ES2203922T3 - Material polimero inorganico a base de oxido de tantalo, principalmente con indice de refraccion elevado, mecanicamente resistente a la abrasion, su procedimiento de fabricacion y material optico que comprende este material. - Google Patents
Material polimero inorganico a base de oxido de tantalo, principalmente con indice de refraccion elevado, mecanicamente resistente a la abrasion, su procedimiento de fabricacion y material optico que comprende este material.Info
- Publication number
- ES2203922T3 ES2203922T3 ES98902424T ES98902424T ES2203922T3 ES 2203922 T3 ES2203922 T3 ES 2203922T3 ES 98902424 T ES98902424 T ES 98902424T ES 98902424 T ES98902424 T ES 98902424T ES 2203922 T3 ES2203922 T3 ES 2203922T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- procedure
- accordance
- palladium
- substituted
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
- C07B37/04—Substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
- C07C51/14—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide on a carbon-to-carbon unsaturated bond in organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LA ARILACION CATALIZADA POR PALADIO DE UNA OLEFINA CON HALURO DE ARILO Y/O HALURO DE ARILO SUSTITUIDO, EN UN DISOLVENTE ORGANICO POLAR LIQUIDO, Y (II) AMINA SECUNDARIA O TERCIARIA CUYO PUNTO DE EBULLICION (1) ES INFERIOR A LA TEMPERATURA DE EBULLICION DEL DISOLVENTE, SI SE EMPLEA UN SOLO DISOLVENTE, O (2) INFERIOR A LA TEMPERATURA DE EBULLICION DE AL MENOS UNO, PERO NO NECESARIAMENTE DE TODOS LOS DISOLVENTES, SI SE UTILIZA MAS DE UN DISOLVENTE. CON LA MEZCLA DE REACCION ASI FORMADA (QUE COMPRENDE UN COMPUESTO AROMATICO SUSTITUIDO OLEFINICAMENTE, AMINA - HIDROHALURO Y DISOLVENTE) SE MEZCLA UNA SOLUCION ACUOSA CONCENTRADA DE BASE INORGANICA, CON UNA FUERZA DE BASE SUPERIOR A LA FUERZA DE BASE DE LA AMINA. ESTO CONVIERTE LA AMINA - HIDROHALURO EN AMINA LIBRE Y HALURO DE METAL ALCALINO, Y FORMA (I) UNA FASE ACUOSA QUE CONTIENE HALURO DE METAL ALCALINO DISUELTO Y (II) UNA FASE ORGANICA QUE CONTIENE UN COMPUESTO AROMATICO OLEFINICAMENTE SUSTITUIDO, AMINA Y UN DISOLVENTE.TRAS SEPARAR LAS TRES FASES CITADAS, LA AMINA SE DESTILA HACIA EL EXTERIOR DE LA FASE ORGANICA, BAJO CONDICIONES DE TEMPERATURA Y PRESION BAJAS, QUE SUPRIMEN LA OLIGOMERIZACION TERMICA DEL COMPUESTO AROMATICO SUSTITUIDO OLEFINICAMENTE CONTENIDO EN LA FASE ORGANICA. LA FASE ORGANICA, UNA VEZ PRACTICAMENTE LIBRE DE AMINA, SE SOMETE A UNA CARBOXILACION CATALIZADA POR PALADIO, CON MONOXIDO DE CARBONO Y AGUA Y/O ALCOHOL. LA GRAVEDAD ESPECIFICA RELATIVAMENTE ALTA DE LA FASE ACUOSA FACILITA ENORMEMENTE LA SEPARACION DE FASES, Y PERMITE LA RECUPERACION EFICIENTE Y EL RECICLAJE DEL DISOLVENTE.
Description
Material polímero inorgánico a base de oxido de
tántalo, principalmente con índice de refracción elevado,
mecánicamente resistente a la abrasión, su procedimiento de
fabricación y material óptico que comprende este material.
Esta invención se refiere a la síntesis de
ciertos ácidos carboxílicos, o derivados de los mismos, tales como
sales o ésteres.
La vinilación catalizada por paladio de haluros
orgánicos proporciona un método muy conveniente para formar enlaces
carbono-carbono en posiciones vinílicas no
substituidas. La reacción, presentada por Heck (Palladium
Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, Canadá, 1985)
puede usarse para preparar compuestos orgánicos, productos
farmacéuticos y, especialmente, monómeros, excelentes. Por ejemplo,
la reacción permite una síntesis en una etapa de estirenos
substituidos a partir de bromuros de arilo y es un método excelente
para la preparación de una amplia variedad de derivados de
estireno. Heitz y otros, Makromol Chem., 189, 119
(1968).
Los vinil-toluenos se han
presentado como el producto de un acoplamiento catalizado por
paladio homogéneo de etileno con bromotoluenos. La reacción se
realiza en un sistema disolvente de dos fases compuesto por
N,N-dimetilformamida y agua. R.A. DeVries y otros,
Organometallics, 13, 2405, (1994).
Las Patentes de EE.UU. Nº 5.136.069 y 5.243.068
de R.A. DeVries y otros describen la preparación de compuestos
vinílicamente insaturados mediante la reacción de un compuesto
orgánico halogenado con un compuesto precursor vinílicamente
insaturado hidrolíticamente estable, en presencia de (a) un complejo
de catalizador de paladio cerovalente homogéneo, (b) un aceptor de
haluro de hidrógeno inorgánico y (c) un diluyente que es agua o una
solución acuosa que contiene hasta 95% en volumen de disolvente
orgánico.
Se encontró que la arilación de propileno,
etileno, estireno y acrilato de metilo con yodobenceno era
catalizada por paladio metálico en metanol para dar metilestireno,
estireno, t-estilbeno y cinamato de metilo,
respectivamente. Sus rendimientos y selectividades se incrementaban
significativamente mediante la adición de acetato potásico en
exceso como un aceptor del ácido yodhídrico formado. Mori y otros,
Bull. Chem Soc., Japón, 46, 1505 (1973).
Se preparó una variedad de derivados de estireno
y 3-vinilpiridina en rendimientos de moderados a
buenos mediante la reacción catalizada por
paladio-tri-o-tolilfosfina
de etileno con bromuros de arilo o 3-bromopiridina,
respectivamente. (Plevyak y otros, J. Org.Chem., 43,
2454 (1970)).
Alper y otros en J. Chem. Soc. Chem.
Comm., 1983, 1270-1271, describen que
los alquenos pueden reaccionar con monóxido de carbono, agua, ácido
clorhídrico y una mezcla de paladio y cobre para producir el ácido
carboxílico de cadena ramificada hidrocarboxilado. Es necesario
oxígeno para tener éxito en la reacción.
Un procedimiento para preparar el ácido
carboxílico de cadena ramificada ibuprofeno se describe en la
Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº 59-10545
(Mitsubishi Petrochemical, publicada en Enero de 1984), que muestra
que puede prepararse ibuprofeno haciendo reaccionar
p-isobutilestireno con monóxido de carbono y agua o
un alcohol en presencia de un catalizador de paladio(II) y un
peróxido, por ejemplo hidroperóxido de cumilo.
Un procedimiento para preparar ácidos
carboxílicos alifáticos substituidos con arilo o sus ésteres
alquílicos se
describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.315.026. Una olefina substituida con arilo en 1 se hace reaccionar con monóxido de carbono en presencia de agua o un alcohol a una temperatura entre 25ºC y 200ºC. Una mezcla útil como un catalizador es un compuesto de paladio y un compuesto de cobre con al menos un ligando estable a los ácidos. Ligandos que pueden usarse incluyen substancias donantes de electrones monodentadas o multidentadas que son las que contienen los elementos P, N u O y las que contienen enlaces múltiples tales como compuestos olefínicos. Ejemplos de tales ligandos estables a los ácidos son trihidrocarbilfosfinas, incluyendo trialquil- y triaril-fosfinas, tales como tri-n-butil-, triciclohexil- y trifenil-fosfinas; alquil(inferior)- y aril-nitrilos, tales como benzonitrilo y n-propionitrilo; ligandos que contienen electrones pi, tales como un compuesto alílico o 1,5-ciclooctadieno; piperidina, piperazina, tricloro-estannato(II), y acetilacetonato.
describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.315.026. Una olefina substituida con arilo en 1 se hace reaccionar con monóxido de carbono en presencia de agua o un alcohol a una temperatura entre 25ºC y 200ºC. Una mezcla útil como un catalizador es un compuesto de paladio y un compuesto de cobre con al menos un ligando estable a los ácidos. Ligandos que pueden usarse incluyen substancias donantes de electrones monodentadas o multidentadas que son las que contienen los elementos P, N u O y las que contienen enlaces múltiples tales como compuestos olefínicos. Ejemplos de tales ligandos estables a los ácidos son trihidrocarbilfosfinas, incluyendo trialquil- y triaril-fosfinas, tales como tri-n-butil-, triciclohexil- y trifenil-fosfinas; alquil(inferior)- y aril-nitrilos, tales como benzonitrilo y n-propionitrilo; ligandos que contienen electrones pi, tales como un compuesto alílico o 1,5-ciclooctadieno; piperidina, piperazina, tricloro-estannato(II), y acetilacetonato.
La Patente de EE.UU. Nº 5.536.870 describe la
preparación de olefinas substituidas mediante el acoplamiento
catalizado por paladio de compuestos de vinilo o vinilo substituido
con haluros orgánicos y también la formación de ácidos carboxílicos
y ésteres a partir de tales olefinas substituidas. Los compuestos
olefínicos substituidos se forman haciendo reaccionar un haluro
orgánico con un compuesto de vinilo o vinilo substituido en
presencia de una cantidad catalíticamente eficaz de paladio o una
sal de paladio que tiene una valencia de 1 ó 2, y un ligando de
fosfina terciaria tal como neomentildifenilfosfina. Esta reacción
se lleva a cabo en presencia o ausencia de un disolvente tal como
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. Una
utilidad importante de las olefinas substituidas formadas de esta
manera es la conversión subsiguiente de tales olefinas substituidas
en ácidos carboxílicos o derivados de los mismos tales como sales o
ésteres (por ejemplo, compuestos de profeno) mediante carbonilación
con monóxido de carbono usando sistemas catalíticos y condiciones de
reacción descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.536.870.
Esta invención proporciona, entre otras cosas,
tecnología de procesamiento que permite la producción eficaz a gran
escala de ciertos ácidos carboxílicos alifáticos substituidos
aromáticamente y sus derivados de ácido tales como sales o ésteres,
incluyendo compuestos de tipo profeno, que son agentes analgésicos o
antiinflamatorios bien conocidos.
De acuerdo con una de las modalidades de esta
invención, se proporciona un procedimiento que comprende:
- a)
- efectuar una arilación catalizada por paladio de una olefina con haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido en un medio líquido formado por (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares líquidos y (ii) una o más aminas secundarias o terciarias que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente/diluyente si sólo se usa un disolvente/diluyente o (2) que hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos uno, pero no necesariamente la totalidad, de los disolventes/diluyentes polares usados para formar dicho medio si se usa más de un disolvente/diluyente, para formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto aromático olefínicamente substituido, un hidrohaluro de amina y uno o más disolventes orgánicos polares;
- b)
- mezclar (i) una solución acuosa concentrada de base inorgánica que tiene una basicidad mayor que la basicidad de la una o más aminas secundarias o terciarias, con (ii) al menos una porción de la mezcla de reacción para convertir hidrohaluro de amina en la misma en amina libre y haluro de metal alcalino, y para formar (i) una fase acuosa que contiene haluro de metal alcalino disuelto y (ii) una fase orgánica que comprende compuesto aromático olefínicamente insaturado, uno o más disolventes orgánicos polares y amina libre;
- c)
- separar las fases precedentes entre sí;
- d)
- separar por destilación substancialmente toda la amina de la fase orgánica bajo condiciones de baja temperatura y presión que suprimen la oligomerización térmica del compuesto aromático olefínicamente insaturado contenido en la fase líquida residual, para formar de ese modo un destilando compuesto predominantemente por compuesto aromático olefínicamente substituido y uno o más disolventes orgánicos polares; y
- e)
- efectuar una carboxilación catalizada por paladio de al menos una porción de dicho compuesto aromático olefínicamente substituido, con monóxido de carbono y agua y/o alcohol en un medio líquido que comprende al menos una porción de dicho destilando.
El peso específico y la concentración de sal
relativamente altos de la fase acuosa formada en b) facilitan mucho
la separación de fases de c), y permiten la recuperación eficaz de
amina y el reciclado de disolvente.
Preferiblemente, el disolvente orgánico líquido
de relleno se mezcla con el medio líquido durante o después de la
destilación de d), con lo que el medio líquido de e) comprende
además al menos una porción tanto de destilando como de tal
disolvente de relleno.
Otra modalidad es un procedimiento que comprende
(a) formar una composición de productos de reacción que comprende
arilolefina o una arilolefina substituida (por ejemplo,
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
o 4-isobutilestireno) e hidrohaluro de amina en un
medio disolvente orgánico polar líquido mediante la arilación
catalizada por paladio de una vinilolefina (por ejemplo, etileno)
con un haluro de arilo y/o un haluro de arilo substituido (por
ejemplo,
2-bromo-6-metoxinaftaleno
y 4-bromo-isobutilbenceno), en un
disolvente orgánico polar líquido que contiene una o más aminas
secundarias o terciarias como aceptor de haluro, y
(b)mezclar con tal composición de productos de reacción una
solución acuosa concentrada de base inorgánica que tiene una
basicidad mayor que la de la una o más aminas secundarias o
terciarias, para formar de ese modo (i) una fase orgánica que
contiene tal arilolefina o arilolefina substituida y la una o más
aminas secundarias o terciarias, y (ii) una fase acuosa inferior que
contiene sal inorgánica disuelta de modo que dicha fase acuosa
tiene un peso específico de al menos 1,08 gramos por mililitro,
siempre y cuando se mida a 25ºC, y (c) separar las fases entre
sí.
Las modalidades previas y otras serán evidentes a
partir de la descripción subsiguiente y las reivindicaciones
adjuntas.
En la memoria descriptiva y las reivindicaciones
presentes, y a no ser que se especifique otra cosa en las mismas,
los siguientes términos tienen los siguientes significados:
"alquilo" significa alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo,
neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo,
1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, decilo, dodecilo,
tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, y "alquilo C_{1}
a C_{6}" significa alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono.
"cicloalquilo" significa alquilo cíclico que
tiene de 3 a 7 átomos de carbono e incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
"cicloalquilo substituido" significa
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo
substituido con al menos un substituyente seleccionada de aroílo
(según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo, flúor o
yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que significa alcoxi
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono
e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi,
hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi), cicloalquiloxi
incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, ariloxi
incluyendo fenoxi y fenoxi substituido con halo, alquilo o alcoxi,
haloalquilo que significa alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono que están substituidos con al
menos un halógeno e incluye, por ejemplo, clorometilo, bromometilo,
fluorometilo, yodometilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-fluoroetilo,
3-cloropropilo, 3-bromopropilo,
3-fluoropropilo, 4-clorobutilo,
4-fluorobutilo, diclorometilo, dibromometilo,
difluorometilo, diyodometilo, 2,2-dicloroetilo,
2,2-dibromoetilo, 2,2-difluoroetilo,
3,3-dicloropropilo,
3,3-difluoropropilo,
4,4-diclorobutilo,
4,4-difluorobutilo, triclorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,3,3-trifluoropropilo,
1,1,2,2-tetrafluoretilo o
2,2,3,3-tetrafluoropropilo;
"arilo" significa fenilo, naftilo o
bifenilo;
"arilo substituido" significa fenilo,
naftilo o bifenilo substituido con al menos un substituyente
seleccionado de aroílo (según se define más adelante), halógeno
(cloro, bromo, flúor o yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi
(que significa alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi
terciario, pentoxi, isopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi,
noniloxi y deciloxi), cicloalquiloxi incluyendo ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, ariloxi incluyendo fenoxi y fenoxi
substituido con halo, alquilo o alcoxi, haloalquilo que significa
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono que están substituidos con al menos un halógeno, e incluye,
por ejemplo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo,
2-cloroetilo, 2-bromoetilo,
2-fluoroetilo, 3-cloropropilo,
3-bromopropilo, 3-fluoropropilo,
4-clorobutilo, 4-fluorobutilo,
diclorometilo, dibromometilo, difluorometilo, diyodometilo,
2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo,
2,2-difluoroetilo,
3,3-dicloropropilo,
3,3-difluoropropilo,
4,4-diclorobutilo,
4,4-difluorobutilo, triclorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-tri-fluoroetilo,
2,3,3-trifluoropropilo,
1,1,2,2-tetrafluoretilo o
2,2,3,3-tetrafluoropropilo;
"cicloalquilalquilo" significa un resto
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono que está substituido con un grupo cicloalquilo que tiene de
3 a 7 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo,
ciclopropilcarbinilo (es decir, carbinilo también puede denominarse
metilo en este contexto), ciclobutilcarbinilo, ciclopentilcarbinilo,
ciclohexilcarbinilo, cicloheptilmetilo,
2-ciclopropiletilo,
2-ciclopentiletilo,
2-ciclohexiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
3-ciclopentilpropilo,
3-ciclohexilpropilo,
4-ciclopropilbutilo,
4-ciclopentilbutilo,
4-ciclohexilbutilo,
6-ciclopropilhexilo o
6-ciclohexilhexilo;
"aralquilo" significa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que
está substituido con un grupo arilo o un grupo arilo substituido
que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, e incluye bencilo,
2-fenetilo, 2-metilbencilo,
3-metilbencilo, 4-metilbencilo,
2,4-dimetilbencilo,
2-(4-etilfenil)etilo o
3(3-propilfenil)propilo;
"aralquilo substituido" significa aralquilo
substituido con al menos un substituyente seleccionado de aroílo
(según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo, flúor o
yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que significa alcoxi
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono, e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario,
pentoxi, isopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y
deciloxi), cicloalquiloxi incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi
y cicloheptiloxi, ariloxi incluyendo fenoxi y fenoxi substituido
con halo, alquilo o alcoxi, haloalquilo que significa alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que
están substituidos con al menos un halógeno, e incluye, por
ejemplo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo,
2-cloroetilo, 2-bromoetilo,
2-fluoroetilo, 3-cloropropilo,
3-bromopropilo, 3-fluoropropilo,
4-clorobutilo, 4-fluorobutilo,
diclorometilo, dibromometilo, difluorometilo, diyodometilo,
2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo,
2,2-difluoroetilo,
3,3-dicloropropilo,
3,3-difluoropropilo,
4,4-diclorobutilo,
4,4-difluorobutilo, triclorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,3,3-trifluoropropilo,
1,1,2,2-tetrafluoretilo o
2,2,3,3-tetrafluoropropilo;
"alquiltio" significa un azufre divalente
con alquilo ocupando una de las valencias e incluye los grupos
metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio u
octiltio;
"heteroarilo" significa un anillo
monoheteroaromático o heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros
que tienen al menos un heteroátomo e incluye los seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre e incluye, por ejemplo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, quinolilo, oxazolilo,
tiazolilo o indolilo;
"heteroarilo substituido" significa un
anillo monoheteroaromático o heteroaromático condensado de 5 a 10
miembros que tiene en el anillo al menos un heteroátomo seleccionado
de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo que está substituido con al
menos un substituyente seleccionado de halógeno, amino, nitro,
hidroxi, alquilo, alcoxi y haloalquilo en el núcleo heteroaromático
mencionado previamente;
"alcanoílo" significa alcanoílo que tiene de
2 a 18 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo, hexanoílo,
octanoílo, lauroílo o estearoílo;
"aroílo" significa benzoílo o naftoílo;
"aroílo substituido" significa benzoílo o
naftoílo substituido con al menos un substituyente, incluyendo los
seleccionados de halógeno, amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi y
haloalquilo, en el anillo de benceno o naftaleno;
"heteroarilcarbonilo" significa que el resto
de heteroarilo es un anillo mono-heteroaromático o
heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros que tiene al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre según se
menciona previamente, e incluye, por ejemplo, furoílo, nicotinoílo,
isonicotinoílo, pirazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo,
pirimidinilcarbonilo o benzimidazolil-carbonilo;
"heteroarilcarbonilo substituido" significa
el heteroarilcarbonilo mencionado previamente que está substituido
con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, amino,
nitro, hidroxi, alcoxi y haloalquilo en el núcleo de heteroarilo; e
incluye, por ejemplo,
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
o
2-oxo-1,3-dioxolan-5-ilo;
"vinilo" significa un substituyente
insaturado que tiene al menos un doble enlace insaturado y que
tiene la fórmula CH_{2}=CH-;
"vinilo substituido" significa el
substituyente vinilo previo que tiene al menos uno de los protones
en el átomo de carbono terminal reemplazado por alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo substituido,
heteroarilo o heteroarilo substituido;
"hidrocarbilo" significa un grupo
hidrocarbúrico univalente que contiene hasta 24 átomos de carbono
(es decir, un grupo que contiene sólo átomos de carbono e
hidrógeno) y que carece de insaturación olefínica y acetilénica, e
incluye alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido con
alquilo, cicloalquilo substituido con cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, arilo substituido con alquilo, arilo
substituido con cicloalquilo, aralquilo, aralquilo substituido con
alquilo y aralquilo substituido con cicloalquilo; y
"grupos hidrocarbilo funcionalmente
substituidos" significa un grupo hidrocarbilo que está
substituido con uno o más grupos funcionales seleccionados de átomos
de halógeno, amino, nitro, hidroxi, hidrocarbiloxi (incluyendo
alcoxi, cicloalquiloxi y ariloxi), hidrocarbiltio (incluyendo
alquiltio, cicloalquiltio y ariltio), heteroarilo, heteroarilo
substituido, alcanoílo, aroílo, aroílo substituido,
heteroarilcarbonilo y heteroarilcarbonilo substituido;
"arilación" significa una reacción en la que
al menos un haluro de arilo, o al menos un haluro de arilo
substituido o una combinación de al menos un haluro de arilo y al
menos un haluro de arilo substituido se usa como un reaccionante en
la reacción con al menos un compuesto olefínico;
"líquido" significa que el material
mencionado existe en el estado de agregación líquido a 20ºC (y
preferiblemente a temperaturas por debajo de 20ºC).
Las arilaciones catalizadas con paladio de
olefinas con haluros de arilo son bien conocidas y se presentan en
la literatura. Véanse, por ejemplo, C.B. Ziegler, Jr. y R.F. Heck,
J. Org. Chem., 1978, 43, 2941 y las referencias
citadas allí, y la Patente de EE.UU. Nº 5.536.870 de
T-C Wu. En la práctica de esta invención, la
reacción de arilación se usa para preparar un compuesto olefínico
de la fórmula
(I)
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}=
\melm{\delm{\para}{Ar}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
donde Ar es arilo, arilo substituido,
heteroarilo, heteroarilo substituido, aralquilo (especialmente
bencilo) o aralquilo substituido (especialmente bencilo
substituido) y R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
se seleccionan de átomos de hidrógeno, grupos hidrocarbilo, grupos
hidrocarbilo funcionalmente substituidos y átomos de halógeno. Esto
se efectúa haciendo reaccionar al menos un haluro de arilo y/o un
haluro de arilo substituido de la
fórmula
(II)Ar-X
donde Ar es como se define previamente y X es un
átomo de halógeno de un número atómico mayor que 9, un grupo
diazonio o triflato u otro grupo de salida, con al menos un
compuesto olefínico de la
fórmula
(III)
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}=
\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definen previamente. El grupo arilo substituido del haluro de arilo
substituido es preferiblemente fenilo substituido con alquilo,
naftilo substituido con alcoxi, fenilo substituido con ariloxi o
ariloxi substituido (especialmente fenoxi), arilo substituido con
fluoro o fenilo substituido con aroílo, y el átomo de halógeno del
haluro de arilo substituido es preferiblemente un átomo de bromo.
Ejemplos de haluros de arilo substituidos incluyen compuestos en
los que el grupo arilo substituido es un grupo isobutilfenilo, un
grupo metoxinaftilo, un grupo fenoxifenilo, un grupo
fluorobifenililo, un grupo benzoilfenilo y donde el átomo de
halógeno es un átomo de cloro, yodo o, lo más preferiblemente,
bromo.
Los compuestos olefínicos preferidos de Fórmula
(III) son aquellos en los R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo substituido o no
substituido y/o triclorometilo. Ejemplos incluyen compuestos de
Fórmula (III) en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de
hidrógeno, metilo y/o trifluorometilo. Se prefieren más las olefinas
en las que R^{3} es un átomo de hidrógeno, y se prefieren
especialmente vinil-olefinas en las que R^{1} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} a C_{6} y R^{2}
y R^{3} son átomos de hidrógeno. El etileno es el reaccionante
olefínico más preferido.
La reacción se efectúa en un medio líquido
formado a partir de (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos
polares líquidos y (ii) una o más aminas secundarias o terciarias
que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición
del disolvente/diluyente y solo se usa un disolvente/diluyente al
formar el medio o (2) que hierve o hierven por debajo de la
temperatura de dilución de al menos uno, pero no necesariamente la
totalidad, de los disolventes/diluyentes polares usados al formar
el medio si se usa más de un disolvente/diluyente al formar el
medio. El disolvente/diluyente debe tener al menos una polaridad
medible a una temperatura en el intervalo de 20 a 25ºC, y sin
embargo estar libre de funcionalidad que pudiera prevenir o
materialmente impedir, inhibir o interferir materialmente de otro
modo con la reacción de arilación. Ejemplos incluyen
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diglime, triglime,
acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido,
nitrobenceno, sulfolano, acetona, butanona y ciclohexanona.
Disolventes/diluyentes preferidos son uno o más disolventes
apróticos que tienen cada uno una constante dieléctrica de al menos
10 (especialmente de 10 a 30) a una temperatura en el intervalo de
20 a 25ºC. Desde el punto de vista de la economía, las
hidrocarbilcetonas con 4 o más átomos de carbono en la molécula
(por ejemplo, de 4 a 8) son especialmente preferibles. Ejemplos
incluyen dietilcetona,
metil-isobutil-cetona,
2-pentanona, 2-hexanona,
2-heptanona, 3-heptanona,
4-heptanona y cetonas similares líquidas, así como
mezclas de dos o más de tales cetonas. La más preferida es la
dietilcetona (3-pentanona). La reacción de
arilación tiende inherentemente a ser una reacción exotérmica, y el
uso de diluyentes que tienen una constante dieléctrica en el
intervalo de 10 a 30 (según se mide a de 20 a 25ºC), tales como una
cetona que cumple este requisito, proporciona una reacción
fácilmente controlable.
Las aminas secundarias o terciarias se usan como
aceptores de haluro de hidrógeno y así preferiblemente se usan en
al menos una cantidad estequiométrica con relación al haluro de
arilo y/o el haluro de arilo substituido que se usa. Sin embargo, es
posible, aunque menos deseable, usar una cantidad de amina menor
que la estequiométrica, permitiendo que la reacción con una
cantidad menor que la estequiométrica de amina avance sólo
parcialmente, y reciclando la mezcla de reacción para más reacción
en presencia de amina adicional añadida a la misma.
Puede hacerse uso de cualquier amina secundaria o
terciaria líquida que esté libre de funcionalidad que prevenga o
materialmente deteriore, inhiba o interfiera materialmente de otro
modo con la reacción de arilación, que hierva por debajo de la
temperatura de ebullición del disolvente/diluyente polar usado
cuando solo se usa uno al formar el medio líquido para la reacción,
o que hierva por debajo de al menos uno de una pluralidad de
disolventes/diluyentes polares usados en una cantidad al menos
substancial (por ejemplo, al menos 20 o 30% del volumen total del
disolvente/diluyente) cuando se usa más de uno al formar el medio
líquido para la reacción, y que tenga suficiente basicidad para
servir como un aceptor de haluro de hidrógeno para el HCl, HBr y/o
HI formado en la reacción de arilación. Se prefieren aminas
terciaria líquidas, Las aminas pueden ser poliaminas tales como,
por ejemplo, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (p.e.
alrededor de 120-122ºC), pero en la mayoría de los
casos son preferibles las monoaminas. Entre las aminas líquidas
útiles que tienen puntos de ebullición adecuadamente bajos están la
dietilamina (pe 55ºC), la N,N-dimetiletilamina (pe.
36-38ºC), la N,N-dietilmetilamina
(pe 63-65ºC), la diisopropilamina (pe 84ºC), la
trietilamina (pe alrededor de 89ºC), la dipropilamina (pe alrededor
de 105-110ºC) y la
di-sec-butilamina (pe alrededor de
135ºC). La trietilamina es una amina particularmente preferida.
Medios líquidos formados por dietilcetona y
acetonitrilo (por ejemplo, en una relación en peso en el intervalo
de 1:9 a 4:1, y más preferiblemente en el intervalo de 1:3 a 3:1)
más trietilamina, o por dietilcetona y
N,N-dimetilformamida (por ejemplo, en una relación
en peso en el intervalo de 1:9 a 9:1) más trietilamina son medios
líquidos deseables típicos para usar en esta invención.
Medios líquidos formados por dietilcetona y
trietilamina o por metil-isobutil- cetona y
trietilamina son particularmente preferidos.
\newpage
En la práctica de esta invención, la reacción se
efectúa típicamente en presencia de una cantidad catalíticamente
eficaz de un sistema catalítico formado por (a) paladio y/o al
menos un compuesto de paladio en el que el paladio tiene una
valencia de cero, 1 ó 2, y (b) un ligando de fosfina terciaria de
la fórmula
(IV)R^{4}R^{5}R^{6}P
donde R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y se seleccionan de alquilo, arilo, arilo substituido,
heteroarilo, heteroarilo substituido, aralquilo, aralquilo
substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, siendo al
menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} arilo o arilo substituido.
Preferiblemente, al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es arilo
o arilo substituido y al menos de uno de R^{4}, R^{5} y R^{6}
es cicloalquilo o cicloalquilo
substituido.
El uso de sales de paladio al formar los
catalizadores es preferible debido a que las composiciones de
catalizador formadas por sales de paladio parecen tener una mayor
actividad que las formadas por el propio paladio metálico. De las
sales, las más preferidas son sales de paladio(II) tales
como los haluros (cloruro, bromuro, yoduro) de Pd(II) y
carboxilatos (por ejemplo, acetato, propionato) de
Pd(II).
Un tipo altamente preferido de fosfina terciaria
(a veces denominada aquí "ligando") usada es uno o más
ligandos de fosfina terciaria de la fórmula
donde R' y R'' son iguales o diferentes y son
individualmente hidrógeno, alquilo, arilo o arilo substituido, Ar
es fenilo, naftilo, fenilo substituido o naftilo substituido y n es
un número entero de 3 a 6. Preferiblemente R' y R'' son iguales o
diferentes y son alquilo C_{1} a C_{6}, Ar es fenilo o naftilo
y n es 3 ó 4. Lo más preferiblemente, R' es metilo o etilo, R'' es
alquilo ramificado C_{3} a C_{6}, Ar es fenilo y n es 4.
Especialmente preferido como el ligando de fosfina es la
neomentildifenilfosfina.
Las especies catalíticas activas se forman
preferiblemente in situ mediante la adición a la mezcla de
reacción de los componentes individuales precedentes. Sin embargo,
el catalizador puede preformarse externamente a la mezcla de
reacción y cargarse al reactor como una composición de catalizador
preformada.
Deseablemente, una pequeña cantidad aceleradora
de la reacción de agua se incluye o está presente en la mezcla de
reacción, según se describe en U.S. 6.080.888. Esta cantidad está
típicamente en el intervalo de 0,5 a 5% en peso del peso total de
toda la mezcla de reacción. Dentro del intervalo de 0,5 a 5% en
peso de agua, a menudo hay una cantidad óptima de agua que da la
velocidad de reacción más alta o máxima que desciende si se usa más
o menos agua. Esta cantidad óptima de agua puede variar dependiendo
de la identidad y las proporciones de los ingredientes usados al
formar la mezcla de reacción. Así, en cualquier situación dada
puede ser deseable realizar unos pocos experimentos preliminares
con la reacción particular que ha de efectuarse, en donde la
cantidad de agua se varía dentro del intervalo de 0,5 a 5% en peso
para localizar la cantidad de agua mejoradora de la velocidad
óptima en la mezcla. Preferiblemente, la cantidad de agua usada será
insuficiente para formar una segunda fase líquida (es decir, una
capa acuosa separada) en una mezcla que consiste en (i) la cantidad
del disolvente o los disolventes/el diluyente o los diluyentes
orgánicos líquidos seleccionados para el uso, (ii) la cantidad
seleccionada de la amina o las aminas secundarias y/o terciarias
líquidas seleccionadas para el uso y (iii) la cantidad seleccionada
de agua, cuando tal mezcla se agita durante 10 minutos a 25ºC y se
deja reposar durante 15 minutos a la misma temperatura. Así, cuando
se efectúa el procedimiento a gran escala con reciclado de
disolvente o disolventes y amina, la cantidad de agua arrastrada
del tratamiento del producto debe verificarse y/o controlarse de
modo que el contenido de agua de la mezcla de reacción permanezca a
o por debajo de 5% en peso del peso total de la misma. A la
inversa, si la cantidad de agua reciclada es insuficiente para
mantener el contenido de agua deseado en la mezcla de reacción, debe
añadirse agua adicional para llevar el contenido de agua hasta la
cantidad deseada dentro del intervalo precedente. Preferiblemente,
las mezclas de la reacción de arilación tienen un contenido de agua
en el intervalo de 1 a 3,5% en peso.
Al efectuar una operación en la que se usa una
mezcla de (i) un disolvente o disolventes/un diluyente o diluyentes
orgánicos líquidos, (ii) una amina o aminas secundarias y/o
terciarias y (iii) agua que no se separa en un sistema de dos
fases, la mezcla líquida de estos componentes puede sin embargo ser
turbia u opaca, pero una segunda fase líquida coalescida distinta
no existe y no debe existir como una capa separada en tal mezcla
líquida.
La reacción de arilación se realiza bajo
condiciones tales que se forma el compuesto olefínico de Fórmula
(I) previa. Tales condiciones requieren habitualmente una relación
equimolar de compuesto olefínico (Fórmula (III) previa) a haluro de
arilo y/o haluro de arilo substituido (Fórmula (II) previa), aunque
se prefiere un exceso de compuesto olefínico. El catalizador de
paladio y el ligando de fosfina se usan típicamente en una relación
de 1 mol de haluro orgánico a 0,0005 moles de paladio o compuesto
de paladio. El ligando está presente en una proporción molar igual o
superior que el paladio o el compuesto de paladio. Debe apunarse
que los niveles de (a) paladio o compuesto de paladio y (b) ligando
pueden ser substancialmente superiores (hasta 10 veces). Cuando se
emplean especies relativamente inactivas de compuesto olefínico o
haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido, por ejemplo,
olefinas altamente substituidas y/o haluros de arilo substituidos
que tienen substituyentes fuertemente donantes de electrones,
pueden requerirse estas cantidades superiores de catalizador y
ligando. Así, la relación molar de haluro de arilo y/o haluro de
arilo substituido:Pd:ligando usada será generalmente una relación
adecuada dentro del intervalo de
200-20.000:1:1-20,
respectivamente.
Las temperaturas de reacción son bastante
moderadas, variando de aproximadamente 25ºC a 200ºC (preferiblemente
de 60ºC a 150ºC) siendo las presiones (para los compuestos vinílicos
gaseosos) de atmosférica hasta 20.684 kPa (3000 psi)
(preferiblemente de 2.068 a 6.895 kPa (de 300 a 1000 psi)). Con los
sistemas catalíticos y los medios líquidos preferidos mencionadas
previamente, los tiempos de reacción son inusualmente cortos, dando
típicamente la reacción completa en el intervalo de 1 a 24 horas,
típicamente en el intervalo de 2 a 6 horas. Temperaturas superiores
y presiones inferiores tienden a provocar una formación de
subproductos incrementada.
Las condiciones preferidas y óptimas dependerán
en alguna extensión de la identidad de los ingredientes particulares
que se usan. Así, por ejemplo, cuando se forma
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) a partir de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN) usando etileno como el reaccionante olefínico, una sal de
paladio (II) tal como PdCl_{2} y neomentildifenilfosfina (NMDP)
como catalizador o precursores de catalizador, una cetona de 4 a 8
átomos de carbono, especialmente dietilcetona, y una trialquilamina
de 4 a 9 átomos de carbono, especialmente trietilamina, como el
medio líquido, y una cantidad aceleradora de la reacción de agua,
la relación molar de BMN:Pd:NMDP está preferiblemente en el
intervalo de 1000:3000:1:2-10, respectivamente, la
relación molar de amina:BMN puede estar en el intervalo de
0,1-2:1 y preferiblemente en el intervalo de
1-2:1, respectivamente, la relación molar de
cetona:amina está preferiblemente en el intervalo de
1,0-4,0:1, respectivamente, el peso de agua basado
en el peso total de BMN + cetona + amina + ingrediente catalítico
de Pd + ligando de fosfina terciaria + agua está preferiblemente en
el intervalo de 1 a 3,5% en peso, la temperatura de reacción está
típicamente en el intervalo de 60 a 150ºC y preferiblemente en el
intervalo de 80 a 100ºC y la presión del etileno usada está
preferiblemente en el intervalo de 2858 a 6775 kPa (de 400 a 1000
psig). Bajo estas condiciones, la reacción se completa en de 1 a 24
horas, y a menudo en de 2 a 6 horas, con conversiones y rendimientos
de MVN (ambos basados en el BMN usado) de 70% a 99%, tales como,
por ejemplo, 95% de conversión y 85% de rendimiento. Ha de
entenderse claramente que las condiciones precedentes dadas en este
párrafo son, según se indica, condiciones preferidas para llevar a
cabo la reacción especificada. Sobre la base de la información
presentada en esta descripción, un experto en la técnica podría
fácilmente trabajar fuera de los intervalos dados en este párrafo y
todavía alcanzar buen resultado de acuerdo con esta invención. Así,
esta invención no se limita al uso de las condiciones dadas en este
párrafo, y está dentro del alcance de esta invención cuando se
realiza la reacción especificada apartándose de uno cualquiera o más
de tales intervalos, siempre que se considere necesario o deseable
en cualquier situación dada.
Para mejores resultados, la mezcla de reacción de
arilación global está esencialmente libre de sólidos cuando está a
las temperaturas de reacción, excepto para alguna precipitación de
paladio y la formación de algunos coproductos sólidos tales como
sal de hidrohaluro de amina y productos formados mediante la
interacción del haluro de arilo y/o el haluro de arilo substituido
(por ejemplo, BMN) con el producto vinilado (por ejemplo MVN) y/o
mediante la dimerización de tal producto vinilado que puede
producirse a medida que avanza la reacción. Puesto que la reacción
tiende a ser exotérmica, es deseable utilizar reactores equipados
con bobinas de enfriamiento internas, camisas de enfriamiento u
otros medios de enfriamiento altamente eficaces para alcanzar un
control de la temperatura adecuado.
Unos pocos ejemplos de parámetros de reacción de
laboratorio deseables en la reacción de BMN con etileno usando
PdCl_{2} y NMDP a 95ºC y 520 kPa (420 psig) de etileno son como
sigue:
- a)
- Relaciones molares de NMDP:Pd en el intervalo de 5:1-6:1 dan velocidades de reacción relativamente rápidas.
- b)
- Relaciones molares de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, 2500:1:5 y 3000:1:10 dan conversiones altas y buenos rendimientos; relaciones de 3000:1:6 y 3500:1:5 pueden ponerse en práctica pero dan conversiones inferiores.
- c)
- A medida que la velocidad del agitador se incrementa desde 300 a 1500 rpm, los tiempos de reacción hasta la terminación disminuyen en casi 2 horas.
- d)
- Con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, presiones de etileno que varían de 1410 kPa a 6685 kPa (de 190 psig a 955 psig) a 95ºC dan buenos resultados. Así, a 1410 kPa (190 psig) el rendimiento de MVN era 86%, y a 6305 kPa (9000 psig) el rendimiento era 96%. A las presiones superiores del intervalo, los tiempos de reacción eran más cortos y la cantidad de subproductos sólidos formados era menor.
- e)
- Con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, los rendimientos de MVN son superiores y la cantidad de subproductos sólidos formados es inferior cuando se usan concentraciones de BMN en el extremo inferior del intervalo de 20 a 35% en peso que en el extremo superior del intervalo.
- f)
- Las reacciones con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6 usando 1,6% en peso de agua como acelerador de la reacción avanzan a una velocidad de reacción superior a 95ºC que a 85ºC.
- g)
- La velocidad máxima de reacción se alcanza con 3% en peso de agua cuando se trabaja a 95ºC, 2996 kPa (420 psig) de etileno, una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, a una concentración de BMN de 30% en peso. La velocidad es 150% de la velocidad cuando no está presente agua añadida. Bajo estas condiciones particulares, niveles de agua superiores a 4% hacían que la reacción se detuviera con una conversión menor que la completa.
- h)
- El uso de disolvente DEK reciclado en cuatro pruebas sucesivas era satisfactorio; no se encontraron nuevas impurezas en las soluciones de producto de MVN después de cuatro reciclados. La adición de agua de relleno cuando era necesaria para mantener el nivel deseado de agua en la mezcla de reacción es deseable para alcanzar el efecto acelerador de la reacción beneficioso del agua de prueba a prueba.
Por lo tanto, al producir
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) a partir de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN) mediante reacción con etileno, usando una sal de
paladio(II), tal como PdCl_{2}, y neomentildifenilfosfina
(NMDP) como catalizador o precursores del catalizador, la mezcla de
reacción preferida es una mezcla que comprende una cetona de 4 a 8
átomos de carbono (especialmente dietilcetona) y una trialquilamina
de 4 a 9 átomos de carbono (especialmente trietilamina). Este medio
de reacción contiene preferiblemente una cantidad aceleradora de la
reacción de agua en el intervalo de 1 a 3,5% en peso del peso total
de la mezcla de reacción. La relación molar de BMN:Pd:NMDP está
preferiblemente en el intervalo de 1000:3000:1:2-10,
respectivamente (por ejemplo, una relación molar de BMN:Pd:NMP de
2000:1:6), la relación molar de amina:BMN está preferiblemente en
el intervalo de 1-2:1, respectivamente, la relación
molar de cetona:amina está preferiblemente en el intervalo de
1,0-4,0:1, respectivamente, la temperatura de
reacción está preferiblemente en el intervalo de 80 a 110ºC (por
ejemplo, 95ºC) y la presión del etileno usado está preferiblemente
en el intervalo de 2858 a 6995 kPa (de 400 a 1000 psig) (por
ejemplo, 2996 kPa) (420 psig).
La reacción de arilación produce una mezcla de
reacción que comprende compuesto aromático olefínicamente
substituido, hidrohaluro de amina y uno o más de los disolventes
orgánicos polares. De acuerdo con una de las modalidades preferidas
de esta invención, una solución acuosa concentrada de base
inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, que tiene una
basicidad mayor que la de la amina o las aminas del hidrohaluro de
amina, y más preferiblemente una solución acuosa concentrada de
hidróxido de metal alcalino, se mezcla con al menos una porción
(preferiblemente, la totalidad) de la mezcla de reacción para
convertir el hidrohaluro de amina de la misma en amina libre y sal
de haluro inorgánica tal como haluro de metal alcalino, y para
formar (i) una fase acuosa que contiene sal de haluro disuelta,
(ii) una fase orgánica que comprende compuesto aromático
olefínicamente substituido, amina y uno o más de los disolventes
orgánicos polares. Aunque es bien conocido por los expertos en la
técnica, se considera necesario, o al menos prudente, apuntar que
debido a que la conversión del hidrohaluro de amina en amina libre
y, por ejemplo, "haluro de metal alcalino" se efectúa en
presencia de agua, el "haluro de metal alcalino", o al menos
una porción substancial del mismo, existe en forma iónica mientras
está disuelto en el agua. Así, de acuerdo con principios químicos
conocidos, el agua contiene cationes de metal alcalino y cationes
haluro. Sin embargo, los químicos se referirán comúnmente a esto
como formación de haluro de metal alcalino debido a que al retirar
el agua en efecto existirían como tal haluro de metal alcalino. Así,
cuando se hace referencia en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones de la misma a convertir el hidrohaluro de amina en
amina libre y sal de haluro tal como haluro de metal alcalino, debe
entenderse que esto significa que la mezcla resultante contiene la
amina liberada y la sal de haluro en cualesquiera formas químicas
que existan en el ambiente y bajo las condiciones usadas.
La solución concentrada de hidróxido de metal
alcalino puede formarse disolviendo óxido o hidróxido, o ambos, de
metal alcalino en agua. Los óxidos y/o hidróxidos de metal alcalino
preferidos son los de sodio o potasio, o mezclas de los mismos.
Estos son abundantes y menos costosos que los óxidos e hidróxidos
de litio, rubidio y cesio, que, sin embargo, podrían usarse. Si se
desea, la solución de hidróxido sódico o hidróxido potásico puede
formarse a partir de cantidades pequeñas o incluso traza de uno o
más de estos otros óxidos y/o hidróxidos de metal alcalino más
costosos junto con cantidades grandes de los óxidos y/o hidróxidos
sódicos y/o potásicos. De nuevo, ha de apuntarse que, en la
solución acuosa, el hidróxido de metal alcalino se ioniza de modo
que la solución contiene, de acuerdo con principios químicos bien
establecidos, cationes de metal alcalino y aniones hidroxilo. Por
lo tanto, la referencia en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones de la misma a una solución de hidróxido de metal
alcalino significa que el hidróxido de metal alcalino está en
cualquier forma química que exista mientras está en una solución
acuosa concentrada.
Ya se efectúe en fases o toda de una vez,
finalmente debe emplearse, y en la mayoría de los casos se emplea,
al menos una cantidad estequiométrica de la base orgánica, con
relación a la cantidad de hidrohaluro de amina presente en la mezcla
de reacción.
En cuanto a la concentración de estas soluciones
de bases inorgánicas, es deseable usar soluciones que contengan el
equivalente de al menos 10 por ciento en peso de una base, tal como
un hidróxido de metal alcalino, que se usa. Pueden usarse
soluciones acuosas saturadas de hidróxido de metal alcalino, pero
típicamente la concentración será al menos ligeramente menor que
esta. Soluciones acuosas preferidas contienen el equivalente de 20 a
50% en peso de hidróxido sódico o de hidróxido potásico, o de
ambos. Las soluciones acuosas particularmente preferidas contienen
el equivalente de 23 a 27% en peso de hidróxido sódico y/o
hidróxido potásico. La más preferida es una solución acuosa de
hidróxido sódico al 25% en peso.
\newpage
Preferiblemente, la solución acuosa de base
inorgánica, tal como hidróxido de metal alcalino, se usa en una
cantidad que produce una solución de haluro de metal alcalino que
contiene el equivalente de al menos 30% en peso de bromuro sódico, y
más preferiblemente el equivalente de al menos 40 a 50% en peso de
bromuro sódico, y esto hace más fácil la separación de fases
consiguiente si la fase acuosa tiene las densidades superiores de
tales soluciones concentradas. Además, menos disolvente o
disolventes/diluyente o diluyentes orgánicos y amina o aminas es
soluble en las fases acuosas que tienen tales concentraciones
superiores de haluro metálico, y así se reducen de ese modo las
pérdidas de disolvente.
Las condiciones para la mezcladura de la solución
de base inorgánica, tal como la solución de hidróxido de metal
alcalino, con la mezcla de reacción de arilación no son críticas.
Todo lo que se requiere es asegurar que estos materiales estén
suficientemente bien mezclados para que se establezca un contacto
íntimo entre estos materiales. Las temperaturas estarán típicamente
en el intervalo de 40 a 70ºC, pero pueden usarse otras
temperaturas. Períodos de agitación en el intervalo de 5 a 15
minutos serán normalmente suficientes, pero pueden usarse períodos
más prolongados de hasta 30 minutos o más (por ejemplo, una hora o
más), si se desea.
Después de la mezcladura, la mezcla resultante se
deja separar o se hace que se separe en las fases orgánica y acuosa,
habitualmente dejando que la mezcla repose en estado inactivo.
Períodos de reposo de una hora o menos son habitualmente
suficientes. De hecho, cuando se trata una mezcla de reacción de
arilación con solución de hidróxido sódico suficientemente
concentrada para producir una fase acuosa que contiene
40-45% en peso de bromuro sódico, las fases se
separan rápidamente, por ejemplo, en tan poco como 15 minutos. Por
otra parte, la interfase de las fases es clara y fácil de detectar
ya que tienden a flotar coproductos oligómeros en la parte superior
de tal fase acuosa concentrada. A continuación, las fases se
separan entre sí, por ejemplo mediante decantación o, más
habitualmente, drenando la capa acuosa inferior.
A continuación, substancialmente toda la amina se
destila del resto de la fase orgánica bajo condiciones de
temperatura y presión bajas que suprimen la oligomerización térmica
del compuesto aromático olefínicamente substituido contenido en la
fase líquida residual. Esta destilación puede realizarse a
cualquier presión reducida adecuada, tal como, por ejemplo, en el
intervalo de 6,665 kPa a 80 kPa (de 50 a 600 mm de Hg) y
preferiblemente a presiones en el intervalo de 25,66 a 46,65 kPa (de
200 a 350 mm de Hg). La amina residual, si está presente en
cantidades excesivas en el resto de la fase orgánica después de la
destilación, puede tener efectos adversos sobre la reacción de
carboxilación consiguiente. Por ejemplo, cantidades excesivas de tal
amina residual pueden hacer que la reacción de carboxilación se
detenga prematuramente con pérdida consecuente de conversiones y
rendimientos. La cantidad de tal amina residual que puede tolerarse
en el resto de la fase orgánica después de la destilación puede
variar dependiendo de factores tales como el tratamiento de la fase
orgánica, la identidad del compuesto aromático olefínicamente
substituido contenido en la misma y las condiciones que han usarse
en la reacción de carboxilación. Así, en cualquier situación dada,
puede ser deseable realizar unos pocos experimentos preliminares
para determinar la cantidad de amina que puede tolerarse sin
efectos adversos significativos. Así, se retira suficiente amina de
modo que la amina residual, si la hay, que permanece en el resto de
la fase orgánica no provoca (a) una reducción de más de 5% en la
conversión del compuesto aromático olefínicamente substituido
contenido en el resto de tal fase orgánica, y (b) una pérdida de más
de 5% de rendimiento de producto carboxilado en la carboxilación
consiguiente en comparación con una carboxilación idéntica de otra
porción de la misma fase orgánica original de la que la amina se ha
retirado rigurosamente hasta la extensión posible sin reducir
significativamente el contenido de compuesto aromático
olefínicamente substituido de la fase orgánica. Preferiblemente, la
cantidad de amina residual, si la hay, que permanece en el resto de
la fase orgánica es suficientemente pequeña de modo que (a) no se
produce más de 1% de reducción en la conversión del compuesto
aromático olefínicamente substituido contenido en el resto de tal
fase orgánica y (b) no se produce más de 1% de pérdida de
rendimiento de producto carboxilado en la carboxilación consiguiente
en comparación con una carboxilación idéntica de otra porción de la
misma fase orgánica original de la que la amina se ha retirado
rigurosamente hasta la extensión posible sin reducir
significativamente el contenido de compuesto aromático
olefínicamente substituido de la fase orgánica. Para asegurar que
no existen efectos adversos materiales de la amina sobre la
reacción de carboxilación, se mantienen preferiblemente las
cantidades residuales de amina por debajo de uno (1) por ciento en
peso del destilando restante después de la destilación de la amina
del mismo.
Preferiblemente, el disolvente orgánico líquido
de relleno se mezcla con la mezcla líquida durante o después de la
destilación de la amina, con lo que la mezcla líquida para la
carboxilación comprende además al menos una porción
(preferiblemente, la totalidad) del destilando y el disolvente de
relleno. Aunque pueden usarse diversos disolventes, el disolvente
de relleno preferiblemente comprende al menos un éter,
preferiblemente un monoéter cíclico líquido tal como
tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o tetrahidropirano, o un
diéter cíclico tal como 1,3-dioxolano o
1,4-dioxano, o una mezcla de tales materiales con o
sin uno o más éteres acíclicos tales como éter dietílico,
metil-terc-butil-éter o similares.
El disolvente de relleno más preferido es el tetrahidrofurano ya
que este material parece ejercer un efecto mejorador de la velocidad
sobre la reacción de carboxilación. Se espera que al menos algunos
tetrahidrofuranos substituidos con alquilo también puedan
comportarse de esta manera.
Cuando se usa una mezcla de acetonitrilo y una
cetona líquida que tiene un punto de ebullición por encima de la
amina, tal como dietilcetona y/o metil-isobutil-
cetona, como el disolvente o diluyente en la reacción de arilación,
preferiblemente se emplean variaciones secundarias en el
procedimiento de tratamiento. En uno de tales procedimientos (1) el
acetonitrilo se destila de la mezcla de reacción de arilación, (2)
la solución acuosa concentrada de base inorgánica se mezcla con el
producto de reacción residual para formar las fases acuosa y
orgánica (como previamente), (3) las fases se separan y (4) la
amina se destila de la fase orgánica. A continuación, el disolvente
de relleno (por ejemplo, tetrahidrofurano) se añade a la fase
orgánica y la fase orgánica resultante se utiliza a continuación en
la reacción de carboxilación descrita más a fondo en lo sucesivo.
Otro de tales procedimientos implica (1) mezclar la solución acuosa
concentrada de base inorgánica con la mezcla de reacción de
arilación, (2) separar las fases y (3) destilar el acetonitrilo y
la amina de la fase orgánica separada. A continuación, el disolvente
de relleno se añade a la fase orgánica y la fase orgánica
resultante se utiliza a continuación en la reacción de
carboxilación.
Otro procedimiento para efectuar el tratamiento
del producto de reacción de arilación implica usar un procedimiento
de lavado acuoso diluido. En esta modalidad, el procedimiento
comprende mezclar con al menos una porción de la composición de
productos de reacción de arilación un ácido acuoso diluido para
formar de ese modo (i) una fase orgánica que contiene la
arilolefina o arilolefina substituida y (ii) una fase acuosa ácida
que contiene hidrohaluro de amina disuelto, y separar al menos una
porción de estas fases entre sí. El ácido acuoso diluido es
preferiblemente ácido clorhídrico acuoso diluido, por ejemplo en el
intervalo de 1 a 20% en peso de HCl acuoso. La cantidad usada debe
ser suficiente para formar una fase acuosa ácida que contiene
substancialmente todo el hidrohaluro de amina, que puede separarse
fácilmente de la fase orgánica que comprende el disolvente o los
disolventes polares y la arilolefina o arilolefina substituida. Al
menos una porción de la fase orgánica separada es adecuada a
continuación como alimentación a una carboxilación catalizada por
paladio para formar ácido o éster arilcarboxílico o ácido o éster
arilcarboxílico substituido, de acuerdo con condiciones y
procedimientos descritos más adelante aquí. Antes de efectuar la
reacción de carboxilación, un disolvente etéreo, tal como un
disolvente de éter cíclico (tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano
o 1,4-dioxano), puede añadirse a la fase orgánica
separada para mejorar la reacción de carboxilación consiguiente.
Para ajustar el disolvente etéreo añadido, la fase orgánica
separada puede someterse a una etapa de separación por arrastre o
destilación para retirar algo del disolvente o los disolventes
polares de la fase orgánica separada, antes de añadir el disolvente
etéreo. El disolvente polar separado por arrastre puede usarse como
disolvente de reciclado en el procedimiento de arilación.
También es deseable recuperar la amina secundaria
y/o terciaria de la fase acuosa separada. Esto se efectúa mezclando
entre sí al menos una porción de la fase acuosa separada y una base
inorgánica fuerte para formar amina libre y una solución acuosa de
haluro inorgánico. Bases fuertes adecuadas incluyen NaOH, KOH,
NH_{4}OH, Na_{2}O, K_{2}O, Ca(OH)_{2},
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, CaO, y otras bases inorgánicas
de basicidad comparable. Esto da como resultado la formación de una
fase acuosa y una fase orgánica que consiste esencialmente en la
amina o las aminas libres. La separación de estas fases proporciona
la amina para usar como reciclado. La amina puede purificarse
mediante destilación, si es necesario.
En esta operación, el compuesto aromático
olefínicamente substituido se convierte en un compuesto de la
fórmula
(V)H---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}---
\melm{\delm{\para}{Ar}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}---C(O)OZ
donde Ar, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definen previamente, y Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de
metal alcalino (preferiblemente Na o K), un grupo hidrocarbilo
(preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o un grupo
hidrocarbilo funcionalmente substituido. Los procedimientos y las
condiciones para efectuar la carboxilación que conduce a la
formación de compuestos de Fórmula (V) se describen más adelante.
Mediante modificaciones adecuadas de o adiciones adecuadas a tales
procedimientos, pueden producirse compuestos de Fórmula (V) en los
que Z puede ser cualquiera de una variedad de otros grupos,
ejemplificaciones no limitativas de los cuales incluyen amonio,
amonio cuaternario, medio equivalente de un átomo metálico
divalente, un tercio de equivalente de un catión metálico
trivalente,
etc.
La carboxilación catalítica del compuesto de
Fórmula (I) se efectúa con monóxido de carbono y agua y/o alcohol, y
se realiza a una temperatura de entre 25ºC y 200ºC, preferiblemente
25-120ºC, y lo más preferiblemente
25-100ºC. También pueden usarse temperaturas
superiores. Los mejores rendimientos se obtienen cuando la
temperatura se mantiene a un nivel relativamente bajo a lo largo de
la reacción.
La presión parcial de monóxido de carbono en el
recipiente de reacción es al menos 10^{2} kPa (1 atmósfera) (0
psig) a temperatura ambiente (o la temperatura a la que se carga el
recipiente). Cualesquiera presiones superiores de monóxido de
carbono pueden usarse hasta los límites de presión del aparato de
reacción. Una presión de hasta 20784 kPa (3000 psig) es conveniente
en el procedimiento. Se prefiere más una presión de 10^{2} kPa a
20784 kPa (de 0 a 3000 psig) a la temperatura de reacción y la más
preferida es una presión de 10^{2} kPa a 7095 kPa (de 0 a 100
psig). Debe apuntarse que la presencia de oxígeno es indeseable en
la reacción de hidrocarboxilación de esta invención. De ahí que una
atmósfera de monóxido de carbono al 100% sea la más preferida para
llevar a cabo este procedimiento. Sin embargo, pueden incorporarse
diversos gases inertes en la masa de reacción (nitrógeno o argón),
siendo el único criterio que el procedimiento no debe frenarse hasta
el punto de requerir períodos excepcionalmente largos para
completar la reacción.
Como se apunta previamente, la carboxilación se
efectúa en presencia de una cantidad apropiada de agua o alcohol
alifático. Hablando estrictamente, cuando la reacción se efectúa en
presencia de agua, es una reacción de hidrocarboxilación, y cuando
se efectúa en presencia de un alcohol, puede denominarse una
reacción de hidrocarbalcoxilación. Por consiguiente, a no ser que
se indique o especifique otra cosa, el término "carboxilación"
se usa aquí en un sentido genérico para indicar tanto
hidrocarboxilación (usando agua) como hidrocarbalcoxilación (usando
un alcohol).
En el caso de la hidrocarboxilación de MVN, debe
usarse al menos un (1) mol de agua por mol del MVN y se emplean
típicamente cuatro moles de agua por mol del MVN. Merece la pena
apuntar que una cantidad excesiva de agua puede inhibir o incluso
destruir la reacción. El efecto de grandes excesos de alcoholes en
la hidrocarbalcoxilación de MVN no se ha estudiado con detalle,
pero parecería prudente evitar el uso de cantidades excesivas. Así,
se sugieren cantidades en el intervalo de hasta 10% en peso en la
mezcla de reacción. En reacciones de carboxilación con otros
compuesto de Fórmula (I), puede usarse a veces una cantidad en
exceso de agua y/o alcohol. En tales casos, aunque posiblemente
puede no haber un límite superior real para la cantidad de agua o
alcohol excepto el impuesto por el uso práctico (por ejemplo, el
tamaño del recipiente de reacción y la cinética de la reacción),
una cantidad de hasta 100 moles, y preferiblemente hasta 50 moles
por mol de los compuestos de Fórmula (I) puede considerarse para
usar en el procedimiento, y se prefiere más una cantidad de 2 a 24
moles de agua o alcohol por mol de tal compuesto olefínico. El
producto de la reacción es un ácido carboxílico (cuando Z en la
Fórmula (V) es un átomo de hidrógeno) o un éster de ácido
carboxílico (cuando Z en la Fórmula (V) es alquilo o alquilo
substituido).
La presente invención abarca la formación de
cualesquiera racematos e isómeros ópticos individuales de los
compuestos de Fórmula (V) que tengan un átomo de carbono quiral.
Por ejemplo, cuando compuestos de Fórmula (V) en la que el ácido es
ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se someten a resolución según se enseña en la Patente de EE.UU. Nº
4.246.164, se produce el compuesto analgésico naproxeno.
Si se desea, cualquier alcohol que produce un
éster del ácido carboxílico puede usarse en la práctica de esta
invención. En una modalidad preferida, se usan los alcoholes
alifáticos de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los alcoholes que
han de usarse en esta modalidad incluyen alcohol metílico, alcohol
etílico, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico,
alcoholes n-, iso-, sec- y terc-butílico, los
alcoholes pentílicos (alcohol isoamílico, especialmente para formar
el éster de ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico)
o los alcoholes hexílicos. El alcohol metílico se prefiere
altamente y el alcohol etílico es el más altamente preferido.
También pueden usarse otros alcoholes, glicoles o hidroxicompuestos
aromáticos. En el sentido más amplio, estos alcoholes proporcionan
una fuente de iones alcóxido para esta reacción. Sin embargo,
también puede usarse cualquier otra "fuente de iones alcóxido".
La fuente de tales iones alcóxido es de un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en HC(OR_{1})_{3},
(R)_{2}C(OR_{1})_{2},
HC(O)OR_{1}, B(OR_{1})_{3},
Ti(OR_{1})_{4} y Al(OR_{1})_{3},
donde R es hidrógeno o individualmente igual o diferente de
R_{1}, y R_{1} es alquilo o alquilo substituido.
En algunos casos, la reacción de carboxilación se
inicia bajo condiciones neutras, es decir, sin ácido añadido. Sin
embargo, al menos en el caso de la hidrocarboxilación de MVN, la
inclusión de HCl acuoso en la mezcla de reacción se considera
importante, si no casi esencial, para la operación más eficaz. Así,
en una modalidad preferida de esta invención, la reacción de
hidrocarboxilación se inicia en presencia de iones haluro que se
proporcionan mejor mediante el uso de un ácido halogenado,
especialmente ácido clorhídrico, que preferiblemente es un ácido
acuoso que puede tener por ejemplo una concentración de hasta 25%
en peso, pero preferiblemente tiene una concentración en el
intervalo de 5 a 15% en peso y más preferiblemente en el intervalo
de 7 a 15% en peso. Se prefiere especialmente usar HCl acuoso
aproximadamente al 10% en peso. El HCl acuoso diluido también
proporciona agua para efectuar la hidrocarboxilación. Puede usarse
HCl gaseoso para generar ácido clorhídrico in situ cuando
está presente agua cuando se efectúa esta reacción. Pueden usarse
HBr y ácido bromhídrico, pero estos parecen menos eficaces
basándose en los estudios efectuados hasta la fecha. Pueden
considerarse otros ácidos para el uso pero hasta la fecha el
material más eficaz es el ácido clorhídrico acuoso. Puede usarse
cualquier proporción adecuada de ácido clorhídrico, típicamente una
cantidad aceleradora de la reacción en el intervalo que proporciona
hasta un mol de ion hidrógeno por mol de compuesto de Fórmula (I),
y preferiblemente una cantidad que proporciona en el intervalo de
0,1 a 0,5 moles de ion hidrógeno por mol de los compuestos de
Fórmula (I). En el caso de la carboxilación de MVN, el intervalo
preferido es una relación molar de HCl:MVN de 0,1 a 0,3, más
preferiblemente de 0,15 a 0,27, y lo más preferiblemente de 0,18 a
0,22.
El procedimiento de carboxilación catalítica de
esta invención se efectúa en presencia de una cantidad promotora de
la reacción de (i) paladio y/o al menos un compuesto que contiene
paladio en el que el paladio tiene una valencia de cero, 1 ó 2 (lo
más preferiblemente 2) o (ii) una mezcla de (a) paladio y/o al menos
un compuesto de paladio, y (b) al menos un compuesto de cobre, con
(iii) al menos una fosfina terciaria del tipo descrito previamente.
Cuando no se emplea un compuesto de cobre, el paladio y/o uno o más
compuestos de paladio usados al formar el catalizador a veces se
denomina o se denominan colectivamente aquí por comodidad "el
ingrediente de Pd", y la combinación de paladio y/o uno o más
compuestos de paladio y uno o más compuestos de cobre usada al
formar el catalizador (cuando se emplea un compuesto de cobre) se
denomina a veces aquí colectivamente por comodidad "el
ingrediente de Pd-Cu".
Así, en general, el ingrediente de Pd y el
ligando de fosfina terciaria son el mismo tipo de materiales que
los descritos previamente en relación con la reacción de arilación.
En efecto, los mismos tipos preferidos de materiales preferidos para
usar en la reacción de arilación se prefieren para usar en la
reacción de carboxilación. Sin embargo, se emplea catalizador
reciente para cada una de tales reacciones. No necesita usarse en
estas dos reacciones la misma especie de ingrediente de Pd ni la
misma especie de ligando de fosfina terciaria. Cualquiera de tales
componentes o ambos podrían ser diferentes. Así, por ejemplo,
podrían usarse cloruro de paladio(II) y trifenilfosfina en la
arilación y podrían usarse acetato de paladio(II) y
tri-o-tolilfosfina en la
carboxilación, o viceversa, pero en el caso más preferido se usan
de hecho las mismas especies (PdCl_{2} y neomentildifenilfosfina)
en ambas de tales reacciones.
Como en el caso de la reacción de arilación, las
especies catalíticas activas se forman preferiblemente in
situ mediante la adición a la mezcla de reacción de los
componentes individuales. Sin embargo, el catalizador puede
preformarse externamente a la mezcla de reacción y cargarse al
reactor como una composición catalítica preformada.
Cuando se desea usar un compuesto de cobre al
formar el sistema catalítico de carboxilación, pueden usarse
complejos de cobre tales como acetilacetonatos de cobre,
alquilacetoacetatos de cobre u otras formas queladas de cobre. Sin
embargo, los compuestos de cobre preferidos para este uso son sales,
especialmente sales de cobre divalentes, tales como los haluros
(cloruro, bromuro, yoduro) de cobre(II) y los carboxilatos
de cobre(II) tales como acetato de cobre(II) y
propionato de cobre(II).
En una modalidad, el ingrediente de Pd y los
compuestos de cobre son sales inorgánicas y se añaden como un
complejo preformado de, por ejemplo, un complejo formado a partir de
cloruro o bromuro de paladio(II), cloruro o bromuro de
cobre(II) y monóxido de carbono, o cualquier otro complejo
similar. En una modalidad preferida, se forman especies catalíticas
activas in situ mediante la adición a la mezcla de reacción
de los componentes individuales, es decir, (i) al menos una fosfina
terciaria y al menos un compuesto de paladio tal como las sales
inorgánicas o de carboxilato de paladio(II), o (ii) al menos
una fosfina terciaria, al menos un compuesto de cobre y al menos un
compuesto de paladio tal como las sales inorgánicas o carboxílicas
de paladio(II) y cobre(II). Estas sales inorgánicas
incluyen los cloruros, bromuros, nitratos y sulfatos. Compuestos de
paladio y/o cobre orgánicos que pueden usarse incluyen complejos y
sales tales como los carboxilatos, por ejemplo los acetatos o
propionatos. En una modalidad preferida, se usan
neomentildifenilfosfina, cloruro de cobre(II) y cloruro de
paladio(II) y se añaden individualmente o juntos,
simultáneamente o secuencialmente. En otra modalidad preferida, se
usan neomentildifenilfosfina y cloruro de paladio(II) y se
añaden individualmente o juntos, simultáneamente o
secuencialmente.
El ingrediente de Pd o el ingrediente de
Pd-Cu puede estar soportado sobre carbono, sílice,
alúmina, zeolita, arcilla y otros materiales polímeros, pero el uso
de un sistema catalítico homogéneo es definitivamente
preferible.
La cantidad del ingrediente de Pd o del
ingrediente de Pd-Cu empleada es preferiblemente tal
que proporciona de 4 a 8000 moles del compuesto de Fórmula (I) por
mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de
Pd-Cu. Se prefiere más una cantidad para
proporcionar de 40 a 4000 moles (lo más preferiblemente de 20 a
2000 moles) de los compuestos de Fórmula (I) por mol del ingrediente
de Pd o por moles totales del ingrediente de Pd-Cu.
El procedimiento de esta invención se efectúa en presencia de al
menos un mol de la fosfina terciaria por mol del ingrediente de Pd o
por moles totales del ingrediente de Pd-Cu. Más
preferiblemente, se usan de 1 a 40 moles de fosfina terciaria por
mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente
Pd-Cu, y lo más preferiblemente se usan de 1 a 20
moles de fosfina terciaria por mol del ingrediente de Pd o por
moles totales del ingrediente de Pd-Cu.
La presencia de un disolvente no siempre se
requiere en la reacción de carboxilación, aunque es deseable en
algunas circunstancias. Los disolventes que pueden usarse incluyen
uno o más de los siguientes: cetonas, por ejemplo, acetona,
metil-etil-cetona, dietilcetona,
metil-n-propil-cetona,
acetofenona o ciclohexanona; éteres lineales, poliéteres y éteres
cíclicos, por ejemplo, éter dietílico, éter
di-n-propílico, éter
di-n-butílico,
etil-n-propil-éter, glime (el éter
dimetílico de etilenglicol), diglime (el éter dimetílico de
dietilenglicol), tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano y compuestos similares; e
hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno, etilbenceno, xilenos
y compuestos similares. Los alcoholes también son adecuados como
disolventes, por ejemplo, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, isómeros de
butanol o isómeros de pentanol. También pueden usarse ésteres,
tales como acetato de etilo. Cuando se usa como disolvente un éster
o un alcohol, el producto es habitualmente el éster correspondiente
del ácido carboxílico. Los más altamente preferidos son éteres,
especialmente tetrahidrofurano, o mezclas de uno o más éteres y una
o más cetonas, especialmente mezclas de tetrahidrofurano y
dietilcetona. Cuando se usan disolventes, la cantidad puede ser
hasta 100 ml por gramo de los compuestos de Fórmula (I), pero el
procedimiento se efectúa lo más ventajosamente en presencia de 1 a
30 ml por gramo del compuesto de Fórmula (I).
En las modalidades específicas de esta invención
en las que se produce un éster, por ejemplo éster alquílico de
ibuprofeno, el éster puede convertirse convenientemente en el ácido
(el propio ibuprofeno) mediante métodos de hidrólisis
convencionales. También puede emplearse hidrólisis básica si se
desea producir sales farmacéuticamente aceptables en las que el
catión es sodio, potasio, calcio, hidrogenocarbonato o un compuesto
de amonio cuaternario.
Según se apunta previamente, la reacción de
carboxilación forma una composición de productos de reacción que
comprende ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico substituido
(por ejemplo, ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
o ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico
racémico) o un éster del mismo (dependiendo de si se usa agua o un
alcohol en el procedimiento de carboxilación) y un medio líquido que
comprende un disolvente orgánico polar (preferiblemente una o más
cetonas), agua y/o alcohol, HCl y preferiblemente al menos un éter
(por ejemplo, THF) con una temperatura de ebullición por debajo de
la de al menos uno de tales disolventes polares. También, están
presentes residuos de catalizador y típicamente algunos coproductos
formados durante la reacción.
De acuerdo con una modalidad preferida de esta
invención, el ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico
substituido se convierte in situ en una sal inorgánica de
tal ácido mediante la reacción con una solución acuosa de base
inorgánica (etapa de neutralización). Además, cuando la composición
de productos de reacción contiene (i) al menos un éter de bajo
punto de ebullición (por ejemplo, THF) y/o (ii) al menos un
disolvente polar de bajo punto de ebullición, donde cualquiera o
ambos de tales materiales de bajo punto de ebullición hierve o
hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos un
disolvente polar contenido en la mezcla de productos de reacción,
alguno o la totalidad de tales materiales de bajo punto de
ebullición se destilan de la composición de productos de reacción
(etapa de destilación). Si las partes superiores del reactor son
susceptibles al ataque por HCl acuoso, la etapa de neutralización
debe preceder o al menos efectuarse simultáneamente con la etapa de
destilación. Por otra parte, si las partes superiores del reactor
están formadas por materiales de construcción resistentes a los
ácidos, la etapa de destilación puede preceder a y/o seguir a y/o
efectuarse simultáneamente con la etapa de neutralización; el HCl
en la mezcla no provocará una corrosión excesiva de las partes
superiores del reactor incluso si la destilación precede a la
neutralización. En cualquier secuencia en la que se efectúen la
etapa de neutralización y la etapa de destilación, una mezcla de
fase orgánica residual y una fase acuosa que contiene sal inorgánica
disuelta del ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico
substituido permanece en el reactor como un residuo de destilación
(destilando o residuo del matraz). Estas fases se separan entre sí.
La fase acuosa se somete a continuación a una destilación,
preferiblemente a o cerca de presión atmosférica, para retirar
impurezas orgánicas residuales, tales como, por ejemplo, THF y DEK.
En este punto, es deseable asegurar que la fase acuosa residual
tenga una concentración en el intervalo de 10 y 35% en peso de sal
inorgánica disuelta del ácido arilcarboxílico o el ácido
arilcarboxílico substituido y, cuando es necesario, ajustar la
concentración de la fase acuosa hasta 10 y 35% en peso de solución
mediante la retirada o la adición de agua. La solución acuosa se
lava (se extrae) a continuación con disolvente orgánico líquido
substancialmente no polar (preferiblemente un disolvente parafínico
o un disolvente hidrocarbúrico aromático, tal como tolueno o
xileno), preferiblemente al menos dos veces. El ácido
arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido libre se
produce a continuación mezclando ácido mineral no oxidante (por
ejemplo, ácido sulfúrico) con la fase acuosa en presencia de un
disolvente líquido substancialmente no polar para formar (i) una
fase orgánica compuesta por una solución de ácido arilcarboxílico o
ácido arilcarboxílico substituido en disolvente líquido
substancialmente no polar y (ii) una fase acuosa. Después de
separar estas fases entre sí, el ácido arilcarboxílico o ácido
arilcarboxílico substituido se cristaliza en el disolvente líquido
substancialmente no polar.
La solución acuosa de base inorgánica usada en la
etapa de neutralización previa es preferiblemente una solución de
10 a 50% en peso de NaOH o KOH. Sin embargo, otras bases
inorgánicas que pueden usarse incluyen Na_{2}O, K_{2}O,
Ca(OH)_{2}, CaO, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
y otras bases inorgánicas de basicidad similar. Tales soluciones se
usan en una cantidad al menos suficiente para neutralizar el ácido
arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico substituido y el HCl
presente en la composición de productos de reacción.
Cuando la reacción de carboxilación se efectúa
usando un alcohol de modo que está presente un éster del ácido
arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido en la
composición de productos de reacción, se prefiere saponificar el
éster in situ mezclando una solución acuosa concentrada de
una base inorgánica fuerte, tal como NaOH o KOH, con la composición
de productos de reacción y aplicar suficiente calor (por ejemplo,
calentar hasta una temperatura en el intervalo de hasta 80ºC) para
formar la sal inorgánica del ácido arilcarboxílico o el ácido
arilcarboxílico substituido. A continuación, se lleva a cabo el
procedimiento de tratamiento para el producto de carboxilación según
se describe previamente.
Los materiales de bajo punto de ebullición
recuperados en la etapa de destilación inicial se reciclan
preferiblemente para usar en la reacción de hidrocarboxilación.
Ejemplos de compuestos que pueden producirse
mediante el uso de la invención incluyen ibuprofeno, ácido
2-(4-isobutilfenil)propiónico (Patentes de
EE.UU. Nº 3.228.831 y 3.385.886); ácido
2-(3-fluoro-4-bifenilil)propiónico
(también conocido como flurbiprofeno) (Patente de EE.UU. Nº
3.755.427); ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico que puede resolverse hasta ácido
d-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
(también conocido como naproxeno) (Patente de EE.UU. Nº 3.637.767);
ácido
\alpha-dl-2-(3-fenoxifenil)propiónico
(también conocido como fenoprofeno) (Patente de EE.UU. Nº
3.600.437) y ácido
2-(3-benzoilfenil)propiónico (también
conocido como ketoprofeno) (Patente de EE.UU. Nº 3.641.127). Según
se describe aquí, el precursor bromado de cada uno de los
compuestos previos se hace reaccionar con un compuesto olefínico de
Fórmula (III) (lo más preferiblemente etileno) en un medio líquido
orgánico en una fase (lo más preferiblemente una mezcla de una
cetona líquida, especialmente dietilcetona, y una amina secundaria
o terciaria líquida, tal como una trialquilamina, especialmente
trietilamina), que también contiene preferiblemente la cantidad
aceleradora de la reacción descrita previamente de agua) en
presencia de un sistema catalítico de paladio (según se describe
aquí), que se forma a partir de Pd, sal de Pd(I) o
preferiblemente sal de Pd(II) y un ligando de fosfina
terciaria tal como neomentildifenilfosfina. La amina debe
seleccionarse para evitar la eliminación del hidruro beta bajo las
condiciones de reacción y no debe reaccionar con la olefina o el
precursor bromado en una extensión apreciable. El precursor bromado
substituye al etileno para proporcionar la olefina substituida que
se trata a continuación como se describe previamente, y a
continuación se carboxila (usando monóxido de carbono y un sistema
catalítico de paladio-fosfina o
paladio-cobre-fosfina según se
describe aquí) para producir el producto ácido correspondiente (si
el agua forma parte o la totalidad del sistema disolvente) o el
éster correspondiente (si un alcohol, tal como alcohol metílico,
etílico o isoamílico, se usa como la totalidad o parte del
disolvente).
Algunas de las reacciones previas pueden
ejemplificarse como sigue:
En las reacciones previas, la presión de etileno
debe ser de 345 a 29654 kPa (de 50 a 3000 psi), preferiblemente de
2068 a 6895 kPa (de 300 a 1000 psi), la temperatura es de 30ºC a
200ºC (preferiblemente de 60ºC a 150ºC). Las temperaturas y las
presiones se seleccionan para minimizar la formación de
subproductos. Se usa paladio (es decir, se carga al reactor)
preferiblemente en la forma de sus sales (por ejemplo, acetato o
cloruro de Pd(II)) junto con un ligando de fosfina terciaria
según se describe previamente, prefiriéndose una
cicloalquildi(alquilfenil)fosfina tal como
neomentilditolilfosfina, y prefiriéndose particularmente una
cicloalquildifenilfosfina tal como neomentildifenilfosfina.
Los precursores bromados están frecuentemente
disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados fácilmente por
los expertos en la técnica. Por ejemplo, Aldrich Chemical Company
vende m-bromofenol y m-bromoanisol,
mientras que Albernarle PPC (Thann, Francia) vende
2-bromo-6-metoxinaftaleno.
Los precursores bromados de ibuprofeno puede prepararse mediante
bromación usando catalizadores de Friedel-Crafts
estándar (por ejemplo, bromuro de zinc o bromuro férrico). El
precursor bromado de ketoprofeno puede prepararse mediante la
bromación de benzoato de metilo (o un éster hidrocarbúrico inferior
similar) usando cloruro de aluminio seguido por hidrólisis con
NaOH, conversión en el cloruro de ácido (por ejemplo, con
SOCl_{2}) y reacción con benceno (de nuevo, usando un catalizador
de Friedel-Crafts tal como AlCl_{3}). El
precursor para el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico,
a saber,
2-bromo-6-metoxinaftaleno,
se elabora mejor mediante el procedimiento descrito en U.S.
5.792.886.
Además de los compuestos de profeno descritos
previamente, otros compuestos de profeno que pueden prepararse bajo
condiciones apropiadas mediante el uso de esta invención para
convertir los precursores bromados correspondientes mediante
reacción con etileno incluyen ácido protizínico, ácido tiaprofénico,
indoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, pirprofeno, pranoprofeno,
alminoprofeno, suprofeno y loxoprofeno.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar el
procedimiento de esta invención y no se consideran una limitación
de la misma. A no ser que se especifique otra cosa, todas las
partes y porcentajes son en peso.
Las siguientes denominaciones se usan en los
ejemplos:
BMN es
2-bromo-6-metoxinaftaleno.
TEA es trietilamina.
DEK es dietilcetona.
NMDP es neomentildifenilfosfina.
MVN es
6-metoxi-2-vinilnaftaleno.
THF es tetrahidrofurano.
ACN es acetonitrilo.
Como se sabe bien en la técnica, los términos o
las denominaciones "ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico" y "ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico"
significan exactamente lo mismo. Por comodidad, se usa a veces
"racemato sódico" en los ejemplos para referirse al
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico racémico.
El Ejemplo 1 ilustra un procedimiento global
preferido para producir ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico a gran escala (3785 1 [1000 galones]) usando DEK
reciente.
Se cargan a un reactor de 3785 1 (1000 galones)
750 kg de BMN, 1305 kg de DEK, 368 kg de TEA, 0,3 kg de PdCl_{2},
3,1 kg de NMDP y 37 kg de agua. El reactor se cierra
herméticamente, se presuriza hasta 789 kPa (100 psig) con etileno y
la temperatura del reactor se ajusta hasta 95ºC. El reactor se
presuriza a continuación hasta 3030-3203 kPa
(425-450 psig) con etileno y se mantiene a esta
presión hasta que la captación de etileno se completa. El reactor
se enfría hasta 60ºC y el etileno en exceso se evacúa del reactor.
La reacción lleva típicamente 4-6 horas para llegar
hasta la terminación y da típicamente una conversión de BMN >95%
y un rendimiento de MVN de 85-95%.
Se añaden al producto de reacción de la reacción
de arilación 557 kg de una solución acuosa de hidróxido sódico al
25% en peso. La mezcla se agita durante 15 minutos a
50-60ºC y a continuación se deja reposar durante 15
minutos. La solución acuosa de la parte inferior se drena del
recipiente. La fase orgánica se somete a continuación a destilación
a presión reducida, típicamente en el intervalo de 26,7 kPa (200 mm
de Hg) a 46,7 kPa (350 mm de Hg) para separar por destilación TEA
hasta un nivel en que la relación en peso de TEA:MVN es menor que
0,016. Después de añadir THF a la fase orgánica residual (destilando
o residuo del matraz) para formar una mezcla en la que la relación
en peso de THF:DEK es aproximadamente 1:1, esta mezcla se filtra
para retirar sólidos (residuos del catalizador de paladio y
coproducto oligómero o dímero).
Se cargan a un reactor de 3785 1 (100 galones)
una solución de THF-DEK-MVN filtrada
producida como en el procedimiento de tratamiento previo, que
contiene 550 kg de MVN, 825 kg de DEK y 825 kg de THF, seguido por
0,3 kg de PdCl_{2}, 0,64 kg de CuCl_{2}, 3,1 kg de NMDP y 200
kg de HCl al 10% en peso. La reacción se presuriza a continuación
hasta 789 kPa (100 psig) con monóxido de carbono y la temperatura
del reactor se ajusta hasta 70ºC. El reactor se presuriza a
continuación hasta 2582 kPa (360 psig) con monóxido de carbono y se
mantiene a esta presión hasta que la captación de monóxido de
carbono se completa. El reactor se enfría a continuación y la
presión se evacúa. La reacción lleva típicamente
4-8 horas para llegar hasta la terminación con una
conversión de MVN >95% y un rendimiento de ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico de 90%.
Se añade hidróxido sódico acuoso (solución al 25%
en peso) al reactor para convertir el ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)
propiónico racémico en
2-(6-metoxi-2-
naftil)propionato sódico racémico y para neutralizar el HCl
que permanece en la mezcla de reacción. El THF se destila a
continuación de la mezcla de reacción a presión atmosférica. (Estas
etapas de neutralización y destilación pueden invertirse si los
materiales de construcción de la parte superior del reactor son
resistentes a HCl). La fase acuosa resultante se separa de la fase
orgánica que está compuesta principalmente por DEK e impurezas. Los
materiales orgánicos residuales (por ejemplo, DEK) contenidos en la
fase acuosa se destilan de la fase acuosa de
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico racémico a presión atmosférica. Esta solución de racemato
sódico es deseablemente una solución al 10-35% en
peso y, si es necesario, la concentración se ajusta para estar en
este intervalo mediante la retirada o la adición de agua. La fase
acuosa de racemato sódico se lava a continuación con tolueno para
retirar impurezas neutras. Típicamente, se usan de uno a tres
lavados con tolueno, preferiblemente al menos dos. Se mantiene una
temperatura adecuada, típicamente 60-80ºC, para
evitar que el
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico racémico precipite. La solución acuosa se acidifica a
continuación con ácido sulfúrico en presencia de tolueno a 97ºC. La
fase acuosa se separa de la parte inferior del reactor y la
solución en tolueno de ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se lava con agua (típicamente dos veces) a 95ºC para retirar ácido
sulfúrico residual. Se cristaliza a continuación ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico en la solución de tolueno.
El Ejemplo 2 ilustra un procedimiento global
preferido para producir ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico a gran escala (3785 l) [1000 galones]) usando disolvente
de reciclado (principalmente DEK y TEA) procedente de un
procedimiento efectuado como en el Ejemplo 1 previamente.
Se cargan a un reactor de 3785 1 (1000 galones)
750 kg de BMN, una mezcla de disolvente de reciclado (mezcla de DEK
y TEA que contenía típicamente 1% en peso de agua) para dar
aproximadamente 1305 kg de DEK y 368 kg de TEA. Se carga al reactor
un catalizador que consiste en 0,3 kg de PdCl_{2} y 3,1 kg de
NMDP. Se añade agua reciente (si es necesario) para elevar el
contenido de agua de la mezcla de reacción hasta aproximadamente
1,6% en peso. La reacción se presuriza a continuación hasta 789 kPa
(100 psig) con etileno y la temperatura del reactor se ajusta hasta
95ºC. El reactor se presuriza a continuación hasta
3030-3203 kPa (425-450 psig) con
etileno y se mantiene a esta presión hasta que se completa la
captación de etileno. El reactor se enfría hasta 60ºC y el etileno
en exceso se evacúa del reactor. La reacción lleva típicamente
4-6 horas para llegar hasta la terminación y da
típicamente una conversión de BMN >95% y un rendimiento de MVN
de 85-95%.
\newpage
Se añade sosa cáustica acuosa (solución acuosa de
NaOH al 25%) a la mezcla de reacción que contiene MVN para liberar
la TEA de la sal de hidrobromuro de trietilamina. La capa acuosa se
separa a continuación de la capa orgánica y la TEA se recupera a
continuación de la mezcla de MVN, DEK y TEA mediante destilación. El
destilado compuesto por DEK, TEA y agua se recicla a continuación
para usar en la reacción de arilación. Se añade THF al residuo de
destilación (destilando o residuo del matraz) compuesto
principalmente por mezcla de MVN/DEK más algunos sólidos, para
producir una mezcla de MVN que contiene THF y DEK en una relación en
peso de 1:1 adecuada para la carboxilación. La mezcla resultante se
filtra parar retirar los sólidos de la misma. Se añaden catalizador
reciente y HCl en las proporciones correspondientes a las del
Ejemplo 1 y la reacción de hidrocarboxilación se lleva a cabo como
en el Ejemplo 1. A continuación, el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se convierte en ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico mediante la adición de solución acuosa de hidróxido sódico
al 25% en peso y se lleva a cabo el resto del procedimiento de
tratamiento y recuperación del producto racémico del Ejemplo 1.
El procedimiento del Ejemplo 1 previo puede
efectuarse de la misma manera, excepto por la omisión de la cantidad
aceleradora de la reacción de agua en la reacción de arilación. La
reacción avanza, pero avanza más lentamente que si el agua está
presente en la reacción de arilación. Esto se ilustra en el presente
Ejemplo 3.
Se efectuó una serie de 12 pruebas de arilación
en un reactor de 2 litros en el que las proporciones de los
ingredientes y las condiciones de reacción usadas eran, excepto por
algunas pequeñas diferencias sin consecuencias, las mismas de prueba
a prueba, siendo la única variable independiente el contenido de
agua y la cantidad de la misma. Las mezclas de reacción estaban
compuestas por 300 g de BMN, 529-530 g de DEK,
147-148 g de TEA, 0,112-0,116 g de
PdCl_{2} y 1,23-1,26 g de NMDP. Se efectuaron
varias pruebas sin agua añadida, y el resto tenían cantidades
medidas de agua añadida. Todas las reacciones se realizaron a 95ºC
bajo etileno a 2996-3203 kPa (de 420 a 450 psig). El
criterio para la velocidad de reacción era una velocidad máxima de
consumo de etileno durante cada reacción. Así, cuanto más alto era
este valor, mejor. Los resultados de estas pruebas en cuanto a las
velocidades de reacción se resumen en la tabla.
Prueba Nº | Contenido de agua, % en peso | Consumo de etileno máximo |
de la mezcla de la reacción total | kPa/h (psi/h) | |
1 | Nada | 262 (38) |
2 | Nada | 262 (38) |
3 | Nada | 269 (39) |
4 | 0,8% | 310 (45) |
5 | 1,6% | 296 (43) |
6 | 1,6% | 338 (49) |
7 | 2,25% | 365 (53) |
8 | 2,25% | 414 (60) |
9 | 3,1% | 400 (58) |
10 | 3,1% | 434 (63) |
11 | 4,6% | 255 (37) |
12 | 5,9% | 290 (42) |
La inclusión o la presencia de pequeñas
cantidades de agua en el intervalo de 0,5 a 5 por ciento del peso
total de la mezcla de reacción de arilación como un acelerador de
la reacción en la reacción de arilación está de acuerdo con el
contenido de, y se describe a fondo en, U.S. 6.080.888.
El trabajo experimental ha mostrado que es
ventajoso llevar a cabo la separación de sólidos del producto de
reacción de arilación después de la separación de la amina libre y
la reposición del disolvente mediante adición de THF o un disolvente
similar (como en los Ejemplos 1 y 2), en vez de antes de tal
separación y adición de disolvente. En particular, el tiempo de
filtración se reduce significativamente de esta manera.
Según se apunta previamente, si en la reacción de
arilación se usa más de un disolvente/diluyente, la amina no tiene
que hervir por debajo de todos estos disolventes/diluyentes. En
cambio, debe hervir por debajo de al menos uno de los
disolventes/diluyentes que constituyen una porción substancial (por
ejemplo, al menos 20 o 30%) del peso total de tales
disolventes/diluyentes. Por ejemplo, una reacción efectuada
generalmente como en el Ejemplo 1 previamente, que usa una mezcla
1:1 (peso:peso) de acetonitrilo (ACN) y dietilcetona (DEK) como los
disolventes/diluyentes, implica una situación en la que la
trietilamina hierve por encima del ACN pero por debajo de la DEK.
En tal caso, pueden usarse diferentes procedimientos de tratamiento.
En uno de tales procedimientos, el ACN puede destilarse (separarse
por arrastre) de la mezcla de reacción y a continuación la solución
acuosa de base inorgánica se añade seguido por la separación de
fases y la destilación de la trietilamina de la fase orgánica
restante. Otro procedimiento implica añadir la solución acuosa de
base inorgánica, efectuar la separación de fases y a continuación
separar por destilación el ACN y la trietilamina, dejando la
solución de dietilcetona.
Ejemplos adicionales de la práctica de esta
invención se dan a continuación.
Un reactor de acero inoxidable con camisa, de
75,7 l (20 galones), equipado con un agitador mecánico, se carga
con 19,45 kg de acetonitrilo (ACN) y 12,45 kg de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN) y 4,8 g de PdCl_{2}. El reactor se presuriza y se evacúa
tres veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig). El reactor se carga a
continuación con 5,3 kg de ACN y 5,64 kg de trietilamina (TEA). El
agitador se ajusta a 158 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa
tres veces con nitrógeno a 652 kPa (80 psig). El reactor se purga a
continuación durante 10 minutos con nitrógeno. A continuación, una
mezcla de 48,6 g de neomentildifenilfosfina (NMDP) disuelta en 0,35
kg de TEA se carga al reactor. El agitador se ajusta a 412 rpm y el
reactor se calienta con vapor de agua sobre la camisa. La
temperatura del reactor está inicialmente en el intervalo de
91-109ºC, mientras que la presión varía de
2941-3678 kPa (412-519 psig). La
reacción produce un choque térmico y, después de 30 minutos, la
temperatura asciende hasta 109ºC con agua de enfriamiento a 26ºC en
la camisa. El tiempo de reacción total es 1,75 horas con una
conversión de BMN de 100%. El reactor se enfría, se libera y el
contenido del reactor se transfiere a un reactor forrado de vidrio
de 113,6 l (30 galones) para el tratamiento.
La solución de
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) en bruto en el reactor de 113,6 l (30 galones) se separa por
arrastre a 44 kPa (330 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de
separación por arrastre total es 6,33 horas con una temperatura
máxima de la parte inferior de 91ºC. La temperatura final de la
parte superior es 68ºC. Se usa reflujo cero durante los primeros 35
minutos de operación. La relación de reflujo se gradúa a
continuación hasta cinco y se añaden 34,95 kg de dietilcetona (DEK)
al contenido del reactor. La relación de reflujo permanece en cinco
durante la separación por arrastre.
Después de cargar 9,25 kg de NaOH al 25% al
producto de reacción separado por arrastre en el reactor de 113,6 1
(30 galones), la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. A
continuación, el agitador se corta y la fase acuosa se deja
sedimentar durante 1,75 horas. La mezcla se somete a separación de
fases a 57ºC y la fase acuosa se recoge y se descarta. La fase
orgánica y la capa revuelta ("rag layer") en el reactor se
separan por arrastre para retirar TEA. La presión de separación por
arrastre es 44 kPa (330 mm de Hg). El tiempo de separación por
arrastre total es 4,9 horas. La columna se inicia bajo reflujo
total durante los primeros 30 minutos de operación. La relación de
reflujo se disminuye a continuación hasta tres durante 3,5 horas.
La relación de reflujo se reduce hasta dos para el resto de la
separación por arrastre. La temperatura final de la parte superior
es 79ºC y la temperatura final de la parte inferior es 86ºC.
Se añaden a la mezcla separada por arrastre
enfriada en el reactor de 113,6 l (30 galones) 8 kg de
tetrahidrofurano (THF). La solución de MVN resultante se filtra a
través de un filtro de bolsa de 10 micras y un filtro de cartucho de
1 micra.
Un reactor de Hastalloy de 75,7 l (20 galones) se
purga tres veces con nitrógeno a 652 kPa (80 psig) y a continuación
se cargan al reactor 3,8 g de PdCl_{2} y 8,8 g de CuCl_{2},
seguido por la solución de MVN. El reactor se purga tres veces más
con nitrógeno a 652 kPa (80 psig) y el agitador se gradúa a 118
rpm. Después de cargar 3,6 kg de THF y 3,55 kg de HCl al 10% al
reactor, el reactor se purga de nuevo tres veces con nitrógeno a
652 kPa (80 psig) y a continuación se burbujea nitrógeno a través de
un ramal sumergido durante 10 minutos. A continuación, una mezcla
de 42,2 g de NMDP y 0,35 kg de THF se carga al reactor y el
agitador se gradúa a 402 rpm. El reactor se presuriza y se evacúa
tres veces con CO a 445 kPa (50 psig) y a continuación se calienta
hasta la temperatura de reacción y se presuriza con CO. La
temperatura de reacción está en el intervalo de 70 a 78ºC, mientras
que la presión varía de 1803 a 3203 kPa (de 247 a 450 psig).
Después de un tiempo de reacción total de 8,5 horas, el reactor se
enfría y se evacúa y el contenido se transfiere a un reactor
revestido con vidrio de 113,6 1 (30 galones) para el
tratamiento.
La mezcla de hidrocarboxilación se neutraliza con
2,05 kg de NaOH al 25%. Se separa por arrastre THF a presión
atmosférica del contenido del reactor de tratamiento durante 2,5
horas. Se carga agua (30,7 kg) 1,4 horas al separador por arrastre.
La temperatura final de la parte superior es 97ºC y la temperatura
final de la parte inferior es 108ºC. Se añaden al contenido del
reactor separado por arrastre 7 kg de NaOH al 25% y la mezcla se
agita durante 30 minutos a 50-60ºC. Después de un
tiempo de sedimentación de 35 minutos, las fases acuosa y orgánica
se separan entre sí. La fase acuosa se carga de nuevo al reactor de
tratamiento junto con 10 kg de tolueno. Esta mezcla se agita
durante 15 minutos y se deja que se sedimente durante 30 minutos a
55ºC. Las fases se separan de nuevo. La fase acuosa se carga de
nuevo al reactor de tratamiento junto con 10 kg de tolueno, la
mezcla se agita durante 15 minutos y a continuación se deja
sedimentar. La mezcla se calienta a continuación hasta 65ºC y las
fases se separan entre sí. La fase acuosa se carga de nuevo al
reactor junto con 10 kg de tolueno. La mezcla se agita durante 15
minutos y se deja que se sedimente durante 30 minutos a 70ºC y se
realiza una separación de fases final. La fase acuosa separada es
una solución acuosa de color ámbar claro de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
Se repite el procedimiento del Ejemplo 4
substancialmente como se describe, con los siguientes cambios
principales:
La carga inicial al primer reactor es 21,4 kg de
dietilcetona (DEK), 12,4 kg de BMN y 4,6 g de PdCl_{2}. La
segunda carga es 3,2 kg de DEK y 6,34 kg de TEA. La purga con
nitrógeno de 10 minutos después de la adición del TEA se elimina. La
carga de NMDP (50,9 kg) se añade como una solución en 0,27 kg de
DEK. La presurización con etileno se empieza hasta 790 kPa (100
psig) antes de comenzar el calentamiento de los reaccionantes. Esta
reacción de arilación se efectúa a 92-98ºC y
2810-3058 kPa (393-429 psig)
El tratamiento de MVN implica la adición de 10,15
kg de DEK, el calentamiento hasta 75ºC, seguido por el lavado con
sosa cáustica, una separación de fases, un lavado con agua, otra
separación de fases y la separación por arrastre de TEA con una
temperatura final de la parte superior de 79ºC y una temperatura
máxima de la parte inferior de 97ºC.
El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla
de DEK residual y 8,2 kg de THF añadido. Los otros componentes
cargados son 3,5 g de PdCl_{2}, 7,9 g de CuCl_{2}, 3,25 kg de
HCl al 10%, 37,9 g de NMDP en 160 g de DEK. La reacción de
hidrocarboxilación se realiza durante 8,7 horas, con temperaturas en
el intervalo de 74 a 84ºC y presiones en el intervalo de 2313 a
3382 kPa (de 321 a 476 psig).
El ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
en bruto se separa por arrastre de THF, se convierte en
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico y se lava tres veces con 5 kg de tolueno para dar una
solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
Un reactor de acero inoxidable con camisa, de
75,7 1 (20 galones), equipado con un agitador mecánico, se carga
con 12,8 kg de ACN, 12,45 kg de DEK y 12,4 kg de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN), 4,6 g de PdCl_{2} y 50,9 g de NMDP. El reactor se
presuriza y se evacúa tres veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig).
El reactor se carga a continuación con 6,27 kg de TEA. El agitador
se gradúa a 158 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa con
nitrógeno a 445 kPa (50 psig). El agitador se gradúa hasta 416 rpm,
el reactor se presuriza hasta 789 kPa (100 psig) con etileno y se
calienta con agua templada en la camisa. La temperatura de reacción
varía de 87 a 98ºC mientras que la presión varía de 2817 a 3258 kPa
(de 394 a 558 psig). El tiempo de reacción total es 3,5 horas con
una conversión de BMN de 99,6% en 2 horas. El reactor se enfría, se
libera y el contenido del reactor a 60ºC se transfiere para el
tratamiento a un reactor forrado con vidrio de 113,6 1 (30 galones)
equipado con una columna de 15,24 cm (6 pulgadas). El reactor de
75,7 1 (20 galones) se carga a continuación con 12,5 kg de DEK, que
se calienta a continuación hasta 60ºC y se transfiere al reactor de
113,6 1 (30 galones).
La solución de
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) en bruto en el reactor de 113,6 1 (30 galones) se separa por
arrastre a 20 kPa (150 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de
separación por arrastre total es 4 horas con una temperatura máxima
de la parte inferior de 73ºC. La temperatura final de la parte
superior es 59ºC. Las relaciones de reflujo usadas son 5:1 durante
1,9 horas, 3:1 durante 1,6 horas y 4:1 durante 1,5 horas.
Después de cargar 9,3 kg de NaOH al 25% al
producto de reacción separado por arrastre en el reactor de 113,6 1
(30 galones), la mezcla resultante se agita durante 15 minutos a
35ºC. A continuación, el agitador se corta y la fase acuosa se deja
sedimentar durante 30 minutos. La mezcla se somete a separación de
fases y la fase orgánica se lava en el reactor con 1,2 kg de agua
con agitación durante 15 minutos. Después de dejar un período de
sedimentación de 30 minutos, se realiza otra separación de fases.
Una separación por arrastre de TEA de la fase orgánica se efectúa a
20 kPa (150 mm de Hg). El tiempo de separación por arrastre total
es 5,25 horas. La temperatura más alta de la parte superior es 59ºC
y la temperatura máxima de la parte inferior es 91ºC. Las
relaciones de reflujo eran 50:1 en el comienzo y, cuando la columna
se estabilizaba, la relación de reflujo se reducía hasta 5:1
durante 2,25 horas y 7:1 durante las 2,5 horas finales de la
separación por arrastre. El producto de reacción se diluye a
continuación mediante la adición al reactor de 12,05 kg de THF y
2,05 kg de DEK. La solución resultante se filtra a continuación a
través de un filtro de bolsa de 10 micras y un filtro de cartucho
de 1 micra.
La solución de MVN filtrada se carga a un reactor
de Hastalloy de 75,7 1 (20 galones) seguido por 4,65 kg adicionales
de DEK. A continuación, se cargan al reactor 4,6 g de PdCl_{2} y
10,5 g de CuCl_{2}. El reactor se purga tres veces con nitrógeno
a 445 kPa (50 psig) y se cargan 4,2 kg de HCl al 10%. El reactor se
presuriza hasta 652 kPa (80 psig) con nitrógeno y se evacúa. Una
solución de 50,9 g de NMDP en 255 g de DEK se carga al reactor y el
reactor se presuriza y se evacúa dos veces con nitrógeno a 445 kPa
(50 psig) con el agitador funcionando sólo cuando se presuriza. La
velocidad del agitador se gradúa a 399 rpm y el reactor se
presuriza y se evacúa tres veces con CO a 445 kPa (50 psig),
agitando de nuevo sólo durante la presurización. El reactor se
presuriza a continuación hasta 2030 kPa (280 psig) con CO y se
calienta hasta 75ºC. La temperatura de reacción se mantiene en el
intervalo de 73 a 77ºC mientras la presión varía de 2437 a 2513 kPa
(339 a 350 psig). Después de un tiempo de reacción total de 6 horas
el reactor se enfría y se evacúa y el contenido se transfiere a un
reactor revestido de vidrio de 113,6 1 (30 galones) para el
tratamiento.
La mezcla de hidrocarboxilación se neutraliza con
2,15 kg de NaOH al 25%. Se separa por arrastre THF de la mezcla de
hidrocarboxilación a presión atmosférica durante 1,2 horas. La
temperatura final de la parte inferior es 100ºC y la temperatura
final de la parte superior es 92ºC. Se carga agua (30,7 kg) 1,4
horas al separador por arrastre. La temperatura final de la parte
superior es 97ºC y la temperatura final de la parte inferior es
108ºC. Se añade DEK (4,95 kg) al contenido del reactor separado por
arrastre, seguido por 14 kg de agua y 7,55 kg de NaOH al 25% y la
mezcla se agita durante 30 minutos a 70-80ºC.
Después de un tiempo de sedimentación de 30 minutos, las fases
acuosa y orgánica se separan entre sí. La fase acuosa se carga de
nuevo al reactor de tratamiento y se separa por arrastre de DEK con
una temperatura final de la parte inferior de 95ºC y una temperatura
final de la parte superior de 95ºC. Se añade una carga de agua de
2,0 kg junto con 5,15 kg de tolueno. Esta mezcla se agita durante
20 minutos y se deja sedimentar durante la noche con agua templada a
60ºC en la camisa. Las fases se separan a continuación. La fase
acuosa se lava dos veces más con tolueno (la primera vez con 5,1 kg,
la segunda vez con 4,95 kg) cada vez seguido por una separación de
fases. El producto se recupera como una solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
El reactor de acero inoxidable con camisa, de
75,7 1 (20 galones), se carga con 12,5 kg de ACN, 12,5 kg de
metil-isobutil-cetona (MIBK) y 12,45
kg de BMN, 4,6 g de PdCl_{2} y 50,9 g de NMDP. El reactor se
presuriza y se evacúa tres veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig).
A continuación, se cargan 6,8 kg de TEA. El agitador se gradúa a 160
rpm y el reactor se presuriza y se evacúa con nitrógeno a 445 kPa
(50 psig). El agitador se gradúa a 415 rpm, el reactor se presuriza
hasta 789 kPa (100 psig) con etileno y se calienta con agua
templada en la camisa. La temperatura de reacción varía de 94 a
100ºC mientras la presión varía de 2775 a 3079 kPa (de 388 a 432
psig). El tiempo de reacción total es 2,6 horas, pero la reacción
alcanza una conversión de 99% en 1,8 horas. El reactor se enfría y
la presión de etileno se evacúa. Después de mantener durante 16
horas con el agitador en funcionamiento, el reactor se calienta
hasta aproximadamente 60ºC y el contenido del reactor se transfiere
al reactor de tratamiento revestido con vidrio de 113,6 1 (30
galones). El reactor de 75,7 1 (20 galones) se carga con 12,4 kg de
MIBK, que a continuación se calientan hasta 60ºC y también se
transfieren al reactor de tratamiento.
La solución de MVN en bruto se separa por
arrastre a 20 kPa (150 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de
separación por arrastre total es 3,3 horas con una temperatura
máxima de la parte inferior de 76ºC. Se usa una relación de reflujo
de 50 para atravesar la columna. Después de que la columna se
estabilice, la relación de reflujo se reduce hasta cinco. Esta
relación de reflujo se mantiene durante 45 minutos y a continuación
se reduce hasta tres durante 30 minutos. La relación de reflujo se
gradúa a dos durante los siguientes 55 minutos antes de cambiar
finalmente hasta reflujo cero durante los últimos 25 minutos.
Después de enfriar hasta 47ºC, se cargan 9,4 kg
de NaOH al 25% a la mezcla separada por arrastre. La temperatura cae
con la adición de la sosa cáustica. El reactor se agita durante 15
minutos y a continuación el agitador se corta y se deja que la fase
acuosa se sedimente durante 30 minutos. Las fases se separan y se
carga un lavado acuoso de 1,05 kg a la fase inorgánica y se mezcla
con la misma durante 20 minutos. Esto se deja sedimentar durante 80
minutos y la fase acuosa se separa de la parte inferior del
reactor.
\newpage
La presión de separación por arrastre de TEA es
inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la
separación por arrastre hasta un valor final de 9,3 kPa (70 mm de
Hg). El tiempo de separación por arrastre total es 4,25 horas con
una temperatura máxima de la parte inferior de 78ºC. La columna se
inicia con una relación de reflujo cero para los 35 primeros
minutos de operación. La relación de reflujo se fija a continuación
a cinco y se mantiene así durante 25 minutos. La relación de
reflujo se disminuye hasta dos durante las 3,25 horas finales de la
separación por arrastre. Se cargan a la mezcla de productos
separada por arrastre 8,1 kg de THF y la solución de MVN resultante
se filtra a través de un filtro de bolsa de 10 micras y un filtro de
cartucho de 1 micra. Se cargan 4,05 kg adicionales de THF al
reactor de tratamiento y esto también se filtra.
La solución de MVN se transfiere al reactor de
hidrocarboxilación previo. Se cargan a este 4,3 g de PdCl_{2} y
9,8 g de CuCl_{2}. El reactor se purga una vez con nitrógeno a
445 kPa (50 psig). El agitador se gradúa a 118 rpm y se cargan 3,95
kg de HCl al 10%. El reactor se presuriza hasta 652 kPa (80 psig)
con nitrógeno y se evacúa dos veces (agitando durante la
presurización, sin agitación durante la evacuación). Se carga una
solución de 47,6 g de NMDP en 248 g de DEK. La velocidad del
agitador se fija a 401 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa
tres veces con CO a 445 kPa (50 psig) (agitando durante la
presurización, sin agitación durante la evacuación). El reactor se
presuriza a continuación hasta 2003 kPa (276 psig) con CO y se
calienta hasta 75ºC. La temperatura del reactor varía de 72 a 80ºC
y el intervalo de presión es de 2493 a 2548 kPa (de 334 a 355
psig). La reacción se corta después de 8,8 horas.
La solución de ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se carga a un reactor de tratamiento y se neutraliza con 2,0 kg de
NaOH al 25%. El THF se separa por arrastre a presión atmosférica
durante 20 minutos. La temperatura final de la parte inferior es
79ºC y la temperatura final de la parte superior es 77ºC. La mezcla
separada por arrastre se enfría hasta 60ºC y a esto se cargan 14,0
kg de agua y 8,0 kg de sosa cáustica. La mezcla se agita durante 30
minutos a 75ºC. El agitador se corta y se deja que el contenido del
reactor se sedimente durante 30 minutos. Las fases se separan. La
solución acuosa se carga de nuevo al reactor y se deja agitando
durante 16 horas. La solución acuosa se separa a continuación por
arrastre a presión atmosférica durante 1,5 horas. La fase acuosa de
la columna se separa de nuevo al reactor. Se realiza una separación
por arrastre más usando vapor de agua en la camisa. El destilado
adicional se drena de la columna después de la separación por
arrastre. La temperatura final de la parte inferior para el
separador por arrastre es 101ºC y la temperatura final de la parte
superior es 100ºC. Se añade una carga de 5,05 kg de tolueno a la
mezcla de productos separada por arrastre y la mezcla se agita
durante 20 minutos a 68ºC y a continuación se deja que se sedimente
durante 30 minutos. Las fases se separan para dar una solución
acuosa ámbar-naranja y una solución orgánica de
color verde oscuro. La solución acuosa se lava con 5,0 kg de
tolueno, dando una solución acuosa transparente de color púrpura
rojizo y una solución orgánica turbia de color verde oliva. El
tercer lavado con tolueno (5,05 kg, 71ºC) produce una solución
acuosa púrpura transparente y una solución orgánica amarilla
turbia.
Se repite el procedimiento del Ejemplo 7
substancialmente como se describe, con los siguientes cambios
principales:
La carga inicial al primer reactor es 12,4 kg de
ACN, 12,65 kg de DEK, 12,45 kg de BMN elaborado como en el presente
Ejemplo 7, 4,6 g de PdCl_{2} y 51 g de NMDP. La segunda carga es
6,17 kg de TEA. Esta reacción de arilación de 2,5 horas se efectúa
a 88-99ºC y 2292-3258 kPa
(318-458 psig).
La destilación de ACN en el tratamiento de MVN es
a 20 kPa (150 mm de Hg) e implica un tiempo de separación por
arrastre total de 5,25 horas con una temperatura máxima de la parte
inferior de 71,8ºC. La presión de separación por arrastre de TEA es
inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la
separación por arrastre de 4 horas hasta un valor final de 12 kPa
(90 mm de Hg).
El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla
de DEK residual y 12 kg de THF añadido. Los otros componentes
cargados son 4,1 g de PdCl_{2}, 9,2 g de CuCl_{2}, 3,65 kg de
HCl al 10%, 44,7 g de NMDP en 222 g de DEK. La reacción de
hidrocarboxilación se desarrolla durante 6,6 horas, con temperaturas
en el intervalo de 74 a 77ºC y presiones en el intervalo de 2396 a
2568 kPa (de 333 a 358 psig).
Como en el Ejemplo 7, el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
en bruto se convierte en
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico, separado por arrastre de THF, y se lava tres veces, cada
vez con 5 kg de tolueno, para dar una solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
Se repite el procedimiento del Ejemplo 7
substancialmente como se describe, con los siguientes cambios
principales:
\newpage
La carga inicial al primer reactor es 12,55 kg de
ACN, 12,5 kg de MIBK, 12,5 kg de BMN elaborado como en el presente
Ejemplo 7, 4,6 g de PdCl_{2} y 51 g de NMDP. La segunda carga es
6,19 kg de TEA. Esta reacción de arilación de 2,7 horas se efectúa
a 88-97ºC y 2658-3141 kPa
(371-441 psig).
La destilación de ACN en el tratamiento de MVN es
a 20 kPa (150 mm de Hg) e implica un tiempo de separación por
arrastre total de 3,8 horas con una temperatura máxima de la parte
inferior de 71ºC. La presión de separación por arrastre de TEA es
inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la
separación de 5,3 horas hasta un valor final de 9,3 kPa (70 mm de
Hg).
El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla
de MIBK residual y 12 kg de THF añadido. Los otros componentes
cargados son 4,6 g de PdCl_{2}, 9,5 g de CuCl_{2}, 3,85 kg de
HCl al 10%, 47 g de NMDP en 226 g de DEK. La reacción de
hidrocarboxilación se efectúa durante 7 horas, con temperaturas en
el intervalo de 72 a 77ºC y presiones en el intervalo de 2396 a
2561 kPa (de 333 a 357 psig).
Como en el Ejemplo 7, el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
en bruto se convierte en
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico, se separa por arrastre de THF y se lava tres veces, cada
vez con 5 kg de tolueno, para dar una solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
El Ejemplo 10 ilustra un procedimiento preferido
para producir material de partida de BMN para usar en la práctica
de esta invención.
Se cargan 2-naftol (144,8 g, 1,00
moles), EDC (537 g) y agua (162 g) a un reactor de 2 l equipado con
un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un sistema de
adición de bomba peristáltica. El reactor se calienta hasta 55ºC
hasta que la mayoría del \beta-naftol se
disuelve. Se añade a continuación (por debajo de la superficie)
bromo (336,9 g, 2,11 moles) a través de una bomba a una velocidad
tal que se mantiene la temperatura de reacción a 60ºC. Después de
la adición del bromo, la temperatura de reacción se mantiene a 60ºC
durante 1,5 horas. La reacción se enfría a continuación ligeramente
y la fase inferior (HBr acuoso) se separa por sifonamiento. La
solución de EDC restante (841 g) se transfiere del reactor y se
analiza mediante GC. En una prueba efectuada de esta manera, el
análisis mostraba 0,4% de 2-naftol, 92,6% de
1,6-dibromo-2-naftol
(DBN) y 4,9% de otros isómeros.
Una solución de DBN (271 g, 0,9 moles) en
dicloruro de etileno (EDC) (551 g), obtenida a partir de la reacción
de bromación, se carga a un autoclave de Hastalloy B de 1000 ml. Se
añaden carburo de volframio (82 g, 30% en peso) y bromuro de
tetrabutilamonio (0,2 g, 0,1% en peso) y el reactor se cierra
herméticamente. El reactor se purga con hidrógeno (445 kPa [50
psig]) y se evacúa tres veces y a continuación se presuriza con
hidrogeno y se calienta hasta 90ºC. Se mantiene una purga constante
de hidrógeno a una velocidad tal que la presión permanezca en el
intervalo de 927-962 kPa (120-125
psig). El análisis de una mezcla de reacción producida después de
5,5 horas de esta manera mostraba 90% de
6-bromo-2-naftol, 2%
de DBN y 2% de 2-naftol. La reacción se enfría
hasta temperatura ambiente, se evacúa a los lavadores y se permite
que el catalizador se sedimente. La solución de EDC (747 g en una
reacción efectuada de esta manera) se retira a través del tubo
sumergido.
La solución de EDC formada como previamente se
transfiere a un reactor de vidrio Chemco de 1,4 litros (3 pintas)
con tapa de acero inoxidable. Se neutraliza en primer lugar con
ácido diluido y a continuación se concentra mediante destilación. Se
añade agua (50 ml) para retirar azeotrópicamente trazas de EDC
mantenidas en el residuo. Se cargan al reactor alcohol isopropílico
(242 g) e hidróxido sódico (44 g, 1,1 moles; 88 g de solución al
50%). El reactor se cierra herméticamente, se purga con nitrógeno y
se calienta hasta 70ºC. Se carga cloruro de metilo (MeCl) (66 g,
1,3 moles) durante un período de una hora a 376-445
kPa (40-50 psig). Después de agitar a 80ºC durante
otra hora, el alcohol isopropílico se retira mediante destilación.
El residuo se calienta hasta el estado fundido
(90-95ºC) y a continuación se lava con agua (400 g).
El agua se retira y el residuo se destila bajo vacío (0,03 kPa [1
mm de Hg]). Después de retirar pequeñas cantidades de materiales
volátiles, el BMN se destila a 160-165ºC como un
sólido blanco (se formaban 169 g en una operación efectuada de esta
manera). Se añadió alcohol isopropílico (490 g) y la solución se
calentó hasta reflujo y a continuación se enfrió lentamente hasta
10ºC. Se retira BMN sólido y se lava con alcohol isopropílico frío
(0ºC) (180 g) y a continuación se seca bajo vacío a
70-75ºC. El análisis del producto cristalino blanco
formado de esta manera mostraba 99,7% en peso de BMN.
El Ejemplo 10 implica procedimientos y contenidos
descritos a fondo U.S. 5.792.886.
El Ejemplo 11 ilustra el procedimiento de
tratamiento por lavado con ácido diluido para separar el producto
de arilación y el uso de una amina secundaria o terciaria como el
aceptor de haluro de hidrógeno en la reacción de arilación.
Se añaden a un autoclave de acero inoxidable
agitado magnéticamente de 18,93 l (5 galones) DEK (3296 g), BMN
(1502 g, 6,34 moles), NMDP (6,170 g, 19,0 milimoles), PdCl_{2}
(0,574 g, 3,2 milimoles) y TEA (684 g, 6,76 moles). El reactor se
purga con nitrógeno y a continuación se rellena con etileno y se
calienta hasta 95ºC. La mezcla de reacción se agita durante 4,5
horas a 95ºC bajo presión de etileno (de 4299 a 4513 kPa [de 609 a
640 psig]) y a continuación se enfría hasta 60ºC y se evacúa
lentamente. El reactor se vacía dando una mezcla de sólidos
amarillos y líquido amarillo. Una porción de 5000 g de esta mezcla
de reacción se vierte en un matraz de 12 l equipado con un agitador
mecánico y una salida inferior. Se añaden agua (695 g) y HCl acuoso
al 10% en peso (209 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agita
y se calienta hasta 65ºC, y a continuación se deja reposar y
sedimentar. La fase acuosa se retira de la fase orgánica amarilla.
La fase orgánica se lava una segunda vez con una mezcla de agua (250
g) y HCl acuoso al 10% en peso a 64ºC y la fase acuosa se separa de
la fase orgánica lavada que está compuesta principalmente por MVN y
DEK. La fase orgánica lavada se hidrocarboxila según se describe
previamente, preferiblemente después de separar por arrastre algo de
la DEK y reemplazarla por THF. Las fases acuosas contienen
hidrocloruro de trietilamina, del que puede recuperarse TEA
mediante la adición de una base fuerte tal como NaOH acuoso,
seguido por una separación de fases.
Debe entenderse que los reaccionantes y los
componentes mencionados mediante el nombre o la fórmula químicos en
cualquier parte en la memoria descriptiva o las reivindicaciones
presentes, ya se mencionen en singular o en plural, se definen
según existen antes de entrar en contacto con otra substancia
mencionada por el nombre químico o el tipo químico (por ejemplo,
otro reaccionante o un disolvente). No importa qué cambios,
transformaciones y/o reacciones químicos preliminares, si los hay,
tengan lugar en la mezcla o solución o medio de reacción resultante
ya que tales cambios, transformaciones y/o reacciones son el
resultado natural de reunir los reaccionantes y/o componentes
especificados bajo las condiciones requeridas de acuerdo con esta
descripción. Así, los reaccionantes y los componentes se identifican
como ingredientes que han de reunirse en relación con la
realización de una reacción química deseada o al formar una mezcla
que ha de usarse al efectuar una reacción deseada. De acuerdo con
esto, aun cuando las reivindicaciones puedan referirse más adelante
aquí a substancias, componentes y/o ingredientes en sentido
presente ("comprende" y/o "es"), la referencia es a la
substancia, el componente o el ingrediente según existía en el
momento justo antes de que se pusiera en contacto, se combinara o
se mezclara en primer lugar con una o más de otras substancias,
componentes y/o ingredientes de acuerdo con la presente
descripción. Sin limitar la generalidad a lo precedente, como un
ejemplo ilustrativo, en el que una reivindicación especifica que un
catalizador es un compuesto de paladio en combinación con un
ligando de fosfina terciaria, esta fraseología se refiere a la
constitución de las substancias individuales antes de que se
combinen y/o se mezclen separadamente o simultáneamente con uno o
más de otros materiales, y, además, en el momento en el que el
catalizador está realizando realmente su función catalítica, no
necesita tener su constitución original - en cambio, cualesquiera
transformaciones, si existen, que se produzcan in situ a
medida que se efectúa la reacción catalítica es lo que la
reivindicación pretende cubrir. Así, el hecho de que una substancia,
un componente o un ingrediente pueda haber perdido su identidad
original a través de una reacción o transformación química durante
el transcurso de las operaciones de contacto, combinación o
mezcladura, si se efectúan de acuerdo con la descripción y con la
aplicación del sentido común y la experiencia normal de un químico,
es así totalmente intranscendente para una comprensión y
apreciación exactas del significado y la substancia verdaderos de
esta descripción y las reivindicaciones de la misma.
Claims (67)
1. Un procedimiento que comprende:
- a)
- efectuar una arilación catalizada por paladio de una olefina con haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido en un medio líquido formado por (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares líquidos y (ii) una o más aminas secundarias o terciarias que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente/diluyente si sólo se usa un disolvente/diluyente o (2) que hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos uno, pero no necesariamente la totalidad, de dichos disolventes/diluyentes polares usados para formar dicho medio si se usa más de un disolvente/diluyente, para formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto aromático olefínicamente substituido, un hidrohaluro de amina y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares;
- b)
- mezclar (i) una solución acuosa concentrada de base inorgánica que tiene una basicidad que es mayor que la basicidad de dichas una o más aminas secundarias o terciarias, con (ii) al menos una porción de dicha mezcla de reacción para convertir hidrohaluro de amina en la misma en amina libre y haluro de metal alcalino, y para formar (i) una fase acuosa que contiene haluro de metal alcalino disuelto y (ii) una fase orgánica que comprende compuesto aromático olefínicamente insaturado, uno o más de dichos disolventes orgánicos polares y amina libre;
- c)
- separar dichas fases entre sí;
- d)
- separar por destilación substancialmente toda la amina de dicha fase orgánica bajo condiciones de baja temperatura y presión que suprimen la oligomerización térmica del compuesto aromático olefínicamente insaturado contenido en la fase líquida residual, para formar de ese modo un destilando compuesto predominantemente por compuesto aromático olefínicamente substituido y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares; y
- e)
- efectuar una carboxilación catalizada por paladio de al menos una porción de dicho compuesto aromático olefínicamente substituido, con monóxido de carbono y agua y/o alcohol en un medio líquido que comprende al menos una porción de dicho destilando.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que disolvente orgánico líquido de relleno
se mezcla con el medio líquido durante o después de la destilación
de d), con lo que el medio líquido de e) comprende además al menos
una porción de dicho destilando y dicho disolvente de relleno.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicho disolvente de relleno comprende
al menos un éter.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicho éter es tetrahidrofurano.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que se usa al menos una cantidad
estequiométrica de dichas una o más aminas secundarias o terciarias
con relación a dicho haluro de arilo y/o haluro de arilo
substituido, y en el que se usa al menos una cantidad
estequiométrica de dicha base inorgánica con relación al hidohaluro
de amina contenido en la mezcla de reacción con la que se está
mezclando la base inorgánica.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes
orgánicos polares comprenden al menos un disolvente aprótico que
tiene una constante dieléctrica de al menos 10 a una temperatura en
el intervalo de 20 a 25ºC.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes
orgánicos polares son uno o más disolventes apróticos, teniendo
cada uno de tales disolventes una constante dieléctrica en el
intervalo de 10 a 30 atmósferas a una temperatura en el intervalo
de 20 a 25ºC.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes
orgánicos polares comprenden al menos una cetona y dichas una o más
aminas secundarias o terciarias son una amina terciaria.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que dicha cetona es dietilcetona y dicha
amina terciaria es una trialquilamina líquida.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes
orgánicos polares comprenden al menos un nitrilo y dichas una o más
aminas secundarias o terciarias son una amina terciaria.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dicho nitrilo es acetonitrilo y dicha
amina terciaria es una trialquilamina líquida.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes
orgánicos polares comprenden al menos un nitrilo y al menos una
cetona, y dichas una o más aminas secundarias o terciarias son una
amina terciaria.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que dicho nitrilo es acetonitrilo, en el
que dicha cetona es dietilcetona y en el que dicha amina terciaria
es una trialquilamina líquida.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que dicha trialquilamina es
trietilamina.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la concentración de haluro de metal
alcalino en la fase acuosa substancialmente homogénea formada en b)
es al menos 40 por ciento en peso.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha solución acuosa concentrada de
base inorgánica es (i) una solución acuosa concentrada de hidróxido
sódico o (ii) una solución acuosa concentrada de hidróxido potásico
o (iii) una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico e
hidróxido potásico.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que dicha solución acuosa concentrada de
base inorgánica es una solución acuosa de hidróxido sódico al
20-50% en peso.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho haluro de arilo y/o haluro de
arilo substituido es un monobromuro de arilo substituido; en el que
la olefina es una olefina vinílica y en el que los catalizadores de
paladio respectivos usados al realizar la arilación de a) y la
carboxilación de e) se forman ambos al menos a partir de (i) al
menos una sal de paladio en la que el paladio tiene una valencia de
1 ó 2 y (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria que tiene al
menos un grupo fenilo o fenilo substituido con alquilo en la
molécula.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que dichos catalizadores de paladio
respectivos se forman ambos al menos a partir de (i) al menos una
sal de paladio(II) y (ii) al menos un ligando de fosfina
terciaria que tiene en la molécula (A) un grupo cicloalquilo o un
grupo cicloalquilo substituido con alquilo y (B) dos grupos fenilo
o fenilo substituido con alquilo o (C) un grupo fenilo y un grupo
fenilo substituido con alquilo.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que dichos catalizadores de paladio
respectivos se forman ambos al menos a partir de (i) al menos una
sal de paladio(II) y (ii) neomentildifenilfosfina.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que dichos catalizadores de paladio
respectivos se forman ambos a partir de (i) al menos una sal de
carboxilato de paladio(II) y/o al menos un haluro de
paladio(II) seleccionado de cloruro de paladio(II),
bromuro de paladio(II) y yoduro de paladio(II), y (ii)
neomentildifenilfosfina.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho haluro de arilo y/o haluro de
arilo substituido es un monobromuro de arilo substituido; en el que
la olefina es una olefina vinílica; en el que el catalizador de
paladio usado al realizar la arilación de a) se forma al menos a
partir de (i) al menos una sal de paladio en la que el paladio
tiene una valencia de 1 ó 2, y (ii) al menos un ligando de fosfina
terciaria que tiene al menos un grupo fenilo o fenilo substituido
con alquilo en la molécula; y en el que el catalizador de paladio
usado al realizar la carboxilación de e) se forma al menos a partir
de (i) al menos una sal de paladio en la que el paladio tiene una
valencia de 1 ó 2, (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria
que tiene al menos un grupo fenilo o fenilo substituido con alquilo
en la molécula y (iii) al menos un compuesto de cobre.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que dicho catalizador de paladio usado al
realizar la arilación de a) se forma al menos a partir de (i) al
menos una sal de paladio(II) y (ii) al menos un ligando de
fosfina terciaria que tiene en la molécula (A) un grupo
cicloalquilo o un grupo cicloalquilo substituido con alquilo y (B)
dos grupos fenilo o fenilo substituido con alquilo o (C) un grupo
fenilo y un grupo fenilo substituido con alquilo; y en el que dicho
catalizador de paladio usado al realizar la carboxilación de e) se
forma al menos a partir de (i) al menos una sal de
paladio(II), (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria
que tiene en la molécula (A) un grupo cicloalquilo o un grupo
cicloalquilo substituido con alquilo y (B) dos grupos fenilo o
fenilo substituido con alquilo o (C) un grupo fenilo y un grupo
fenilo substituido con alquilo y (iii) al menos un compuesto de
cobre.
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que dicho al menos un compuesto de cobre
usado al formar el catalizador de paladio usado al realizar la
carboxilación de e) es una sal de cobre(II).
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que dicho catalizador de paladio usado al
realizar la arilación de a) se forma al menos a partir de (i) al
menos una sal de paladio(II) y (ii) neomentildifenilfosfina;
y en el que dicho catalizador de paladio usado al realizar la
carboxilación de e) se forma al menos a partir de (i) al menos una
sal de paladio(II), neomentildifenilfosfina (ii) y (iii) al
menos una sal de cobre(II).
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que dicho catalizador de paladio usado al
realizar la arilación de a) se forma a partir de (i) al menos una
sal de carboxilato de paladio(II) y/o al menos un haluro de
paladio(II) seleccionado de cloruro de paladio(II),
bromuro de paladio(II) y yoduro de paladio(II) y (ii)
neomentildifenilfosfina; y en el que dicho catalizador de paladio
usado al realizar la carboxilación de e) se forma a partir de (i)
al menos una sal de carboxilato de paladio(II) y/o al menos
un haluro de paladio(II) seleccionado de cloruro de
paladio(II), bromuro de paladio(II) y yoduro de
paladio(II), (ii) neomentildifenilfosfina y (iii) al menos
una sal de cobre(II).
27. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que dicha al menos una sal de
cobre(II) es un cloruro, bromuro o yoduro de
cobre(II).
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho haluro de arilo y/o haluro de
arilo substituido es un monocloruro de arilo substituido y/o un
monobromuro de arilo substituido y/o un monoyoduro de arilo
substituido; y en el que dicha olefina es al menos un compuesto de
la fórmula
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}=
\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos
de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo
substituido o no substituido y/o
trifluorometilo.
29. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho
monohaluro de arilo substituido es fenilo substituido con alquilo,
naftilo substituido con alcoxi, fenilo substituido con ariloxi,
arilo substituido con fluoro o fenilo substituido con aroílo.
30. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 29, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos
de hidrógeno, metilo y/o trifluorometilo.
31. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho
monohaluro de arilo substituido es un grupo isobutilfenilo y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
32. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho
monohaluro de arilo substituido es un grupo metoxinaftilo y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
33. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho
monohaluro de arilo substituido es un grupo fenoxifenilo y R^{1},
R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
34. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho
monohaluro de arilo substituido es un grupo fluorobifenililo y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
35. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho
monohaluro de arilo substituido es un grupo benzoilfenilo y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
36. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho disolvente orgánico líquido de
relleno se mezcla con el medio líquido durante o después de la
destilación de d) pero antes de efectuar la carboxilación catalizada
por paladio de e) y en el que los sólidos residuales presentes en
la mezcla resultante se separan de la misma antes de efectuar la
carboxilación catalizada por paladio de e), con lo que (i) el medio
líquido de e) comprende además al menos una porción de dicho
destilando y dicho disolvente de relleno y (ii) el medio líquido de
(e) antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio de e)
tiene un contenido de sólidos reducido, si los hay.
37. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que dichos sólidos residuales presentes en
la mezcla resultante se separan de la misma filtrando dicha mezcla
resultante.
38. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que dicho disolvente orgánico líquido de
relleno consiste esencialmente en tetrahidrofurano.
39. Un procedimiento que comprende:
- a)
- efectuar una arilación catalizada por paladio de etileno con 2-bromo-6-metoxinaftaleno en un medio líquido formado por (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares líquidos y (ii) al menos una cantidad estequiométrica relativa al 2-bromo-6-metoxinaftaleno de una o más aminas secundarias o terciarias que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de dicho disolvente/diluyente si sólo se usa un disolvente/diluyente al formar dicho medio o (2) que hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos uno, pero no necesariamente la totalidad, de dichos disolventes/diluyentes polares usados al formar dicho medio si se usa más de un disolvente/diluyente al formar dicho medio, para formar una mezcla de reacción que comprende 6-metoxi-2-vinilnaftaleno, hidrobromuro de amina y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares;
\newpage
- b)
- mezclar al menos una cantidad estequiométrica de una solución acuosa concentrada de hidróxido de metal alcalino con al menos una porción de dicha mezcla de reacción para convertir el hidrobromuro de amina de la misma en amina libre y bromuro de metal alcalino, y para formar (i) una fase acuosa con bromuro de metal alcalino disuelto en la misma y (ii) una fase orgánica que comprende 6-metoxi-2-vinilnaftaleno y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares;
- c)
- separar dichas fases entre sí;
- d)
- separar por destilación substancialmente toda la amina de dicha fase orgánica bajo condiciones de baja temperatura y presión que suprimen la oligomerización térmica del 6-metoxi-2-vinilnaftaleno contenido en la fase líquida residual, para formar de ese modo un destilando compuesto predominantemente por 6-metoxi-2-vinilnaftaleno y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares; y
- e)
- efectuar una carboxilación catalizada por paladio de al menos una porción de dicho compuesto aromático olefínicamente substituido, con monóxido de carbono y agua y/o un alcohol en un medio líquido que comprende al menos una porción de dicho destilando.
40. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 39, en el que el disolvente orgánico líquido de
relleno se mezcla con el medio líquido durante o después de la
destilación de d) pero antes de efectuar la carboxilación catalizada
por paladio de e), con lo que el medio líquido de e) comprende
además al menos una porción de dicho destilando y dicho disolvente
de relleno.
41. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 40, en el que los sólidos residuales presentes en la
mezcla resultante se separan de la misma, con lo que el medio
líquido de e) antes de efectuar la carboxilación catalizada por
paladio de e) tiene un contenido de sólidos reducido, si los
hay.
42. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 41, en el que dichos sólidos residuales presentes en
la mezcla resultante se separan de la misma filtrando dicha mezcla
resultante antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio
de e).
43. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 42, en el que dicha carboxilación de e) se realiza
(1) mezclando al menos una sal de paladio(II), al menos un
ligando de fosfina terciaria y ácido clorhídrico acuoso con el medio
líquido filtrado de e) y (2) efectuando la carboxilación bajo una
atmósfera presurizada de monóxido de carbono.
44. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 43, en el que dicha arilación catalizada de etileno
de a) se realiza mezclando al menos una sal de paladio(II) y
al menos un ligando de fosfina terciaria con el medio líquido de a)
y efectuando la arilación bajo una atmósfera presurizada de
etileno.
45. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 44, en el que dicho medio líquido de a) está formado
de forma substancialmente total por dietilcetona y
trietilamina.
46. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 45, en el que dicho disolvente orgánico líquido de
relleno es tetrahidrofurano.
47. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 46, en el que la destilación de c) se realiza en el
intervalo de 6,67 a 46,66 kPa (de 50 a 350 mm de Hg) para separar
por destilación trietilamina hasta un nivel en el que la relación en
peso de
trietilamina:6-metoxi-2-vinilnaftaleno
es 0,016 o menos.
48. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 47, en el que la solución acuosa concentrada de
hidróxido de metal alcalino es (i) una solución acuosa concentrada
de hidróxido sódico, (ii) una solución acuosa concentrada de
hidróxido potásico o (iii) una solución acuosa concentrada de
hidróxido sódico e hidróxido potásico; y en el que la concentración
de tal solución es tal que proporciona una solución acuosa de tales
bromuro o bromuros de metal alcalino que tiene un peso específico
siempre y cuando se mida a 25ºC de al menos 1,08 gramos por
mililitro.
49. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 47, en el que la solución acuosa concentrada de
hidróxido de metal alcalino es una solución acuosa de hidróxido
sódico al 20-50% en peso.
50. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 42, en el que dicha carboxilación de e) se realiza
(1) mezclando al menos una sal de paladio(II), al menos una
sal de cobre, al menos un ligando de fosfina terciaria y ácido
clorhídrico acuoso con el medio líquido filtrado de e) y (2)
efectuando la carboxilación bajo una atmósfera presurizada de
monóxido de carbono.
51. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 50, en el que dicha arilación catalizada de etileno
de a) se realiza mezclando al menos una sal de paladio(II) y
al menos un ligando de fosfina terciaria con el medio líquido de a)
y efectuando la arilación bajo una atmósfera presurizada de
etileno.
52. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 51, en el que dicho medio líquido de a) está formado
de forma substancialmente total por dietilcetona y
trietilamina.
53. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 52, en el que dicho disolvente orgánico líquido de
relleno es tetrahidrofurano.
54. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 53, en el que la destilación de c) se realiza en el
intervalo de 6,67 a 46,66 kPa (de 50 a 350 mm de Hg) para separar
por destilación trietilamina hasta un nivel en el que la relación en
peso de
trietilamina:6-metoxi-2-vinilnaftaleno
es 0,016 o menos.
55. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 54, en el que la solución acuosa concentrada de
hidróxido de metal alcalino es (i) una solución acuosa concentrada
de hidróxido sódico, (ii) una solución acuosa concentrada de
hidróxido potásico o (iii) una solución acuosa concentrada de
hidróxido sódico e hidróxido potásico; y en el que la concentración
de tal solución es tal que proporciona una solución acuosa de tales
bromuro o bromuros de metal alcalino que tiene un peso específico
siempre y cuando se mida a 25ºC de al menos 1,08 gramos por
mililitro.
56. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la olefina es una
vinil-olefina y la fase acuosa que contiene haluro
de metal alcalino disuelto tiene un peso específico de al menos
1,08 g/ml, siempre y cuando se mida a 25ºC.
57. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 56, en el que en a) el haluro de arilo y/o el haluro
de arilo substituido es un bromuro de arilo substituido de modo que
dicho hidrohaluro de amina es hidrobromuro de amina y dicho haluro
de metal alcalino disuelto es sal de bromuro inorgánica; en el que
en (a) dicho disolvente orgánico polar líquido contiene al menos
una cantidad estequiométrica de dichas una o más aminas secundarias
o terciarias como aceptor de haluro de hidrógeno; y en el que en (b)
al menos una cantidad estequiométrica de dicha solución acuosa
concentrada de base inorgánica se mezcla con dicha composición de
productos de reacción.
58. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 57, en el que la solución acuosa concentrada es (i)
una solución acuosa de hidróxido sódico a de 20 a 50% en peso, (ii)
una solución acuosa de hidróxido potásico a de 20 a 50% en peso o
(iii) una solución acuosa de hidróxido sódico e hidróxido potásico
a de 20 a 50% en peso.
59. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 58, en el que la destilación se realiza bajo
condiciones de temperatura y presión que evitan o al menos
minimizan cualquier reacción y/o descomposición inducida
térmicamente de dicha arilolefina o arilolefina substituida.
60. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 59, en el que el haluro de arilo y/o el haluro de
arilo substituido es un bromuro de arilo substituido de modo que
dicho hidrohaluro de amina es hidrobromuro de amina y dicho haluro
de metal alcalino disuelto es sal de bromuro inorgánica.
61. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 60, en el que la solución acuosa concentrada es (i)
una solución acuosa de hidróxido sódico a de 20 a 50% en peso, (ii)
una solución acuosa de hidróxido potásico a de 20 a 50% en peso o
(iii) una solución acuosa de hidróxido sódico e hidróxido potásico
a de 20 a 50% en peso.
62. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 61, en el que dicho bromuro de arilo substituido es
2-bromo-6-metoxinaftaleno.
63. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 62, en el que dicho disolvente orgánico polar líquido
consiste esencialmente en dietilcetona; en el que dichas una o más
aminas secundarias o terciarias consisten esencialmente en
trietilamina y en el que dicha solución acuosa concentrada es una
solución acuosa de hidróxido sódico a de 23 a 27% en peso.
64. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 61, en el que dicho bromuro de arilo substituido es
4-bromoisobutilbenceno.
65. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 64, en el que dicho disolvente orgánico polar líquido
consiste esencialmente en dietilcetona y acetonitrilo, y en el que
dichas una o más aminas secundarias o terciarias consisten
esencialmente en trietilamina.
66. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 65, en el que la carboxilación catalizada
por paladio es una hidrocarboxilación catalizada por paladio.
67. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 66, en el que la hidroxilación se efectúa usando HCl
acuoso.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78030897A | 1997-01-08 | 1997-01-08 | |
US780308 | 1997-01-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2203922T3 true ES2203922T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=25119227
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98902424T Expired - Lifetime ES2203922T3 (es) | 1997-01-08 | 1998-01-08 | Material polimero inorganico a base de oxido de tantalo, principalmente con indice de refraccion elevado, mecanicamente resistente a la abrasion, su procedimiento de fabricacion y material optico que comprende este material. |
ES02002018T Expired - Lifetime ES2223973T3 (es) | 1997-01-08 | 1998-01-08 | Procedimiento de purificacion de acidos arilcarboxilicos. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02002018T Expired - Lifetime ES2223973T3 (es) | 1997-01-08 | 1998-01-08 | Procedimiento de purificacion de acidos arilcarboxilicos. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1394141A1 (es) |
JP (1) | JP2001508066A (es) |
CA (1) | CA2277085A1 (es) |
DE (2) | DE69825639T2 (es) |
ES (2) | ES2203922T3 (es) |
WO (1) | WO1998030529A2 (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
CA2306425A1 (en) * | 1997-10-16 | 1999-04-22 | Robert Carl Herndon Jr. | Recovery and recycle of catalyst components used in palladium-catalyzed preparation of arylcarboxylic acids |
US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
CN105102600A (zh) | 2013-03-28 | 2015-11-25 | 宝洁公司 | 包含聚醚胺、去垢性聚合物和羧甲基纤维素的清洁组合物 |
JP6275864B2 (ja) | 2014-03-27 | 2018-02-07 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ポリエーテルアミンを含有する洗浄組成物 |
WO2015148361A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Procter & Gamble Company | Cleaning compositions containing a polyetheramine |
WO2015187757A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | The Procter & Gamble Company | Detergent composition comprising polyalkyleneimine polymers |
EP3186348B1 (en) | 2014-08-27 | 2022-08-03 | The Procter & Gamble Company | Method of treating a fabric |
US9951297B2 (en) | 2014-08-27 | 2018-04-24 | The Procter & Gamble Company | Detergent composition compromising a cationic polymer containing a vinyl formamide nonionic structural unit |
CA2956081C (en) | 2014-08-27 | 2021-03-16 | The Procter & Gamble Company | Detergent composition comprising a cationic polymer |
US9809782B2 (en) | 2014-08-27 | 2017-11-07 | The Procter & Gamble Company | Detergent composition comprising a cationic polymer and anionic/nonionic surfactant mixture |
JP6430632B2 (ja) | 2014-09-25 | 2018-11-28 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ポリエーテルアミンを含有する布地ケア組成物 |
EP4386035A1 (en) | 2021-08-10 | 2024-06-19 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Polyalkylene-oxide-containing compound |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1545270A (fr) * | 1966-11-25 | 1968-11-08 | Boots Pure Drug Co Ltd | Procédé de préparation d'acides phénylalcanoïques |
US3922299A (en) * | 1974-03-05 | 1975-11-25 | Univ Delaware | Vinylic substitution reactions |
DE4013305A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-fluorstyrol |
US5536870A (en) * | 1995-02-17 | 1996-07-16 | Albemarle Corporation | Process for preparing olefins |
-
1998
- 1998-01-08 DE DE1998625639 patent/DE69825639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-08 EP EP03022652A patent/EP1394141A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-08 WO PCT/US1998/000298 patent/WO1998030529A2/en active IP Right Grant
- 1998-01-08 ES ES98902424T patent/ES2203922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-08 EP EP02002018A patent/EP1229014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-08 CA CA002277085A patent/CA2277085A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-08 JP JP53107698A patent/JP2001508066A/ja active Pending
- 1998-01-08 ES ES02002018T patent/ES2223973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-08 EP EP98902424A patent/EP0961765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-08 DE DE69816274T patent/DE69816274T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0961765A2 (en) | 1999-12-08 |
ES2223973T3 (es) | 2005-03-01 |
DE69825639T2 (de) | 2005-08-11 |
DE69816274T2 (de) | 2004-05-13 |
JP2001508066A (ja) | 2001-06-19 |
EP1229014A1 (en) | 2002-08-07 |
WO1998030529A2 (en) | 1998-07-16 |
EP1394141A1 (en) | 2004-03-03 |
WO1998030529A3 (en) | 1998-08-13 |
EP1229014B1 (en) | 2004-08-11 |
DE69816274D1 (de) | 2003-08-14 |
CA2277085A1 (en) | 1998-07-16 |
DE69825639D1 (de) | 2004-09-16 |
EP0961765B1 (en) | 2003-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2203922T3 (es) | Material polimero inorganico a base de oxido de tantalo, principalmente con indice de refraccion elevado, mecanicamente resistente a la abrasion, su procedimiento de fabricacion y material optico que comprende este material. | |
US4739109A (en) | Process for the carbonylation of acetylenically unsaturated compounds | |
KR960007822B1 (ko) | 이부프로펜의 제조방법 | |
US6096920A (en) | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives | |
US5536870A (en) | Process for preparing olefins | |
KR100392826B1 (ko) | 이리듐존재하의카르보닐화에의한카르복실산또는상응하는에스테르의제조방법 | |
EP0961763B1 (en) | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof | |
KR0161238B1 (ko) | 아릴알킬 할로겐화물을 카르보닐화시키는 방법 | |
EP0096974B1 (en) | Process for the production of one or more carboxylic acid anhydrides | |
JP3529094B2 (ja) | アリール置換脂肪族カルボン酸類及びそのアルキルエステル類の製造方法 | |
JPS6323978B2 (es) | ||
EP1025074A1 (en) | Recovery and recycle of catalyst components used in palladium-catalyzed preparation of arylcarboxylic acids | |
WO2001051447A2 (en) | Co-production of carboxylic acids and/or their esters | |
EP1484304A1 (en) | Process for the preparation of fluorophenylalkylene acid derivatives | |
JPH0482140B2 (es) | ||
CA2385315A1 (en) | Process for producing 3-bromobenzoyl halides | |
WO1998037052A1 (en) | Preparation of aryl bromoaryl ketones and carboxylic derivatives thereof |