EP2593218A2 - Device for the synthesis of radiotracers - Google Patents

Device for the synthesis of radiotracers

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Publication number
EP2593218A2
EP2593218A2 EP11801964.5A EP11801964A EP2593218A2 EP 2593218 A2 EP2593218 A2 EP 2593218A2 EP 11801964 A EP11801964 A EP 11801964A EP 2593218 A2 EP2593218 A2 EP 2593218A2
Authority
EP
European Patent Office
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cartridge
reaction product
reaction vessel
reaction
solid support
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11801964.5A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Marco Müller
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ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH
Original Assignee
ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH filed Critical ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH
Publication of EP2593218A2 publication Critical patent/EP2593218A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/005—Sugars; Derivatives thereof; Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a device for the synthesis of radioactively labeled compounds and to a use of this device.
  • radiotracers In medical diagnostics, short-lived, radiolabelled compounds, so-called radiotracers, are increasingly used whose physiological and biochemical properties enable a non-invasive tomographic detection of metabolic processes in the human body. Using the modern tomographic method of positron emission tomography (PET), these radiotracers can be used to quantify metabolic processes and to record the biodistribution of the radiodiagnostic from the outside. The tomographic acquisition of radiotracers, such.
  • PET positron emission tomography
  • B. 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose ([ 18 F] -FDG) allows early diagnosis of tumors that differ significantly in terms of glucose metabolism of normal tissue.
  • the development of new radiotracers based on pharmacologically interesting compounds has opened up new possibilities for the non-invasive diagnosis of different clinical pictures in recent years.
  • PET positron emission tomography
  • [ 18 F] fluoride as a radioactive probe, as it in the form of the F-18-labeled sugar derivative ([ 18 F] -FDG) makes the exact localization of tumors down to the millimeter range using PET visible and a precise localization the tumor expansion allows.
  • the [18 F] fluoride produced in the cyclotron is separated by ion exchange on an anion exchange cartridge from the target water, whereby as phases usually a mixture of Kryptofix ® (K2.2.2) and potassium carbonate sentransferreagenz in water / acetonitrile is used.
  • the phase-transfer catalysts activated [ 18 F] fluoride with the corresponding starting material (also referred to as precursor compound or precursor) in an organic solvent, eg. As acetonitrile, reacted (label). All chemical-physical processes take place in synthesis modules, which, due to a large number of reaction steps (eg ion exchange, distillation, drying, reaction) are equipped with relatively complex control systems.
  • DE 697 32 599 T2 discloses a device for the automated synthesis of radiolabeled compounds, which is said to be particularly suitable for the synthesis of 2- [ 18 F] fluoro-2-deoxy-D-glucose.
  • the device can be realized as a so-called disposable equipment set, which is integrated into a synthesis module.
  • the reaction vessel, a first cartridge and a second cartridge are connected to each other via lines.
  • the cartridges are filled with carrier material for the separation of hydrophilic or lipohilic components of the precursor compound.
  • the precursor compound is adsorbed on a C18 cartridge to allow deprotection by basic or acid hydrolysis.
  • hydrochloric acid or sodium hydroxide solution is passed through the cartridge, and held by the shut-off by means of a valve for a longer residence time on the cartridge, for complete hydrolysis.
  • the cartridge may be of the type C18, C18 ec, C8, C4, tC18, diol, phenyl, NH 2 , among others.
  • the cartridge may contain between 50 mg and 10 g of solid carrier, with 200 to 800 mg being preferred.
  • a C18 cartridge of the Sep-Pak Short Body type is used for the hydrolysis, which contains 400 mg of solid carrier.
  • the reaction of the precursor compound takes place in a reaction vessel at a temperature of 105.degree.
  • the reaction vessel is not made of plastic, but of glass.
  • a radiochemical yield of about 60% With the device shown in the example of DE 697 32 599 T2 can be achieved in the synthesis of [ 18 F] -FDG a radiochemical yield of about 60%.
  • an initial activity of 150 GBq approximately 50 patient doses of 300 MBq can thus be obtained.
  • a dose is understood to mean the amount of [ 18 F] -FDG that must be administered to a patient for a PET examination.
  • the object of the invention is to eliminate the disadvantages of the prior art.
  • a device for the synthesis of radioactively labeled compounds, in particular for the synthesis of [ 18 F] -FDG, which enables the production of a higher number of doses, based on the amount of radioactive isotope, is made possible. Furthermore, a use of this device should be specified.
  • an apparatus for the synthesis of radioactively labeled compounds comprising
  • reaction vessel for reacting a precursor compound having protecting groups with a radioactive isotope to obtain a first reaction product; a first cartridge for hydrolysis of protecting groups of the first reaction product to obtain a second reaction product; and a second cartridge for purifying the second reaction product, wherein the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are connected to each other via conduits and wherein the first cartridge 801 to 1200 mg of a solid support and / or that the reaction vessel is a reaction vessel of ei - A temperature-resistant plastic, wherein the plastic has a temperature resistance of at least 120 ° C.
  • the first cartridge contains 810 to 1000 mg of the solid carrier, more preferably 815 to 900 mg of the solid carrier, most preferably 820 mg of the solid carrier.
  • the reaction vessel is preferably a reaction vessel of a fluoride-free plastic to avoid exchange reactions between the fluoride of the plastic and the radioactive isotope.
  • the temperature-resistant plastic is a cycloolefm copolymer. Particularly suitable are cycloolefm copolymers having a heat distortion temperature (measured according to ISO 75-1, -2 HDT / B 0.45 MPa) of 120 ° C and more, in particular of 150 ° C and more.
  • a particularly suitable cycloolefin copolymer for example, Topas ®, especially Topas ® 6015S-04, the TOPAS Advanced Polymers GmbH, Frankfurt / Main, DE. It has surprisingly been found that in a cycloolefm copolymer reaction vessel the penetration of [ 18 F] fluoride ions into the material of the reaction vessel is prevented and that fact is a cause of the considerable yield loss in the use of the prior art glass reaction vessels.
  • the device according to the invention which comprises a first cartridge with an increased proportion of solid support and a reaction vessel of a temperature-resistant plastic and otherwise unchanged from DE 697 32 599 T2
  • a yield of at least 70% In the prior art, a yield of only 60% could be achieved. This represents an increase in the doses to be achieved by about 17%.
  • the first and second cartridges contain the same type of solid support.
  • Suitable solid carriers are, for example, support of type C18, C18 ec, C8, C4, tC18, NH2, diol, polystyrene divinylbenzene or phenyl.
  • the solid support is preferably C18.
  • the device is preferably automated.
  • the device should include valves for controlling the flow of starting materials and reaction products as well as auxiliaries and process gases.
  • An example of a process gas is nitrogen (N 2 ).
  • auxiliaries are solvents such as water or acetonitrile. protective agents for deprotecting the precursor compound and fluid detergents.
  • the required starting materials, the auxiliaries and the process gas are known to the person skilled in the art.
  • the reaction vessel, the first cartridge, the second cartridge and the conduits interconnecting the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are components of a disposable element.
  • This disposable element can be used in a stationary element and used there for the unique synthesis of the radiolabeled compound.
  • the amount of solid support in the first cartridge is twice or more the amount of solid support in the second cartridge.
  • the use of the device according to the invention for the preparation of 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose is also provided.
  • a process for the preparation of synthesizing radiolabeled compounds by the apparatus of the present invention comprising the steps of: (a) substituting the precursor compound with a radioactive isotope in the reaction vessel at a temperature of 100 ° C or higher to obtain a first reaction product;
  • step (a) is carried out at a temperature of 120.degree. C. or higher, particularly preferably at 125.degree.
  • Fig. 1 is a schematic representation of a disposable element comprising components of the device according to the invention
  • Figure 2 is a graph showing a comparison of radiochemical yields in the preparation of prior art 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose and according to the present invention.
  • Example 1 Construction of an embodiment of the device according to the invention
  • the embodiment of the device according to the invention shown in FIG. 1 comprises three tap banks G, H, I each having five control valves, wherein the tap banks G and H are connected to a hose and the tap banks H and I pass through the first cartridge, ie a long compared to the prior art C18 cartridge with increased amount of solid support material are connected.
  • the reaction vessel is connected via hoses on the control valve 6 and 15 with the tap banks.
  • the second cartridge, a tC18 cleaning cartridge attached to the control valve 12 and linked via a hose with control valve 13.
  • At the control valve 11 is the outlet for the final product, which is passed at the end of an AluminaN cartridge for the removal of excess fluoride.
  • hoses are located on the control valves 1 and 1 for the supply and discharge of gases and liquids.
  • control valves 3 5, 8 and 9 are so-called plastic spikes on which the Storage vessels for the chemicals are attached.
  • a slightly larger sized spike is connected via a hose with control valve 6 and serves to attach a water reservoir for injections.
  • the device according to the invention is inserted into the module (Tracerlab Mx from General
  • Fig. 2 shows the time uncorrected radiochemical yield in the synthesis of [ 18 F] -FDG for the individual cases in a number of nine experiments. In all experiments, the change in the amount of solid support and the additional replacement of the reaction vessel to increase the yield.

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Abstract

The invention relates to a device for synthesizing radiotracers, comprising: a reaction vessel for reacting a precursor compound containing protective groups with a radioactive isotope so as to obtain a first reaction product; a first cartridge for separating protective groups from the first reaction product so as to obtain a second reaction product; and a second cartridge for purifying the second reaction product. The reaction vessel, the first cartridge, and the second cartridge are interconnected via pipes. According to the invention, the first cartridge contains 801 to 1200 mg of a solid carrier, and/or the reaction vessel is made of a temperature-resistant plastic that has a thermal resistance of at least 120°C.

Description

Beschreibung  description
Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen sowie eine Verwendung dieser Vorrichtung. The invention relates to a device for the synthesis of radioactively labeled compounds and to a use of this device.
In der medizinischen Diagnostik werden zunehmend kurzlebige, radioaktiv markierte Verbindungen, sogenannte Radiotracer, eingesetzt, deren physiologische und bioche- mische Eigenschaften eine nicht-invasive tomographische Erfassung von Stoffwechselprozessen im menschlichen Körper ermöglichen. Durch die Anwendung des modernen tomographischen Verfahrens der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können mithilfe dieser Radiotracer Stoffwechselprozesse quantifiziert und die Bioverteilung des Radiodiagnostikums von außen her erfasst werden. Die tomographische Erfassung von Radiotracern, wie z. B. 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose ([18F]-FDG), ermöglicht eine frühzeitige Diagnose von Tumoren, die sich hinsichtlich des Glukosestoffwechsels von Normalgewebe signifikant unterscheiden. Durch die Entwicklung neuer Radiotracer auf der Basis pharmakologisch interessanter Verbindungen haben sich in den letzten Jahren neue Möglichkeiten der nicht invasiven Diagnostik ver- schiedener Krankheitsbilder eröffnet. In medical diagnostics, short-lived, radiolabelled compounds, so-called radiotracers, are increasingly used whose physiological and biochemical properties enable a non-invasive tomographic detection of metabolic processes in the human body. Using the modern tomographic method of positron emission tomography (PET), these radiotracers can be used to quantify metabolic processes and to record the biodistribution of the radiodiagnostic from the outside. The tomographic acquisition of radiotracers, such. B. 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose ([ 18 F] -FDG), allows early diagnosis of tumors that differ significantly in terms of glucose metabolism of normal tissue. The development of new radiotracers based on pharmacologically interesting compounds has opened up new possibilities for the non-invasive diagnosis of different clinical pictures in recent years.
Der weltweite Anteil der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) am Gesamtmarkt der Diagnose mittels bildgebender Verfahren ist in den letzten Jahren explosionsartig gestiegen. Den größten Anteil hierbei hat das [18F]Fluorid als radioaktive Sonde, da es in Form des F-18 markierten Zuckerderivates ([18F]-FDG) die genaue Lokalisation von Tumoren bis in den Millimeterbereich mittels PET sichtbar macht und eine genaue Lokalisation der Tumorausdehnung ermöglicht. The worldwide share of positron emission tomography (PET) in the overall market of diagnosis by means of imaging techniques has exploded in recent years. The largest part of this is the [ 18 F] fluoride as a radioactive probe, as it in the form of the F-18-labeled sugar derivative ([ 18 F] -FDG) makes the exact localization of tumors down to the millimeter range using PET visible and a precise localization the tumor expansion allows.
Im Allgemeinen wird das im Zyklotron hergestellte [18F]Fluorid durch Ionenaustausch auf einer Anionentauscher-Kartusche vom Targetwasser abgetrennt, wobei als Pha- sentransferreagenz meist ein Gemisch aus Kryptofix® (K2.2.2) und Kaliumkarbonat in Wasser/ Acetonitril zum Einsatz kommt. Nach einer azeoptropen Destillation wird im nachfolgenden Syntheseschritt das mittels Phasentransferkatalysatoren aktivierte [18F]Fluorid mit dem entsprechenden Edukt (auch als Vorläuferverbindung oder Präkursor bezeichnet) in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, umgesetzt (Markierung). Alle chemisch-physikalischen Prozesse finden in Synthesemodulen statt, die, bedingt durch eine Vielzahl an Reaktionsschritten (z. B. Ionenaustausch, Destillation, Trocknung, Reaktion) mit relativ komplexen Steuersystemen ausgestattet sind. In general, the [18 F] fluoride produced in the cyclotron is separated by ion exchange on an anion exchange cartridge from the target water, whereby as phases usually a mixture of Kryptofix ® (K2.2.2) and potassium carbonate sentransferreagenz in water / acetonitrile is used. After an azeotropic distillation is in the subsequent synthesis step, the phase-transfer catalysts activated [ 18 F] fluoride with the corresponding starting material (also referred to as precursor compound or precursor) in an organic solvent, eg. As acetonitrile, reacted (label). All chemical-physical processes take place in synthesis modules, which, due to a large number of reaction steps (eg ion exchange, distillation, drying, reaction) are equipped with relatively complex control systems.
Aus DE 697 32 599 T2 ist eine Vorrichtung zur automatisierten Synthese von radio- aktiv markierten Verbindungen bekannt, die insbesondere für die Synthese von 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose geeignet sein soll. Die Vorrichtung kann als sogenannter Einweg- Ausrüstungssatz realisiert werden, welcher in ein Synthesemodul integriert ist. Wobei in diesem Ausrüstsatz das Reaktionsgefäß, eine erste Kartusche und eine zweite Kartusche miteinander über Leitungen verbunden sind. Die Kartu- sehen sind mit Trägermaterial, zur Abtrennung hydrophiler oder lipohiler Bestandteile der Vorkäuferverbindung, befüllt. Auf dem ersten festen Träger wird, nach der Umsetzung der Vorläuferverbindung im Reaktionsgefäß mit dem radioaktiven Isotop, die Vorläuferverbindung auf einer C18-Kartusche adsorbiert, um das Entfernen von Schutzgruppen durch basische oder saure Hydrolyse zu ermöglichen. Hierfür wird Salzsäure oder Natronlauge über die Kartusche geleitet, und durch die Absperrung mittels eines Ventils für eine längere Verweilzeit auf der Kartusche, zur vollständigen Hydrolyse festgehalten. Die Kartusche kann unter anderem vom Typ C18, C18 ec, C8, C4, tC18, Diol, Phenyl, NH2 sein. Die Kartusche kann dabei zwischen 50 mg und 10 g festen Träger enthalten, wobei 200 bis 800 mg bevorzugt sind. Im einzigen Bei- spiel von DE 697 32 599 T2 wird für die Hydrolyse eine C18-Kartusche vom Typ Sep-Pak-Short Body eingesetzt, die 400 mg an festem Träger enthält. Die Umsetzung der Vorläuferverbindung erfolgt in einem Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von 105 °C. Aufgrund dieser hohen Reaktionstemperatur ist das Reaktionsgefäß im Gegensatz zu den übrigen Gefäßen, Leitungen und Ventilen nicht aus Kunststoff, son- dem aus Glas gefertigt. Mit der im Beispiel von DE 697 32 599 T2 gezeigten Vorrichtung lässt sich bei der Synthese zu [18F]-FDG eine radiochemische Ausbeute von ca. 60 % erzielen. Damit lassen sich, in Abhängigkeit der jeweiligen Transportwege in die einzelnen Kliniken, bei einer Anfangsaktivität von 150 GBq ungefähr 50 Patientendosen ä 300 MBq er- halten. Unter einer Dosis wird dabei die Menge an [18F]-FDG verstanden, die einem Patienten für eine PET-Untersuchung verabreicht werden muss. DE 697 32 599 T2 discloses a device for the automated synthesis of radiolabeled compounds, which is said to be particularly suitable for the synthesis of 2- [ 18 F] fluoro-2-deoxy-D-glucose. The device can be realized as a so-called disposable equipment set, which is integrated into a synthesis module. In this kit, the reaction vessel, a first cartridge and a second cartridge are connected to each other via lines. The cartridges are filled with carrier material for the separation of hydrophilic or lipohilic components of the precursor compound. On the first solid support, after reacting the precursor compound in the radioactive isotope reaction vessel, the precursor compound is adsorbed on a C18 cartridge to allow deprotection by basic or acid hydrolysis. For this purpose, hydrochloric acid or sodium hydroxide solution is passed through the cartridge, and held by the shut-off by means of a valve for a longer residence time on the cartridge, for complete hydrolysis. The cartridge may be of the type C18, C18 ec, C8, C4, tC18, diol, phenyl, NH 2 , among others. The cartridge may contain between 50 mg and 10 g of solid carrier, with 200 to 800 mg being preferred. In the sole example of DE 697 32 599 T2, a C18 cartridge of the Sep-Pak Short Body type is used for the hydrolysis, which contains 400 mg of solid carrier. The reaction of the precursor compound takes place in a reaction vessel at a temperature of 105.degree. Because of this high reaction temperature, in contrast to the other vessels, lines and valves, the reaction vessel is not made of plastic, but of glass. With the device shown in the example of DE 697 32 599 T2 can be achieved in the synthesis of [ 18 F] -FDG a radiochemical yield of about 60%. Depending on the respective transport routes to the individual clinics, with an initial activity of 150 GBq approximately 50 patient doses of 300 MBq can thus be obtained. A dose is understood to mean the amount of [ 18 F] -FDG that must be administered to a patient for a PET examination.
Im Hinblick auf die aparativ hohen Aufwendungen und Materialkosten für die Herstellung des radioaktiven [18F]-FDG ist jedoch wünschenswert, die Zahl an Dosen deutlich zu erhöhen, ohne jedoch den technischen Aufwand und damit wiederum die Kosten zu steigern. Allerdings schienen die Möglichkeiten zur Optimierung der vorbekannten automatisierten Synthese und der dazu benötigten Vorrichtung nach den vielen Jahren praktischer Anwendung erschöpft zu sein. Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere eine Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen, insbesondere zur Synthese von [18F]-FDG angegeben werden, die die Herstellung einer höheren Zahl von Dosen, bezogen auf die eingesetzte Menge an radioaktivem Isotop, ermöglicht. Ferner soll eine Verwendung dieser Vorrichtung angege- ben werden. In view of the aparativ high expenses and material costs for the production of radioactive [ 18 F] -FDG, however, it is desirable to increase the number of doses significantly, but without increasing the technical complexity and thus in turn the cost. However, the possibilities for optimizing the previously known automated synthesis and the apparatus required for it seemed to have been exhausted after many years of practical application. The object of the invention is to eliminate the disadvantages of the prior art. In particular, a device for the synthesis of radioactively labeled compounds, in particular for the synthesis of [ 18 F] -FDG, which enables the production of a higher number of doses, based on the amount of radioactive isotope, is made possible. Furthermore, a use of this device should be specified.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 9 und 10 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 8 und 11. This object is solved by the features of claims 1, 9 and 10. Advantageous embodiments of the invention will become apparent from the features of claims 2 to 8 and 11th
Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen vorgesehen, umfassend In accordance with the invention, an apparatus for the synthesis of radioactively labeled compounds is provided, comprising
- ein Reaktionsgefäß zur Umsetzung einer Vorläuferverbindung, die Schutzgrup- pen aufweist, mit einem radioaktiven Isotop unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes; - eine erste Kartusche zur Hydrolyse von Schutzgruppen von dem ersten Reaktionsprodukt unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und - eine zweite Kartusche zur Reinigung des zweiten Reaktionsproduktes, wobei das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander über Leitungen verbunden sind und wobei die erste Kartusche 801 bis 1200 mg eines festen Trägers enthält und/oder dass das Reaktionsgefäß ein Reaktionsgefäß aus ei- nem temperaturbeständigen Kunststoff ist, wobei der Kunststoff eine Temperaturbeständigkeit von mindestens 120 °C aufweist. a reaction vessel for reacting a precursor compound having protecting groups with a radioactive isotope to obtain a first reaction product; a first cartridge for hydrolysis of protecting groups of the first reaction product to obtain a second reaction product; and a second cartridge for purifying the second reaction product, wherein the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are connected to each other via conduits and wherein the first cartridge 801 to 1200 mg of a solid support and / or that the reaction vessel is a reaction vessel of ei - A temperature-resistant plastic, wherein the plastic has a temperature resistance of at least 120 ° C.
Es hat sich herausgestellt, dass bereits die Erhöhung der Menge an festem Träger auf der ersten Kartusche die Ausbeute einer radioaktiv markierten Verbindung erheblich erhöhen kann. Die Ursache hierfür liegt in der verlustfreien Verteilung des ersten Reaktionsproduktes, d. h der markierten Vorläuferverbindung, auf der ersten Kartusche bei der Überführung aus dem Reaktionsgefäß. Bei zu geringem Anteil an Trägermaterial kann die markierte Vorläuferverbindung nicht ausreichend abgefangen werden. Daher sind Mengen unter 800 mg an festem Trägermaterial unzweckmäßig und es kommt zu Verlusten in der Gesamtausbeute in Bezug auf die Menge des eingesetzten radioaktiven Isotops. Dieses führt wiederum zu einer erheblichen Verminderung der Patientendosen. It has been found that even increasing the amount of solid support on the first cartridge can significantly increase the yield of a radiolabelled compound. The reason for this lies in the lossless distribution of the first reaction product, d. h of the labeled precursor compound, on the first cartridge when transferred from the reaction vessel. If the amount of support material is too low, the labeled precursor compound can not be sufficiently trapped. Therefore, amounts below 800 mg of solid support are undesirable and there are losses in overall yield relative to the amount of radioactive isotope used. This in turn leads to a significant reduction in patient doses.
Vorzugsweise enthält die erste Kartusche 810 bis 1000 mg des festen Trägers, beson- ders bevorzugt 815 bis 900 mg des festen Trägers, am stärksten bevorzugt 820 mg des festen Trägers. Preferably, the first cartridge contains 810 to 1000 mg of the solid carrier, more preferably 815 to 900 mg of the solid carrier, most preferably 820 mg of the solid carrier.
Weist die erste Kartusche den gleichen Innendurchmesser wie die in der Ausführungsform von DE 697 32 599 T2 beschriebene Kartusche auf, so ist die Kartusche auf- grund der höheren Menge an festem Träger länger. Das Reaktionsgefäß ist vorzugsweise ein Reaktionsgefäß aus einem fluoridfreien Kunststoff, um Austauschreaktionen zwischen dem Fluorid des Kunststoffes und dem radioaktiven Isotop zu vermeiden. Bevorzugt ist der temperaturbeständige Kunststoff ein Cycloolefm-Copolymer. Besonders geeignet sind Cycloolefm-Copolymere mit einer Formbeständigkeitstemperatur (gemessen gemäß ISO 75-1, -2 HDT/B 0,45 MPa) von 120 °C und mehr, insbesondere von 150 °C und mehr. Ein besonders geeignetes Cycloolefm-Copolymer ist beispielsweise Topas®, insbesondere Topas® 6015S-04, der TOPAS Advanced Polymers GmbH, Frankfurt/Main, DE. Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass bei einem Reaktionsgefäß aus Cycloolefm- Copolymer das Eindringen von [18F]-Fluoridionen in das Material des Reaktionsgefäßes verhindert wird und dass diese Tatsache eine Ursache für den beträchtlichen Ausbeuteverlust bei der Verwendung der vorbekannten Reaktionsgefäße aus Glas ist. Mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die eine erste Kartusche mit einem erhöhten Anteil an festem Träger sowie ein Reaktionsgefäß aus einem temperaturbeständigen Kunststoff umfasst und ansonsten gegenüber DE 697 32 599 T2 unverändert ist, lässt sich, bezogen auf die gleiche Menge an eingesetztem radioaktiven Isotop, eine Ausbeute von mindestens 70 % erzielen. Im Stand der Technik ließ sich eine Ausbeute von nur 60 % erzielen. Dies stellt eine Steigerung der zu erzielenden Dosen um ca. 17 % dar. If the first cartridge has the same inner diameter as the cartridge described in the embodiment of DE 697 32 599 T2, the cartridge is longer due to the higher amount of solid support. The reaction vessel is preferably a reaction vessel of a fluoride-free plastic to avoid exchange reactions between the fluoride of the plastic and the radioactive isotope. Preferably, the temperature-resistant plastic is a cycloolefm copolymer. Particularly suitable are cycloolefm copolymers having a heat distortion temperature (measured according to ISO 75-1, -2 HDT / B 0.45 MPa) of 120 ° C and more, in particular of 150 ° C and more. A particularly suitable cycloolefin copolymer, for example, Topas ®, especially Topas ® 6015S-04, the TOPAS Advanced Polymers GmbH, Frankfurt / Main, DE. It has surprisingly been found that in a cycloolefm copolymer reaction vessel the penetration of [ 18 F] fluoride ions into the material of the reaction vessel is prevented and that fact is a cause of the considerable yield loss in the use of the prior art glass reaction vessels. By means of the device according to the invention, which comprises a first cartridge with an increased proportion of solid support and a reaction vessel of a temperature-resistant plastic and otherwise unchanged from DE 697 32 599 T2, can, based on the same amount of radioactive isotope used, a yield of at least 70%. In the prior art, a yield of only 60% could be achieved. This represents an increase in the doses to be achieved by about 17%.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erste und die zweite Kartusche denselben Typ von festem Träger. Geeignete feste Träger sind beispielsweise Träger vom Typ C18, C18 ec, C8, C4, tC18, NH2, Diol, Phenyl oder Polystyrol- Divinylbenzol. Im Falle von [18F]-FDG ist der feste Träger vorzugweise C18. In a preferred embodiment, the first and second cartridges contain the same type of solid support. Suitable solid carriers are, for example, support of type C18, C18 ec, C8, C4, tC18, NH2, diol, polystyrene divinylbenzene or phenyl. In the case of [ 18 F] -FDG, the solid support is preferably C18.
Die Vorrichtung ist vorzugsweise automatisiert. Dazu sollte die Vorrichtung Ventile zur Steuerung des Stromes von Ausgangsstoffen und Reaktionsprodukten sowie von Hilfsstoffen und Prozessgasen umfassen. Ein beispielhaftes Prozessgas ist Stickstoff (N2), beispielhafte Hilfsstoffe sind Lösungsmittel wie Wasser oder Acetonitril, Ent- schützungsmittel zur Entfernung der Schutzgruppen von der Vorläuferverbindung sowie fluide Reinigungsmittel. Die erforderlichen Ausgangsstoffe, die Hilfsstoffe und das Prozessgas sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt. Die Leitungen, die das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander verbinden, sind beispielsweise Schläuche. The device is preferably automated. For this purpose, the device should include valves for controlling the flow of starting materials and reaction products as well as auxiliaries and process gases. An example of a process gas is nitrogen (N 2 ). Exemplary auxiliaries are solvents such as water or acetonitrile. protective agents for deprotecting the precursor compound and fluid detergents. The required starting materials, the auxiliaries and the process gas are known to the person skilled in the art. The lines that connect the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge with each other, for example, hoses.
Vorzugsweise sind das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche, die zweite Kartusche und die Leitungen, die das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander verbinden, Bestandteile eines Einwegelementes. Dieses Einwegelement kann in ein stationäres Element eingesetzt und dort zur einmaligen Synthese der radioaktiv markierten Verbindung verwendet werden. Preferably, the reaction vessel, the first cartridge, the second cartridge and the conduits interconnecting the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are components of a disposable element. This disposable element can be used in a stationary element and used there for the unique synthesis of the radiolabeled compound.
In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge an festem Träger in der ersten Kartusche das Zweifache oder mehr der Menge an festem Träger in der zweiten Kartusche. In one embodiment of the invention, the amount of solid support in the first cartridge is twice or more the amount of solid support in the second cartridge.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Herstellung von 2-Deoxy-2-[18F]fiuor-D-glucose vorgesehen. According to the invention, the use of the device according to the invention for the preparation of 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose is also provided.
Ferner ist ein Verfahren zur Verfahren zur Herstellung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorgesehen, dass die folgende Schritte umfasst: (a) Unsetzen der Vorläuferverbindung mit einem radioaktiven Isotop in dem Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von 100 °C oder höher unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes; Further, a process for the preparation of synthesizing radiolabeled compounds by the apparatus of the present invention is provided, comprising the steps of: (a) substituting the precursor compound with a radioactive isotope in the reaction vessel at a temperature of 100 ° C or higher to obtain a first reaction product;
(b) Führen des ersten Reaktionsproduktes zu der ersten Kartusche und Hydrolyse der Schutzgruppen unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und (c) Führen des zweiten Reaktionsproduktes zur zweiten Kartusche und Reinigung des Reaktionsproduktes unter Erhalt der radioaktiv markierten Verbindung. (b) passing the first reaction product to the first cartridge and hydrolysing the protecting groups to obtain a second reaction product; and (c) passing the second reaction product to the second cartridge and purifying the reaction product to obtain the radiolabeled compound.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird Schritt (a) bei einer Tem- peratur von 120 °C oder höher, besonders bevorzugt bei 125 °C durchgeführt. In a preferred embodiment of the process, step (a) is carried out at a temperature of 120.degree. C. or higher, particularly preferably at 125.degree.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Erfindung nicht einschränken sollen, unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläu- tert. Dabei zeigen The invention will be explained in more detail below with reference to embodiments, which are not intended to limit the invention, with reference to the drawings. Show
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Einwegelementes, das Bestandteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst; und Fig. 2 eine Diagramm, dass einen Vergleich der radiochemischen Ausbeuten bei der Herstellung von 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose nach dem Stand der Technik und gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt. Fig. 1 is a schematic representation of a disposable element comprising components of the device according to the invention; and Figure 2 is a graph showing a comparison of radiochemical yields in the preparation of prior art 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose and according to the present invention.
Beispiel 1: Aufbau einer Ausfiihrungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung Die in der Figur 1 gezeigte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst drei Hahnbänke G, H, I mit jeweils fünf Stellventilen, wobei die Hahnbänke G und H mit einem Schlauch verbunden sind und die Hahnbänke H und I durch die erste Kartusche, d. h. eine im Vergleich zum Stand der Technik lange C18-Kartusche mit erhöhter Menge an festem Trägermaterial, verbunden sind. Das Reaktionsgefäß ist über Schläuche am Stellventil 6 und 15 mit den Hahnbänken verbunden. Ferner ist die zweite Kartusche, eine tC18-Reinigungskartusche, am Stellventil 12 befestigt und über einen Schlauch mit Stellventil 13 verknüpft. Am Stellventil 11 befindet sich der Ausgang für das Endprodukt, welches am Ende über eine AluminaN-Kartusche zur Abtrennung überschüssigen Fluorids geleitet wird. Weitere Schläuche befinden sich am Stellventil 1 und 1 zur Zu- und Abführung von Gasen und Flüssigkeiten. An den Stellventilen 3, 5, 8 und 9 befinden sich sogenannte Plastik-Spikes, auf welchen die Vorratsgefäße für die Chemikalien aufgesteckt werden. Ein etwas größer dimensionierter Spike ist über einen Schlauch mit Stellventil 6 verbunden und dient zur Anbringung eines Wasserreservoirs für Injektionszwecke. Example 1: Construction of an embodiment of the device according to the invention The embodiment of the device according to the invention shown in FIG. 1 comprises three tap banks G, H, I each having five control valves, wherein the tap banks G and H are connected to a hose and the tap banks H and I pass through the first cartridge, ie a long compared to the prior art C18 cartridge with increased amount of solid support material are connected. The reaction vessel is connected via hoses on the control valve 6 and 15 with the tap banks. Further, the second cartridge, a tC18 cleaning cartridge, attached to the control valve 12 and linked via a hose with control valve 13. At the control valve 11 is the outlet for the final product, which is passed at the end of an AluminaN cartridge for the removal of excess fluoride. Further hoses are located on the control valves 1 and 1 for the supply and discharge of gases and liquids. At the control valves 3, 5, 8 and 9 are so-called plastic spikes on which the Storage vessels for the chemicals are attached. A slightly larger sized spike is connected via a hose with control valve 6 and serves to attach a water reservoir for injections.
Beispiel 2: Synthese von [18F]-FDG mittels der erfindungsgemäßen VorrichtungExample 2: Synthesis of [ 18 F] -FDG by means of the device according to the invention
Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird in das Modul (Tracerlab Mx von GeneralThe device according to the invention is inserted into the module (Tracerlab Mx from General
Electric) eingesetzt, und über die Software werden folgende Prozesse gestartet: 1. Elution des radioaktiven Fluorids über einen Anionenaustauscher mittels eines Phasentransferreagenzes (Gemisch aus Kryptofix® (K2.2.2) und Kaliumkarbonat in Wasser/ Acetonitril). Electric) was used, and the software, the following processes are started: 1. elution of the radioactive fluoride over an anion exchanger using a Phasentransferreagenzes (mixture of Kryptofix ® (K2.2.2) and potassium carbonate in water / acetonitrile).
2. Trocknung des mit dem Phasentrans ferreagenz aktivierten Fluorids durch aze- otrope Destillation bei wiederholter Zugabe von Acetonitril. 2. Drying of the fluoride activated with the phase transfer reagent by azeotropic distillation with repeated addition of acetonitrile.
3. Umsetzung der Vorläuferverbindung Tetra-O-acetyl-mannosetriflat (MT) mit dem aktivierten Fluorid bei einer Temperatur von 125 °C in dem Reaktionsgefäß (Topas-Vial) oder im Glasvial bei einer Temperatur von 105°C. 3. Reaction of the precursor compound tetra-O-acetyl-mannosetriflate (MT) with the activated fluoride at a temperature of 125 ° C in the reaction vessel (topaz vial) or in the glass vial at a temperature of 105 ° C.
4. Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und Elution über die erste Kartusche (C 18 -Kartusche). 4. Dilution of the reaction mixture with water and elution over the first cartridge (C 18 cartridge).
5. Hydrolyse der Acetylschutzgruppen auf der ersten Kartusche mit 2 molarer Natronlauge. 5. Hydrolysis of the acetyl protecting groups on the first cartridge with 2 molar sodium hydroxide solution.
6. Elution der Zielverbindung über die zweite Kartusche (tC-18 Reinigungskartusche).  6. Elution of the target compound via the second cartridge (tC-18 cleaning cartridge).
7. Zugabe einer Pufferlösung und Elution der Zielverbindung [18F]-FDG zum Endvial über einen Sterilfilter und einer AluminaN-Kartusche zur Abtrennung überschüssigen 18F-Fluorids . 7. Add a buffer solution and elute the target compound [ 18 F] -FDG to the end vial via a sterile filter and an Alumina N cartridge to remove excess 18F fluoride.
Abgesehen davon entspricht die Verfahrensweise der in DE 697 32 599 T2 beschriebenen Verfahrensweise. Es wurden mehrere vergleichende Versuche zur Synthese von [18F]-FDG durchgeführt, wobei der Ausrüstsatz (Kassette) folgende Veränderungen gegenüber dem Original in DE 697 32 5999T2 aufweist: Apart from that, the procedure corresponds to the procedure described in DE 697 32 599 T2. Several comparative experiments on the synthesis of [ 18 F] -FDG were carried out, the kit (cassette) having the following changes compared to the original in DE 697 32 5999T2:
1. keine Veränderung gegenüber DE 697 32 599 T2. 1. no change compared to DE 697 32 599 T2.
2. erste C 18-Kartusche mit 820 mg Trägermaterial  2nd first C 18 cartridge with 820 mg carrier material
3. erste Cl 8-Kartusche mit 820 mg Trägermaterial und Reaktionsgefäß aus Topas 6015S-04  3. First Cl 8 cartridge with 820 mg carrier material and reaction vessel made of Topas 6015S-04
Fig. 2 zeigt die zeitlich unkorrigierte radiochemische Ausbeute bei der Synthese von [18F]-FDG für die einzelnen Fälle bei einer Anzahl von neun Versuchen. In allen Versuchen führen die Veränderung der Menge an festem Träger sowie der zusätzliche Austausch des Reaktionsgefäßes zu einer Steigerung der Ausbeute. Fig. 2 shows the time uncorrected radiochemical yield in the synthesis of [ 18 F] -FDG for the individual cases in a number of nine experiments. In all experiments, the change in the amount of solid support and the additional replacement of the reaction vessel to increase the yield.
Bezugszeichenliste LIST OF REFERENCE NUMBERS
A erfindungsgemäße VorrichtungA device according to the invention
B Reaktionsgefäß B reaction vessel
C erste Kartusche  C first cartridge
D zweite Kartusche  D second cartridge
E Leitungen  E lines
F AluminaN -Kartusche  F AluminaN cartridge
G erste Hahnbank  G first cock bank
H zweite Hahnbank  H second tap bank
I dritte Hahnbank  I third tap bank
J Endvial  J Endvial

Claims

Patentansprüche claims
1. Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen, umfassend 1. A device for the synthesis of radioactively labeled compounds, comprising
- ein Reaktionsgefäß zur Umsetzung einer Vorläuferverbindung, die Schutzgruppen aufweist, mit einem radioaktiven Isotop unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes; a reaction vessel for reacting a precursor compound having protective groups with a radioactive isotope to obtain a first reaction product;
- eine erste Kartusche zur Hydrolyse von Schutzgruppen von dem ersten Reaktionsprodukt unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und a first cartridge for hydrolysis of protecting groups of the first reaction product to obtain a second reaction product; and
- eine zweite Kartusche zur Reinigung des zweiten Reaktionsproduktes, wobei das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander über Leitungen verbunden sind, a second cartridge for purifying the second reaction product, wherein the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are connected to each other via conduits,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die erste Kartusche 801 bis 1200 mg eines festen Trägers enthält und/oder dass das Reaktionsgefäß ein Reaktionsgefäß aus einem temperaturbeständigen Kunststoff ist, wobei der Kunststoff eine Temperaturbeständigkeit von mindestens 120 °C aufweist.  in that the first cartridge 801 to 1200 mg of a solid support and / or that the reaction vessel is a reaction vessel made of a temperature-resistant plastic, wherein the plastic has a temperature resistance of at least 120 ° C.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , 2. Apparatus according to claim 1,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die erste Kartusche 810 bis 1000 mg eines festen Trägers enthält.  the first cartridge contains 810 to 1000 mg of a solid support.
3. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, 3. Device according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die erste Kartusche 815 bis 900 mg eines festen Trägers enthält.  the first cartridge contains 815 to 900 mg of a solid support.
4. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, 4. Device according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet, dass der temperaturbeständige Kunststoff ein Cycloolefm-Copolymers ist. characterized, the temperature-resistant plastic is a cycloolefm copolymer.
5. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, 5. Device according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die Vorrichtung automatisiert ist.  that the device is automated.
6. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, 6. Device according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche, die zweite Kartusche und die Leitungen, die das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander verbinden, Bestandteile eines Einwegelementes sind.  the reaction vessel, the first cartridge, the second cartridge and the conduits connecting the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are components of a disposable element.
7. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, 7. Device according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die Vorrichtung ferner Ventile zur Steuerung des Stromes von Ausgangsstoffen und Reaktionsprodukten sowie von Hilfsstoffen und Prozessgasen um- fasst.  in that the device further comprises valves for controlling the flow of starting materials and reaction products as well as auxiliaries and process gases.
8. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, 8. Device according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die Menge an festem Träger in der ersten Kartusche das Zweifache oder mehr der Menge an festem Träger in der zweiten Kartusche beträgt.  the amount of solid support in the first cartridge is twice or more the amount of solid support in the second cartridge.
9. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose. 9. Use of a device according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose.
10. Verfahren zur Herstellung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen mittels ner Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, 10. A process for the preparation for the synthesis of radioactively marked compounds by means ner apparatus according to one of claims 1 to 8,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass es folgende Schritte umfasst: (a) Umsetzen der Vorläuferverbindung mit einem radioaktiven Isotop in dem Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von 100 °C oder höher unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes; that it includes the following steps: (a) reacting the precursor compound with a radioactive isotope in the reaction vessel at a temperature of 100 ° C or higher to obtain a first reaction product;
(b) Führen des ersten Reaktionsproduktes zu der ersten Kartusche und Hydrolyse der Schutzgruppen unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und (b) passing the first reaction product to the first cartridge and hydrolysing the protecting groups to obtain a second reaction product; and
(c) Führen des zweiten Reaktionsproduktes zur zweiten Kartusche und Reinigung des Reaktionsproduktes unter Erhalt der radioaktiv markierten Verbindung. (c) passing the second reaction product to the second cartridge and purifying the reaction product to obtain the radiolabeled compound.
11. Verfahren nach Anspruch 10, 11. The method according to claim 10,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass Schritt (a) bei einer Temperatur von 120 °C oder höher durchgeführt wird.  that step (a) is carried out at a temperature of 120 ° C or higher.
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