | Ácido tetradeciltioacético monoinsaturado | |
| Control | 9,9 \pm 1,4 | 0,0 |
| Compuesto I | 14,9 \pm 1,0 | 1,1 \pm 0,2 |
| composición de ácidos grasos en el plasma (% del total) | ||
| Control | 18,3 \pm 0,9 | 0,0 |
| Compuesto I | 22,1 \pm 0,5 | 0,2 \pm 0,1 |
La Tabla 10 muestra que la administración oral de
TTA incrementa el nivel de ácido oleico tanto en el hígado como en
el plasma. Igualmente se acumula tanto en el hígado como en el
plasma un producto de TTA
delta-9-desaturado.
Claims (26)
1. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula
general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} -
[x_{i} - CH_{2}]_{n} -
COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12,
y
- en la que m es un entero entre 0 y 23,
y
- en la que i es un número impar e indica
la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma
independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO,
SO_{2} Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los
X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco y complejo de los mismos,
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento y/o prevención de la obesidad en un
animal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que m 13.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que X_{i=3} es seleccionado entre el grupo que comprende
O, S, SO, SO_{2}, Se y en el que
X_{i=5-25} es CH_{2}.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que X_{i=3} es azufre.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que X_{i=3} es selenio.
6. Un nuevo análogo de ácido graso de la fórmula
general I
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} -
[x_{i} - CH_{2}]_{n} -
COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12,
y
- en la que m es un entero entre 0 y 23,
y
- en la que i es un número impar e indica
la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma
independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO,
SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los
X_{i} no sea CH_{2},
- siempre que si la fórmula contiene sólo
1X_{i} que no sea -CH_{2}-, entonces X_{i=3} no
es O, S, SO, SO_{2}, Se,
o una sal, profármaco y complejo del
mismo.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el mencionado animal es un humano
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el mencionado animal es un animal agrícola, como aves
gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el mencionado animal es un animal doméstico o mascota, como
perro o gato.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el mencionado animal es un pescado o marisco, como salmón,
bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o cangrejos.
\newpage
11. El uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 10 en el que los análogos de ácidos
grasos se formulan de tal forma que su concentración terapéutica
efectiva pueda mantenerse sustancialmente continua en la sangre del
animal durante su periodo de administración.
12. El uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 11 en el que la composición del
mencionado análogo de ácido graso está en forma de monodosis.
13. Una composición farmacéutica para la
prevención y/o tratamiento de la obesidad en animales, comprendiendo
la mencionada composición farmacéutica análogos de ácidos grasos de
la fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} -
[x_{i} - CH_{2}]_{n} -
COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12,
y
- en la que m es un entero entre 0 y 23,
y
- en la que i es un número impar e indica
la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma
independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO,
SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los
X_{i} no sea CH_{2},
- siempre que si la fórmula contiene sólo 1
x_{i} que no es -CH_{2}-, entonces x_{i=3} no es O, S, SO,
SO_{2}, Se,
o una sal, profármaco y complejo
correspondiente,
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13 en la que la mencionada composición
farmacéutica comprende en conjunción con los análogos de ácidos
grasos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13 en la que m \geq 13.
16. Uso de análogos de ácidos grasos de la
fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} -
[x_{i} - CH_{2}]_{n} -
COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12,
y
- en la que m es un entero entre 0 y 23,
y
- en la que i es un número impar e indica
la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma
independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO,
SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los
X_{i} no sea CH_{2}, o una sal, profármaco o complejo de
los mismos, para la preparación de una composición para producir
pérdida de peso o una reducción en la masa grasa de un humano o
animal no humano.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16
en el que el animal ha desarrollado un estado obeso.
18. El uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 ó 17 en el que el animal está adaptado a baja
energía.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 a
18 en el que m \geq 13.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 en
el que X_{i=3} es seleccionado entre el grupo que comprende
O, S, SO, SO_{2} Se y en el que
X_{i=5-25} es CH_{2}.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 en
el que X_{i=3} es azufre.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 en
el que X_{i=3} es selenio.
23. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
17 ó 18 en la que el mencionado animal es un humano.
24. Uso de análogos de ácidos grasos de la
fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} -
[x_{i} - CH_{2}]_{n} -
COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12,
y
- en la que m es un entero entre 0 y 23,
y
- en la que i es un número impar e indica
la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma
independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO,
SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los
X_{i} no sea CH_{2},
- o una sal, profármaco y complejo de los mismos,
para la preparación de un producto alimenticio para la modificación
de la distribución y contenido en grasa de animales para mejorar la
calidad de la carne o producto como leche y huevos.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en
el que el mencionado animal es un animal agrícola, como aves
gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en
el que el mencionado animal es un pescado o marisco, como salmón,
bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o cangrejos.
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