ES2203790T3 - 1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxacin-2-onas 4,4-disustituidas utiles como inhibidores de la transcriptasa reversa del hiv e intermedios y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxacin-2-onas 4,4-disustituidas utiles como inhibidores de la transcriptasa reversa del hiv e intermedios y procedimientos para su preparacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A BENZOXAZINONAS DE FORMULA I, O A FORMAS ESTEREOISOMERICAS O MEZCLAS DE LAS MISMAS, O A SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LAS MISMAS. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES COMO INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DE VIH. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y A EQUIPAMIENTOS DE DIAGNOSTICO QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS, A PROCEDIMIENTOS DE UTILIZACION DE LOS MISMOS PARA TRATAR INFECCIONES VIRALES Y A SU UTILIZACION COMO MODELOS O REACTIVOS DE ENSAYO, ASI COMO A INTERMEDIARIOS Y PROCEDIMIENTOS DE FABRICACION CORRESPONDIENTES.
Description
1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxacin-2-onas
4,4-disustituidas útiles como inhibidores de la
transcriptasa reversa del hiv e intermedios y procedimientos para su
preparación.
Esta invención se refiere de forma general a
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxacin-2-onas
4,4-disustituidas que son útiles como inhibidores de
la transcriptasa reversa del HIV, a las composiciones farmacéuticas
y a los equipos de diagnóstico que los comprenden, así como al uso
en el tratamiento de la infección vírica o como estándares o
reactivos de ensayo, e intermedios y procedimientos para su
preparación.
Dos retrovirus diferentes, el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) de tipo-1
(HIV-1) o de tipo 2 (HIV-2) han sido
relacionados de forma etiológica con la enfermedad inmunosupresiva,
el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (AIDS = SIDA). Los
individuos seropositivos al HIV son inicialmente asintomáticos pero
desarrollan de forma típica el complejo relacionado con el SIDA
(ARC) seguido por el SIDA. Los individuos afectados muestran una
inmunosupresión severa que los predispone a un debilitamiento y a
infecciones oportunísticas de desenlace fatal.
La enfermedad del SIDA es el resultado último de
un virus HIV-1 i HIV-2 siguiendo su
propio ciclo de vida complejo. El ciclo de vida del virus empieza
con el ataque del virus por sí mismo a la célula inmune del
limfocito
T-4 humano huésped a través de la unión de una glicoproteína en la superficie de la cubierta protectora del virus con la glicoproteína CD4 en la célula limfocito. Una vez atacado, el virus se despoja de su cubierta de glicoproteína, penetra en la membrana de la célula huésped, y descubre su RNA. La enzima del virus, la transcriptasa reversa, dirige el procedimiento de transcripción del RNA en el DNA de única hélice. El RNA viral es degradado y se crea una segunda hélice de DNA. El nuevo DNA de doble hélice es integrado en los genes de las células humanas y dichos genes son utilizados para la reproducción de los virus.
T-4 humano huésped a través de la unión de una glicoproteína en la superficie de la cubierta protectora del virus con la glicoproteína CD4 en la célula limfocito. Una vez atacado, el virus se despoja de su cubierta de glicoproteína, penetra en la membrana de la célula huésped, y descubre su RNA. La enzima del virus, la transcriptasa reversa, dirige el procedimiento de transcripción del RNA en el DNA de única hélice. El RNA viral es degradado y se crea una segunda hélice de DNA. El nuevo DNA de doble hélice es integrado en los genes de las células humanas y dichos genes son utilizados para la reproducción de los virus.
En este punto, la polimerasa del RNA transcribe
el DNA integrado en el RNA viral. El RNA viral es traducido en el
precursor gag-pol de la poliproteína de
fusión. A continuación la poliproteína es rota por la enzima de la
proteasa del HIV para dar lugar a las proteínas virales completas.
De este modo, la proteasa del HIV es responsable de la regulación
de una cascada de sucesos de rotura que conducen a la maduración de
la partícula del virus en un virus que sea capaz de una total
infección.
La respuesta del sistema inmune humano típica,
matando el virus invasor, se ve grabada debido a que el virus
infecta y mata a las células T del sistema inmune. Además, la
trasncriptasa reversa vírica, el enzima utilizado en hacer una
nueva partícula de virus, no es muy específica, y provoca errores de
transcripción que dan lugar a glicoproteínas continuamente
cambiadas sobre la superficie de la cubierta protectora del virus.
Esta falta de especificidad disminuye la efectividad del sistema
inmune debido a que los anticuerpos producidos de forma específica
contra una glicoproteína pueden no ser útiles frente a otra, con lo
que se reduce el número de anticuerpos disponibles para luchar
contra el virus. El virus continúa su reproducción mientras que el
sistema de respuesta inmune continua debilitándose. Eventualmente,
el HIV tiene en gran parte un dominio libre sobre el sistema inmune
del cuerpo, permitiendo que se establezcan infecciones
oportunísticas y sin la administración de agentes antivirales, de
inmunomoduladores, o de ambos, puede producirse el resultado de
muerte.
Hay al menos tres puntos críticos en el ciclo de
vida del virus que han sido identificados como posibles objetivos
para los fármacos antivíricos: (1) la unión inicial del virus al
limfocito T-4 o al sitio del macrófago, (2) la
transcripción del RNA viral al DNA viral (transcriptasa reversa,
RT), y (3) el procesamiento de la proteína gag-pol
por la proteasa del HIV.
La inhibición del virus al segundo punto crítico,
el procedimiento de transcripción del DNA viral al RNA viral, ha
proporcionado un número de terapias actuales utilizadas en el
tratamiento del SIDA. Esta transcripción puede tener lugar para el
virus a reproducir porque los genes del virus son codificados en el
RNA y la célula huésped lee sólo el DNA. Por introducción de
fármacos que bloquean la transcriptasa reversa a partir de que la
formación del DNA viral sea completa, puede detenerse la
replicación del HIV-1.
Se ha desarrollado un número de compuestos que
interfieren con la replicación viral para tratar el SIDA. Por
ejemplo, análogos de nucleósidos, tales como la
3'-azido-3'-deoxitimidina
(AZT), la 2',3'-dideoxicitidina (ddC), el
2',3'-dideoxitimidineno (d4T), la
2',3'-dideoxiinosina (ddI), y la
2',3'-dideoxi-3'-tiacitidina
(3TC) han mostrado ser relativamente efectivos en detener la
replicación del HIV en el estadio de transcriptasa reversa (RT).
También se han descubierto inhibidores de la
transcriptasa reversa HIV no nucleósidos. Como un ejemplo, se ha
encontrado que ciertas benzoxazinonas son útiles en la inhibición
de la trascriptasa reversa del HIV, para la prevención o el
tratamiento de la infección por HIV y para el tratamiento del SIDA.
La patente U. S. número 5.519.021, describe inhibidores de la
transcriptasa reversa que son benzoxazinonas de fórmula:
en donde X es un halógeno, Z puede ser O. Sin
embargo, las benzoxazinonas de este tipo están específicamente
excluidas de la presente
invención.
En la patente U.S. 5.519.021 se ha encontrado que
un compuesto en particular, la (-) 6
cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-2-ona
(NNRTI), que se muestra a continuación,
es un potente y específico inhibidor de la
transcriptasa reversa del HIV-1 digna de un estudio
posterior. El NNRTI está descrito en la Etapa D del Ejemplo 6 de la
descripción. Los microsomas de rata, mono, y humano tratados con
NNRTI, durante la investigación del metabolismo del citocromo P450
del NNRTI, produjeron un metabolito del que se descubrió que era un
inhibidor potente de la trasncriptasa reversa del HIV. Este
metabolito, su estereoisómero, mezclas estereoisoméricas, y
derivados de los mismos son una realización de la presente
invención.
Incluso con el éxito actual de los inhibidores de
la transcriptasa reversa, se ha encontrado que los pacientes de HIV
pueden hacerse resistentes a un único inhibidor. Por ello, es
deseable desarrollar inhibidores adicionales que puedan además
combatir la infección por HIV.
De acuerdo con ello, un objeto de la presente
invención es el proporcionar nuevos inhibidores de la transcriptasa
reversa.
Es otro objeto de la presente invención el
proporcionar compuestos para su uso en el tratamiento de la
infección por HIV.
Es otro objeto de la presente invención en
proporcionar composiciones farmacéuticas con actividad inhibitoria
de la transcriptasa reversa que comprenden un soporte
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención
o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los
mismos.
Estos y otros objetos, se harán aparentes durante
la siguiente descripción detallada, han sido conseguidos por el
descubrimiento de los inventores de que compuestos de fórmula
(I):
en donde A, W, X, Y, Z, R^{1} y R^{2} son
definidos a continuación, formas estereoisoméricas, mezclas de
formas estereoisoméricas, o formas de sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, son inhibidores efectivos de la
transcriptasa
reversa.
De este modo, en una primera realización, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula I:
o un estereoisómero o forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, Y, y Z sea
diferente de CH;
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo de C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo de
C_{2-4};
R^{2} está seleccionado entre
-QCHR^{7}R^{8}, -QCHR^{7}C C-R^{8},
-QCHR^{7}C=C-R^{8}, -Q
(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8},
-C\equivC-R^{8}, -CH=CR^{7}
R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7} C-R^{8}, ^{-}CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7} C-R^{8}, ^{-}CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
siempre que cuando R^{1} es alquilo de
C_{1-4}, entonces R^{2} es -C
C-R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre, F, Cl, Br,
I,
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-6} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}0-), alquenilo de
C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}
sustituido con 0-2 R^{9}, fenilo sustituido con
0-2 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático
de 5-6 miembros conteniendo entre
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, alcoxi de
C_{1-3}, alquilo de C_{1- 3}, y F;
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C (O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
C_{1}, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C
(O)CH_{3}, C (O)NH_{2};
Q está seleccionado entre 0, S y NH; y,
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula I, en
donde:
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-3},
cicloalquilo de C_{3-5} ; y,
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-6} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-6},
cicloalquilo de C_{3-5} sustituido con 0-1 R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-1 R^{10}.
cicloalquilo de C_{3-5} sustituido con 0-1 R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-1 R^{10}.
En una realización más preferida, la presente
invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula I, en
donde:
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, C_{2}H_{5}, isopropilo,
ciclopropilo;
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
OCH_{3}, CH_{3};
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-4} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-4},
cicloalquilo de C_{3-5} sustituido con 0-1 R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-1 R^{10};
cicloalquilo de C_{3-5} sustituido con 0-1 R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-1 R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, OCH_{3},
CH_{3}, y F;
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, C_{1}, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
En una realización incluso más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula I, en
donde:
A es O;
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R está seleccionado entre -OCHR^{7}R^{8},
-OCH_{2}C+C-R^{8}, -OCH_{2}C=R^{8},
-OCH_{2}CHR^{7}R^{8}, -C+C-R^{8},
-CH=CR^{7}R^{8}, -CH_{2}CHR^{7}R^{8},
-CH_{2}C+C-R^{8}, CHR^{7}CH=CHR^{8}, y
CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I;
y
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}.
En una realización más preferida, el compuesto de
la presente invención está seleccionado entre:
(+/-)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-8-hidroxi-4-(trifluorometil)
-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona;
(-)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-8-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4
-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-8-fluoro-4-(trifluorometil)
-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-5,6-Difluoro-4-(3-metil)-l-buten-1-il-4-trifluorometil-1,4
-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-4-Isopropiletinil-4-trifluorometil-5,6-difluoro-1,4-dihidro
-2H-3,1-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-4-Ciclopropiletinil-6-cloro-4-trifluorometil-7-aza-1,4
-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona;
En una segunda realización, la presente invención
proporciona un nuevo compuesto de fórmula II:
o una sal o estereoisómero del mismo, en
donde:
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6}; siempre que al menos uno de los W,
X, Y, y Z sea diferente de CH;
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo de C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo de
C_{2-4};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I,
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C (O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3}, C
(O)NH_{2}; p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula II, en
donde:
A es 0; y,
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-3},
cicloalquilo de C_{3-5} .
En una realización más preferida, la presente
invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula II, en
donde:
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, C_{2}H_{5}, isopropilo,
ciclopropilo;
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
OCH_{3}, CH_{3};
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3}; y, p está seleccionado entre 1 y 2.
En una realización incluso más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula II, en
donde:
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I;
y
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}.
En una tercera realización, la presente invención
proporciona un nuevo procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula II:
o una sal o estereoisómero del mismo, que
comprende:
- (a)
- poner en contacto un compuesto de fórmula III:
o una forma de sal adecuada del mismo, con un
agente de liberación de carbonilo o tiocarbonilo en presencia de un
disolvente adecuado, en
donde:
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, X, Y, y Z sea
diferente de CH;
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo de C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I;
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C (O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3},
C(O)NH_{2};
Q está seleccionado entre 0, S y NH; y,
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
En otra realización preferida, en las fórmulas II
y III,
A es O;
R^{la} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I;
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
En otra realización más preferida, el agente
liberador de carbonilo está seleccionado entre fosgeno,
carbonildiimidazol, clorometilcarbonato, cloroetilcarbonato,
dimetilcarbonato, dietilcarbonato, y
di-t-butilcarbonato.
En otra realización aún más preferida, el agente
liberador de carbonilo es fosgeno y el disolvente es tolueno.
En otra realización más preferida, en la etapa
(a) está presente una base y está seleccionada entre trimetilamina,
trietilamina, y N,N disopropiletilamina.
En una cuarta realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
Ia:
o un estereoisómero o forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende:
- (a)
- poner en contacto un nucleófilo, R^{2b}, con un compuesto de fórmula II:
o un estereosiómero del mismo en un disolvente
adecuado, en
donde:
R^{2b} está seleccionado entre
R^{8}R^{7}CH-OH,
R^{8}R^{7}CH-OM, R^{8}R^{7}CHNH_{2},
R^{8}R^{7}CHNH-M,
R^{8}-C+C-M,
R^{7}R^{8}C=CH-M, R^{8}R^{7}CH
(CH_{2})p-M, R^{8}CH=CHC (H)
(R^{7})-M,
R^{8}R^{7}CHCH=CH-M;
M está seleccionado entre Na, Li, Mg, Zn, Cu, Pd,
Pt, Sn, Al, y B;
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, X, Y, y Z es
diferente de CH;
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{2a} está seleccionado entre
-QCHR^{7}R^{8}, -OCHR^{7}C+C-R^{8},
-QCHR^{7}C=C-R^{8}, -Q
(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8},
-C+C-R^{8}, -CH=
CR^{7}R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7}C+C-R^{8}, -CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
CR^{7}R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7}C+C-R^{8}, -CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alquilo de C_{1-3} sustituido
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-6} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}
sustituido con 0-2 R^{9}, fenilo sustituido con
0-2 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático
de 5-6 miembros conteniendo entre
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, alcoxi de
C_{1-3}, alquilo de C_{1- 3}, y F;
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C (O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, ON, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3},
C(O)NH_{2};
Q está seleccionado entre O, S y NH; y,
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
En otra realización preferida, en las fórmulas Ia
y II,
A es O;
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R^{2a} está seleccionado entre
-OCHR^{7}R^{8}, -OCH_{2}C+C- R^{8},
-OCH_{2}C=C-R^{8}, -OCH_{2}CHR^{7}R^{8},
-C\equivC-R^{8}, -CH=CR^{7}R^{8},
-CH_{2}CHR^{7}R^{8},
-CH_{2}C\equivC-R^{8}, CHR^{7}CH=CHR^{8},
y CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, C_{1},
Br, I;
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-4} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-4},
cicloalquilo de C_{3-5} sustituido con 0-1 R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-1 R^{10};
cicloalquilo de C_{3-5} sustituido con 0-1 R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-1 R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, OCH_{3},
CH_{3}, y F;
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
En otra realización más preferida, en la etapa
(a), el compuesto de fórmula II es adicionado a una solución que
contiene el nucleófilo.
En otra realización más preferida, en la etapa
(a), R^{2}b es R^{8}-C C-M; y M
está seleccionado entre Li, Mg, y Zn.
En otra realización aún más preferida, en la
etapa (a), R^{8}-C C-M es formado
in situ por adición de una base fuerte a una solución
conteniendo R^{8}-C C-H.
En otra realización más preferida, en la etapa
(a), la base fuerte está seleccionada entre n-butil
litio, s-butil litio,
t-butil litio, fenil litio, y metil litio.
t-butil litio, fenil litio, y metil litio.
En una quinta realización, la presente invención
proporciona un nuevo método de preparar un compuesto de fórmula
IIIb:
o un estereoisómero o una forma de sal del mismo,
que
comprende:
- (a)
- poner en contacto un compuesto de fórmula IIIa:
con R^{la}-TMS y un anión, en
donde:
el anión es a fluoruro o un oxianión y está
seleccionado entre fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de sodio,
fluoruro de potasio, fluoruro de litio, fluoruro de cesio,
tert-butóxido de potasio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio y trimetilsilanolato de sodio;
Pg es un grupo protector de amina;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, X, Y, y Z sea
diferente de CH;
R^{la}está seleccionado entre CF_{3},
CF_{3}CF_{2}, y CF_{3}CF_{2}CF_{2};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I,
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C (O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3},
C(O)NH_{2};
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
En otra realización preferida, en las fórmulas
IIIa y IIIb,
el R^{la}-TMS es trifluorometil
trimetilsilano;
el anión es fluoruro de tetrabutilamonio;
Pg es tritilo;
R^{1a} es CF_{3};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I;
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O) NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
En otra realización más preferida, el
procedimiento comprende además:
- (b)
- poner en contacto un compuesto de fórmula IIIb con un agente de oxidación para formar un compuesto de fórmula IIIc:
En otra realización incluso más preferida, el
agente de oxidación es el MnO_{2}.
En una quinta realización, la presente invención
proporciona una nueva composición farmacéutica que comprende un
soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula I o forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una sexta realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para su suo en el tratamiento
de la infección por HIV.
En una séptima realización, la presente invención
proporciona un nuevo uso de un compuesto de fórmula I en la
preparación de un medicamento que comprende además al menos un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores
de la transcriptasa reversa del HIV e inhibidores de proteasa del
HIV para el tratamiento de infección por HIV.
En otra realización preferida, el inhibidor de la
transcriptasa reversa es un inhibidor nucleósido de la
transcriptasa reversa.
En otra realización más preferida, el inhibidor
nucleósido de la transcriptasa reversa está seleccionado entre AZT,
3TC, rescriptor, ddI, ddC, y d4T y el inhibidor de la proteasa está
seleccionado entre saquinavir, ritonavir, indinavir,
VX-478, nelfinavir, KNI-272,
CGP-61755, y U-103017.
En una realización incluso más preferida, el
inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa está seleccionado
entre AZT, rescriptor, y 3TC y el inhibidor de la proteasa está
seleccionado entre saquinavir, ritonavir, indinavir, y
nelfinavir.
En una realización aún más preferida, el
inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa es el AZ.
En otra realización aún más preferida, el
inhibidor de la proteasa es el indinavir.
Tal como se utiliza en el presente documento, los
términos y expresiones siguientes tienen los significados
indicados. Será apreciado que los compuestos de la presente
invención contengan un átomo de carbono asimétricamente sustituido,
y pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Es
bien conocido en el estado de la técnica cómo preparar las formas
ópticamente activas, tales como por resolución de las formas
racémicas o por síntesis, a partir de productos de partida
ópticamente activos. Todas las formas quirales, diasteroméricas,
racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una
estructura dada, a no ser que se indique de forma específica la
estereoquímica específica o la forma isomérica específica.
Los procedimientos de la presente invención son
contemplados para ser practicados en al menos una escala de
multigramos, escala de kilogramos, escala de multikilogramos, o
escala industrial. La escala de multigramos, tal como se utiliza en
el presente documento, es preferiblemente la escala en la que al
menos un producto de partida está presente en 10 gramos o más, más
preferiblemente al menos 50 gramos o más, incluso más
preferiblemente al menos 100 gramos o más, incluso más
preferiblemente al menos 100 gramos o más. La escala de
multiquilogramos, tal como se utiliza en el presente documento,
pretende significar la escala en la que se utiliza al menos de uno
de los productos de partida más de un kilogramo. La escala
industrial tal como se utiliza en el presente documento pretende
significar una escala diferente de la escala de laboratorio y que
sea suficiente para proporcionar producto suficiente tanto para los
ensayos clínicos como para la distribución a los clientes.
Las reacciones de los métodos sintéticos
reivindicados en el presente documento pueden ser llevadas a cabo,
tal como se ha indicado en la presente invención, en presencia de
una base adecuada, de modo que dicha base adecuada sea cualquiera
entre una variedad de bases, la presencia de las cuales en la
reacción facilita la síntesis del producto deseado. Bases adecuadas
pueden ser seleccionadas por un experto en la materia de la síntesis
orgánica. Bases adecuadas pueden incluir, pero no están limitadas
a, bases inorgánicas tales como las de metales alcalinos, metales
alcalino térreos, de talio, e hidróxidos de amonio, alcóxidos,
fosfatos, y carbonatos, tales como hidróxido sódico, hidróxido
potásico, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
cesio, hidróxido de talio, carbonato de talio, carbonato de
tetra-n-butilamonio, e hidróxido
amónico. Bases adecuadas también incluyen bases orgánicas,
incluyendo pero no limitadas a aminas aromáticas y alifáticas,
tales como piridina; aminas de trialquilo tales como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N,N-dietilciclohexilamina,
N,N-dimetilciclohexilamina,
N,N,N'-trietilenodiamina,
N,N-dimetiloctilamina;
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN); 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO); 1,
8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); tetrametiletilenodiamina (TMEDA); y piridinas sustituidas
tales como N,N-dimetilaminopiridina (DMAP),
4-pirrolidinopiridina, 4 piperidinopiridina.
Los disolventes halogenados adecuados incluyen:
tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano,
bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de
butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno,
1,1,1-tricloroetano, 1,1,2tricloroetano,
1,1-dicloroetano, 2-cloropropano,
hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno,
o-diclorobenceno, clorobenceno, o fluorobenceno.
Disolventes de tipo éter adecuados incluyen, pero
se pretende que no estén limitados a, dimetoximetano,
tetrahidrofurano, 1,3dioxano, 1,4-dioxano, furano,
éter dietílico, etilen glicol dimetil éter, etilen glicol dietil
éter, dietilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dietil éter,
trietilen glicol dimetil éter, o t-butil metil
éter.
Disolventes próticos adecuados pueden incluir,
por vía del ejemplo y sin limitación, agua, metanol, etanol,
2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,
2-trifluoroetanol, etilen glicol,
l-propanol, 2-propanol,
2-metoxietanol, 1-butanol,
2-butanol, i-butil alcohol,
t-butil alcohol, 2-etoxietanol,
dietilen glicol, 1-, 2-, o 3- pentanol, neo-pentil
alcohol, t-pentil alcohol, dietilen glicol
monometil éter, dietilen glicol monoetil éter, ciclohexanol,
anisol, alcohol bencílico, fenol, o glicerol.
Disolventes apróticos adecuados pueden incluir,
por vía del ejemplo y sin limitación, tetrahidrofurano (THF),
dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC),
1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2
(1H)-pirimidinona (DMPU),
1,3dimetil-2 -imidazolidinona (DMI),
N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitrilo, dimetil sulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo,
acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona,
acetato de etilo, sulfolano,
N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea,
nitrometano, nitrobenceno, o hexametilfosforamida.
Disolventes hidrocarburos adecuados incluyen,
pero no se pretende que estén limitados a, benceno, ciclohexano,
pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano,
etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano,
nonano, o naftaleno.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "grupo protector de amina" (o
"N-protegido") hace referencia a cualquier
grupo conocido en el estado de la técnica de la síntesis de la
síntesis orgánica para la protección de grupos amina que pueden
hacerse reaccionar con una amina para proporcionar una amina
protegida con un grupo protector de amina. Dichos grupos protectores
de amina incluyen los listados en Greeno y Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York
(1991) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3,
Academic Press, New York (1981), la descripción de los cuales se
incorpora por referencia. Ejemplos de grupos protectores de amina
incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: 1) tipos acilo
tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y
p-toluenosulfonilo; 2) tipos carbamatos artomáticos
tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos
sustituidos,
1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo,
y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) tipos
carbamato alifáticos tales como tertbutiloxicarbonilo (Boc),
etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; 4)
tipos alquil carbamato cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo
y adamantiloxicarbonilo; 5) tipos alquilo tales como trifenilmetilo
(tritil) y bencilo; 6) trialquilsilano tales como trimetilsilano; y
7) tipos conteniendo el grupo tiol tales como feniltiocarbonilo y
ditiasuccinoilo.
Los grupos protectores de amina pueden incluir,
pero no están limitados a los siguientes:
2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotio-xantil)]
metiloxicarbonilo; 2-trimetilsililetiloxicarbonilo;
2-feniletiloxicarbonilo;
1,1-dimetil-2,2-dibromoetiloxicarbonilo;
1-metil-1-(4
-bifenilil)etiloxicarbonilo; benciloxicarbonilo;
p-nitrobenciloxicarbonilo; 2
-(p-toluenosulfonil) etiloxicarbonilo;
m-cloro-p-aciloxibenciloxicarbonilo;
5 -benciisoxazolilmetiloxicarbo-
nilo; p-(dihidroxiboril)benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6 -nitrobenciloxicarbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p-deciloxibenciloxicarbonilo; diisopropilmetiloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo; di (2 -piridil)metiloxicarbonilo; 2-furanoilmetiloxicarbonilo; ftalimida; ditiasuccinimida; 2,5-dimetilpirrol; bencilo; 5-dibencilsuberilo; trifenilmetilo; bencilideno; difenilmetileno; o metanosulfonamida.
nilo; p-(dihidroxiboril)benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6 -nitrobenciloxicarbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p-deciloxibenciloxicarbonilo; diisopropilmetiloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo; di (2 -piridil)metiloxicarbonilo; 2-furanoilmetiloxicarbonilo; ftalimida; ditiasuccinimida; 2,5-dimetilpirrol; bencilo; 5-dibencilsuberilo; trifenilmetilo; bencilideno; difenilmetileno; o metanosulfonamida.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"alquilo" pretende incluir tanto los grupos hidrocarbonados
alifáticos saturados de cadena lineal como ramificada que tengan
el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de alquilo
incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo, y
s-pentilo. "Haloalquilo" pretende incluir tanto
los grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal
como ramificada que tienen el número especificado de átomos de
carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo -CVFw en
donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Ejemplos de haloalquilo
incluyen, pero no están limitados a, trifluorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo. "Alcoxi"
representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente
con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un
puente de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no
están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi,
n-pentoxi, y s-pentoxi.
"Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturado,
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo.
"Alquenilo" pretende incluir cadenas hidrocarbonadas de
configuración tanto lineal como ramificada y uno o más enlaces
carbono-carbono insaturados que pueden situarse en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como
etenilo, propenilo y similares. "Alquinilo" pretende incluir
cadenas hidrcarbonadas tanto de configuración lineal como ramificada
y uno o más triples enlaces carbono-carbono que
pueden situarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena,
tales como etinilo, propinilo y similares.
"Halo" o "halógeno" tal como se utiliza
en el presente documento se refiere a grupos fluoro, cloro, bromo y
iodo. "Contraión" se utiliza para representar una especie
pequeña, cargada negativamente tal como cloro, bromo, hidróxido,
acetato, sulfato y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"arilo" o "residuo aromático" pretende significar una
mitad aromática que contiene el número especificado de átomos de
carbono, tales como fenilo o naftilo. Tal como se utiliza en el
presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico"
pretende significar cualquier monocilco o biciclo de 3- a 7-
miembros que puede ser saturado, parcialmente insaturado o
aromático. Ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no están
limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo,
bifenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo
(tetralina).
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende
significar un anillo heterocíclico monocíclico de 5- a 6- miembros
que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado
(aromático), y que consiste en átomos de carbono y entre 1 y 3
heteroátomos seleccionados de forma independiente entre el grupo
constituido por N, 0 y S. Los heteroátomos nitrógeno y azufre
opcionalmente pueden estar oxidados. El anillo heterocíclico puede
estar unido a su grupo sustituyente por cualquier heteroátomo o
átomo de carbono que de lugar a una estructura estable. Los anillos
heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar
sustituidos sobre un átomo de carbono o sobre un átomo de nitrógeno
si el compuesto resultante es estable. Si se señala de forma
específica, un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser
opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total
de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces dichos
heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número
total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Tal
como se utiliza en el presente documento, el término "sistema
heterocíclico aromático" pretende significar un anillo aromático
heterocíclico monocíclico estable de 5- a 6- miembros que consiste
en átomos de carbono y entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por N, O y S. Se
prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo
aromático no sea mayor que 1.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están
limitados a, 2-pirrolidonilo,
2H-pirrolilo, 4-piperidonilo,
6H-1,2,5- tiadiazinilo, 2H,6H
-1,5,2-ditiazinilo, furanoilo, furazanilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isoxazolilo,
morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinil., oxazolilo,
piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo,
4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
pirrolilo, tetrahidrofuranoilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3 -triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, y
1,3,4-triazolilo. Heterociclos preferidos incluyen,
pero no están limitados a, piridinilo, furanoilo, tienilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, y oxazolidinilo. También se
incluyen los compuestos espiro y de anillo fusionado conteniendo,
por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"el inhibidor de la transcriptasa reversa del HIV" pretende
hacer referencia tanto a inhibidores nucleósidos como no
nucleósidos de la transcriptasa reversa del HIV (RT). Ejemplos de
inhibidores RT nucleósidos incluyen, pero no están limitados a, AZT,
ddC, ddI, d4T, y 3TC. Ejemplos de inhibidores RT no nucleósidos
incluyen, pero no están limitados a, rescriptor (delavirdina,
Pharmacia and Upjohn), viviradina (Pharmacia and Upjohn U90152S),
derivados TIBO, BI-RG-587,
nevirapina, L-697,661, LY 73497, y Ro 18,893
(Roche).
Tal como se utiliza en el presente documento,
"inhibidor de la proteasa del HIV" pretende hacer referencia a
compuestos que inhiben la proteasa del HIV. Ejemplos de los mismos
incluyen, pero no están limitados a, saquinavir (Roche,
Ro31-8959), ritonavir (Abbott,
ABT-538), indinavir (Merck, MK-639),
VX- 478 (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinavir (Agouron,
AG-1343), KNI-272 (Japan Energy),
CGP-61755 (Ciba-Geigy), y
U-103017 (Pharmacia and Upjohn). Ejemplos
adicionales incluyen los inhibidores de la proteasa cíclica
descritos en las patentes WO 93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840, y
en la solicitud de patente PCT número US96/03426.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a
derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto de
referencia es modificado por preparación de las sales ácidas o
básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
incluyen, pero no están limitados a, sales de ácidos minerales o
orgánicos de residuos básicos tales como amina; sales alcalinas o
orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y
similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las
sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario
del compuesto de referencia formado, por ejemplo, a partir de ácidos
inorgánicos o orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no
tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos
tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico,
fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de
ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, suscínico,
glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, saliccílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y
similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto
de referencia que contiene una mitad básica o ácida por los métodos
químicos convencionales. De forma general, dichas sales pueden ser
preparadas por reacción de las formas de ácido o base libre de estos
compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido
apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de
los dos; de forma general, son preferidos un medio no acuoso de
tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo.
Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción de los mismos se
incorpora a la presente invención por referencia.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
utiliza en el presente documento para hacer referencia a dichos
compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación
que se encuentran en el alcance del juicio médico, adecuado para su
uso en contacto con los tejidos de los seres humanos o animales sin
excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema
o complicación proporcionado con una relación beneficio/riesgo
razonable.
"Compuesto estable" y "estructura
estable" pretenden indicar un compuesto que sea suficientemente
robusto para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a
partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente
terapéutico eficaz. Sólo son contemplados por la presente invención
los compuestos estables.
"Sustituido" pretende indicar que uno o más
hidrógenos en el átomo indicado en la expresión en que se utiliza
el término "sustituido" están reemplazados con una selección
entre el grupo(s) indicado, siempre que la valencia normal
del átomo indicado no sea excedida, y que la sustitución de lugar a
un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo ceto (es
decir, = O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo.
"Cantidad terapéuticamente efectiva "
pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente
invención o una cantidad de la combinación de los compuestos
reivindicados como efectivos para inhibir la infección por HIV o
tratar los síntomas de la infección por HIV en un huésped. La
combinación de los compuestos es preferiblemente una combinación
sinérgica. Se produce sinergia, tal como se ha descrito, por
ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul.
22:27-55 (1984), cuando el efecto (en este caso,
inhibición de la replicación del HIV) de los compuestos cuando se
administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los
compuestos cuando se administran solos como simple gente. En
general, un efecto sinérgico es más claramente demostrado a
concentraciones de los compuestos inferiores a las óptimas. La
sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto
antivírico incrementado, o algún otro efecto beneficioso de la
combinación en comparación con los componentes individuales.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados en un número de vías bien conocidas por los expertos
en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la
presente invención pueden ser sintetizados utilizando los métodos
que se describen a continuación, junto con los métodos sintéticos
conocidos en el estado de la técnica de la química orgánica
sintética, o variaciones de los mismos tal como serían apreciadas
por los expertos en la materia.
\newpage
Esquema
1
El Esquema 1 ilustra un método de preparar
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas
4,4-disustituidas a partir de un ácido
2-aminobenzoico sustituido de forma apropiada. El
ácido es convertido en su derivado
N-metoxi-N-metil
amida que a continuación puede ser desplazado para obtener la
cetona R^{1} -sustituida. La subsiguiente adición de otras
especies metálicas proporcionan el alcohol que es fácilmente ciclado
con fosgeno o un equivalente del mismo.
Esquema
2
\newpage
El Esquema 2 describe un medio de obtener
4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H
-3,1-benzoxazin-2-onas
a partir de una anilina sustituida de forma apropiada. Después de
la reacción con yodo, puede introducirse el grupo trifluorometilo
utilizando una base fuerte y trifluoroacetato de etilo. El segundo
sustituyente en posición 4 puede ser añadido a continuación por
medio del ataque del anión sobre al cetona o utilizando otros
medios bien conocidos por los expertos en el estado de la técnica.
La ciclación puede ser completada a continuación tal como en el
Esquema 1.
Esquema
3
Debido a que ciertos
benzo-sustituyentes son incompatibles con los
métodos de los Esquemas 1 y 2, puede ser necesario proteger estos
grupos antes de la formación de la benzoxazinona. En el Esquema 3
se muestra un medio de obtener 4,
4-disustituidas-l,
4-dihidro-2H-3,
1-benzoxazin-2-onas
sustituidas en el carbonilo. Después de la reacción con yodo de una
acetil-anilina, se protege el grupo acetilo por
medios bien conocidos por los expertos en la materia, tales como
utilizando el 1,3-propanditiol. Se utilizaron los
mismos procedimientos que en el Esquema 2 para llegar al producto
ciclado. La desprotección de la cetona puede ser conseguida a
continuación utilizando HgCl_{2} y HgO u otros medios bien
conocidos por los expertos en la materia.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
En el Esquema 4 se describe un método para formar
l,4-dihidro-2H-3,1
-benzoxazin-2-onas
4,4-disustituidas, en donde R^{2} es un grupo
vinilo o alquinilo. A partir de una cetona sustituida de forma
apropiada que puede ser obtenida utilizando el procedimiento del
Esquema 1 ó 2, se adiciona una acetilida. El producto puede ser
desprotegido y ciclado para obtener el material alquinilo
sustituido. De forma alternativa, pueden obtenerse los compuestos
vinilo por reducción del alquino con un agente de reducción, tal
como LiAlH_{4}, desprotección por los medios estándar, y
ciclación.
Esquema
5
El Esquema 5 describe una ruta alternativa para
la obtención de 1, 4 -dihidro-2H-3,
1-benzoxazin-2-onas
4,4-disustituidas a partir de anilinas, en donde la
anilina está protegida, la adición del éster se consigue utilizando
una base fuerte y se elimina el grupo protector de la amina. El
grupo R^{2} puede entonces ser adicionado, por ejemplo, a través
de una acetilida, seguida por ciclación.
Esquema
6
Un intermedio útil en la preparación de los
compuestos reivindicados en la presente invención es la
2-trifluoroacetilanilina. La
4-cloro-2-trifluoroacetilanilina
de partida puede ser preparada tal como se muestra en el Esquema 2.
La reducción y la reoxidación eliminan el grupo cloro conduciendo al
intermedio deseado.
Esquema
7A
El Esquema 7A describe un nuevo método de
preparar 2-trifluoroacetilanilinas así como el modo
en que estos compuestos pueden ser además modificados para preparar
los compuestos reivindicados en la presente invención. El aldehído
protegido puede ser preparado a partir de la
N-metoxi-N-metil
amida del Esquema 1, por adición de un grupo protector,
preferiblemente el tritilo, y reducción de la amida al aldehído.
Pueden utilizarse otros grupos protectores conocidos para los
expertos en la materia en lugar del grupo tritilo mostrado.
Esquema
7B
El Esquema 7B ilustra las etapas específicas del
Esquema 7A. El intermedio IIIb (R^{la}está seleccionado entre
CF_{3}, CF_{3}CF_{2}, y CF_{3}CF_{2}CF_{2}) es útil
para preparar algunos de los compuestos reivindicados en la presente
invención. Pg es un grupo protector de amina tal como se ha
definido previamente, preferiblemente tritilo (trifenilmetilo). El
aminobenzaldehído protegido o no, preferiblemente protegido, es
tratado con un perfluoralquil trimetilsilano, preferiblemente
trifluorometil trimetilsilano, seguido por el anión fluoruro,
preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio. Del mismo modo,
también pueden utilizarse el CF_{3}CF_{2}TMS o el
CF_{3}CF_{2}CF_{2}TMS para preparar las cetonas sustituidas
de forma apropiada. También pueden utilizarse otras fuentes de anión
fluoruro tales como el fluoruro de sodio, fluoruro de potasio,
fluoruro de litio, fluoruro de cesio así como especies oxianiónicas
tales como el tert- butóxido potásico, el metóxido sódico, el
etóxido sódico y el trimetilsilanolato de sodio. También pueden
utilizarse disolventes apróticos tales como DMF y THF,
preferiblemente THF. La cantidad de perfluoralquil trimetilsilano
utilizada puede estar comprendida entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 3 equivalentes con una cantidad equivalente del
anión fluoruro o de especies oxianiónicas. La reacción puede
llevarse a cabo de un modo típico a una temperatura comprendida
entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 50ºC, preferiblemente
entre aproximadamente -10 y aproximadamente l0ºC, más
preferiblemente aproximadamente a 0ºC.
La conversión de IIIb en IIIc puede conseguirse
utilizando un agente de oxidación bien conocido por un experto en
la materia, tal como MnO_{2}, PDC, PCC, K_{2}Cr_{2}O_{7},
CrO_{3}, KMnO_{4}, BaMNO_{4}, Pb (OAc)_{4}, y
RuO_{4}. Un oxidante preferido es el MnO_{2}. Dicha conversión
puede ser llevada a cabo en un disolvente aprótico del tipo THF,
DMF, diclorometano dicloroetano, o tetracloroetano, preferiblemente
diclorometano.
Esquema
9
En el esquema 9 se muestra un medio adicional de
preparar las
4-alquinil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas.
Se adiciona el grupo alquino a la ceto-anilina a
través de una adición de tipo Grignard seguida por ciclación. El
grupo alquino del producto puede ser modificado a continuación para
obtener el compuesto deseado.
\newpage
Esquema
10
Además de los métodos de obtención de
ceto-anilinas descritos en los Esquemas 1 y 2,
también puede utilizarse la apertura nucleofílica de anhídridos
isatóicos tal como se muestra en el Esquema 10. Esta reacción se
lleva a cabo mediante la utilización de un nucleófilo aniónico del
grupo R^{la}. Ver Mack y col., J. Heterocyclic Chem.
1987, 24, 1733-1739; Coppola y col., J.
Org. Chem. 1976, 41 (6), 825831; Takimoto y col.,
Fukuoka Univ. Sci. Reports 1985, 15 (1),
37-38; Kadin y col., Synthesis 1977,
500- 501; Staiger y col., J. Org. Chem. 1959, 24,
1214-1219.
Se prefiere que la estequiometría del reactivo
anhídrido isatoico respecto al nucleófilo sea de aproximadamente
entre 1,0 y 2,1 equivalentes molares. Se prefiere el uso de 1,0 eq.
o más (por ej., 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, o 2,0)
de anión (o del precursor del anión) para forzar la conversión y
mejorar el rendimiento aislado. Preferiblemente, la temperatura
utilizada está comprendida entre aproximadamente -20 y +35ºC,
siendo las temperaturas más preferidas las inferiores a 0ºC y
siendo incluso la temperatura de -20ºC la más preferida. Las
reacciones se llevan a cabo hasta que sean prácticamente completas
siendo dependientes entre otros factores del nucleófilo, del
disolvente, y de la temperatura. Preferiblemente esta adición de
nucleófilo se lleva a cabo en THF, pero cualquier disolvente
aprótico sería adecuado. La reacción con el anión nucleofílico
activo es el único criterio para la exclusión de un disolvente.
Esquema
11
Un intermedio en este nuevo procedimiento es la
clorobenzoxazinona (II) que puede ser sintetizada a partir de la
correspondiente ceto-anilina tal como se muestra en
el Esquema 11. La preparación de compuestos de fórmula II funciona
bien tanto con la base libre de la ceto-anilina como
con su clorhidrato hidrato, aunque se prefiere la base libre debido
a su reactividad inherente. El reactivo de carbonilación o de
tiocarbonilación está seleccionado entre el grupo: fosgeno
(COCl_{2}), tiofosgeno (CSCl_{2}), carbonildiimidazol (CDI),
clorometilcarbonato, cloroetilcarbonato, dimetilcarbonato,
dietilcarbonato, y
di-t-butilcarbonato.
Preferiblemente, se utiliza el fosgeno como reactivo de
carbonilación.
Se utilizaron aproximadamente 1, 2, 3, 4, ó 5
equivalentes del reactivo de carbonilación o de tiocarbonilación,
preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2,5,
incluso más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 2, y todavía
más preferiblemente aproximadamente 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, ó 1,5
equivalentes. Con reactivos volátiles del tipo fosgeno, el usar más
de un equivalente puede ayudar a la conversión y al rendimiento de
la reacción pero no es necesario para efectuar la
transformación.
Disolventes tales como el tolueno pueden ser
utilizados. También pueden ser utilizados disolventes no reactivos
adicionales, tales como éteres (por ej., dimetil éter y éter
dietílico), hidrocarburos (por ej., hexano y ciclohexano) u otros
disolventes aromáticos (por ej., benceno, anisol, o quinolina). Se
prefiere los disolventes con puntos de ebullición próximos a los del
tolueno o superior. El uso de dichos disolventes permite la
aplicación de calor a la reacción para facilitar la ciclación.
Cuando se utiliza el reactivo de carbonilación preferido, el
fosgeno, el calor ayuda a eliminar el HCl generado y a favorecer la
reacción de ciclación. Cuando se utiliza el tolueno, se prefiere
llevar a cabo la reacción a un punto de ebullición próximo al del
tolueno. Sin embargo, un experto en la materia medio reconocería que
una temperatura de reacción demasiado elevada podría descomponer el
producto. Además, una temperatura demasiado baja puede causar una
reacción lenta indeseable. El progreso de la reacción puede estar
determinado por la decoloración de la mezcla de reacción (indicando
consumo del producto de partida) y confirmación de que es completa
por RMN de protón. La reacción puede ser catalizada por la adición
de un captador de ácido tal como una base de tipo amina (por ej.,
trietilamina o una base de Hunigs) o por una base inorgánica (por
ej., carbonato de sodio o de potasio).
\newpage
Esquema
12
El Esquema 12 describe diferentes rutas para
obtener una variedad de compuestos sustituidos en R^{2} de
fórmula Ia por reacción de un nucleófilo (R^{2b}) con un
compuesto de fórmula II (preferiblemente R^{la}es CF_{3}). Esta
reacción de desplazamiento es bastante versátil y pueden utilizarse
un amplio rango de nucleófilos. Preferiblemente el nucleófilo es
una amina (por ej., R^{8}R^{7}CHNH) o una especie metálica
seleccionada entre
R^{8}R^{7}CH-OM,R^{8}R^{7}CH-SM,
R^{8}R^{7}CHNH- M, R^{8}-C
C-M, R^{7}R^{8}C=CH-M,
R^{8}R^{7}CH (CH_{2})_{p}-M,
R^{8}CH=CHC (H) (R^{7})-M, y
R^{8}R^{7}CHCH=CH-M. Además, el
R^{8}R^{7}CH-OH y su análogo tiol,
R^{8}R^{7}CH-SH,pueden ser utilizados sin
formación de sus correspondientes aniones. La mitad metálica,M, está
seleccionada entre el grupo Na, Li, Zn, Mg, Cu, Pd, Pt, Sn, Al, y
B, preferiblemente Li, Mg, o Zn.
Si se utiliza un nucleófilo metálico, éste puede
ser preparado in situ por los métodos conocidos por los
expertos en la materia o formado por métodos conocidos por los
expertos en la materia y adicionado a continuación sobre una
solución. En cada caso, se prefiere que el compuesto de compuesto de
fórmula II se adicione a una solución conteniendo el
nucleófilo.
Preferiblemente, el nucleófilo es una acetilida
(es decir, R^{8}-C C-M) con Li,
Mg, o Zn como el contraión. Las acetilidas son bien conocidas en el
estado de la técnica. Preferiblemente se forma el
R^{8}-C C-M in situ por
adición de una base fuerte sobre una solución conteniendo
R^{8}-C C-H. Las bases fuertes
son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, pero
no están limitadas a, n-butil litio,
s-butil litio, t-butil litio, fenilo
litio, y metil litio. Preferiblemente, la base fuerte es
n-butil litio. La acetilida también puede ser
preparada in situ por adición de una base fuerte sobre una
dihalo-olefina (por ej., Br^{2}C=CHR^{8}).
En las reacciones de adición nucleofílica la
estequiometría es preferiblemente aproximadamente un equivalente de
benzoxazinona respecto aaproximadamente entre 1,0 y 2,5
equivalentes del nucleófilo (por ej., 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5,
1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, ó 2,5). Más
preferiblemente se utilizan entre aproximadamente 1,8 y 2,4
equivalentes. De forma aún más preferible, se utilizan 2,1
equivalentes del nucleófilo. Es de señalar que puede utilizarse
menos de un equivalente, pero debe tenerse cuidado en que la
reacción de desprotonación del N-H puede competir
con la adición nucleofílica. Es preferible llevar a cabo las
adiciones entre -40 y 0ºC, más preferiblemente aproximadamente a
-20ºC. El disolvente utilizado es preferiblemente THF, pero puede
ser adecuado cualquier disolvente aprótico, tal como dimetil éter,
éter dietílico, benceno, o tolueno. El único criterio para la
exclusión de un disolvente es el que no reaccione con el nucleófilo,
de formaespecífica con el anión nucleofílico.
Un enantiómero de un compuesto de Fórmula I puede
mostrar una actividad superior en comparación con el otro. De este
modo, ambas estequiometrías son consideradas como parte de la
presente invención.
En el caso en que se requiera, puede conseguirse
la separación del material racémico por HPLC utilizando una columna
quiral o por una resolución utilizando un agente de resolución tal
como cloruro camfórico como en Steven D. Young, y col.,
Antimicrobial Agents y Chemotheraphy, 1995,
2602-2605. También puede sintetizarse de forma
directa un compuesto quiral de Fórmula I utilizando un catalizador
quiral o un ligando quiral, por ej. Andrew S. Thompson, y col.,
Tet. lett. 1995, 36, 8937-8940.
Otro método de formación de un compuesto en donde
Z es C (OH) implica la incubación de NNRTI, o un derivado del mismo,
en microsomas obtenidos a partir de ratas machos, monos rhesus
machos o humanos, preferiblemente de ratas machos. Además, es
preferible dosificar de forma oral a las ratas machos con NNRTI
antes de la recogida de sus hígados y del aislamiento de los
microsomas. Este procedimiento será descrito en la siguiente
sección de Ejemplos.
Otras características de la invención se harán
aparentes en el curso de las siguientes descripciones de las
realizaciones de los ejemplos que de dan para ilustración de la
invención y que no pretenden ser una limitación de la misma.
Las abreviaciones utilizadas en los Ejemplos se
definen a continuación: "ºC" para grados Celsius, "d"
para doblete, "dd" para doblete de doblete, "eq" para
equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg"
para miligramo o miligramos, "mL" para mililitro o mililitros,
"H" para hidrógeno o hidrógenos, "hr" para hora o horas,
"m" para multiplete, "M" para molar, "min" para
minuto o minutos, "MHz" para megahertz, "MS" para
espectroscopia de masas, "nmr" o "NMR" paraa
espectroscopia de resonanci magnética nuclear, "t" para
triplete, "TLC" para cromatografía en capa fina, "EDAC"
para hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
"DIPEA" para diisopropiletilamina, "TBAF" para floruro
de tetrabutilamonio, "LAH" para hidruro de litio aluminio, y
"TEA" para trietilamina.
Parte
a
Se calentó una solución sometida a agitación de
22.6 g (100mmol) de cloruro de estaño dihidratado en 40mL de etanol
absoluto a reflujo y se trató con 3.75 g (20mmol) de
5-cloro-2-nitroanisolo
en 20mL de 1:1 etanol tetrahidrofurano durante 3 min. Se sometió a
agitación a reflujo durante 10 minutos adicionales obteniéndose una
solución clara que posteriormente se enfrió hasta 0ºC. La mezcla se
trató con Na_{2}CO_{3} acuoso hasta conseguir un pH de
8-9. La suspensión coloidal se extrajo dos veces
con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaHCO_{3} saturado y después con salmuera. La solución
se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El
aceite crudo se disolvió en 40mL de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió
hasta 0ºC. La solución se trató con 4.2mL (30mmol) de trietilamina
seguido por 2.8mL (23mmol) de cloruro de pivaloilo. Después de
someter la mezcla a agitación durante 2h a 0ºC, se neutralizó con
HCl 0.5 N, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con
100mL de 1:1 eter hexanos, y los extractos orgánicos combinados se
lavaron secuencialmente con HCl0.1 N, K_{2}CO_{3} diluido,
agua, y salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se concentró
bajo presión reducida obteniéndose 4.68 g (97%) de
4'-cloro-2'metoxi-2,
2-dimetilpropionanilida en forma de un sólido
marrón, mp 66-69ºC. ^{1}H NMR (300MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.03 (br. s, 1H);
6.94 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2Hz); 6.86 (d, 1H, J = 2.2Hz); 3.90 (s,
3H); 1.32 (s, 9H). Espectroscopia de masas de alta resolución:
calculado para C_{l2}H_{l7}NO_{2}Cl (M + H)+: 242.0948,
resultado: 242.0943. Análisis calculado para
C_{l2}H_{l6}NO_{2}Cl: C, 59.63; H, 6.67; N, 5.79; Cl,
14.67.Resultado: C, 59.73; H, 6.67; N, 5.57; Cl, 14.42.
Parte
b
A una solución enfriada (-20ºC) de 12.1 g
(50mmol) de
4'-cloro-2'-metoxi-2,2-dimetilpropionanilida
en 150mL de THF se añadieron 87mL (115mmol) de 1.3 M
s-BuLi en ciclohexano durante 15 min. La solución
oscura se calentó hasta 0ºC y se sometió a agitación durante 1.2 h.
La solución se volvió a enfriar hasta -20ºC y se trató con 14.3mL
(120mmol) de trifluoroacetato de etilo durante 5 min. La reacción
se calentó hasta 0ºC, se sometió a agitación 15 minutos y se
neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo
con hexanos y después con eter, y los extractos orgánicos
combinados se lavaron secuencialmente con HCl 0.5 N, agua, y
salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida obteniéndose un aceite espeso. La amida cruda se
disolvió en 20mL de 1,2-dimetoxietano y se trató
con 100mL de HCl acuoso 6 N. La mezcla se sometió a agitación a
reflujo durante 2h, se enfrió hasta 0ºC, y se llevó hasta pH 9 con
K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo dos veces con eter, y los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida obteniéndose
un sólido aceitoso. Este producto crudo se recristalizó de los
hexanos y una cantidad mínima de acetato de etilo obteniéndose 7.75
g (61%) de
2'-amino-5'-cloro-3'-metoxi-2,2,2trifluoroacetofenona
en forma de agujas amarillas, mp 124.5-125.5ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.32-7.35
(m, 1H); 6.87 (br. s, 2H); 6.84 (d, 1H, J=1,8 Hz); 3.92 (s, 3H).
Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para
C_{9}H_{8}NO_{2}ClF_{3} (M + H)^{+}: 254.0196,
resultado: 254.0194. Análisis calculado para
C_{9}H_{7}NO_{2}ClF_{3}: C, 42.62; H, 2.78; N, 5.52; Cl,
13.98. Resultado: C, 42.52; H, 3.04; N, 5.40; Cl, 13.74.
Parte
c
A una solución removida, enfriada (0ºC) de 31.2 g
(123mmol) de 2'-amino-5'
-cloro-3'-metoxi-2,2,2-trifluoroacetofenona
en 150mL de CH_{2}Cl_{2} se añadió 550mL (550mmol) de BBr_{3}
1 M en CH_{2}Cl_{2} durante 20 min. La solución oscura se
sometió a agitación durante 17 h a temperatura ambiente, se volvió
a enfriar hasta 0ºC, y se colocó con un embudo de adición de goteo
de compensador de presión y un adaptador de Claisen conectado con
un tubo de goma a un pulverizador de agua grande. La reacción se
neutralizó cuidadosamente con la adición gota a gota de
Na_{2}CO_{3} acuoso hasta alcanzar un pH de 7-8.
Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con 1 litro de
1:1 eter hexanos. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua y después con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se
concentraron bajo presión reducida obteniéndose 30.1 g (100%) de
2'-amino5'-cloro-3'-hidroxi-2,2,2-trifluoroacetofenona
en forma de un sólido marrón gredoso, mp 120-122ºC.
^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}) \delta 7.33-7.36
(m, lH); 6.88 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 6.75 (br s, 2H); 5.78 (br. s,
1H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para
C_{8}H_{6}NO_{2}ClF_{3} (M + H)^{+}: 240.0039,
resultado: 240.0029.
Parte
d
A una solución sometida a agitación,
enfriada(0ºC) de 29.3 g (122mmol) de
2'-amino-5'-cloro-3'-hidroxi-2,2,2-trifluoroacetofenona
en 280mL de DMF se añadió 23.8g (350mmol) de imidazol seguido por
66 g (250mmol) de trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo durante 10 min. La reacción se
sometió a agitación 5h a 0ºC y se diluyó con 800mL de 1:1 eter
hexanos. La solución se lavó dos veces con agua y una con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida
obteniéndose un aceite oscuro. El producto crudo se pasó
rápidamente a través de 800 g un tapón de gel de sílice (elución
con hexanos seguido por 6:1 hexanos eter) obteniéndose, después de
la evaporación de solvente, 42.5 g (98%) de
2'-amino-5'-cloro3'-(t
-butildimetilsililoxi)-2,2,2-trifluoroacetofenona
en forma de un aceite amarillo. El producto se solidificó después
de una evacuación extensiva a 0.01 torr, obteniéndose un sólido
amarillo, mp 45-46.5ºC. ^{1}H NMR (300MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.34-7.36 (m, 1H); 6.85 (d, 1H,
J = 2.2Hz); 6.7-6.8 (br. s, 2H); 1.03 (s, 9H); 0.30
(s, 6H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para
C_{l4}H_{20}NO_{2}ClF_{3}Si (M + H)^{+}: 354.0904,
resultado: 354.0900. Análisis calculado para
C_{l4}H_{19}NO_{2}ClF_{3}Si: C, 47.52; H, 5.41; N, 3.97;
Cl, 10.02. Resultado: C, 47.71; H, 5.36; N, 3.87; Cl, 10.02.
\newpage
Parte
e
A una solución sometida a agitación, enfriada
(0ºC) de 31.8mL (300mmol) de
5-cloro-1-pentino en
250mL de THF se añadió 252mL (630mmol) de n-BuLi 2.5
M en hexanos durante 20 min. Durante el curso de la adición la
temperatura interna se calentó a temperatura ambiente, y la mezcla
se sometió a agitación a esta temperatura durante 40 min. La
reacción se enfrió hasta -20ºC y se trató con una solución de 32.7
g (97.4mmol) de 21-amino-5'-
cloro-3'-(t-butildimetilsililoxi)-2,2,2trifluoroacetofenona
en 50mL de THF durante 10 min. La solución oscura se sometió a
agitación 30 minutos adicionales y el baño de enfriamiento se
eliminó. La reacción se sometió a agitación 5min y se vertió sobre
800mL de ácido cítrico 1 N a 0ºC removiendo rápidamente. La mezcla
se extrajo dos veces con eter, y los extractos orgánicos combinados
se lavaron con agua y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y
se concentró bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de
sílice (elución con hexanos y después hexanos eter 3:1) obteniéndose
28.8 g (70%) de
(+/-)-2-(2-amino-5cloro-3-(t-butildimetilsililoxi)fenil)-4
-ciclopropill,1,1-trifluoro-3-butin-2-ol
en forma de un sólido blanquecino, mp 125-126ºC.
^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}) \delta 7.22 (d, 1H, J = 2.2Hz);
6.76 (d, 1H, J = 2.2Hz); 4.86 (br. s, lH); 4.39 (br. s, 2H);
1.32-1.43 (m, lH); 1.02(s, 9H);
0.79-0.92 (m, 4H); 0.27 (s, 3H); 0.26 (s, 3H).
Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para
C_{19}H_{26}NO_{2}ClF_{3}Si (M + H)^{+}: 420.1373,
resultado: 420.1363.
Parte
f
A una solución removida, enfriada (-25ºC) de 28.8
g (68.6mmol)
(+/-)-2-(2-amino-5-cloro-3-(t-butildimetilsililoxi)fenil)-4-ciclopropil-1,1,1-
trifluoro3-butin-2-ol
en 600mL de tolueno se añadió 36mL (206mmol) de N,
N-diisopropiletilamina seguido por 38.9mL (75mmol)
de una solución 1.93 M de fosgeno en tolueno durante 20 min. La
solución se sometió a agitación 20 min. adicionales a -25ºC,
después de este tiempo se calentó hasta -5ºC y se neutralizó con
agua. La mezcla se lavó con 100mL de HCl acuoso 1 N y después con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida
obteniéndose un sólido canela. El producto crudo se disolvió en
200mL de THF, se enfrió hasta 0ºC, y se trató con 40mL de fluoruro
de tetra (n- butil)amonio 1M en THF durante 5 min. La
solución se diluyó con 200mL de eter y se lavó secuencialmente con
ácido cítrico acuoso 1 M, agua, y salmuera. La solución se secó
(MgSO_{4}), se concentró bajo presión reducida y se cromatografió
sobre gel de sílice. Después de la concentración bajo presión
reducida, se eluyó con eter hexanos 1:3 y después con eter hexanos
1:1 obteniéndose 21.4 g (94%) de
(+/-)-6-cloro-4
(ciclopropiletinil)-8-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
en forma de un sólido blancuzco. ^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3})
\delta 8.46 (br s, 1H); 7.01-7.07 (m, 2H);
1.331.43 (m, lH); 0.81-0.97 (m, 4H). Espectroscopia
de masas de alta resolución: calculado para
C_{14}H_{10}NO_{3}ClF_{3} (M + H)^{+}: 332.0301,
resultado: 332.0283.
La cromatografía de 22 g de
6-cloro-4
(ciclopropiletinil)-8-hidroxi-4
-(trifluorometil)-1,4dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(I) racémica en una columna Quiralpak AD-7.5 cm
I.D. x 30gm usando metanol al 20% - dióxido de carbono al 80% como
fase móvil a un caudal de 120mL/min. dio como resultado dos
fracciones. La fracción de elución más rápida se concentró y se
recristalizó de los hexanos y una cantidad mínima de acetato de
etilo, obteniéndose 5 g del compuesto del título en forma de un
sólido blanco, mp 170-172ºC. ^{1}H NMR (300MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.46 (br s, 1H); 7.01-7.07 (m,
2H); 1.33-1.43 (m, 1H); 0.81-0.97
(m, 4H). [a]Nad (250C) = -320, c = 0.28. Análisis calculado
para C_{14}H_{9}NO_{3}ClF_{3}: C, 50.70; H, 2.75; N, 4.22;
Cl, 10.69. Resultado: C, 50.74; H, 2.86; N, 4.26; C_{1},
10.77.
La incubación de
(-)6-cloro-4-ciclopropiletinil-4trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(NNRTI) con microsomas hepáticos de ratas se trató previamente con
NNRTI y cofactores necesarios para favorecer el metabolismo
oxidativo de los citocromos P450, resultó en la formación de un
metabolito principal separable de NNRTI por cromatografía líquida
de alta resolución de fase reversa (HPLC). Las incubaciones se
llevaron a cabo durante 2 horas a 37ºC en un tampón fisiológico.
Después de la precipitación de la proteína con acetonitrilo, los
sobrenadantes se secaron bajo nitrógeno y se reconstituyeron en una
mezcla de acetonitrilo (v/v): ácido fórmico acuoso 0.01% 55:45 (pH
3.5) y se inyectaron en el sistema HPLC. El efluente de la columna
se observó a 247nm. El único pico observado eluído a 4 minutos
aproximadamente se reunió y se combinó por inyección múltiple. La
purificación final se llevó a cabo usando el mismo sistema de HPLC
y un gradiente lineal desarrollado durante 15 minutos empezando con
el solvente A ( (v/v) metanol: ácido fórmico acuoso al 0.01% 50:50,
pH 3.5), aumentado la proporción de solvente B (v/v metanol: ácido
fórmico acuoso al 0.01% 80:20 pH 3.5) y después manteniendo el
solvente B constante durante 5 minutos antes de
re-equilibrar con el solvente A. El único pico
puntiagudo eluído a 16.5 minutos aproximadamente se recogió y se
secó al vacío. El metabolito purificado descrito anteriormente se
disolvió en 0.2 mL de metanol-d4 y se colocó en un
tubo de 3 mm de NMR. El espectro ce NMR de protón se consiguió
usando un pulso de 30 grados, un tiempo de adquisición de 4
segundos y un tiempo de 2 segundos de retraso de relajación durante
el cual la señal de agua residual se suprimió por irradiación
selectiva. El espectro se referenció al solvente un 3.30 ppm.
Parte
a
A una solución removida y enfriada (0ºC) de 3.64
g (25.0 mol) de
4-cloro-2-fluoroanilina
y 4.2ml (30mmol) de trietilamina en 50mL de THF se añadió 4.18mL
(26mmol) de cloruro de pivaloilo. Después de remover durante 10 min.
a 0ºC la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se vertió
sobre HCl 0.5N. La mezcla se extrajo con 100mL de eter, y el
extracto orgánico se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} y
salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}), se concentró bajo
presión reducida, y se cromatografió sobre gel de sílice (elución
con hexanos eter 3:1) obteniéndose, después de eliminar el solvente,
5.2 g (92%) de
4'-cloro-2'-fluoro-2,2-dimetilpropionanilida
en forma de un sólido de color rosa pálido (IX), mp
70.5-71ºC. ^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}) \delta
8.36 (t, 1H, J = 8.4 Hz); 7.57 (br. s, lH);
7.10-7.17 (m, 2H); 1.30 (s, 9H).^{19}F NMR
(282MHz, CDCl_{3}) \delta -129.8. Espectroscopia de masas de
alta resolución: calculado para C_{11}H_{l4}NOClF (M +
H)^{+}: 230.0748, resultado: 230.0760.
Parte
b
A una solución sometida a agitación y enfriada
(-50ºC) de 0.92 g (4.0 mmol) de
4'-cloro-2'-fluoro-2,2-dimetilpropionanilida
en 10 mL de THF se añadió 2.5 mL (4.2mmol) de 1.7 M
t-BuLi en pentano durante 5 min. La solución se
sometió a agitación durante 5 min. y se trató con 1.0 mL (8.4 mmol)
de trifluoroacetato de etilo durante 2min. La reacción se calentó
hasta temperatura ambiente, se sometió a agitación 15 min., y se
neutralizó con ácido cítrico acuoso 1N. La mezcla se extrajo con
eter, y el extracto orgánico se lavó secuencialmente con agua y
después con salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida obteniéndose un aceite. La amida
cruda se cromatografió sobre gel de sílice (elución con hexanos eter
3:1 seguido por hexanos eter 1:1) obteniéndose 570 mg (43%) de
2'-(trimetilacetamido)-5'-cloro-3'-fluoro-2,2,2-trifluoroacetofenona
en forma de un sólido blancuzco. ^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3})
\delta 8.68 (s, lH); 7.45-7.47 (m, lH); 7.08 (dd,
1H, J = 9.5, 2.6 Hz); 1.3 (s, 9H). Espectroscopia de masas de alta
resolución: calculado para C_{13}H_{l3}NO_{2}ClF_{4} (M +
H)^{+}: 326.0571, resultado: 326.0579.
Parte
c
Una solución removida de 0.35 g (1.07mmol) de
2'-(trimetilacetamido)-5'-cloro-3'-fluoro-2,2,2-
trifluoroacetofenona en 3mL de 1,2-dimetoxietano y
se trató con 24mL de HCl 6N aq.. La mezcla se sometió a agitación a
reflujo durante 2h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se
llevó a pH 9 con K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo dos veces
con eter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida
obteniéndose 240 mg (92%) de
2'-amino-5'-cloro-3'-fluoro-2,2,2
trifluoroacetofenona en forma de un sólido naranja oleoso. ^{1}H
NMR (300MHz, CDCl_{3}) \delta 7.54 (m, lH); 7.25 (dd, 1H, J =
10.6, 2.2 Hz); 6.40-6.60 (br. s, 2H).Espectroscopia
de masas de alta resolución: calculado para
C_{8}H_{4}NOClF_{4} (M^{+}): 240.9918, resultado: 240.9914.
^{19}F NMR (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -132.7 (s, 1F), - 70.6
(s, 3F).
Parte
d
A una solución removida y enfriada (0ºC) de 2.0mL
(7.0mmol) de ciclopropilacetileno 3.5 M en tolueno se añadió 2mL de
THF seguido por 2.8mL (7.0mmol) de 2.5 M n-BuLi en
hexanos durante 2 min. La solución se sometió a agitación 5min. a
0ºC, se calentó hasta temperatura ambiente, y se sometió a
agitación durante más de 20 min. La reacción se enfrió hasta 0ºC y
se trató con una solución de 300mg (1.24mmol) de
2'-amino-5'-cloro-3'-fluoro-2,2,2-trifluoroacetofenona
en 3mL de THF durante 2 min. La solución se sometió a agitación 10
min. adicionales y se eliminó el baño frío. La reacción se sometió
a agitación 5 min y se vertió en ácido cítrico 0.5 N. La mezcla se
extrajo con eter, y el extracto orgánico se lavó con agua y después
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión
reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (elución con hexanos
y después con 3:1 hexanos eter) obtuvo 185 mg (49%) de alcohol
(+/-)-2-amino-5-cloro-3-fluoro-\alpha-
(ciclopropiletinil)-\alpha-(trifluorometil)-benzílico
en forma de un sólido blancuzco, mp 131-135ºC.
^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}) \delta 7.34-7.36
(m, 1H); 7.04 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4Hz); 4.58 (br. s, 2H); 3.82
(br. s, 1H); 1.35-1.44 (m, lH);
0.80-0.99 (m, 4H). ^{19}F NMR (282MHz,CDCl_{3})
\delta -131.5 (s, 1F), -80.5 (s, 3F). Espectroscopia de masas de
alta resolución: calculado para C_{l3}H_{l1}NOClF_{4} (M +
H)^{+}: 308.0470, resultado: 308.0465.
Parte
e
A una solución sometida a agitación y enfriada
(-25ºC) de 144 mg (0.47 mmol) de alcohol
(+/-)-2-amino-5-cloro-3-fluoro-\alpha-(ciclopropiletinil)-\alpha-(trifluorometil)benzílico
en 6mL de tolueno se añadió 0.28mL (2.0mmol) de trietilamina seguido
por 0.62mL (1.2mmol) de una solución de fosgeno 1.93 M en tolueno
durante 3 min. La solución se sometió a agitación 30 minutos
adicionales a -25ºC y después de este tiempo se calentó a
temperatura ambiente y se neutralizó con ácido cítrico acuoso 0.5
N. La mezcla se extrajo una vez con eter y una vez con acetato de
etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron
secuencialmente con NaHCO_{3} saturado acuoso, agua, y salmuera.
La solución se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión
reducida obteniéndose un sólido marrón. El producto crudo se
cromatografió sobre gel de sílice (elución con 3:1 hexanos eter)
obteniéndose, después de su concentración, 90 mg (58%) de
(+/-)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-8-fluoro-4-(trifluorometil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
en forma de un sólido blancuzco. ^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3})
\delta 7.65 (br s, 1H); 7.32-7.34 (m, 1H); 7.22
(d, 1H, J = 2.2Hz); 1.36-1.43 (m, 1H);
0.82-0.98 (m, 4H). ^{19}F NMR (282MHz, CDCl_{3})
\delta -132.5 (s, 1F), -81.1 (s, 3F). Espectroscopia de masas de
alta resolución: calculado para C_{14}H_{9}NO_{2}ClF_{4} (M
+ H)^{+}: 334.0258, resultado: 334.0244.
Parte
a
A una solución de
3-metil-1-butino
(0.73 g, 10.7mmol) en THF seco (5 mL) a -20ºC se añadió
n-BuLi 1.6M en hexano gota a gota y la mezcla se
sometió a agitación durante 15 minutos a la misma temperatura.
Después, una solución de
2,3-difluoro-6-trifenilmetilamino-\alpha,\alpha,\alpha
trifluoroacetofenona (1 g, 2.14mmol) en 5mL de THF se añadió gota a
gota a -20ºC. Después de remover durante 10 minutos, el baño de
frío se eliminó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La
mezcla se sometió a agitación durante 45 minutos y se vertió sobre
NH_{4}Cl saturado. El producto se extrajo con eter, se lavó con
NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La
evaporación del solvente dio como resultado un residuo oleoso, que
se cristalizó de una mezcla de metanol, eter y hexano para obtenerse
el producto puro (0.432 g, 37.6%).
Parte
b
A una solución de 2, alcohol
3-difluoro-6-trifenilmetilamino-\alpha-1-(3-metil)-1-butinil-\alpha-trifluorometil-benzílico
(0.431 g, 0.8 mmol) en 5 mL de THF seco se añadió hidruroaluminio
de litio 1 M en TMF (2.41 mL, 2.41 mmol) a temperatura ambiente y
la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora. La reacción se
neutralizó con varias gotas de NH_{4}Cl saturado y se añadió
aproximadamente 20mL de eter. Después de someterla a agitación
durante 10 minutos se lavó con NaHCO_{3} saturado y se secó sobre
MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio como resultado el
compuesto transolefínico en un rendimiento cuantitativo cercano.
Parte
C
Una solución del producto crudo del paso 2
(0.8mmol) y 1.33mL de c-HCl en metanol (5mL) se
sometió a agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y se
basificó con NaHCO_{3} saturado. Se extrajo con eter y se lavó con
salmuera. Después de secarlo sobre MgSO_{4}, el solvente se
evaporó totalmente obteniéndose un residuo oleoso. Se cristalizó de
hexano obteniéndose alcohol
6-amino-2,3-difluoro-\alpha-1-(3-metil)-1-butenil-\alpha-trifluorometil-benzílico
puro (0.184 g, 78%).
Parte
d
A una solución de amino alcohol crudo (0.13 g,
0.44 mmol) en tolueno seco (5 mL) a 0ºC se añadió
diisopropiletilamina (0.23 mL, 1.32 mmol) y 0.24 mL de fosgeno 2M
en tolueno (0.48 mmol) gota a gota; la mezcla se sometió a agitación
durante 5 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Después de la adición de NH_{4}Cl saturado (5mL) se
extrajo con eter y la capa orgánica se lavó con salmuera. Se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío obteniéndose un residuo
oleoso. Se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(1:9 eter hexano) obteniéndose el compuesto del título puro (0.051
g, 36%).
Parte
a
A una solución de
3,4-difluoroanilina (19mL, 191mmol) en cloruro de
metileno (500mL) a 0ºC se añadió trietilamina (32mL, 230mmol)
seguido por la adición gota gota de cloruro de trimetilacetilo
(24mL, 191mmol) y la mezcla de la reacción resultante se sometió a
agitación a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla de la
reacción se vertió sobre HCl 3N y se extrajo con cloruro de
metileno (3x100mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre NaSO_{4} anhídrico y se concentró al vacío. El residuo se
recogió en hexanos (300mL) y se filtró a través de un embudo de
vidrio sinterizado. Los sólidos se lavaron a fondo con hexanos
(500mL) y se secaron bajo vacío obteniéndose 37.36 g de la amida de
pivaloilo en forma de sólido (40.68 g teóricos, rendimiento del
92%).
Parte
b
A una solución de
N-trimetilacetil-3,4-difluoroanilida
(4.0 g, 14.6mmol) en THF (60mL) a -78ºC se añadió gota a gota nBuLi
1.6M en hexano (22mL, 35mmol) y la mezcla de reacción resultante se
sometió a agitación a -78ºC durante 1h. El trifluoroacetato de etilo
(4mL, 33.6mmol) se añadió a la mezcla de reacción y la solución
resultante se sometió a agitación calentándola hasta temperatura
ambiente (se eliminó el baño de hielo después de la adición del
reactivo) durante 0.5h. La mezcla de reacción se vertió sobre
NH_{4}Cl saturado y se extrajo con eter (3x50mL). Los extractos
de eter combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhídrico y se
concentraron al vacío obteniéndose un aceite naranja. Este producto
se usó en el siguiente paso de la secuencia sintética sin
purificación adicional.
Parte
c
A una solución del aceite naranja en DME (15mL)
se añadió HCl 6N (75mL) y la mezcla resultante se dejó a reflujo
durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió, se basificó con
Na_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con eter (3x50mL). Los
extractos de eter combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhídrico y
se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, eluyente
EtOAc-hexanos 20%) dio como resultado 2110 mg de
5,6-difluoro-2
trifluoroacetilanilina en forma de un sólido amarillo (3285 mg
teóricos,rendimiento del 64%).
Parte
d
A una solución de
3-metil-1-butino
(0.36mL, 3.56mmol) en THF (6mL) a 0ºC se añadió nBuLi 1.6M en hexano
(2.2mL, 3.56mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a
agitación a 0ºC durante 0.5h. Una solución de 5,6
-difluoro-2-trifluoroacetilanilina
(200 mg, 0.89mmol) en THF (6mL) se añadió a la mezcla de reacción y
la mezcla de reacción resultante se sometió a agitación con calor
hasta temperatura ambiente (el baño de hielo se eliminó después de
la adición del reactivo) durante 0.5h. La mezcla de reacción se
vertió sobre NH_{4}Cl saturado y se extrajo con eter (3x50mL).
Los extractos de eter combinados se secaron sobre MgSO_{4}
anhídrico y se concentraron al vacío obteniéndose un aceite
naranja. Este producto se usó en el siguiente paso de la secuencia
sintética sin purificación adicional.
Parte
e
A una solución de amino alcohol (producto crudo,
1.21mmol) en tolueno (4mL) a 0ºC se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0.54mL, 3.12mmol) seguido
por una solución de fosgeno 1.93M en tolueno (0.6mL, 1.16mmol) y la
solución resultante se sometió a agitación a 0ºC durante 0.1h. La
mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con eter
(3x50mL). Los extractos de eter combinados se secaron sobre
MgSO_{4} anhídrico y se concentró al vacío. La cromatografía
(SiO_{2}, eluyente EtOAc hexanos al 20%) proporcionó 45 mg del
compuesto del título (284 mg teóricos,rendimiento del 16%).
Parte
a
A una solución de amino cetona (155 mg, 0.7mmol)
en metanol (2mL) a temperatura ambiente se añadió
Pd(OH)_{2} (20 mg) y se hidrogenó (H_{2}/globo) durante 2h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. Los sólidos se trituraron con eter (20mL) y se secaron al vacío obteniéndose 117 mg de alcohol 2-amino-\alpha-trifluorometil-benzílico en forma de un sólido amarillo pálido. (134 mg teóricos,rendimiento del 87%).
Pd(OH)_{2} (20 mg) y se hidrogenó (H_{2}/globo) durante 2h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. Los sólidos se trituraron con eter (20mL) y se secaron al vacío obteniéndose 117 mg de alcohol 2-amino-\alpha-trifluorometil-benzílico en forma de un sólido amarillo pálido. (134 mg teóricos,rendimiento del 87%).
Parte
b
A un líquido de amino alcohol (520 mg, 2.72mmol)
en cloruro de metileno (5mL) a temperatura ambiente se añadió
MnO_{2} (l0xwt, 5 g) y la mezcla resultante de reacción se
sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.75h. La mezcla
de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío
obteniéndose un aceite naranja que se usó sin purificación adicional
debido a la inestabilidad del compuesto.
Parte
a
A una solución de ácido
2-amino-6-fluorobenzoico
(5 g, 32.26mmol) en AcCN (100 mL) a temperatura ambiente se añadió
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3.8 g,
38.71mmol), EDAC (7.4 g, 38.71mmol) seguido por trietilamina
(5.38mL, 38.71mmol) y la mezcla resultante de reacción se sometió a
agitación a temperatura ambiente durante 6h. La mezcla de reacción
se vertió sobre NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc
(3x100mL). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre
NaSO_{4} anhídrico y se concentró al vacío. La cromatografía
(SiO_{2}, eluyente EtOAc hexanos al 25%) proporcionó 4.29 g del
compuesto deseado (5.87 g teóricos, rendimiento del 73%).
Parte
b
A una solución de
2-amino-6-fluorobenzoil
N-metoximetilamida (300 mg, 2.14 mmol) en cloruro de
metileno (10mL) a temperatura ambiente se añadió
N,N'-diisopropilamina (1.2mL, 6.4mmol) seguido por
bromuro de trifenilmetilo (830 mg, 2.57mmol) y la mezcla resultante
de reacción se dejó remover a temperatura ambiente durante 0.5h. La
mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con cloruro de
metileno (3x50mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre NaSO_{4} anhídrico y se concentró al vacío. La cromatografía
(SiO_{2}, 10% EtOAc-hexanos) proporcionó 832 mg
del compuesto deseado (942 mg teóricos, rendimiento del 88%).
\newpage
Parte
c
A una solución de
2-trifenilmetilamino-6-fluorobenzoil-N-metoxi-metilamida
(300 mg, 0.68mmol) en TMF (4mL) a -78ºC se añadió hidruro de
aluminio litio (30 mg, 0.82mmol) y la mezcla resultante de reacción
se sometió a agitación con calor hasta temperatura ambiente (se
eliminó el baño de hielo seco después de la adición del reactivo)
durante lh. La mezcla de reacción se neutralizó con KHSO_{4} al
20% y se extrajo con EtOAc (3x100mL) y los extractos de EtOAc
combinados se secaron sobre NaSO_{4} anhídrico y se concentraron
al vacío. Cromatografía (SiO_{2}, 5%
EtOAc-hexanos)proporcionó 182 mg del
compuesto del título (260 mg teóricos, rendimiento del 70%).
Parte
d
A una solución de
2-trifenilmetilamino-6-fluorobenzaldehído
(100mg, 0.24mmol) en THF (2mL) a 0ºC se añadió
trifluorometiltrimetilsilano (0.06mL, 0.36mmol) seguido por una
solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 0.36mL,
0.36mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a agitación
con calor hasta temperatura ambiente (el baño de hielo se eliminó
después de la adición de los reactivos) durante 0.5h. La mezcla de
reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc (3x50mL) y los
extractos de EtOAc combinados se secaron sobre NaSO_{4} anhídrico
y se concentraron al vacío. La cromatografía (SiO_{2},
EtOAc-hexanos al 10%) proporcionó 88 mg del
compuesto del título (108 mg teóricos, rendimiento del 82%).
Parte
e
A una solución de alcohol
2-amino-6-fluoro-\alpha-trifluorometil-benzílico
(88 mg, 0.2mmol) en cloruro de metileno (6mL) a temperatura
ambiente se añadió óxido manganeso (IV) (900 mg, 10xwt) y la mezcla
resultante de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente
durante 5h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se
concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2},
EtOAc-hexanos al 5%) proporcionó 52 mg del compuesto
del título (90 mg teóricos,rendimiento del 58%).
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de esta invención poseen actividad
inhibidora de la transcriptasa inversa, en particular, poseen
eficacia para inhibir el VIH. Los compuestos de fórmula (I) poseen
actividad inhibidora de la transcriptasa inversa del VIH y por eso
son útiles como agentes antivirales para el tratamiento de la
infección del VIH y enfermedades asociadas. Los compuestos de
fórmula (I) poseen actividad inhibidora de la transcriptasa inversa
del KIV y son efectivos como inhibidores del crecimiento del VIH.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para
inhibir el crecimiento o infecciosidad viral se demuestra en ensayos
estándares de crecimiento o infecciosidad viral, por ejemplo, en el
ensayo descrito a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención son también útiles para la inhibición del VIH en muestras
ex vivo que contengan VIH o que se espere que se expongan al
VIH. Así, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse
para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal (por
ejemplo, una muestra de suero o semen) que contenga, que se sospeche
que contenga o que esté expuesta al VIH.
Los compuestos proporcionados por esta invención
también son útiles como compuestos estándares o de referencia para
usar en pruebas o ensayos para determinar la capacidad de un agente
de inhibir la replicación del virus clonado y/o la transcriptasa
inversa del VIH, por ejemplo en un programa de investigación
farmacéutica. Así, los compuestos de la presente invención se
pueden usar como control o compuesto de referencia en los ensayos y
como control de calidad estándar. Los compuestos de la presente
invención se pueden proporcionar en un kit comercial o en un
recipiente para usarse como compuestos estándaro de referencia.
Como los compuestos de la presente invención
muestran especificidad para la transcriptasa inversa del VIH, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles como
reactivos de diagnóstico en ensayos de diagnóstico para detectar la
transcriptasa inversa del VIH. Así, la inhibición de la actividad de
la transcriptasa inversa en un ensayo (como los ensayos descritos
aquí) por uno de los compuestos de la presente invención sería
indicativa de la presencia de la transcriptasa inversa del VIH y
del virus VIH.
Tal y como se utiliza aquí "\mug" indica
microgramo, "mg" indica miligramo, "g" indica gramo,
"\muL" indica microlitro, "mL" indica mililitro,
"L" indica litro, "nM" indica nanomolar, "\muM"
indica micromolar, "mM" indica milimolar, "M" indica
molar y "nm" indica nanómetro. "Sigma" indica
Sigma-Aldrich Corp. de St. Louis, MO.
Se preparó el plásmido pDAB 72 que contenía ambas
secuencias gag y pol de BH10 (bp113-1816)
clonadas/a a PTZ 19R de acuerdo con
Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human
Retroviruses 1989, 5, 577. El plásmido se linealizó con Bam HI
antes de la formación de los transcritos de RNA in vitro
utilizando el kit Ribosonda Gemini system II (Promega) con T7 RNA
polimerasa. El RNA se purificó por el tratamiento con RNasa free
DNAsa (Promega), la extracción con fenol cloroformo, y la
precipitación con etanol. Los transcritos de RNA se disolvieron en
agua, y se almacenaron a -70ºC. La concentración de RNA se
determinó a partir de A_{260}.
Las sondas de captura biotiniladas se purificaron
por HPLC después de la síntesis en un sintetizador de DNA de
Applied Biosystems (Foster City, CA) por la adición de biotina al
terminal 5' del oligonucleótido, utilizando el reactivo de Cocuzza
biotin fosforamidita, Tet. Lett. 1989, 30, 6287. La sonda de captura
gag biotinilada
(5-biotina-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA
3') era complementaria a los nucleótidos 889-912 de
HXB2 y la sonda de captura pol biotinilada
(5'-biotin-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3'
) era complementaria a los nucleótidos 2374-2395 de
HXB2. Los oligonucleótidos conjugados a la fosfatasa alcalina se
usaron como sondas reporteras preparadas por Syngene (San Diego,
CA.). La sonda reportera pol (5'CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') era
complementaria a los nucleótidos 2403-2425 de HXB2.
La sonda reportera gag (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') era
complementaria a los nucleótidos 950-973 de HXB2.
Todas las posiciones de nucleótidos son del GenBank Genetic
Secuencia Data Bank accessibles a través de Genetics Computer Group
Secuence Analysis Software Package (Devereau Nucleic Acids Research
1984, 12,387). Las sondas que se presentan se prepararon mediante
stocks de 0.5 M en 2 x SSC (NaCl 0.3 M, citrato sódico 0.03 M), Tris
0.05 M pH 8.8, BSA 1 mg/mL. Las sondas de captura biotiniladas se
prepararon mediante stocks de 100 \muM en agua.
Las placas revestidas de Streptavidin se
obtuvieron de Du Pont Biotechnology Systems (Boston, MA).
Las células MT-2 y
MT-4 se mantuvieron en RPMI 1640 complementadas con
suero de becerro fetal (FCS) al 5% para las células
MT-2 o FCS al 10% para las células
MT-4, L-glutamina 2mM y gentamicina
50 \mug/mL, todos provinientes de Gibco. Se propagó
VIH-1 RF en células MT-4 en el mismo
medio. Los stocks de virus se prepararon aproximadamente 10 días
después de la infección aguda de las células MT-4 y
se almacenaron en forma de alicuotas a -70ºC. Los títulos
infecciosos de los stocks de VIH-1 (RF) eran de
1-3 x 10^{7} PFU (unidades formadoras de
placas)/mL medidas por ensayo de placa sobre células
MT-2 (ver a continuación). Cada alicuota del stock
de virus utilizada para la infección se descongeló sólo una
vez.
Para evaluar la eficacia antiviral, las células
que debían infectarse se subcultivaron un día antes de la
infección. El día de la infección, las células se resuspendieron a
5 x 10^{5} células/mL en RPMI 1640, FCS al 5% para la mayoría de
las infecciones o a 2 x 10^{6}/mL en un medio de Dulbecco's Eagles
modificado con FCS al 5% para la infección en placas de
microtitulación. Se añadió el virus y se siguió el cultivo durante
3 días a 37ºC.
El lisado de la célula o el RNA purificado en GED
3 M o 5 M se mezclaron con GED 5 M y con la sonda de captura hasta
una concentración final de isotiocianato de guanidinio 3 M y una
concentración final de oligonucleótido biotinilado de 30 nM. Se
llevó a cabo la hibridización en placas de cultivo de tejido de 96
pozos de fondo U selladas (Nunc o Costar) durante
16-20 horas a 37ºC. Las reacciones de hibridización
de RNA se diluyeron tres veces con agua desionizada hasta una
concentración final de isotiocianato de guanidinio 1 M y las
alicuotas (150 \muL) se transfirieron a los pozos de las placas
de microtitulación recubiertas de Streptavidin. La unión de la
sonda de captura y la sonda de captura del RNA híbrido al
Streptavidin inmovilizado se dejó durante 2 horas a temperatura
ambiente, después de este tiempo las placas se lavaron 6 veces con
el tampón de lavado de placa ELISA DuPont (fosfato tamponado en
solución salina (PBS), Tween 20 al 0.05%.) Una segunda hibridación
de la sonda reportera al complejo de sonda de captura inmovilizado
y el RNA objetivo hibridizado se llevó a cabo en el pozo recubierto
de Streptavidin lavado por la adición de 120 \mul de un cocktail
de hibridación que contenía 4 X SSC, Tritón X 100 al 0.66%,
formamida desionizada al 6.66%, BSA 1mg/mL y sonda reportera 5nM.
Después de la hibridización durante una hora a 37ºC, la placa se
lavó 6 veces de nuevo. La actividad de la fosfatasa alcalina
inmovilizada se detectó por la adición de 100\muL de fosfato de 4
-metilumbeliferilo 0.2mM (MUBP, JBL Scientific) en tampón \delta
(dietanolamina 2.5 M pH 8.9 (JBL Scientific), MgCl_{2} 10mM,
acetato de zinc dihidratado 5mM y ácido
N-hidroxietil-etilen-diamin-triacético
5mM). Las placas se incubaron a 37ºC. Se midió la fluorescencia a
450nM usando un fluorómetro de microplaca (Dynateck) excitando a
365nM.
Los compuestos que tenían que ser evaluados se
disolvieron en DMSO y se diluyó en un medio de cultivo dos veces la
concentración más alta que tenía que ser probada y una
concentración máxima de DMSO del 2%. Después se llevaron a cabo
diluciones seriales de tres veces el compuesto en un medio de
cultivo directamente en placas de microtitulación de fondo U
(Nunc). Después de la dilución del compuesto, se añadiero las
células MT-2 (50\muL) hasta una concentración
final de 5 x 10^{5} por mL (1 x 10^{5} por pozo). Se incubaron
las células con los compuestos durante 30 minutos a 37ºC en una
incubadora de CO_{2}. Para evaluar la potencia antiviral, se
añadió una dilución apropiada de virus stock (50 \muL) de
VIH-1 (RF) a los pozos de cultivo que contenían
células y diluciones de los compuestos de la prueba. El volumen
final de cada pozo era de 200\muL. Se dejaron sin infectar ocho
pozos por placa con 50\muL de medio añadido en lugar del virus,
mientras ocho pozos se infectaban en la ausencia de cualquier
compuesto antiviral. Para evaluar la toxicidad del compuesto, se
cultivaron placas paralelas sin infección de virus.
Después de 3 días de cultivo a 37ºC en una cámara
humidificada dentro de una incubadora de CO_{2}, se eliminó todo
lo que había en las placas infectadas de VIH excepto 25\muL de
medio/pozo. Se añadió 37\muL de GED 5 M que contenía una sonda de
captura biotinilada a las células establecidas y al medio que
quedaba en cada pozo hasta una concentración final de GED 3 M y la
sonda de captura de hasta 30nM. La hibridización de la sonda de
captura a RNA del VIH en el lisado de célula se llevó a cabo en la
mismo pozo de microplaca utilizada para el cultivo de virus
sellando la placa con un sellador de placa (Costar), y incubando
durante 16-20 horas en una incubadora a 37ºC.
Después, se añadió agua destilada a cada pozo para diluir la
reacción de hibridización tres veces y se transfirió 150\muL de
esta mezcla diluida a una placa de microtitulación recubierta de
streptavidin. El RNA del VIH se cuantificó tal como se describe más
abajo. Una curva estándar, preparada mediante la adición de
cantidades conocidas de transcrito de RNA pDAB 72 in vitro a
pozos que contenían células no infectadas lisadas, se llevó a cabo
en cada placa de microtitulación para determinar la cantidad de RNA
viral producido durante la infección.
Para estandarizar el inóculo de virus utilizado
en la evaluación de compuestos para la actividad antiviral, se
seleccionaron diluciones de virus que resultaron en un valor de
IC_{90} (concentración de compuesto requerida para reducir el
nivel de RNA del VIH en un 90%) para la dideoxicitidina (ddC) de
0.2\mug/mL. Los valores de IC_{90} de otros compuestos
antivirales, ambos más y menos potentes que la ddC, eran
reproducibles utilizando varios stocks de VIH-1 (RF)
cuando se siguió este procedimiento. Esta concentración de virus
correspondió a \sim3 x 10^{5} PFU (medido por ensayo de placa
sobre células MT-2) por pozo de ensayo y como era
de esperar produjo aproximadamente el 75% del nivel de RNA viral
máximo alcanzable a cualquier inóculo de virus. Para el ensayo de
RNA del VIH, los valores de IC_{90} se determinaron como la
reducción del porcentaje de señal neta (señal de las muestras de
célula infectada menos la señal de las muestras de célula no
infectada) en el ensayo de RNA relativo a la señal neta de las
infectadas, células no tratadas en la misma placa de cultivo (media
de ocho pozos). La representación válida de la infección individual
y las pruebas de los ensayos de RNA se juzgó de acuerdo con tres
criterios. Era obligatorio que la infección del virus tenía que
resultar en una señal en el ensayo de RNA igual o mayor que la
señal generada por 2ng de pDAB 72 del transcrito de RNA in
vitro. La IC_{90} para ddC, determinada en cada serie de
ensayo, tenía que encontrarse entre 0.1 y 0.3\mug/mL. Finalmente,
el nivel de meseta de RNA viral producido por un inhibidor
transcriptasa inversa efectivo tiene que ser menos del 10% del
nivel alcanzable en una infección no inhibida. Un compuesto se
consideró activo si su IC_{90} era menor de 20\muM.
Para las pruebas de potencia antiviral, todas las
manipulaciones en placas de microtitulación, siguiendo la adición
inicial de la solución del compuesto concentrada de 2X a una sola
fila de pozos, se llevaron a cabo utilizando un Perkin Elmer/Cetus
ProPette.
Este ensayo mide la actividad polimerasa del DNA
dependiente de RNA RT del VIH-1 por la incorporación
de dTMP 3H sobre la matriz iniciadora Poly (rA) oligo
(dT)12-18. La matriz iniciadora que contenía
la radioactividad incorporada se separó de la etiqueta no
incorporada por uno de los dos métodos:
\newpage
La matriz iniciadora se precipitó con TCA, se
recogió sobre filtros de fibra de vidrio y se midió la
radioactividad con un contador de escintilación.
El método utilizado en la actualidad es más
rápido y cómodo. La matriz iniciadora se recoge en un intercambiador
de iones de membrana de etil amino dietilo (DEAE) en el que se mide
su radioactividad después de lavar totalmente el nucleótido
libre.
La matriz iniciadora de Poly (rA) oligo
(dT)12-18 y el dTTP se adquirió de Pharmacia
Biotech. La matriz iniciadora y el nucleótido se disolvieron en agua
de pirocarbonato de dietilo hasta una concentración de 1mg/ml y
5.8mM respectivamente. Los substratos se alicuotaron (matriz
iniciadora a 20\mul/alicuota, dTTP a 9\mul/alicuota) y se
congelaron a -20ºC.
El dTTP 3H (2.5mCi/ml en Tricina 10mM a pH 7.6;
actividad específica de 90-120 Ci/mmol) y la
transcriptasa inversa del VIH1 recombinante (HxB2 background; 100
U/10\mul en 100mM fosfato de potasio a pH 7.1, ditiotreitol 1mM y
glicerol al 50%) se adquirieron en DuPont NEN. 1 La unidad de
enzima se define por DuPont NEN como la cantidad requerida para
incorporar 1 nmol de dTTP etiquetado a un material insoluble en
ácido en 10 minutos a 37ºC. El dTTP 3H se alicuotó a
23.2\mul/tubo de microfuge (58\muCi) y se congeló a -20ºC. La
transcriptasa inversa (RT) del VIH-1 se diluyó 10
veces con tampón RT (KC_{1}80mM, Tris HCl 50mM, MgCl_{2}12mM,
DTT 1mM, EGTA 50 M, BSA 5mg/ml, Triton-X 1000.01%,
pH 8.2) y se alicuotó a 10\mul/tubo de microfuge (10
unidades/10\mul). Una alicuota (suficiente para 8 ensayos) se
diluyó hasta 10 unidades/100 \mu1 y se alicuotó en 8 tubos (1.25
unidades/12.5\mul). Todas las alicuotas se congelaron a
-70ºC.
Las bandejas para filtración de 96 pozos de
Millipore Multiscreen DE, adaptadores de placa de multiscreen, y la
película selladora adhesiva press -on de microplaca se
adquirieron de Millipore. La bandeja para filtración que contenía
discos de papel de etilo de dietilamino celulosa (DEAE) de medida de
poro de anilla de 0.65 se trató previamente con formato de amonio
0.3 M y pirofosfato de sodio 10mM (2 veces 200\mul /pozo) a pH
8.0 antes de ser usada. El recolector de célula de 96 pozos de
Skatron y las esteras de filtro de fibra de vidrio se adquirieron
de Skatron Instruments. El cocktail de múltiple centelleo 20 de
Microscint se adquirió en Packard. El cocktail de múltiple
centelleo de Beckman Ready Flow III se adquirió de Beckman.
El enzima y la mezcla de substrato fueron recién
preparadas de las soluciones stock de a continuación. 1.25 Se
diluyeron las unidades de enzima con tampón RT (que contenía BSA
5g/ml) hasta una concentración de 0.05 unidades/10\mul o 0.7nM.
La enzima final y las concentraciones de BSA en el ensayo eran de
0.01 unidades o 0.14nM y 1mg/ml respectivamente. El inhibidor y la
mezcla de substrato se diluyeron con tampón RT que no contenía BSA.
Todos los inhibidores se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO) a
una concentración stock de 3mM y se guardaron a -20ºC después de
ser usados. Se usó un robot de Biomek para diluir los inhibidores
en una placa de 96 pozos. Los inhibidores se diluyeron inicialmente
96 veces a partir de la solución stock y después se diluyeron en
serie dos veces (10 veces/dilución) de 31.25\muM hasta 3125nM y
312.5nM. Dependiendo de la potencia del inhibidor, una de las tres
diluciones se diluyó más. Como era de esperar la concentración más
alta (31.25\muM) se diluyó en serie tres veces 5 veces/dilución
hasta 6.25, 1.25, y 0.25\muM. Las concentraciones finales de
inhibidor en el ensayo eran de 12.5, 2.5, 0.5, y 0.1\muM. Para
los inhibidores potentes del RT del VIH-1, las
concentraciones finales de inhibidor utilizadas eran de 0.1 o de
0.01 de las que se exponen a continuación. La mezcla de substrato
contenía 6.25\mug/ml de Poli (rA) oligo
(dT)12-18 y 12.5\muM de dTTP (58\muCi 3H
dTTP). Las concentraciones finales de substrato eran de
2.5\mug/ml y 5\muM respectivamente.
Usando el robot Beckman Instruments Biomek,
10\mul del RT del VIH-1 se combinó con 20\mul de
inhibidor en una placa de fondo U de 96 pozos. El enzima y el
inhibidor se preincubaron a temperatura ambiente durante 6 minutos.
Se añadió 20\mul de la mezcla de substrato a cada pozo para
iniciar la reacción (el volumen total era de 50\mu1). Las
reacciones se incubaron a 37ºC y se determinaron después de 45
minutos.
Para el método 1, se añadió 200\mul de una
solución enfriada con hielo de ácido tricloroacético (TCA) al 13% y
10mM pirofosfato de sodio a cada uno de los 96 pozos. La placa de
96 pozos se colocó en un baño de agua hielo durante 30 minutos.
Usando un recolector de célula de 96 pozos de Skatron, el material
precipitable ácido se recogió sobre una estera de filtro de fibra de
vidrio que se había puesto en remojo previamente en TCA al 13% y
pirofosfato de sodio10mM. Los discos de filtro se lavaron 3 veces
(2.0ml/lavado) con HCl 1 N y 10mM pirofosfato de sodio. Los discos
de filtro se metieron en viales de centelleo, se añadió 2.0ml de
escintilador de Beckman Ready Flow III, y se midió la
radioactividad de los viales durante 1 minuto.
Para el método 2, el ensayo se terminó con la
adición de 175\mul/pozo de EDTA 50mM a pH 8.0.
Después, se transfirió 180\mu1 de la mezcla a
una bandeja para filtración Millipore DE de 96 pozos pretratada .
Se aplicó el vacío a la bandeja para filtración para aspirar fuera
el líquido y inmovilizar la matriz iniciadora sobre los discos de
filtro DEAE. Cada pozo se lavó 3 veces con 200\mul de formato de
amonio 0.3 M y pirofosfato de sodio 10mM a pH 8.0. Se añadió
50\mul de 20 de múltiple centelleo de Microscint a cada pozo y se
midió la radioactividad de la placa en un Packard Topcount a 1
minuto/pozo.
Los valores de IC_{50} se calculan según la
ecuación:
IC_{50} = [Inh]/ (1/actividad fraccional - 1)
dónde la actividad fraccional = actividad RT (dpms) en presencia de
inhibidor/ actividad RT (dpms) en ausencia de inhibidor. Para un
inhibidor, los valores de IC_{50} se calcularon para las
concentraciones de inhibidor de valores de actividad fraccional
entre 0.1-0.8. Los valores de ICso en este rango
(generalmente 2 valores) se promediaron. Un compuesto se consideró
activo si su IC_{50} era menor a 12\muM.
Para caracterizar los análogos de NNRTI en
términos de potencial de eficacia clínica, se examinaron el efecto
de proteínas del plasma sobre la potencia antiviral y las medidas
de la potencia antiviral versus la variante nativa y los mutantes
del VIH que tienen cambios en los aminoácidos en el sitio de unión
conocido del NNRTIs. La base de esta estrategia de la prueba se basa
en dos puntos:
- 1.
- Muchos fármacos se unen en gran parte a proteínas del plasma. A pesar que la afinidad de unión para muchos fármacos para los componentes mayoritarios del plasma humano, concretamente, la albúmina de suero humano (HSA) o la glicoproteína del ácido alfa-l (AAG), es baja, estos componentes mayoritarios se encuentran en una alta concentración en la sangre. Sólo el fármaco libre o no unido puede cruzar la membrana de la célula infectada para interaccionar con el objetivo de unión (i.e., la transcriptasa inversa del VIH-1, RT del VIH-1). Así, el efecto de la HSA+AAG añadida a la potencia antiviral en el cultivo de tejido refleja más la potencia de un compuesto en el ajuste clínico. La concentración de un compuesto requerida para inhibir la replicación del virus en un 90% medida con un método de detección basado en el RNA viral sensible se designa IC_{90}. Después se calculó el aumento de la IC_{90} aparente para los compuestos de la prueba en la presencia o en niveles añadidos de HSA y AAG que refleja las concentraciones in vivo (45mg/ml HSA, 1mg/ml AAG). Como menos aumentaba, el compuesto estaba más dispuesto a interaccionar con el objetivo del sitio de unión.
- 2.
- La combinación de una alta velocidad de replicación del virus en el individuo infectado y la pobre fidelidad de los resultados de RT viral en la producción de casi-especies o mezclas de especies de VIH en el individuo infectado. Estas especies incluirán una mayoría de especies nativas, pero también variantes mutantes del VIH y la proporción de un mutante dado reflejará su capacidad relativa y su velocidad de replicación. Como las variantes mutantes incluyendo mutantes con cambios en su secuencia aminoacídica de la RT viral probablemente preexisten en las casi-especies de individuos infectados, la potencia observada en general en los ajustes clínicos reflejará la capacidad de un fármaco para inhibir no sólo el VIH-1 nativo, sino también la variantes mutantes. Así pues se han construido, con un fondo genético conocido, variantes mutantes del VIH-1 que tienen substituciones aminoacídicas en posiciones que se piensa que están implicadas en la unión del NNRTI, y se han medido la capacidad de los compuestos de la prueba para inhibir la replicación de estos mutantes de virus. La concentración de compuesto requerida para la inhibición del 90% de la replicación de virus medida con un método de detección basado en RNA viral sensible se designa It90. Es preferible tener un compuesto que tenga una actividad alta respeto la variedad de mutantes.
Los compuestos antivirales de esta invención se
pueden administrar como tratamiento para las infecciones virales
por cualquier vía que produzca contacto del agente activo con el
sitio de acción del agente, i.e., la transcriptasa inversa viral,
en el cuerpo de un mamífero. Se pueden administrar de cualquier
modo convencional disponible para usar en conjunción farmacéutica,
como agente terapéutico individual o en combinación de agentes
terapéuticos. Se pueden administrar solos, pero preferiblemente se
administran con un transportador farmacéutico seleccionado sobre la
base de la ruta escogida de administración y a la práctica
farmacéutica estándar.
La dosis administrada, obviamente, variará
dependiendo de los factores ya conocidos, como las características
farmacodinámicas de un agente particular y su modo y ruta de
administración; la edad, estado de salud y el peso del receptor; la
naturaleza y extensión de los síntomas; la clase de tratamiento
concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Una
dosis diaria de ingrediente activo pude esperar ser de alrededor de
0.001 a alrededor 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal,
con la dosis preferida de alrededor de 0.1 a 30mg/kg.
La forma de dosificación de las composiciones
adecuadas para la administración contiene desde alrededor de 1 mg a
alrededor de 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas
composiciones farmacéuticas el ingrediente activo se presentará
generalmente en una cantidad de alrededor 0.5-95%
por peso basado en el peso total de la composición. El ingrediente
activo se puede administrar oralmente en forma de dosificación
sólida, como cápsulas, comprimidos y polvos, o en forma de
dosificación líquida, como elixires, jarabes y suspensiones. También
se puede administrar parenteralmente, en forma de dosificación de
líquido estéril.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente
activo y transportadores de los polvos, como la lactosa, el
almidón, derivados de celulosa, estereato de magnesio, ácido
esteárico, y semejantes. Se pueden usar diluentes similares para
hacer comprimidos comprimidos. Los comprimidos y las cápsulas se
pueden fabricar como productos de liberación prolongada para
proporcionar la liberación continuada de la medicación durante un
periodo de horas. Los comprimidos comprimidos pueden estar
recubiertos de azúcar o pueden estar recubiertos de una película
para disimular el gusto no placentero y proteger el comprimido de la
atmósfera, o puede estar recubierto totalmente para la
disintegración selectiva en la zona gastrointestinal. Las formas de
dosificación líquidas para la administración oral pueden contener
colorantes y aromas para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, una
solución salina, la dextrosa acuosa (glucosa), y las soluciones de
azúcares relacionados y glicoles como el propilen glicol o
polietilen glcoles son transportadores adecuados para las soluciones
parenterales. las soluciones para la administración parenteral
preferiblemente contienen una sal soluble en agua del ingrediente
activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es necesario,
sustancias tampón. los agentes antioxidantesa como el bisulfito
sódico, sulfito sódico, o ácido ascórbico, solos o combinados, son
agentes estabilizadores adecuados. también se usan ácido cítrico y
sus sales, y edta de sodio. además, las soluciones parenterales
pueden contener conservantes, como el de cloruro de benzalconio,
metilo propil-paraben y clorobutanol. los
transportadores farmacéuticos adecuados se describen en remington's
farmacéutico sciences, supra, un texto de referencia básico en este
campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas para la
administración de los compuestos de esta invención se ilustran a
continuación:
Un gran número de unidades de cápsulas pueden
prepararse llenando cada una de las cápsulas de gelatina de dos
partes estándar con 100 mg de ingrediente activo polvorizado, 150 mg
de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de esteárico de magnesio.
Se puede preparar una mezcla de ingrediente
activo en un aceite digestible como el aceite de soja, aceite de
semilla de algodón o aceite de oliva y se puede inyectar mediante
una bomba de desplazamiento positivo a la gelatina para formar
cápsulas de gelatina suaves que contengan 100 mg del ingrediente
activo. Las cápsulas se deben lavar y secar.
Un gran número de comprimidos se pueden preparar
por procedimientos convencionales para que la unidad de
dosificación sea 100 mg de ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de
silicio coloidal, 5 miligramos de estearato magnesio, 275 mg de
celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa.
Los revestimientos apropiados deben aplicarse para aumentar la
apatetitosidad o para impedir la absorción.
Se puede administrar una suspensión acuosa para
la administración oral para que cada 5mL contenga 25 mg de
ingrediente activo dividido finamente, 200 mg de celulosa de
carboximetilo sódico, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solución
de sorbitol, U.S.P., y 0.025 mg de vainilla.
Una composición parenteral adecuada para la
administración vía inyección se puede preparar removiendo 1.5% del
peso del ingrediente activo en el 10% de volumen de propilenglicol
y agua. La solución se esteriliza mediante técnicas usadas
comúnmente.
Cada componente del agente terapéutico de esta
invención puede ser independientemente cualquier forma de
dosificación, como las descritas anteriormente, y se pueden
administrar de varias formas, tal como se describe anteriormente.
En las siguientes descripciones el componente (b) se entiende que
representa uno o más agentes tal y como se has descrito
anteriormente. Así, si los componentes (a) y (b) se tienen que
tratar juntos o independientemente, cada agente del componente (b)
se puede tratar juntos o independientemente.
Los componentes (a) y (b) de la presente
invención se pueden formular juntos, en una única unidad de
dosificación (juntos combinados en una cápsula, comprimido, polvo,
o líquido, etc.) como un producto de combinación. Cuando el
componente (a) y (b) no se formulan juntos o en una única unidad de
dosificación, el componente (a) se puede administrar al mismo
tiempo que el componente (b) o en cualquier orden; por ejemplo el
componente (a) de esta invención se puede administrar primero,
seguido por la administración del componente (b), o se pueden
administraren en el orden inverso. Si el componente (b) contiene más
de un agente, e.g., un inhibidor de RT y un inhibidor de proteasa,
estos agentes se pueden administrar juntos o en cualquier orden.
Cuando no se administran al mismo tiempo, es preferible que la
administración del componente (a) y (b) ocurra en menos de una
hora. Preferiblemente, la vía de administración del componente (a)
y (b) es oral. Los términos agente oral, inhibidor oral, compuesto
oral, o similares, tal y como se usan aquí , indica compuestos que
se pueden administrar oralmente. A pesar que es preferible que el
componente (a) y el componente (b) se administren por la misma vía,
por ejemplo, ambos oralmente o en forma de dosificación, si se
desea, cada uno se puede administrar por vías diferentes (por
ejemplo, un componente del producto de combinación se puede
administrar oralmente, y otro componente se puede administrar por
vía intravenosa) o formas de dosificación.
Tal como se puede apreciar por un practicante
experto en la materia, la dosificación de la terapia de combinación
de la invención puede variar dependiendo de varios factores como
las característica farmacodinámicas del agente particular y su modo
y vía de administración, la edad , estado de salud y peso del
receptor, la naturaleza y extensión de los síntomas, el tipo de
tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento, y el efecto
deseado, tal y como se describe anteriormente.
La dosificación adecuada de los componentes (a) y
(b) de la presente invención serán fácilmente establecidos por un
practicante médico experto en la materia, basado en la presente
explicación. Una indicación general, una dosificación diaria puede
ser de aproximadamente 100 miligramos hasta aproximadamente 1.5
gramos de cada componente. Si el componente (b) representa más de un
compuesto, entonces como era de esperar una dosificación diaria
puede ser de alrededor 100 miligramos hasta alrededor 1.5 gramos de
cada agente de componente (b).Una indicación general, cuando los
compuestos de los componente (a) y el componente (b) se administran
en combinación, la cantidad de dosificación de cada componente se
puede reducir hasta aproximadamente el 70-80%
relativo a la dosificación normal del componente cuando se
administra sólo como un agente único para el tratamiento de la
infección del VIH, en vista de los efectos sinergísticos de la
combinación.
Los productos de la combinación de esta invención
se pueden formular de tal forma que, a pesar que los ingredientes
activos se combinen en una única unidad de dosificación, el
contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza. Para
minimizar el contacto, por ejemplo, dónde el producto se administra
oralmente, un ingrediente activo de puede recubrir entéricamente.
Por revestimiento entérico de uno de los ingredientes activos, se
puede no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos
combinados, sino que es posible controlar la liberación de uno de
estos componentes en la zona gastrointestinal de tal forma que uno
de estos componentes no se libere en el estómago pero sí se libere
en los intestinos. Otro forma de esta invención donde se prefiere
la administración oral proporciona para un producto de combinación
dónde uno de los ingredientes activos se recubre con un material que
sostiene la liberación del material que afecta una liberación
sostenida a través de la zona gastrointestinal y que sirve además
para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos
combinados. Además, la liberación sostenida de un componente se
pude revestir adicionalmente para que la liberación de este
componente ocurra sólo en el intestino. Otra aproximación todavía
implicaría la formulación de un producto de combinación en el que
un componente se recubre con un polímero sostenido y/o una
liberación entérica, y el otro componente se recubra con un
polímero como el hidroxipropilo de metilcelulosa de grado de
viscosidad bajo u otro material apropiado tal y como se conoce en el
estado de la técnica para separar más los componentes activo. El
revestimiento del polímero sirve para formar una barrera adicional
para la interacción con el otro componente. En cada formulación
dónde el contacto se previene entre los componentes (a) y (b) por
medio de un revestimiento o con otro material, el contacto se puede
prevenir entre los componentes del agente individual (b).
Las formas de dosificación de los productos de
combinación de la presente invención dónde un ingrediente activo es
revestido entéricamente pueden encontarrse en forma de comprimidos
para que el componente del revestimiento entérico y el otro
ingrediente activo se fundan juntos y después sean comprimidos a un
comprimido o para que el componente del revestimiento entérico sea
comprimido a una capa de comprimido y el otro ingrediente activo sea
comprimido a una capa adicional. Opcionalmente, para separar más
las dos capas, una o más capas de placebo pueden presentarse de tal
forma que la capa de placebo se encuentre entre las dos capas de los
ingredientes activos. Además, las formas de dosificación de la
presente invención puede encontrarse en la forma de cápsulas dónde
un ingrediente activo se comprima a un comprimido o la forma de una
pluralidad de microcomprimidos, partículas, gránulos sin riesgo,
que son después revestidas entéricamente. Estos microcomprimidos
revestidos entéricamente, partículas, gránulos o sin riesgo se
colocan en una cápsula o se comprimen a una cápsula solas con una
granulación de otro ingrediente activo.
Éstas, como otras formas de minimizar el contacto
entre los componentes de los productos de combinación de la presente
invención, administrados en una única forma de dosificación o
administrados de forma separada pero al mismo tiempo o de la misma
forma concurrentemente, serán muy claras para aquellos expertos en
la materia, basado en la presente explicación.
Los kits farmacéuticos útiles para el tratamiento
de la infección del VIH, que comprende una cantidad efectiva
terapéuticamente de una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de componente (a) y uno o más compuestos de componente
(b), en uno o más recipientes estériles, están también en el ámbito
de la presente invención. La esterilización de los recipientes se
puede llevar a cabo mediante una metodología de esterilización
convencional bien conocido para aquellos expertos en la materia. El
componente (a) y el componente (b) pueden estar en el mismo
recipiente estéril o en recipientes estériles separados. Los
recipientes estériles de los materiales pueden comprender
recipientes separados, o uno o más recipientes
multi-partes, como se desee. El componente (a) y el
componente (b), se pueden separar, o se pueden combinar físicamente
a una sola forma de dosificación o a una sola unidad tal y como se
describe anteriormente. Estos kits pueden incluir además, si se
desea, uno o más componentes de kit farmacéutico convencionales,
como por ejemplo, uno o más transportadores aceptables
farmacéuticamente, viales adicionales para mezclar los componentes,
etc., que serán muy claros para aquellos expertos en la materia.
Las instrucciones, como injertos o como etiquetas, indicando las
cantidades de los componentes para ser administrados, la guía para
la administración, y/o la guía para mezclar los componentes, pueden
incluirse en el kit.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o un estereoisómero o forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, Y, y Z sea
diferente de CH;
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo de C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo de
C_{2-4};
R^{2} está seleccionado entre
-QCHR^{7}R^{8}, -QCHR^{7}C C-R^{8},
-QCHR^{7}C=C-R^{8}, -Q
(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8},
-C\equivC-R^{8}, -CH=CR^{7}
R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7} C-R^{8}, -CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7} C-R^{8}, -CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
siempre que cuando R^{1} es alquilo de
C_{1-4}, entonces R^{2} es -C
C-R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre, F, Cl, Br,
I,
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-6} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}0-), alquenilo de
C_{2-6}, cicloalquilo de
C_{3-7} sustituido con 0-2
R^{9}, fenilo sustituido con 0-2 R^{10}, y un
sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros
conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados
entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, alcoxi de
C_{1-3}, alquilo de C_{1- 3}, y F;
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C (O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3},
C(O)NH_{2};
Q está seleccionado entre 0, S y NH; y,
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
2. Un nuevo compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en donde:
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-3},
cicloalquilo de C_{3-5} ; y,
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-6} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-6}, cicloalquilo de
C_{3-5} sustituido con 0-1
R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un
sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros
conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados
entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-1 R^{10}.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
2, en donde:
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, C_{2}H_{5}, isopropilo,
ciclopropilo;
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
OCH_{3}, CH_{3};
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-4} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-4}, cicloalquilo de
C_{3-5} sustituido con 0-1
R^{9}, fenilo sustituido con 0-1 R^{10}, y un
sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros
conteniendo entre 1-4 heteroátomos seleccionados
entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-1 R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, OCH_{3},
CH_{3}, y F;
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
3, en donde:
A es O; y,
R^{1} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R está seleccionado entre -OCHR^{7}R^{8},
-OCH_{2}C+C-R^{8}, -OCH_{2}C=R^{8},
-OCH_{2}CHR^{7}R^{8}, -C+C-R^{8},
-CH=CR^{7}R^{8},
-CH_{2}CHR^{7}R^{8}, -CH_{2}C+C-R^{8}, CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
-CH_{2}CHR^{7}R^{8}, -CH_{2}C+C-R^{8}, CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I;
y
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
4, en donde el compuesto está seleccionado entre:
(+/-)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-8-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4-dihidro
-2H-3,1-benzoxazin-2-ona;
(-)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-8-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4-dihidro-2H
-3,1-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-8-fluoro-4-(trifluorometil)-1,4-dihidro-2H
-3,1-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-5,6-Difluoro-4-(3-metil)-1-buten-1-il-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H
-3,1-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-4-Isopropiletinil-4-trifluorometil-5,6-difluoro-1,4-dihidro-2H-3,1
-benzoxazin-2-ona;
(+/-)-4-Ciclopropiletinil-6-cloro-4-trifluorometil-7-aza-1,4-dihidro-2H-3,1
-benzoxazin-2-ona;
6. Un compuesto de fórmula II:
o una sal o estereoisómero del mismo, en
donde:
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, X, Y, y Z sea
diferente de CH;
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo de C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo de
C_{2-4};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I,
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3}, C
(O)NH_{2};
está seleccionado entre 0, 1, y 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
6, en donde:
A es O; y,
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-3},
cicloalquilo de C_{3-5} .
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
7, en donde:
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, C_{2}H_{5}, isopropilo,
ciclopropilo;
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
OCH_{3}, CH_{3};
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
8, en donde:
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I;
y
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}.
\newpage
10. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula II:
una sal o estereoisómero del mismo, que
comprende:
- (a)
- poner en contacto un compuesto de fórmula III:
o una forma de sal adecuada del mismo, con un
agente de liberación de carbonilo o tiocarbonilo en presencia de un
disolvente adecuado, en
donde:
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, X, Y, y Z sea
diferente de CH;
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo de C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I;
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C (O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3},
C(O)NH_{2};
Q está seleccionado entre 0, S y NH; y,
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
11. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 10, en donde:
A es O;
R^{la}está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I;
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
12. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 11, en donde el agente liberador de carbonilo está
seleccionado entre fosgeno, carbonildiimidazol,
clorometilcarbonato, cloroetilcarbonato, dimetilcarbonato,
dietilcarbonato, y
di-t-butilcarbonato.
13. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 13, en donde el agente liberador de carbonilo es
fosgeno y el disolvente es tolueno.
14. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 13, en donde en la etapa (a) está presente una base
y está seleccionada entre trimetilamina, trietilamina, y
N,N-disopropiletilamina.
15. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula Ia:
o un estereoisómero o forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende:
(a) poner en contacto un nucleófilo, R^{2b},
con un compuesto de fórmula II:
o un estereosiómero del mismo en un disolvente
adecuado, en
donde:
R^{2b} está seleccionado entre
R^{8}R^{7}CH-OH,
R^{8}R^{7}CH-OM, R^{8}R^{7}CHNH_{2},
R^{8}R^{7}CHNH-M, R^{8}
-C+C-M, R^{7}R^{8}C=CH-M,
R^{8}R^{7}CH (CH_{2})_{p}-M,
R^{8}CH=CHC (H) (R^{7})-M,
R^{8}R^{7}CHCH=CH-M;
M está seleccionado entre Na, Li, Mg, Zn, Cu, Pd,
Pt, Sn, Al, y B;
A es O o S;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, X, Y, y Z es
diferente de CH;
R^{1a} está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5}, alquilo de C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-5}, alquenilo de
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{2a} está seleccionado entre
-QCHR^{7}R^{8}, -OCHR^{7}C+C-R^{8},
-QCHR^{7}C=C-R^{8}, -Q
(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8},
-C+C-R^{8}, -CH=
CR^{7}R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7}C+C-R^{8}, -CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
CR^{7}R^{8}, -(CH_{2})_{p}CHR^{7}R^{8}, -CHR^{7}C+C-R^{8}, -CHR^{7}CH=CHR^{8}, y CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I,
alquilo de C_{1-3} sustituido
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-6} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}
sustituido con 0-2 R^{9}, fenilo sustituido con
0-2 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático
de 5-6 miembros conteniendo entre
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, alcoxi de
C_{1-3}, alquilo de C_{1-3}, y
F;
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, ON, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3},
C(O)NH_{2};
Q está seleccionado entre O, S y NH; y,
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
16. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 15, en donde:
A es O;
R^{1}a está seleccionado entre CF_{3},
CF_{2}H, C_{2}F_{5};
R^{2a} está seleccionado entre
-OCHR^{7}R^{8}, -OCH_{2}C+C-R^{8},
-OCH_{2}C=C-R^{8}, -OCH_{2}CHR^{7}R^{8},
-C\equivC-R^{8}, -CH=CR^{7}R^{8},
-CH_{2}CHR^{7}R^{8},
-CH_{2}C\equivC-R^{8}, CHR^{7}CH=CHR^{8},
y CH=CHCHR^{7}R^{8};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I;
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{8} está seleccionado entre H, alquilo de
C_{1-4} sustituido con 0-3
R^{11}, CH (-OCH_{2}CH_{2}O-), alquenilo de
C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-5}
sustituido con 0-1 R^{9}, fenilo sustituido con
0-1 R^{10}, y un sistema heterocíclico aromático
de 5-6 miembros conteniendo entre
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-1
R^{10};
R^{9} está seleccionado entre D, OH, OCH_{3},
CH_{3}, y F;
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
17. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 16, en donde en la etapa (a), e compuesto de fórmula
II es adicionado a una solución que contiene el nucleófilo.
18. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 17, en donde en la etapa (a), R^{2}b es
R^{8}-C=C-M; y M está seleccionado
entre Li, Mg, y Zn.
19. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 18, en donde en la etapa (a),
R^{8}-C=C-M es formado in
situ por adición de una base fuerte a una solución conteniendo
R^{8}-C=C-H.
20. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 19, en donde en la etapa (a), la base fuerte está
seleccionada entre n-butil litio,
s-butil litio, t-butil litio, fenil
litio, y metil litio.
21. Un procedimiento de preparar un compuesto de
fórmula IIIb:
o un estereoisómero o una forma de sal del mismo,
que
comprende:
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula
IIIa:
con R^{la}-TMS y un anión, en
donde:
el anión es a fluoruro o un oxianión y está
seleccionado entre fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de sodio,
fluoruro de potasio, fluoruro de litio, fluoruro de cesio,
tert-butóxido de potasio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio y trimetilsilanolato de sodio;
g es un grupo protector de amina;
W es CR^{3};
X es CR^{4};
Y es CR^{5};
Z es CR^{6};
siempre que al menos uno de los W, X, Y, y Z sea
diferente de CH;
R^{la}está seleccionado entre CF_{3},
CF_{3}CF_{2}, y CF_{3}CF_{2}CF_{2};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl Br, I,
alcoxi de C_{1-3}, y alquilo de
C_{1-3};
R^{4} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I,
R^{5} está seleccionado entre H, F, Cl, Br, y
I;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, alcoxi de
C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3},
CHO, alquilo de C_{1-3}, y C
(O)NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{7a} está seleccionado entre H y alquilo de
C_{1-3};
R^{10} está seleccionado entre OH, alquilo de
C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3}, F,
Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OR^{7}, CN, F,
Cl, Br, I, NO_{2}, NR^{7}R^{7a}, CHO, C (O)CH_{3},
C(O)NH_{2};
p está seleccionado entre 0, 1, y 2.
22. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 21, en donde:
el R^{la}-TMS es trifluorometil
trimetilsilano;
el anión es fluoruro de tetrabutilamonio;
Pg es tritilo;
R^{1a} es CF_{3};
R^{3} está seleccionado entre H, F, Cl, Br,
I;
R^{5} está seleccionado entre H, F;
R^{6} está seleccionado entre H, OH, OCH_{3},
-CN, F, CF_{3}, CH_{3}, y C (O) NH_{2};
R^{7} está seleccionado entre H y CH_{3};
R^{7a} está seleccionado entre H y
CH_{3};
R^{10} está seleccionado entre OH, CH_{3},
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CN, NR^{7}R^{7a}, y C
(O)CH_{3};
R^{11} está seleccionado entre OH, OCH_{3},
CN, F, Cl, NR^{7}R^{7a}, C (O)CH_{3}, y C
(O)NH_{2}; y,
p está seleccionado entre 1 y 2.
23. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 22, en donde el procedimiento comprende además:
(b) poner en contacto un compuesto de fórmula
IIIb con un agente de oxidación para formar un compuesto de fórmula
IIIc:
24. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 23, en donde el agente de oxidación es el
MnO_{2}.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9 para uso para el tratamiento de la infección
por HIV.
27. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 o
a forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte
farmacéuticamente aceptable.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 9 o a forma de sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la infección por HIV.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 9 en la preparación e un medicamento
que comprende además al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo que comprende inhibidores de transcriptasa reversa del HIV e
inhibidores de la proteasa del HIV para el tratamiento de la
infección por HIV.
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|---|---|---|---|---|
| US5965729A (en) | 1997-02-05 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| EP1009742A1 (en) * | 1997-09-02 | 2000-06-21 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| ZA99981B (en) * | 1998-02-17 | 2000-08-08 | Du Pont Pharm Co | Oral liquid formulations of benzoxazinones HIV reverse transcriptase inhibitors. |
| US6673372B1 (en) | 1998-06-11 | 2004-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Crystalline Efavirenz |
| HRP990182A2 (en) * | 1998-06-11 | 2000-02-29 | Du Pont Pharm Co | Crystalline efavirenz |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| HUP0203332A3 (en) * | 1999-05-04 | 2004-12-28 | Wyeth Corp | Cyclothiocarbamate derivatives, their use as progesterone receptor modulators and pharmaceutical compositions containing them |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| NZ515355A (en) * | 1999-05-04 | 2004-02-27 | American Home Prod | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6407101B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| US6596729B2 (en) | 2000-07-20 | 2003-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| ZA200300255B (en) | 2000-07-20 | 2004-09-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Tricyclic 2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors. |
| US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
| US7041068B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Sampling module device and method |
| US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
| US9226699B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
| US9427532B2 (en) | 2001-06-12 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
| US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
| US7547287B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
| US9248267B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-02-02 | Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh | Tissue penetration device |
| US7708701B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-04 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device |
| US8579831B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
| US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
| US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
| US9314194B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
| US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
| WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
| WO2005033659A2 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for an improved sample capture device |
| US9351680B2 (en) | 2003-10-14 | 2016-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a variable user interface |
| UA89035C2 (ru) * | 2003-12-03 | 2009-12-25 | Лео Фарма А/С | Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение |
| US8668656B2 (en) | 2003-12-31 | 2014-03-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture |
| AR048650A1 (es) * | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| US8828203B2 (en) | 2004-05-20 | 2014-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Printable hydrogels for biosensors |
| US9775553B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
| EP1765194A4 (en) | 2004-06-03 | 2010-09-29 | Pelikan Technologies Inc | METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS |
| WO2006023158A2 (en) | 2004-07-14 | 2006-03-02 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Mineralocorticoid receptor modulator compounds and methods, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| WO2006010142A2 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Mineralocorticoid receptor modulator compounds, processes for their preparation, and their use |
| AR056652A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-10-17 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10-b dihidro-2-(aminoalquil-fenil) -5h-pirazolo (1,5-c) (1,3)benzoxazin-5-il) fenilmetanona y su uso en la fabricacion de un medicamento |
| KR20090040449A (ko) | 2006-07-24 | 2009-04-24 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 신규 ｈｉｖ 역전사 효소 억제제 |
| WO2009029499A1 (en) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds |
| KR20100092960A (ko) | 2007-12-21 | 2010-08-23 | 한국화학연구원 | Ｈｉｖ 역전사 효소 억제제의 제조 방법 |
| US9386944B2 (en) | 2008-04-11 | 2016-07-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte detecting device |
| US9375169B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
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| WO2012161313A1 (ja) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | 日産化学工業株式会社 | １－（２－アミノ－置換フェニル）－２－ハロ－２，２－ジフルオロエタノン化合物及び１－（置換フェニル）－２－ハロ－２，２－ジフルオロエタノン化合物の製造方法 |
| DE202015104551U1 (de) | 2015-08-27 | 2015-12-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte |
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