EP2393784A1 - Novel method for the synthesis of ivabradine and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof - Google Patents

Novel method for the synthesis of ivabradine and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof

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Publication number
EP2393784A1
EP2393784A1 EP10707068A EP10707068A EP2393784A1 EP 2393784 A1 EP2393784 A1 EP 2393784A1 EP 10707068 A EP10707068 A EP 10707068A EP 10707068 A EP10707068 A EP 10707068A EP 2393784 A1 EP2393784 A1 EP 2393784A1
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EP
European Patent Office
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formula
compound
vii
process according
synthesis process
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10707068A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Jean-Louis Peglion
Aimée Dessinges
Bernard Serkiz
Jean-Michel Lerestif
Jean-Pierre Lecouve
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
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Publication of EP2393784A1 publication Critical patent/EP2393784A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I)
  • Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, especially supraventricular, and in heart failure.
  • A is as defined above, in the presence of a base, in an organic solvent.
  • the compound of formula (VII) is in optically active form, and more particularly of configuration (S).
  • a pharmaceutically acceptable acid chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
  • a pharmaceutically acceptable acid chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
  • the compound of formula (VII) is in racemic form.
  • the alkylation reaction of the racemic compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is then followed by a step of optical resolution of the compound of formula (VI) obtained. - -
  • a pharmaceutically acceptable acid chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
  • a pharmaceutically acceptable acid chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates. -o-
  • the base preferably used for carrying out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is potassium carbonate.
  • the solvent preferentially used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is acetonitrile.
  • the compounds of formula (VIIa) in their racemic or optically active form, in particular cases of the compounds of formula (VII) for which X represents a halogen atom or a mesylate group, are novel products which are useful as synthesis intermediates in the art. chemical or pharmaceutical industry, especially in the synthesis of ivabradine, its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and its hydrates, and are therefore an integral part of the present invention.
  • This oil is purified by flash chromatography on 1.5 kg of silica (eluent: dichloromethane / ethanol / NH 4 OH: 80/20/2). 42 g of expected product are obtained in the form of a white solid.
  • Step 1 tert-Butyl [3- (7,8-dimethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-5-yl) benzazepin-3-yl) propyl] methyl carbamate
  • Step 2 7,8-Dimethoxy-3 - [3 - (methylamino) propyl] -1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one
  • IR (neat): ⁇ 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm -1 .
  • dichloromethane an exotherm of 20 ° C up to 28 ° C is observed.
  • the mixture is stirred for 12 hours at room temperature.
  • An insoluble material is filtered and then evaporated to dryness to obtain 15 g of a residue in the form of an oil.
  • Example 5 2.1 g of the racemic compound obtained in Example 5 are separated on a 60 cm x 60 mm column packed with 2.1 kg of Chiralpak® AD phase (particle size 20 ⁇ m).
  • the eluent used is an ethanol / acetonitrile / diethylamine mixture (10/90 / 0.1 by volume) at a flow rate of 50 mL / min.
  • the associated ultraviolet detector is used at a wavelength of 280 nm.
  • 0.95 g of enantiomer of configuration (R) is obtained in the form of white meringue and 0.95 g of enantiomer of configuration (S) also in the form of white meringue.
  • IR (neat): ⁇ 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 cm -1 .
  • Example 7 1.4 g of the racemic compound obtained in Example 7 are separated on a 60 cm x 60 mm column packed with 3 kg of Chiralpak® T101 phase (particle size 20 ⁇ m).
  • the eluent used is an ethanol / acetonitrile / diethylamine mixture (10/90 / 0.1 by volume) at a flow rate of 100 ml / min.
  • the associated ultraviolet detector is used at a wavelength of 280 nm.
  • 0.56 g of the enantiomer of configuration (R) is obtained in the form of a colorless oil and then 0.62 g of the enantiomer of configuration (S) also in the form of a colorless oil.

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Abstract

The invention relates to a method for the synthesis of ivabradine having formula (I) and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L'IVABRADINE NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE
ET DE SES SELS D'ADDITION A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLEAND ITS SALTS OF ADDITION TO A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I)The present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I)
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,355-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2iJ-3-benzazépin-2-one,or 3- {3 - [{[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-l, 3 5 5-trien-7-yl] methyl} (methyl) amino] propyl} -7,8 dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2ij-3-benzazepin-2-one,
de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and its hydrates.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.Ivabradine, as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, especially supraventricular, and in heart failure.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP O 534 859.The preparation and therapeutic use of ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have been described in European patent EP 0 534 859.
Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule (H) :This patent describes the synthesis of ivabradine hydrochloride from the compound of formula (H):
- - - -
qui est dédoublé pour conduire au composé de formule (III)which is split to yield the compound of formula (III)
qui est mis en réaction avec le composé de formule (IV) :which is reacted with the compound of formula (IV):
pour conduire au composé de formule (V) :to yield the compound of formula (V):
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine, qui est alors transformée en son chlorhydrate.whose catalytic hydrogenation leads to ivabradine, which is then converted into its hydrochloride.
L'inconvénient de cette voie de synthèse est de ne conduire à l'ivabradine qu'avec un rendement de 1%.The disadvantage of this synthetic route is to lead to ivabradine with a yield of 1%.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, conduisant à l'ivabradine avec un bon rendement.Considering the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access it with a high-performance synthesis process, leading to ivabradine with a good yield.
La présente invention concerne un procédé de synthèse du composé de formule (VI), dans sa forme racémique ou optiquement active : dans laquelle A représente H2C-CH2 ou HC=CH, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VII), sous forme racémique ou optiquement active :The present invention relates to a process for the synthesis of the compound of formula (VI), in its racemic or optically active form: in which A represents H 2 C-CH 2 or HC = CH, characterized in that the compound of formula (VII) is subjected, in racemic or optically active form:
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement mésylate ou un groupement tosylate, à une réaction d'alkylation par le composé de formule (VIII) : in which X represents a halogen atom, a mesylate group or a tosylate group, to an alkylation reaction with the compound of formula (VIII):
dans laquelle A est tel que défini précédemment, en présence d'une base, dans un solvant organique. wherein A is as defined above, in the presence of a base, in an organic solvent.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (VII) est sous forme optiquement active, et plus particulièrement de configuration (S).In a preferred embodiment of the invention, the compound of formula (VII) is in optically active form, and more particularly of configuration (S).
Dans le cas où A représente H2C-CH2, le produit de Palkylation du composé de formule (VII) de configuration (S) par le composé de formule (VIII) est l'ivabradine de formule (I) : -In the case where A represents H 2 C-CH 2 , the product of alkylation of the compound of formula (VII) of configuration (S) with the compound of formula (VIII) is ivabradine of formula (I): -
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromliydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates. which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
Dans le cas où A représente HC=CH, le produit de Palkylation du composé de formule (VII) de configuration (S) par le composé de formule (VIII) est le composé de formule (V) :In the case where A represents HC = CH, the product of alkylation of the compound of formula (VII) of configuration (S) with the compound of formula (VIII) is the compound of formula (V):
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine de formule (I) : whose catalytic hydrogenation leads to ivabradine of formula (I):
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates. which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (VII) est sous forme racémique. La réaction d'alkylation du composé de formule (VII) racémique par le composé de formule (VIII) est alors suivie d'une étape de résolution optique du composé de formule (VI) obtenu. - -In another preferred embodiment of the invention, the compound of formula (VII) is in racemic form. The alkylation reaction of the racemic compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is then followed by a step of optical resolution of the compound of formula (VI) obtained. - -
Dans le cas où A représente H2C-CH2, le produit obtenu après l'étape de résolution optique du composé de formule (VI) est l'ivabradine de formule (I) :In the case where A represents H 2 C-CH 2 , the product obtained after the optical resolution step of the compound of formula (VI) is ivabradine of formula (I):
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates. which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
Dans le cas où A représente HC=CH, le produit obtenu après l'étape de résolution optique du composé de formule (VI) est le composé de formule (V) :In the case where A represents HC = CH, the product obtained after the optical resolution step of the compound of formula (VI) is the compound of formula (V):
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine de formule (I) : whose catalytic hydrogenation leads to ivabradine of formula (I):
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates. -o- which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates. -o-
Parmi les bases pouvant être utilisées pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII), on peut citer à titre non limitatif le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de césium, Phydrogénocarbonate de potassium et Fhydrogénocarbonate de sodium.Among the bases that can be used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII), mention may be made, without limitation, of potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate. , Potassium hydrogencarbonate and sodium hydrogencarbonate.
La base préférentiellement utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII) est le carbonate de potassium.The base preferably used for carrying out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is potassium carbonate.
Parmi les solvants pouvant être utilisés pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII), on peut citer à titre non limitatif Pacétonitrile, l'acétone ou la butan-2-one.Among the solvents that can be used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII), non-limiting mention may be made of acetonitrile, acetone or butan-2-one.
Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII) est Pacétonitrile.The solvent preferentially used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is acetonitrile.
Les composés de formule (VIIa) dans leur forme racémique ou optiquement active, cas particuliers des composés de formule (VII) pour lesquels X représente un atome d'halogène ou un groupement mésylate, sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.The compounds of formula (VIIa) in their racemic or optically active form, in particular cases of the compounds of formula (VII) for which X represents a halogen atom or a mesylate group, are novel products which are useful as synthesis intermediates in the art. chemical or pharmaceutical industry, especially in the synthesis of ivabradine, its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and its hydrates, and are therefore an integral part of the present invention.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention.The examples below illustrate the invention.
Liste des abréviations utilisées : DMF : iV,N-diméthylformamide IR : infrarougeList of abbreviations used: DMF: iV, N-dimethylformamide IR: infrared
Les points de fusion (PF) ont été mesurés au banc Kôfler.Melting points (PF) were measured at Kofler bench.
EXEMPLE 1 : 7,8-Diméthoxy-3-[3-(méthylammo)propyll-l,3,4,5-tétrahydro-2/î-3- benzazépîn-2-oneEXAMPLE 1: 7,8-Dimethoxy-3- [3- (methylamino) propyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzazepin-2-one
Solubiliser 50 g (0,18 mole) de 3-(7,8-diméthoxy-2-oxo-l,2,4,5-tétrahydro-benzo[d]azépin-3- yl)-propionaldéhyde dans 625 mL de méthanol. Refroidir cette solution à 00C. Puis ajouter 62,5 mL (0,81 mole ; 4,5 équivalents) d'une solution aqueuse à 40 % de méthylamine. Agiter une heure à 0°C, puis ajouter 7,5 g (0,2 mole ; 1,1 équivalent) de NaBH4. Agiter 30 minutes à _ _Solubilize 50 g (0.18 mol) of 3- (7,8-dimethoxy-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl) -propionaldehyde in 625 mL of methanol. . Cool this solution to 0 ° C. Then add 62.5 ml (0.81 mole, 4.5 equivalents) of a 40% aqueous solution of methylamine. Stir one hour at 0 ° C., then add 7.5 g (0.2 mol, 1.1 equivalents) of NaBH 4 . Shake 30 minutes to _ _
O0C puis agiter 12 heures à température ambiante. Evaporer le méthanol. Le résidu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1 N), lavé à l'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est amenée à pH = 8 par ajout de soude à 20% et extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec pour obtenir 52 g d'une huile.0 0 C and then stir 12 hours at room temperature. Evaporate the methanol. The residue is taken up in an aqueous solution of hydrochloric acid (1N), washed with ethyl acetate and the aqueous phase is brought to pH = 8 by adding 20% sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness to obtain 52 g of an oil.
Cette huile est purifiée par flash-chromatographie sur 1,5 kg de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 80/20/2). On obtient 42 g de produit attendu sous la forme d'un solide blanc.This oil is purified by flash chromatography on 1.5 kg of silica (eluent: dichloromethane / ethanol / NH 4 OH: 80/20/2). 42 g of expected product are obtained in the form of a white solid.
Rendement = 80% PF = 68-7O0CYield = 80% mp = 68-7O 0 C
EXEMPLE 2 : 7,8-Dîméthoxy-3-[3-(méthylamino)propyll-l,3-dîhydro-2H-3- benzazépin-2-oneEXAMPLE 2: 7,8-Dimethoxy-3- [3- (methylamino) propyl-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one
Stade 1 : [3-(7,8-diméthoxy-2-oxo-l,2-dihydro-5i7-3-benzazépin-3-yl)propyl]méthyl carbamate de tert-butyleStep 1: tert-Butyl [3- (7,8-dimethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-5-yl) benzazepin-3-yl) propyl] methyl carbamate
Mettre en suspension 1,7 g (7,8 mmoles) de 7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2/i'-3-benzazépin-2- one dans 35 mL de DMF puis ajouter 374 mg (9,35 mmoles, 1,2 équivalent) d'hydrure de sodium (suspension à 60% dans l'huile). On obtient une solution jaune pâle limpide que l'on agite une heure à 25°C. Puis on ajoute goutte à goutte 1,94 g (9,35 mmoles, 1,2 équivalent) de (3-chloropropyl) methylcarbamate de tert-butyle en solution dans 10 mL de DMF. On chauffe à 50°C pendant une nuit puis on évapore à sec le solvant. Le résidu est repris à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 4,2 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur 200g de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20). On obtient alors 2,3 g de produit du titre sous forme d'huile incolore.Suspend 1.7 g (7.8 mmol) of 7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2 / i '-3-benzazepin-2-one in 35 mL of DMF and then add 374 mg (9, 35 mmol, 1.2 equivalents) of sodium hydride (60% suspension in oil). A clear pale yellow solution is obtained which is stirred for one hour at 25 ° C. Then 1.94 g (9.35 mmol, 1.2 equivalents) of tert-butyl (3-chloropropyl) methylcarbamate dissolved in 10 ml of DMF are added dropwise. The mixture is heated at 50 ° C. overnight and then the solvent is evaporated to dryness. The residue is taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness. 4.2 g of an oil is obtained which is purified by flash chromatography on 200 g of silica (eluent: dichloromethane / ethyl acetate: 80/20). 2.3 g of the title product is then obtained in the form of a colorless oil.
Rendement = 77%Yield = 77%
IR (pur) : v= 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 cm4.IR (neat): ν = 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 cm 4 .
Stade 2 : 7, 8-diméthoxy-3 - [3 -(méthylamino)propyl] -1,3 -dïhydvo-2H-3 -benzazéρin-2-oneStep 2: 7,8-Dimethoxy-3 - [3 - (methylamino) propyl] -1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one
Solubiliser dans 30 mL d'éthanol 1,9 g (4,86 mmoles) de produit obtenu au stade 1 et ajouter à cette solution 7 mL (24,3 mmoles, 5 équivalents) d' éthanol chlorhydrique (3,5 N). Chauffer une nuit à 60°C et évaporer à sec le milieu réactionnel. Le résidu obtenu est repris à l'eau, la phase aqueuse est ensuite amenée à pH=8 par addition de soude à 20% et extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient I5Ig de produit du titre sous forme d'une huile incolore.Soluble in 30 mL of ethanol (1.9 g, 4.86 mmol) of product obtained in stage 1 and add to this solution 7 mL (24.3 mmol, 5 equivalents) of hydrochloric ethanol (3.5 N). Heat overnight at 60 ° C and evaporate dry the reaction medium. The residue obtained is taken up in water, the aqueous phase is then brought to pH = 8 by addition of 20% sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness. I 5 is obtained Ig of the title product as a colorless oil.
Rendement = 78%Yield = 78%
IR (pur) : v= 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm"1.IR (neat): ν = 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm -1 .
EXEMPLE 3 : (JR,S)-7-(iodométhyl)-3,4-dimêthoxyMcyclo[4.2.0] octa-l,3,5-trièneEXAMPLE 3 ( J R, S) -7- (iodomethyl) -3,4-dimethoxy-MHC [4.2.0] octa-1,3,5-triene
Ajouter dans l'ordre sur 60 mL de dichlorométhane : 4,8 g de P(Ph)3 (18,5 mmoles ; 1,2 équivalents), 1,2 g d'imidazole (18,5 mmoles ; 1,2 équivalents), attendre l'obtention d'une solution limpide, puis ajouter 4,7 g d' iode (18,5 mmoles ; 1,2 équivalents). On observe la formation d'un fin précipité d'iodhydrate d'imidazole. Puis sur ce mélange on ajoute goutte à goutte 3 g (15,4 mmoles) de (3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl)méthanol en solution dans 15 mL de dichlorométhane, on observe une exothermie de 20°C jusqu'à 28°C. On laisse agiter 12 heures à température ambiante. On filtre un insoluble, puis on évapore à sec pour obtenir 15g d'un résidu sous forme d'huile. Ce produit est purifié par flash-chromatographie sur 500 g de silice (éluant = dichlorométhane/cyclohexane : 80/20). On obtient 4 g de dérivé iodé sous forme d'une huile verte qui cristallise à température ambiante.Add, in sequence, 60 ml of dichloromethane: 4.8 g of P (Ph) 3 (18.5 mmol, 1.2 equivalents), 1.2 g of imidazole (18.5 mmol, 1.2 equivalents). ), wait for a clear solution, then add 4.7 g of iodine (18.5 mmol, 1.2 equivalents). The formation of a fine precipitate of imidazole hydroiodide is observed. 3 g (15.4 mmol) of (3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methanol in solution in 15 ml of this mixture are then added dropwise to this mixture. dichloromethane, an exotherm of 20 ° C up to 28 ° C is observed. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. An insoluble material is filtered and then evaporated to dryness to obtain 15 g of a residue in the form of an oil. This product is purified by flash chromatography on 500 g of silica (eluent = dichloromethane / cyclohexane: 80/20). 4 g of iodinated derivative are obtained in the form of a green oil which crystallizes at room temperature.
Rendement = 85% PF = 55-60°CYield = 85% mp = 55-60 ° C.
EXEMPLE 4 : (Λ^S)-(3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl) méthyl méthanesulfonateEXAMPLE 4: (Λ S) - (3,4-Dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methyl methanesulfonate
Solubiliser 4 g (20,6 mmoles) de (3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl)méthanol dans 50 mL de dichlorométhane. On refroidit à 0°C et on ajoute 4,3 mL (31,0 mmoles, 1,5 équivalent) de triéthylamine. Puis on coule goutte à goutte 1,9 mL de chlorure de mésyle (24,7 mmoles, 1,2 équivalent) en solution dans 10 mL de dichlorométhane. On agite une nuit à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'HCl (IN) puis par de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec pour obtenir 4,7 g de produit du titre sous forme d'un solide beige. Rendement = 84% PF = 98-100°CSolubilize 4 g (20.6 mmol) of (3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methanol in 50 ml of dichloromethane. It is cooled to 0 ° C. and 4.3 ml (31.0 mmol, 1.5 equivalents) of triethylamine are added. 1.9 ml of mesyl chloride (24.7 mmol, 1.2 equivalents) in solution in 10 ml of dichloromethane are then added dropwise. It is stirred overnight at room temperature. The organic phase is washed with an aqueous solution of HCl (IN) and then with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to obtain 4.7 g of the title product in the form of a beige solid. Yield = 84% mp = 98-100 ° C.
EXEMPLE 5 ; (R,S)-3-(3-{[(3,4-diméthoxybicyclo[4,2.0]octa-l,3,5-triéiι-7- yl)méthyIl(méthyl)amino}propyl)-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H- 3-benzazépin-2-oneEXAMPLE 5 (R, S) -3- (3 - {[(3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene-7-yl) methyl (methyl) amino} propyl) -7.8 -dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one
On solubilise 1 g (3,28 mmoles) de 7-(iodométhyl)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5- triène dans 20 mL d'acétonitrile. On ajoute 907 mg ( 2 équivalents) de K2CO3 et 959 mg (3,28 mmoles) de 7,8-diméthoxy-3-[3-(méthylamino)ρropyl]-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3- benzazépin-2-one. Ce milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. On refroidit, filtre un insoluble puis on évapore à sec pour obtenir 2 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur 100 g de silice (éluant = dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1). On obtient 780 mg de produit attendu sous forme d'une huile incolore qui cristallise à température ambiante.1 g (3.28 mmol) of 7- (iodomethyl) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene are solubilized in 20 ml of acetonitrile. 907 mg (2 equivalents) of K 2 CO 3 and 959 mg (3.28 mmol) of 7,8-dimethoxy-3- [3- (methylamino) -propyl] -1,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-one. This reaction medium is refluxed for 4 hours. Cooled, filtered insoluble and then evaporated to dryness to obtain 2 g of an oil which is purified by flash chromatography on 100 g of silica (eluent = dichloromethane / ethanol / NH 4 OH: 90/10/1). 780 mg of expected product is obtained in the form of a colorless oil which crystallizes at room temperature.
Rendement = 51% PF = 98-1000CYield = 51% mp = 98-100 ° C.
Méthode alternativeAlternative method
On solubilise 1 g (3,67 mmoles) de (2?;lS)-(3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl) méthyl méthanesulfonate obtenu à l'exemple 4 dans 20 mL d'acétonitrile. On ajoute 1 g ( 7,34 mmoles, 2 équivalents) de K2CO3 et 1,07 g (3,67 mmoles) de 7,8-diméthoxy-3-(3~ méthylamino-propyl-l,3,4,5-tétrahydro-benzo[d]azépin-2-one. Ce milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures. On refroidit, filtre un insoluble puis on évapore à sec pour obtenir 1,8 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie d'abord sur 100 g de silice (éluant = dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1) puis sur 100 g de silice (éluant = dichlorométhane/éthanol/NHUOH : 95/5/0,5) pour obtenir le produit du titre.1 g (3.67 mmol) of (2 S, 1 S) - (3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methyl methanesulphonate were solubilized by Example 4 in 20 mL of acetonitrile. 1 g (7.34 mmol, 2 equivalents) of K 2 CO 3 and 1.07 g (3.67 mmol) of 7,8-dimethoxy-3- (3-methylamino-propyl-1,3,4 5-Tetrahydro-benzo [d] azepin-2-one This reaction medium is heated under reflux for 48 hours, cooled, filtered insoluble and then evaporated to dryness to obtain 1.8 g of an oil which is purified. by flash chromatography first on 100 g of silica (eluent = dichloromethane / ethanol / NH 4 OH: 90/10/1) and then on 100 g of silica (eluent = dichloromethane / ethanol / NHUOH: 95/5/0, 5) to obtain the product of the title.
EXEMPLE 6 ; Chlorhydrate du 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.01octa-l,3,5- trién-7-yl]métb.yl}(méthyl)ammo]propyl}-7,8-dîméthoxy-l,3,4,5- tétrahydro-2Jï-3-benzazépm-2-one (résolution optique)EXAMPLE 6 3- {3 - [{[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.1-octa-1,3,5-trien-7-yl] metb-yl} (methyl) ammo] -propyl} -7 hydrochloride, 8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazep-2-one (optical resolution)
2,1 g du composé racémique obtenu à l'exemple 5 sont séparés sur une colonne de 60 cm x 60 mm packée avec 2,1 kg de phase Chiralpak ® AD (granulométrie 20 μm). L'éluant utilisé est un mélange éthanol / acétonitrile / diéthylamine (10 / 90 / 0,1 en volume) à un débit de 50 mL / min. Le détecteur ultra-violet associé est utilisé à une longueur d'onde de 280 nm. On obtient 0,95g de Pénantiomère de configuration (R) sous forme de meringue blanche puis 0,95g de Pénantiomère de configuration (S) également sous forme de meringue blanche.2.1 g of the racemic compound obtained in Example 5 are separated on a 60 cm x 60 mm column packed with 2.1 kg of Chiralpak® AD phase (particle size 20 μm). The eluent used is an ethanol / acetonitrile / diethylamine mixture (10/90 / 0.1 by volume) at a flow rate of 50 mL / min. The associated ultraviolet detector is used at a wavelength of 280 nm. 0.95 g of enantiomer of configuration (R) is obtained in the form of white meringue and 0.95 g of enantiomer of configuration (S) also in the form of white meringue.
Le chlorhydrate de Pénantiomère de configuration (S) est ensuite obtenu en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 2, stade E).The enantiomer hydrochloride of configuration (S) is then obtained by following the procedure described in patent EP 0 534 859 (Example 2, stage E).
EXEMPLE 7 : S-IS-JKS^-diméthoxybicycloμ.l.Olocta-l^jS-trién-?- yl)méthyl](méthyl)amîno]propyl}7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-3- benzazépm-2-oneEXAMPLE 7: 5-Isidoxy-dimethoxybicyclo [1-olocta-1,4-trien-1-yl) methyl] (methyl) amino] propyl} 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3 - Benzazepm-2-one
On solubilise 1 g (3,28 mmoles) de 7-(iodométhyl)-3,4-diméthoxy[4.2.0]octa-l,3,5-triène dans 20 mL d' acétonitrile. On ajoute 907 mg (2 équivalents) de K2CO3 et 952 mg (3,28 mmoles) de 7,8-diméthoxy-3-[3-(méthylamino)proρyl] l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. On refroidit, filtre un insoluble puis évapore à sec pour obtenir 2 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur 100 g de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1). On obtient 700 mg de produit du titre sous forme d'une huile.1 g (3.28 mmol) of 7- (iodomethyl) -3,4-dimethoxy [4.2.0] octa-1,3,5-triene is solubilized in 20 ml of acetonitrile. 907 mg (2 equivalents) of K 2 CO 3 and 952 mg (3.28 mmol) of 7,8-dimethoxy-3- [3- (methylamino) propyl] -1,3-dihydro-2H-3-benzazepine are added. -2-one. The reaction medium is refluxed for 4 hours. Cooled, filtered insoluble then evaporated to dryness to obtain 2 g of an oil which is purified by flash chromatography on 100 g of silica (eluent: dichloromethane / ethanol / NH 4 OH: 90/10/1). 700 mg of the title product is obtained in the form of an oil.
Rendement = 47%Yield = 47%
IR (pur): v = 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 cm"1.IR (neat): ν = 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 cm -1 .
Méthode alternative On solubilise 1 g (3,67 mmoles) de (3,4-diméthoxy [4.2.0] octa-l,3,5-trién-7-yl)méthyl méthanesulfonate dans 20 mL d' acétonitrile. On ajoute 1 g ( 7,34 mmoles, 2 équivalents) de K2CO3 et 1,06 g (3,67 mmoles) de (7,8-diméthoxy-3-[3-(méthylammo)propyl]l,3-dihydro- 2i/-3-benzazépin-2-one. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. On refroidit, filtre un insoluble puis on évapore à sec pour obtenir 1,9 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie d'abord sur 100 g de silice (éluant: dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1). puis sur 100 g de silice (éluant: dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 95/5/0,5) pour obtenir le produit du titre. EXEMPLE 8 : Chlorhydrate du 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.01octa-l,3,5- triên-7-yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5- tétrahydro-2ff-3-benzazépin-2-QiιeAlternative Method 1 g (3.67 mmol) of (3,4-dimethoxy [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methyl methanesulfonate are solubilized in 20 ml of acetonitrile. 1 g (7.34 mmol, 2 equivalents) of K 2 CO 3 and 1.06 g (3.67 mmol) of (7,8-dimethoxy-3- [3- (methylamino) propyl] -1 are added. The reaction mixture is heated at reflux for 12 hours, cooled, filtered insoluble and then evaporated to dryness to obtain 1.9 g of an oil which is purified by means of sodium hydroxide. flash-chromatography first on 100 g of silica (eluent: dichloromethane / ethanol / NH 4 OH: 90/10/1) then on 100 g of silica (eluent: dichloromethane / ethanol / NH 4 OH: 95/5 / 0.5) to obtain the product of the title. EXAMPLE 8 3- {3 - [{[(7S) -3,4-Dimethoxybicyclo [4.2.1-octahydro-1,3,5-tri-7-yl] methyl} (methyl) amino] propyl} -7 Hydrochloride 8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2ff-3-benzazepin-2-Qiιe
1,4 g du composé racémique obtenu à l'exemple 7 sont séparés sur une colonne de 60 cm x 60 mm packée avec 3 kg de phase Chiralpak ® TlOl (granulométrie 20 μm). L'éluant utilisé est un mélange éthanol/acétonitrile/diéthylamine (10/90/0,1 en volume) à un débit de 100 mL/min. Le détecteur ultra- violet associé est utilisé à une longueur d'onde de 280 nm. On obtient 0,56 g de l'énantiomère de configuration (R) sous forme d'une huile incolore puis 0,62 g de l'énantiomère de configuration (S) également sous forme d'une huile incolore.1.4 g of the racemic compound obtained in Example 7 are separated on a 60 cm x 60 mm column packed with 3 kg of Chiralpak® T101 phase (particle size 20 μm). The eluent used is an ethanol / acetonitrile / diethylamine mixture (10/90 / 0.1 by volume) at a flow rate of 100 ml / min. The associated ultraviolet detector is used at a wavelength of 280 nm. 0.56 g of the enantiomer of configuration (R) is obtained in the form of a colorless oil and then 0.62 g of the enantiomer of configuration (S) also in the form of a colorless oil.
Le composé de configuration (S) est ensuite hydrogéné en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 1, stade D). Le chlorhydrate du composé obtenu est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 2, stade E).The compound of configuration (S) is then hydrogenated following the procedure described in patent EP 0 534 859 (Example 1, stage D). The hydrochloride of the compound obtained is prepared following the procedure described in patent EP 0 534 859 (Example 2, stage E).
EXEMPLE 9 : Chlorhydrate du 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4,2.01octa-l,3»5- trién-7-yl]méthyl}(méthyl)ammQlpropyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2fr-3- benzazépin-2-oneEXAMPLE 9: Hydrochloride 3- {3 - [{[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4,2.01octa-l, 3 »5-trien-7-yl] methyl} (methyl) ammQlpropyl} -7, 8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-en-3-benzazepin-2-one
En opérant comme à l'exemple 5 à partir de (75)-(iodométhyl)-3,4- diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triène (ou de (75)-(3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5- trién-7-yl) méthyl méthanesulfonate) et de 7,8-diméthoxy-3-[3-(méthylamino)propyl]-l, 3,4,5- tétrahydiO-2H~-3-benzazépin-2-one, on obtient l'ivabradine base qui est ensuite transformée en son chlorhydrate en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 2, stade E).By operating as in Example 5 starting from (75) - (iodomethyl) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene (or (75) - (3,4- dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methyl methanesulfonate) and 7,8-dimethoxy-3- [3- (methylamino) propyl] -1,3,5,5- tétrahydiO-2H ~ -3-benzazepin-2-one is obtained ivabradine base which is then converted into its hydrochloride by following the procedure described in patent specification EP 0 534 859 (Example 2, step E).
EXEMPLE 10 : Chlorhydrate du 3-{3-[{[(7S)-3,4-dîméthoxybicyclo[4.2.01octa-l,3,5- trién-7-yl]méthyl}(méthyl)ammo]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5- tétrahydro-21/-3-benzazépin-2-oneEXAMPLE 10: 3- {3 - [{[(7S) -3,4-Dimethoxybicyclo [4.2.1octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl} (methyl) ammo] propyl} hydrochloride 8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-21β-benzazepin-2-one
En opérant comme à l'exemple 7 à partir de (76)-(iodométhyl)-3,4- diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triène (ou de ^^-(S^-diméthoxybicycloμ^.OJocta-l^^- trién-7-yl) méthyl méthanesulfonate) et de 7,8-diméthoxy-3-[3-(méthylamino)propyl]-l,3- dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, on obtient un composé qui est hydrogéné en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 1, stade D) pour conduire à Pivabradine base, qui est ensuite transformée en son chlorhydrate en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 2, stade E). By operating as in Example 7 starting from (76) - (iodomethyl) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene (or α- (S) -dimethoxybicyclo] O -octa-1,14-trien-7-yl) methyl methanesulfonate) and 7,8-dimethoxy-3- [3- (methylamino) propyl] -1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one a compound which is hydrogenated is obtained by following the procedure described in EP 0 534 859 (Example 1, Stage D) to lead to Pivabradine base, which is then converted into its hydrochloride by following the procedure described in EP 0 534 859 (Example 2, stage E).

Claims

- -REVENDICATIONS - -REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse du composé de formule (VI), dans sa forme racémique ou optiquement active :1. Process for synthesizing the compound of formula (VI), in its racemic or optically active form:
dans laquelle A représente H2C-CH2 ou HC=CH, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VII), sous forme racémique ou optiquement active : in which A represents H 2 C-CH 2 or HC = CH, characterized in that the compound of formula (VII) is subjected, in racemic or optically active form:
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement mésylate ou un groupement tosylate, à une réaction d'alkylation par le composé de formule (VIII) : in which X represents a halogen atom, a mesylate group or a tosylate group, to an alkylation reaction with the compound of formula (VIII):
dans laquelle A est tel que défini précédemment, en présence d'une base, dans un solvant organique. wherein A is as defined above, in the presence of a base, in an organic solvent.
2. Procédé de synthèse selon la revendication I5 caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est sous forme optiquement active et plus particulièrement de configuration (S).2. Synthesis process according to claim I 5 characterized in that the compound of formula (VII) is in optically active form and more especially of configuration (S).
3. Procédé de synthèse selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupement A représente H2C-CH2 et que le produit de la réaction d'alkylation du composé de formule3. Synthesis process according to claim 2, characterized in that the group A represents H 2 C-CH 2 and that the product of the alkylation reaction of the compound of formula
(VII) par le composé de formule (VIII) est l'ivabradine de formule (I) :(VII) with the compound of formula (VIII) is ivabradine of formula (I):
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromliydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates. which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
4. Procédé de synthèse selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupement A représente HC=CH et que le produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII) est le composé de formule (V) :4. Synthesis process according to claim 2, characterized in that the group A represents HC = CH and that the product of the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is the compound of formula (V):
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine de formule (I) : whose catalytic hydrogenation leads to ivabradine of formula (I):
- - - -
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates.which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
5. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est sous forme racémique et que la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII) est suivie d'une étape de résolution optique du composé racémique de formule (VI) obtenu.5. Synthesis process according to claim 1, characterized in that the compound of formula (VII) is in racemic form and the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is followed by a step of optical resolution of the racemic compound of formula (VI) obtained.
6. Procédé de synthèse selon la revendication 5, caractérisé en ce que A représente H2C- CH2 et que le produit obtenu après l'étape de résolution optique du composé de formule (VI) est l'ivabradine de formule (I) :6. Synthesis process according to claim 5, characterized in that A represents H 2 C-CH 2 and that the product obtained after the step of optical resolution of the compound of formula (VI) is ivabradine of formula (I) :
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates. which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
7. Procédé de synthèse selon la revendication 5, caractérisé en ce que A représente HC=CH et que le produit obtenu après l'étape de résolution optique du composé de formule (VI) est le composé de formule (V) :7. Synthesis process according to claim 5, characterized in that A represents HC = CH and that the product obtained after the optical resolution step of the compound of formula (VI) is the compound of formula (V):
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine de formule (I) : - - whose catalytic hydrogenation leads to ivabradine of formula (I): - -
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates. which can optionally be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and its hydrates.
8. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la base utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII) est choisie parmi le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de césium, l'hydrogénocarbonate de potassium ou8. Synthesis process according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the base used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is chosen from carbonate of potassium, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate or
Phydrogénocarbonate de sodium.Sodium hydrogencarbonate
9. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la base utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VU) par le composé de formule (VIII) est le carbonate de potassium.9. Synthesis process according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the base used to perform the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is potassium carbonate. .
10. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant utilisé pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VII) par le composé de formule (VIII) est choisi parmi Pacétonitrile, l'acétone ou la butan-2- one.10. Synthesis process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the solvent used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is chosen from acetonitrile, acetone or butan-2-one.
11. Composé de formule (VIIa), cas particulier des composé de formule (VII), dans sa forme racémique ou optiquement active :11. Compound of formula (VIIa), particular case of the compounds of formula (VII), in its racemic or optically active form:
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement mésylate. wherein X represents a halogen atom or a mesylate group.
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