EP3022187A1 - Method for producing a 1-(5-halonaphthalene-1-sulfonyl)-1h-hexahydro-1,4-diazepine and composition comprising same - Google Patents

Method for producing a 1-(5-halonaphthalene-1-sulfonyl)-1h-hexahydro-1,4-diazepine and composition comprising same

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EP3022187A1
EP3022187A1 EP14741611.9A EP14741611A EP3022187A1 EP 3022187 A1 EP3022187 A1 EP 3022187A1 EP 14741611 A EP14741611 A EP 14741611A EP 3022187 A1 EP3022187 A1 EP 3022187A1
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EP
European Patent Office
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compound
formula
carried out
composition
sulfonyl
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Withdrawn
Application number
EP14741611.9A
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Inventor
Eric BELOT
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Neuroptis Biotech
Original Assignee
Neuroptis Biotech
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
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    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the invention relates to a method for producing the ML7 molecule or one of its derivatives such as the ML9 molecule.
  • the ML7 or 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1H-hexahydro-1,4-diazepine molecule has been described in Saitoh et al, J. Biol. Chem 1987, 262 (16), p. 7796.
  • This is a molecule derived from ML9 (1- (5-chloro-1-sulfonyl) -1H-hexahydro-1,4-diazepine) capable of selectively inhibiting the catalytic activity of the kinase of myosin light chain (MLCK).
  • the invention relates to the provision of a formulation of eye drops comprising the compound ML7 or ML9, said composition being stable, reducing the irritating effects of said compounds, and allowing the solubilization of said compounds at a concentration compatible with a therapeutic application for the treatment of eye disorders.
  • the invention relates to a process for the synthesis of a compound of formula (I)
  • R1 is a halogen atom, more particularly a chlorine atom; and c) the substitution of the sulfonyl halide group of the compound of formula (IV) with a homopiperazine group to obtain the compound of formula (I).
  • halogen denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • Step a) is carried out by bringing the compound of formula (II) into contact with a halogenated compound, preferably an alkali metal halide, for example potassium iodide.
  • a halogenated compound preferably an alkali metal halide, for example potassium iodide.
  • the substitution is preferably carried out in the presence of a nitrite, for example the nitrite of sodium.
  • the substitution is preferably carried out in acidic medium, in particular in the presence of hydrochloric acid HCl.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 5 ° C and room temperature (the latter being defined as being about 20 +/- 3 ° C).
  • the compound of formula (II) is reacted in the presence of 1.1 equivalents of sodium nitrite, 3 equivalents of potassium iodide and 15 volumes of a strong acid (in particular HCl or H 2 SO 4 ), in particular HC1 6N, the introduction of the reagents being carried out at 5 ° C while controlling the temperature so that it does not exceed the ambient temperature.
  • the reaction may in particular be carried out between about 4 hours and about 36 hours, in particular between about 10 hours and about 24 hours, in particular for about 20 hours.
  • Step b) is preferably carried out by contacting the compound of formula (III) with thionyl chloride (SOCl 2 ).
  • the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, in particular toluene, and catalyzed by DMF.
  • the reaction is preferably carried out under reflux of the solvent.
  • step b) comprises the reaction of the compound of formula (III) with 1.3 to 2 equivalents, in particular 2 equivalents of SOCl 2 in the presence of 0.1 equivalents of DMF. in toluene, especially 15 volumes of toluene.
  • the reaction is carried out under reflux for a time notably between 1 hour and 15 hours, in particular in 5 hours.
  • Step c) is preferably carried out by bringing the compound of formula (IV) into contact with homopiperazine.
  • the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, in particular toluene.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 5 ° C and room temperature.
  • step c) comprises reacting the compound of formula (IV) with from 2 to 10 equivalents, in particular 4 equivalents of homopiperazine in toluene (especially in 15 volumes of toluene) This step is carried out in particular for 16 hours at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., more particularly between 5 ° C. and room temperature.
  • the method may further comprise a step of forming a salt of the compound of formula (I), especially a chlorhydate.
  • a salt of a compound of formula (I) can in particular be obtained by reacting said compound of formula (I) with an acid. So, the reaction is of preferably carried out in the presence of hydrochloric acid HCl, especially in the presence of about one equivalent of hydrochloric acid. The reaction is carried out in particular in the presence of an organic solvent, for example an alcohol, for example isopropanol. The reaction is preferably carried out at a temperature of between 5 ° C. and room temperature
  • the compound of formula (I) is reacted for one hour with 1 equivalent of 6N HCL in 5 volumes of isopropyl alcohol at a temperature of about 70 ° C to solubilize the reagents. Precipitation is achieved by decreasing the temperature to room temperature.
  • the invention relates to a process for producing a chloride salt of ML7, wherein step a) comprises reacting the compound of formula (II) with potassium iodide.
  • step a) comprises reacting the compound of formula (II) with potassium iodide.
  • step a) comprises reacting the compound of formula (II) with potassium iodide.
  • step a) comprises reacting the compound of formula (II) with potassium iodide.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound ML7, this composition comprising:
  • hydroxypropylmethylcellulose between 0.01% and 0.5% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of PVP or PVA, relative to the total weight of the composition.
  • composition may be 100% complete with a physiologically acceptable excipient, especially water.
  • the cyclodextrin may in particular be a hydroxypropyl beta-cyclodextrin.
  • the pH of the formulation can range from 6 to 7.5, in particular from 6.8 to 7.2. Examples
  • iodination of 5-amino-1-naphthalene sulfonic acid is carried out in the presence of 6N of HCl, NaN0 2 and KI at 23 ° C ⁇ 2 ° C to obtain 5-iodo-1-acid. - naphthalene sulfonic acid.
  • the second step involves the treatment of 5-iodo-1-naphthalene sulfonic acid with SOCl 2 in the presence of DMF to give 5-iodo-1-naphthalene sulfonyl chloride.
  • 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane is salified in isopropanol with 6N HCl to give 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) hydrochloride. 4-diazepane.
  • the reaction mixture is stirred at 23 ⁇ 2 ° C for 20 hours and then cooled to 18 ⁇ 2 ° C.
  • An ammonium sulfamate solution (25.6 g, 224 mmol) in water (15 mL, 0.3 volume) is introduced and the reaction mixture is stirred at 18 ⁇ 2 ° C for 15 minutes.
  • a saturated solution of Na 2 S 2 O 3 (200 mL, 4 volumes) is introduced (an endothermic reaction is observed, the reaction mixture decreases at 2 ° C).
  • the reaction mixture is cooled to 5 ⁇ 3 ° C and stirred for one hour.
  • the resulting solid is added to 500 mL (10 volumes) of toluene with stirring.
  • the suspension is refluxed in a Dean-Starck apparatus to remove water.
  • the cake is triturated twice with 100 ml of toluene (2 volumes) and washed twice with 100 ml of toluene (1 volume).
  • the resulting brown solid is used in the next step without purification.
  • the filtrate is washed 6 times with 800 ml of water (10 volumes).
  • the resulting fractions 1 to 4 are evaporated under vacuum and the solid obtained is crystallized with 320 ml of isopropyl alcohol (4 volumes). After cooling to 5 ⁇ 2 ° C, the solid is filtered and washed with 80 mL (1 volume) of cold isopropyl alcohol. The compound is dried under vacuum to give 57.2 g of a beige solid of 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane.
  • formulations are stable and allow to mitigate the irritating effects of the active compounds, and allow the solubilization of said active agents at a concentration compatible with a therapeutic application for the treatment of ocular disorders.

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Abstract

The invention relates to a method for the synthesis of the compounds of formula (I) wherein X is a halogen atom. The molecules ML7 (X= I) and ML9 (X= Cl) are produced by said method.

Description

PROCEDE POUR LA PRODUCTION D'UNE 1 -(5-HALONAPHTALENE-1 -SULFONYL)-1 H-HEXAHYDRO- PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 1- (5-HALONAPHTHALENE-1-SULPHONYL) -1H-HEXAHYDRO-
1,4-DIAZEPINE ET COMPOSITION LA COMPRENANT 1,4-DIAZEPINE AND COMPOSITION COMPRISING SAME
L'invention concerne un procédé de production de la molécule ML7 ou l'un de ses dérivés tels que la molécule ML9. The invention relates to a method for producing the ML7 molecule or one of its derivatives such as the ML9 molecule.
La molécule ML7, ou l-(5-iodonaphtalène-l-sulfonyl)-lH-hexahydro-l,4-diazepine a été décrite dans Saitoh et al, J. Biol. Chem 1987, 262(16), p. 7796. Il s'agit d'une molécule dérivée du ML9 (l-(5-chloro-l-sulfonyl)-lH-hexahydro-l,4-diazepine) capable d'inhiber de manière sélective l'activité catalytique de la kinase de la chaîne légère de la myosine (MLCK). The ML7 or 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1H-hexahydro-1,4-diazepine molecule has been described in Saitoh et al, J. Biol. Chem 1987, 262 (16), p. 7796. This is a molecule derived from ML9 (1- (5-chloro-1-sulfonyl) -1H-hexahydro-1,4-diazepine) capable of selectively inhibiting the catalytic activity of the kinase of myosin light chain (MLCK).
A l'heure actuelle, la synthèse du ML7 n'est pas satisfaisante. Les inventeurs ont donc développé un nouveau procédé de synthèse du composé ML7 et de ses dérivés surmontant les problèmes rencontrés dans l'état de la technique. At present, the synthesis of ML7 is not satisfactory. The inventors have therefore developed a new process for synthesizing the ML7 compound and its derivatives overcoming the problems encountered in the state of the art.
Par ailleurs, l'invention se rapporte à la fourniture d'une formulation de collyre comprenant le composé ML7 ou ML9, ladite composition étant stable, atténuant les effets irritants desdits composés, et permettant la solubilisation desdits composés à une concentration compatible avec une application thérapeutique pour le traitement de troubles oculaires. Furthermore, the invention relates to the provision of a formulation of eye drops comprising the compound ML7 or ML9, said composition being stable, reducing the irritating effects of said compounds, and allowing the solubilization of said compounds at a concentration compatible with a therapeutic application for the treatment of eye disorders.
L'invention concerne un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) The invention relates to a process for the synthesis of a compound of formula (I)
(I) (I)
dans laquelle X est un atome d'halogène, le procédé comprenant: wherein X is a halogen atom, the process comprising:
a) la substitution du groupement amino du composé de formule (II) par un atome d'halogène a) the substitution of the amino group of the compound of formula (II) by a halogen atom
pour donner le composé de formule (III) to give the compound of formula (III)
b) l'halogénation du groupement sulfonique du composé de formule (III) pour former un halogénure de sulfonyle de formule (IV) b) halogenating the sulfonic group of the compound of formula (III) to form a sulfonyl halide of formula (IV)
dans laquelle Ri est un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore; et c) la substitution du groupe halogénure de sulfonyle du composé de formule (IV) par un groupement homopiperazine pour obtenir le composé de formule (I). wherein R1 is a halogen atom, more particularly a chlorine atom; and c) the substitution of the sulfonyl halide group of the compound of formula (IV) with a homopiperazine group to obtain the compound of formula (I).
Dans le cadre de la présente invention, le terme "halogène" désigne un atome de fluor, chlore, brome ou iode. In the context of the present invention, the term "halogen" denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
L'étape a) est réalisée par mise en contact du composé de formule (II) avec un composé halogéné, de préférence un halogénure de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium. La substitution est réalisée de préférence en présence d'un nitrite, par exemple le nitrite de sodium. Dans un mode particulier de réalisation, la substitution est réalisée de préférence en milieu acide, en particulier en présence d'acide chlorhydrique HC1. La réaction est réalisée de préférence à une température comprise entre 5°C et la température ambiante (cette dernière étant définie comme étant d'environ 20 +/- 3°C). Step a) is carried out by bringing the compound of formula (II) into contact with a halogenated compound, preferably an alkali metal halide, for example potassium iodide. The substitution is preferably carried out in the presence of a nitrite, for example the nitrite of sodium. In a particular embodiment, the substitution is preferably carried out in acidic medium, in particular in the presence of hydrochloric acid HCl. The reaction is preferably carried out at a temperature between 5 ° C and room temperature (the latter being defined as being about 20 +/- 3 ° C).
Selon un mode spécifique de réalisation, le composé de formule (II) est mis à réagir en présence de 1,1 équivalent de nitrite de sodium, 3 équivalents d'iodure de potassium et 15 volumes d'un acide fort (notamment HC1 ou H2SO4), en particulier de HC1 6N, l'introduction des réactifs étant réalisée à 5°C tout en contrôlant la température pour qu'elle ne dépasse pas la température ambiante. La réaction peut notamment être réalisée entre environ 4h et environ 36 h, notamment entre environ 10 h et environ 24 h, en particulier pendant environ 20 h. According to a specific embodiment, the compound of formula (II) is reacted in the presence of 1.1 equivalents of sodium nitrite, 3 equivalents of potassium iodide and 15 volumes of a strong acid (in particular HCl or H 2 SO 4 ), in particular HC1 6N, the introduction of the reagents being carried out at 5 ° C while controlling the temperature so that it does not exceed the ambient temperature. The reaction may in particular be carried out between about 4 hours and about 36 hours, in particular between about 10 hours and about 24 hours, in particular for about 20 hours.
L'étape b) est réalisée de préférence par mise en contact du composé de formule (III) avec le chlorure de thionyle (SOCl2). De manière préférée, la réaction est réalisée en présence d'un solvant organique, en particulier de toluène, et catalysée par le DMF. La réaction est réalisée de préférence au reflux du solvant. Step b) is preferably carried out by contacting the compound of formula (III) with thionyl chloride (SOCl 2 ). Preferably, the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, in particular toluene, and catalyzed by DMF. The reaction is preferably carried out under reflux of the solvent.
Selon un mode spécifique de réalisation de l'invention, l'étape b) comprend la réaction du composé de formule (III) avec 1,3 à 2 équivalents, en particulier 2 équivalents de SOCl2 en présence de 0,1 équivalents de DMF dans du toluène, notamment 15 volumes de toluène. La réaction est réalisée à reflux pendant un temps compris notamment entre 1 heure et 15 heures, notamment en 5 heures. According to a specific embodiment of the invention, step b) comprises the reaction of the compound of formula (III) with 1.3 to 2 equivalents, in particular 2 equivalents of SOCl 2 in the presence of 0.1 equivalents of DMF. in toluene, especially 15 volumes of toluene. The reaction is carried out under reflux for a time notably between 1 hour and 15 hours, in particular in 5 hours.
L'étape c) est réalisée de préférence par mise en contact du composé de formule (IV) avec l'homopipérazine. De préférence, la réaction est réalisée en présence d'un solvant organique, en particulier le toluène. La réaction est réalisée de préférence à une température comprise entre 5°C et la température ambiante. Step c) is preferably carried out by bringing the compound of formula (IV) into contact with homopiperazine. Preferably, the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, in particular toluene. The reaction is preferably carried out at a temperature between 5 ° C and room temperature.
Selon un autre mode particulier de réalisation, l'étape c) comprend la mise en réaction du composé de formule (IV) avec de 2 à 10 équivalents, en particulier 4 équivalents d'homopiperazine dans du toluène (notamment dans 15 volumes de toluène) Cette étape est réalisée en particulier pendant 16 heures à une température comprise entre 0°C et 100°C, plus particulièrement entre 5°C et la température ambiante.  According to another particular embodiment, step c) comprises reacting the compound of formula (IV) with from 2 to 10 equivalents, in particular 4 equivalents of homopiperazine in toluene (especially in 15 volumes of toluene) This step is carried out in particular for 16 hours at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., more particularly between 5 ° C. and room temperature.
Le procédé peut en outre comprendre une étape de formation d'un sel du composé de formule (I), notamment un chlorhydate. Un sel d'un composé de formule (I) peut notamment être obtenu en faisant réagir ledit composé de formule (I) avec un acide. Ainsi, la réaction est de préférence réalisée en présence d'acide chlorhydrique HC1, en particulier en présence d'environ un équivalent d'acide chlorhydrique. La réaction est réalisée en particulier en présence d'un solvant organique, par exemple un alcool, par exemple l'isopropanol. La réaction est réalisée de préférence à une température comprise entre 5°C et la température ambiante The method may further comprise a step of forming a salt of the compound of formula (I), especially a chlorhydate. A salt of a compound of formula (I) can in particular be obtained by reacting said compound of formula (I) with an acid. So, the reaction is of preferably carried out in the presence of hydrochloric acid HCl, especially in the presence of about one equivalent of hydrochloric acid. The reaction is carried out in particular in the presence of an organic solvent, for example an alcohol, for example isopropanol. The reaction is preferably carried out at a temperature of between 5 ° C. and room temperature
Selon un mode particulier de réalisation, le composé de formule (I) est mis en réaction pendant une heure avec 1 équivalent d'HCL 6N dans 5 volumes d'alcool isopropylique à une température d'environ 70°C pour solubiliser les réactifs. Une précipitation est réalisée en diminuant la température jusqu'à la température ambiante.  According to a particular embodiment, the compound of formula (I) is reacted for one hour with 1 equivalent of 6N HCL in 5 volumes of isopropyl alcohol at a temperature of about 70 ° C to solubilize the reagents. Precipitation is achieved by decreasing the temperature to room temperature.
Selon un mode particulièrement préféré, l'invention concerne un procédé pour produire un sel de chlorure du composé ML7, dans lequel l'étape a) comprend une réaction du composé de formule (II) avec de l'iodure de potassium. Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant le composé ML7, cette composition comprenant: According to a particularly preferred embodiment, the invention relates to a process for producing a chloride salt of ML7, wherein step a) comprises reacting the compound of formula (II) with potassium iodide. According to another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound ML7, this composition comprising:
- entre 0,001 % et 0,5 % en poids de ML7 ou de ML9, par rapport au poids total de la composition;  between 0.001% and 0.5% by weight of ML7 or ML9, relative to the total weight of the composition;
- entre 0,1 % et 10 % en poids de cyclodextrine, par rapport au poids total de la composition; et  - Between 0.1% and 10% by weight of cyclodextrin, relative to the total weight of the composition; and
- entre 0,01 % et 0,5 % en poids d'hydroxypropylmethylcellulose, d'hydroxyethylcellulose de PVP ou de PVA, par rapport au poids total de la composition.  between 0.01% and 0.5% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of PVP or PVA, relative to the total weight of the composition.
La composition peut être complétée à 100% avec un excipient physio logiquement acceptable, notamment de l'eau.  The composition may be 100% complete with a physiologically acceptable excipient, especially water.
La cyclodextrine peut notamment être une hydroxypropyl beta-cyclodextrine. Le pH de la formulation peut être compris entre 6 et 7,5, en particulier entre 6,8 et 7,2. Exemples The cyclodextrin may in particular be a hydroxypropyl beta-cyclodextrin. The pH of the formulation can range from 6 to 7.5, in particular from 6.8 to 7.2. Examples
Synthèse améliorée du composé ML7 Nous décrivons ci-dessous un procédé amélioré de synthèse de l'hydrochlorure de l-(5- iodonaphtalène- 1 -sulfonyl)- 1 ,4-diazepane. Improved synthesis of ML7 We describe below an improved process for the synthesis of 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane hydrochloride.
Les réactifs de départs sont tous des produits disponibles dans le commerce. Starting reagents are all commercially available products.
Dans une première étape, une iodation de l'acide 5-amino-l-naphtalène sulfonique est réalisée en présence de 6N de HCL, NaN02 et Kl à 23°C ± 2°C pour obtenir l'acide 5-iodo-l- naphtalène sulfonique. La seconde étape comprend le traitement de l'acide 5-iodo-l-naphtalène sulfonique avec SOCl2 en présence de DMF pour donner le chlorure de 5-iodo-l-naphtalène sulfonyle. In a first step, iodination of 5-amino-1-naphthalene sulfonic acid is carried out in the presence of 6N of HCl, NaN0 2 and KI at 23 ° C ± 2 ° C to obtain 5-iodo-1-acid. - naphthalene sulfonic acid. The second step involves the treatment of 5-iodo-1-naphthalene sulfonic acid with SOCl 2 in the presence of DMF to give 5-iodo-1-naphthalene sulfonyl chloride.
Ensuite, le chlorure de 5-iodo-l-naphtalène sulfonyle dans du toluène réagit avec de l'homopipérazine pour donner le l-(5-iodonaphtalène-l -sulfonyle)- 1,4-diazepane. Then, 5-iodo-1-naphthalene sulfonyl chloride in toluene reacts with homopiperazine to give 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane.
Enfin, le l-(5-iodonaphtalène-l -sulfonyle)- 1,4-diazepane est salifié dans de l'isopropanol avec 6N de HCl pour donner l'hydrochlorure de l-(5-iodonaphtalène-l -sulfonyl)- 1,4-diazepane. Finally, 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane is salified in isopropanol with 6N HCl to give 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) hydrochloride. 4-diazepane.
Production de l'acide 5-iodo-l-naphtalène sulfonique Production of 5-iodo-1-naphthalene sulfonic acid
De l'acide 5-amino-l-naphtalène sulfonique (50 g, 224 mmol) est chargé avec 6 N de HCl (750 mL, 15 volumes) dans un ballon à fond rond à trois cols équipé d'un agitateur mécanique. La suspension est refroidie à 5 ± 3°C et une solution de NaN02 (17 g, 246 mmol) dans l'eau (50 mL, 1 volume) est ajoutée goutte à goutte à 5 ± 3°C sur une période de 10 minutes (aucune réaction exothermique n'est observée). La suspension est agitée pendant une heure avec augmentation de la température jusqu'à 18 ± 2°C (à ce moment de la réaction, l'analyse LC/MS ne révèle aucun réactif de départ). Une solution de Kl (111,5 g, 672 mmol) dans l'eau (80 mL, 1,6 volumes) est introduite goutte à goutte à 18 ± 2°C sur 30 minutes (aucune réaction exothermique n'est observée mais un dégazage important est observé au début de l'introduction). 5-Amino-1-naphthalene sulfonic acid (50 g, 224 mmol) is charged with 6 N HCl (750 mL, 15 volumes) into a three-necked round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer. The suspension is cooled to 5 ± 3 ° C and a solution of NaN0 2 (17 g, 246 mmol) in water (50 mL, 1 volume) is added dropwise at 5 ± 3 ° C over a period of 10 minutes. minutes (no exothermic reaction is observed). The suspension is stirred for one hour with increasing temperature to 18 ± 2 ° C (at this point in the reaction, LC / MS analysis reveals no starting reagent). A solution of Kl (111.5 g, 672 mmol) in water (80 mL, 1.6 volumes) is added dropwise at 18 ± 2 ° C over 30 minutes (no exothermic reaction is observed but significant degassing is observed at the beginning of the introduction).
Le mélange réactionnel est agité à 23 ± 2°C pendant 20 heures, puis refroidi à 18 ± 2°C. Une solution de sulfamate d'ammonium (25,6 g, 224 mmol) dans l'eau (15 mL, 0,3 volume) est introduite et le mélange réactionnel est agité à 18 ± 2°C pendant 15 minutes. Une solution saturée de Na2S203 (200 mL, 4 volumes) est introduite (une réaction endothermique est observée, le mélange réactionnel diminue à 2°C). Le mélange réactionnel est refroidi à 5 ± 3°C puis agité pendant une heure. Le précipitât formé est filtré sur verre fritté (diamètre 10 cm, porosité=3; épaisseur 3,5 cm) et rincé avec 6 N de HC1 (50 mL, 1 volume) refroidi à 5 ± 3°C (épaisseur après rinçage 1,5 cm). The reaction mixture is stirred at 23 ± 2 ° C for 20 hours and then cooled to 18 ± 2 ° C. An ammonium sulfamate solution (25.6 g, 224 mmol) in water (15 mL, 0.3 volume) is introduced and the reaction mixture is stirred at 18 ± 2 ° C for 15 minutes. A saturated solution of Na 2 S 2 O 3 (200 mL, 4 volumes) is introduced (an endothermic reaction is observed, the reaction mixture decreases at 2 ° C). The reaction mixture is cooled to 5 ± 3 ° C and stirred for one hour. The precipitate formed is filtered on sintered glass (diameter 10 cm, porosity = 3, thickness 3.5 cm) and rinsed with 6 N HCl (50 ml, 1 volume) cooled to 5 ± 3 ° C. (thickness after rinsing 1, 5 cm).
Le solide résultant est ajouté à 500 mL (10 volumes) de toluène sous agitation. La suspension est mise à reflux dans un appareil de Dean-Starck pour éliminer l'eau. Le mélange est ensuite refroidi à 18 ± 2°C et filtré sous vide sur verre fritté (diamètre 10 cm, porosité=3). Le cake (épaisseur=2 cm) est trituré deux fois avec 100 mL de toluène (2 volumes) et lavé deux fois avec 100 mL de toluène (1 volumes). Le solide marron résultant est utilisé dans l'étape suivante sans purification. The resulting solid is added to 500 mL (10 volumes) of toluene with stirring. The suspension is refluxed in a Dean-Starck apparatus to remove water. The mixture is then cooled to 18 ± 2 ° C and filtered under vacuum on sintered glass (diameter 10 cm, porosity = 3). The cake (thickness = 2 cm) is triturated twice with 100 ml of toluene (2 volumes) and washed twice with 100 ml of toluene (1 volume). The resulting brown solid is used in the next step without purification.
Poids brut: 135,8 g Gross weight: 135.8 g
Poids sec estimé: 81,5 g Estimated dry weight: 81.5 g
Rendement: quantitatif Yield: quantitative
Analyse: RMN 1H, 13C, HPLC, MS Analysis: 1H NMR, 13 C, HPLC, MS
Préparation du chlorure de 5-iodo-l-naphtalène sulfonyle Preparation of 5-iodo-1-naphthalenesulfonyl chloride
De l'acide 5-iodo-l-naphtalène sulfonique (135,8 g (produit brut), 224 mmol) et 1,2 litres de toluène (15 volumes par rapport au poids attendu) sont chargés dans un ballon à fond rond à trois cols. La suspension est agitée à 18±2°C et du DMF est ajouté (1,7 mL, 22,4 mmol).5-Iodo-1-naphthalenesulfonic acid (135.8 g (crude product), 224 mmol) and 1.2 liters of toluene (15 volumes based on the expected weight) are charged to a round bottom flask. three passes. The suspension is stirred at 18 ± 2 ° C and DMF is added (1.7 mL, 22.4 mmol).
Ensuite, du SOCl2 (32,5 mL, 448 mmol) est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. Le mélange est porté à reflux pendant 4h30 et refroidi à 20±3°C. La solution est filtrée sous vide sur verre fritté (diamètre=10 cm, porosité=3, épaisseur=l cm) et le solide est lavé avec 80 mL (1 volume) de toluène. Le filtrat est évaporé sous vide pour éliminer l'excès de SOCl2 et concentrer à un volume estimé de 800 mL (10 volumes). La solution résultante est utilisée sans purification pour l'étape suivante. Then, SOCl 2 (32.5 mL, 448 mmol) is added dropwise over 5 minutes. The mixture is refluxed for 4 h 30 and cooled to 20 ± 3 ° C. The solution is filtered under vacuum on sintered glass (diameter = 10 cm, porosity = 3, thickness = 1 cm) and the solid is washed with 80 ml (1 volume) of toluene. The filtrate is evaporated under vacuum to remove excess SOCl 2 and concentrate to an estimated volume of 800 mL (10 volumes). The resulting solution is used without purification for the next step.
Analyse: HPLC, MS (forme ester de méthyle) Analysis: HPLC, MS (methyl ester form)
Préparation de l-(5-iodonaphtalène-l-sulfonyle)-l,4-diazepane Preparation of 1- (5-iodonaphthalen-1-sulfonyl) -1,4-diazepane
De l'homopipérazine (89,7 g, 896 mmol) dans 1,2 litres de toluène (15 volumes par rapport au poids attendu) est agité dans un ballon à fond rond à trois cols. Le mélange est refroidi dans un bain de glace et la solution de chlorure de 5-iodo-l-naphtalène sulfonyle (224 mmol, 800 mL) est ajoutée en 30 minutes (T0=7°C, Tfinaie=140C). Ensuite, la réaction est agitée à 18±2°C pendant 16 heures. Le mélange est filtré sous vide sur verre fritté (diamètre=10 cm, porosité=3, épaisseur=l cm) et le solide est lavé avec 80 mL (1 volume) de toluène. Le filtrat est lavé 6 fois avec 800 mL d'eau (10 volumes). La phase organique est purifiée sur un tampon de silice (2 parties, diamètre=8 cm, épaisseur de la silice=6,5 cm) et élué avec: Homopiperazine (89.7 g, 896 mmol) in 1.2 liters of toluene (15 volumes based on the expected weight) is stirred in a three-necked round bottom flask. The mixture is cooled in an ice bath and the sulfonyl chloride solution of 5-iodo-l-naphthalene (224 mmol, 800 mL) was added over 30 minutes (T = 0 7 ° C, T fina i e = 14 0 C). Then, the reaction is stirred at 18 ± 2 ° C for 16 hours. The mixture is filtered under vacuum on sintered glass (diameter = 10 cm, porosity = 3, thickness = 1 cm) and the solid is washed with 80 ml (1 volume) of toluene. The filtrate is washed 6 times with 800 ml of water (10 volumes). The organic phase is purified on a silica pad (2 parts, diameter = 8 cm, thickness of silica = 6.5 cm) and eluted with:
- 1 L de toluène / iPrOH (90/10): Fl  - 1 L of toluene / iPrOH (90/10): Fl
- 1 L de toluène / iPrOH (70/30): F2  - 1 L of toluene / iPrOH (70/30): F2
- 2 L de toluène / iPrOH (60/40): F3  - 2 L of toluene / iPrOH (60/40): F3
- 1 L de toluène / iPrOH (50/50): F4 - 1 L of toluene / iPrOH (50/50): F4
Les fractions résultantes 1 à 4 sont évaporées sous vide et le solide obtenu est cristallisé avec 320 mL d'alcool isopropylique (4 volumes). Après refroidissement à 5±2°C, le solide est filtré et lavé avec 80 mL (1 volume) d'alcool isopropylique froid. Le composé est séché sous vide pour obtenir 57,2 g d'un solide beige de l-(5-iodonaphtalène-l -sulfonyle)- 1,4-diazepane.  The resulting fractions 1 to 4 are evaporated under vacuum and the solid obtained is crystallized with 320 ml of isopropyl alcohol (4 volumes). After cooling to 5 ± 2 ° C, the solid is filtered and washed with 80 mL (1 volume) of cold isopropyl alcohol. The compound is dried under vacuum to give 57.2 g of a beige solid of 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane.
Rendement: 61% sur 3 étapes Yield: 61% over 3 steps
Analyse: RMN 1H, 13C, HPLC, MS, TLC Analysis: 1H NMR, 13 C, HPLC, MS, TLC
Préparation de l'hydrochlorure de l-(5-iodonaphtalène-l-sulfonyl)-l,4-diazepane Preparation of 1- (5-iodonaphthalen-1-sulfonyl) -1,4-diazepane hydrochloride
Le l-(5-iodonaphtalène-l -sulfonyle)- 1,4-diazepane (57,2 g, 137 mmol) et 286 mL (5 volumes) d'alcool isopropylique sont agités dans un ballon à fond rond à trois cols. La suspension est portée au reflux jusqu'à ce que le mélange devienne homogène, puis est refroidie à 20±2°C. Ensuite, 6 N de HCl (22,9 mL, 137 mmol) sont ajoutés au moyen d'un entonnoir. Le mélange est refroidi à 5±2°C puis filtré et le solide est lavé avec de l'alcool isopropylique froid (57 mL, 1 volume). Le solide résultant est cristallisé avec 114 mL d'eau (2 volumes). Après refroidissement à 5±2°C, le solide est filtré et lavé avec 57 mL (1 volume) d'eau froide. Le composé est séché sous vide à 70°C pour obtenir 52,7 g d'hydrochlorure de 1- (5-iodonaphtalène-l-sulfonyl)- 1,4-diazepane se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane (57.2 g, 137 mmol) and 286 mL (5 volumes) of isopropyl alcohol are stirred in a three-necked round bottom flask. The suspension is refluxed until the mixture becomes homogeneous and then cooled to 20 ± 2 ° C. Then, 6 N of HCl (22.9 mL, 137 mmol) is added by means of a funnel. The mixture is cooled to 5 ± 2 ° C and filtered and the solid is washed with cold isopropyl alcohol (57 mL, 1 volume). The resulting solid is crystallized with 114 mL of water (2 volumes). After cooling to 5 ± 2 ° C, the solid is filtered and washed with 57 mL (1 volume) of cold water. The compound is dried under vacuum at 70 ° C to obtain 52.7 g of 1- (5-iodonaphthalene-1-sulfonyl) -1,4-diazepane hydrochloride in the form of a white solid.
Rendement: 84% Yield: 84%
Analyse: RMN 1H, 13C, HPLC, MS, TLC Analysis: 1H NMR, 13 C, HPLC, MS, TLC
Formulation pour instillation dans l'oeil du composé ML7 „ Formulation for instillation into the eye of the ML7 compound "
Des exemples de formulations selon l'invention sont listés dans le tableau ci-dessous. Examples of formulations according to the invention are listed in the table below.
Ces formulations sont stables est permettent d'atténuer les effets irritants des composés actifs, et permettent la solubilisation desdits actifs à une concentration compatible avec une application thérapeutique pour le traitement de troubles oculaires. These formulations are stable and allow to mitigate the irritating effects of the active compounds, and allow the solubilization of said active agents at a concentration compatible with a therapeutic application for the treatment of ocular disorders.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (I) 1. Process for synthesizing a compound of formula (I)
(I) (I)
dans laquelle X est un atome d'halogène, le procédé comprenant: wherein X is a halogen atom, the process comprising:
a) la substitution du groupement amino du composé de formule (II) a) the substitution of the amino group of the compound of formula (II)
atome d'halogène pour donner le composé de formule (III)  halogen atom to give the compound of formula (III)
b) l'halogénation du groupement sulfonique du composé de formule (III) pour former un halogénure de sulfonyle de formule (IV) b) halogenating the sulfonic group of the compound of formula (III) to form a sulfonyl halide of formula (IV)
dans laquelle Ri est un atome d'halogène; et wherein R1 is a halogen atom; and
c) la substitution du groupe halogénure de sulfonyle du composé de formule (IV) par un groupement homopiperazine pour obtenir le composé de formule (I). c) the substitution of the sulfonyl halide group of the compound of formula (IV) with a homopiperazine group to obtain the compound of formula (I).
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel X est un atome d'iode ou de chlore. The process according to claim 1, wherein X is an iodine or chlorine atom.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'étape a) est réalisée par mise en contact du composé de formule (I) avec un halogénure de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium. 3. Method according to claim 1 or 2, wherein step a) is carried out by contacting the compound of formula (I) with an alkali metal halide, for example potassium iodide.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, la substitution de l'étape a) étant réalisée en milieu acide. 4. Method according to any one of claims 1 to 3, the substitution of step a) being carried out in acidic medium.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'étape a) est réalisée à une température comprise entre 0 et 100°C. 5. Process according to any one of claims 1 to 4, wherein step a) is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le composé de formule (III) est mis en contact avec le chlorure de thionyle (SOCl2). 6. Process according to any one of claims 1 to 5, wherein the compound of formula (III) is brought into contact with thionyl chloride (SOCl 2 ).
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, l'étape b) étant réalisée dans un solvant organique, notamment dans un mélange de DMF et de toluène. 7. Method according to any one of claims 1 to 6, step b) being carried out in an organic solvent, in particular in a mixture of DMF and toluene.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel l'étape c) comprend la mise en contact du composé de formule (IV) avec de l'homopipérazine. The process according to any one of claims 1 to 7, wherein step c) comprises contacting the compound of formula (IV) with homopiperazine.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'étape c) est réalisée en présence d'un solvant organique, en particulier en présence de toluène. 9. Process according to any one of claims 1 to 8, wherein step c) is carried out in the presence of an organic solvent, in particular in the presence of toluene.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant en outre une étape de formation d'un sel d'un composé de formule (I), notamment la formation d'un chlorhydrate du composé l-(5-iodonaphtalène-l-sulfonyl)-lH-hexahydro-l,4-diazepine par réaction du composé de formule (I) avec un acide, en particulier de l'acide chlorhydrique. 10. Process according to any one of claims 1 to 9, further comprising a step of forming a salt of a compound of formula (I), in particular the formation of a hydrochloride of the compound 1- (5-iodonaphthalene) 1-sulfonyl) -1H-hexahydro-1,4-diazepine by reacting the compound of formula (I) with an acid, particularly hydrochloric acid.
11. Composition comprenant: 11. Composition comprising:
- entre 0,001 % et 0,5 % en poids de ML7 ou de ML9, par rapport au poids total de la composition;  between 0.001% and 0.5% by weight of ML7 or ML9, relative to the total weight of the composition;
- entre 0,1 % et 10 % en poids de cyclodextrine, par rapport au poids total de la composition; et - Between 0.1% and 10% by weight of cyclodextrin, relative to the total weight of the composition; and
- entre 0,01 % et 0,5 % en poids d'hydroxypropylmethylcellulose, d'hydroxyethylcellulose de PVP ou de PVA, par rapport au poids total de la composition.  between 0.01% and 0.5% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of PVP or PVA, relative to the total weight of the composition.
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