ES2203922T3 - Material polimero inorganico a base de oxido de tantalo, principalmente con indice de refraccion elevado, mecanicamente resistente a la abrasion, su procedimiento de fabricacion y material optico que comprende este material. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA ARILACION CATALIZADA POR PALADIO DE UNA OLEFINA CON HALURO DE ARILO Y/O HALURO DE ARILO SUSTITUIDO, EN UN DISOLVENTE ORGANICO POLAR LIQUIDO, Y (II) AMINA SECUNDARIA O TERCIARIA CUYO PUNTO DE EBULLICION (1) ES INFERIOR A LA TEMPERATURA DE EBULLICION DEL DISOLVENTE, SI SE EMPLEA UN SOLO DISOLVENTE, O (2) INFERIOR A LA TEMPERATURA DE EBULLICION DE AL MENOS UNO, PERO NO NECESARIAMENTE DE TODOS LOS DISOLVENTES, SI SE UTILIZA MAS DE UN DISOLVENTE. CON LA MEZCLA DE REACCION ASI FORMADA (QUE COMPRENDE UN COMPUESTO AROMATICO SUSTITUIDO OLEFINICAMENTE, AMINA - HIDROHALURO Y DISOLVENTE) SE MEZCLA UNA SOLUCION ACUOSA CONCENTRADA DE BASE INORGANICA, CON UNA FUERZA DE BASE SUPERIOR A LA FUERZA DE BASE DE LA AMINA. ESTO CONVIERTE LA AMINA - HIDROHALURO EN AMINA LIBRE Y HALURO DE METAL ALCALINO, Y FORMA (I) UNA FASE ACUOSA QUE CONTIENE HALURO DE METAL ALCALINO DISUELTO Y (II) UNA FASE ORGANICA QUE CONTIENE UN COMPUESTO AROMATICO OLEFINICAMENTE SUSTITUIDO, AMINA Y UN DISOLVENTE.TRAS SEPARAR LAS TRES FASES CITADAS, LA AMINA SE DESTILA HACIA EL EXTERIOR DE LA FASE ORGANICA, BAJO CONDICIONES DE TEMPERATURA Y PRESION BAJAS, QUE SUPRIMEN LA OLIGOMERIZACION TERMICA DEL COMPUESTO AROMATICO SUSTITUIDO OLEFINICAMENTE CONTENIDO EN LA FASE ORGANICA. LA FASE ORGANICA, UNA VEZ PRACTICAMENTE LIBRE DE AMINA, SE SOMETE A UNA CARBOXILACION CATALIZADA POR PALADIO, CON MONOXIDO DE CARBONO Y AGUA Y/O ALCOHOL. LA GRAVEDAD ESPECIFICA RELATIVAMENTE ALTA DE LA FASE ACUOSA FACILITA ENORMEMENTE LA SEPARACION DE FASES, Y PERMITE LA RECUPERACION EFICIENTE Y EL RECICLAJE DEL DISOLVENTE.

Description

Material polímero inorgánico a base de oxido de tántalo, principalmente con índice de refracción elevado, mecánicamente resistente a la abrasión, su procedimiento de fabricación y material óptico que comprende este material.

Esta invención se refiere a la síntesis de ciertos ácidos carboxílicos, o derivados de los mismos, tales como sales o ésteres.

Antecedentes

La vinilación catalizada por paladio de haluros orgánicos proporciona un método muy conveniente para formar enlaces carbono-carbono en posiciones vinílicas no substituidas. La reacción, presentada por Heck (Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, Canadá, 1985) puede usarse para preparar compuestos orgánicos, productos farmacéuticos y, especialmente, monómeros, excelentes. Por ejemplo, la reacción permite una síntesis en una etapa de estirenos substituidos a partir de bromuros de arilo y es un método excelente para la preparación de una amplia variedad de derivados de estireno. Heitz y otros, Makromol Chem., 189, 119 (1968).

Los vinil-toluenos se han presentado como el producto de un acoplamiento catalizado por paladio homogéneo de etileno con bromotoluenos. La reacción se realiza en un sistema disolvente de dos fases compuesto por N,N-dimetilformamida y agua. R.A. DeVries y otros, Organometallics, 13, 2405, (1994).

Las Patentes de EE.UU. Nº 5.136.069 y 5.243.068 de R.A. DeVries y otros describen la preparación de compuestos vinílicamente insaturados mediante la reacción de un compuesto orgánico halogenado con un compuesto precursor vinílicamente insaturado hidrolíticamente estable, en presencia de (a) un complejo de catalizador de paladio cerovalente homogéneo, (b) un aceptor de haluro de hidrógeno inorgánico y (c) un diluyente que es agua o una solución acuosa que contiene hasta 95% en volumen de disolvente orgánico.

Se encontró que la arilación de propileno, etileno, estireno y acrilato de metilo con yodobenceno era catalizada por paladio metálico en metanol para dar metilestireno, estireno, t-estilbeno y cinamato de metilo, respectivamente. Sus rendimientos y selectividades se incrementaban significativamente mediante la adición de acetato potásico en exceso como un aceptor del ácido yodhídrico formado. Mori y otros, Bull. Chem Soc., Japón, 46, 1505 (1973).

Se preparó una variedad de derivados de estireno y 3-vinilpiridina en rendimientos de moderados a buenos mediante la reacción catalizada por paladio-tri-o-tolilfosfina de etileno con bromuros de arilo o 3-bromopiridina, respectivamente. (Plevyak y otros, J. Org.Chem., 43, 2454 (1970)).

Alper y otros en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1983, 1270-1271, describen que los alquenos pueden reaccionar con monóxido de carbono, agua, ácido clorhídrico y una mezcla de paladio y cobre para producir el ácido carboxílico de cadena ramificada hidrocarboxilado. Es necesario oxígeno para tener éxito en la reacción.

Un procedimiento para preparar el ácido carboxílico de cadena ramificada ibuprofeno se describe en la Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº 59-10545 (Mitsubishi Petrochemical, publicada en Enero de 1984), que muestra que puede prepararse ibuprofeno haciendo reaccionar p-isobutilestireno con monóxido de carbono y agua o un alcohol en presencia de un catalizador de paladio(II) y un peróxido, por ejemplo hidroperóxido de cumilo.

Un procedimiento para preparar ácidos carboxílicos alifáticos substituidos con arilo o sus ésteres alquílicos se
describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.315.026. Una olefina substituida con arilo en 1 se hace reaccionar con monóxido de carbono en presencia de agua o un alcohol a una temperatura entre 25ºC y 200ºC. Una mezcla útil como un catalizador es un compuesto de paladio y un compuesto de cobre con al menos un ligando estable a los ácidos. Ligandos que pueden usarse incluyen substancias donantes de electrones monodentadas o multidentadas que son las que contienen los elementos P, N u O y las que contienen enlaces múltiples tales como compuestos olefínicos. Ejemplos de tales ligandos estables a los ácidos son trihidrocarbilfosfinas, incluyendo trialquil- y triaril-fosfinas, tales como tri-n-butil-, triciclohexil- y trifenil-fosfinas; alquil(inferior)- y aril-nitrilos, tales como benzonitrilo y n-propionitrilo; ligandos que contienen electrones pi, tales como un compuesto alílico o 1,5-ciclooctadieno; piperidina, piperazina, tricloro-estannato(II), y acetilacetonato.

La Patente de EE.UU. Nº 5.536.870 describe la preparación de olefinas substituidas mediante el acoplamiento catalizado por paladio de compuestos de vinilo o vinilo substituido con haluros orgánicos y también la formación de ácidos carboxílicos y ésteres a partir de tales olefinas substituidas. Los compuestos olefínicos substituidos se forman haciendo reaccionar un haluro orgánico con un compuesto de vinilo o vinilo substituido en presencia de una cantidad catalíticamente eficaz de paladio o una sal de paladio que tiene una valencia de 1 ó 2, y un ligando de fosfina terciaria tal como neomentildifenilfosfina. Esta reacción se lleva a cabo en presencia o ausencia de un disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. Una utilidad importante de las olefinas substituidas formadas de esta manera es la conversión subsiguiente de tales olefinas substituidas en ácidos carboxílicos o derivados de los mismos tales como sales o ésteres (por ejemplo, compuestos de profeno) mediante carbonilación con monóxido de carbono usando sistemas catalíticos y condiciones de reacción descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.536.870.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona, entre otras cosas, tecnología de procesamiento que permite la producción eficaz a gran escala de ciertos ácidos carboxílicos alifáticos substituidos aromáticamente y sus derivados de ácido tales como sales o ésteres, incluyendo compuestos de tipo profeno, que son agentes analgésicos o antiinflamatorios bien conocidos.

De acuerdo con una de las modalidades de esta invención, se proporciona un procedimiento que comprende:

a)

efectuar una arilación catalizada por paladio de una olefina con haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido en un medio líquido formado por (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares líquidos y (ii) una o más aminas secundarias o terciarias que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente/diluyente si sólo se usa un disolvente/diluyente o (2) que hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos uno, pero no necesariamente la totalidad, de los disolventes/diluyentes polares usados para formar dicho medio si se usa más de un disolvente/diluyente, para formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto aromático olefínicamente substituido, un hidrohaluro de amina y uno o más disolventes orgánicos polares;

b)

mezclar (i) una solución acuosa concentrada de base inorgánica que tiene una basicidad mayor que la basicidad de la una o más aminas secundarias o terciarias, con (ii) al menos una porción de la mezcla de reacción para convertir hidrohaluro de amina en la misma en amina libre y haluro de metal alcalino, y para formar (i) una fase acuosa que contiene haluro de metal alcalino disuelto y (ii) una fase orgánica que comprende compuesto aromático olefínicamente insaturado, uno o más disolventes orgánicos polares y amina libre;

c)

separar las fases precedentes entre sí;

d)

separar por destilación substancialmente toda la amina de la fase orgánica bajo condiciones de baja temperatura y presión que suprimen la oligomerización térmica del compuesto aromático olefínicamente insaturado contenido en la fase líquida residual, para formar de ese modo un destilando compuesto predominantemente por compuesto aromático olefínicamente substituido y uno o más disolventes orgánicos polares; y

e)

efectuar una carboxilación catalizada por paladio de al menos una porción de dicho compuesto aromático olefínicamente substituido, con monóxido de carbono y agua y/o alcohol en un medio líquido que comprende al menos una porción de dicho destilando.

El peso específico y la concentración de sal relativamente altos de la fase acuosa formada en b) facilitan mucho la separación de fases de c), y permiten la recuperación eficaz de amina y el reciclado de disolvente.

Preferiblemente, el disolvente orgánico líquido de relleno se mezcla con el medio líquido durante o después de la destilación de d), con lo que el medio líquido de e) comprende además al menos una porción tanto de destilando como de tal disolvente de relleno.

Otra modalidad es un procedimiento que comprende (a) formar una composición de productos de reacción que comprende arilolefina o una arilolefina substituida (por ejemplo, 6-metoxi-2-vinilnaftaleno o 4-isobutilestireno) e hidrohaluro de amina en un medio disolvente orgánico polar líquido mediante la arilación catalizada por paladio de una vinilolefina (por ejemplo, etileno) con un haluro de arilo y/o un haluro de arilo substituido (por ejemplo, 2-bromo-6-metoxinaftaleno y 4-bromo-isobutilbenceno), en un disolvente orgánico polar líquido que contiene una o más aminas secundarias o terciarias como aceptor de haluro, y (b)mezclar con tal composición de productos de reacción una solución acuosa concentrada de base inorgánica que tiene una basicidad mayor que la de la una o más aminas secundarias o terciarias, para formar de ese modo (i) una fase orgánica que contiene tal arilolefina o arilolefina substituida y la una o más aminas secundarias o terciarias, y (ii) una fase acuosa inferior que contiene sal inorgánica disuelta de modo que dicha fase acuosa tiene un peso específico de al menos 1,08 gramos por mililitro, siempre y cuando se mida a 25ºC, y (c) separar las fases entre sí.

Las modalidades previas y otras serán evidentes a partir de la descripción subsiguiente y las reivindicaciones adjuntas.

Glosario de términos

En la memoria descriptiva y las reivindicaciones presentes, y a no ser que se especifique otra cosa en las mismas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

"alquilo" significa alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, y "alquilo C_{1} a C_{6}" significa alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono.

"cicloalquilo" significa alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;

"cicloalquilo substituido" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo substituido con al menos un substituyente seleccionada de aroílo (según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo, flúor o yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que significa alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi), cicloalquiloxi incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, ariloxi incluyendo fenoxi y fenoxi substituido con halo, alquilo o alcoxi, haloalquilo que significa alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que están substituidos con al menos un halógeno e incluye, por ejemplo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-fluoroetilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 3-fluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, diclorometilo, dibromometilo, difluorometilo, diyodometilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo, 2,2-difluoroetilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3-difluoropropilo, 4,4-diclorobutilo, 4,4-difluorobutilo, triclorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,3,3-trifluoropropilo, 1,1,2,2-tetrafluoretilo o 2,2,3,3-tetrafluoropropilo;

"arilo" significa fenilo, naftilo o bifenilo;

"arilo substituido" significa fenilo, naftilo o bifenilo substituido con al menos un substituyente seleccionado de aroílo (según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo, flúor o yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que significa alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi), cicloalquiloxi incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, ariloxi incluyendo fenoxi y fenoxi substituido con halo, alquilo o alcoxi, haloalquilo que significa alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que están substituidos con al menos un halógeno, e incluye, por ejemplo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-fluoroetilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 3-fluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, diclorometilo, dibromometilo, difluorometilo, diyodometilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo, 2,2-difluoroetilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3-difluoropropilo, 4,4-diclorobutilo, 4,4-difluorobutilo, triclorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tri-fluoroetilo, 2,3,3-trifluoropropilo, 1,1,2,2-tetrafluoretilo o 2,2,3,3-tetrafluoropropilo;

"cicloalquilalquilo" significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que está substituido con un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilcarbinilo (es decir, carbinilo también puede denominarse metilo en este contexto), ciclobutilcarbinilo, ciclopentilcarbinilo, ciclohexilcarbinilo, cicloheptilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclohexilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 4-ciclopentilbutilo, 4-ciclohexilbutilo, 6-ciclopropilhexilo o 6-ciclohexilhexilo;

"aralquilo" significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que está substituido con un grupo arilo o un grupo arilo substituido que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, e incluye bencilo, 2-fenetilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2-(4-etilfenil)etilo o 3(3-propilfenil)propilo;

"aralquilo substituido" significa aralquilo substituido con al menos un substituyente seleccionado de aroílo (según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo, flúor o yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que significa alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi), cicloalquiloxi incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, ariloxi incluyendo fenoxi y fenoxi substituido con halo, alquilo o alcoxi, haloalquilo que significa alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que están substituidos con al menos un halógeno, e incluye, por ejemplo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-fluoroetilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 3-fluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, diclorometilo, dibromometilo, difluorometilo, diyodometilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo, 2,2-difluoroetilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3-difluoropropilo, 4,4-diclorobutilo, 4,4-difluorobutilo, triclorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,3,3-trifluoropropilo, 1,1,2,2-tetrafluoretilo o 2,2,3,3-tetrafluoropropilo;

"alquiltio" significa un azufre divalente con alquilo ocupando una de las valencias e incluye los grupos metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio u octiltio;

"heteroarilo" significa un anillo monoheteroaromático o heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros que tienen al menos un heteroátomo e incluye los seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre e incluye, por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, quinolilo, oxazolilo, tiazolilo o indolilo;

"heteroarilo substituido" significa un anillo monoheteroaromático o heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros que tiene en el anillo al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo que está substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi y haloalquilo en el núcleo heteroaromático mencionado previamente;

"alcanoílo" significa alcanoílo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo, hexanoílo, octanoílo, lauroílo o estearoílo;

"aroílo" significa benzoílo o naftoílo;

"aroílo substituido" significa benzoílo o naftoílo substituido con al menos un substituyente, incluyendo los seleccionados de halógeno, amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi y haloalquilo, en el anillo de benceno o naftaleno;

"heteroarilcarbonilo" significa que el resto de heteroarilo es un anillo mono-heteroaromático o heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre según se menciona previamente, e incluye, por ejemplo, furoílo, nicotinoílo, isonicotinoílo, pirazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo o benzimidazolil-carbonilo;

"heteroarilcarbonilo substituido" significa el heteroarilcarbonilo mencionado previamente que está substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, amino, nitro, hidroxi, alcoxi y haloalquilo en el núcleo de heteroarilo; e incluye, por ejemplo, 2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilmetilo o 2-oxo-1,3-dioxolan-5-ilo;

"vinilo" significa un substituyente insaturado que tiene al menos un doble enlace insaturado y que tiene la fórmula CH_{2}=CH-;

"vinilo substituido" significa el substituyente vinilo previo que tiene al menos uno de los protones en el átomo de carbono terminal reemplazado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido;

"hidrocarbilo" significa un grupo hidrocarbúrico univalente que contiene hasta 24 átomos de carbono (es decir, un grupo que contiene sólo átomos de carbono e hidrógeno) y que carece de insaturación olefínica y acetilénica, e incluye alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido con alquilo, cicloalquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo substituido con alquilo, arilo substituido con cicloalquilo, aralquilo, aralquilo substituido con alquilo y aralquilo substituido con cicloalquilo; y

"grupos hidrocarbilo funcionalmente substituidos" significa un grupo hidrocarbilo que está substituido con uno o más grupos funcionales seleccionados de átomos de halógeno, amino, nitro, hidroxi, hidrocarbiloxi (incluyendo alcoxi, cicloalquiloxi y ariloxi), hidrocarbiltio (incluyendo alquiltio, cicloalquiltio y ariltio), heteroarilo, heteroarilo substituido, alcanoílo, aroílo, aroílo substituido, heteroarilcarbonilo y heteroarilcarbonilo substituido;

"arilación" significa una reacción en la que al menos un haluro de arilo, o al menos un haluro de arilo substituido o una combinación de al menos un haluro de arilo y al menos un haluro de arilo substituido se usa como un reaccionante en la reacción con al menos un compuesto olefínico;

"líquido" significa que el material mencionado existe en el estado de agregación líquido a 20ºC (y preferiblemente a temperaturas por debajo de 20ºC).

Descripción detallada adicional Reacción de arilación

Las arilaciones catalizadas con paladio de olefinas con haluros de arilo son bien conocidas y se presentan en la literatura. Véanse, por ejemplo, C.B. Ziegler, Jr. y R.F. Heck, J. Org. Chem., 1978, 43, 2941 y las referencias citadas allí, y la Patente de EE.UU. Nº 5.536.870 de T-C Wu. En la práctica de esta invención, la reacción de arilación se usa para preparar un compuesto olefínico de la fórmula

(I)

\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

=

\melm{\delm{\para}{Ar}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}

donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, aralquilo (especialmente bencilo) o aralquilo substituido (especialmente bencilo substituido) y R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno, grupos hidrocarbilo, grupos hidrocarbilo funcionalmente substituidos y átomos de halógeno. Esto se efectúa haciendo reaccionar al menos un haluro de arilo y/o un haluro de arilo substituido de la fórmula

(II)Ar-X

donde Ar es como se define previamente y X es un átomo de halógeno de un número atómico mayor que 9, un grupo diazonio o triflato u otro grupo de salida, con al menos un compuesto olefínico de la fórmula

(III)

\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

=

\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen previamente. El grupo arilo substituido del haluro de arilo substituido es preferiblemente fenilo substituido con alquilo, naftilo substituido con alcoxi, fenilo substituido con ariloxi o ariloxi substituido (especialmente fenoxi), arilo substituido con fluoro o fenilo substituido con aroílo, y el átomo de halógeno del haluro de arilo substituido es preferiblemente un átomo de bromo. Ejemplos de haluros de arilo substituidos incluyen compuestos en los que el grupo arilo substituido es un grupo isobutilfenilo, un grupo metoxinaftilo, un grupo fenoxifenilo, un grupo fluorobifenililo, un grupo benzoilfenilo y donde el átomo de halógeno es un átomo de cloro, yodo o, lo más preferiblemente, bromo.

Los compuestos olefínicos preferidos de Fórmula (III) son aquellos en los R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo substituido o no substituido y/o triclorometilo. Ejemplos incluyen compuestos de Fórmula (III) en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno, metilo y/o trifluorometilo. Se prefieren más las olefinas en las que R^{3} es un átomo de hidrógeno, y se prefieren especialmente vinil-olefinas en las que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} a C_{6} y R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno. El etileno es el reaccionante olefínico más preferido.

La reacción se efectúa en un medio líquido formado a partir de (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares líquidos y (ii) una o más aminas secundarias o terciarias que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente/diluyente y solo se usa un disolvente/diluyente al formar el medio o (2) que hierve o hierven por debajo de la temperatura de dilución de al menos uno, pero no necesariamente la totalidad, de los disolventes/diluyentes polares usados al formar el medio si se usa más de un disolvente/diluyente al formar el medio. El disolvente/diluyente debe tener al menos una polaridad medible a una temperatura en el intervalo de 20 a 25ºC, y sin embargo estar libre de funcionalidad que pudiera prevenir o materialmente impedir, inhibir o interferir materialmente de otro modo con la reacción de arilación. Ejemplos incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diglime, triglime, acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, nitrobenceno, sulfolano, acetona, butanona y ciclohexanona. Disolventes/diluyentes preferidos son uno o más disolventes apróticos que tienen cada uno una constante dieléctrica de al menos 10 (especialmente de 10 a 30) a una temperatura en el intervalo de 20 a 25ºC. Desde el punto de vista de la economía, las hidrocarbilcetonas con 4 o más átomos de carbono en la molécula (por ejemplo, de 4 a 8) son especialmente preferibles. Ejemplos incluyen dietilcetona, metil-isobutil-cetona, 2-pentanona, 2-hexanona, 2-heptanona, 3-heptanona, 4-heptanona y cetonas similares líquidas, así como mezclas de dos o más de tales cetonas. La más preferida es la dietilcetona (3-pentanona). La reacción de arilación tiende inherentemente a ser una reacción exotérmica, y el uso de diluyentes que tienen una constante dieléctrica en el intervalo de 10 a 30 (según se mide a de 20 a 25ºC), tales como una cetona que cumple este requisito, proporciona una reacción fácilmente controlable.

Las aminas secundarias o terciarias se usan como aceptores de haluro de hidrógeno y así preferiblemente se usan en al menos una cantidad estequiométrica con relación al haluro de arilo y/o el haluro de arilo substituido que se usa. Sin embargo, es posible, aunque menos deseable, usar una cantidad de amina menor que la estequiométrica, permitiendo que la reacción con una cantidad menor que la estequiométrica de amina avance sólo parcialmente, y reciclando la mezcla de reacción para más reacción en presencia de amina adicional añadida a la misma.

Puede hacerse uso de cualquier amina secundaria o terciaria líquida que esté libre de funcionalidad que prevenga o materialmente deteriore, inhiba o interfiera materialmente de otro modo con la reacción de arilación, que hierva por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente/diluyente polar usado cuando solo se usa uno al formar el medio líquido para la reacción, o que hierva por debajo de al menos uno de una pluralidad de disolventes/diluyentes polares usados en una cantidad al menos substancial (por ejemplo, al menos 20 o 30% del volumen total del disolvente/diluyente) cuando se usa más de uno al formar el medio líquido para la reacción, y que tenga suficiente basicidad para servir como un aceptor de haluro de hidrógeno para el HCl, HBr y/o HI formado en la reacción de arilación. Se prefieren aminas terciaria líquidas, Las aminas pueden ser poliaminas tales como, por ejemplo, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (p.e. alrededor de 120-122ºC), pero en la mayoría de los casos son preferibles las monoaminas. Entre las aminas líquidas útiles que tienen puntos de ebullición adecuadamente bajos están la dietilamina (pe 55ºC), la N,N-dimetiletilamina (pe. 36-38ºC), la N,N-dietilmetilamina (pe 63-65ºC), la diisopropilamina (pe 84ºC), la trietilamina (pe alrededor de 89ºC), la dipropilamina (pe alrededor de 105-110ºC) y la di-sec-butilamina (pe alrededor de 135ºC). La trietilamina es una amina particularmente preferida.

Medios líquidos formados por dietilcetona y acetonitrilo (por ejemplo, en una relación en peso en el intervalo de 1:9 a 4:1, y más preferiblemente en el intervalo de 1:3 a 3:1) más trietilamina, o por dietilcetona y N,N-dimetilformamida (por ejemplo, en una relación en peso en el intervalo de 1:9 a 9:1) más trietilamina son medios líquidos deseables típicos para usar en esta invención.

Medios líquidos formados por dietilcetona y trietilamina o por metil-isobutil- cetona y trietilamina son particularmente preferidos.

\newpage

En la práctica de esta invención, la reacción se efectúa típicamente en presencia de una cantidad catalíticamente eficaz de un sistema catalítico formado por (a) paladio y/o al menos un compuesto de paladio en el que el paladio tiene una valencia de cero, 1 ó 2, y (b) un ligando de fosfina terciaria de la fórmula

(IV)R^{4}R^{5}R^{6}P

donde R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, siendo al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} arilo o arilo substituido. Preferiblemente, al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es arilo o arilo substituido y al menos de uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es cicloalquilo o cicloalquilo substituido.

El uso de sales de paladio al formar los catalizadores es preferible debido a que las composiciones de catalizador formadas por sales de paladio parecen tener una mayor actividad que las formadas por el propio paladio metálico. De las sales, las más preferidas son sales de paladio(II) tales como los haluros (cloruro, bromuro, yoduro) de Pd(II) y carboxilatos (por ejemplo, acetato, propionato) de Pd(II).

Un tipo altamente preferido de fosfina terciaria (a veces denominada aquí "ligando") usada es uno o más ligandos de fosfina terciaria de la fórmula

1

donde R' y R'' son iguales o diferentes y son individualmente hidrógeno, alquilo, arilo o arilo substituido, Ar es fenilo, naftilo, fenilo substituido o naftilo substituido y n es un número entero de 3 a 6. Preferiblemente R' y R'' son iguales o diferentes y son alquilo C_{1} a C_{6}, Ar es fenilo o naftilo y n es 3 ó 4. Lo más preferiblemente, R' es metilo o etilo, R'' es alquilo ramificado C_{3} a C_{6}, Ar es fenilo y n es 4. Especialmente preferido como el ligando de fosfina es la neomentildifenilfosfina.

Las especies catalíticas activas se forman preferiblemente in situ mediante la adición a la mezcla de reacción de los componentes individuales precedentes. Sin embargo, el catalizador puede preformarse externamente a la mezcla de reacción y cargarse al reactor como una composición de catalizador preformada.

Deseablemente, una pequeña cantidad aceleradora de la reacción de agua se incluye o está presente en la mezcla de reacción, según se describe en U.S. 6.080.888. Esta cantidad está típicamente en el intervalo de 0,5 a 5% en peso del peso total de toda la mezcla de reacción. Dentro del intervalo de 0,5 a 5% en peso de agua, a menudo hay una cantidad óptima de agua que da la velocidad de reacción más alta o máxima que desciende si se usa más o menos agua. Esta cantidad óptima de agua puede variar dependiendo de la identidad y las proporciones de los ingredientes usados al formar la mezcla de reacción. Así, en cualquier situación dada puede ser deseable realizar unos pocos experimentos preliminares con la reacción particular que ha de efectuarse, en donde la cantidad de agua se varía dentro del intervalo de 0,5 a 5% en peso para localizar la cantidad de agua mejoradora de la velocidad óptima en la mezcla. Preferiblemente, la cantidad de agua usada será insuficiente para formar una segunda fase líquida (es decir, una capa acuosa separada) en una mezcla que consiste en (i) la cantidad del disolvente o los disolventes/el diluyente o los diluyentes orgánicos líquidos seleccionados para el uso, (ii) la cantidad seleccionada de la amina o las aminas secundarias y/o terciarias líquidas seleccionadas para el uso y (iii) la cantidad seleccionada de agua, cuando tal mezcla se agita durante 10 minutos a 25ºC y se deja reposar durante 15 minutos a la misma temperatura. Así, cuando se efectúa el procedimiento a gran escala con reciclado de disolvente o disolventes y amina, la cantidad de agua arrastrada del tratamiento del producto debe verificarse y/o controlarse de modo que el contenido de agua de la mezcla de reacción permanezca a o por debajo de 5% en peso del peso total de la misma. A la inversa, si la cantidad de agua reciclada es insuficiente para mantener el contenido de agua deseado en la mezcla de reacción, debe añadirse agua adicional para llevar el contenido de agua hasta la cantidad deseada dentro del intervalo precedente. Preferiblemente, las mezclas de la reacción de arilación tienen un contenido de agua en el intervalo de 1 a 3,5% en peso.

Al efectuar una operación en la que se usa una mezcla de (i) un disolvente o disolventes/un diluyente o diluyentes orgánicos líquidos, (ii) una amina o aminas secundarias y/o terciarias y (iii) agua que no se separa en un sistema de dos fases, la mezcla líquida de estos componentes puede sin embargo ser turbia u opaca, pero una segunda fase líquida coalescida distinta no existe y no debe existir como una capa separada en tal mezcla líquida.

La reacción de arilación se realiza bajo condiciones tales que se forma el compuesto olefínico de Fórmula (I) previa. Tales condiciones requieren habitualmente una relación equimolar de compuesto olefínico (Fórmula (III) previa) a haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido (Fórmula (II) previa), aunque se prefiere un exceso de compuesto olefínico. El catalizador de paladio y el ligando de fosfina se usan típicamente en una relación de 1 mol de haluro orgánico a 0,0005 moles de paladio o compuesto de paladio. El ligando está presente en una proporción molar igual o superior que el paladio o el compuesto de paladio. Debe apunarse que los niveles de (a) paladio o compuesto de paladio y (b) ligando pueden ser substancialmente superiores (hasta 10 veces). Cuando se emplean especies relativamente inactivas de compuesto olefínico o haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido, por ejemplo, olefinas altamente substituidas y/o haluros de arilo substituidos que tienen substituyentes fuertemente donantes de electrones, pueden requerirse estas cantidades superiores de catalizador y ligando. Así, la relación molar de haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido:Pd:ligando usada será generalmente una relación adecuada dentro del intervalo de 200-20.000:1:1-20, respectivamente.

Las temperaturas de reacción son bastante moderadas, variando de aproximadamente 25ºC a 200ºC (preferiblemente de 60ºC a 150ºC) siendo las presiones (para los compuestos vinílicos gaseosos) de atmosférica hasta 20.684 kPa (3000 psi) (preferiblemente de 2.068 a 6.895 kPa (de 300 a 1000 psi)). Con los sistemas catalíticos y los medios líquidos preferidos mencionadas previamente, los tiempos de reacción son inusualmente cortos, dando típicamente la reacción completa en el intervalo de 1 a 24 horas, típicamente en el intervalo de 2 a 6 horas. Temperaturas superiores y presiones inferiores tienden a provocar una formación de subproductos incrementada.

Las condiciones preferidas y óptimas dependerán en alguna extensión de la identidad de los ingredientes particulares que se usan. Así, por ejemplo, cuando se forma 6-metoxi-2-vinilnaftaleno (MVN) a partir de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (BMN) usando etileno como el reaccionante olefínico, una sal de paladio (II) tal como PdCl_{2} y neomentildifenilfosfina (NMDP) como catalizador o precursores de catalizador, una cetona de 4 a 8 átomos de carbono, especialmente dietilcetona, y una trialquilamina de 4 a 9 átomos de carbono, especialmente trietilamina, como el medio líquido, y una cantidad aceleradora de la reacción de agua, la relación molar de BMN:Pd:NMDP está preferiblemente en el intervalo de 1000:3000:1:2-10, respectivamente, la relación molar de amina:BMN puede estar en el intervalo de 0,1-2:1 y preferiblemente en el intervalo de 1-2:1, respectivamente, la relación molar de cetona:amina está preferiblemente en el intervalo de 1,0-4,0:1, respectivamente, el peso de agua basado en el peso total de BMN + cetona + amina + ingrediente catalítico de Pd + ligando de fosfina terciaria + agua está preferiblemente en el intervalo de 1 a 3,5% en peso, la temperatura de reacción está típicamente en el intervalo de 60 a 150ºC y preferiblemente en el intervalo de 80 a 100ºC y la presión del etileno usada está preferiblemente en el intervalo de 2858 a 6775 kPa (de 400 a 1000 psig). Bajo estas condiciones, la reacción se completa en de 1 a 24 horas, y a menudo en de 2 a 6 horas, con conversiones y rendimientos de MVN (ambos basados en el BMN usado) de 70% a 99%, tales como, por ejemplo, 95% de conversión y 85% de rendimiento. Ha de entenderse claramente que las condiciones precedentes dadas en este párrafo son, según se indica, condiciones preferidas para llevar a cabo la reacción especificada. Sobre la base de la información presentada en esta descripción, un experto en la técnica podría fácilmente trabajar fuera de los intervalos dados en este párrafo y todavía alcanzar buen resultado de acuerdo con esta invención. Así, esta invención no se limita al uso de las condiciones dadas en este párrafo, y está dentro del alcance de esta invención cuando se realiza la reacción especificada apartándose de uno cualquiera o más de tales intervalos, siempre que se considere necesario o deseable en cualquier situación dada.

Para mejores resultados, la mezcla de reacción de arilación global está esencialmente libre de sólidos cuando está a las temperaturas de reacción, excepto para alguna precipitación de paladio y la formación de algunos coproductos sólidos tales como sal de hidrohaluro de amina y productos formados mediante la interacción del haluro de arilo y/o el haluro de arilo substituido (por ejemplo, BMN) con el producto vinilado (por ejemplo MVN) y/o mediante la dimerización de tal producto vinilado que puede producirse a medida que avanza la reacción. Puesto que la reacción tiende a ser exotérmica, es deseable utilizar reactores equipados con bobinas de enfriamiento internas, camisas de enfriamiento u otros medios de enfriamiento altamente eficaces para alcanzar un control de la temperatura adecuado.

Unos pocos ejemplos de parámetros de reacción de laboratorio deseables en la reacción de BMN con etileno usando PdCl_{2} y NMDP a 95ºC y 520 kPa (420 psig) de etileno son como sigue:

a)

Relaciones molares de NMDP:Pd en el intervalo de 5:1-6:1 dan velocidades de reacción relativamente rápidas.

b)

Relaciones molares de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, 2500:1:5 y 3000:1:10 dan conversiones altas y buenos rendimientos; relaciones de 3000:1:6 y 3500:1:5 pueden ponerse en práctica pero dan conversiones inferiores.

c)

A medida que la velocidad del agitador se incrementa desde 300 a 1500 rpm, los tiempos de reacción hasta la terminación disminuyen en casi 2 horas.

d)

Con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, presiones de etileno que varían de 1410 kPa a 6685 kPa (de 190 psig a 955 psig) a 95ºC dan buenos resultados. Así, a 1410 kPa (190 psig) el rendimiento de MVN era 86%, y a 6305 kPa (9000 psig) el rendimiento era 96%. A las presiones superiores del intervalo, los tiempos de reacción eran más cortos y la cantidad de subproductos sólidos formados era menor.

e)

Con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, los rendimientos de MVN son superiores y la cantidad de subproductos sólidos formados es inferior cuando se usan concentraciones de BMN en el extremo inferior del intervalo de 20 a 35% en peso que en el extremo superior del intervalo.

f)

Las reacciones con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6 usando 1,6% en peso de agua como acelerador de la reacción avanzan a una velocidad de reacción superior a 95ºC que a 85ºC.

g)

La velocidad máxima de reacción se alcanza con 3% en peso de agua cuando se trabaja a 95ºC, 2996 kPa (420 psig) de etileno, una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, a una concentración de BMN de 30% en peso. La velocidad es 150% de la velocidad cuando no está presente agua añadida. Bajo estas condiciones particulares, niveles de agua superiores a 4% hacían que la reacción se detuviera con una conversión menor que la completa.

h)

El uso de disolvente DEK reciclado en cuatro pruebas sucesivas era satisfactorio; no se encontraron nuevas impurezas en las soluciones de producto de MVN después de cuatro reciclados. La adición de agua de relleno cuando era necesaria para mantener el nivel deseado de agua en la mezcla de reacción es deseable para alcanzar el efecto acelerador de la reacción beneficioso del agua de prueba a prueba.

Por lo tanto, al producir 6-metoxi-2-vinilnaftaleno (MVN) a partir de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (BMN) mediante reacción con etileno, usando una sal de paladio(II), tal como PdCl_{2}, y neomentildifenilfosfina (NMDP) como catalizador o precursores del catalizador, la mezcla de reacción preferida es una mezcla que comprende una cetona de 4 a 8 átomos de carbono (especialmente dietilcetona) y una trialquilamina de 4 a 9 átomos de carbono (especialmente trietilamina). Este medio de reacción contiene preferiblemente una cantidad aceleradora de la reacción de agua en el intervalo de 1 a 3,5% en peso del peso total de la mezcla de reacción. La relación molar de BMN:Pd:NMDP está preferiblemente en el intervalo de 1000:3000:1:2-10, respectivamente (por ejemplo, una relación molar de BMN:Pd:NMP de 2000:1:6), la relación molar de amina:BMN está preferiblemente en el intervalo de 1-2:1, respectivamente, la relación molar de cetona:amina está preferiblemente en el intervalo de 1,0-4,0:1, respectivamente, la temperatura de reacción está preferiblemente en el intervalo de 80 a 110ºC (por ejemplo, 95ºC) y la presión del etileno usado está preferiblemente en el intervalo de 2858 a 6995 kPa (de 400 a 1000 psig) (por ejemplo, 2996 kPa) (420 psig).

Tratamiento del producto de arilación

La reacción de arilación produce una mezcla de reacción que comprende compuesto aromático olefínicamente substituido, hidrohaluro de amina y uno o más de los disolventes orgánicos polares. De acuerdo con una de las modalidades preferidas de esta invención, una solución acuosa concentrada de base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, que tiene una basicidad mayor que la de la amina o las aminas del hidrohaluro de amina, y más preferiblemente una solución acuosa concentrada de hidróxido de metal alcalino, se mezcla con al menos una porción (preferiblemente, la totalidad) de la mezcla de reacción para convertir el hidrohaluro de amina de la misma en amina libre y sal de haluro inorgánica tal como haluro de metal alcalino, y para formar (i) una fase acuosa que contiene sal de haluro disuelta, (ii) una fase orgánica que comprende compuesto aromático olefínicamente substituido, amina y uno o más de los disolventes orgánicos polares. Aunque es bien conocido por los expertos en la técnica, se considera necesario, o al menos prudente, apuntar que debido a que la conversión del hidrohaluro de amina en amina libre y, por ejemplo, "haluro de metal alcalino" se efectúa en presencia de agua, el "haluro de metal alcalino", o al menos una porción substancial del mismo, existe en forma iónica mientras está disuelto en el agua. Así, de acuerdo con principios químicos conocidos, el agua contiene cationes de metal alcalino y cationes haluro. Sin embargo, los químicos se referirán comúnmente a esto como formación de haluro de metal alcalino debido a que al retirar el agua en efecto existirían como tal haluro de metal alcalino. Así, cuando se hace referencia en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de la misma a convertir el hidrohaluro de amina en amina libre y sal de haluro tal como haluro de metal alcalino, debe entenderse que esto significa que la mezcla resultante contiene la amina liberada y la sal de haluro en cualesquiera formas químicas que existan en el ambiente y bajo las condiciones usadas.

La solución concentrada de hidróxido de metal alcalino puede formarse disolviendo óxido o hidróxido, o ambos, de metal alcalino en agua. Los óxidos y/o hidróxidos de metal alcalino preferidos son los de sodio o potasio, o mezclas de los mismos. Estos son abundantes y menos costosos que los óxidos e hidróxidos de litio, rubidio y cesio, que, sin embargo, podrían usarse. Si se desea, la solución de hidróxido sódico o hidróxido potásico puede formarse a partir de cantidades pequeñas o incluso traza de uno o más de estos otros óxidos y/o hidróxidos de metal alcalino más costosos junto con cantidades grandes de los óxidos y/o hidróxidos sódicos y/o potásicos. De nuevo, ha de apuntarse que, en la solución acuosa, el hidróxido de metal alcalino se ioniza de modo que la solución contiene, de acuerdo con principios químicos bien establecidos, cationes de metal alcalino y aniones hidroxilo. Por lo tanto, la referencia en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de la misma a una solución de hidróxido de metal alcalino significa que el hidróxido de metal alcalino está en cualquier forma química que exista mientras está en una solución acuosa concentrada.

Ya se efectúe en fases o toda de una vez, finalmente debe emplearse, y en la mayoría de los casos se emplea, al menos una cantidad estequiométrica de la base orgánica, con relación a la cantidad de hidrohaluro de amina presente en la mezcla de reacción.

En cuanto a la concentración de estas soluciones de bases inorgánicas, es deseable usar soluciones que contengan el equivalente de al menos 10 por ciento en peso de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, que se usa. Pueden usarse soluciones acuosas saturadas de hidróxido de metal alcalino, pero típicamente la concentración será al menos ligeramente menor que esta. Soluciones acuosas preferidas contienen el equivalente de 20 a 50% en peso de hidróxido sódico o de hidróxido potásico, o de ambos. Las soluciones acuosas particularmente preferidas contienen el equivalente de 23 a 27% en peso de hidróxido sódico y/o hidróxido potásico. La más preferida es una solución acuosa de hidróxido sódico al 25% en peso.

\newpage

Preferiblemente, la solución acuosa de base inorgánica, tal como hidróxido de metal alcalino, se usa en una cantidad que produce una solución de haluro de metal alcalino que contiene el equivalente de al menos 30% en peso de bromuro sódico, y más preferiblemente el equivalente de al menos 40 a 50% en peso de bromuro sódico, y esto hace más fácil la separación de fases consiguiente si la fase acuosa tiene las densidades superiores de tales soluciones concentradas. Además, menos disolvente o disolventes/diluyente o diluyentes orgánicos y amina o aminas es soluble en las fases acuosas que tienen tales concentraciones superiores de haluro metálico, y así se reducen de ese modo las pérdidas de disolvente.

Las condiciones para la mezcladura de la solución de base inorgánica, tal como la solución de hidróxido de metal alcalino, con la mezcla de reacción de arilación no son críticas. Todo lo que se requiere es asegurar que estos materiales estén suficientemente bien mezclados para que se establezca un contacto íntimo entre estos materiales. Las temperaturas estarán típicamente en el intervalo de 40 a 70ºC, pero pueden usarse otras temperaturas. Períodos de agitación en el intervalo de 5 a 15 minutos serán normalmente suficientes, pero pueden usarse períodos más prolongados de hasta 30 minutos o más (por ejemplo, una hora o más), si se desea.

Después de la mezcladura, la mezcla resultante se deja separar o se hace que se separe en las fases orgánica y acuosa, habitualmente dejando que la mezcla repose en estado inactivo. Períodos de reposo de una hora o menos son habitualmente suficientes. De hecho, cuando se trata una mezcla de reacción de arilación con solución de hidróxido sódico suficientemente concentrada para producir una fase acuosa que contiene 40-45% en peso de bromuro sódico, las fases se separan rápidamente, por ejemplo, en tan poco como 15 minutos. Por otra parte, la interfase de las fases es clara y fácil de detectar ya que tienden a flotar coproductos oligómeros en la parte superior de tal fase acuosa concentrada. A continuación, las fases se separan entre sí, por ejemplo mediante decantación o, más habitualmente, drenando la capa acuosa inferior.

A continuación, substancialmente toda la amina se destila del resto de la fase orgánica bajo condiciones de temperatura y presión bajas que suprimen la oligomerización térmica del compuesto aromático olefínicamente substituido contenido en la fase líquida residual. Esta destilación puede realizarse a cualquier presión reducida adecuada, tal como, por ejemplo, en el intervalo de 6,665 kPa a 80 kPa (de 50 a 600 mm de Hg) y preferiblemente a presiones en el intervalo de 25,66 a 46,65 kPa (de 200 a 350 mm de Hg). La amina residual, si está presente en cantidades excesivas en el resto de la fase orgánica después de la destilación, puede tener efectos adversos sobre la reacción de carboxilación consiguiente. Por ejemplo, cantidades excesivas de tal amina residual pueden hacer que la reacción de carboxilación se detenga prematuramente con pérdida consecuente de conversiones y rendimientos. La cantidad de tal amina residual que puede tolerarse en el resto de la fase orgánica después de la destilación puede variar dependiendo de factores tales como el tratamiento de la fase orgánica, la identidad del compuesto aromático olefínicamente substituido contenido en la misma y las condiciones que han usarse en la reacción de carboxilación. Así, en cualquier situación dada, puede ser deseable realizar unos pocos experimentos preliminares para determinar la cantidad de amina que puede tolerarse sin efectos adversos significativos. Así, se retira suficiente amina de modo que la amina residual, si la hay, que permanece en el resto de la fase orgánica no provoca (a) una reducción de más de 5% en la conversión del compuesto aromático olefínicamente substituido contenido en el resto de tal fase orgánica, y (b) una pérdida de más de 5% de rendimiento de producto carboxilado en la carboxilación consiguiente en comparación con una carboxilación idéntica de otra porción de la misma fase orgánica original de la que la amina se ha retirado rigurosamente hasta la extensión posible sin reducir significativamente el contenido de compuesto aromático olefínicamente substituido de la fase orgánica. Preferiblemente, la cantidad de amina residual, si la hay, que permanece en el resto de la fase orgánica es suficientemente pequeña de modo que (a) no se produce más de 1% de reducción en la conversión del compuesto aromático olefínicamente substituido contenido en el resto de tal fase orgánica y (b) no se produce más de 1% de pérdida de rendimiento de producto carboxilado en la carboxilación consiguiente en comparación con una carboxilación idéntica de otra porción de la misma fase orgánica original de la que la amina se ha retirado rigurosamente hasta la extensión posible sin reducir significativamente el contenido de compuesto aromático olefínicamente substituido de la fase orgánica. Para asegurar que no existen efectos adversos materiales de la amina sobre la reacción de carboxilación, se mantienen preferiblemente las cantidades residuales de amina por debajo de uno (1) por ciento en peso del destilando restante después de la destilación de la amina del mismo.

Preferiblemente, el disolvente orgánico líquido de relleno se mezcla con la mezcla líquida durante o después de la destilación de la amina, con lo que la mezcla líquida para la carboxilación comprende además al menos una porción (preferiblemente, la totalidad) del destilando y el disolvente de relleno. Aunque pueden usarse diversos disolventes, el disolvente de relleno preferiblemente comprende al menos un éter, preferiblemente un monoéter cíclico líquido tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o tetrahidropirano, o un diéter cíclico tal como 1,3-dioxolano o 1,4-dioxano, o una mezcla de tales materiales con o sin uno o más éteres acíclicos tales como éter dietílico, metil-terc-butil-éter o similares. El disolvente de relleno más preferido es el tetrahidrofurano ya que este material parece ejercer un efecto mejorador de la velocidad sobre la reacción de carboxilación. Se espera que al menos algunos tetrahidrofuranos substituidos con alquilo también puedan comportarse de esta manera.

Cuando se usa una mezcla de acetonitrilo y una cetona líquida que tiene un punto de ebullición por encima de la amina, tal como dietilcetona y/o metil-isobutil- cetona, como el disolvente o diluyente en la reacción de arilación, preferiblemente se emplean variaciones secundarias en el procedimiento de tratamiento. En uno de tales procedimientos (1) el acetonitrilo se destila de la mezcla de reacción de arilación, (2) la solución acuosa concentrada de base inorgánica se mezcla con el producto de reacción residual para formar las fases acuosa y orgánica (como previamente), (3) las fases se separan y (4) la amina se destila de la fase orgánica. A continuación, el disolvente de relleno (por ejemplo, tetrahidrofurano) se añade a la fase orgánica y la fase orgánica resultante se utiliza a continuación en la reacción de carboxilación descrita más a fondo en lo sucesivo. Otro de tales procedimientos implica (1) mezclar la solución acuosa concentrada de base inorgánica con la mezcla de reacción de arilación, (2) separar las fases y (3) destilar el acetonitrilo y la amina de la fase orgánica separada. A continuación, el disolvente de relleno se añade a la fase orgánica y la fase orgánica resultante se utiliza a continuación en la reacción de carboxilación.

Otro procedimiento para efectuar el tratamiento del producto de reacción de arilación implica usar un procedimiento de lavado acuoso diluido. En esta modalidad, el procedimiento comprende mezclar con al menos una porción de la composición de productos de reacción de arilación un ácido acuoso diluido para formar de ese modo (i) una fase orgánica que contiene la arilolefina o arilolefina substituida y (ii) una fase acuosa ácida que contiene hidrohaluro de amina disuelto, y separar al menos una porción de estas fases entre sí. El ácido acuoso diluido es preferiblemente ácido clorhídrico acuoso diluido, por ejemplo en el intervalo de 1 a 20% en peso de HCl acuoso. La cantidad usada debe ser suficiente para formar una fase acuosa ácida que contiene substancialmente todo el hidrohaluro de amina, que puede separarse fácilmente de la fase orgánica que comprende el disolvente o los disolventes polares y la arilolefina o arilolefina substituida. Al menos una porción de la fase orgánica separada es adecuada a continuación como alimentación a una carboxilación catalizada por paladio para formar ácido o éster arilcarboxílico o ácido o éster arilcarboxílico substituido, de acuerdo con condiciones y procedimientos descritos más adelante aquí. Antes de efectuar la reacción de carboxilación, un disolvente etéreo, tal como un disolvente de éter cíclico (tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o 1,4-dioxano), puede añadirse a la fase orgánica separada para mejorar la reacción de carboxilación consiguiente. Para ajustar el disolvente etéreo añadido, la fase orgánica separada puede someterse a una etapa de separación por arrastre o destilación para retirar algo del disolvente o los disolventes polares de la fase orgánica separada, antes de añadir el disolvente etéreo. El disolvente polar separado por arrastre puede usarse como disolvente de reciclado en el procedimiento de arilación.

También es deseable recuperar la amina secundaria y/o terciaria de la fase acuosa separada. Esto se efectúa mezclando entre sí al menos una porción de la fase acuosa separada y una base inorgánica fuerte para formar amina libre y una solución acuosa de haluro inorgánico. Bases fuertes adecuadas incluyen NaOH, KOH, NH_{4}OH, Na_{2}O, K_{2}O, Ca(OH)_{2}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, CaO, y otras bases inorgánicas de basicidad comparable. Esto da como resultado la formación de una fase acuosa y una fase orgánica que consiste esencialmente en la amina o las aminas libres. La separación de estas fases proporciona la amina para usar como reciclado. La amina puede purificarse mediante destilación, si es necesario.

Carboxilación

En esta operación, el compuesto aromático olefínicamente substituido se convierte en un compuesto de la fórmula

(V)H---

\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---

\melm{\delm{\para}{Ar}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}

---C(O)OZ

donde Ar, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen previamente, y Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de metal alcalino (preferiblemente Na o K), un grupo hidrocarbilo (preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o un grupo hidrocarbilo funcionalmente substituido. Los procedimientos y las condiciones para efectuar la carboxilación que conduce a la formación de compuestos de Fórmula (V) se describen más adelante. Mediante modificaciones adecuadas de o adiciones adecuadas a tales procedimientos, pueden producirse compuestos de Fórmula (V) en los que Z puede ser cualquiera de una variedad de otros grupos, ejemplificaciones no limitativas de los cuales incluyen amonio, amonio cuaternario, medio equivalente de un átomo metálico divalente, un tercio de equivalente de un catión metálico trivalente, etc.

La carboxilación catalítica del compuesto de Fórmula (I) se efectúa con monóxido de carbono y agua y/o alcohol, y se realiza a una temperatura de entre 25ºC y 200ºC, preferiblemente 25-120ºC, y lo más preferiblemente 25-100ºC. También pueden usarse temperaturas superiores. Los mejores rendimientos se obtienen cuando la temperatura se mantiene a un nivel relativamente bajo a lo largo de la reacción.

La presión parcial de monóxido de carbono en el recipiente de reacción es al menos 10^{2} kPa (1 atmósfera) (0 psig) a temperatura ambiente (o la temperatura a la que se carga el recipiente). Cualesquiera presiones superiores de monóxido de carbono pueden usarse hasta los límites de presión del aparato de reacción. Una presión de hasta 20784 kPa (3000 psig) es conveniente en el procedimiento. Se prefiere más una presión de 10^{2} kPa a 20784 kPa (de 0 a 3000 psig) a la temperatura de reacción y la más preferida es una presión de 10^{2} kPa a 7095 kPa (de 0 a 100 psig). Debe apuntarse que la presencia de oxígeno es indeseable en la reacción de hidrocarboxilación de esta invención. De ahí que una atmósfera de monóxido de carbono al 100% sea la más preferida para llevar a cabo este procedimiento. Sin embargo, pueden incorporarse diversos gases inertes en la masa de reacción (nitrógeno o argón), siendo el único criterio que el procedimiento no debe frenarse hasta el punto de requerir períodos excepcionalmente largos para completar la reacción.

Como se apunta previamente, la carboxilación se efectúa en presencia de una cantidad apropiada de agua o alcohol alifático. Hablando estrictamente, cuando la reacción se efectúa en presencia de agua, es una reacción de hidrocarboxilación, y cuando se efectúa en presencia de un alcohol, puede denominarse una reacción de hidrocarbalcoxilación. Por consiguiente, a no ser que se indique o especifique otra cosa, el término "carboxilación" se usa aquí en un sentido genérico para indicar tanto hidrocarboxilación (usando agua) como hidrocarbalcoxilación (usando un alcohol).

En el caso de la hidrocarboxilación de MVN, debe usarse al menos un (1) mol de agua por mol del MVN y se emplean típicamente cuatro moles de agua por mol del MVN. Merece la pena apuntar que una cantidad excesiva de agua puede inhibir o incluso destruir la reacción. El efecto de grandes excesos de alcoholes en la hidrocarbalcoxilación de MVN no se ha estudiado con detalle, pero parecería prudente evitar el uso de cantidades excesivas. Así, se sugieren cantidades en el intervalo de hasta 10% en peso en la mezcla de reacción. En reacciones de carboxilación con otros compuesto de Fórmula (I), puede usarse a veces una cantidad en exceso de agua y/o alcohol. En tales casos, aunque posiblemente puede no haber un límite superior real para la cantidad de agua o alcohol excepto el impuesto por el uso práctico (por ejemplo, el tamaño del recipiente de reacción y la cinética de la reacción), una cantidad de hasta 100 moles, y preferiblemente hasta 50 moles por mol de los compuestos de Fórmula (I) puede considerarse para usar en el procedimiento, y se prefiere más una cantidad de 2 a 24 moles de agua o alcohol por mol de tal compuesto olefínico. El producto de la reacción es un ácido carboxílico (cuando Z en la Fórmula (V) es un átomo de hidrógeno) o un éster de ácido carboxílico (cuando Z en la Fórmula (V) es alquilo o alquilo substituido).

La presente invención abarca la formación de cualesquiera racematos e isómeros ópticos individuales de los compuestos de Fórmula (V) que tengan un átomo de carbono quiral. Por ejemplo, cuando compuestos de Fórmula (V) en la que el ácido es ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico se someten a resolución según se enseña en la Patente de EE.UU. Nº 4.246.164, se produce el compuesto analgésico naproxeno.

Si se desea, cualquier alcohol que produce un éster del ácido carboxílico puede usarse en la práctica de esta invención. En una modalidad preferida, se usan los alcoholes alifáticos de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los alcoholes que han de usarse en esta modalidad incluyen alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcoholes n-, iso-, sec- y terc-butílico, los alcoholes pentílicos (alcohol isoamílico, especialmente para formar el éster de ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico) o los alcoholes hexílicos. El alcohol metílico se prefiere altamente y el alcohol etílico es el más altamente preferido. También pueden usarse otros alcoholes, glicoles o hidroxicompuestos aromáticos. En el sentido más amplio, estos alcoholes proporcionan una fuente de iones alcóxido para esta reacción. Sin embargo, también puede usarse cualquier otra "fuente de iones alcóxido". La fuente de tales iones alcóxido es de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en HC(OR_{1})_{3}, (R)_{2}C(OR_{1})_{2}, HC(O)OR_{1}, B(OR_{1})_{3}, Ti(OR_{1})_{4} y Al(OR_{1})_{3}, donde R es hidrógeno o individualmente igual o diferente de R_{1}, y R_{1} es alquilo o alquilo substituido.

En algunos casos, la reacción de carboxilación se inicia bajo condiciones neutras, es decir, sin ácido añadido. Sin embargo, al menos en el caso de la hidrocarboxilación de MVN, la inclusión de HCl acuoso en la mezcla de reacción se considera importante, si no casi esencial, para la operación más eficaz. Así, en una modalidad preferida de esta invención, la reacción de hidrocarboxilación se inicia en presencia de iones haluro que se proporcionan mejor mediante el uso de un ácido halogenado, especialmente ácido clorhídrico, que preferiblemente es un ácido acuoso que puede tener por ejemplo una concentración de hasta 25% en peso, pero preferiblemente tiene una concentración en el intervalo de 5 a 15% en peso y más preferiblemente en el intervalo de 7 a 15% en peso. Se prefiere especialmente usar HCl acuoso aproximadamente al 10% en peso. El HCl acuoso diluido también proporciona agua para efectuar la hidrocarboxilación. Puede usarse HCl gaseoso para generar ácido clorhídrico in situ cuando está presente agua cuando se efectúa esta reacción. Pueden usarse HBr y ácido bromhídrico, pero estos parecen menos eficaces basándose en los estudios efectuados hasta la fecha. Pueden considerarse otros ácidos para el uso pero hasta la fecha el material más eficaz es el ácido clorhídrico acuoso. Puede usarse cualquier proporción adecuada de ácido clorhídrico, típicamente una cantidad aceleradora de la reacción en el intervalo que proporciona hasta un mol de ion hidrógeno por mol de compuesto de Fórmula (I), y preferiblemente una cantidad que proporciona en el intervalo de 0,1 a 0,5 moles de ion hidrógeno por mol de los compuestos de Fórmula (I). En el caso de la carboxilación de MVN, el intervalo preferido es una relación molar de HCl:MVN de 0,1 a 0,3, más preferiblemente de 0,15 a 0,27, y lo más preferiblemente de 0,18 a 0,22.

El procedimiento de carboxilación catalítica de esta invención se efectúa en presencia de una cantidad promotora de la reacción de (i) paladio y/o al menos un compuesto que contiene paladio en el que el paladio tiene una valencia de cero, 1 ó 2 (lo más preferiblemente 2) o (ii) una mezcla de (a) paladio y/o al menos un compuesto de paladio, y (b) al menos un compuesto de cobre, con (iii) al menos una fosfina terciaria del tipo descrito previamente. Cuando no se emplea un compuesto de cobre, el paladio y/o uno o más compuestos de paladio usados al formar el catalizador a veces se denomina o se denominan colectivamente aquí por comodidad "el ingrediente de Pd", y la combinación de paladio y/o uno o más compuestos de paladio y uno o más compuestos de cobre usada al formar el catalizador (cuando se emplea un compuesto de cobre) se denomina a veces aquí colectivamente por comodidad "el ingrediente de Pd-Cu".

Así, en general, el ingrediente de Pd y el ligando de fosfina terciaria son el mismo tipo de materiales que los descritos previamente en relación con la reacción de arilación. En efecto, los mismos tipos preferidos de materiales preferidos para usar en la reacción de arilación se prefieren para usar en la reacción de carboxilación. Sin embargo, se emplea catalizador reciente para cada una de tales reacciones. No necesita usarse en estas dos reacciones la misma especie de ingrediente de Pd ni la misma especie de ligando de fosfina terciaria. Cualquiera de tales componentes o ambos podrían ser diferentes. Así, por ejemplo, podrían usarse cloruro de paladio(II) y trifenilfosfina en la arilación y podrían usarse acetato de paladio(II) y tri-o-tolilfosfina en la carboxilación, o viceversa, pero en el caso más preferido se usan de hecho las mismas especies (PdCl_{2} y neomentildifenilfosfina) en ambas de tales reacciones.

Como en el caso de la reacción de arilación, las especies catalíticas activas se forman preferiblemente in situ mediante la adición a la mezcla de reacción de los componentes individuales. Sin embargo, el catalizador puede preformarse externamente a la mezcla de reacción y cargarse al reactor como una composición catalítica preformada.

Cuando se desea usar un compuesto de cobre al formar el sistema catalítico de carboxilación, pueden usarse complejos de cobre tales como acetilacetonatos de cobre, alquilacetoacetatos de cobre u otras formas queladas de cobre. Sin embargo, los compuestos de cobre preferidos para este uso son sales, especialmente sales de cobre divalentes, tales como los haluros (cloruro, bromuro, yoduro) de cobre(II) y los carboxilatos de cobre(II) tales como acetato de cobre(II) y propionato de cobre(II).

En una modalidad, el ingrediente de Pd y los compuestos de cobre son sales inorgánicas y se añaden como un complejo preformado de, por ejemplo, un complejo formado a partir de cloruro o bromuro de paladio(II), cloruro o bromuro de cobre(II) y monóxido de carbono, o cualquier otro complejo similar. En una modalidad preferida, se forman especies catalíticas activas in situ mediante la adición a la mezcla de reacción de los componentes individuales, es decir, (i) al menos una fosfina terciaria y al menos un compuesto de paladio tal como las sales inorgánicas o de carboxilato de paladio(II), o (ii) al menos una fosfina terciaria, al menos un compuesto de cobre y al menos un compuesto de paladio tal como las sales inorgánicas o carboxílicas de paladio(II) y cobre(II). Estas sales inorgánicas incluyen los cloruros, bromuros, nitratos y sulfatos. Compuestos de paladio y/o cobre orgánicos que pueden usarse incluyen complejos y sales tales como los carboxilatos, por ejemplo los acetatos o propionatos. En una modalidad preferida, se usan neomentildifenilfosfina, cloruro de cobre(II) y cloruro de paladio(II) y se añaden individualmente o juntos, simultáneamente o secuencialmente. En otra modalidad preferida, se usan neomentildifenilfosfina y cloruro de paladio(II) y se añaden individualmente o juntos, simultáneamente o secuencialmente.

El ingrediente de Pd o el ingrediente de Pd-Cu puede estar soportado sobre carbono, sílice, alúmina, zeolita, arcilla y otros materiales polímeros, pero el uso de un sistema catalítico homogéneo es definitivamente preferible.

La cantidad del ingrediente de Pd o del ingrediente de Pd-Cu empleada es preferiblemente tal que proporciona de 4 a 8000 moles del compuesto de Fórmula (I) por mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de Pd-Cu. Se prefiere más una cantidad para proporcionar de 40 a 4000 moles (lo más preferiblemente de 20 a 2000 moles) de los compuestos de Fórmula (I) por mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de Pd-Cu. El procedimiento de esta invención se efectúa en presencia de al menos un mol de la fosfina terciaria por mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de Pd-Cu. Más preferiblemente, se usan de 1 a 40 moles de fosfina terciaria por mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente Pd-Cu, y lo más preferiblemente se usan de 1 a 20 moles de fosfina terciaria por mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de Pd-Cu.

La presencia de un disolvente no siempre se requiere en la reacción de carboxilación, aunque es deseable en algunas circunstancias. Los disolventes que pueden usarse incluyen uno o más de los siguientes: cetonas, por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona, dietilcetona, metil-n-propil-cetona, acetofenona o ciclohexanona; éteres lineales, poliéteres y éteres cíclicos, por ejemplo, éter dietílico, éter di-n-propílico, éter di-n-butílico, etil-n-propil-éter, glime (el éter dimetílico de etilenglicol), diglime (el éter dimetílico de dietilenglicol), tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano y compuestos similares; e hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno, etilbenceno, xilenos y compuestos similares. Los alcoholes también son adecuados como disolventes, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, isómeros de butanol o isómeros de pentanol. También pueden usarse ésteres, tales como acetato de etilo. Cuando se usa como disolvente un éster o un alcohol, el producto es habitualmente el éster correspondiente del ácido carboxílico. Los más altamente preferidos son éteres, especialmente tetrahidrofurano, o mezclas de uno o más éteres y una o más cetonas, especialmente mezclas de tetrahidrofurano y dietilcetona. Cuando se usan disolventes, la cantidad puede ser hasta 100 ml por gramo de los compuestos de Fórmula (I), pero el procedimiento se efectúa lo más ventajosamente en presencia de 1 a 30 ml por gramo del compuesto de Fórmula (I).

En las modalidades específicas de esta invención en las que se produce un éster, por ejemplo éster alquílico de ibuprofeno, el éster puede convertirse convenientemente en el ácido (el propio ibuprofeno) mediante métodos de hidrólisis convencionales. También puede emplearse hidrólisis básica si se desea producir sales farmacéuticamente aceptables en las que el catión es sodio, potasio, calcio, hidrogenocarbonato o un compuesto de amonio cuaternario.

Tratamiento y recuperación del producto de carboxilación

Según se apunta previamente, la reacción de carboxilación forma una composición de productos de reacción que comprende ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico substituido (por ejemplo, ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico o ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico racémico) o un éster del mismo (dependiendo de si se usa agua o un alcohol en el procedimiento de carboxilación) y un medio líquido que comprende un disolvente orgánico polar (preferiblemente una o más cetonas), agua y/o alcohol, HCl y preferiblemente al menos un éter (por ejemplo, THF) con una temperatura de ebullición por debajo de la de al menos uno de tales disolventes polares. También, están presentes residuos de catalizador y típicamente algunos coproductos formados durante la reacción.

De acuerdo con una modalidad preferida de esta invención, el ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido se convierte in situ en una sal inorgánica de tal ácido mediante la reacción con una solución acuosa de base inorgánica (etapa de neutralización). Además, cuando la composición de productos de reacción contiene (i) al menos un éter de bajo punto de ebullición (por ejemplo, THF) y/o (ii) al menos un disolvente polar de bajo punto de ebullición, donde cualquiera o ambos de tales materiales de bajo punto de ebullición hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos un disolvente polar contenido en la mezcla de productos de reacción, alguno o la totalidad de tales materiales de bajo punto de ebullición se destilan de la composición de productos de reacción (etapa de destilación). Si las partes superiores del reactor son susceptibles al ataque por HCl acuoso, la etapa de neutralización debe preceder o al menos efectuarse simultáneamente con la etapa de destilación. Por otra parte, si las partes superiores del reactor están formadas por materiales de construcción resistentes a los ácidos, la etapa de destilación puede preceder a y/o seguir a y/o efectuarse simultáneamente con la etapa de neutralización; el HCl en la mezcla no provocará una corrosión excesiva de las partes superiores del reactor incluso si la destilación precede a la neutralización. En cualquier secuencia en la que se efectúen la etapa de neutralización y la etapa de destilación, una mezcla de fase orgánica residual y una fase acuosa que contiene sal inorgánica disuelta del ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido permanece en el reactor como un residuo de destilación (destilando o residuo del matraz). Estas fases se separan entre sí. La fase acuosa se somete a continuación a una destilación, preferiblemente a o cerca de presión atmosférica, para retirar impurezas orgánicas residuales, tales como, por ejemplo, THF y DEK. En este punto, es deseable asegurar que la fase acuosa residual tenga una concentración en el intervalo de 10 y 35% en peso de sal inorgánica disuelta del ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido y, cuando es necesario, ajustar la concentración de la fase acuosa hasta 10 y 35% en peso de solución mediante la retirada o la adición de agua. La solución acuosa se lava (se extrae) a continuación con disolvente orgánico líquido substancialmente no polar (preferiblemente un disolvente parafínico o un disolvente hidrocarbúrico aromático, tal como tolueno o xileno), preferiblemente al menos dos veces. El ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido libre se produce a continuación mezclando ácido mineral no oxidante (por ejemplo, ácido sulfúrico) con la fase acuosa en presencia de un disolvente líquido substancialmente no polar para formar (i) una fase orgánica compuesta por una solución de ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico substituido en disolvente líquido substancialmente no polar y (ii) una fase acuosa. Después de separar estas fases entre sí, el ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico substituido se cristaliza en el disolvente líquido substancialmente no polar.

La solución acuosa de base inorgánica usada en la etapa de neutralización previa es preferiblemente una solución de 10 a 50% en peso de NaOH o KOH. Sin embargo, otras bases inorgánicas que pueden usarse incluyen Na_{2}O, K_{2}O, Ca(OH)_{2}, CaO, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, y otras bases inorgánicas de basicidad similar. Tales soluciones se usan en una cantidad al menos suficiente para neutralizar el ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico substituido y el HCl presente en la composición de productos de reacción.

Cuando la reacción de carboxilación se efectúa usando un alcohol de modo que está presente un éster del ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido en la composición de productos de reacción, se prefiere saponificar el éster in situ mezclando una solución acuosa concentrada de una base inorgánica fuerte, tal como NaOH o KOH, con la composición de productos de reacción y aplicar suficiente calor (por ejemplo, calentar hasta una temperatura en el intervalo de hasta 80ºC) para formar la sal inorgánica del ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico substituido. A continuación, se lleva a cabo el procedimiento de tratamiento para el producto de carboxilación según se describe previamente.

Los materiales de bajo punto de ebullición recuperados en la etapa de destilación inicial se reciclan preferiblemente para usar en la reacción de hidrocarboxilación.

Ejemplos de compuestos que pueden producirse mediante el uso de la invención incluyen ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico (Patentes de EE.UU. Nº 3.228.831 y 3.385.886); ácido 2-(3-fluoro-4-bifenilil)propiónico (también conocido como flurbiprofeno) (Patente de EE.UU. Nº 3.755.427); ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico racémico que puede resolverse hasta ácido d-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico (también conocido como naproxeno) (Patente de EE.UU. Nº 3.637.767); ácido \alpha-dl-2-(3-fenoxifenil)propiónico (también conocido como fenoprofeno) (Patente de EE.UU. Nº 3.600.437) y ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico (también conocido como ketoprofeno) (Patente de EE.UU. Nº 3.641.127). Según se describe aquí, el precursor bromado de cada uno de los compuestos previos se hace reaccionar con un compuesto olefínico de Fórmula (III) (lo más preferiblemente etileno) en un medio líquido orgánico en una fase (lo más preferiblemente una mezcla de una cetona líquida, especialmente dietilcetona, y una amina secundaria o terciaria líquida, tal como una trialquilamina, especialmente trietilamina), que también contiene preferiblemente la cantidad aceleradora de la reacción descrita previamente de agua) en presencia de un sistema catalítico de paladio (según se describe aquí), que se forma a partir de Pd, sal de Pd(I) o preferiblemente sal de Pd(II) y un ligando de fosfina terciaria tal como neomentildifenilfosfina. La amina debe seleccionarse para evitar la eliminación del hidruro beta bajo las condiciones de reacción y no debe reaccionar con la olefina o el precursor bromado en una extensión apreciable. El precursor bromado substituye al etileno para proporcionar la olefina substituida que se trata a continuación como se describe previamente, y a continuación se carboxila (usando monóxido de carbono y un sistema catalítico de paladio-fosfina o paladio-cobre-fosfina según se describe aquí) para producir el producto ácido correspondiente (si el agua forma parte o la totalidad del sistema disolvente) o el éster correspondiente (si un alcohol, tal como alcohol metílico, etílico o isoamílico, se usa como la totalidad o parte del disolvente).

Algunas de las reacciones previas pueden ejemplificarse como sigue:

2

3

4

5

6

En las reacciones previas, la presión de etileno debe ser de 345 a 29654 kPa (de 50 a 3000 psi), preferiblemente de 2068 a 6895 kPa (de 300 a 1000 psi), la temperatura es de 30ºC a 200ºC (preferiblemente de 60ºC a 150ºC). Las temperaturas y las presiones se seleccionan para minimizar la formación de subproductos. Se usa paladio (es decir, se carga al reactor) preferiblemente en la forma de sus sales (por ejemplo, acetato o cloruro de Pd(II)) junto con un ligando de fosfina terciaria según se describe previamente, prefiriéndose una cicloalquildi(alquilfenil)fosfina tal como neomentilditolilfosfina, y prefiriéndose particularmente una cicloalquildifenilfosfina tal como neomentildifenilfosfina.

Los precursores bromados están frecuentemente disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, Aldrich Chemical Company vende m-bromofenol y m-bromoanisol, mientras que Albernarle PPC (Thann, Francia) vende 2-bromo-6-metoxinaftaleno. Los precursores bromados de ibuprofeno puede prepararse mediante bromación usando catalizadores de Friedel-Crafts estándar (por ejemplo, bromuro de zinc o bromuro férrico). El precursor bromado de ketoprofeno puede prepararse mediante la bromación de benzoato de metilo (o un éster hidrocarbúrico inferior similar) usando cloruro de aluminio seguido por hidrólisis con NaOH, conversión en el cloruro de ácido (por ejemplo, con SOCl_{2}) y reacción con benceno (de nuevo, usando un catalizador de Friedel-Crafts tal como AlCl_{3}). El precursor para el ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico, a saber, 2-bromo-6-metoxinaftaleno, se elabora mejor mediante el procedimiento descrito en U.S. 5.792.886.

Además de los compuestos de profeno descritos previamente, otros compuestos de profeno que pueden prepararse bajo condiciones apropiadas mediante el uso de esta invención para convertir los precursores bromados correspondientes mediante reacción con etileno incluyen ácido protizínico, ácido tiaprofénico, indoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, alminoprofeno, suprofeno y loxoprofeno.

Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar el procedimiento de esta invención y no se consideran una limitación de la misma. A no ser que se especifique otra cosa, todas las partes y porcentajes son en peso.

Las siguientes denominaciones se usan en los ejemplos:

BMN es 2-bromo-6-metoxinaftaleno.

TEA es trietilamina.

DEK es dietilcetona.

NMDP es neomentildifenilfosfina.

MVN es 6-metoxi-2-vinilnaftaleno.

THF es tetrahidrofurano.

ACN es acetonitrilo.

Como se sabe bien en la técnica, los términos o las denominaciones "ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico racémico" y "ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico" significan exactamente lo mismo. Por comodidad, se usa a veces "racemato sódico" en los ejemplos para referirse al 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico racémico.

El Ejemplo 1 ilustra un procedimiento global preferido para producir ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico racémico a gran escala (3785 1 [1000 galones]) usando DEK reciente.

Ejemplo 1 Reacción de arilación

Se cargan a un reactor de 3785 1 (1000 galones) 750 kg de BMN, 1305 kg de DEK, 368 kg de TEA, 0,3 kg de PdCl_{2}, 3,1 kg de NMDP y 37 kg de agua. El reactor se cierra herméticamente, se presuriza hasta 789 kPa (100 psig) con etileno y la temperatura del reactor se ajusta hasta 95ºC. El reactor se presuriza a continuación hasta 3030-3203 kPa (425-450 psig) con etileno y se mantiene a esta presión hasta que la captación de etileno se completa. El reactor se enfría hasta 60ºC y el etileno en exceso se evacúa del reactor. La reacción lleva típicamente 4-6 horas para llegar hasta la terminación y da típicamente una conversión de BMN >95% y un rendimiento de MVN de 85-95%.

Tratamiento del producto e intercambio con disolvente

Se añaden al producto de reacción de la reacción de arilación 557 kg de una solución acuosa de hidróxido sódico al 25% en peso. La mezcla se agita durante 15 minutos a 50-60ºC y a continuación se deja reposar durante 15 minutos. La solución acuosa de la parte inferior se drena del recipiente. La fase orgánica se somete a continuación a destilación a presión reducida, típicamente en el intervalo de 26,7 kPa (200 mm de Hg) a 46,7 kPa (350 mm de Hg) para separar por destilación TEA hasta un nivel en que la relación en peso de TEA:MVN es menor que 0,016. Después de añadir THF a la fase orgánica residual (destilando o residuo del matraz) para formar una mezcla en la que la relación en peso de THF:DEK es aproximadamente 1:1, esta mezcla se filtra para retirar sólidos (residuos del catalizador de paladio y coproducto oligómero o dímero).

Reacción de hidrocarboxilación

Se cargan a un reactor de 3785 1 (100 galones) una solución de THF-DEK-MVN filtrada producida como en el procedimiento de tratamiento previo, que contiene 550 kg de MVN, 825 kg de DEK y 825 kg de THF, seguido por 0,3 kg de PdCl_{2}, 0,64 kg de CuCl_{2}, 3,1 kg de NMDP y 200 kg de HCl al 10% en peso. La reacción se presuriza a continuación hasta 789 kPa (100 psig) con monóxido de carbono y la temperatura del reactor se ajusta hasta 70ºC. El reactor se presuriza a continuación hasta 2582 kPa (360 psig) con monóxido de carbono y se mantiene a esta presión hasta que la captación de monóxido de carbono se completa. El reactor se enfría a continuación y la presión se evacúa. La reacción lleva típicamente 4-8 horas para llegar hasta la terminación con una conversión de MVN >95% y un rendimiento de ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico racémico de 90%.

Tratamiento y recuperación del producto racémico

Se añade hidróxido sódico acuoso (solución al 25% en peso) al reactor para convertir el ácido 2-(6-metoxi-2-naftil) propiónico racémico en 2-(6-metoxi-2- naftil)propionato sódico racémico y para neutralizar el HCl que permanece en la mezcla de reacción. El THF se destila a continuación de la mezcla de reacción a presión atmosférica. (Estas etapas de neutralización y destilación pueden invertirse si los materiales de construcción de la parte superior del reactor son resistentes a HCl). La fase acuosa resultante se separa de la fase orgánica que está compuesta principalmente por DEK e impurezas. Los materiales orgánicos residuales (por ejemplo, DEK) contenidos en la fase acuosa se destilan de la fase acuosa de 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico racémico a presión atmosférica. Esta solución de racemato sódico es deseablemente una solución al 10-35% en peso y, si es necesario, la concentración se ajusta para estar en este intervalo mediante la retirada o la adición de agua. La fase acuosa de racemato sódico se lava a continuación con tolueno para retirar impurezas neutras. Típicamente, se usan de uno a tres lavados con tolueno, preferiblemente al menos dos. Se mantiene una temperatura adecuada, típicamente 60-80ºC, para evitar que el 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico racémico precipite. La solución acuosa se acidifica a continuación con ácido sulfúrico en presencia de tolueno a 97ºC. La fase acuosa se separa de la parte inferior del reactor y la solución en tolueno de ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico se lava con agua (típicamente dos veces) a 95ºC para retirar ácido sulfúrico residual. Se cristaliza a continuación ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico racémico en la solución de tolueno.

El Ejemplo 2 ilustra un procedimiento global preferido para producir ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico racémico a gran escala (3785 l) [1000 galones]) usando disolvente de reciclado (principalmente DEK y TEA) procedente de un procedimiento efectuado como en el Ejemplo 1 previamente.

Ejemplo 2

Se cargan a un reactor de 3785 1 (1000 galones) 750 kg de BMN, una mezcla de disolvente de reciclado (mezcla de DEK y TEA que contenía típicamente 1% en peso de agua) para dar aproximadamente 1305 kg de DEK y 368 kg de TEA. Se carga al reactor un catalizador que consiste en 0,3 kg de PdCl_{2} y 3,1 kg de NMDP. Se añade agua reciente (si es necesario) para elevar el contenido de agua de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 1,6% en peso. La reacción se presuriza a continuación hasta 789 kPa (100 psig) con etileno y la temperatura del reactor se ajusta hasta 95ºC. El reactor se presuriza a continuación hasta 3030-3203 kPa (425-450 psig) con etileno y se mantiene a esta presión hasta que se completa la captación de etileno. El reactor se enfría hasta 60ºC y el etileno en exceso se evacúa del reactor. La reacción lleva típicamente 4-6 horas para llegar hasta la terminación y da típicamente una conversión de BMN >95% y un rendimiento de MVN de 85-95%.

\newpage

Se añade sosa cáustica acuosa (solución acuosa de NaOH al 25%) a la mezcla de reacción que contiene MVN para liberar la TEA de la sal de hidrobromuro de trietilamina. La capa acuosa se separa a continuación de la capa orgánica y la TEA se recupera a continuación de la mezcla de MVN, DEK y TEA mediante destilación. El destilado compuesto por DEK, TEA y agua se recicla a continuación para usar en la reacción de arilación. Se añade THF al residuo de destilación (destilando o residuo del matraz) compuesto principalmente por mezcla de MVN/DEK más algunos sólidos, para producir una mezcla de MVN que contiene THF y DEK en una relación en peso de 1:1 adecuada para la carboxilación. La mezcla resultante se filtra parar retirar los sólidos de la misma. Se añaden catalizador reciente y HCl en las proporciones correspondientes a las del Ejemplo 1 y la reacción de hidrocarboxilación se lleva a cabo como en el Ejemplo 1. A continuación, el ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico se convierte en ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico mediante la adición de solución acuosa de hidróxido sódico al 25% en peso y se lleva a cabo el resto del procedimiento de tratamiento y recuperación del producto racémico del Ejemplo 1.

El procedimiento del Ejemplo 1 previo puede efectuarse de la misma manera, excepto por la omisión de la cantidad aceleradora de la reacción de agua en la reacción de arilación. La reacción avanza, pero avanza más lentamente que si el agua está presente en la reacción de arilación. Esto se ilustra en el presente Ejemplo 3.

Ejemplo 3

Se efectuó una serie de 12 pruebas de arilación en un reactor de 2 litros en el que las proporciones de los ingredientes y las condiciones de reacción usadas eran, excepto por algunas pequeñas diferencias sin consecuencias, las mismas de prueba a prueba, siendo la única variable independiente el contenido de agua y la cantidad de la misma. Las mezclas de reacción estaban compuestas por 300 g de BMN, 529-530 g de DEK, 147-148 g de TEA, 0,112-0,116 g de PdCl_{2} y 1,23-1,26 g de NMDP. Se efectuaron varias pruebas sin agua añadida, y el resto tenían cantidades medidas de agua añadida. Todas las reacciones se realizaron a 95ºC bajo etileno a 2996-3203 kPa (de 420 a 450 psig). El criterio para la velocidad de reacción era una velocidad máxima de consumo de etileno durante cada reacción. Así, cuanto más alto era este valor, mejor. Los resultados de estas pruebas en cuanto a las velocidades de reacción se resumen en la tabla.

TABLA

Prueba Nº	Contenido de agua, % en peso	Consumo de etileno máximo
	de la mezcla de la reacción total	kPa/h (psi/h)
1	Nada	262 (38)
2	Nada	262 (38)
3	Nada	269 (39)
4	0,8%	310 (45)
5	1,6%	296 (43)
6	1,6%	338 (49)
7	2,25%	365 (53)
8	2,25%	414 (60)
9	3,1%	400 (58)
10	3,1%	434 (63)
11	4,6%	255 (37)
12	5,9%	290 (42)

La inclusión o la presencia de pequeñas cantidades de agua en el intervalo de 0,5 a 5 por ciento del peso total de la mezcla de reacción de arilación como un acelerador de la reacción en la reacción de arilación está de acuerdo con el contenido de, y se describe a fondo en, U.S. 6.080.888.

El trabajo experimental ha mostrado que es ventajoso llevar a cabo la separación de sólidos del producto de reacción de arilación después de la separación de la amina libre y la reposición del disolvente mediante adición de THF o un disolvente similar (como en los Ejemplos 1 y 2), en vez de antes de tal separación y adición de disolvente. En particular, el tiempo de filtración se reduce significativamente de esta manera.

Según se apunta previamente, si en la reacción de arilación se usa más de un disolvente/diluyente, la amina no tiene que hervir por debajo de todos estos disolventes/diluyentes. En cambio, debe hervir por debajo de al menos uno de los disolventes/diluyentes que constituyen una porción substancial (por ejemplo, al menos 20 o 30%) del peso total de tales disolventes/diluyentes. Por ejemplo, una reacción efectuada generalmente como en el Ejemplo 1 previamente, que usa una mezcla 1:1 (peso:peso) de acetonitrilo (ACN) y dietilcetona (DEK) como los disolventes/diluyentes, implica una situación en la que la trietilamina hierve por encima del ACN pero por debajo de la DEK. En tal caso, pueden usarse diferentes procedimientos de tratamiento. En uno de tales procedimientos, el ACN puede destilarse (separarse por arrastre) de la mezcla de reacción y a continuación la solución acuosa de base inorgánica se añade seguido por la separación de fases y la destilación de la trietilamina de la fase orgánica restante. Otro procedimiento implica añadir la solución acuosa de base inorgánica, efectuar la separación de fases y a continuación separar por destilación el ACN y la trietilamina, dejando la solución de dietilcetona.

Ejemplos adicionales de la práctica de esta invención se dan a continuación.

Ejemplo 4 Preparación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

Un reactor de acero inoxidable con camisa, de 75,7 l (20 galones), equipado con un agitador mecánico, se carga con 19,45 kg de acetonitrilo (ACN) y 12,45 kg de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (BMN) y 4,8 g de PdCl_{2}. El reactor se presuriza y se evacúa tres veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig). El reactor se carga a continuación con 5,3 kg de ACN y 5,64 kg de trietilamina (TEA). El agitador se ajusta a 158 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa tres veces con nitrógeno a 652 kPa (80 psig). El reactor se purga a continuación durante 10 minutos con nitrógeno. A continuación, una mezcla de 48,6 g de neomentildifenilfosfina (NMDP) disuelta en 0,35 kg de TEA se carga al reactor. El agitador se ajusta a 412 rpm y el reactor se calienta con vapor de agua sobre la camisa. La temperatura del reactor está inicialmente en el intervalo de 91-109ºC, mientras que la presión varía de 2941-3678 kPa (412-519 psig). La reacción produce un choque térmico y, después de 30 minutos, la temperatura asciende hasta 109ºC con agua de enfriamiento a 26ºC en la camisa. El tiempo de reacción total es 1,75 horas con una conversión de BMN de 100%. El reactor se enfría, se libera y el contenido del reactor se transfiere a un reactor forrado de vidrio de 113,6 l (30 galones) para el tratamiento.

Tratamiento de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

La solución de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno (MVN) en bruto en el reactor de 113,6 l (30 galones) se separa por arrastre a 44 kPa (330 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de separación por arrastre total es 6,33 horas con una temperatura máxima de la parte inferior de 91ºC. La temperatura final de la parte superior es 68ºC. Se usa reflujo cero durante los primeros 35 minutos de operación. La relación de reflujo se gradúa a continuación hasta cinco y se añaden 34,95 kg de dietilcetona (DEK) al contenido del reactor. La relación de reflujo permanece en cinco durante la separación por arrastre.

Después de cargar 9,25 kg de NaOH al 25% al producto de reacción separado por arrastre en el reactor de 113,6 1 (30 galones), la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. A continuación, el agitador se corta y la fase acuosa se deja sedimentar durante 1,75 horas. La mezcla se somete a separación de fases a 57ºC y la fase acuosa se recoge y se descarta. La fase orgánica y la capa revuelta ("rag layer") en el reactor se separan por arrastre para retirar TEA. La presión de separación por arrastre es 44 kPa (330 mm de Hg). El tiempo de separación por arrastre total es 4,9 horas. La columna se inicia bajo reflujo total durante los primeros 30 minutos de operación. La relación de reflujo se disminuye a continuación hasta tres durante 3,5 horas. La relación de reflujo se reduce hasta dos para el resto de la separación por arrastre. La temperatura final de la parte superior es 79ºC y la temperatura final de la parte inferior es 86ºC.

Se añaden a la mezcla separada por arrastre enfriada en el reactor de 113,6 l (30 galones) 8 kg de tetrahidrofurano (THF). La solución de MVN resultante se filtra a través de un filtro de bolsa de 10 micras y un filtro de cartucho de 1 micra.

Hidrocarboxilación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

Un reactor de Hastalloy de 75,7 l (20 galones) se purga tres veces con nitrógeno a 652 kPa (80 psig) y a continuación se cargan al reactor 3,8 g de PdCl_{2} y 8,8 g de CuCl_{2}, seguido por la solución de MVN. El reactor se purga tres veces más con nitrógeno a 652 kPa (80 psig) y el agitador se gradúa a 118 rpm. Después de cargar 3,6 kg de THF y 3,55 kg de HCl al 10% al reactor, el reactor se purga de nuevo tres veces con nitrógeno a 652 kPa (80 psig) y a continuación se burbujea nitrógeno a través de un ramal sumergido durante 10 minutos. A continuación, una mezcla de 42,2 g de NMDP y 0,35 kg de THF se carga al reactor y el agitador se gradúa a 402 rpm. El reactor se presuriza y se evacúa tres veces con CO a 445 kPa (50 psig) y a continuación se calienta hasta la temperatura de reacción y se presuriza con CO. La temperatura de reacción está en el intervalo de 70 a 78ºC, mientras que la presión varía de 1803 a 3203 kPa (de 247 a 450 psig). Después de un tiempo de reacción total de 8,5 horas, el reactor se enfría y se evacúa y el contenido se transfiere a un reactor revestido con vidrio de 113,6 1 (30 galones) para el tratamiento.

Tratamiento del producto

La mezcla de hidrocarboxilación se neutraliza con 2,05 kg de NaOH al 25%. Se separa por arrastre THF a presión atmosférica del contenido del reactor de tratamiento durante 2,5 horas. Se carga agua (30,7 kg) 1,4 horas al separador por arrastre. La temperatura final de la parte superior es 97ºC y la temperatura final de la parte inferior es 108ºC. Se añaden al contenido del reactor separado por arrastre 7 kg de NaOH al 25% y la mezcla se agita durante 30 minutos a 50-60ºC. Después de un tiempo de sedimentación de 35 minutos, las fases acuosa y orgánica se separan entre sí. La fase acuosa se carga de nuevo al reactor de tratamiento junto con 10 kg de tolueno. Esta mezcla se agita durante 15 minutos y se deja que se sedimente durante 30 minutos a 55ºC. Las fases se separan de nuevo. La fase acuosa se carga de nuevo al reactor de tratamiento junto con 10 kg de tolueno, la mezcla se agita durante 15 minutos y a continuación se deja sedimentar. La mezcla se calienta a continuación hasta 65ºC y las fases se separan entre sí. La fase acuosa se carga de nuevo al reactor junto con 10 kg de tolueno. La mezcla se agita durante 15 minutos y se deja que se sedimente durante 30 minutos a 70ºC y se realiza una separación de fases final. La fase acuosa separada es una solución acuosa de color ámbar claro de (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico.

Ejemplo 5

Se repite el procedimiento del Ejemplo 4 substancialmente como se describe, con los siguientes cambios principales:

La carga inicial al primer reactor es 21,4 kg de dietilcetona (DEK), 12,4 kg de BMN y 4,6 g de PdCl_{2}. La segunda carga es 3,2 kg de DEK y 6,34 kg de TEA. La purga con nitrógeno de 10 minutos después de la adición del TEA se elimina. La carga de NMDP (50,9 kg) se añade como una solución en 0,27 kg de DEK. La presurización con etileno se empieza hasta 790 kPa (100 psig) antes de comenzar el calentamiento de los reaccionantes. Esta reacción de arilación se efectúa a 92-98ºC y 2810-3058 kPa (393-429 psig)

El tratamiento de MVN implica la adición de 10,15 kg de DEK, el calentamiento hasta 75ºC, seguido por el lavado con sosa cáustica, una separación de fases, un lavado con agua, otra separación de fases y la separación por arrastre de TEA con una temperatura final de la parte superior de 79ºC y una temperatura máxima de la parte inferior de 97ºC.

El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla de DEK residual y 8,2 kg de THF añadido. Los otros componentes cargados son 3,5 g de PdCl_{2}, 7,9 g de CuCl_{2}, 3,25 kg de HCl al 10%, 37,9 g de NMDP en 160 g de DEK. La reacción de hidrocarboxilación se realiza durante 8,7 horas, con temperaturas en el intervalo de 74 a 84ºC y presiones en el intervalo de 2313 a 3382 kPa (de 321 a 476 psig).

El ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico en bruto se separa por arrastre de THF, se convierte en (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico y se lava tres veces con 5 kg de tolueno para dar una solución acuosa de (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico.

Ejemplo 6 Preparación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

Un reactor de acero inoxidable con camisa, de 75,7 1 (20 galones), equipado con un agitador mecánico, se carga con 12,8 kg de ACN, 12,45 kg de DEK y 12,4 kg de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (BMN), 4,6 g de PdCl_{2} y 50,9 g de NMDP. El reactor se presuriza y se evacúa tres veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig). El reactor se carga a continuación con 6,27 kg de TEA. El agitador se gradúa a 158 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa con nitrógeno a 445 kPa (50 psig). El agitador se gradúa hasta 416 rpm, el reactor se presuriza hasta 789 kPa (100 psig) con etileno y se calienta con agua templada en la camisa. La temperatura de reacción varía de 87 a 98ºC mientras que la presión varía de 2817 a 3258 kPa (de 394 a 558 psig). El tiempo de reacción total es 3,5 horas con una conversión de BMN de 99,6% en 2 horas. El reactor se enfría, se libera y el contenido del reactor a 60ºC se transfiere para el tratamiento a un reactor forrado con vidrio de 113,6 1 (30 galones) equipado con una columna de 15,24 cm (6 pulgadas). El reactor de 75,7 1 (20 galones) se carga a continuación con 12,5 kg de DEK, que se calienta a continuación hasta 60ºC y se transfiere al reactor de 113,6 1 (30 galones).

Tratamiento de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

La solución de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno (MVN) en bruto en el reactor de 113,6 1 (30 galones) se separa por arrastre a 20 kPa (150 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de separación por arrastre total es 4 horas con una temperatura máxima de la parte inferior de 73ºC. La temperatura final de la parte superior es 59ºC. Las relaciones de reflujo usadas son 5:1 durante 1,9 horas, 3:1 durante 1,6 horas y 4:1 durante 1,5 horas.

Después de cargar 9,3 kg de NaOH al 25% al producto de reacción separado por arrastre en el reactor de 113,6 1 (30 galones), la mezcla resultante se agita durante 15 minutos a 35ºC. A continuación, el agitador se corta y la fase acuosa se deja sedimentar durante 30 minutos. La mezcla se somete a separación de fases y la fase orgánica se lava en el reactor con 1,2 kg de agua con agitación durante 15 minutos. Después de dejar un período de sedimentación de 30 minutos, se realiza otra separación de fases. Una separación por arrastre de TEA de la fase orgánica se efectúa a 20 kPa (150 mm de Hg). El tiempo de separación por arrastre total es 5,25 horas. La temperatura más alta de la parte superior es 59ºC y la temperatura máxima de la parte inferior es 91ºC. Las relaciones de reflujo eran 50:1 en el comienzo y, cuando la columna se estabilizaba, la relación de reflujo se reducía hasta 5:1 durante 2,25 horas y 7:1 durante las 2,5 horas finales de la separación por arrastre. El producto de reacción se diluye a continuación mediante la adición al reactor de 12,05 kg de THF y 2,05 kg de DEK. La solución resultante se filtra a continuación a través de un filtro de bolsa de 10 micras y un filtro de cartucho de 1 micra.

Hidrocarboxilación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

La solución de MVN filtrada se carga a un reactor de Hastalloy de 75,7 1 (20 galones) seguido por 4,65 kg adicionales de DEK. A continuación, se cargan al reactor 4,6 g de PdCl_{2} y 10,5 g de CuCl_{2}. El reactor se purga tres veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig) y se cargan 4,2 kg de HCl al 10%. El reactor se presuriza hasta 652 kPa (80 psig) con nitrógeno y se evacúa. Una solución de 50,9 g de NMDP en 255 g de DEK se carga al reactor y el reactor se presuriza y se evacúa dos veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig) con el agitador funcionando sólo cuando se presuriza. La velocidad del agitador se gradúa a 399 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa tres veces con CO a 445 kPa (50 psig), agitando de nuevo sólo durante la presurización. El reactor se presuriza a continuación hasta 2030 kPa (280 psig) con CO y se calienta hasta 75ºC. La temperatura de reacción se mantiene en el intervalo de 73 a 77ºC mientras la presión varía de 2437 a 2513 kPa (339 a 350 psig). Después de un tiempo de reacción total de 6 horas el reactor se enfría y se evacúa y el contenido se transfiere a un reactor revestido de vidrio de 113,6 1 (30 galones) para el tratamiento.

Tratamiento del producto

La mezcla de hidrocarboxilación se neutraliza con 2,15 kg de NaOH al 25%. Se separa por arrastre THF de la mezcla de hidrocarboxilación a presión atmosférica durante 1,2 horas. La temperatura final de la parte inferior es 100ºC y la temperatura final de la parte superior es 92ºC. Se carga agua (30,7 kg) 1,4 horas al separador por arrastre. La temperatura final de la parte superior es 97ºC y la temperatura final de la parte inferior es 108ºC. Se añade DEK (4,95 kg) al contenido del reactor separado por arrastre, seguido por 14 kg de agua y 7,55 kg de NaOH al 25% y la mezcla se agita durante 30 minutos a 70-80ºC. Después de un tiempo de sedimentación de 30 minutos, las fases acuosa y orgánica se separan entre sí. La fase acuosa se carga de nuevo al reactor de tratamiento y se separa por arrastre de DEK con una temperatura final de la parte inferior de 95ºC y una temperatura final de la parte superior de 95ºC. Se añade una carga de agua de 2,0 kg junto con 5,15 kg de tolueno. Esta mezcla se agita durante 20 minutos y se deja sedimentar durante la noche con agua templada a 60ºC en la camisa. Las fases se separan a continuación. La fase acuosa se lava dos veces más con tolueno (la primera vez con 5,1 kg, la segunda vez con 4,95 kg) cada vez seguido por una separación de fases. El producto se recupera como una solución acuosa de (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico.

Ejemplo 7 Preparación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

El reactor de acero inoxidable con camisa, de 75,7 1 (20 galones), se carga con 12,5 kg de ACN, 12,5 kg de metil-isobutil-cetona (MIBK) y 12,45 kg de BMN, 4,6 g de PdCl_{2} y 50,9 g de NMDP. El reactor se presuriza y se evacúa tres veces con nitrógeno a 445 kPa (50 psig). A continuación, se cargan 6,8 kg de TEA. El agitador se gradúa a 160 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa con nitrógeno a 445 kPa (50 psig). El agitador se gradúa a 415 rpm, el reactor se presuriza hasta 789 kPa (100 psig) con etileno y se calienta con agua templada en la camisa. La temperatura de reacción varía de 94 a 100ºC mientras la presión varía de 2775 a 3079 kPa (de 388 a 432 psig). El tiempo de reacción total es 2,6 horas, pero la reacción alcanza una conversión de 99% en 1,8 horas. El reactor se enfría y la presión de etileno se evacúa. Después de mantener durante 16 horas con el agitador en funcionamiento, el reactor se calienta hasta aproximadamente 60ºC y el contenido del reactor se transfiere al reactor de tratamiento revestido con vidrio de 113,6 1 (30 galones). El reactor de 75,7 1 (20 galones) se carga con 12,4 kg de MIBK, que a continuación se calientan hasta 60ºC y también se transfieren al reactor de tratamiento.

Tratamiento de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

La solución de MVN en bruto se separa por arrastre a 20 kPa (150 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de separación por arrastre total es 3,3 horas con una temperatura máxima de la parte inferior de 76ºC. Se usa una relación de reflujo de 50 para atravesar la columna. Después de que la columna se estabilice, la relación de reflujo se reduce hasta cinco. Esta relación de reflujo se mantiene durante 45 minutos y a continuación se reduce hasta tres durante 30 minutos. La relación de reflujo se gradúa a dos durante los siguientes 55 minutos antes de cambiar finalmente hasta reflujo cero durante los últimos 25 minutos.

Después de enfriar hasta 47ºC, se cargan 9,4 kg de NaOH al 25% a la mezcla separada por arrastre. La temperatura cae con la adición de la sosa cáustica. El reactor se agita durante 15 minutos y a continuación el agitador se corta y se deja que la fase acuosa se sedimente durante 30 minutos. Las fases se separan y se carga un lavado acuoso de 1,05 kg a la fase inorgánica y se mezcla con la misma durante 20 minutos. Esto se deja sedimentar durante 80 minutos y la fase acuosa se separa de la parte inferior del reactor.

\newpage

La presión de separación por arrastre de TEA es inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la separación por arrastre hasta un valor final de 9,3 kPa (70 mm de Hg). El tiempo de separación por arrastre total es 4,25 horas con una temperatura máxima de la parte inferior de 78ºC. La columna se inicia con una relación de reflujo cero para los 35 primeros minutos de operación. La relación de reflujo se fija a continuación a cinco y se mantiene así durante 25 minutos. La relación de reflujo se disminuye hasta dos durante las 3,25 horas finales de la separación por arrastre. Se cargan a la mezcla de productos separada por arrastre 8,1 kg de THF y la solución de MVN resultante se filtra a través de un filtro de bolsa de 10 micras y un filtro de cartucho de 1 micra. Se cargan 4,05 kg adicionales de THF al reactor de tratamiento y esto también se filtra.

Hidrocarboxilación de 6-metoxi-2-vinilnaftaleno

La solución de MVN se transfiere al reactor de hidrocarboxilación previo. Se cargan a este 4,3 g de PdCl_{2} y 9,8 g de CuCl_{2}. El reactor se purga una vez con nitrógeno a 445 kPa (50 psig). El agitador se gradúa a 118 rpm y se cargan 3,95 kg de HCl al 10%. El reactor se presuriza hasta 652 kPa (80 psig) con nitrógeno y se evacúa dos veces (agitando durante la presurización, sin agitación durante la evacuación). Se carga una solución de 47,6 g de NMDP en 248 g de DEK. La velocidad del agitador se fija a 401 rpm y el reactor se presuriza y se evacúa tres veces con CO a 445 kPa (50 psig) (agitando durante la presurización, sin agitación durante la evacuación). El reactor se presuriza a continuación hasta 2003 kPa (276 psig) con CO y se calienta hasta 75ºC. La temperatura del reactor varía de 72 a 80ºC y el intervalo de presión es de 2493 a 2548 kPa (de 334 a 355 psig). La reacción se corta después de 8,8 horas.

Tratamiento del producto

La solución de ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico se carga a un reactor de tratamiento y se neutraliza con 2,0 kg de NaOH al 25%. El THF se separa por arrastre a presión atmosférica durante 20 minutos. La temperatura final de la parte inferior es 79ºC y la temperatura final de la parte superior es 77ºC. La mezcla separada por arrastre se enfría hasta 60ºC y a esto se cargan 14,0 kg de agua y 8,0 kg de sosa cáustica. La mezcla se agita durante 30 minutos a 75ºC. El agitador se corta y se deja que el contenido del reactor se sedimente durante 30 minutos. Las fases se separan. La solución acuosa se carga de nuevo al reactor y se deja agitando durante 16 horas. La solución acuosa se separa a continuación por arrastre a presión atmosférica durante 1,5 horas. La fase acuosa de la columna se separa de nuevo al reactor. Se realiza una separación por arrastre más usando vapor de agua en la camisa. El destilado adicional se drena de la columna después de la separación por arrastre. La temperatura final de la parte inferior para el separador por arrastre es 101ºC y la temperatura final de la parte superior es 100ºC. Se añade una carga de 5,05 kg de tolueno a la mezcla de productos separada por arrastre y la mezcla se agita durante 20 minutos a 68ºC y a continuación se deja que se sedimente durante 30 minutos. Las fases se separan para dar una solución acuosa ámbar-naranja y una solución orgánica de color verde oscuro. La solución acuosa se lava con 5,0 kg de tolueno, dando una solución acuosa transparente de color púrpura rojizo y una solución orgánica turbia de color verde oliva. El tercer lavado con tolueno (5,05 kg, 71ºC) produce una solución acuosa púrpura transparente y una solución orgánica amarilla turbia.

Ejemplo 8

Se repite el procedimiento del Ejemplo 7 substancialmente como se describe, con los siguientes cambios principales:

La carga inicial al primer reactor es 12,4 kg de ACN, 12,65 kg de DEK, 12,45 kg de BMN elaborado como en el presente Ejemplo 7, 4,6 g de PdCl_{2} y 51 g de NMDP. La segunda carga es 6,17 kg de TEA. Esta reacción de arilación de 2,5 horas se efectúa a 88-99ºC y 2292-3258 kPa (318-458 psig).

La destilación de ACN en el tratamiento de MVN es a 20 kPa (150 mm de Hg) e implica un tiempo de separación por arrastre total de 5,25 horas con una temperatura máxima de la parte inferior de 71,8ºC. La presión de separación por arrastre de TEA es inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la separación por arrastre de 4 horas hasta un valor final de 12 kPa (90 mm de Hg).

El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla de DEK residual y 12 kg de THF añadido. Los otros componentes cargados son 4,1 g de PdCl_{2}, 9,2 g de CuCl_{2}, 3,65 kg de HCl al 10%, 44,7 g de NMDP en 222 g de DEK. La reacción de hidrocarboxilación se desarrolla durante 6,6 horas, con temperaturas en el intervalo de 74 a 77ºC y presiones en el intervalo de 2396 a 2568 kPa (de 333 a 358 psig).

Como en el Ejemplo 7, el ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico en bruto se convierte en (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico, separado por arrastre de THF, y se lava tres veces, cada vez con 5 kg de tolueno, para dar una solución acuosa de (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico.

Ejemplo 9

Se repite el procedimiento del Ejemplo 7 substancialmente como se describe, con los siguientes cambios principales:

\newpage

La carga inicial al primer reactor es 12,55 kg de ACN, 12,5 kg de MIBK, 12,5 kg de BMN elaborado como en el presente Ejemplo 7, 4,6 g de PdCl_{2} y 51 g de NMDP. La segunda carga es 6,19 kg de TEA. Esta reacción de arilación de 2,7 horas se efectúa a 88-97ºC y 2658-3141 kPa (371-441 psig).

La destilación de ACN en el tratamiento de MVN es a 20 kPa (150 mm de Hg) e implica un tiempo de separación por arrastre total de 3,8 horas con una temperatura máxima de la parte inferior de 71ºC. La presión de separación por arrastre de TEA es inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la separación de 5,3 horas hasta un valor final de 9,3 kPa (70 mm de Hg).

El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla de MIBK residual y 12 kg de THF añadido. Los otros componentes cargados son 4,6 g de PdCl_{2}, 9,5 g de CuCl_{2}, 3,85 kg de HCl al 10%, 47 g de NMDP en 226 g de DEK. La reacción de hidrocarboxilación se efectúa durante 7 horas, con temperaturas en el intervalo de 72 a 77ºC y presiones en el intervalo de 2396 a 2561 kPa (de 333 a 357 psig).

Como en el Ejemplo 7, el ácido (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico en bruto se convierte en (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico, se separa por arrastre de THF y se lava tres veces, cada vez con 5 kg de tolueno, para dar una solución acuosa de (\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato sódico.

El Ejemplo 10 ilustra un procedimiento preferido para producir material de partida de BMN para usar en la práctica de esta invención.

Ejemplo 10 Bromación de 2-naftol

Se cargan 2-naftol (144,8 g, 1,00 moles), EDC (537 g) y agua (162 g) a un reactor de 2 l equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un sistema de adición de bomba peristáltica. El reactor se calienta hasta 55ºC hasta que la mayoría del \beta-naftol se disuelve. Se añade a continuación (por debajo de la superficie) bromo (336,9 g, 2,11 moles) a través de una bomba a una velocidad tal que se mantiene la temperatura de reacción a 60ºC. Después de la adición del bromo, la temperatura de reacción se mantiene a 60ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfría a continuación ligeramente y la fase inferior (HBr acuoso) se separa por sifonamiento. La solución de EDC restante (841 g) se transfiere del reactor y se analiza mediante GC. En una prueba efectuada de esta manera, el análisis mostraba 0,4% de 2-naftol, 92,6% de 1,6-dibromo-2-naftol (DBN) y 4,9% de otros isómeros.

Hidrodesbromación de 1,6-dibromo-2-naftol

Una solución de DBN (271 g, 0,9 moles) en dicloruro de etileno (EDC) (551 g), obtenida a partir de la reacción de bromación, se carga a un autoclave de Hastalloy B de 1000 ml. Se añaden carburo de volframio (82 g, 30% en peso) y bromuro de tetrabutilamonio (0,2 g, 0,1% en peso) y el reactor se cierra herméticamente. El reactor se purga con hidrógeno (445 kPa [50 psig]) y se evacúa tres veces y a continuación se presuriza con hidrogeno y se calienta hasta 90ºC. Se mantiene una purga constante de hidrógeno a una velocidad tal que la presión permanezca en el intervalo de 927-962 kPa (120-125 psig). El análisis de una mezcla de reacción producida después de 5,5 horas de esta manera mostraba 90% de 6-bromo-2-naftol, 2% de DBN y 2% de 2-naftol. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se evacúa a los lavadores y se permite que el catalizador se sedimente. La solución de EDC (747 g en una reacción efectuada de esta manera) se retira a través del tubo sumergido.

Metilación de 6-bromo-2-naftol con MeCl

La solución de EDC formada como previamente se transfiere a un reactor de vidrio Chemco de 1,4 litros (3 pintas) con tapa de acero inoxidable. Se neutraliza en primer lugar con ácido diluido y a continuación se concentra mediante destilación. Se añade agua (50 ml) para retirar azeotrópicamente trazas de EDC mantenidas en el residuo. Se cargan al reactor alcohol isopropílico (242 g) e hidróxido sódico (44 g, 1,1 moles; 88 g de solución al 50%). El reactor se cierra herméticamente, se purga con nitrógeno y se calienta hasta 70ºC. Se carga cloruro de metilo (MeCl) (66 g, 1,3 moles) durante un período de una hora a 376-445 kPa (40-50 psig). Después de agitar a 80ºC durante otra hora, el alcohol isopropílico se retira mediante destilación. El residuo se calienta hasta el estado fundido (90-95ºC) y a continuación se lava con agua (400 g). El agua se retira y el residuo se destila bajo vacío (0,03 kPa [1 mm de Hg]). Después de retirar pequeñas cantidades de materiales volátiles, el BMN se destila a 160-165ºC como un sólido blanco (se formaban 169 g en una operación efectuada de esta manera). Se añadió alcohol isopropílico (490 g) y la solución se calentó hasta reflujo y a continuación se enfrió lentamente hasta 10ºC. Se retira BMN sólido y se lava con alcohol isopropílico frío (0ºC) (180 g) y a continuación se seca bajo vacío a 70-75ºC. El análisis del producto cristalino blanco formado de esta manera mostraba 99,7% en peso de BMN.

El Ejemplo 10 implica procedimientos y contenidos descritos a fondo U.S. 5.792.886.

El Ejemplo 11 ilustra el procedimiento de tratamiento por lavado con ácido diluido para separar el producto de arilación y el uso de una amina secundaria o terciaria como el aceptor de haluro de hidrógeno en la reacción de arilación.

Ejemplo 11

Se añaden a un autoclave de acero inoxidable agitado magnéticamente de 18,93 l (5 galones) DEK (3296 g), BMN (1502 g, 6,34 moles), NMDP (6,170 g, 19,0 milimoles), PdCl_{2} (0,574 g, 3,2 milimoles) y TEA (684 g, 6,76 moles). El reactor se purga con nitrógeno y a continuación se rellena con etileno y se calienta hasta 95ºC. La mezcla de reacción se agita durante 4,5 horas a 95ºC bajo presión de etileno (de 4299 a 4513 kPa [de 609 a 640 psig]) y a continuación se enfría hasta 60ºC y se evacúa lentamente. El reactor se vacía dando una mezcla de sólidos amarillos y líquido amarillo. Una porción de 5000 g de esta mezcla de reacción se vierte en un matraz de 12 l equipado con un agitador mecánico y una salida inferior. Se añaden agua (695 g) y HCl acuoso al 10% en peso (209 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agita y se calienta hasta 65ºC, y a continuación se deja reposar y sedimentar. La fase acuosa se retira de la fase orgánica amarilla. La fase orgánica se lava una segunda vez con una mezcla de agua (250 g) y HCl acuoso al 10% en peso a 64ºC y la fase acuosa se separa de la fase orgánica lavada que está compuesta principalmente por MVN y DEK. La fase orgánica lavada se hidrocarboxila según se describe previamente, preferiblemente después de separar por arrastre algo de la DEK y reemplazarla por THF. Las fases acuosas contienen hidrocloruro de trietilamina, del que puede recuperarse TEA mediante la adición de una base fuerte tal como NaOH acuoso, seguido por una separación de fases.

Debe entenderse que los reaccionantes y los componentes mencionados mediante el nombre o la fórmula químicos en cualquier parte en la memoria descriptiva o las reivindicaciones presentes, ya se mencionen en singular o en plural, se definen según existen antes de entrar en contacto con otra substancia mencionada por el nombre químico o el tipo químico (por ejemplo, otro reaccionante o un disolvente). No importa qué cambios, transformaciones y/o reacciones químicos preliminares, si los hay, tengan lugar en la mezcla o solución o medio de reacción resultante ya que tales cambios, transformaciones y/o reacciones son el resultado natural de reunir los reaccionantes y/o componentes especificados bajo las condiciones requeridas de acuerdo con esta descripción. Así, los reaccionantes y los componentes se identifican como ingredientes que han de reunirse en relación con la realización de una reacción química deseada o al formar una mezcla que ha de usarse al efectuar una reacción deseada. De acuerdo con esto, aun cuando las reivindicaciones puedan referirse más adelante aquí a substancias, componentes y/o ingredientes en sentido presente ("comprende" y/o "es"), la referencia es a la substancia, el componente o el ingrediente según existía en el momento justo antes de que se pusiera en contacto, se combinara o se mezclara en primer lugar con una o más de otras substancias, componentes y/o ingredientes de acuerdo con la presente descripción. Sin limitar la generalidad a lo precedente, como un ejemplo ilustrativo, en el que una reivindicación especifica que un catalizador es un compuesto de paladio en combinación con un ligando de fosfina terciaria, esta fraseología se refiere a la constitución de las substancias individuales antes de que se combinen y/o se mezclen separadamente o simultáneamente con uno o más de otros materiales, y, además, en el momento en el que el catalizador está realizando realmente su función catalítica, no necesita tener su constitución original - en cambio, cualesquiera transformaciones, si existen, que se produzcan in situ a medida que se efectúa la reacción catalítica es lo que la reivindicación pretende cubrir. Así, el hecho de que una substancia, un componente o un ingrediente pueda haber perdido su identidad original a través de una reacción o transformación química durante el transcurso de las operaciones de contacto, combinación o mezcladura, si se efectúan de acuerdo con la descripción y con la aplicación del sentido común y la experiencia normal de un químico, es así totalmente intranscendente para una comprensión y apreciación exactas del significado y la substancia verdaderos de esta descripción y las reivindicaciones de la misma.

Claims (67)

1. Un procedimiento que comprende:

a)

efectuar una arilación catalizada por paladio de una olefina con haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido en un medio líquido formado por (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares líquidos y (ii) una o más aminas secundarias o terciarias que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente/diluyente si sólo se usa un disolvente/diluyente o (2) que hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos uno, pero no necesariamente la totalidad, de dichos disolventes/diluyentes polares usados para formar dicho medio si se usa más de un disolvente/diluyente, para formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto aromático olefínicamente substituido, un hidrohaluro de amina y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares;

b)

mezclar (i) una solución acuosa concentrada de base inorgánica que tiene una basicidad que es mayor que la basicidad de dichas una o más aminas secundarias o terciarias, con (ii) al menos una porción de dicha mezcla de reacción para convertir hidrohaluro de amina en la misma en amina libre y haluro de metal alcalino, y para formar (i) una fase acuosa que contiene haluro de metal alcalino disuelto y (ii) una fase orgánica que comprende compuesto aromático olefínicamente insaturado, uno o más de dichos disolventes orgánicos polares y amina libre;

c)

separar dichas fases entre sí;

d)

separar por destilación substancialmente toda la amina de dicha fase orgánica bajo condiciones de baja temperatura y presión que suprimen la oligomerización térmica del compuesto aromático olefínicamente insaturado contenido en la fase líquida residual, para formar de ese modo un destilando compuesto predominantemente por compuesto aromático olefínicamente substituido y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares; y

e)

efectuar una carboxilación catalizada por paladio de al menos una porción de dicho compuesto aromático olefínicamente substituido, con monóxido de carbono y agua y/o alcohol en un medio líquido que comprende al menos una porción de dicho destilando.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que disolvente orgánico líquido de relleno se mezcla con el medio líquido durante o después de la destilación de d), con lo que el medio líquido de e) comprende además al menos una porción de dicho destilando y dicho disolvente de relleno.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho disolvente de relleno comprende al menos un éter.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho éter es tetrahidrofurano.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa al menos una cantidad estequiométrica de dichas una o más aminas secundarias o terciarias con relación a dicho haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido, y en el que se usa al menos una cantidad estequiométrica de dicha base inorgánica con relación al hidohaluro de amina contenido en la mezcla de reacción con la que se está mezclando la base inorgánica.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares comprenden al menos un disolvente aprótico que tiene una constante dieléctrica de al menos 10 a una temperatura en el intervalo de 20 a 25ºC.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares son uno o más disolventes apróticos, teniendo cada uno de tales disolventes una constante dieléctrica en el intervalo de 10 a 30 atmósferas a una temperatura en el intervalo de 20 a 25ºC.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares comprenden al menos una cetona y dichas una o más aminas secundarias o terciarias son una amina terciaria.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha cetona es dietilcetona y dicha amina terciaria es una trialquilamina líquida.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares comprenden al menos un nitrilo y dichas una o más aminas secundarias o terciarias son una amina terciaria.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho nitrilo es acetonitrilo y dicha amina terciaria es una trialquilamina líquida.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares comprenden al menos un nitrilo y al menos una cetona, y dichas una o más aminas secundarias o terciarias son una amina terciaria.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho nitrilo es acetonitrilo, en el que dicha cetona es dietilcetona y en el que dicha amina terciaria es una trialquilamina líquida.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha trialquilamina es trietilamina.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración de haluro de metal alcalino en la fase acuosa substancialmente homogénea formada en b) es al menos 40 por ciento en peso.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha solución acuosa concentrada de base inorgánica es (i) una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico o (ii) una solución acuosa concentrada de hidróxido potásico o (iii) una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico e hidróxido potásico.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha solución acuosa concentrada de base inorgánica es una solución acuosa de hidróxido sódico al 20-50% en peso.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido es un monobromuro de arilo substituido; en el que la olefina es una olefina vinílica y en el que los catalizadores de paladio respectivos usados al realizar la arilación de a) y la carboxilación de e) se forman ambos al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio en la que el paladio tiene una valencia de 1 ó 2 y (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria que tiene al menos un grupo fenilo o fenilo substituido con alquilo en la molécula.

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dichos catalizadores de paladio respectivos se forman ambos al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio(II) y (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria que tiene en la molécula (A) un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquilo substituido con alquilo y (B) dos grupos fenilo o fenilo substituido con alquilo o (C) un grupo fenilo y un grupo fenilo substituido con alquilo.

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dichos catalizadores de paladio respectivos se forman ambos al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio(II) y (ii) neomentildifenilfosfina.

21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dichos catalizadores de paladio respectivos se forman ambos a partir de (i) al menos una sal de carboxilato de paladio(II) y/o al menos un haluro de paladio(II) seleccionado de cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II) y yoduro de paladio(II), y (ii) neomentildifenilfosfina.

22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido es un monobromuro de arilo substituido; en el que la olefina es una olefina vinílica; en el que el catalizador de paladio usado al realizar la arilación de a) se forma al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio en la que el paladio tiene una valencia de 1 ó 2, y (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria que tiene al menos un grupo fenilo o fenilo substituido con alquilo en la molécula; y en el que el catalizador de paladio usado al realizar la carboxilación de e) se forma al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio en la que el paladio tiene una valencia de 1 ó 2, (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria que tiene al menos un grupo fenilo o fenilo substituido con alquilo en la molécula y (iii) al menos un compuesto de cobre.

23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho catalizador de paladio usado al realizar la arilación de a) se forma al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio(II) y (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria que tiene en la molécula (A) un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquilo substituido con alquilo y (B) dos grupos fenilo o fenilo substituido con alquilo o (C) un grupo fenilo y un grupo fenilo substituido con alquilo; y en el que dicho catalizador de paladio usado al realizar la carboxilación de e) se forma al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio(II), (ii) al menos un ligando de fosfina terciaria que tiene en la molécula (A) un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquilo substituido con alquilo y (B) dos grupos fenilo o fenilo substituido con alquilo o (C) un grupo fenilo y un grupo fenilo substituido con alquilo y (iii) al menos un compuesto de cobre.

24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicho al menos un compuesto de cobre usado al formar el catalizador de paladio usado al realizar la carboxilación de e) es una sal de cobre(II).

25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho catalizador de paladio usado al realizar la arilación de a) se forma al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio(II) y (ii) neomentildifenilfosfina; y en el que dicho catalizador de paladio usado al realizar la carboxilación de e) se forma al menos a partir de (i) al menos una sal de paladio(II), neomentildifenilfosfina (ii) y (iii) al menos una sal de cobre(II).

26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho catalizador de paladio usado al realizar la arilación de a) se forma a partir de (i) al menos una sal de carboxilato de paladio(II) y/o al menos un haluro de paladio(II) seleccionado de cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II) y yoduro de paladio(II) y (ii) neomentildifenilfosfina; y en el que dicho catalizador de paladio usado al realizar la carboxilación de e) se forma a partir de (i) al menos una sal de carboxilato de paladio(II) y/o al menos un haluro de paladio(II) seleccionado de cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II) y yoduro de paladio(II), (ii) neomentildifenilfosfina y (iii) al menos una sal de cobre(II).

27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicha al menos una sal de cobre(II) es un cloruro, bromuro o yoduro de cobre(II).

28. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho haluro de arilo y/o haluro de arilo substituido es un monocloruro de arilo substituido y/o un monobromuro de arilo substituido y/o un monoyoduro de arilo substituido; y en el que dicha olefina es al menos un compuesto de la fórmula

\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

=

\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo substituido o no substituido y/o trifluorometilo.

29. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho monohaluro de arilo substituido es fenilo substituido con alquilo, naftilo substituido con alcoxi, fenilo substituido con ariloxi, arilo substituido con fluoro o fenilo substituido con aroílo.

30. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno, metilo y/o trifluorometilo.

31. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho monohaluro de arilo substituido es un grupo isobutilfenilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.

32. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho monohaluro de arilo substituido es un grupo metoxinaftilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.

33. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho monohaluro de arilo substituido es un grupo fenoxifenilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.

34. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho monohaluro de arilo substituido es un grupo fluorobifenililo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.

35. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el grupo arilo substituido de dicho monohaluro de arilo substituido es un grupo benzoilfenilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.

36. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho disolvente orgánico líquido de relleno se mezcla con el medio líquido durante o después de la destilación de d) pero antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio de e) y en el que los sólidos residuales presentes en la mezcla resultante se separan de la misma antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio de e), con lo que (i) el medio líquido de e) comprende además al menos una porción de dicho destilando y dicho disolvente de relleno y (ii) el medio líquido de (e) antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio de e) tiene un contenido de sólidos reducido, si los hay.

37. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que dichos sólidos residuales presentes en la mezcla resultante se separan de la misma filtrando dicha mezcla resultante.

38. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que dicho disolvente orgánico líquido de relleno consiste esencialmente en tetrahidrofurano.

39. Un procedimiento que comprende:

a)

efectuar una arilación catalizada por paladio de etileno con 2-bromo-6-metoxinaftaleno en un medio líquido formado por (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos polares líquidos y (ii) al menos una cantidad estequiométrica relativa al 2-bromo-6-metoxinaftaleno de una o más aminas secundarias o terciarias que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de dicho disolvente/diluyente si sólo se usa un disolvente/diluyente al formar dicho medio o (2) que hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menos uno, pero no necesariamente la totalidad, de dichos disolventes/diluyentes polares usados al formar dicho medio si se usa más de un disolvente/diluyente al formar dicho medio, para formar una mezcla de reacción que comprende 6-metoxi-2-vinilnaftaleno, hidrobromuro de amina y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares;

\newpage

b)

mezclar al menos una cantidad estequiométrica de una solución acuosa concentrada de hidróxido de metal alcalino con al menos una porción de dicha mezcla de reacción para convertir el hidrobromuro de amina de la misma en amina libre y bromuro de metal alcalino, y para formar (i) una fase acuosa con bromuro de metal alcalino disuelto en la misma y (ii) una fase orgánica que comprende 6-metoxi-2-vinilnaftaleno y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares;

c)

separar dichas fases entre sí;

d)

separar por destilación substancialmente toda la amina de dicha fase orgánica bajo condiciones de baja temperatura y presión que suprimen la oligomerización térmica del 6-metoxi-2-vinilnaftaleno contenido en la fase líquida residual, para formar de ese modo un destilando compuesto predominantemente por 6-metoxi-2-vinilnaftaleno y uno o más de dichos disolventes orgánicos polares; y

e)

efectuar una carboxilación catalizada por paladio de al menos una porción de dicho compuesto aromático olefínicamente substituido, con monóxido de carbono y agua y/o un alcohol en un medio líquido que comprende al menos una porción de dicho destilando.

40. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39, en el que el disolvente orgánico líquido de relleno se mezcla con el medio líquido durante o después de la destilación de d) pero antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio de e), con lo que el medio líquido de e) comprende además al menos una porción de dicho destilando y dicho disolvente de relleno.

41. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, en el que los sólidos residuales presentes en la mezcla resultante se separan de la misma, con lo que el medio líquido de e) antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio de e) tiene un contenido de sólidos reducido, si los hay.

42. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41, en el que dichos sólidos residuales presentes en la mezcla resultante se separan de la misma filtrando dicha mezcla resultante antes de efectuar la carboxilación catalizada por paladio de e).

43. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicha carboxilación de e) se realiza (1) mezclando al menos una sal de paladio(II), al menos un ligando de fosfina terciaria y ácido clorhídrico acuoso con el medio líquido filtrado de e) y (2) efectuando la carboxilación bajo una atmósfera presurizada de monóxido de carbono.

44. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 43, en el que dicha arilación catalizada de etileno de a) se realiza mezclando al menos una sal de paladio(II) y al menos un ligando de fosfina terciaria con el medio líquido de a) y efectuando la arilación bajo una atmósfera presurizada de etileno.

45. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que dicho medio líquido de a) está formado de forma substancialmente total por dietilcetona y trietilamina.

46. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 45, en el que dicho disolvente orgánico líquido de relleno es tetrahidrofurano.

47. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 46, en el que la destilación de c) se realiza en el intervalo de 6,67 a 46,66 kPa (de 50 a 350 mm de Hg) para separar por destilación trietilamina hasta un nivel en el que la relación en peso de trietilamina:6-metoxi-2-vinilnaftaleno es 0,016 o menos.

48. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, en el que la solución acuosa concentrada de hidróxido de metal alcalino es (i) una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico, (ii) una solución acuosa concentrada de hidróxido potásico o (iii) una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico e hidróxido potásico; y en el que la concentración de tal solución es tal que proporciona una solución acuosa de tales bromuro o bromuros de metal alcalino que tiene un peso específico siempre y cuando se mida a 25ºC de al menos 1,08 gramos por mililitro.

49. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, en el que la solución acuosa concentrada de hidróxido de metal alcalino es una solución acuosa de hidróxido sódico al 20-50% en peso.

50. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicha carboxilación de e) se realiza (1) mezclando al menos una sal de paladio(II), al menos una sal de cobre, al menos un ligando de fosfina terciaria y ácido clorhídrico acuoso con el medio líquido filtrado de e) y (2) efectuando la carboxilación bajo una atmósfera presurizada de monóxido de carbono.

51. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dicha arilación catalizada de etileno de a) se realiza mezclando al menos una sal de paladio(II) y al menos un ligando de fosfina terciaria con el medio líquido de a) y efectuando la arilación bajo una atmósfera presurizada de etileno.

52. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 51, en el que dicho medio líquido de a) está formado de forma substancialmente total por dietilcetona y trietilamina.

53. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 52, en el que dicho disolvente orgánico líquido de relleno es tetrahidrofurano.

54. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 53, en el que la destilación de c) se realiza en el intervalo de 6,67 a 46,66 kPa (de 50 a 350 mm de Hg) para separar por destilación trietilamina hasta un nivel en el que la relación en peso de trietilamina:6-metoxi-2-vinilnaftaleno es 0,016 o menos.

55. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 54, en el que la solución acuosa concentrada de hidróxido de metal alcalino es (i) una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico, (ii) una solución acuosa concentrada de hidróxido potásico o (iii) una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico e hidróxido potásico; y en el que la concentración de tal solución es tal que proporciona una solución acuosa de tales bromuro o bromuros de metal alcalino que tiene un peso específico siempre y cuando se mida a 25ºC de al menos 1,08 gramos por mililitro.

56. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la olefina es una vinil-olefina y la fase acuosa que contiene haluro de metal alcalino disuelto tiene un peso específico de al menos 1,08 g/ml, siempre y cuando se mida a 25ºC.

57. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 56, en el que en a) el haluro de arilo y/o el haluro de arilo substituido es un bromuro de arilo substituido de modo que dicho hidrohaluro de amina es hidrobromuro de amina y dicho haluro de metal alcalino disuelto es sal de bromuro inorgánica; en el que en (a) dicho disolvente orgánico polar líquido contiene al menos una cantidad estequiométrica de dichas una o más aminas secundarias o terciarias como aceptor de haluro de hidrógeno; y en el que en (b) al menos una cantidad estequiométrica de dicha solución acuosa concentrada de base inorgánica se mezcla con dicha composición de productos de reacción.

58. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 57, en el que la solución acuosa concentrada es (i) una solución acuosa de hidróxido sódico a de 20 a 50% en peso, (ii) una solución acuosa de hidróxido potásico a de 20 a 50% en peso o (iii) una solución acuosa de hidróxido sódico e hidróxido potásico a de 20 a 50% en peso.

59. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 58, en el que la destilación se realiza bajo condiciones de temperatura y presión que evitan o al menos minimizan cualquier reacción y/o descomposición inducida térmicamente de dicha arilolefina o arilolefina substituida.

60. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 59, en el que el haluro de arilo y/o el haluro de arilo substituido es un bromuro de arilo substituido de modo que dicho hidrohaluro de amina es hidrobromuro de amina y dicho haluro de metal alcalino disuelto es sal de bromuro inorgánica.

61. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 60, en el que la solución acuosa concentrada es (i) una solución acuosa de hidróxido sódico a de 20 a 50% en peso, (ii) una solución acuosa de hidróxido potásico a de 20 a 50% en peso o (iii) una solución acuosa de hidróxido sódico e hidróxido potásico a de 20 a 50% en peso.

62. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 61, en el que dicho bromuro de arilo substituido es 2-bromo-6-metoxinaftaleno.

63. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 62, en el que dicho disolvente orgánico polar líquido consiste esencialmente en dietilcetona; en el que dichas una o más aminas secundarias o terciarias consisten esencialmente en trietilamina y en el que dicha solución acuosa concentrada es una solución acuosa de hidróxido sódico a de 23 a 27% en peso.

64. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 61, en el que dicho bromuro de arilo substituido es 4-bromoisobutilbenceno.

65. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 64, en el que dicho disolvente orgánico polar líquido consiste esencialmente en dietilcetona y acetonitrilo, y en el que dichas una o más aminas secundarias o terciarias consisten esencialmente en trietilamina.

66. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, en el que la carboxilación catalizada por paladio es una hidrocarboxilación catalizada por paladio.

67. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 66, en el que la hidroxilación se efectúa usando HCl acuoso.