ES2206920T3 - Excipiente para inhalador de polvo seco, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Excipiente para inhalador de polvo seco, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
SE PRESENTA UN EXCIPIENTE FARMACEUTICO UTIL EN LA FORMULACION DE COMPOSICIONES DE POLVO SECO PARA INHALADORES QUE COMPRENDE UNA BE -LACTOSA ANHIDRIDA PARTICULAR, SECADA POR LAMINACION, LAS PARTICULAS DE BE -LACTOSA TIENEN UN TAMAÑO DE ENTRE 50 Y 250 MICROMETROS Y UNA RUGOSIDAD DE ENTRE 1,9 Y 2,4, TAMBIEN SE PRESENTAN LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ASI FORMULADAS.
Description
Excipiente para inhalador de polvo seco, proceso
para su preparación y composiciones farmacéuticas que lo
contienen.
La invención se refiere a un nuevo excipiente
farmacéutico que puede usarse en la formulación de composiciones de
inhaladores de polvo seco, a procesos para su preparación y a las
formulaciones farmacéuticas así formuladas.
La administración de ingredientes activos por
inhalación se ha usado y reconocido como una técnica valiosa durante
muchos años. Como el medicamento actúa directamente en el órgano
diana, pueden usarse cantidades mucho menores de ingrediente activo
(en comparación con la vía oral) para obtener la misma actividad,
con al menos la misma duración de acción y muchos menos efectos
secundarios debido a la absorción sistémica.
Los tres sistemas de entrega disponibles para una
administración pulmonar son nebulizadores, inhaladores presurizados
de dosis medida (PMDI) e inhaladores de polvo seco (DPI).
Los PMDI han sido con diferencia los sistemas de
inhalación más populares en las últimas dos décadas pero presentan
varias desventajas. Necesitan una buena coordinación entre la
actuación y la inhalación, lo que puede ser difícil para algunos
pacientes. La fracción respirable que permiten obtener es bastante
baja (aproximadamente un 10%). Y por último pero no menos
importante, su efecto destructivo en la capa de ozono conducirá en
un futuro cercano a su completa retirada.
En la actualidad están apareciendo los primeros
PMDI sin CFCs que contienen gases HFA (hidrofluoroalcanos).
Se han desarrollado una diversidad de DPI en los
últimos años y como los DPI confían en el esfuerzo respiratorio del
paciente para producir una nube fina de partículas del medicamento,
el problema de coordinación asociado con el uso de DMI no se aplica.
En consecuencia, la cantidad de medicamento depositada en los
pulmones depende del flujo de aire. Esta dependencia debe ser lo más
baja posible, por ejemplo mejorando las propiedades aerodinámicas
del dispositivo y/o la calidad de la formulación. Hay dos tipos
principales de DPI (I) DPI monodosis, en los cuales las dosis de
ingrediente activo (mezclado o no con un excipiente) se preseparan
rellenando cápsulas de gelatina individuales y (ii) DPI multidosis,
en los cuales el medicamento (mezclado o no con un excipiente) se
introduce en un depósito, estando la cantidad de medicamento
administrada por actuación controlada por una cámara dosificadora.
Una formulación de DPI presenta normalmente una contradicción. De
hecho, normalmente se considera que para alcanzar los pulmones el
tamaño de partícula debe ser menor de 6 micrómetros y para alcanzar
las regiones profundas de los pulmones (bronquiolos y alvéolos) el
tamaño de partícula debe ser menor de 2 micrómetros. Tales polvos
micronizados son muy cohesivos debido a las numerosas reacciones
interparticulares que se producen entre las partículas. Esto puede
provocar un llenado irreproducible de las cápsulas de gelatina y/o
una salida incompleta del medicamento del dispositivo. Esta es la
razón por la que el ingrediente activo se granula o se mezcla con
un excipiente grueso.
La deposición pulmonar de un medicamento
administrado con un inhalador de polvo seco (DPI) está influenciada
por tres tipos de parámetros: el paciente, el dispositivo y la
formulación. En lo referente al paciente, el formulador debe
garantizar que la categoría de los pacientes diana tiene una
capacidad respiratoria suficiente para alcanzar la cantidad deseada
de medicamento en el pulmón. Además, el sistema de inhalación tiene
que ser fácil de usar para permitir una buena acogida por el
paciente. De cualquier manera el paciente debe ser instruido
debidamente en la técnica de inhalación. Por supuesto, la selección
del dispositivo es importante. El dispositivo ideal será fácil de
usar, portátil, barato, multidosis, debe permitir obtener una alta
fracción respiratoria de una forma reproducible, debe tener un
sistema protector contra una eventual sobredosis y debe ser lo menos
dependiente posible del flujo de inhalación. Es evidente que cada
formulación debe optimizarse idealmente en función de la naturaleza
y la cantidad de ingrediente activo, el dispositivo y la categoría
de los pacientes a los que se dirige. El formulador tiene varios
parámetros con los que jugar para optimizar la formulación. La
primera condición para obtener una alta deposición pulmonar es tener
un polvo con un alto porcentaje de partículas respirables. Los
parámetros que influencian la deposición pulmonar son los
siguientes: la naturaleza, las propiedades de tamaño, forma, y
superficie de las partículas del vehículo, la relación entre el
ingrediente activo y el vehículo, la cantidad total en la cápsula o
en la cámara de dosificación, la humedad y las fuerzas
electrostáticas. Las características físicas del excipiente son, con
diferencia, el factor más importante. Normalmente, como vehículo se
usa un excipiente inerte soluble en agua, fluido y grueso. La
mayoría de las veces se usa \alpha-lactosa pero
pueden usarse otros mono- o di-sacáridos. El
principal interés para añadir este excipiente es aumentar la fluidez
del polvo. De hecho, los polvos micronizados presentan un alto
número de interacciones interparticulares y en consecuencia son muy
cohesivos, lo que puede provocar un relleno defectuoso de la cápsula
en el caso de dispositivos monodosis, una mala salida de medicamento
del dispositivo debido a la cohesión del polvo o una fracción
respiratoria demasiado baja debido a la formación de aglomerados de
ingredientes activos que no son capaces de alcanzar los pulmones
debido a sus dimensiones demasiado grandes. Por otro lado, el enlace
entre el vehículo y el medicamento debe ser reversible durante la
inhalación para permitir la redispersión de las partículas activas
respirables. Esta redispersión se produce idealmente dentro del
inhalador antes de la penetración en la boca y está provocado por
las grandes turbulencias creadas en el dispositivo por la inhalación
del paciente. Una vez que se separan el medicamento y el vehículo,
su deposición en diferentes lugares del tracto respiratorio
dependerá de su tamaño y masa y estará dirigido por fenómenos
inerciales. Idealmente, las partículas del excipiente deben
depositarse en la región orofaríngea mientras que la mayor fracción
posible de medicamento debe alcanzar la zona profunda de los
pulmones. Los parámetros más importantes de, por ejemplo, los granos
de \alpha-lactosa son la naturaleza, el tamaño, la
fluidez (relación Hausner o ángulo de reposo) y la rugosidad que
juega un papel en la fuerza del enlace entre la
\alpha-lactosa y el medicamento.
Como se sabe, las características superficiales
de las partículas del excipiente pueden modificarse por técnicas
convencionales como cristalización, secado con pulverización y
precipitación. Para ese propósito, la solicitud de patente WO Nº
91/11179 se refiere a azúcares cristalinos tales como lactosa
monohidrato que comprenden partículas con una rugosidad de menos de
1,75, que son útiles en las composiciones de inhaladores de polvo
seco. Sin embargo, estos excipientes cristalinos no unen el
ingrediente activo de forma suficientemente fuerte y normalmente dan
una mezcla que no es estable y que se segrega durante la
manipulación y el relleno. Por otro lado, los excipientes
convencionales cuya rugosidad es mayor de 2,0, y particularmente
\alpha- lactosa monohidrato secada por pulverización, cuya
rugosidad está comprendida entre 2,4 y 2,8, puede provocar un enlace
parcialmente irreversible con el material farmacéuticamente activo
con el cual está formulada.
Como consecuencia, uno de los objetos de la
presente invención es superar las desventajas mencionadas
anteriormente y proporcionar una forma nueva de excipiente
farmacéutico particulado adecuado para el uso en composiciones de
inhaladores de polvo seco, lo más polivalente posible que permita
obtener una dosis alta de ingrediente activo en los pulmones con una
baja variación entre el dispositivo de inhalación y los
pacientes.
Con este fin, de acuerdo con la invención, el
excipiente comprende una \beta-lactosa anhidra
particulada secada en rodillos.
Ventajosamente, las partículas de
\beta-lactosa secada en rodillos tienen un tamaño
entre 50 y 250 micrómetros, preferiblemente entre 100 y 160
micrómetros, y una rugosidad comprendida entre 1,9 y 2,4, estando la
relación en peso de N-acetilcisteinato de
L-lisina con respecto a la
\beta-lactosa anhidro secada en rodillos
comprendida entre 1/2 y 1/6, preferiblemente entre 1/4, siendo
preferiblemente 1/4.
También es un objeto de la presente invención
proporcionar un proceso para preparar dicho excipiente de
\beta-lactosa secada en rodillos así como las
composiciones para inhaladores de polvo seco obtenidas mezclando
cualquier ingrediente activo o agente farmacológico adecuado con tal
\beta-lactosa secada en rodillos.
Los detalles y características adicionales de la
invención se harán evidentes a partir de la descripción detallada
que se da a continuación de varias realizaciones particulares de la
invención.
Como ya se ha indicado anteriormente, la presente
invención se refiere principalmente a la naturaleza de las
partículas de lactosa usadas como excipiente en la formulación de
composiciones de inhaladores de polvo seco y las composiciones
farmacéuticas así obtenidas.
Esta lactosa es una
\beta-lactosa anhidro secada en rodillos, que se
usa específicamente para la compresión directa y la granulación
húmeda gracias a su capacidad de fragmentarse durante la compresión,
formando de esta manera un área superficial de gran potencial de
unión. Tal forma de \beta-lactosa se obtiene por
ejemplo de DMV International con la denominación comercial
Pharmatose DCL 21.
A continuación se proporciona la fórmula
estructural de la lactosa:
Como se muestra en la figura anterior, las
diferencias entre las dos formas isoméricas \alpha y \beta están
en la configuración del grupo hidroxilo en la molécula de
glucosa;
Cada forma existe en un estado cristalino
\alpha como monohidrato y \beta anhidro (además de una forma
amorfa que es una mezcla de \alpha y \beta). En una solución
acuosa \alpha y \beta existen en equilibrio, conteniendo
aproximadamente un 63% de la forma \beta.
Dependiendo de las condiciones de cristalización,
deberán obtenerse más o menos de la forma \alpha o \beta. Para
obtener un máximo de forma \beta, la cristalización tiene que
hacerse por encima de los 93,5ºC.
La \beta-lactosa usada en la
presente invención se seca en rodillos. En realidad es una lactosa
fabricada de la forma clásica incluyendo al menos las siguientes
etapas:
evaporación-cristalización-separación-lavado-secado-tamización.
Pero, una vez la lactosa se produce en forma de polvo, se
redisuelve y se desmineraliza en agua, se introduce entre dos
rodillo que giran en sentidos opuestos, que se calientan con vapor.
La lactosa seca se rasca de la superficie de los rodillos con
cuchillas. Este tipo particular de lactosa proporciona propiedades
superficiales adecuadas para usarse en formulaciones de inhaladores
de polvo seco, por ejemplo, es capaz de formar enlaces reversibles
con ingredientes farmacológicos activos. De esta forma, la invención
consiste en primer lugar en el uso de un tipo de lactosa, que se
reserva normalmente para la granulación húmeda y la compresión
directa, para las formulaciones de DPI.
Debe apreciarse también que el bajo contenido en
agua de la \beta-lactosa anhidro (<1%) en
comparación con la \alpha-lactosa monohidrato
pueden ser particularmente ventajoso cuando el ingrediente activo es
muy higroscópico y sensible a la humedad incluso si esta molécula de
agua es una parte integrante de la molécula de lactosa y no se
libera fácilmente a baja temperatura. Algunos ejemplos de agentes
farmacológicos que pueden mezclarse de forma útil con la
\beta-lactosa secada en rodillos son los
mucolíticos, esteroides, simpatomiméticos, proteínas, péptidos, e
inhibidores de la liberación de mediadores. Un ejemplo específico de
sustancia mucolítica que puede usarse en la preparación de
composiciones de DPI de la presente invención es el
N-acetilcisteinato de N-lisina. El
N-acetilcisteinato de L-lisina es un
mucolítico y un medicamento antioxidante que presenta propiedades
interesantes en enfermedades crónicas pulmonares con hipertensión,
tales como fibrosis quística y la enfermedad pulmonar crónica
obstructiva. Como se sabe, el ingrediente activo será un sólido
particulado con un diámetro de partículas comprendido
preferiblemente entre 0,5 y 0,6 micrómetros para obtener una alta
deposición pulmonar del mismo.
Aunque no se desea limitarse por ninguna teoría,
el hecho de que la \beta-lactosa anhidro secada
en rodillos dé mejores resultados que los excipientes de
\alpha-lactosa convencionales, y más
particularmente que la \alpha-lactosa monohidrato
secada por pulverización podría explicarse por las propiedades
superficiales más adecuadas de la \beta-lactosa
secada en rodillos que permite obtener fuerzas de unión adecuadas
entre el medicamento y el vehículo o excipiente. Estas fuerzas de
unión están dirigidas esencialmente por la rugosidad superficial de
las partículas del excipiente. Esta rugosidad se define como la
relación entre el área superficial (derivada de la permeabilidad del
aire) con la superficie externa teórica (suponiendo que todas las
partículas son esféricas). De hecho, el excipiente debe unir el
ingrediente activo de forma suficientemente fuerte para permitir
obtener una mezcla estable y homogénea que no se segregue durante la
manipulación y el relleno. Por otro lado, el enlace entre el
medicamento y el excipiente no tiene que ser demasiado fuerte para
que las partículas de medicamento individuales puedan redispersarse
durante la inhalación. Al contrario que la solicitud de patente
mencionada anteriormente WO Nº 91/11179 que describe el uso de una
lactosa monohidrato recristalizada de muy baja rugosidad (1,75), la
\beta-lactosa secada en rodillos usada de acuerdo
con la presente invención tiene una rugosidad relativamente alta
comprendida entre 1,9 y 2,4. Sin embargo, este valor es inferior al
obtenido con \alpha-lactosa monohidrato secada
por pulverización, que está comprendido entre 2,4 y 2,8. Como ya se
ha mencionado anteriormente, la mayor rugosidad de la
\alpha-lactosa secada por pulverización en
comparación con la \beta-lactosa secada en
rodillos puede provocar una enlace parcialmente irreversible entre
la lactosa y el medicamento, lo que puede explicar los menores
resultados de deposición pulmonar de la
\alpha-lactosa monohidrato secada por
pulverización en comparación con la \beta-lactosa
secada en rodillos, como se ilustra a continuación en este
documento.
Como también se ha indicado anteriormente, las
partículas de \beta-lactosa secada en rodillos
tienen preferiblemente un tamaño dentro del intervalo de 50 a 250
micrómetros y más preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 160
micrómetros.
La relación en peso de ingrediente activo con
respecto al excipiente de \beta-lactosa puede
variar dependiendo del ingrediente activo usado y en términos de su
grado de actividad. La relación óptima dependerá también de la
naturaleza del medicamento. De cualquier forma, se ha encontrado que
el uso de relaciones de peso de ingrediente activo con respecto al
excipiente de \beta-lactosa desde 0,1/100 a
50/100, proporciona resultados satisfactorios.
A continuación se ilustrará la invención en más
detalle por medio de los siguientes Ejemplos no limitantes.
Para demostrar su utilidad en formulaciones de
polvo seco para inhalación, la \beta-lactosa
anhidro secada en rodillos se comparó con (i) una
\alpha-lactosa monohidrato cristalina de malla 325
(que es la lactosa que se usa en realidad para formulaciones DPI),
(ii) una \alpha-lactosa monohidrato cristalina más
gruesa, y (iii) una \alpha-lactosa hidratada
secada por pulverización más gruesa. Para este propósito, se
prepararon formulaciones de 6 mg de
L-acetilcisteinato de N-lisina (NAL)
y 24 mg de los distintos tipos de lactosa y se evaluaron in
vitro en las dos etapas Twin Impinger a 60 l/min. El
dispositivo usado fue el Inhalador monodosis Miat.
Se encontró que la lactosa secada por
pulverización y la secada en rodillos eran superiores a la
\alpha-lactosa cristalina en términos de
deposición debido probablemente a las propiedades superficiales más
adecuadas. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Para encontrar el intervalo granulométrico óptimo
de las partículas de lactosa, se evaluaron tres intervalos de
tamaños (63-90 \mum, 90-125 \mum
y 100-160 \mum) in vitro (TI) con lactosa
secada por pulverización y con lactosa secada en rodillos. Para
este propósito, las distintas lactosas se tamizaron dos veces
sucesivamente en los tamices apropiados y se comprobó la
distribución granulométrica usando el análisis de difracción láser
(Mastersizer X, Malvern). La fracción respiratoria aumenta con el
tamaño del excipiente. Se encontró que la lactosa secada en rodillos
de 100-160 \mum era el mejor excipiente para NAL.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El hecho de que el intervalo granulométrico de
100-160 \mum haya dado los mejores resultados en
términos de deposición se puede explicar por las diferencias en la
fluidez (representada por la relación de Hausner) entre los
distintos intervalos de tamaños de lactosa probados como se describe
en la Tabla 3. Cuanto más gruesa es la lactosa (en el intervalo
ensayado), mejor es la fluidez (y más baja es la relación de
Hausner).
| Intervalo granulométrico de \beta-lactosa anhidro secada en rodillos | relación de Hausner |
| 125-160 | 1,14 |
| 90 –125 | 1,16 |
| 75-90 | 1,33 |
| 63-75 | 1,49 |
Otra ventaja de usar un excipiente grueso en las
formulaciones de DPI es que en este caso la lactosa prácticamente no
alcanza los pulmones. De hecho, cuando las formulaciones que usan
lactosa de 63-9, 90-125, o
100-160 \mum se prueban in vitro en las dos
etapas Twin Impinger a 60 l/min, no hay lactosa detectable en la
etapa inferior de la TI, mientras cuando se prueba lactosa
convencional de malla 325 en las mismas condiciones, entre un 1 y un
5% de lactosa consigue alcanzar a la etapa inferior de la TI. Esta
deposición pulmonar de la lactosa puede ser la responsable de
algunos efectos de irritación de las formulaciones DPI.
El último parámetro a optimizar es la relación
entre el medicamento y la \beta-lactosa. Se
prepararon mezclas de NAL/\beta-lactosa de 1:2 a
1:6 (las diluciones mayores no eran realistas ya que no se podía
alcanzar la dosis terapéutica pulmonar de NAL) y se evaluaron en las
2 etapas Twin Impinger usando 30 mg de polvo para cada mezcla. Se
encontró que las mezclas 1:2 a 1:4 daban los mejores resultados. La
mezcla 1:4 se considera definitivamente la mejor ya que es la única
que permite obtener una alta fracción respirable manteniendo una
fluidez aceptable. Los resultados se indican en la Tabla 4.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En las figuras adjuntas se muestran unos
micrográficos electrónicos de los polvos anteriores. En las Figuras
2 y 3, se proporcionan una amplificación y una escala
aproximada.
La Figura 1 representa una imagen tomada mediante
microscopio electrónico de barrido (SEM) de a) la
\alpha-lactosa monohidrato secada por
pulverización y b) la \beta-lactosa anhidro secada
en rodillos. Se aprecia bien que hay diferencias significativas
entre los dos tipos de lactosa. Las partículas de
\beta-lactosa secada en rodillos son menos
esféricas y muestran una superficie ligeramente más suave que la
lactosa secada por pulverización (lo que es una confirmación visual
de la medida de rugosidad).
La Figura 2 muestra una imagen tomada por SEM de
un grano de \beta-lactosa anhidro secada en
rodillos recuperada de partículas micronizadas de NAL.
La Figura 3 representa una vista más amplia de la
Figura 2. La localización del átomo de azufre en esta imagen
muestra hasta que medida está fijado en NAL en los granos de
\beta-lactosa.
También se ha realizado un estudio de deposición
in vivo en 6 voluntarios para confirmar la alta fracción
respirable obtenida con la formulación. La deposición pulmonar media
fue superior al 30% y la penetración pulmonar del medicamento era
buena.
Todos los resultados descritos anteriormente se
obtuvieron usando el Inhalador monodosis Miat. Para demostrar que
este tipo de formulaciones es relativamente polivalente y que no se
ha desarrollado estrictamente para un tipo de dispositivo, algunos
ensayos se realizaron en un dispositivo DPI multidosis. La
formulación usada fue la que se indica a continuación:
NAL/\beta-lactosa anhidro
secada en rodillos (100-160 \mum) 1:4.
Cuando se ensayó en la TI a 60 l/min, la fracción
respirable (en con respecto a la dosis nominal) obtenida con este
dispositivo fue de 33 \pm 3% (n=10).
El uso terapéutico del corticoesteroide
budenosida es muy bajo. La dosis nominal recomendada normalmente
está entre 200 y 400 \mug. El dispositivo usado entre los ensayos
de deposición con budenosida es el inhalador multidosis Miat. Es
completamente diferente del dispositivo monodosis usado para NAL ya
que este último era un sistema de cápsula monodosis, mientras que el
inhalador multidosis es un sistema de depósito junto con una cámara
de dosificación para administrar la dosis requerida de ingrediente
activo.
La budenosida se analizó usando la HPLC descrita
en la Farmacopea Europea, 3^{a} edición, 1997.
Se preparó una mezcla de budenosida con
\beta-lactosa anhidro secada en rodillos
(100-160 \mum) en una relación 1:9. La dosis
emitida por pulverización es de aproximadamente 3 mg, lo que
equivale a aproximadamente 300 \mug de budenosida por
pulverización. Cuando se ensayó a 60 l/min, la fracción respirable,
por ejemplo la fracción < 6,8 \mum, en comparación con la dosis
nominal fue de 28,7 \pm 3,4%.
La misma formulación se ha ensayado en las mismas
condiciones con otro dispositivo multidosis: el Clickhaler® (ML
Laboratories). La fracción respirable fue de 27,9 \pm 4,5%.
El Salbutamol o albuterol es un antagonista
\beta2 usado ampliamente como agente broncodilatador en el asma o
EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). La dosis terapéutica
nominal por inhalación es de 100-200 \mug. El
dispositivo usado es el Inhalador multidosis Miat.
El Salbutamol se analizó usando un método
espectrofotométrico. Se preparó una mezcla de salbutamol con
\beta-lactosa anhidro secada en rodillos
(100-160 \mum) en una relación de 1:19. La dosis
emitida por pulverización es de aproximadamente 3 mg, lo que
equivale a aproximadamente 150 \mug de salbutamol por
pulverización. Cuando se ensayó a 60 l/min, la fracción respirable,
por ejemplo la fracción < 6,8 \mum, en comparación con la dosis
nominal fue de 31,2 \pm 5,7%.
El cromoglicato sódico es un agente profiláctico
usado ampliamente en el tratamiento crónico del asma. La dosis
terapéutica nominal usada normalmente es de aproximadamente 20
mg.
El cromoglicato sódico se analizó usando un
método espectrofotométrico. Se preparó una mezcla de SCG
micronizado con \beta-lactosa anhidra secada en
rodillos (100-160 \mum) en una relación 1:2. Se
usó el Inhalador nonodosis Miat para realizar los ensayos de
deposición in vitro Se pusieron 60 mg de la mezcla (que
corresponden a 20 mg de SCG) en cápsulas duras de gelatina Nº 3.
La deposición in vitro (representada por
el Diámetro Aerodinámico de Masa Media o MMAD) de las cápsulas, que
contienen una mezcla de cromoglicato sódico micronizado en lactosa
DCL21 secada en rodillos (100-160 \mum) en la
relación 1:2, se ha evaluado con distintas corrientes de aire de 40
l/min hasta 100 l/min y se ha comparado con el producto comercial
Lomudal Spincaps® (Fisons). El aparato usado para evaluar la
deposición es el Multistage Liquid Impringer.
La Tabla 5 muestra a continuación la influencia
de la corriente de aire en el MMAD y en la fracción pulmonar (PF %)
para ambas formulaciones.
La baja dependencia del flujo de aire que
presenta la formulación que usa lactosa secada en rodillos garantiza
que la deposición pulmonar del SCG será aproximadamente la misma
para los pacientes con enfermedades leves, moderados y graves (25 a
30%) mientras que la situación es completamente diferente con
Lomudal Spincaps. De hecho, este tipo de formulación da una
deposición pulmonar de SCG 4 veces mayor cuando se ensaya a 100
l/min en comparación con el ensayo a 40 l/min que corresponde una
variación intra e inter sujetos. Esto ilustra otra ventaja
potencial de la formulación de DPI usando lactosa
\beta-anhidro secada en rodillos.
Lo descrito anteriormente es meramente
ilustrativo de la invención y no pretende limitarla a los
excipientes, métodos y composiciones descritas. Muchas variaciones y
cambios obvios para un especialista en la técnica se consideran
dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se define en
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica de inhalador de
polvo seco que comprende una mezcla de un ingrediente
farmacéuticamente activo y un excipiente de
\beta-lactosa anhidra particulada secada en
rodillos.
2. La composición de la reivindicación 1,
caracterizada porque el excipiente de
\beta-lactosa anhidra particulada secada en
rodillos tiene un tamaño de partículas entre 50 y 250
micrómetros.
3. La composición de la reivindicación 2,
caracterizada porque el excipiente de
\beta-lactosa anhidra particulada secada en
rodillos tiene un tamaño de partícula entre 100 y 160
micrómetros.
4. La composición de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque el excipiente de
\beta-lactosa anhidra particulada secada en
rodillos tiene una rugosidad comprendida entre 1,9 y 2,4.
5. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el excipiente de
\beta-lactosa anhidra secada en rodillos se
prepara con una lactosa en forma de polvo fabricada de la forma
clásica incluyendo las siguientes etapas: evaporación,
cristalización, separación, lavado, secado, tamización, donde,
dicha lactosa en forma de polvo posteriormente se redisuelve en agua
desmineralizada, se introduce entre dos rodillos que giran en
sentidos opuestos calentados con vapor, y después del secado se
retira de la superficie de los rodillos con cuchillas.
6. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el ingrediente
activo farmacéutico es un sólido particulado con un diámetro de
partículas comprendido entre 0,5 y 6 micrómetros.
7. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la relación en
peso del ingrediente farmacéutico activo con respecto al excipiente
es de 0,1/100 a 50/100.
8. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el ingrediente
farmacéutico activo se selecciona entre el grupo compuesto por
mucolíticos, esteroides, simpatomiméticos, proteínas, péptidos y
inhibidores de la liberación de mediadores.
9. La composición de la reivindicación 8,
caracterizada porque el ingrediente farmacéutico activo es
un agente mucolítico tal como N-acetilcisteinato de
L-lisina.
10. La composición de la reivindicación 9,
caracterizada porque comprende una mezcla de
N-acetilcisteinato de L-lisina
particulado y \beta-lactosa anhidra secada en
rodillos constituida por partículas de 100 a 160 micrómetros de
tamaño y de 1,9 a 2,4 de rugosidad, estando la relación en peso de
N-acetilcisteinato de L-lisina con
respecto a la \beta-lactosa anhidro secada en
rodillos comprendida entre 1/2 y 1/4.
11. La composición de la reivindicación 9,
caracterizada porque la relación en peso de
N-acetilcisteinato de L-lisina con
respecto a la \beta-lactosa anhidra secada en
rodillos está comprendida entre 1/2 y 1/4.
12. La composición de la reivindicación 11,
caracterizada porque la relación en peso de
N-acetilcisteinato de L-lisina con
respecto a la \beta-lactosa anhidra secada en
rodillos es 1/4.
13. Un proceso para la preparación de un
excipiente de \beta-lactosa anhidra secada en
rodillos, caracterizado porque la
\beta-lactosa anhidro en forma de polvo se
disuelve en agua desmineralizada, se introduce entre dos rodillos
que giran en sentidos opuestos calentados con vapor, y después se
retira de la superficie de los rodillos con cuchillas.
14. El uso de un excipiente de
\beta-lactosa anhidra secada en rodillos para la
preparación de una composición farmacéutica para un inhalador de
polvo seco que comprende un ingrediente farmacéutico activo.
15. El uso de la reivindicación 14,
caracterizado porque el excipiente de
\beta-lactosa anhidra secada en rodillos tiene un
tamaño de partículas entre 50 y 250 micrómetros.
16. El uso de la reivindicación 14,
caracterizado porque el excipiente de
\beta-lactosa anhidra secada en rodillos tiene un
tamaño de partículas entre 100 y 160 micrómetros.
17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
14 a 16, caracterizado porque el excipiente de
\beta-lactosa anhidra secada en rodillos tiene una
rugosidad comprendida entre 1,9 y 2,4.
\newpage
18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
14 a 17, en la que el excipiente de \beta-lactosa
anhidra secada en rodillos se prepara con una lactosa en forma de
polvo fabricada de la forma clásica incluyendo las siguientes
etapas: evaporación, cristalización, separación, lavado, secado,
tamización, donde, dicha lactosa en forma de polvo posteriormente
se redisuelve en agua desmineralizada, se introduce entre dos
rodillos que giran en sentidos opuestos calentados con vapor, y
después del secado se retira de la superficie de los rodillos con
cuchillas.
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