ES2197360T3 - Submucosa vesical sembrada con celulas para la reconstruccion del tejido. - Google Patents
Submucosa vesical sembrada con celulas para la reconstruccion del tejido.Info
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Abstract
PROCEDIMIENTO Y SUSTANCIAS PARA LA RECONSTRUCCION Y EL CRECIMIENTO DE LOS TEJIDOS. LA INVENCION SE REFIERE A UNA SUBMUCOSA VESICULAR AISLADA, OPCIONALMENTE CULTIVADA POR CELULAS, QUE HA DE UTILIZARSE EN LA RECONSTITUCION DE LOS TEJIDOS. LOS PROCEDIMIENTOS DE LA INVENCION INCLUYEN LA UTILIZACION DE UNA SUBMUCOSA VESICULAR AISLADA, OPCIONALMENTE CULTIVADA POR CELULAS PARA UN CRECIMIENTO DE LA VESICULA Y DE OTROS ORGANOS Y TEJIDOS.
Description
Submucosa vesical sembrada con células para la
reconstrucción del tejido.
La cirugía reconstructiva se ha usado durante
muchos años en el tratamiento de los defectos congénitos de los
tejidos y en la reparación de órganos y tejidos dañados. Un
material ideal para la reconstrucción de los tejidos debería ser
biocompatible, capaz de incorporarse en el tejido nativo sin inducir
una respuesta adversa a éste, y debería poseer unas propiedades
anatómicas y funcionales adecuadas (por ejemplo, tamaño,
resistencia, durabilidad, y similares). Aunque se ha empleado un
gran número de bio-materiales para la
reconstrucción o aumento de los tejidos, entre los que se incluyen
los polímeros sintéticos y los derivados de los polímeros naturales
(véase, por ejemplo, ``Textbook of Tissue Engineering'' -``Libro de
Texto de la Ingeniería de Tejidos''-, Eds. Lanza, R., Longer, R., y
Chick, W., ACM Press, Colorado (1996) y los antecedentes que en él
se citan), ningún material ha resultado satisfactorio para su uso
en todas las aplicaciones.
Por ejemplo, en el campo de la reconstrucción de
la vejiga, los biomateriales sintéticos tales como las esponjas de
polivinilo y gelatina, los fieltros de politetrafluoroetileno
(Teflón), y los parches silásticos (de silicona) han resultado
relativamente insatisfactorios, generalmente debido a reacciones de
rechazo (véase, por ejemplo, Kudish, H. G., J. Urol., 78:232
(1957); Ashkar, L. y Séller, E., J. Urol., 98:91 (1957);
Kelami, A. y colaboradores, J. Urol., 104:893 (1970)). Los
materiales poliméricos se han usado como ``escafoides'' para sembrar
células; el escafoides sembrado puede implantarse para proporcionar
una matriz para el crecimiento del nuevo tejido (véase, por
ejemplo, Ataia, A. y colaboradores, J. Urol., 148 (2 Pt 2):
658-62 (1992); Ataia, A. y colaboradores, J.
Urol., 150 (2 Pt 2): 606-12 (1993)). Para la
sustitución de los tejidos de la vejiga, se han propuesto derivados
de materiales naturales, tales como la duramadre liofilizada,
segmentos de intestino desepitelizados, y la submucosa del
intestino delgado (SIS) (para una revisión general, véase Mooney,
D. y colaboradores, ``Tissue Engineering: Urogenital System''
-``Ingeniería de los Tejidos: Sistema Urogenital''-, en ``Textbook
of Tissue Engineering'' -``Libro de Texto de la Ingeniería de
Tejidos''-, Eds. Lanma, R., Langer, R., y Chick, W., ACM Press,
Colorado (1996)).
Se ha descrito que las vejigas aumentadas con
datos, peritoneo, placenta y fascia se contraen con el tiempo
(Ketami, A. y colaboradores, J. Urol., 105:518 (1971)). Los
segmentos de intestino desepitelizados demostraron un recubrimiento
urotelial adecuado para su uso en la reconstrucción de la vejiga,
pero aún se encuentran dificultades con el recrecimiento de las
mucosas, o con la fibrosis de los segmentos, o con ambos. Se ha
mostrado que la desepitelización de los segmentos intestinales puede
llevar a un recrecimiento de las mucosas, mientras que la
eliminación de la mucosa y la submucosa puede llevar a la
retracción del segmento intestinal (véase, por ejemplo, Ataia, A.,
J. Urol., 156:338 (1996)).
Recientemente, se ha usado SIS porcina xenógena
con resultados favorables (por ejemplo, Kropp, B. P. y
colaboradores, Urology, 48:398 (1995)). Esta membrana
xenógena biodegradable y rica en colágeno se había estudiado
previamente como un material potencial para los injertos vasculares
(véase, por ejemplo, Hiles y colaboradores, J. Biomed. Materials
Research, 27:138 (1993)). No obstante, la SIS puede estar
limitada por el tamaño máximo que el injerto puede cubrir, que puede
no ser suficiente para la sustitución de la vejiga.
Se han descrito otros problemas en lo
concerniente al uso de determinados segmentos gastrointestinales en
la cirugía de la vejiga, entre los que se incluyen la infección,
perforación, formación de átonos, alteraciones metabólicas y
ejemplos de desarrollo tumoral. Se han usado secciones de vejiga
conservadas en formalina para la reconstrucción de la vejiga
(véase, por ejemplo, Tsuji y colaboradores, J. Urol., 98:91
(1967)). No obstante, el uso de materiales conservados en formalina
no dieron buenos resultados en los tratamientos a largo plazo,
generalmente.
Los ``escafoides'' poliméricos y los derivados de
los naturales también se han usado para apoyar al recrecimiento de
huesos en defectos óseos (véase, por ejemplo, las Patentes de
Estados Unidos Nºs 5.112.354 y 4.172.128; para una revisión general,
véase Yaszemski, M. J. y colaboradores, Biomaterials 17 (2):
175-85 (1996) y los antecedentes en él citados).
Los implantes de colágeno derivados de huesos se han usado para la
reparación de huesos. No obstante, estos materiales no siempre
proporcionan los requisitos de resistencia, flexibilidad, o
no-inmunogenicidad que se necesitan para la
reparación del hueso a largo plazo.
La presente invención se refiere a materiales
para reparar o aumentar tejidos. Más en concreto, la invención se
refiere a los procedimientos de reconstrucción o reparación de los
tejidos usando submucosa vesical, a los procedimientos para la
preparación de segmentos de submucosa vesical adecuados para su uso
en la reconstrucción o reparación de los tejidos, y a los materiales
de uso en la reconstrucción o reparación de los tejidos.
En un aspecto, la invención proporciona una
composición para su uso en un procedimiento de aumento quirúrgico
del tejido de un sujeto. El procedimiento incluye la etapa de
aumento del tejido del sujeto con la submucosa vesical aislada. En
las formas de realización preferidas, la submucosa vesical aislada
comprende submucosa vesical aislada sembrada con células. Las
células pueden ser células de un tipo que se encuentra en el tejido
del sujeto. La submucosa vesical aislada puede ser xenógena, o,
preferiblemente, submucosa vesical alogénica. La submucosa vesical
aislada puede incluir además un factor de crecimiento para promover
el crecimiento del tejido. El sujeto puede ser un mamífero,
incluyendo un humano.
En otra forma de realización, la invención
proporciona una composición de uso en un procedimiento para reparar
un tejido dañado, procedimiento que comprende la puesta en contacto
del tejido dañado con la submucosa vesical aislada sembrada con
células, en condiciones tales que el crecimiento del tejido tenga
lugar, de modo que el tejido dañado se repare. El tejido dañado
puede ser tejido de la vejiga.
En otro aspecto, la invención proporciona un
material para la reconstrucción o aumento de los tejidos. El
material comprende submucosa vesical aislada sembrada con células.
La submucosa vesical aislada puede poseer una primera y una segunda
superficie, y puede sembrarse con un primer tipo de células en la
primera superficie, y con un segundo tipo de células en la segunda
superficie. El primer tipo de células puede ser células
uroteliales, y el segundo tipo de células puede ser células
musculares.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para preparar submucosa vesical aislada sembrada con
células. El procedimiento incluye las etapas de sembrado de la
submucosa vesical aislada con células.
La Figura 1 es un diagrama esquemático que
muestra el cultivo de la submucosa y células de la vejiga, y la
segmentación de la submucosa vesical sembrada con células.
La Figura 2 es un diagrama que muestra los
resultados de la segmentación de la vejiga usando submucosa vesical
aislada, que opcionalmente incluye células sembradas.
La presente invención proporciona procedimientos
y materiales para la reconstrucción y reparación de tejidos. En
general, la invención especifica el uso de la submucosa vesical
aislada, para la reparación y aumento de los tejidos.
Los polímeros biodegradables se han usado como
vehículos para el suministro de células para la reparación de la
vejiga, en la que las células musculares reconstituidas se disponen
en capas sobre un lado del polímero y las células uroteliales se
disponen en capas sobre el lado opuesto. El elemento
célula-polímero in vitro se usa a
continuación para la sustitución de tejidos en las vejigas animales,
uréteres y uretras (véase, por ejemplo, Ataia, A., J. Urol.,
148 (2 Pt 2): 656-62 (1992); Ataia, A., J.
Urol., 150 (2 Pt 2): 608-12 (1993); Yoo, J. J. y
colaboradores, J. Urol. Pt. 2, 153:375A (1998)). Aunque los
polímeros eran adecuados para determinados propósitos, la submucosa
vesical aislada posee unas características específicas, tales como
la elasticidad, que resultan deseables para su uso en la reparación
de tejidos, reconstrucción, y segmentación.
El tejido de la vejiga in vivo contiene
tres capas principales: la capa de submucosa, la capa muscular y la
capa urotelial. Tal y como se usa en la presente invención, el
término ``submucosa vesical aislada'' se refiere a la submucosa
vesical que se encuentra sustancialmente libre de capas vesicales
uroteliales y musculares naturales. En las formas de realización
preferidas, la submucosa vesical aislada se encuentra
sustancialmente libre de células musculares y uroteliales adherentes
naturales (es decir, preferiblemente, la submucosa vesical aislada
se encuentra sustancialmente libre de las células musculares y
uroteliales que formaban parte del tejido vesical natural a partir
del que se obtiene la submucosa vesical aislada, y cuyas células no
se han retirado de la submucosa, por ejemplo, mediante
microdisección). En determinadas formas de realización, la submucosa
vesical aislada se encuentra sustancialmente libre de células. La
submucosa vesical aislada es una capa rica en colágeno que es
sustancialmente no inmunogénica, acelular y bioreabsorbible.
La ``submucosa vesical aislada sembrada con
células'' se refiere a la submucosa vesical aislada de la que se han
retirado sustancialmente todas las células adherentes naturales
(tal y como se describe en la presente invención), y a la que se han
añadido células exógenas. El término células ``exógenas'', tal y
como se usa en la presente invención, se refiere a las células que
se añaden in vitro a la submucosa vesical aislada. Así, por
ejemplo, las células exógenas incluyen células obtenidas a partir de
cultivos celulares o a partir de muestras de tejido separadas. Las
células exógenas pueden obtenerse a partir de una muestra de tejido
de vejiga completo, a partir del que se obtiene submucosa vesical
aislada; no obstante, tales células deben separarse en primer lugar
de la submucosa antes de que la submucosa aislada se siembre con las
células. Por ejemplo, según se describe en el Ejemplo posterior, la
microdisección del tejido completo de la vesícula puede separar la
capa de submucosa de la capa urotelial y la capa muscular. Las
células obtenidas a partir del tejido muscular o urotelial pueden
cultivarse entonces in vitro, y alimentarse las células
cultivadas sobre la submucosa aislada. Las células exógenas
incluyen también a las células obtenidas de órganos o tejidos
diferentes a la vejiga, tales como las células endoteliales (por
ejemplo, del tejido vascular), osteoblastos de los huesos, y
similares.
La submucosa vesical aislada puede obtenerse, por
ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se describen en la
presente invención. Por ejemplo, las secciones de vejiga cultivada
a partir de un sujeto pueden microdiseccionarse para retirar las
capas musculares y uroteliales de la submucosa (por ejemplo, tal y
como se describe en el Ejemplo posterior) para producir submucosa
vesical aislada, que, en ciertas formas de realización, puede
lavarse, por ejemplo con disolución salina tampón fosfato (PBS)
para retirar los materiales extraños, sangre, y similares, En
determinadas formas de realización, la submucosa vesical aislada
(por ejemplo, preparada mediante microdisección) puede tratarse de
manera adicional para asegurar que la preparación de submucosa
vesical aislada es acelular. Por ejemplo, pueden colocarse secciones
de submucosa vesical microdiseccionada en agua destilada para
romper cualquier célula remanente que se adhiera a la capa de
submucosa de colágeno. Pueden emplearse tratamientos adicionales,
por ejemplo, con desoxirribonucleasa, para eliminar cualquier ácido
nucleico remanente, para asegurar que la submucosa vesical aislada
se encuentra libre de células (antes de cualquier sembrado opcional
con células exógenas). Dichos tratamientos serán rutinarios para
los medianamente expertos en la materia, a la vista de las
enseñanzas de la presente invención (véase también Sutherland, R. S.
y colaboradores, J. Urol., 158:571 (1996).
Las células para sembrar sobre la submucosa
vesical aislada pueden obtenerse mediante procedimientos
convencionales, y en general se elegirán de modo que sean
compatibles con el tejido u órgano diana que se va a reparar o
aumentar. Las células sembradas pertenecen preferiblemente a un
tipo que normalmente se encuentra en el tejido u órgano diana. En
las formas de realización preferidas, las células son células
obtenidas a partir de un animal donor de la misma especie que el
sujeto (por ejemplo, según se muestra en la Figura 1), para evitar
o reducir las respuestas inmunogénicas en el huésped tras el
implante. A tales células se les hace referencia en la presente
invención como células ``alogénicas''. En determinadas formas de
realización preferidas, las células sembradas pueden obtenerse del
sujeto (células autólogas) antes de la cirugía. Las células (tales
como las células autólogas) pueden cultivarse in vitro, si
así se desea, para aumentar el número de células disponibles para
sembrar sobre el ``escafoide'' submucosa vesical aislada. Se
prefiere el uso de células alogénicas, y preferiblemente células
autólogas, para evitar el rechazo del tejido. No obstante, si tiene
lugar una respuesta inmunológica en el sujeto después de la implante
de la submucosa vesical aislada sembrada con células (que podría
desembocar en un rechazo al injerto), el sujeto puede tratarse, por
ejemplo, con agentes inmunosupresores tales como la ciclosporina o
FK506, para reducir la posibilidad de rechazo del material
implantado. En determinadas formas de realización, las células
quiméricas, o células procedentes de un animal transgénico, pueden
sembrarse sobre la submucosa vesical aislada.
El sembrado de células sobre la submucosa vesical
aislada puede llevarse a cabo, por ejemplo, según se describe en el
Ejemplo o de acuerdo con los procedimientos convencionales. Por
ejemplo, se ha descrito el sembrado de células sobre sustratos
poliméricos de uso en la reparación de tejidos (véase, por ejemplo,
Ataia, A. y colaboradores, J. Urol. 148 (2 Pt 2):
858-62 (1992); Ataia, A. y colaboradores, J.
Urol. 150 (2 Pt 2): 608-12 (1993)). En
determinadas formas de realización preferidas, puede sembrarse más
de un tipo de célula sobre la submucosa vesical aislada antes del
implante. A modo ilustrativo, tal y como se describe en el Ejemplo
posterior, la submucosa vesical aislada puede sembrarse sobre un
lado o superficie con células uroteliales, y sobre un segundo lado o
superficie con células musculares, antes del implante del injerto.
En determinadas formas de realización, puede sembrarse más de un
tipo de células sobre una sola superficie de la submucosa vesical
aislada. Las células que han crecido en cultivos pueden tratarse
con tripsina para separar las células, y las células separadas
pueden sembrarse sobre la submucosa vesical aislada.
Alternativamente, las células obtenidas de los cultivos celulares
pueden tomarse del cultivo celular como una capa de células, y la
capa de células puede sembrarse directamente sobre la submucosa
vesical aislada sin separar las células previamente. En una forma
de realización preferida, al menos 50 millones de células/m^{2} se
siembran sobre una superficie de submucosa vesical aislada. No
obstante, cabe destacar que la densidad de células sembradas sobre
la submucosa vesical puede variar. Por ejemplo, las densidades
celulares mayores promueven una formación de tejido mayor por parte
de las células sembradas, mientras que las densidades menores pueden
permitir una formación relativamente mayor de tejido mediante
infiltración de las células en el injerto desde el huésped. La
selección de los tipos de células, y el sembrado de las células
sobre la submucosa vesical aislada constituyen operaciones de rutina
para los medianamente expertos en la materia, a la vista de las
enseñanzas de la presente invención.
La submucosa vesical aislada puede tratarse con
aditivos o fármacos antes del implante (antes o después de que la
submucosa vesical aislada se siembre con las células, si se emplean
las células sembradas opcionales), por ejemplo, para promover la
formación de nuevo tejido tras el implante. Así, por ejemplo, pueden
añadirse factores de crecimiento, citoquinas, componentes
matriciales extracelulares y otros materiales bioactivos a la
submucosa vesical aislada para promover la curación del injerto y
la formación del nuevo tejido. En general, dichos aditivos se
elegirán en función del tejido u órgano a reconstruir o aumentar,
para asegurar que se forma el nuevo tejido apropiado en el órgano o
tejido injertado (pueden encontrarse ejemplos de tales aditivos de
uso en la promoción de la curación ósea en, por ejemplo,
Kirker-Head, C. A. Vet. Surg. 24 (5):
409-19 (1996)). Por ejemplo, cuando se usa submucosa
vesical aislada (opcionalmente sembrada con células endoteliales)
para aumentar el tejido vascular, puede emplearse el factor de
crecimiento endotelial vascular (VGEF, véase, por ejemplo, la
Patente de Estados Unidos Nº 5.854.273) para promover la formación
de tejido vascular nuevo. Pueden añadirse factores de crecimiento y
otros aditivos (por ejemplo, factor de crecimiento epidérmico (EGF),
factor de crecimiento de tipo epidérmico de unión a la heparina
(HBGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), citoquinas,
genes, proteínas, y similares) en cantidades en un exceso de
cualquier cantidad de tales factores de crecimiento (si se usan)
que puedan producir las células sembradas sobre la submucosa vesical
aislada, si se emplean células añadidas. Preferiblemente, dichos
aditivos se proporcionan en una cantidad suficiente para promover la
formación del tejido nuevo de un tipo apropiado para el tejido u
órgano que debe repararse o aumentarse (por ejemplo, provocando o
acelerando la infiltración de células huésped en el injerto).
Cuando se haga referencia en la presente
invención al aumento de la vejiga de acuerdo con la invención, debe
comprenderse que los procedimientos y materiales de la invención
son útiles para la reconstrucción o aumento de tejidos de una
variedad de tejidos y órganos en un sujeto. Así, por ejemplo, los
órganos o tejidos tales como la vejiga, uréter, uretra, pelvis
renal, y similares, pueden aumentarse o repararse con submucosa
vesical aislada sembrada con células. Los materiales y
procedimientos de la invención pueden aplicarse además en la
reconstrucción o aumento de los tejidos vasculares (véase, por
ejemplo, Zdrahale, R. H., J. Biomater Appl. 10(4):
309-29 (1996)), tejidos intestinales, estómago,
cartílago, huesos (véase, por ejemplo, Laurenoin, C. T., y
colaboradores, J. Biomed. Mater. Res. 30(2):
133-8 (1996)), y similares. El término ``sujeto'',
tal y como se usa en la presente invención, se refiere a un
mamífero, como por ejemplo un perro, gato, cerdo, caballo, vaca o
humano, que necesite una reconstrucción, reparación o aumento de un
tejido.
La submucosa vesical aislada puede obtenerse a
partir de tejido de vejiga completo, según se describe en la
presente invención. Se cree que la submucosa vesical aislada
acelular es sustancialmente no inmunogénica. En determinadas formas
de realización preferidas, la submucosa vesical aislada para la
reparación o el aumento de tejidos se obtiene de un animal de la
misma especie que el sujeto; tal tejido se denomina en la presente
invención como submucosa vesical ``alogénica''. No obstante, las
cualidades sustancialmente no inmunogénicas de la submucosa vesical
aislada pueden permitir el uso de submucosa vesical aislada
obtenida de una especie diferente a la del sujeto (denominada en la
presente invención como submucosa vesical aislada ``xenógena''). El
uso de submucosa vesical aislada xenógena resulta especialmente
ventajoso cuando la submucosa vesical aislada alogénica es difícil
de obtener, por ejemplo, cuando el sujeto es un humano. Así, la
submucosa vesical aislada puede obtenerse a partir de animales,
tales como los cerdos, de los que se puede disponer de las
cantidades adecuadas fácilmente, para su uso en la reparación o
aumento de tejidos u órganos de un sujeto de otra especie. Tal y
como se ha mencionado previamente, no obstante, se prefiere a las
células alogénicas para sembrar sobre la submucosa vesical aislada
cuando se emplean células de acuerdo con la invención.
Adicionalmente, la submucosa vesical aislada puede obtenerse a
partir de cadáveres.
En una forma de realización preferida, los
materiales de la invención resultan útiles para la reconstrucción o
aumento del tejido de la vejiga. Así, la invención proporciona
tratamientos para condiciones tales como la extrofia de la vejiga,
la insuficiencia de volumen de la vejiga, la reconstrucción de la
vejiga tras una cistectomía parcial o total, la reparación de la
vejiga dañada por un traumatismo, y similares.
En la actualidad, se ha descubierto que la
submucosa vesical aislada, con o sin células añadidas, puede
permitir la formación de nuevo tejido que posea una organización
celular bruta normal. Por ejemplo, tal y como se describe en el
Ejemplo posterior, la submucosa vesical aislada, opcionalmente
sembrada con células uroteliales y musculares e injertada en la
vejiga, sirve como ``escafoide'' para la formación de tejido de
vejiga nuevo en aproximadamente dos meses. El nuevo tejido está
formado por un lumen de líneas uroteliales rodeado por tejido de
submucosa y músculo liso. Además, el nuevo tejido formado mostró
evidencia de angiogénesis y crecimiento de nervios. Sin desear
estar limitados por ninguna teoría, se cree que las células
procedentes de animales huésped pueden infiltrarse y crecer sobre
la submucosa vesical aislada, proporcionando así un nuevo tejido
que es estructural y funcionalmente similar al tejido nativo, por
ejemplo, al tejido vesical. Las células sembradas, si se emplean,
pueden crecer también para formar tejido nuevo. En algunos casos,
la submucosa vesical aislada sin células añadidas puede
reabsorberse en el animal huésped después del implante. No
obstante, en ciertos casos, la submucosa vesical aislada puede ser
reabsorbida conforme se forma el tejido nuevo.
El injerto de la submucosa vesical aislada,
opcionalmente sembrada con células, en un órgano o tejido que debe
aumentarse, puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos
descritos en la presente invención, o de acuerdo con procedimientos
reconocidos en la técnica. Así, por ejemplo, la submucosa vesical
aislada puede injertarse en un órgano o tejido del sujeto mediante
sutura del material de injerto al órgano diana, por ejemplo, según
se describe en el Ejemplo 1 posterior. También pueden emplearse
otros procedimientos para fijar un injerto a un órgano o tejido del
sujeto (por ejemplo, mediante el uso de grapas quirúrgicas). Tales
procedimientos quirúrgicos puede llevarlos a cabo una persona
medianamente experta en la materia, de acuerdo con los
procedimientos conocidos.
Se ha descubierto que el material de la invención
es útil para el aumento de la vejiga, tal y como se describe en la
presente invención. En una forma de realización preferida, la
submucosa vesical aislada sembrada con células se usa para aumentar
la vejiga, para dar lugar a una vejiga aumentada que presenta un
volumen (capacidad) de al menos aproximadamente 20% mayor que la
capacidad antes del aumento, preferiblemente una capacidad de la
vejiga de al menos aproximadamente 40% mayor, 60% mayor, 80% mayor,
100% mayor, 200% mayor o 300% mayor. En otras formas de realización,
la submucosa vesical aislada sin células se usa para aumentar la
vejiga, para dar lugar a una vejiga aumentada que posee un volumen
(capacidad) de al menos 20% mayor que la capacidad antes del
aumento, preferiblemente una capacidad de la vejiga de al menos
aproximadamente 30% mayor, 40% mayor, 50%, 70%, 100% o 200% mayor.
Se ha descubierto que puede tener lugar alguna contracción de la
vejiga después de injertar la submucosa vesical aislada sin células
a la vejiga. Sin desear estar limitados por ninguna teoría, se cree
que tal contracción puede deberse a la
auto-adherencia del material injertado. En general,
se cree que los injertos de submucosa vesical aislada sembrada con
células no se contraen significativamente con el tiempo después del
implante, lo que posiblemente se debe a la inhibición de la
auto-adherencia del material injertado. Si se
desea, el sitio del injerto (o la submucosa vesical aislada
sembrada con células) puede tratarse con materiales para prevenir la
auto-adherencia del material de injerto,
previniendo así la contracción de la vejiga injertada y dando lugar
a un aumento de la capacidad de la vejiga en el sujeto. Los
materiales adecuados para la prevención de las adhesiones
quirúrgicas son conocidos y se encuentran disponibles
comercialmente.
Se preparó submucosa vesical aislada,
opcionalmente sembrada con células, según se describe gráficamente
en la Figura 1. Se anestesiaron diez perros de caza con
pentobarbital sódico (25 mg/kg IV) después de un
pre-tratamiento con acepromacina (0,2 mg/kg IM).
Los perros de caza sufrieron una cistectomía parcial, que eliminó
aproximadamente 60% de sus vejigas. En cinco casos, el tejido
vesical se microdiseccionó y las capas de los músculos y mucosas se
separaron. Las células uroteliales y musculares de la vejiga se
cultivaron usando los procedimientos previamente descritos por los
autores de la presente invención (véase, por ejemplo, Cilento, S.
G. y colaboradores, J. Urol. 152:665 (19894); Tobin, M. S. y
colaboradores, Surgical Forum 45:766 (1994); Freeman, M. R. y
colaboradores, J. Urol. 153:4 (supl.) (1995)). Brevemente,
las células uroteliales se diseccionaron y se colocaron en suero y
en medio de crecimiento de queratinocito libre (Keratinocyte SFM,
Gibco, Grand Island, Nueva York) que contenía 5 ng/ml de factor de
crecimiento epidérmico y 50 \mug/ml de extracto de pituitaria
bovina. Se procesaron las células musculares mediante el
procedimiento de explante de tejidos usando el Medio de Eagle con la
Modificación de Dulbecco (DMEM) (HyClone Laboratories, Inc., Logan,
UTA), completado con 10% de suero fetal vacuno. Las células se
incubaron en una cámara de atmósfera humidificada que contenía 5% de
CO_{2} y se mantuvo a 37ºC.
Se obtuvo tejido vesical canino asépticamente de
animales sacrificados. El tejido vesical se enjuagó repetidamente
con suero salino tampón fosfato (PBS). La submucosa se
microdiseccionó y se aisló de las capas muscular y serosa. La
submucosa aislada se mantuvo entonces a 4ºC durante un periodo
entre 6 y 12 meses. Todos los segmentos de submucosa vesical
alogénica, con un tamaño de 4 x 5 cm, se expusieron a luz UV
durante 24 horas para esterilizar los segmentos. Se sembraron cinco
segmentos con las células musculares expandidas in vitro
sobre un lado, y con células uroteliales en el lado opuesto. Estos
escafoides célula-submucosa se dejaron en cultivo
durante 7 días antes del implante. Los segmentos de submucosa de
vejiga remanentes no se sembraron con células.
Se llevaron a cabo una cistografía fluoroscópica
preoperativa y estudios urodinámicos en todos los animales. Bajo
anestesia general, diez perros de caza sufrieron cistotomías
cruzadas en la zona de la vejiga. Se llevó a cabo la cistoplastia
de aumento con la submucosa vesical alogénica sembrada con células
uroteliales y musculares en cinco animales, y con submucosa vesical
aislada alogénica sin células añadidas en los cinco animales
restantes. Para la anastomosis se usó una única capa de suturas
trenzadas continuas con vicryl 4-0. Se colocaron
suturas no absorbibles de nylon 5-0 en las cuatro
zonas quirúrgicas como marcadores. Las vejigas aumentadas se
cubrieron con omento. Se usaron catéteres de cistostomía para la
derivación urinaria durante un periodo entre 10 y 14 días. Se
llevaron a cabo estudios urodinámicos y cistografía fluoroscópica
en todos los perros después de uno, dos y tres meses de la
operación. Las vejigas aumentadas se recuperaron dos y tres meses
después del aumento y se examinaron bastamente e histológicamente
con tintes de hematoxilina y eosina.
Durante la duración del estudio, ninguno de los
perros demostraron ningún efecto adverso. Todos los animales
sobrevivieron hasta el momento del sacrificio sin ninguna
complicación destacable, como infección del tracto urinario o
formación de cálculos. La cistografía fluoroscópica de todas las
vejigas aumentadas mostró una configuración de vejiga normal, sin
ninguna fuga después de uno, dos y tres meses del
procedimiento.
Los resultados se muestran gráficamente en la
Figura 2 (SVA: submucosa vesical alogénica; SVA + células: submucosa
vesical alogénica sembrada con células uroteliales y musculares).
Las vejigas aumentadas con la submucosa vesical alogénica sembrada
con células mostró un aumento medio en su capacidad de 99%. Las
vejigas aumentadas con la submucosa vesical aislada libre de
células mostraron un aumento medio de 30%. Todos los animales
mostraron una adaptabilidad de la vejiga normal, tal y como
mostraron los estudios urodinámicos.
En la recuperación, las vejigas aumentadas se
mostraron bastamente normales, sin ninguna evidencia de formación
diverticular en la región del injerto. El grosor del segmento
injertado era similar al del tejido vesical nativo. No hubo
evidencia de adhesión o fibrosis. Histológicamente, todas las
vejigas recuperadas contenían una organización celular normal, que
consistía en un lumen de líneas uroteliales rodeado por tejido de
submucosa y músculo liso. En todos los especimenes, resultó evidente
una respuesta angiogénica.
Los resultados mostraron que la submucosa vesical
sembrada con células uroteliales y musculares puede formar nuevo
tejido vesical que es histológica y funcionalmente indistinguible de
la vejiga nativa. Este resultado puede deberse a un posible
mantenimiento de la estructura arquitectónica de la vejiga debido a
la matriz extracelular regenerada por las células sembradas. Las
células uroteliales y musculares sembradas en la submucosa
alogénica parecen prevenir la reabsorción del injerto. Esta
tecnología es capaz de formar un tejido vesical nuevo, que es
anatómica y funcionalmente similar al de las vejigas normales.
Claims (9)
1. Submucosa vesical aislada, que:
- (a)
- se usa en la terapia, y/o
- (b)
- se siembra con células (por ejemplo de un tipo encontrado en el tejido del sujeto).
2. La submucosa de la reivindicación 1, para el
aumento (por ejemplo, quirúrgicamente), reparación o reconstrucción
de tejidos en un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano).
3. La submucosa de las reivindicaciones 1 ó 2, en
la que el tejido es tejido vesical.
4. La submucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que es alogénica o xenógena.
5. La submucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que además comprende un factor de
crecimiento para promover el crecimiento del tejido.
6. La submucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que posee una primera y una segunda
superficie, y se siembra con un primer tipo de célula sobre la
primera superficie y se siembra con un segundo tipo de célula sobre
la segunda superficie.
7. La submucosa de la reivindicación 6, en la que
el primer tipo de células comprende células uroteliales y el segundo
tipo de células comprende células musculares.
8. Un procedimiento in vitro para producir
submucosa vesical aislada sembrada con células, que comprende las
etapas de sembrado de la submucosa vesical aislada proporcionada con
células.
9. Uso de la submucosa vesical aislada (por
ejemplo, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 o según puede obtenerse mediante el procedimiento de la
reivindicación 8) en la elaboración de un medicamento para aumentar
(por ejemplo, quirúrgicamente), reparar o reconstruir el tejido en
un sujeto (por ejemplo, en un sujeto humano).
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