EP3838409A1 - Dispositif micro-fluidique réalisé par embossage d'un substrat à base de papier - Google Patents
Dispositif micro-fluidique réalisé par embossage d'un substrat à base de papier Download PDFInfo
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- EP3838409A1 EP3838409A1 EP20213730.3A EP20213730A EP3838409A1 EP 3838409 A1 EP3838409 A1 EP 3838409A1 EP 20213730 A EP20213730 A EP 20213730A EP 3838409 A1 EP3838409 A1 EP 3838409A1
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- B01L2300/1822—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks using Peltier elements
Definitions
- the invention relates to a method for producing a microfluidic device as well as to the microfluidic device which can be produced by said method.
- the method consists in particular in carrying out an embossing of a substrate which is based on paper.
- Microfluidics makes it possible to perform manipulations and analyzes on small samples of liquid, of the order of a few tens of microliters to a few milliliters.
- microfluidic devices are produced by casting crosslinking materials of the PDMS (poly-dimethyl siloxane) type on previously machined molds. The manufacture of these microfluidic devices requires clean room type equipment involving significant means and manufacturing time.
- a less expensive technology currently exists which consists in fabricating microfluidic circuits in a paper-based substrate having a hydrophobic surface treatment.
- the microfluidic circuit produced by embossing can be closed from above with a transparent adhesive film using mainly materials based on poly (ethylene terephthalate) (PET) or ethylene vinyl acetate. (EVA).
- PET poly (ethylene terephthalate)
- EVA ethylene vinyl acetate.
- a method for producing a microfluidic device comprising a step of embossing a substrate composed of at least two superimposed layers, a first layer made of paper and a second layer deposited on it. the first layer and made of a material based on vinylidene polymer and having a so-called upper face to be embossed, said embossing step being performed on said upper face of the second layer of the substrate to form a pattern thereon, said pattern comprising at least at least one cavity delimited by at least one bottom wall and one side wall, said method also comprising a step of producing conductive electrodes by screen printing at the bottom of said cavity.
- the electrodes comprise at least one reference electrode and one or more working electrodes.
- each electrode is screen printed with silver ink on the substrate.
- the reference electrode is then covered with an Ag / AgCl ink and each working electrode with a carbon ink.
- an insulator is deposited around each electrode.
- the invention also relates to a microfluidic device, the device comprising a substrate composed of at least two superimposed layers, a first layer made of paper and a second layer deposited on the first layer, made of a material based on a polymer of vinylidene and having a so-called upper face to be embossed, said substrate being embossed on at least part of the upper face of its second layer to form a pattern thereon, said pattern comprising at least one cavity delimited by at least one bottom wall and one side wall, said device also comprising conductive electrodes produced by screen printing at the bottom of said cavity.
- the electrodes comprise at least one reference electrode and one or more working electrodes.
- each electrode is screen printed with silver ink on the substrate.
- the reference electrode is then covered with an Ag / AgCl ink and each working electrode with a carbon ink.
- the device comprises an insulator deposited around each electrode.
- the object of the present invention is to provide an easily achievable and multifunctional layer on paper in the field of biological diagnosis.
- the microfluidic device comprises a substrate 2 formed of at least two layers 20, 21, advantageously only two layers.
- the paper used is sold under the trademark “Powercoat” (registered trademark) having a basis weight of 219 g / m 2 .
- the second layer 21 of the substrate 2 is deposited on the first layer of “Powercoat”.
- the second layer 21 is advantageously a vinylidene polymer, advantageously “polyvinylidene chloride” (hereinafter PVDC) or polyvinylidene fluoride (PVDF), advantageously polyvinylidene chloride PVDC.
- PVDC polyvinylidene chloride
- PVDF polyvinylidene fluoride
- the figure 2 shows an example of the process for manufacturing substrate 2.
- the layer 21 of PVDC is deposited on the first layer 20 of paper by coating.
- the PVDC layer is deposited at a thickness between 5 and 20 ⁇ m, which corresponds to basis weights between 15 and 25 g / m 2 .
- This technique makes it possible to deposit a preparation based on PVDC on the paper then to scrape the excess to keep only a thin functional layer. Drying is then carried out to evaporate the excess water. Drying can be carried out at room temperature; it is possible to carry it out at temperatures up to 70 ° C or even 90 ° C to speed up the process.
- the PVDC used can be a commercial aqueous emulsion named Diofan A050 (Solvay-registered trademark).
- the figure 3A shows a first variant of the method for producing a microfluidic device according to the invention, by embossing the substrate 2 with two layers 20, 21.
- This step consists in carrying out an embossing of the substrate 2 obtained in order to functionalize the latter with microfluidic channels.
- the embossing is carried out on the upper face of the second layer.
- the embossing can consist in placing the substrate between two dies of a press, a lower die M1 in hollow and an upper die M2 in relief. During the press, the reliefs are duplicated on said upper face of the substrate so as to form an imprint. Other techniques can of course be considered.
- E21 A hollow is made by embossing said substrate 2, forming a cavity 22.
- a substrate 2 is thus obtained provided with the cavity 22 obtained by embossing.
- the embossing can thus make it possible to produce a pattern on the upper face of the second layer of the substrate.
- the embossing can thus make it possible to produce a pattern forming a concavity on the upper face of the second layer of the substrate.
- This concavity can be in any possible form.
- Several patterns can be made juxtaposed on the same substrate in order to obtain several juxtaposed elements
- it may be a microfluidic imprint in the form of one or more cavities and one or more channels.
- the cavity may have a hollow shape of constant section over its entire height, with a circular contour. It can also have a hollow shape in the form of a truncated cone. Any other form can be considered.
- this rough bearing surface 23 may also be a rough bearing surface 23 allowing lysis of the biological species contained in a biological sample.
- This rough bearing surface is thus produced by embossing using a sandpaper (grit 18 to 800, preferably 400 to 600), for example using a vice coupled to a torque wrench (applied moment 10 Nm ).
- the pressure of the sandpaper against the surface is exerted at a force between 0.5 and 20 MPa and between 3 and 10 MPa in nominal.
- the microfluidic device can be as shown in the figure. figure 4 and comprising a body having a bottom wall 10, a side wall 11 and a top wall 12.
- the device 1 comprises a chamber 13 formed in the body. This chamber represents the location in which both purification / concentration, mechanical lysis, separation and optionally detection in biological species can be performed.
- the chamber 13 is closed at the bottom by the lower wall.
- the device comprises a first channel 14 for injecting fluids into the chamber or for discharging fluids outside the chamber.
- the first channel 14 has a first end comprising an opening formed for example at through the upper wall 12 of the body and a second end which opens into said chamber 13.
- the first end of the first channel 14 is for example arranged vertically and its second end opens for example horizontally into the chamber 13.
- the first end of the first channel is for example for example flared to apply the cone of a pipette thereto or will be adapted to the type of device used to inject the fluid into the device.
- the device comprises a second channel 15.
- This second channel 15 also comprises a first end which communicates with the outside, forming an opening made for example through the upper wall and a second end which communicates with the space formed by the chamber 13.
- This second channel 15 it is also possible to inject fluids into said chamber or to evacuate fluids outside said chamber.
- Its first end is for example arranged vertically and its second end horizontally.
- the chamber 13 is placed between the first channel 14 and the second channel 15.
- the first end of this second channel is for example flared to apply the cone of a pipette thereto or will be adapted to the type of device used for injecting. the fluid in the device.
- the chamber 13 can be closed by a flexible and stretchable membrane 18, preferably transparent.
- the upper wall 12 of the device housing thus comprises an opening which is hermetically covered by said membrane 18.
- This membrane 18 will for example be composed of a film, for example of the MicroAmp, 3M (registered trademarks) type, of thickness. , of dimensions and constitution adapted to deform elastically, with respect to its anchoring points, in particular to the bottom of the chamber 13.
- transparent is understood to mean that the material used is at least partially transparent to visible light, so as to allow at least 80% of this light to pass. It should thus be understood that it will be sufficiently transparent to see the interior of the chamber 13, at least the second space located above the filter.
- the device comprises a filter 16 arranged in said chamber 13 and separating said chamber 13 into two spaces.
- the two spaces are for example superimposed and thus designated lower space 130 located under the filter and upper space 131 located above the filter.
- This filter 16 is preferably produced in whole or in part in the form of a flexible and thin film, drawn in the space formed by the chamber so as to allow passage from one space to another only through the pores of the chamber. filter 16.
- the film has an elastic deformability allowing it to stretch during the exercise of a support force in a substantially vertical direction, this elastic deformability having a sufficient level to reach the lower surface of the chamber 13.
- Filter 16 has a average pore diameter as defined above. The diameter of the pores is of course adapted to ensure separation between different biological species present in the sample.
- the filter 16 will for example be composed of a film of thickness, dimensions and constitution adapted to deform to the bottom of the chamber 13 relative to its anchoring points. According to a particular embodiment, the filter could also be made of a transparent material, for example with the same transparency characteristics as the membrane.
- the device can advantageously comprise a rough bearing surface 17 arranged on the bottom of the chamber 13.
- This rough bearing surface 17 extends over a majority part of the bottom of the chamber. It includes an average surface roughness parameter between 0.1 ⁇ m and 10 ⁇ m, preferably between 0.2 ⁇ m and 3 ⁇ m.
- This rough bearing surface 17 is intended to allow mechanical lysis of the biological species present in a biological sample placed in the device.
- the mechanical lysis is carried out by grinding said biological species, by abrasion on said rough bearing surface.
- the grinding operation is carried out by a friction movement of the biological species against the rough bearing surface, using a suitable grinding member.
- This member will for example be a spatula or a rod, for example made of plastic or metallic material.
- This member is applied from the outside of the chamber 13 and its end is applied against the outer surface of the membrane 18 so as to stretch the membrane 18 and the filter towards the bottom of the chamber and thus rub the biological species present in a sample against the rough bearing surface.
- the device can integrate means for heating the internal space of the chamber, for example composed of at least one heating resistor or of a Peltier element.
- the resistance is for example fixed under the bottom wall.
- a power source will for example be provided to power the resistance.
- the power source will for example include one or more electric cells, providing enough energy to heat the chamber to a temperature within the range defined above, that is to say from 20 ° C to 100 ° C. .
- other heating means could be used, comprising for example a conductive ink deposited by printing or screen printing under the lower wall of the housing.
- the membrane 18 is for example composed of a film made of a hyper-elastic two-component polymer material, for example a silicone or polysiloxane polymer. It may in particular be an elastomer of PDMS type (for Polydimethylsiloxane) or ECOFLEX (trademark registered by the company "Smooth-On" - for example Ecoflex 00-50). Its thickness can be between 20 and 500 ⁇ m.
- such a device can be produced in several superimposed layers.
- first lower layer C1 which consists of a substrate in accordance with the invention, that is to say comprising two layers, a layer of paper and a layer of PVDC.
- a rough bearing surface 30 is produced on the upper face of the substrate 2 formed by its layer of PVDC, on at least part of this face.
- This rough bearing surface can be produced by embossing using a sandpaper (grit 18 to 800, preferably 400 to 600) at a pressure between 0.5 and 20 MPa, according to the principle detailed below. above.
- the channel forms said first channel of the device.
- microfluidic imprint formed of one or more cavities and / or one or more channels.
- This microfluidic impression will be made by embossing, using a matrix with the relief suited to the impression to be created.
- the device can then include a second layer C2 formed of an adhesive cut according to the desired structure and bonded to the upper face of the substrate.
- This adhesive comprises in particular a wide opening 31 delimiting the side walls of the lower space 130 of the chamber 13.
- the device may include a third layer C3 forming the filter 16 affixed on the upper face of the second layer to cover the opening.
- the filter is made of a film.
- the device can have a fourth layer C4 formed of an adhesive cut according to the desired structure and bonded to the second layer while maintaining the filter between the two layers.
- This fourth layer comprises a wide opening 32 forming the upper space 131 of the chamber 13 and a second cutout forming the first channel 14.
- the device may comprise a fifth layer C5 comprising the deformable membrane 18 described above and also comprising two orifices.
- the device may include a sixth layer C6 formed of an adhesive cut to the desired shape and bonded to the layer C5 formed by the membrane, comprising two orifices each forming the inlet / outlet, respectively of the first channel 14 and of the second channel 15. .
- lysis is achieved mechanically by compressing the chamber. This stress induces the rupture of biological membranes on the rough surface and the DNA can then be harvested by rinsing.
- the PVDC layer minimizes the impact of warping on the printed tracks during embossing. No drop in conductivity is observed after the embossing of conductive lines deposited on a layer of PVDC whose surface density is> 15 gm -2 . At lower densities (10 gm -2 ), an increase in resistance is measured.
- Electrodes can be integrated into the chamber of the device or at the bottom of a cavity produced by embossing the substrate.
- the first layer of the device formed from the substrate according to the invention, it is possible to integrate any type of microfluidic circuit therein by embossing the upper face of the substrate. It is thus possible to hollow out other cavities and / or microfluidic channels.
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Abstract
L'invention concerne un procédé de réalisation d'un dispositif micro-fluidique, ledit procédé comportant une étape d'embossage d'un substrat (2) composé d'au moins deux couches superposées, une première couche (20) réalisée en papier et une deuxième couche (21) déposée sur la première couche et réalisée dans un matériau à base de polymère de vinylidène et présentant une face dite supérieure (210) à embosser, ladite étape d'embossage étant réalisée sur ladite face supérieure de la deuxième couche du substrat pour y former un motif, ledit motif comportant au moins une cavité (22) délimitée par au moins une paroi de fond et une paroi latérale, ledit procédé comportant également une étape de réalisation d'électrodes (RE, WE1, WE2) conductrices par sérigraphie au fond de ladite cavité.
Description
- L'invention concerne un procédé de réalisation d'un dispositif micro-fluidique ainsi que le dispositif micro-fluidique pouvant être réalisé par ledit procédé. Le procédé consiste notamment à réaliser un embossage d'un substrat qui est à base de papier.
- Pour établir un diagnostic biologique ou médical, on cherche de plus en plus à manipuler et analyser des échantillons liquides de petit volume de la manière la plus simple et la moins intrusive possible.
- La micro-fluidique permet d'effectuer des manipulations et des analyses sur de petits échantillons de liquide, de l'ordre de quelques dizaines de microlitres à quelques millilitres. En général, les dispositifs micro-fluidiques sont réalisés en coulant des matériaux réticulants de type PDMS (poly-diméthyl siloxane) sur des moules préalablement usinés. La fabrication de ces dispositifs micro-fluidiques nécessite des équipements de type salle blanche impliquant des moyens et des temps de fabrication importants.
- Il existe actuellement une technologie moins coûteuse qui consiste à fabriquer des circuits micro-fluidiques dans un substrat à base de papier présentant un traitement de surface hydrophobe.
- De telles solutions sont notamment décrites dans la demande de brevet
WO2013/181656A1 , dans la demande de brevetWO2018/197814A1 et dans la demande de brevetEP3053652A1 . - Dans ces solutions antérieures, le circuit micro-fluidique réalisé par embossage peut être fermé par le dessus avec un film adhésif transparent en utilisant principalement des matériaux à base de poly(téréphtalate d'éthylène) (PET) ou d'éthylène-acétate de vinyle (EVA). L'écoulement des échantillons biologiques est alors possible en imposant une pression positive en entrée du circuit à l'aide d'une ou plusieurs pompes.
- Les dispositifs actuels ne permettent cependant pas de réaliser directement des mesures sur un échantillon biologique.
- Il existe donc un besoin de disposer d'une solution simple, peu coûteuse pour réaliser des mesures sur un échantillon biologique placé dans un dispositif micro-fluidique doté d'un substrat à base de papier.
- Ce but est atteint par un procédé de réalisation d'un dispositif micro-fluidique, ce procédé comportant une étape d'embossage d'un substrat composé d'au moins deux couches superposées, une première couche réalisée en papier et une deuxième couche déposée sur la première couche et réalisée dans un matériau à base de polymère de vinylidène et présentant une face dite supérieure à embosser, ladite étape d'embossage étant réalisée sur ladite face supérieure de la deuxième couche du substrat pour y former un motif, ledit motif comportant au moins une cavité délimitée par au moins une paroi de fond et une paroi latérale, ledit procédé comportant également une étape de réalisation d'électrodes conductrices par sérigraphie au fond de ladite cavité.
- Selon une particularité, les électrodes comportent au moins une électrode de référence et une ou plusieurs électrodes de travail.
- Selon une autre particularité, chaque électrode est sérigraphiée à l'encre en Argent sur le substrat.
- Selon une autre particularité, l'électrode de référence est ensuite recouverte d'une encre Ag/AgCl et chaque électrode de travail d'une encre carbone.
- Selon une autre particularité, un isolant est déposé autour de chaque électrode.
- L'invention concerne également un dispositif micro-fluidique, le dispositif comportant un substrat composé d'au moins deux couches superposées, une première couche réalisée en papier et une deuxième couche déposée sur la première couche, réalisée dans un matériau à base de polymère de vinylidène et présentant une face dite supérieure à embosser, ledit substrat étant embossé sur au moins une partie de la face supérieure de sa deuxième couche pour y former un motif, ledit motif comportant au moins une cavité délimitée par au moins une paroi de fond et une paroi latérale, ledit dispositif comportant également des électrodes conductrices réalisées par sérigraphie au fond de ladite cavité.
- Selon une particularité, les électrodes comportent au moins une électrode de référence et une ou plusieurs électrodes de travail.
- Selon une autre particularité, chaque électrode est sérigraphiée à l'encre en Argent sur le substrat.
- Selon une autre particularité, l'électrode de référence est ensuite recouverte d'une encre Ag/AgCl et chaque électrode de travail d'une encre carbone.
- Selon une autre particularité, le dispositif comporte un isolant déposé autour de chaque électrode.
- D'autres caractéristiques et avantages vont apparaître dans la description détaillée qui suit, faite en liaison avec les figures listées ci-dessous :
- La
figure 1 représente les différentes étapes de préparation et d'analyse d'un échantillon biologique contenant des espèces biologiques ; - La
figure 2 illustre les différentes étapes de réalisation du substrat employé dans un dispositif micro-fluidique conforme à l'invention ; - Les
figures 3A et 3B représentent deux variantes de fabrication d'un dispositif micro-fluidique conforme à l'invention. - La
figure 4 représente un dispositif micro-fluidique comprenant un substrat à base de papier réalisé selon le procédé conforme à l'invention ; - La
figure 5 représente le dispositif de lafigure 4 , vu en éclaté, et illustre le principe de réalisation de ce dispositif en plusieurs couches ; - La
figure 6 illustre les différentes étapes de réalisation des électrodes conductrices sur un substrat d'un dispositif conforme à l'invention ; - L'invention vise à utiliser un substrat à base de papier pour la réalisation d'un dispositif micro-fluidique. Le dispositif micro-fluidique obtenu sera notamment apte à réaliser une ou plusieurs des étapes de préparation et d'analyse d'un échantillon biologique contenant des espèces biologiques. De manière non limitative, en référence à la
figure 1 , ces étapes peuvent notamment être les suivantes : - E1 : Concentration des espèces biologiques présentes dans l'échantillon biologique,
- E2 : Lavage pour purification, pour élimination des interférents de culture,
- E3 : Apport d'un milieu de culture,
- E4 : Culture des espèces biologiques,
- E5 : Suivi optique de croissance lors de la culture et comptage des colonies,
- E6 : Lavage, pour élimination des inhibiteurs de PCR,
- E7 : Lyse mécanique des espèces biologiques présentes dans l'échantillon en vue d'en extraire un matériel biologique à étudier,
- E8 : Séparation entre le matériel biologique à étudier et les polluants présents,
- E9 : Détection de présence de pathogènes dans le matériel biologique par amplification biomoléculaire de type qPCR ("quantitative Polymerase Chain Reaction"), LAMP ("Loop mediated isothermal amplification"), RPA (Recombinase Polymerase Amplification) et détection optique tel que par exemple fluorescence, colorimétrie, imagerie holographique, turbidimétrie, pHmétrie en liaison avec la réaction d'amplification.
- L'objet de la présente invention est de proposer une couche facilement réalisable et multifonctionnelle sur papier dans le domaine du diagnostic biologique.
- Le dispositif micro-fluidique comporte un substrat 2 formé d'au moins deux couches 20, 21, avantageusement uniquement deux couches.
- La première couche 20 du substrat 2 est formée d'un papier présentant les propriétés suivantes :
- Bonne résistance mécanique à la traction et bonne cohésion de surface préalable,
- Faible absorption d'eau,
- Énergie de surface permettant l'étalement de la préparation de couchage.
- De manière non limitative, le papier employé est vendu sous la marque « Powercoat » (marque déposée) présentant un grammage de 219 g/m2.
- La deuxième couche 21 du substrat 2 est déposée sur la première couche en « Powercoat ».
- Cette deuxième couche doit avantageusement présenter les caractéristiques suivantes :
- Former une barrière aux liquides et aux gaz ; En effet, lors d'une réaction d'amplification, l'échantillon étant amené à être chauffé au minimum à 65°C pendant 30 min, cette couche doit être suffisamment étanche pour contenir toute la vapeur générée lors du chauffage ;
- Être déformable par embossage à température ambiante, en particulier pour pouvoir réaliser un circuit fluidique ainsi qu'une surface rugueuse permettant la mise en œuvre de l'étape de lyse des bactéries ;
- Être résistante à la déchirure, notamment lors des différentes étapes de préparation de l'échantillon ;
- Être compatible avec l'amplification d'ADN (PCR, LAMP,...) ;
- Être compatible avec les techniques d'électronique imprimée (ex : impression ou sérigraphie de lignes conductrices/ électrodes) ;
- Disposer d'une forte énergie de surface pour permettre un bon étalement de l'échantillon liquide injecté ;
- La deuxième couche 21 est avantageusement un polymère de vinylidène, avantageusement du "polychlorure de vinylidène" (ci-après PVDC) ou du polyfluorure de vinylidène (PVDF), avantageusement du polychlorure de vinylidène PVDC. Dans la suite de la description, de manière non limitative, on choisit d'employer une deuxième couche 21 à base de PVDC.
- Le PVDC désigne différents copolymères à base de chlorure de vinylidène qui peuvent être associés à d'autres polymères aux propriétés complémentaires. La copolymérisation du chlorure de vinylidène avec différents co-monomères conduit à une gamme de polymères semi-cristallins aux propriétés spécifiques remarquables (imperméabilité à l'oxygène, à différents gaz et à la vapeur d'eau, scellabilité, imprimabilité, transparence...). Les principaux co-monomères utilisés sont :
- les acrylates de méthyle, d'éthyle ou de butyle ;
- l'acrylonitrile, le méthacrylate de méthyle, le méthacrylonitrile ;
- le chlorure de vinyle ;
- des acides carboxyliques insaturés ;
- La
figure 2 représente un exemple du procédé de fabrication du substrat 2. - E10 : La couche 21 de PVDC est déposée sur la première couche 20 de papier par enduction. La couche de PVDC est déposée à une épaisseur comprise entre 5 et 20 µm, ce qui correspond à des grammages compris entre 15 et 25 g/m2. Cette technique permet de déposer une préparation à base de PVDC sur le papier puis de racler l'excès pour ne garder qu'une fine couche fonctionnelle. Un séchage est ensuite effectué pour évaporer le surplus d'eau. Le séchage peut être réalisé à température ambiante il est possible de le réaliser à des températures allant jusqu'à 70°C voire 90°C pour accélérer le processus. Le PVDC utilisé peut être une émulsion aqueuse commerciale nommée Diofan A050 (Solvay-marque déposée).
- E11 : le substrat 2 obtenu comporte ainsi les deux couches 20, 21 superposées.
- La
figure 3A représente une première variante du procédé de réalisation d'un dispositif micro-fluidique conforme à l'invention, par embossage du substrat 2 à deux couches 20, 21. - E20 : Cette étape consiste à réaliser un embossage du substrat 2 obtenu afin de fonctionnaliser celui-ci avec des canaux micro-fluidiques. L'embossage est réalisé sur la face supérieure de la deuxième couche.
- De manière connue, comme illustré sur la
figure 3A , l'embossage peut consister à placer le substrat entre deux matrices d'une presse, une matrice M1 inférieure en creux et une matrice M2 supérieure en relief. Lors de la presse, les reliefs sont dupliqués sur ladite face supérieure du substrat de manière à former une empreinte. D'autres techniques peuvent bien entendu être envisagés. - E21 : Un creux est réalisé par embossage dudit substrat 2, formant une cavité 22.
- E22 : On obtient ainsi un substrat 2 doté de la cavité 22 obtenue par embossage.
- Selon un aspect particulier, l'embossage peut ainsi permettre de réaliser un motif sur la face supérieure de la deuxième couche du substrat.
- Selon un aspect particulier, l'embossage peut ainsi permettre de réaliser un motif formant une concavité sur la face supérieure de la deuxième couche du substrat. Cette concavité peut se présenter sous toute forme possible. Plusieurs motifs pourront être réalisés de manière juxtaposée sur un même substrat afin d'obtenir plusieurs éléments juxtaposés
- Comme représenté sur la
figure 3A , il peut s'agir d'une empreinte micro-fluidique se présentant sous la forme d'une ou plusieurs cavités et un ou plusieurs canaux. - A titre d'exemple, la cavité peut présenter une forme en creux de section constante sur toute sa hauteur, avec un contour circulaire. Elle peut également présenter une forme en creux en tronc de cône. Toute autre forme peut être envisagée.
- En référence à la
figure 3B , il peut également s'agir d'une surface d'appui rugueuse 23 permettant une lyse des espèces biologiques contenues dans un échantillon biologique. Cette surface d'appui rugueuse est ainsi réalisée par embossage à l'aide d'un papier de verre (de grain 18 à 800, préférentiellement de 400 à 600) par exemple grâce à un étau couplé à une clé dynamométrique (moment appliqué 10 N.m). La pression du papier de verre contre la surface est exercée à une force comprise entre 0.5 et 20 MPa et entre 3 et 10 MPa en nominal. - Pour cela, le procédé peut comporter les étapes suivantes :
- E200 : partant du substrat 2 déjà obtenu par le procédé représenté sur la
figure 2 , on amène une matrice M10 portant un papier de verre. - E201 : La matrice M10 supportant le papier de verre est appliquée et comprimée contre la face supérieure du substrat, formée par sa couche de PVDC, sur au moins une partie cette face.
- E202 : La surface d'appui rugueuse 23 est ainsi réalisée sur la face supérieure du substrat. Elle peut également être réalisée au fond d'une cavité, elle-même réalisée par embossage.
- Pour réaliser les étapes de préparation et d'analyse d'un échantillon biologique qui sont décrites ci-dessus, le dispositif micro-fluidique peut être tel que représenté sur la
figure 4 et comporter un corps présentant une paroi inférieure 10, une paroi latérale 11 et une paroi supérieure 12. - Le dispositif 1 comporte une chambre 13 ménagée dans le corps. Cette chambre représente l'emplacement dans lequel peuvent être effectuées à la fois la purification/concentration, la lyse mécanique, la séparation et éventuellement la détection dans les espèces biologiques. La chambre 13 est fermée vers le bas par la paroi inférieure.
- Le dispositif comporte un premier canal 14 pour injecter des fluides dans la chambre ou pour évacuer des fluides en dehors de la chambre. Le premier canal 14 comporte une première extrémité comportant une ouverture ménagée par exemple à travers la paroi supérieure 12 du corps et une deuxième extrémité qui débouche dans ladite chambre 13. La première extrémité du premier canal 14 est par exemple agencée verticalement et sa deuxième extrémité débouche par exemple horizontalement dans la chambre 13. La première extrémité du premier canal est par exemple évasée pour y appliquer le cône d'une pipette ou sera adaptée au type de dispositif employé pour injecter le fluide dans le dispositif.
- Le dispositif comporte un deuxième canal 15. Ce deuxième canal 15 comporte également une première extrémité qui communique avec l'extérieur, formant une ouverture réalisée par exemple à travers la paroi supérieure et une deuxième extrémité qui communique avec l'espace formé par la chambre 13. Par ce deuxième canal 15, on peut également injecter des fluides dans ladite chambre ou évacuer des fluides en dehors de ladite chambre. Sa première extrémité est par exemple agencée verticalement et sa deuxième extrémité horizontalement. La chambre 13 est placée entre le premier canal 14 et le deuxième canal 15. De manière identique, la première extrémité de ce deuxième canal est par exemple évasée pour y appliquer le cône d'une pipette ou sera adaptée au type de dispositif employé pour injecter le fluide dans le dispositif. Vers le haut, la chambre 13 peut être fermée par une membrane 18 souple et étirable, préférentiellement transparente. La paroi supérieure 12 du boîtier du dispositif comporte ainsi une ouverture qui est recouverte de manière hermétique par ladite membrane 18. Cette membrane 18 sera par exemple composée d'un film, par exemple de type MicroAmp, 3M (marques déposées), d'épaisseur, de dimensions et de constitution adaptées pour se déformer de manière élastique, par rapport à ses points d'ancrage, notamment jusqu'au fond de la chambre 13.
- Par le terme "transparent", on entend que le matériau employé est au moins partiellement transparent à la lumière visible, de manière à laisser passer au moins 80% de cette lumière. Il faut ainsi comprendre qu'il sera suffisamment transparent pour voir l'intérieur de la chambre 13, au moins le deuxième espace situé au-dessus du filtre.
- Le dispositif comporte un filtre 16 agencé dans ladite chambre 13 et séparant ladite chambre 13 en deux espaces. Les deux espaces sont par exemple superposés et désignés ainsi espace inférieur 130 situé sous le filtre et espace supérieur 131 situé au-dessus du filtre. Ce filtre 16 est préférentiellement réalisé en tout ou partie sous la forme d'un film souple et fin, tiré dans l'espace formé par la chambre de manière à ne permettre le passage d'un espace à l'autre que par les pores du filtre 16. Le film présente une déformabilité élastique lui permettant de s'étirer lors de l'exercice d'une force d'appui dans une direction sensiblement verticale, cette déformabilité élastique ayant un niveau suffisant pour atteindre la surface inférieure de la chambre 13. Le filtre 16 présente un diamètre moyen de pore tel que défini ci-dessus. Le diamètre des pores est bien entendu adapté pour assurer une séparation entre différentes espèces biologiques présentes dans l'échantillon. Le filtre 16 sera par exemple composé d'un film d'épaisseur, de dimensions et de constitution adaptée pour se déformer jusqu'au fond de la chambre 13 par rapport à ses points d'ancrage. Selon un mode de réalisation particulier, le filtre pourra être aussi réalisé dans un matériau transparent, par exemple avec les mêmes caractéristiques de transparence que la membrane.
- Le dispositif peut avantageusement comporter une surface d'appui rugueuse 17 agencée sur le fond de la chambre 13. Cette surface d'appui rugueuse 17 s'étend sur une partie majoritaire du fond de la chambre. Elle comporte un paramètre de rugosité de surface moyen compris entre 0.1µm et 10 µm, préférentiellement compris entre 0.2 µm et 3 µm. Cette surface d'appui rugueuse 17 est destinée à permettre une lyse mécanique des espèces biologiques présentes dans un échantillon biologique placé dans le dispositif. Préférentiellement, la lyse mécanique est réalisée en broyant lesdites espèces biologiques, par abrasion sur ladite surface d'appui rugueuse. L'opération de broyage est mise en œuvre par un mouvement de friction des espèces biologiques contre la surface d'appui rugueuse, en employant un organe de broyage adapté. Cet organe sera par exemple une spatule ou une tige, par exemple en matériau plastique ou métallique. Cet organe est appliqué de l'extérieur de la chambre 13 et son extrémité est appliquée contre la surface externe de la membrane 18 de manière à étirer la membrane 18 et le filtre vers le fond de la chambre et ainsi frictionner les espèces biologiques présentes dans un échantillon contre la surface d'appui rugueuse.
- Préférentiellement, le dispositif peut intégrer des moyens de chauffage de l'espace interne de la chambre, composés par exemple d'au moins une résistance chauffante ou d'un élément Peltier. La résistance est par exemple fixée sous la paroi inférieure. Une source d'alimentation sera par exemple prévue pour alimenter la résistance. La source d'alimentation comportera par exemple une ou plusieurs piles électriques, fournissant suffisamment d'énergie pour chauffer la chambre à une température comprise dans la fourchette définie ci-dessus, c'est-à-dire de 20°C à 100°C. Bien entendu, d'autres moyens de chauffage pourraient être employés, comprenant par exemple une encre conductrice déposée par imprimerie ou sérigraphie sous la paroi inférieure du boîtier.
- La membrane 18 est par exemple composée d'un film réalisé dans un matériau polymère bi-composant hyper-élastique par exemple un polymère silicone ou polysiloxane. Il peut notamment s'agir d'un élastomère de type PDMS (pour Polydimethylsiloxane) ou ECOFLEX (marque déposée par la société "Smooth-On"-par exemple Ecoflex 00-50). Son épaisseur peut être comprise entre 20 et 500µm.
- Ainsi, pour résumer, le dispositif peut avantageusement comporter la structure "multicouches" suivante :
- Une surface inférieure d'appui rugueuse 17,
- Un espace inférieur 130 d'une chambre 13 situé au-dessus de la surface d'appui rugueuse 17,
- Un filtre 16 souple et étirable situé au-dessus de l'espace inférieur 130,
- Un espace supérieur 131 de la chambre 13 situé au-dessus du filtre 16,
- Une membrane 18 souple et étirable située au-dessus de l'espace supérieur 131, fermant hermétiquement la chambre et accessible depuis l'extérieur du dispositif.
- En référence à la
figure 5 , de manière non limitative, un tel dispositif peut être réalisé en plusieurs couches superposées. - Il comporte ainsi une première couche C1 inférieure qui est constituée d'un substrat conforme à l'invention, c'est-à-dire comprenant deux couches, une couche de papier et une couche de PVDC.
- Une surface d'appui rugueuse 30 est réalisée sur la face supérieure du substrat 2 formé par sa couche de PVDC, sur au moins une partie cette face. Cette surface d'appui rugueuse peut être réalisée par embossage à l'aide d'un papier de verre (de grain 18 à 800, préférentiellement de 400 à 600) à une pression comprise entre 0.5 et 20 MPa, selon le principe détaillé ci-dessus. Le canal forme ledit premier canal du dispositif.
- De manière avantageuse, seule cette couche inférieure C1 est formée du substrat 2 conforme à l'invention.
- Elle pourra comporter également toute autre empreinte micro-fluidique, formée d'une ou plusieurs cavités et/ou d'un ou plusieurs canaux. Cette empreinte micro-fluidique sera réalisée par embossage, en employant une matrice disposant du relief adapté à l'empreinte à créer.
- Le dispositif peut ensuite comporter une deuxième couche C2 formée d'un adhésif découpé selon la structure voulue et collé sur la face supérieure du substrat. Cet adhésif comporte notamment une ouverture 31 large délimitant les parois latérales de l'espace inférieur 130 de la chambre 13.
- Le dispositif peut comporter une troisième couche C3 formant le filtre 16 apposé sur la face supérieure de la deuxième couche pour recouvrir l'ouverture. Comme indiqué ci-dessus, le filtre est composé d'un film.
- Le dispositif peut disposer d'une quatrième couche C4 formée d'un adhésif découpé selon la structure voulue et collé sur la deuxième couche tout en maintenant le filtre entre les deux couches. Cette quatrième couche comporte une ouverture 32 large formant l'espace supérieur 131 de la chambre 13 et une deuxième découpe formant le premier canal 14.
- Le dispositif peut comporter une cinquième couche C5 comprenant la membrane 18 déformable décrite ci-dessus et comportant également deux orifices.
- Le dispositif peut comporter une sixième couche C6 formée d'un adhésif découpé à la forme voulue et collé sur la couche C5 formée par la membrane, comportant deux orifices formant chacun l'entrée/sortie, respectivement du premier canal 14 et du deuxième canal 15.
- En intégrant cette surface rugueuse 30 au dispositif de préparation d'échantillon, la lyse est obtenue mécaniquement en comprimant la chambre. Cette contrainte induit la rupture des membranes biologiques sur la surface rugueuse et l'ADN peut ensuite être récolté par rinçage.
- Par ailleurs, il est également possible de munir le dispositif micro-fluidique d'électrodes, réalisées par sérigraphie directement sur le substrat 2 à base de papier. La sérigraphie est réalisée en déposant des encres conductrices. De manière non limitative, les différentes étapes de fabrication de ces électrodes sont illustrées sur la
figure 6 . Pour chaque étape, le substrat 2 est montré respectivement en vue de dessus et en vue de côté. - E100 : Un ensemble de trois électrodes RE, WE1, WE2 est sérigraphié à l'encre en Argent Ag sur le substrat 2 de l'invention, composé de la couche de papier et de la couche de PVDC.
- E101 : L'électrode de référence RE est ensuite recouverte d'une encre Ag/AgCl et les deux électrodes de travail WE1, WE2 d'une encre carbone.
- E102 : Un isolant (encre diélectrique) 40 est ensuite déposé en gardant les contacts avec les électrodes. Les pistes conductrices permettent la bonne connexion entre les différents éléments.
- E103 : Un canal est ensuite réalisé par embossage entre 0.5 et 20 MPa dans un étau ce qui permet d'obtenir un relief compris entre 10 et 500 µm.
- E104 : On ajoute ensuite de la polyaniline sensible au pH (PAni) pour former les deux électrodes de travail WE1, WE2.
- E105 : Un capot 42 est enfin déposé pour recouvrir le circuit.
- Il s'avère que la couche de PVDC minimise l'impact de la déformation sur les pistes imprimées lors de l'embossage. Aucune baisse de conductivité n'est observée après l'embossage de lignes conductrices déposées sur une couche de PVDC dont la densité surface est >15 g m-2. A des densités plus faibles (10 g m-2), une augmentation de résistance est mesurée.
- Ces électrodes peuvent être intégrés à la chambre du dispositif ou au fond d'une cavité réalisée par embossage du substrat.
- De même, sur la première couche du dispositif, formée du substrat conforme à l'invention, il est possible d'y intégrer tout type de circuit micro-fluidique par embossage de la face supérieure du substrat. Il est ainsi possible de creuser d'autres cavités et/ou canaux micro-fluidiques.
- On comprend de ce qui précède qu'il est ainsi possible de produire des puces micro-fluidiques à base d'un substrat en papier embossé avec une simple presse. Il est par ailleurs possible de lui adjoindre d'autres fonctionnalités (électrodes) à moindre coût.
Claims (10)
- Procédé de réalisation d'un dispositif micro-fluidique, caractérisé en ce qu'il comporte une étape d'embossage d'un substrat (2) composé d'au moins deux couches superposées, une première couche (20) réalisée en papier et une deuxième couche (21) déposée sur la première couche et réalisée dans un matériau à base de polymère de vinylidène et présentant une face dite supérieure (210) à embosser, ladite étape d'embossage étant réalisée sur ladite face supérieure de la deuxième couche du substrat pour y former un motif, ledit motif comportant au moins une cavité (22) délimitée par au moins une paroi de fond et une paroi latérale, ledit procédé comportant également une étape de réalisation d'électrodes (RE, WE1, WE2) conductrices par sérigraphie au fond de ladite cavité.
- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les électrodes comportent au moins une électrode de référence (RE) et une ou plusieurs électrodes de travail (WE1, WE2).
- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que chaque électrode (RE, WE1, WE2) est sérigraphiée à l'encre en Argent sur le substrat.
- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'électrode de référence (RE) est recouverte d'une encre Ag/AgCl et chaque électrode de travail (WE1, WE2) d'une encre carbone.
- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'un isolant (40) est déposé autour de chaque électrode.
- Dispositif micro-fluidique, caractérisé en ce qu'il comporte un substrat (2) composé d'au moins deux couches (20, 21) superposées, une première couche (20) réalisée en papier et une deuxième couche (21) déposée sur la première couche, réalisée dans un matériau à base de polymère de vinylidène et présentant une face dite supérieure (210) à embosser, en ce que ledit substrat est embossé sur au moins une partie de la face supérieure de sa deuxième couche pour y former un motif, ledit motif comportant au moins une cavité (22) délimitée par au moins une paroi de fond et une paroi latérale, ledit dispositif comportant également des électrodes (RE, WE1, WE2) conductrices réalisées par sérigraphie au fond de ladite cavité.
- Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que les électrodes comportent au moins une électrode de référence (RE) et une ou plusieurs électrodes de travail (WE1, WE2).
- Dispositif selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que chaque électrode (RE, WE1, WE2) est sérigraphiée à l'encre en Argent sur le substrat.
- Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'électrode de référence (RE) est recouverte d'une encre Ag/AgCl et chaque électrode de travail (WE1, WE2) d'une encre carbone.
- Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'un isolant (40) est déposé autour de chaque électrode.
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