ES2206590T3 - Composiciones en aerosol. - Google Patents
Composiciones en aerosol.Info
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Abstract
SE DESCRIBE EL USO DE UN TRIGLICERIDO DE ACIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA COMO DISPERSANTE EN LA PREPARACION DE UNA COMPOSICION MEDICINAL EN AEROSOL QUE COMPRENDE UN COMPUESTO TRICICLICO (I) DISPERSADO EN UN PROPELENTE HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO. CUANDO SE AÑADE UN HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO A LA PREMEZCLA AMASADA DEL COMPUESTO TRICICLICO (I) Y A UN TRIGLICERIDO DE ACIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA, EL INGREDIENTE ACTIVO ES DISPERSADO DE FORMA HOMOGENEA EN EL HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO. POR LO TANTO, AL DISTRIBUIR PRIMERO UN DISPENSADOR CON LA PREMEZCLA AMASADA Y, A CONTINUACION, CON UN HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO BAJO REFRIGERACION O PRESION ELEVADA, PUEDE PROPORCIONARSE UNA COMPOSICION MEDICINAL EN AEROSOL CON UNA MEJOR UNIFORMIDAD DEL CONTENIDO DEL INGREDIENTE ACTIVO.
Description
Composiciones en aerosol.
Esta invención se refiere a una composición
medicinal en aerosol y un proceso para la preparación de la misma y,
como tal, encuentra aplicación en el campo de la medicina.
Se ha descubierto que un compuesto tricíclico (I)
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo utilizados en la
presente invención poseen propiedades farmacológicas excelentes
tales como actividad inmunosupresora y actividad antimicrobiana,
siendo por tanto útiles para tratar y/o prevenir el rechazo en los
trasplantes de órganos o trasplantes de tejidos, el rechazo inverso,
diversas enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas (por
ejemplo, véase el documento
EP-A-0184162 y WO89/05304).
Particularmente, compuestos designados como
FR900506 (= FK506), FR900520, FR900523 y FR900525, que pertenecen al
compuesto tricíclico (I) se producen a partir del género
Streptomyces, en particular, Streptomyces tsukubaensis
No. 9993 (Autoridad Depositaria: 1-3, Higashi 1
chome, Yatabe-machi, Tsukuba-gun,
Ibaraki-ken, Japón, Agencia de Ciencia y Tecnología
Industrial del Instituto de Investigación de las Fermentaciones,
Ministerio de Comercio Internacional e Industria; Fecha del
Depósito: 5 de octubre de 1984; Número de Acceso: FERM
BP-927) o Streptomyces hygroscopicus Subsp.
yakushimaensis No. 7238 (Autoridad Depositaria:
1-3, Higashi 1 chome, Yatabe-machi,
Tsukuba-gun, Ibaraki-ken, Japón,
Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial del Instituto de
Investigación de las Fermentaciones, Ministerio de Comercio
Internacional e Industria; Fecha del Depósito: 12 de enero de 1985;
Número de Acceso: FERM BP 928). Tales situaciones se muestran en el
documento EP-A-0184162.
Entre dichos compuestos tricíclicos (I), FK506,
representado por la fórmula estructural siguiente es un compuesto
típico:
Nombre genérico:
Tacrolimus
Nombre químico:
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,
21,
27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
Por otra parte, un aerosol medicinal es un
sistema de suministro de fármaco adaptado para suministrar una
sustancia medicinalmente activa en una forma finamente dividida
junto con el aire inspirado en las vías aéreas del receptor para el
tratamiento de ataques de asma bronquial, por ejemplo, y es
ampliamente utilizado en el campo de la medicina.
El aerosol medicinal convencional utiliza una o
más clases de clorofluorocarbonos licuados (a los que se hace
referencia en lo sucesivo colectivamente en esta memoria como CFC)
como propelente, y está disponible en un sistema tal que una
sustancia medicinalmente activa finamente dividida se ha dispersado
en CFC con ayuda de un dispersante adecuado.
Por ejemplo, un aerosol del compuesto tricíclico
(I) que comprende dicho CFC fue sugerido ya en el documento
WO90/14826.
Sin embargo, los CFC están asociados con la
destrucción progresiva de la capa de ozono de la atmósfera, y está
prevista una prohibición total de ámbito mundial en cuanto a su
utilización dentro de este siglo. En tales circunstancias, está
siendo contemplado el uso de hidrofluoroalcanos licuados (a los que
se hace referencia a veces colectivamente en lo sucesivo como HFA)
como propelentes sustitutos para aerosoles. No obstante, a pesar de
su ventaja de ser indulgentes para la ozonosfera en comparación con
los CFC, los HFA tienen la desventaja de que, debido a la
insolubilidad total de los dispersantes convencionales (v.g.
lecitina de soja) en ellos, las sustancias medicinalmente activas no
pueden dispersarse satisfactoriamente en HFA.
Para resolver la desventaja indicada
anteriormente, se ha propuesto un sistema de aerosol que proporciona
una dispersión uniforme de una sustancial medicinalmente activa que
comprende HFA y, como dispersante, un polímero que contiene una
amida o éster carboxílico soluble en HFA como unidad recurrente
(tal como polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo),
copolímero ácido acrílico-éster metacrílico) (WO93/05765).
El polímero utilizado en el sistema aerosol
indicado anteriormente es una sustancia sólida, con el resultado de
que cuando debe dispersarse en el propelente una premezcla del
polímero con la sustancia activa, se produce una segregación del
ingrediente activo. Por esta razón, es práctica común alimentar la
sustancia activa y el polímero respectivamente a un depósito de
refrigeración con agitación o un depósito a presión, añadir luego
el HFA bajo enfriamiento o presión elevada con agitación para
dispersar la sustancia activa en el HFA, y distribuir la dispersión
en depósitos de dosificación. Sin embargo, este procedimiento no
sólo es complicado, sino que presenta también la desventaja de que,
debido a que la proporción del ingrediente activo es muy pequeña,
es muy difícil asegurar la uniformidad de su contenido en cada
dosificador en la etapa de distribución fraccionada del propelente
dispersador del ingrediente activo.
Los autores de la presente invención han
realizado extensas investigaciones con objeto de resolver las
desventajas mencionadas anteriormente y han descubierto que, cuando
se utiliza un triglicérido de ácido graso de cadena media como el
dispersante en la fabricación de un aerosol medicinal, el compuesto
tricíclico (I) puede dispersarse uniformemente en HFA por amasado
en primer lugar del compuesto tricíclico (I) con el triglicérido de
ácido graso de cadena media, distribución de la masa trabajada en
dosificadores de aerosol, y llenado de los dosificadores respectivos
con HFA bajo enfriamiento o presión elevada y que, como resultado,
no sólo el se simplifica proceso de preparación del aerosol, sino
que el aerosol final tiene además una variación mínima en contenido
del ingrediente activo de un dosificador a otro. En consecuencia,
dichos autores han perfeccionado la presente invención.
La composición aerosol de esta invención
comprende un compuesto tricíclico (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo mencionada más adelante, un hidrofluoroalcano
licuado, y un triglicérido de ácido graso de cadena media.
El compuesto tricíclico (I) utilizado en la
presente invención se representa por la fórmula siguiente:
en la cual cada uno de los pares adyacentes de
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6}
independientemente
(a) está constituido por dos átomos de hidrógeno
adyacentes, o
(b) puede formar otro enlace formado entre los
átomos de carbono a los cuales están unidos aquéllos,
y adicionalmente, R^{2} puede ser un grupo
alquilo;
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo hidroxi protegido o un grupo alcoxi, o un grupo
oxo junto con R^{1};
cada uno de R^{8} y R^{9} es
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi,
un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más
grupos hidroxi o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;
X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un
grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o
un grupo representado por la fórmula -CH_{2}O-;
Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un
grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o
un grupo representado por la fórmula
N-NR^{11}R^{12} o
N-OR^{13};
cada uno de R^{11} y R^{12} es
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un
grupo arilo o un grupo tosilo;
cada uno de R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} es
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
cada uno de R^{20} y R^{21} es
independientemente un grupo oxo o (R^{20}a y un átomo de
hidrógeno) o (R^{21}a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno
de R^{20}a y R^{21}a es independientemente un grupo hidroxi, un
grupo alcoxi o un grupo representado por la fórmula
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o R^{21}a es un grupo
hidroxi protegido, o R^{20}a y R^{21}a pueden representar
juntos un átomo de oxígeno en un anillo epóxido;
n es un número entero de 1, 2 ó 3; y
además de las definiciones anteriores, Y,
R^{10} y R^{23}, junto con los átomos de carbono a los cuales
están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u
oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi,
un grupo alcoxi, un grupo bencilo y un grupo de la fórmula
-CH_{2}Se(C_{6}H_{5}).
A continuación, se definirán diversos términos
que están incluidos en el alcance de la presente invención.
Cada definición en la fórmula (I) se detallará
como sigue.
El término "inferior" significa, a no ser
que se indique otra cosa, un grupo que tiene uno a seis átomos de
carbono. Ejemplos preferibles de los "grupos alquilo" incluyen
un residuo de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada,
por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y
hexilo. Ejemplos preferibles de los "grupos alquenilo" incluyen
un residuo de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada
que tiene un enlace doble, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior
tal como vinilo, propenilo (v.g., grupo alilo), butenilo,
metilpropenilo, pentenilo y hexenilo. Ejemplos preferibles de los
"grupos arilo" incluyen fenilo, tolilo, sililo, cumenilo,
mesitilo y naftilo.
Grupos protectores preferibles en los "grupos
hidroxi protegidos" son grupos 1-(alquiltio
inferior)-alquilo (inferior) tal como un grupo
alquilo inferior-tiometilo (v.g., metiltiometilo,
etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo,
isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), más preferiblemente un
grupo alquil(C_{1-4})tiometilo, muy
preferiblemente un grupo metil-tiometilo; grupo
sililo trisustituido tal como un grupo tri(alquilo
inferior)sililo (v.g., trimetilsililo, trietilsililo,
tributilsililo, terc-butildimetilsililo,
tri-terc-butilsililo, etc.) o
alquilo inferior-diarilsililo (v.g.,
metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo,
terc-butildifenilsililo, etc.), más preferiblemente
grupo
tri-alquil(C_{1-4})sililo
y un grupo alquil (C_{1-4})difenilsililo,
muy preferiblemente grupo terc-butildimetilsililo y
grupo terc-butildifenilsililo; o un grupo acilo tal
como un grupo acilo alifático o aromático o un grupo acilo alifático
sustituido con un grupo aromático, los cuales se derivan de un
ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido carbámico.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen
un grupo alcanoílo inferior que tiene opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados tales como carboxi, v.g., formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo,
hexanoílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo,
carboxihexanoílo, etc.;
un grupo
cicloalcoxi(inferior)-alcanoílo(inferior)
que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales
como alquilo inferior, v.g., ciclopropiloxiacetilo,
ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo,
mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo,
mentiloxi-pentanoílo, mentiloxihexanoílo, etc.; un
grupo canfosulfonilo; o un grupo alquilcarbamoílo que tiene uno o
más sustituyentes adecuados tales como carboxi o carboxi protegido,
por ejemplo,
carboxi-alquilo(inferior)-carbamoílo,
v.g., carboximetilcarbamoílo, carboxietilcarbamoílo,
carboxipropilcarbamoílo, carboxibutilcarbamoílo,
carboxipentilcarbamoílo, carboxihexilcarbamoílo, etc., grupo
tri-alquilo(inferior)-sililalcoxi(inferior)carbonil-alquilo(inferior)carbamoílo
(v.g., trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoílo,
trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo,
trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo,
terc-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo,
trimetilsililpropoxicarbonilbutil-carbamoílo, etc.)
y así sucesivamente.
Ejemplos de los grupos acilo aromáticos incluyen
un grupo aroílo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
adecuados tales como nitro, v.g., benzoílo, toluoílo, xiloílo,
naftoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, nitronaftoílo, etc.; y un
grupo arenosulfonilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
adecuados tales como halógeno, v.g., bencenosulfonilo,
toluenosulfonilo, xilenosulfonilo, naftalenosulfonilo,
fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo,
bromobencenosulfonilo, yodobenceno-sulfonilo,
etc.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos
sustituidos con un grupo aromático incluyen un grupo aralcanoílo
inferior que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados
tales como alcoxi inferior o trihaloalquilo inferior, v.g.,
fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo,
2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo,
2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetilo,
2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo,
etc.
Grupos acilo más preferibles entre los grupos
acilo mencionados anteriormente son grupo
alcanoílo(C_{1-4}) que tiene opcionalmente
carboxi, grupo
cicloalcoxi(C_{5-6})-alcanoílo(C_{1-4})
que tiene dos alquilos(C_{1-4}) en el
resto cicloalquilo, grupo canfosulfonilo, grupo
carboxi-alquil(C_{1-4})carbamoílo,
grupo
trialquil(C_{1-4})silil-alcoxi(C_{1-4})-carbonilalquil(C_{1-4})carbamoílo,
grupo benzoílo que tiene opcionalmente uno o dos grupos nitro,
grupo bencenosulfonilo que tiene halógeno o grupo
fenilalcanoílo(C_{1-4}) que tiene
alcoxi(C_{1-4}) y grupo
trihaloalquilo(C_{1-4}). Entre éstos, los
más preferibles son acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo,
canfosulfonilo, benzoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo,
yodobencenosulfonilo y
2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo.
Ejemplos preferibles del "anillo heterocíclico
de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno"
incluyen un grupo pirrolilo y un grupo tetrahidrofurilo.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
tricíclico (I) incluye sales convencionales no tóxicas y
farmacéuticamente aceptables tales como la sal con bases
inorgánicas u orgánicas, específicamente, una sal de metal alcalino
tal como sal de sodio y sal de potasio, una sal de metal
alcalinotérreo tal como sal de calcio y sal de magnesio, una sal de
amonio y una sal de amina tal como sal de trietilamina y sal de
N-bencil-N-metilamina.
Con respecto al compuesto tricíclico (I), debe
entenderse que pueden existir confórmeros y uno o más
estereo-isómeros tales como isómeros ópticos y
geométricos debido al átomo o los átomos de carbono
asimétrico(s) y enlace o enlaces doble(s), y tales
confórmeros e isómeros están incluidos también dentro del alcance
de la presente invención.
El compuesto tricíclico de la fórmula (I) y su
sal pueden encontrarse en la forma de un solvato, que está incluido
dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye
preferiblemente un hidrato y un etanolato.
FK506 es el compuesto más preferible
perteneciente al compuesto tricíclico (I). Otros compuestos
preferibles se enumeran más adelante en esta memoria.
1,14-Dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,17,21,27-pentametil-
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
12-[2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil-17-alil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
17-alil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-12-[2-[4-(3,5-dinitrobenzoiloxi)-3-metoxiciclo-he-
xil]-1-metilvinil]-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]-octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
xil]-1-metilvinil]-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]-octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
17-alil-12-[2-[4-[(-)-2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetoxi]-3-metoxiciclohexil]-1-metilvinil-1,14-di-hidroxi-
23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclo-hexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
y
17-etil-1,14,20-trihidroxi-12-[2-(3,4-dihidroxiciclo-hexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
El hidrofluoroalcano licuado que puede utilizarse
como el propelente en la composición aerosol medicinal de esta
invención incluye, pero sin carácter limitante,
1,1,1,2-tetrafluoroetano (CH_{2}FCF_{3}, en lo
sucesivo HFA-134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano
(CF_{3}CHFCF_{3}, en lo sucesivo HFA-227) y
estos hidrofluoroalcanos licuados pueden utilizarse sea solos o en
combinación.
El triglicérido de ácido graso de cadena media
(MCT) para uso como dispersante para el ingrediente activo en la
composición aerosol de esta invención está compuesto
predominantemente por los triglicéridos de ácidos grasos saturados
[CH_{3}(CH_{2})_{n}COOH, n =
4-10], y pueden utilizarse productos comerciales
tales como Miglyol (la marca comercial de Dynamit Nobel) 812,
Panacete (la marca comercial de NOF Corporation) 810, Coconard (la
marca comercial de Kao Corporation), Myritol (la marca comercial de
Hankel-Hakusui) GM, ODO (la marca comercial de The
Nisshin Oil Mills, Ltd.), etc. El MCT anterior puede utilizarse
solo o en combinación.
La cantidad de formulación de dicho triglicérido
de ácido graso de cadena media depende del tipo y cantidad del
ingrediente activo, pero puede estar comprendida generalmente entre
0,05 y 5% p/v, y preferiblemente entre 0,1 y 2% p/v.
El compuesto tricíclico (I) mencionado
anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
utilizado en la composición aerosol de la presente invención se
encuentra preferiblemente en la forma de partículas finas. Y en tal
caso, el mismo puede pulverizarse de antemano hasta un tamaño de
partícula de aproximadamente 0,5-5 \mum, más
preferiblemente 1-3 \mum, por un método
convencional, tal como la utilización de un molino de chorro. La
cantidad del compuesto tricíclico (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables contenida en la presente composición
aerosol es la cantidad terapéuticamente eficaz, y varía con respecto
a y depende del tipo de la composición aerosol y la edad y el
estado de cada paciente individual a tratar. Sin embargo, dicha
cantidad es generalmente 0,001-10% p/v, y
preferiblemente 0,005-5% p/v.
Adicionalmente, la composición aerosol de esta
invención puede contener además los aditivos convencionales tales
como dispersante(s) (v.g., polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico), éster de ácido graso de sorbitán,
éster de ácido graso de polietilen-sorbitán (v.g.
Tween 20, Span 85, etc.), éster de ácido graso, éster de
polietilenglicol-ácido graso,
polioxietilen-alquil-éter, éster de sacarosa,
lecitina, HCO-60
(polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado), ácido
oleico, miristato de isopropilo, etc.), en una proporción de
0,0001-0,05% p/v y/o uno o más solubilizantes para
el compuesto tricíclico (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables (v.g., etanol, glicerina, polietilenglicol,
propilenglicol, etc.), en una proporción de 1-20%
p/v.
El proceso para la preparación de la composición
aerosol de acuerdo con esta invención se caracteriza por amasar
juntos el compuesto tricíclico (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un triglicérido de ácido graso de
cadena media, distribuir la masa trabajada en dosificadores, y
llenar los dosificadores respectivos con un hidrofluoroalcano
licuado bajo enfriamiento o presión elevada.
Los detalles adicionales del proceso para
preparación de la composición aerosol de la presente invención se
ilustran como sigue.
En primer lugar, el compuesto tricíclico (I)
finamente dividido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
se amasa con dicho triglicérido de ácido graso de cadena media y
aditivos opcionales, tales como polivinilpirrolidona o análogos, y
la masa trabajada se distribuye en recipientes de dosificación
(usualmente botes de aluminio). A continuación, cada dosificador
resultante se llena con el hidrofluoroalcano licuado previamente
enfriado a -20ºC para dispersar el ingrediente activo en el
hidrofluoroalcano. El dosificador se provee luego de una válvula
para proporcionar un producto acabado.
Como alternativa, después de la distribución de
la masa trabajada anterior en los recipientes dosificadores, cada
dosificador resultante puede proveerse de una válvula y, a
continuación, llenarse con dicho hidrofluoroalcano licuado a una
presión elevada de 20-30 atmósferas a la
temperatura ordinaria.
La cantidad de eyección del aerosol medicinal de
esta invención es 25-150 \mul por cada
accionamiento de la válvula. Dependiendo de la cantidad de la
sustancia activa, se realizan 1-3 accionamientos de
la válvula por dosis y se administran 1-5 dosis al
día.
(1) El compuesto tricíclico (I) o su sal es
insoluble o indispersable en hidrofluoroalcanos licuados, incluso
cuando se incorporan en el mismo dispersantes convencionales tales
como lecitina de soja.
Sin embargo, por adición del triglicérido de
ácido graso de cadena media (MCT), no sólo se consiguió la mejora de
la condición de dispersión del compuesto tricíclico (I), sino
también una mejora espectacular de la solubilidad del compuesto
tricíclico (I) en los hidrofluoroalcanos licuados.
Como se muestra en la Tabla 1, la solubilidad de
FK506, que se utilizó como representativo del compuesto tricíclico
(I), se incrementó por mezcla de MCT en hidrofluoroalcanos licuados.
La adición de MCT permite la introducción de FK506 como una
solución en el sistema de aerosol. Como resultado, el cambio de
eficiencia de pulverización no estará causado por agregación de
partículas cristalinas de FK506 y la uniformidad de la dosis de
FK506 emitida puede ser más fiable. Las composiciones aerosol
utilizadas en este estudio se prepararon de acuerdo con un modo
similar al del Ejemplo 2.
Contenido | Contenido de FK506 | Contenido de FK506 | ||||
de MCT | (p/v %) en HFA227 | (p/v %) en HFA-134a | ||||
(%) | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,5 | 0,05 | 0,2 |
0,05 | \medcirc | - | - | - | \medcirc | - |
0,5 | \medcirc | \medcirc | - | - | \medcirc | - |
2 | \medcirc | \medcirc | \medcirc | - | \medcirc | \medcirc |
5 | \medcirc | \medcirc | \medcirc | - | \medcirc | \medcirc |
\medcirc: solución | ||||||
- : suspensión |
Además, dado que el triglicérido de ácido graso
de cadena media tiene una consistencia aceitosa a la temperatura
ambiente, el mismo puede amasarse bien con el compuesto tricíclico
(I) y, después de distribuir la masa trabajada resultante en los
dosificadores, puede introducirse en los mismos HFA bajo
enfriamiento o presión elevada. Lo anterior consiguió una
uniformidad notable del contenido del compuesto tricíclico (I) por
dosificador.
Por consiguiente, no existe variación alguna en
la dosis de suministro del ingrediente activo en cada accionamiento
de la válvula.
La forma de la composición aerosol de la presente
invención puede ser un tipo de solución o un tipo de suspensión.
Por consiguiente, dependiendo de la cantidad del
contenido del compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable y/o MCT, la forma de la composición aerosol de la
presente invención puede ser selectiva.
(2) Además, se encontró que la adición de MCT
genera las nuevas características de la composición aerosol de
FK506. Por ejemplo, el diámetro aerodinámico másico mediano (MMAD)
calculado a partir de la distribución aerodinámica de tamaños de
partícula como se menciona más adelante, aumentaba en proporción a
la cantidad de MCT añadida (Tabla 2).
De acuerdo con el método convencional expuesto en
el documento USP23 (Aparato 1), la distribución aerodinámica de
tamaños de partícula se evaluó a partir de la cantidad de FK506 en
cada etapa después de aplicar 1 mg de FK506 al impactador de
cascada multietápico por disparo de la composición aerosol FK506. La
medida de FK506 se realizó por el método de HPLC, y el MMAD se
calculó a partir de la distribución de tamaños de partícula. Las
composiciones aerosol de FK506 se prepararon de acuerdo con una
manera similar a la del Ejemplo 2 mencionado más adelante.
Propelente | Contenido de MCT | Diámetro Aerodinámico Másico Mediano |
(%) | (\mum) | |
0,05 | 1,5 | |
0,5 | 1,7 | |
HFA-227 | 1 | 2,5 |
2 | 3,1 | |
5 | 4,0 | |
HFA-134a | 0,5 | 1,6 |
(3) Además, la tasa de liberación de FK506 a
partir de las partículas de neblina se estudió de acuerdo con el
Ensayo de Disolución mencionado más adelante. De este modo, se
confirmó que la tasa de liberación de FK506 disminuía con adición de
MCT como se presenta en la Tabla 3. Especialmente, dicha tasa de
liberación tendía a ser más lenta en solución que en suspensión.
Estos resultados aclararon que la tasa de liberación de FK506 puede
reglarse por control de la cantidad de MCT.
Se examinó la disolución de FK506 a partir de las
partículas de niebla después de disparar la composición aerosol de
FK506 en agua destilada a 37ºC utilizando el método de la paleta a
50 rpm, de acuerdo con el método de ensayo de disolución contenido
en el documento JP12. La dosis de composición aerosol emitida se
ajustó de modo que fuese 1 mg de FK506 en total en el fluido de
ensayo. Se midió FK506 por el método de HPLC. Las composiciones
aerosol de FK506 se prepararon según una manera similar a la del
Ejemplo 2.
Propelente | Contenido de MCT | T 50% (min) | |
(%) | FK506, 0,05% | FK506, 0,2% | |
0 | 5 | 9 | |
0,5 | 30 | 12 | |
HFA-227 | 1 | 38 | 15 |
2 | 43 | 28 | |
5 | 51 | 37 | |
0,5 | 29 | 11 | |
HFA-134a | 2 | 41 | 25 |
Estos nuevos caracteres sugerían que era posible
optimizar la selectividad del suministro pulmonar de fármaco y
ajustar la tasa de absorción del fármaco en el sitio de suministro,
lo cual significa que el compuesto tricíclico (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables puede liberarse de forma sostenida y
que su toxicidad puede reducirse con ello.
La composición aerosol de la presente invención
es útil para el tratamiento y/o la prevención de diversas
enfermedades por vía tópica y/o sistémica.
Especialmente, debido a las actividades
farmacológicas del compuesto tricíclico (I), la composición aerosol
de la presente invención que comprende el mismo es útil para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades obstructivas
reversibles de las vías aéreas, lo cual incluye condiciones tales
como asma (v.g. asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca,
asma extrínseca y asma por polvo), particularmente asma crónica o
inveterada (v.g. asma tardía e hiper-sensibilidad de
las vías aéreas), bronquitis y análogos.
Y adicionalmente, la composición aerosol de
acuerdo con la presente invención, debido a las actividades
farmacológicas del compuesto tricíclico (I), tales como actividad
inmunosupresora y actividad antimicrobiana, es útil para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por el
sistema inmune tales como rechazo de trasplantes de órganos o
tejidos tales como corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel,
córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidades,
músculos, nervios, discos intervertebrales, tráquea, etc.;
enfermedades del injerto frente al huésped por
trasplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de
Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, y
análogas; y enfermedades infecciosas adicionales causadas por
microorganismos patógenos.
Adicionalmente, la composición aerosol de la
presente invención es también útil para el tratamiento y la
profilaxis de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de
la piel y manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas
inmunológicamente, tales como psoriasis, dermatitis atópica,
dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis
seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide buloso, epidermólisis
bulosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias
cutáneas, lupus eritematoso, acné y alopecia areata;
diversas enfermedades oftálmicas tales como
enfermedades autoinmunes y análogas (v.g. queratoconjuntivitis,
conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con enfermedad de
Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica,
distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular,
úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis,
etc.);
inflamación de mucosas y vasos sanguíneos tales
como úlceras gástricas, lesión vascular causada por enfermedades
isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino,
enteritis, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales
asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por el
leucotrieno B_{4};
inflamaciones/alergias intestinales tales como
enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica,
mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa;
enfermedades alérgicas relacionadas con alimentos
que tienen manifestación sintomática alejada del tracto
gastro-intestinal, por ejemplo, migraña, rinitis y
eczema;
enfermedades renales tales como nefritis
intersticial, síndrome de Good-pasture, síndrome
hemolítico-urémico y nefropatia diabética;
enfermedades de los nervios tales como miositis
múltiple, síndrome de Guillain- Barré, enfermedad de Méniere y
radiculopatía;
enfermedades endocrinas tales como
hipertiroidismo y enfermedad de Basedow;
enfermedades hemáticas tales como aplasia pura de
los glóbulos rojos, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura
trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune,
agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica y
aneritroplasia;
enfermedades óseas tales como osteoporosis;
enfermedades respiratorias tales como
sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática;
enfermedades de la piel tales como dermatomiositis, leucodermia
vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica y
linfoma cutáneo de las células T;
enfermedades circulatorias tales como
arterioesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis,
poliarteritis nodosa y miocardosis;
enfermedades del colágeno tales como
esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjögren;
adiposis;
fasciítis eosinofílica;
enfermedad periodontal tal como lesión de las
encías, periodontio, hueso alveolar, sustancia ósea dental;
síndrome nefrótico tal como
glomerulonefritis;
alopecia de tipo masculino o alopecia
senilis;
distrofia muscular;
piodermia y síndrome de Sezary;
enfermedad de Addison;
enfermedades mediadas por oxígeno activo, por
ejemplo, lesión de órganos tal como lesión de
isquemia-reperfusión de órganos (v.g. corazón,
hígado, riñón, tracto digestivo) que ocurre en la preservación,
trasplante o enfermedades isquémicas (v.g. trombosis, infarto
cardíaco): enfermedades intestinales tales como choque endotóxico,
colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación:
enfermedades renales tales como insuficiencia renal isquémica aguda,
insuficiencia renal crónica; enfermedades pulmonares tales como
toxicosis causadas por oxígeno o fármaco (v.g. paracort,
bleomicinas) en los pulmones, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar;
enfermedades oculares tales como catarata, siderosis, retinitis,
pigmentosa, degeneración macular senil, escaras del cuerpo vítreo,
quemadura alcalina de la córnea; dermatitis tales como eritema
multiforme, dermatitis bulosa lineal por IgA, dermatitis cementosa;
y otras tales como gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis,
enfermedades causadas por la contaminación ambiental (v.g.
contaminación del aire), envejecimiento, carcinógenos, metástasis
de carcinoma, hipobaropatía;
enfermedades causadas por histamina o liberación
del leucotrieno C_{4};
etcétera.
Y adicionalmente, el compuesto tricíclico (I)
tiene actividad de regeneración hepática y/o actividades de
estimulación de la hipertrofia e hiperplasia de los hepatocitos.
Por consiguiente, la presente composición aerosol es útil para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades hepáticas tales como
enfermedades inmunógenas (v.g. enfermedades crónicas autoinmunes del
hígado tales como el grupo constituido por la enfermedad hepática
autoinmune, cirrosis primaria biliar y colangitis esclerosante),
resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (v.g. necrosis
causada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), hepatitis
B, hepatitis no-A/no-B, cirrosis e
insuficiencia hepática tal como hepatitis fulminante, hepatitis de
inicio tardío e insuficiencia hepática
"aguda-sobre-crónica"
(insuficiencia hepática aguda en enfermedades hepáticas
crónicas).
Y adicionalmente, la presente composición aerosol
es útil para diversas enfermedades debido a su útil actividad
farmacológica tal como el aumento de la actividad del efecto
quimioterapéutico, la actividad de prevención o tratamiento de
infecciones por citomegalovirus, actividad
anti-inflamatoria, etcétera.
La composición aerosol de la presente invención
puede obtenerse también cuando los compuestos descritos en las
solicitudes de patente tales como
EP-A-353678, Solicitud de Patente
Japonesa No. 2(1990)-74330, PCT/GB90/01262,
EP-A-413532, PCT/JP91/00314,
Solicitudes de Patente Británica No. 9012963.6, No. 9014136.7, No.
9014681.2, No. 9014880.0, No. 9014881.8, No. 9015098.8, No.
901615.9, y No. 901693.5,
EP-A-323865,
EP-A-349061,
EP-A-358508,
EP-A-364031,
EP-A-364032,
EP-A-378317,
EP-A-378320,
EP-A-378321,
EP-A-388153,
EP-A-396399,
EP-A-396400,
EP-A-399579,
EP-A-403242,
EP-A-428365,
EP-A-356399, GB 2225576A,
EP-A-402931,
EP-A-427680,
EP-A-445975,
EP-A-455427,
EP-A-463690,
EP-A-464895,
EP-A-466365,
EP-A-478235,
EP-A-480623,
EP-A-509753,
EP-A-515071,
EP-A-520554,
EP-A-526934,
EP-A-530888,
EP-A-532089, y
EP-A-532088, WO92/06992, WO92/20688,
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Solicitudes de Patente Alemana A-4021404,
A-4028664, A-4028675,
A-4028666, A-4028667,
A-4028675, A-4028676,
A-4028677, A-4028678, y
A-4039587; y rapamicinas tales como rapamicina se
emplean en lugar del compuesto tricíclico (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se describirá a
continuación en esta memoria con relación a los ejemplos siguientes,
pero no debe considerarse que éstos limitan el alcance de la
invención.
Se dividió finamente FK506 hasta un tamaño de
partícula de 2-3 \mum utilizando un molino de
chorro, y los polvos resultantes se amasaron con Miglyol 812.
Después de distribución de la masa trabajada,
cada dosificador se llenó con HFA-227 enfriado
previamente a -20ºC y se proveyó de una válvula para proporcionar un
producto aerosol que contenía los siguientes ingredientes por
unidad (5 ml). (Método de llenado en frío)
FK506 | 10 mg (0,2% (p/v)) |
Miglyol 812 | 25 mg (0,5% (p/v)) |
HFA-227 | 5 ml |
Se cargaron dosificadores con la masa trabajada
que contenía los siguientes ingredientes por unidad (5 ml) que se
obtuvieron de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 1
y, después de instalación de la válvula, cada dosificador se llenó
con HFA-227 presurizado a 20 atm a la temperatura
ambiente para proporcionar una composición aerosol medicinal de la
misma composición que la del Ejemplo 1. (Método de llenado a
presión)
FK506 | 5 mg (0,1% (p/v)) |
Miglyol 812 | 10 mg (0,2% (p/v)) |
HFA-227 | 5 ml |
Ejemplos
3-11
Se proporcionaron las composiciones aerosol
siguientes del mismo modo que el Ejemplo 1 o el Ejemplo 2.
\newpage
Ejemplos | Compuesto tricíclico | Triglicérido de ácido graso | Propelente |
(contenido (% p/v)) | de cadena media (% p/v) | (5 ml) | |
3 | FK506 | Miglyol 812 | HFA-227 |
(0,05) | (0,05) | ||
4 | FK506 | Miglyol 812 | HFA-227 |
(0,1) | (0,5) | ||
5 | FK506 | Miglyol 812 | HFA-227 |
(0,2) | (2) | ||
6 | FK506 | Miglyol 812 | HFA-227 |
(0,5) | (5) | ||
7 | FK506 | Miglyol 812 | HFA-134a |
(0,05) | (0,05) | ||
8 | FK506 | Miglyol 812 | HFA-134a |
(0,2) | (5) | ||
9 | FK506 | Panacete 813 | HFA-134a |
(0,1) | (0,2) | ||
10 | FK506 | Coconard | HFA-134a |
(0,4) | (1) | ||
11 | FR900520 | Miglyol 812 | HFA-227 |
(0,1) | (0,2) |
Se preparó también la composición aerosol que
contenía los ingredientes siguientes por unidad (5 ml) de acuerdo
con una manera similar a la del Ejemplo 2.
FK506 | 10 mg |
Miglyol 812 | 25 mg |
Polivinilpirrolidona | 0,25 mg |
HFA-227 | 5 ml |
Claims (9)
1. Una composición aerosol que comprende un
compuesto tricíclico (I) de la fórmula siguiente:
en la cual cada uno de los pares adyacentes de
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6}
independientemente
(a) está constituido por dos átomos de hidrógeno
adyacentes, o
(b) puede formar otro enlace formado entre los
átomos de carbono a los cuales están unidos aquéllos,
y adicionalmente, R^{2} puede ser un grupo
alquilo;
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo hidroxi protegido o un grupo alcoxi, o un grupo
oxo junto con R^{1};
cada uno de R^{8} y R^{9} es
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi,
un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más
grupos hidroxi o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;
X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un
grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o
un grupo representado por la fórmula -CH_{2}O-;
Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un
grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o
un grupo representado por la fórmula N- NR^{11}R^{12} o
N-OR^{13};
cada uno de R^{11} y R^{12} es
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un
grupo arilo o un grupo tosilo;
cada uno de R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} es
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
cada uno de R^{20} y R^{21} es
independientemente un grupo oxo o (R^{20}a y un átomo de
hidrógeno) o (R^{21}a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno
de R^{20}a y R^{21}a es independientemente un grupo hidroxi, un
grupo alcoxi o un grupo representado por la fórmula
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o R^{21}a es un grupo
hidroxi protegido, o R^{20}a y R^{21}a pueden representar
juntos un átomo de oxígeno en un anillo epóxido;
n es un número entero de 1, 2 ó 3; y
además de las definiciones anteriores, Y,
R^{10} y R^{23}, junto con los átomos de carbono a los cuales
están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u
oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi,
un grupo alcoxi, un grupo bencilo y un grupo de la fórmula
-CH_{2}Se(C_{6}H_{5});
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
un hidrofluoroalcano licuado y un triglicérido de ácido graso de
cadena media.
2. La composición aerosol de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el compuesto tricíclico (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables está contenido en una
cantidad de 0,001 a 10% (p/v).
3. La composición aerosol de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el compuesto tricíclico (I) es uno en
el cual cada uno de los pares adyacentes de R^{3} y R^{4} o
R^{5} y R^{6} puede formar independientemente otro enlace
formado entre los átomos de carbono a los cuales están unidos
aquéllos;
cada uno de R^{8} y R^{23} es
independientemente un átomo de hidrógeno;
R^{9} es un grupo hidroxi;
R^{10} es un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo o un grupo alilo;
X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de
hidrógeno) o un grupo oxo;
Y es un grupo oxo;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{22} es un grupo metilo;
cada uno de R^{20} y R^{21} es
independientemente (R^{20}a y un átomo de hidrógeno) o (R^{21}a
y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno de R^{20}a y
R^{21}a es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi, o R^{21}a es un
grupo hidroxi protegido; y
n es un número entero de 1 ó 2.
4. La composición aerosol de acuerdo con la
reivindicación 3, en la cual el compuesto tricíclico (I) es aquél en
el cual R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un
grupo hidroxi protegido; X es un grupo oxo; R^{20}a es un grupo
metoxi; R^{21}a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi
protegido.
5. La composición aerosol de acuerdo con la
reivindicación 4, en la cual el compuesto tricíclico (I) es
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-di-oxa-4-
azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
6. La composición aerosol de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el hidrofluoroalcano licuado es
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-propano.
7. La composición aerosol de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el triglicérido de ácido graso de
cadena media es Miglyol 812.
8. La composición aerosol de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende adicionalmente un aditivo opcional
seleccionado de polivinilpirrolidona y etanol.
9. Un proceso para preparación de la composición
aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, que se
caracteriza porque comprende los pasos siguientes:
- (1)
- amasar el compuesto tricíclico (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un triglicérido de ácido graso de cadena media,
- (2)
- distribuir la masa trabajada resultante en dosificadores, y
- (3)
- llenar cada dosificador con un hidrofluoroalcano licuado bajo enfriamiento o a presión elevada.
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