EP2303880A2 - Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same

Info

Publication number
EP2303880A2
EP2303880A2 EP09784263A EP09784263A EP2303880A2 EP 2303880 A2 EP2303880 A2 EP 2303880A2 EP 09784263 A EP09784263 A EP 09784263A EP 09784263 A EP09784263 A EP 09784263A EP 2303880 A2 EP2303880 A2 EP 2303880A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
group
methyl
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09784263A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Patrick Casara
Thierry Le Diguarher
Didier Durand
Olivier Geneste
John Hickman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of EP2303880A2 publication Critical patent/EP2303880A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel tricyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are new and have very interesting pharmacological characteristics in the field of apoptosis and oncology.
  • Apoptosis or programmed cell death, is a crucial physiological process for embryonic development and maintenance of tissue homeostasis.
  • Apoptotic cell death involves morphological changes, such as core condensation, DNA fragmentation, as well as biochemical phenomena, such as activation of caspases that will degrade key structural components of the cell to induce disassembly and death.
  • the regulation of the apoptosis process is complex and involves the activation or repression of several intracellular signaling pathways (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
  • apoptosis Deregulation of apoptosis is implicated in certain pathologies. Increased apoptosis is linked to neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and ischemia. Conversely, deficiencies in the execution of apoptosis play an important role in the development of cancers and their chemoresistance, autoimmune diseases, inflammatory diseases and viral infections. Thus, escape to apoptosis is part of the phenotypic signatures of cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, have pro-apoptotic properties making it possible to use them in pathologies involving a lack of apoptosis, such as, for example, in the treatment of cancer.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I)
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 independently of one another represent a CH group or a nitrogen atom, knowing that at least one of these three groups is a nitrogen atom,
  • R 2 represents an aryl or heteroaryl group
  • X represents a linear or branched alkylene chain containing from 1 to 6 carbon atoms, one or two of the carbon atoms of which may be replaced by an oxygen atom, a cycloalkylene group, an arylene group, a heteroarylene group or an SO 2 group,
  • R represents a group of formula (II): in which :
  • R 4 represents a hydrogen atom and in this case R 5 represents a hydrogen atom or a group -NR 6 R ' 6 or -CH 2 -NR 6 R 5 O in which R 6 and R' 6 , which are identical, or different, each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with one or more aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, arylthio, heteroarylthio, heterocycloalkyl, or -NR 9 R groups '9 wherein: * R 9 and R' 9, which are identical or different, are selected from hydrogen, alkyl (C 1 -
  • R 3 represents a halogen atom or an NO 2 , R 7 , SO 2 -R 8 , linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl or linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group, where R 7 can take all the values of R 6 as defined above, - R ⁇ represents an amino group or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms,
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group, with “heteroaryl” is meant any mono or bicyclic group, having at least one aromatic part, and containing 5 to 10 members and possibly containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen such as furan, thiophene, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoline, isoquinoline, chroman, indole, benzothiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxole and 2,3-dihydro-
  • heterocycloalkyl any nonaromatic monocyclic or bicyclic group containing 4 to 10 members and which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, - "cycloalkyl” means any nonaromatic mono grouping or bi-cyclic containing 4 to 10 members,
  • the aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl and cycloalkyl groups thus defined being capable of being substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with a linear or hydroxy (C 1 -C 6 ) -submoxy or hydroxy group; or branched, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, amino, linear or branched (C 1 -C 6 ) polyhaloalkyl, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
  • arylene is meant an aryl, heteroaryl and cycloalkyl group respectively as defined above, inserted in place of a carbon atom of the alkylene chain,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the preferred group R 3 is NO 2 .
  • the preferred XR 2 groups are ([l, r-biphenyl] -2-yl) methyl groups optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • R 4 preferably represents a hydrogen atom.
  • the preferred R 6 group is 1- (N, N-dimethylamino) -4- (phenylsulfanyl) butan-3-yl.
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) which are: • N - ( ⁇ 2 - [(4 1- chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1, February 5 3,4,10,10a-hexahydropyrido
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (III) used is the starting material:
  • Cy, Y, R 3 , R 6 and R ' 6 are as defined above, which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
  • An advantageous variant relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (HI ') is used as starting material:
  • R 3 , R 4 and R 5 are as defined in formula (I), to yield the compound of formula (I) which can be purified by a conventional separation technique, which is transformed, if it is It desires, in its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they have pro-apoptotic properties.
  • the ability to reactivate the apoptotic process in cancer cells represents a major therapeutic interest in the treatment of cancers.
  • the compounds according to the invention will be useful in the treatment of chemo or radio-resistant cancers, as well as in hematological malignancies and small cell lung cancer.
  • treatments for the cancers contemplated mention may be made of, but not limited to, cancers of the bladder, brain, breast, uterus, chronic lymphoid leukemias, cancers of the colon, esophagus, liver , lymphoblastic leukemias, follicular lymphomas, melanomas, hematological malignancies, myelomas, ovarian cancers, non-small cell lung cancers, prostate cancers and small cell lung cancers.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • the present invention also relates to the combination of a compound of formula (I) with an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, or kinase inhibitors. as well as the use of this type of association for the manufacture of drugs useful in the treatment of cancer.
  • an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, or kinase inhibitors.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with radiotherapy in the treatment of cancer.
  • Step E S-Methoxy-S l j-dihydro-Lji-pyrroloPjS-cJpyridine-l-carboxylate
  • Stage F 8-Methoxy-2,3,10,10a-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-t] pyrazine-1,4-dione
  • reaction medium After returning to ambient temperature, the reaction medium is stirred for 12 hours. The reaction mixture is hydrolyzed at 0 ° C, dropwise, and then extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After filtration on silica, the solid obtained is dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran and 350 mL of methanol. The ammonium formate (4.8 g) is then added portionwise, and the reaction medium is refluxed for 10 hours. After filtration and rinsing with hot tetrahydrofuran and hot dimethylformamide,. the filtrate is concentrated and taken up in cold methanol to yield the title product in the form of a white solid.
  • Step H 2-Benzyl-8-methoxy-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine
  • the filtrate is concentrated and taken up in an ethyl acetate mixture and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the product is then extracted with ethyl acetate. After concentration of the organic phases, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to yield the title product in the form of a brown oil.
  • a solution of the compound of Stage H (2.6 g) in a 33% solution of hydrobromic acid in acetic acid is refluxed for 3 hours.
  • an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is added, dropwise, at 0 ° C. to a pH of 8.
  • the product is extracted with dichloromethane and the organic phases are then combined, dried over sodium sulfate magnesium, filtered and concentrated.
  • To a solution of the residue thus obtained in 70 ml of pyridine is added, dropwise, at 0 ° C in 50 minutes triflic anhydride (13 ml).
  • the reaction medium is raised to room temperature in 16 hours and then concentrated.
  • the residue is taken up in a mixture of ethyl acetate and water.
  • the product is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate) to yield the title product in the form of a green oil.
  • the product is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After lyophilization in dioxane, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to yield the title product.
  • Stage M 2 - [(4'-chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10a-hexahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylic acid, tris (trifluoroacetate)
  • the reaction medium of the preceding stage is stirred at ambient temperature for 2 hours and 15 minutes and then poured gently onto 30 ml of a 5N hydrochloric acid solution at a temperature not exceeding 10 ° C.
  • the solution obtained is refluxed. during 2 hours. After returning to ambient temperature, it is neutralized to pH 3 with a 5N sodium hydroxide solution.
  • the product is extracted with ether and the organic phases are washed with a saturated solution of potassium carbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is taken up in methanol to yield the title product in the form of a beige solid.
  • Stage E 5,5a, 7,8-Tetrahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6,9-dione
  • Step H 7-Benzyl-3-bromo-5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine
  • Step 1 Methyl 7-Benzyl-5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxylate
  • the compound of the preceding stage is applied to the procedure described in Stage J of Preparation 1.
  • the title product is finally in the form of a brown oil.
  • Stage L 7 - [(4'-chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4, 5] pyrrolo [1,2- ⁇ ] pyrazine-3-carboxylic acid trifluoroactetate
  • Steps F to M of Preparation 1 are repeated, replacing in Step F the compound of Step E with 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro [1,5] naphthyridine-2-carboxylate. methyl.
  • Steps F to M of Preparation 1 are repeated, replacing in Step F the compound of Step E with 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro [1,8] naphthyridine-2-carboxylate. methyl.
  • Example 1 iV - ( ⁇ 2 - [(4'-chloro [l, l-biphenyl] -2-yl) methyl!] -L, 2,3,4,10,10a- hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [1,2-t] pyrazin-8-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (1 R) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl ⁇ amino) -3 - nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride
  • Step A N - ( ⁇ 2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10-hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [l, 2- ⁇ ] pyrazm-8-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (LII) -3-
  • reaction mixture is stirred at room temperature for 6 days and then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the product is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / ammoniacal methanol) to yield the title product in the form of a pale yellow solid.
  • Step B N - ( ⁇ 2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10-hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [l, 2-fl] pyrazin-8-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (lif) -3-
  • Step A The compound of Step A is dissolved in 4 mL of dichloromethane, and then a solution of IN hydrochloric ether (805 ⁇ L) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated to yield the title product as a yellow solid after lyophilization. Elemental microanalysis:
  • Example 2 T - ( ⁇ 8 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) metl pyrido [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2- ⁇ ] pyrazin-2-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (1R) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl ⁇ amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, bischlorhydrate
  • Example 3 7V - ( ⁇ 7 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) met] hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] ] pyrazin-3-yl ⁇ carbonyl) -4- ( ⁇ (1H) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl ⁇ amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride
  • Example 84 (4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,940-hexahydro-5-pyrazino [1,2-a] [1] 8] naphthyridin-3-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (li?) - 3-
  • This cell line is cultured in an incubator at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 .
  • the H 146 cells are cultured in complete RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 units / ml penicillin, 50 ⁇ g / ml streptomycin and 10 mM Hepes buffer, pH ⁇ 7.4.
  • the cells are distributed in 6-well plates and exposed to the test compounds for 6 hours. They are then collected and lysed and the caspase activity is measured in the cell lysates.
  • This enzymatic measurement is carried out by assaying the appearance of a fluorigenic cleavage product (Pharmacia).
  • the compounds of the invention are potent inducers of apoptosis, evaluated by measuring the caspase 3 activity, in the tumor line tested.
  • the compounds of Examples 1 to 3 respectively show an activity at 10 ⁇ M of 15395, 9948 and 17776 RFU (Relative Fluorescence Units).
  • the cells are distributed in microplates and exposed to the test compounds for 48 hours. Cell viability is then quantified by a colorimetric assay, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
  • the ability of the compounds of the invention to activate caspase 3 is evaluated in a model of xenograft of H146 small cell lung carcinoma cells. 5.10 6 H1 cells are grafted subcutaneously into immunocompromised mice (NOD strain). SCID). 25 to 30 days after the grafting, the compounds to be tested are injected intraperitoneally into a tween80 / water mixture. Sixteen hours after the treatment, the tumor masses are recovered, lysed and the caspase 3 activity is measured in the tumor lysates.

Abstract

Compounds of formula (I) in which: A is a (hetero)aromatic or non-(hetero)aromatic ring containing 5, 6 or 7 ring members, Z1, Z2 and Z3 are, independently of one another, a CH group or a nitrogen atom, with at least one of these three groups being a nitrogen atom, X is an alkylene chain as defined in the description, R2 is an aryl or heteroaryl group, and the R1 group is a group of formula (II) as defined in the description.

Description

NOUVEAUX DERIVES TRICYCLIQUES, NEW TRICYCLIC DERIVATIVES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENTPROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to novel tricyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie.The compounds of the present invention are new and have very interesting pharmacological characteristics in the field of apoptosis and oncology.
L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647- 656).Apoptosis, or programmed cell death, is a crucial physiological process for embryonic development and maintenance of tissue homeostasis. Apoptotic cell death involves morphological changes, such as core condensation, DNA fragmentation, as well as biochemical phenomena, such as activation of caspases that will degrade key structural components of the cell to induce disassembly and death. The regulation of the apoptosis process is complex and involves the activation or repression of several intracellular signaling pathways (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'échappement à l'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al, CeIl 2000, 100, 57-70).Deregulation of apoptosis is implicated in certain pathologies. Increased apoptosis is linked to neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and ischemia. Conversely, deficiencies in the execution of apoptosis play an important role in the development of cancers and their chemoresistance, autoimmune diseases, inflammatory diseases and viral infections. Thus, escape to apoptosis is part of the phenotypic signatures of cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro- apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d'apoptose, comme par exemple dans- le traitement du cancer. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I)The compounds of the present invention, in addition to their novelty, have pro-apoptotic properties making it possible to use them in pathologies involving a lack of apoptosis, such as, for example, in the treatment of cancer. The present invention relates more particularly to the compounds of formula (I)
dans laquelle :in which :
4 A représente un cycle aromatique ou non contenant 5, 6 ou 7 chaînons, et pouvant contenir 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ce dernier pouvant être substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que le cycle A ainsi défini ne peut contenir 2 atomes de soufre ni 2 atomes d'oxygène et que l'un des chaînons peut représenter un groupement C=O,4 A represents an aromatic or non-aromatic ring containing 5, 6 or 7 members, and which may contain 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the latter being able to be substituted by a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group it being understood that the ring A thus defined can not contain 2 sulfur atoms or 2 oxygen atoms and that one of the links may represent a C = O group,
4 Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement CH ou un atome d'azote, sachant qu'au moins un de ces trois groupes est un atome d'azote,4 Z 1 , Z 2 and Z 3 independently of one another represent a CH group or a nitrogen atom, knowing that at least one of these three groups is a nitrogen atom,
4 R2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle,R 2 represents an aryl or heteroaryl group,
4 X représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, dont un ou deux des atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un atome d'oxygène, un groupement cycloalkylène, un groupement arylène, un groupement hétéroarylène ou un groupement SO2,X represents a linear or branched alkylene chain containing from 1 to 6 carbon atoms, one or two of the carbon atoms of which may be replaced by an oxygen atom, a cycloalkylene group, an arylene group, a heteroarylene group or an SO 2 group,
Φ Ri représente un groupement de formule (II) : dans laquelle :R represents a group of formula (II): in which :
- Y représente un groupement C=O ou CH2,Y represents a group C = O or CH 2 ,
- R4 représente un atome d'hydrogène et dans ce cas R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -NR6R'6 ou -CH2-NR6R5 O dans lesquels R6 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, arylthio, hétéroarylthio, hétérocycloalkyle, ou -NR9R' 9 dans lequel : * R9 et R' 9, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, alkyle (C1-R 4 represents a hydrogen atom and in this case R 5 represents a hydrogen atom or a group -NR 6 R ' 6 or -CH 2 -NR 6 R 5 O in which R 6 and R' 6 , which are identical, or different, each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with one or more aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, arylthio, heteroarylthio, heterocycloalkyl, or -NR 9 R groups '9 wherein: * R 9 and R' 9, which are identical or different, are selected from hydrogen, alkyl (C 1 -
C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,C 6 ) linear or branched, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy, aryl and heteroaryl,
* ou bien R9 et R'9 forment un groupement cyclique ou bicyclique, saturé ou non, éventuellement substitué par un hétéroatome choisi parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que un ou plusieurs des chaînons peut (peuvent) représenter un groupement C=O ou peut (peuvent) être substitué(s) comme le prévoit la définition de l'hétérocycle ci-dessous, ou R4 et R5 forment avec les deux atomes de carbone qui les portent, un cycle aromatique ou non contenant 5 ou 6 chaînons dont un atome d'azote en para du groupement SO2, et pouvant contenir en plus de l'atome d'azote un autre atome d'azote et/ou un groupement SO2, le cycle ainsi défini étant substitué par un groupement R6 tel que défini précédemment,or else R 9 and R ' 9 form a cyclic or bicyclic group, saturated or unsaturated, optionally substituted by a heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that one or more of the links may represent a grouping C = O or may (may) be substituted as provided by the definition of the heterocycle below, or R 4 and R 5 form with the two carbon atoms which carry them, an aromatic or non-aromatic ring containing 5 or 6 links, including a nitrogen atom at the para 2 of the group SO 2 , and which may contain, in addition to the nitrogen atom, another nitrogen atom and / or a group SO 2 , the ring thus defined being substituted by an R 6 grouping as defined previously,
- R3 représente un atome d'halogène ou un groupement NO2, R7, SO2-R8, alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, où R7 peut prendre toutes les valeurs de R6 tel que défini précédemment, - Rδ représente un groupement amino ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,R 3 represents a halogen atom or an NO 2 , R 7 , SO 2 -R 8 , linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl or linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group, where R 7 can take all the values of R 6 as defined above, - R δ represents an amino group or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms,
étant entendu que :Being heard that :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique, possédant au moins une partie aromatique, et contenant 5 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote comme les groupements furane, thiophène, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, chromane, indole, benzothiophène, benzofurane, 1,3-benzodioxole et 2,3-dihydro-"aryl" means a phenyl, naphthyl or biphenyl group, with "heteroaryl" is meant any mono or bicyclic group, having at least one aromatic part, and containing 5 to 10 members and possibly containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen such as furan, thiophene, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoline, isoquinoline, chroman, indole, benzothiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxole and 2,3-dihydro-
1 ,4-benzodioxine,1,4-benzodioxin,
- par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique contenant 4 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, - par "cycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi-cyclique contenant 4 à 10 chaînons,with "heterocycloalkyl" is meant any nonaromatic monocyclic or bicyclic group containing 4 to 10 members and which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, - "cycloalkyl" means any nonaromatic mono grouping or bi-cyclic containing 4 to 10 members,
les groupements aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle et cycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, amino, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,the aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl and cycloalkyl groups thus defined being capable of being substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with a linear or hydroxy (C 1 -C 6 ) -submoxy or hydroxy group; or branched, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, amino, linear or branched (C 1 -C 6 ) polyhaloalkyl, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
- par "arylène", "hétéroarylène"et "cycloalkylène", on entend un groupement aryle, hétéroaryle et cycloalkyle respectivement tels que définis précédemment, insérés à la place d'un atome de carbone de la chaîne alkylène,with "arylene", "heteroarylene" and "cycloalkylene" is meant an aryl, heteroaryl and cycloalkyl group respectively as defined above, inserted in place of a carbon atom of the alkylene chain,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifiuoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.. Y représente avantageusement un groupement C=O.Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc. Y advantageously represents a C = O group.
Le groupement R3 préféré est NO2.The preferred group R 3 is NO 2 .
Les groupements X-R2 préférés sont les groupements ([l,r-biphényl]-2-yi)méthyl éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène.The preferred XR 2 groups are ([l, r-biphenyl] -2-yl) methyl groups optionally substituted with one or more halogen atoms.
R4 représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène.R 4 preferably represents a hydrogen atom.
Le groupement R6 préféré est le groupement l-(iV,N-diméthylamino)-4-(phénylsulfanyl)- butan-3-yle.The preferred R 6 group is 1- (N, N-dimethylamino) -4- (phenylsulfanyl) butan-3-yl.
R'6 représente avantageusement un atome d'hydrogène.R 6 preferably represents a hydrogen atom.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : • le iV-({2-[(4l-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,253,4,10,10a-hexahydropyridoEven more particularly, the invention relates to the compounds of formula (I) which are: • N - ({2 - [(4 1- chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1, February 5 3,4,10,10a-hexahydropyrido
. [4t 53':4,5]pyrrolo[l52-α]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(liî)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,. [4 t 5 3 ': 4,5] pyrrolo [l 5 2-α] pyrazin-8-yl} carbonyl) -4 - ({(LII) -3- (dimethylamino) -l- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl (amino) -3-nitrobenzenesulfonamide,
• le ^({S-^'-chlorotlJ'-biphényη^-yOméthyη-βJ^^^aJO-hexahydropyrido P'^'^^lpyrrolotl^-αlpyi-azin^-y^carbonyO^-CICl^-S-Cdiméthylamino)-!- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide,(2 S) -chloro-2-biphenyl-4-ylmethyl-β-alkenyl-hexahydropyrido-p-pyrroloyl-α-p-yl-azin-ylcarbonyl-C 1 H -S-C-dimethylamino ) - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl) amino) -3-nitrobenzenesulfonamide,
• le iV-({7-[(4'-cliloro[l5r-biphényl]-2-yl)méthyl]-555a,6,7,8,9-hexahydropyrido [3',2':455]pyrrolo[l;,2-α]pyrazin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide5 • the iV - ({7 - [(4'-cliloro [l 5 r-biphenyl] -2-yl) methyl] -5 5 5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4 5 5] pyrrolo [l, 2-α] pyrazin-3-yl} carbonyl) -4 - ({(li?) - 3- (dimethylamino) -l- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3 nitrobenzenesulfonamide 5
• le iV-({3-[(4t-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3J4,4a,556-hexahydro-lH- pyrazino[l,2-α][l,5]naphthyridin-8-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l-• the iV - ({3 - [(4-t-chloro [l, r-biphenyl] -2-yl) methyl] -2,3 J 4,4a, 5 5 6 LH-hexahydro-pyrazino [2 -α] [l, 5] naphthyridin-8-yl} carbonyl) -4 - ({(li?) - 3- (dimethylamino) -l-
[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,[(phenylsulfanyl) methyl] propyl) amino) -3-nitrobenzenesulfonamide,
• le N-({8-[(4'-chloro[l5r-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-5H-- pyrazino[l,2-fl][l,7]naρhthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li2)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide, • le iV-({8-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,75859,10-hexahydro-5H- pyrazino[l,2-α][l,8]naρhthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(liî)-3-(diméthylaniino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]proρyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide.• N - ({8 - [(4'-chloro [l 5 r-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,9,10-hexahydro-5H-- pyrazino [ 2-flu] [1,7-naphthyridin-3-yl] carbonyl) -4 - (((2) -3- (dimethylamino) -1- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, the iV - ({8 - [(4'-chloro [l, r-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a 7 5 8 5 9,10-hexahydro-5H- pyrazino [1,2-a] [1,8] naphthyridin-3-yl} carbonyl) -4 - (((1H) -3- (dimethylamino) -1- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3 -nitrobenzènesulfonamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.The enantiomers, diastereoisomers as well as the addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :The invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (III) used is the starting material:
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) :in which Y is as defined in formula (I) and Cy represents a fused tricyclic system of formula (IV):
dans laquelle A, X, Z1, Z2, Z3 et R2 sont tels que définis dans la formule (I)5 le groupement -Y-Cl étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III) sur lequel on condense en milieu basique en présence ou non d'un agent de couplage, le composé de formule (V) : in which A, X, Z 1 , Z 2 , Z 3 and R 2 are as defined in formula (I) 5 the group -Y-Cl being attached in position a of the tricyclic system thus defined, composed of formula (III ) on which is condensed in basic medium in the presence or absence of a coupling agent, the compound of formula (V):
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VI) in which R 3 is as defined in formula (I), to obtain the compound of formula (VI)
dans laquelle Cy5 Y et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR6R5 O dans laquelle R6 et R'6 sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : in which Cy 5 Y and R 3 are as defined above, on which the compound of formula HNR 6 R 5 O in which R 6 and R ' 6 are as defined in formula (I) is condensed to yield the compound of formula (I / a), particular case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Cy, Y, R3, R6 et R'6 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.in which Cy, Y, R 3 , R 6 and R ' 6 are as defined above, which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
Les composés de formules (III) et (V) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.The compounds of formulas (III) and (V) are either commercially available or accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions and described in the literature.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (HI') :An advantageous variant relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (HI ') is used as starting material:
-Y. (HT)-Y. (HT)
Cy- ^OHCy- ^ OH
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (FV) : in which Y is as defined in formula (I) and Cy represents a fused tricyclic system of formula (FV):
dans laquelle A, X, Z1, Z2, Z3 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-OH étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (IH') sur lequel on condense en milieu basique en présence d'un agent de couplage, le composé de formule (VII) :in which A, X, Z 1 , Z 2 , Z 3 and R 2 are as defined in formula (I), the group -Y-OH being attached in position a of the tricyclic system thus defined, composed of formula (IH on which is condensed in basic medium in the presence of a coupling agent, the compound of formula (VII):
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.wherein R 3 , R 4 and R 5 are as defined in formula (I), to yield the compound of formula (I) which can be purified by a conventional separation technique, which is transformed, if it is It desires, in its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
Les composés de formule (IIP) et (VII) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.The compounds of formula (IIP) and (VII) are either commercially available or accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions and described in the literature.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils possédaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers.The pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they have pro-apoptotic properties. The ability to reactivate the apoptotic process in cancer cells represents a major therapeutic interest in the treatment of cancers.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants, ainsi que dans les hémopathies malignes et le cancer du poumon à petites cellules. Parmi les traitements des cancers envisagés on peut citer, sans s'y limiter, les cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, les leucémies lymphoïdes chroniques, les cancers du colon, de l'œsophage, du foie, les leucémies lymphoblastiques, les lymphomes folliculaires, les mélanomes, les hémopathies malignes, les myélomes, les cancers de l'ovaire, les cancers du poumon non à petites cellules, les cancers de la prostate et les cancers du poumon à petites cellules.More particularly, the compounds according to the invention will be useful in the treatment of chemo or radio-resistant cancers, as well as in hematological malignancies and small cell lung cancer. Among the treatments for the cancers contemplated, mention may be made of, but not limited to, cancers of the bladder, brain, breast, uterus, chronic lymphoid leukemias, cancers of the colon, esophagus, liver , lymphoblastic leukemias, follicular lymphomas, melanomas, hematological malignancies, myelomas, ovarian cancers, non-small cell lung cancers, prostate cancers and small cell lung cancers.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.The dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
Par ailleurs, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, ou les inhibiteurs de kinase, ainsi que l'utilisation de ce type d'association pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement du cancer. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.Furthermore, the present invention also relates to the combination of a compound of formula (I) with an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, or kinase inhibitors. as well as the use of this type of association for the manufacture of drugs useful in the treatment of cancer. The compounds of the invention may also be used in combination with radiotherapy in the treatment of cancer.
Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.The following Preparations and Examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Préparation 1 : Acide 2-[(4'-chIoro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8-carboxylique, tris(trifluoroacétate)Preparation 1: 2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10-hexahydropyrido [4 ', 3': 4, 5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylic acid, tris (trifluoroacetate)
Stade A : 2-Méthoxy-4-méthyl-5-nitropyridineStep A: 2-Methoxy-4-methyl-5-nitropyridine
A 45 mL d'une solution de méthanolate de sodium dans le méthanol (30 % en masse) dans 30 mL de méthanol est ajoutée par portions en 45 minutes la 2-chloro-4-méthyl-5- nitropyridine (25 g). Le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité pendant 4 heures puis 1 heure à reflux avant d'être versé sur 1 L d'eau glacé. Le milieu hétérogène est agité pendant une nuit, puis filtré pour conduire après séchage au produit du titre sous la forme d'un solide marron.To 45 ml of a solution of sodium methanolate in methanol (30% by weight) in 30 ml of methanol is added portionwise over 45 minutes 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine (25 g). The reaction medium thus obtained is stirred for 4 hours and then 1 hour under reflux before being poured into 1 L of ice water. The heterogeneous medium is stirred overnight and then filtered to yield after drying to the title product as a brown solid.
Stade B : 3-(2-Méthoxy-5-nitro-4-pyridyI)-2-oxopropanoate d'éthyleStage B: Ethyl 3- (2-Methoxy-5-nitro-4-pyridyl) -2-oxopropanoate
A 3O mL d'éthanol sont ajoutés le fert-butylate de potassium (15.14 g), le diéthyléther (30O mL) et le diéthyloxalate (18.43 mL). Après un temps de contact de 15 minutes est ajouté le composé du Stade A (22.69 g), puis le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité pendant 4 heures à reflux et une nuit à température ambiante. Le précipité rouge obtenu est filtré et rincé au diéthyléther, puis dilué dans 500 mL d'eau. De l'acide acétique glacial est ajouté jusqu'à obtenir un pH de 4, puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis filtré pour coduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige. Stade C : 5-Méthoxy-lJET-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyleTo 30 mL of ethanol are added potassium butylate (15.14 g), diethyl ether (30O mL) and diethyloxalate (18.43 mL). After a contact time of 15 minutes is added the compound of Stage A (22.69 g), then the reaction mixture thus obtained is stirred for 4 hours at reflux and overnight at room temperature. The red precipitate obtained is filtered off and rinsed with diethyl ether and then diluted in 500 ml of water. Glacial acetic acid is added until a pH of 4 is reached, then the reaction medium is stirred at ambient temperature for 2 hours, then filtered to codify the title product in the form of a beige solid. Stage C: Ethyl 5-Methoxy-1ET-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A une solution hétérogène du composé du Stade B (27.84 g) dans 350 mL d'éthanol est ajouté le palladium sur charbon (5.9 g, 20 % en masse). Le mélange réactionnel est hydrogéné pendant 24 heures, puis filtré et concentré. Le résidu obtenu est repris dans un mélange éther / eau, puis le produit est extrait à Péther. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide brun.To a heterogeneous solution of the compound of Step B (27.84 g) in 350 ml of ethanol is added palladium on charcoal (5.9 g, 20% by weight). The reaction mixture is hydrogenated for 24 hours, then filtered and concentrated. The residue obtained is taken up in an ether / water mixture, and the product is then extracted with ether. The organic phases are washed with saturated aqueous potassium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to yield the title product as a brown solid.
Stade D : l-Acétyl-S-méthoxy-ljS-dihydro-lZT-pyrroloPjS-clpyridine-l-carboxylate d'éthyleEthyl D-1-Acetyl-S-methoxy-1H-dihydro-1ZT-pyrrolo-3-pyridine-1-carboxylate Step
A une solution de 10g du composé du Stade C dans 60 mL de dichlorométhane sont additionnés la triéthylamine (7.57 mL), la 4-diméthylaminopyridine (550 mg), et goutte à goutte l'anhydride acétique (5.48 mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis dilué dans l'eau. Le produit est extrait au dichlorométhane, puis les phases organiques sont lavées à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.To a solution of 10 g of the compound of Step C in 60 ml of dichloromethane are added triethylamine (7.57 ml), 4-dimethylaminopyridine (550 mg), and dropwise acetic anhydride (5.48 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours and then diluted with water. The product is extracted with dichloromethane and the organic phases are washed with water and with a saturated aqueous solution of sodium chloride. They are then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
A une solution du ainsi résidu obtenu dans 200 mL d'éthanol est ajouté le chlorure de palladium (II) (798 mg,). Puis, le milieu réactionnel est hydrogéné pendant 24 heures. Après filtration et concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.To a solution of the thus obtained residue obtained in 200 ml of ethanol is added palladium (II) chloride (798 mg). Then, the reaction medium is hydrogenated for 24 hours. After filtration and concentration, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate) to yield the title product in the form of an off-white solid.
Stade E : S-Méthoxy-ljS-dihydro-lJï-pyrroloPjS-cJpyridine-l-carboxylate d'éthyleStep E: S-Methoxy-S l j-dihydro-Lji-pyrroloPjS-cJpyridine-l-carboxylate
Une solution de Pazaindoline protégée du stade précédent (17.9 g) dans 75 mL d'éthanol chlorhydrique IN est mise à reflux pendant 8 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée et le résidu est directement utilisé dans l'étape suivante.A solution of protected azaindoline from the previous stage (17.9 g) in 75 ml of 1N hydrochloric ethanol is refluxed for 8 hours. After returning to ambient temperature, the reaction medium is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the product is then extracted with ethyl acetate. The sentence organic is concentrated and the residue is directly used in the next step.
Stade F : 8-Méthoxy-2,3,10,10a-tétrahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-fl]pyrazine- 1,4-dioneStage F: 8-Methoxy-2,3,10,10a-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-t] pyrazine-1,4-dione
A une solution d'acide benzyloxycarbonylaminoacétique (17 g) dans 300 mL de tétrahydrofurane est ajouté par portions à 0°C du PCl5 (15g). Le mélange réactionnel est agité à cette même température pendant 2 heures, puis y est additionné goutte à goutte une solution du composé du Stade E dans 100 mL de tétrahydrofurane et 50 mL de pyridine.To a solution of benzyloxycarbonylaminoacetic acid (17 g) in 300 mL of tetrahydrofuran is added portionwise at 0 ° C PCl 5 (15g). The reaction mixture is stirred at this same temperature for 2 hours, then a solution of the compound of Step E is added dropwise in 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of pyridine.
Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est hydrolyse à 0°C, goutte à goutte, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Après filtration sur silice, le solide obtenu est mis en solution dans 100 mL de tétrahydrofurane et 350 mL de méthanol. Le formiate d'ammonium (4.8 g) est ensuite additionné par portions, et le milieu réactionnel est mis à reflux pendant 10 heures. Après filtration et rinçage au tétrahydrofurane chaud et au diméthylformamide chaud, . le filtrat est concentré et repris dans le méthanol froid pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.After returning to ambient temperature, the reaction medium is stirred for 12 hours. The reaction mixture is hydrolyzed at 0 ° C, dropwise, and then extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After filtration on silica, the solid obtained is dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran and 350 mL of methanol. The ammonium formate (4.8 g) is then added portionwise, and the reaction medium is refluxed for 10 hours. After filtration and rinsing with hot tetrahydrofuran and hot dimethylformamide,. the filtrate is concentrated and taken up in cold methanol to yield the title product in the form of a white solid.
Stade G : 2-Benzyl-8-méthoxy-2,3,10,10a-tétrahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α] pyrazine-l,4-dioneStage G: 2-Benzyl-8-methoxy-2,3,10,10a-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-1,4-dione
A une solution hétérogène d'hydrure de sodium (1.82 g) dans 50 mL de diméthylformamide est additionnée goutte à goutte à 0°C une solution du composé du stade F (7.09 g) dans 45O mL de diméthylformamide pendant une durée de 2 heures. Après un retour à température ambiante pendant 4 heures, le bromure de benzyle (4.54 mL) est ajouté en 25 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 17 heures, puis est concentré. Le résidu obtenu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de lithium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Après purification par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle), le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé.To a heterogeneous solution of sodium hydride (1.82 g) in 50 ml of dimethylformamide is added dropwise at 0 ° C a solution of the compound of stage F (7.09 g) in 45O ml of dimethylformamide for a period of 2 hours. After returning to room temperature for 4 hours, benzyl bromide (4.54 mL) is added in 25 minutes. The reaction medium is stirred for 17 hours and is then concentrated. The residue obtained is taken up in a mixture of ethyl acetate and water, and the product is extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with a saturated aqueous solution of lithium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. After purification by flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate), the title product is obtained in the form of an off-white solid.
Stade H : 2-Benzyl-8-méthoxy-l,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α] pyrazineStep H: 2-Benzyl-8-methoxy-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine
A une solution du composé su Stade G (7.72 g) dans 225 mL de tétrahydrofurane et 225 mL de toluène est additionnée goutte à goutte à 0°C en 50 minutes une solution molaire d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane (75 mL). Le milieu réactionnel est mis à reflux pendant 6 heures. Après retour à température ambiante, il est hydrolyse goutte à goutte à 0°C par un ajout respectif de 10 mL d'eau, 10 mL d'une solution aqueuse de soude à 15 % et 3O mL d'eau. Après retour à température ambiante, le mélange est agité vigoureusement pendant 6 heures, puis filtré. Le filtrat est concentré et repris dans un mélange acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration des phases organiques, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane /méthanol) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile brune.To a solution of the compound of Stage G (7.72 g) in 225 ml of tetrahydrofuran and 225 ml of toluene is added dropwise at 0 ° C. over 50 minutes a molar solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (75 ml). ). The reaction medium is refluxed for 6 hours. After returning to ambient temperature, it is hydrolyzed dropwise at 0 ° C. by the respective addition of 10 ml of water, 10 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and 30 ml of water. After returning to ambient temperature, the mixture is stirred vigorously for 6 hours and then filtered. The filtrate is concentrated and taken up in an ethyl acetate mixture and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The product is then extracted with ethyl acetate. After concentration of the organic phases, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to yield the title product in the form of a brown oil.
Stade I ; 2-Benzyl-l,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazin-8- yl trifluoromethanesulfonateStage I; 2-Benzyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl trifluoromethanesulfonate
Une solution du composé du Stade H (2.6 g) dans une solution à 33 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique est portée à reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium est additionnée, goutte à goutte, à O0C jusqu'à un pH de 8. Le produit est extrait au dichlorométhane puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. A une solution du résidu ainsi obtenu dans 70 mL de pyridine est additionné, goutte à goutte, à 0°C en 50 minutes l'anhydride triflique (13 mL). Le mileu réactionnel est remonté à température ambiante en 16 heures puis concentré. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile verte.A solution of the compound of Stage H (2.6 g) in a 33% solution of hydrobromic acid in acetic acid is refluxed for 3 hours. After returning to ambient temperature, an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is added, dropwise, at 0 ° C. to a pH of 8. The product is extracted with dichloromethane and the organic phases are then combined, dried over sodium sulfate magnesium, filtered and concentrated. To a solution of the residue thus obtained in 70 ml of pyridine is added, dropwise, at 0 ° C in 50 minutes triflic anhydride (13 ml). The reaction medium is raised to room temperature in 16 hours and then concentrated. The residue is taken up in a mixture of ethyl acetate and water. The product is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate) to yield the title product in the form of a green oil.
Stade J : 2-Benzyl-l,2,3,4.10,10a-hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8- carboxylate de méthyleStage J: methyl 2-Benzyl-2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylate
A une solution du composé triflate du stade précédent (2.3 g) dans 58 mL d'un mélange diméthylsufoxyde / méthanol (3/2) sont additionnés la triéthylamine (1.8 mL), le 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène (643 mg) et le diacétate de palladium (II) (130.2 mg). Un bullage d'argon pendant 15 min, puis de monoxyde de carbone, est appliqué au mélange réactionnel. Le ballon est ensuite mis sous pression de monoxyde de carbone. Le mélange réactionnel est porté à 65°C, puis agité pendant 18 heures. Après concentration, le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle / eau. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Après lyophilisation dans le dioxane, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol) pour conduire au produit du titre.To a solution of the triflate compound of the previous stage (2.3 g) in 58 ml of a dimethylsulfoxide / methanol mixture (3/2) are added triethylamine (1.8 ml), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (643 mg) and palladium (II) diacetate (130.2 mg). Argon bubbling for 15 minutes, followed by carbon monoxide, is applied to the reaction mixture. The flask is then pressurized with carbon monoxide. The reaction mixture is brought to 65 ° C and stirred for 18 hours. After concentration, the residue is taken up in an ethyl acetate / water mixture. The product is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After lyophilization in dioxane, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to yield the title product.
Stade K ; l,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8- carboxylate de méthyle, bischlorhydrateK Stadium; methyl 1,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrido [4 ', 3', 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylate, bishydrochloride
A une solution du composé du stade précédent (1.49 g) dans 35 mL d'une solution de méthanol chlorhydrique IN est ajouté l'hydroxyde de palladium (II) sur charbon (300 mg, 20 % en masse). Le mélange réactionnel est hydrogéné pendant 16 heures puis filtré et concentré pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide brun.To a solution of the compound of the preceding stage (1.49 g) in 35 ml of 1N hydrochloric methanol solution is added palladium (II) hydroxide on charcoal (300 mg, 20% by weight). The reaction mixture is hydrogenated for 16 hours and then filtered and concentrated to yield the title product as a brown solid.
Stade L: 2-[(4'-ChIoro [1,1 '-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8-carboxylate de méthyleStage L: 2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4 ', 3': 4,5 ] Methyl pyrrolo [1,2-α] pyrazine-8-carboxylate
A une solution du composé du Stade K (1.016 g) dans 15 mL de diméthylformamide sont additionnés la triéthylamine (1.84 mL), le 4'-chloro-2-chlorométhylbiphényle (787 mg) et l'iodure de sodium (50 mg). Le mélange réactionnel est agité à 50°C pendant 3 heures, concentré, puis repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en chlorure de lithium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.To a solution of the compound of Stage K (1.016 g) in 15 ml of dimethylformamide are added triethylamine (1.84 ml), 4'-chloro-2-chloromethylbiphenyl (787 mg) and sodium iodide (50 mg). The reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 3 hours, concentrated and then taken up in a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. After extraction with ethyl acetate, the organic phases are washed with a saturated solution of lithium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate) to yield the title product as an off-white solid.
Stade M: Acide 2-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a-hexahydro- pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8-carboxylique, tris(trifluoroacétate)Stage M: 2 - [(4'-chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10a-hexahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylic acid, tris (trifluoroacetate)
A une suspension du composé ester du stade précédent (1.085 g) dans un mélange dioxane / eau (4/1) est additionnée la lithine (525 mg). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis concentré et repris dans 20 mL d'un mélange d'eau et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (1/1). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis concentré. Le résidu est purifié sur une cartouche Oasis (eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique) et lyophilisé dans un mélange d'acétonitrile et d'eau pour conduire au produit du titre.To a suspension of the ester compound of the previous stage (1.085 g) in a dioxane / water mixture (4/1) is added the lithium hydroxide (525 mg). The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 24 hours and then concentrated and taken up in 20 ml of a mixture of water and 1N aqueous hydrochloric acid solution (1/1). The reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature and then concentrated. The residue is purified on an Oasis cartridge (water / acetonitrile / trifluoroacetic acid) and lyophilized in a mixture of acetonitrile and water to yield the title product.
Préparation 2 : Acide 8-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,7,8,9,9a,10-hexahydro py rido [2 ' ,3 ' : 4,5] pyrrolo [1 ,2-a] py razine-2-carboxylique, trifluoroactétatePreparation 2: 8 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,7,8,9,9a, 10-hexahydro py rido [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-2-carboxylic acid trifluoroactetate
On procède comme dans les stades A à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A la 2-chloro-4-méthyl-5-nitropyridine par la 6-chloro-2-méthyl-3-nitropyridine.The procedure is as in Steps A to M of Preparation 1, replacing in Stage A 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine with 6-chloro-2-methyl-3-nitropyridine.
Préparation 3 : Acide 7-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-5,5a,6,7,8,9-hexahydro pyrido [3 ' ,2 ' : 4,5] pyrrolo [1 ,2-α] py razine-3-carboxylique, trifluoroactétate Stade A : 3-Méthyl-2-pyridylcarbamate de tert-bxήylePreparation 3: 7 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -5,5a, 6,7,8,9-hexahydro pyrido [3 ', 2': 4] , 5] pyrrolo [1,2-α] pyrazine-3-carboxylic acid, trifluoroactetate Step A: tert -bxyl 3-methyl-2-pyridylcarbamate
A une solution de di-ferf-butyldicarbonate (161.5 g) dans 400 mL d'hexane est ajoutée en 2 heures une solution de 3-méthyl-2-aminopyridine (50 g) dans 50 mL d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 1 heure, puis dilué dans 550 mL d'hexane et agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité est filtré pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.To a solution of di-tert-butyldicarbonate (161.5 g) in 400 ml of hexane is added in 2 hours a solution of 3-methyl-2-aminopyridine (50 g) in 50 ml of ethyl acetate. The reaction mixture is refluxed for 1 hour, then diluted in 550 mL of hexane and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate is filtered to yield the title product as a white solid.
Stade B : 3-{2-[(fe^-Butoxycarbonyl)amino]-3-pyridyl}-2-oxopropanoate d'éthyleStage B: Ethyl 3- {2 - [(Fe ^ -Butoxycarbonyl) amino] -3-pyridyl} -2-oxopropanoate
A une solution du composé du stade précédent (10 g) dans 200 mL de tétrahydrofurane est ajouté à une température inférieure à 5°C le «-butyllithium. Le mélange réactionnel est ensuite agité 1 heure et 15 minutes à 0°C avant d'être canule à une température inférieure à — 3°C sur une solution de l'oxalate de diéthyle (14 mL) dans 50 mL de tétrahydrofurane.To a solution of the compound of the preceding stage (10 g) in 200 ml of tetrahydrofuran is added at a temperature below 5 ° C the -butyllithium. The reaction mixture is then stirred for 1 hour and 15 minutes at 0 ° C. before being cannulated at a temperature below -3 ° C. on a solution of diethyl oxalate (14 ml) in 50 ml of tetrahydrofuran.
Stade C : l#-Pyrrolo[2,3-ô]pyridine-2-carboxylate d'éthyleStage C: 1 # -Pyrrolo [2,3-O] pyridine-2-ethyl carboxylate
Le milieu réactionnel du stade précédent est agité à température ambiante pendant 2 heures et 15 minutes puis versé doucement sur 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N à une température n'excédant pas 100C. La solution obtenue est mise à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, elle est neutralisée jusqu'à pH 3 par une solution de soude 5N. Le produit est extrait à l'éther puis les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en carbonate de potassium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est repris dans le méthanol pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.The reaction medium of the preceding stage is stirred at ambient temperature for 2 hours and 15 minutes and then poured gently onto 30 ml of a 5N hydrochloric acid solution at a temperature not exceeding 10 ° C. The solution obtained is refluxed. during 2 hours. After returning to ambient temperature, it is neutralized to pH 3 with a 5N sodium hydroxide solution. The product is extracted with ether and the organic phases are washed with a saturated solution of potassium carbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is taken up in methanol to yield the title product in the form of a beige solid.
Stade D : l-Acétyl-2,3-dihydro-liî-pyrrolo[2,3-ô]pyridme-2-carboxylate d'éthyleEthyl D-1-acetyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-δ] pyridin-2-carboxylate Step
La procédure décrite au Stade D de la Préparation 1 est appliquée à Pazaindole obtenu au stade précédent. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide vert clair. Stade E : 5,5a,7,8-Tétrahydropyrido[3',2':4,5]pyrroIo[l,2-α]pyrazine-6,9-dioneThe procedure described in Stage D of Preparation 1 is applied to the azaindole obtained in the previous stage. The title product is finally in the form of a light green solid. Stage E: 5,5a, 7,8-Tetrahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6,9-dione
La procédure décrite au Stade E de la Préparation 1 est appliquée à l'azaindoline obtenue au stade précédent. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide blanc.The procedure described in Stage E of Preparation 1 is applied to the azaindoline obtained in the previous stage. The title product is finally in the form of a white solid.
Stade F : 7-Benzyl-5,5a,7,8-tétrahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-6,9- dioneStage F: 7-Benzyl-5,5a, 7,8-tetrahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6,9-dione
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au stade F de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide jaune pâle.The compound of the preceding stage is applied to the procedure described in Stage F of Preparation 1. The title product is finally in the form of a pale yellow solid.
Stade G : 7-Benzyl-5,5a,6,7,8,9-hexahy dropy rido [3 ' ,2 ' : 4,5] py rrolo [1 ,2-α] py razineStage G: 7-Benzyl-5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyroflower [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-α] pyrazine
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au stade G de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'une huile brune.The compound of the above stage is applied to the procedure described in Step G of Preparation 1. The title product is finally in the form of a brown oil.
Stade H : 7-Benzyl-3-bromo-5,5a,6,7,8,9-hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2- α]py razineStep H: 7-Benzyl-3-bromo-5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine
A une solution du composé du Stade G dans 50 mL de diméthylformamide est additionnée à 0°C, goutte à goutte, une solution de N-bromosuccinimide (785 mg) dans 30 mL de diméthylformamide pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est agité à cette même température pendant 2.5 heures avant d'être hydrolyse. Le produit est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec un solution saturée en chlorure de lithium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle) pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une huile brune.To a solution of the compound of Step G in 50 ml of dimethylformamide is added at 0 ° C dropwise a solution of N-bromosuccinimide (785 mg) in 30 ml of dimethylformamide for 45 minutes. The reaction mixture is stirred at this same temperature for 2.5 hours before being hydrolyzed. The product is then extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with a saturated solution of lithium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate) to obtain the title product as a brown oil.
Stade 1 : 7-Benzyl-5,5a,6,7,8,9-hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-3- carboxylate de méthyle On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade J de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'une huile brune.Step 1: Methyl 7-Benzyl-5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxylate The compound of the preceding stage is applied to the procedure described in Stage J of Preparation 1. The title product is finally in the form of a brown oil.
Stade J : 5,5a,6,7,8,9-Hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-3-carboxylate de méthyle, bischlorhydrateStage J: methyl 5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxylate, bishydrochloride
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade K de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide brun.The compound of the preceding stage is applied as described in Step K of Preparation 1. The title product is finally in the form of a brown solid.
Stade K ; 7-[(4'-Chloro[l,lt-biphényl]-2-yl)méthyl]-5,5a,6,7,8,9-hexahydropyrido [3',2':4,5]pyrroIo[l,2-α]pyrazine-3-carboxylate de méthyleK Stadium; 7 - [(4'-chloro [l, l t-biphenyl] -2-yl) methyl] -5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [ methyl 1,2-α] pyrazine-3-carboxylate
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade L de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide blanc.The compound of the preceding stage is applied with the procedure described in Stage L of Preparation 1. The title product is finally in the form of a white solid.
Stade L : Acide 7-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-5,5a,6,7,8,9- hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-3-carboxylique, trifluoroactétateStage L: 7 - [(4'-chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4, 5] pyrrolo [1,2-α] pyrazine-3-carboxylic acid trifluoroactetate
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade M de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide blanc.The compound of the preceding stage is applied to the procedure described in Stage M of Preparation 1. The title product is finally in the form of a white solid.
Préparation 4 : Acide 3-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,354,4a,5,6-hexahydro- lJÏ-pyrazino[l,2-fl][l,5]naphthyridine-8-carboxylique, trifluoroacétatePreparation 4: 3 - [(4'-chloro [l-biphenyl] -2-yl) methyl] -2,3 5 4,4a, 5,6-hexahydro Lji-pyrazino [l, 2- [1, 5] naphthyridine-8-carboxylic acid, trifluoroacetate
On reprend les opérations décrites aux Stades F à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade F le composé du Stade E par le 6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro[l,5]naphthyridine-2- carboxylate de méthyle.The operations described in Steps F to M of Preparation 1 are repeated, replacing in Step F the compound of Step E with 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro [1,5] naphthyridine-2-carboxylate. methyl.
Préparation 5 : Acide 8-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10- hexahydro-5fl-pyrazino[l,2-α][l,7]naphthyridine-3-carboxylique, trifluoroacétatePreparation 5: 8 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,9,10-hexahydro-5H-pyrazino [1,2- α] [1,7] naphthyridine-3-carboxylic acid, trifluoroacetate
On reprend les opérations décrites aux Stades F à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade F le composé du Stade E par le 6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro[l,7]naphthyridine-2- carboxylate de méthyle.The operations described in Stages F to M of Preparation 1 are repeated, replacing Step F the compound of Step E with methyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro [1,7] naphthyridine-2-carboxylate.
Préparation 6 : Acide 8-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10- hexahydro-5/f-pyrazino [1,2-α] [1,8] naphthyridine-3-carboxylique, trifluoroacétatePreparation 6: 8 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,9,10-hexahydro-5H-pyrazino [1, 2-α] [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid, trifluoroacetate
On reprend les opérations décrites aux Stades F à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade F le composé du Stade E par le 6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro[l,8]naphthyridine-2- carboxylate de méthyle. The operations described in Steps F to M of Preparation 1 are repeated, replacing in Step F the compound of Step E with 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro [1,8] naphthyridine-2-carboxylate. methyl.
Exemple 1 : iV-({2-[(4'-Chloro[l,l!-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-fl]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(lR)- 3-(diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrateExample 1: iV - ({2 - [(4'-chloro [l, l-biphenyl] -2-yl) methyl!] -L, 2,3,4,10,10a- hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [1,2-t] pyrazin-8-yl} carbonyl) -4 - ({(1 R) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3 - nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride
Stade A : iV-({2-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazm-8-yl}carbonyI)-4-({(liî)-3-Step A: N - ({2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10-hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [l, 2-α] pyrazm-8-yl} carbonyl) -4 - ({(LII) -3-
(diméthyIamino)-l-[(phényIsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide(dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide
A une solution du composé de la Préparation 1 (346 mg) dans 10 mL de dichlorométhane sont additionnés la diisopropyléthylamine (300 μL), le 4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide (191 mg), la N-éthyl- N'-3-dimémylaminopropylcarbodiimine (121 mg) et la 4-diméthylaminopyridine (77 mg, 0.63 mmol, 1.4 éq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 jours, puis hydrolyse par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol ammoniacale) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.To a solution of the compound of Preparation 1 (346 mg) in 10 ml of dichloromethane are added diisopropylethylamine (300 μl), 4 - ((((3-yl) -3- (dimethylamino) -1- [(phenylsulfanyl) methyl) ] propyl (amino) -3-nitrobenzenesulfonamide (191 mg), N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimine (121 mg) and 4-dimethylaminopyridine (77 mg, 0.63 mmol, 1.4 eq.). The reaction mixture is stirred at room temperature for 6 days and then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The product is extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / ammoniacal methanol) to yield the title product in the form of a pale yellow solid.
Stade B : N-({2-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-fl]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(lif)-3-Step B: N - ({2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10-hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [l, 2-fl] pyrazin-8-yl} carbonyl) -4 - ({(lif) -3-
(diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrate(dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride
Le composé du Stade A est mis en solution dans 4 mL de dichlorométhane, puis une solution d'éther chlorhydrique IN (805 μL) est additionnée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis concentré pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune après lyophilisation. Microanalyse élémentaire :The compound of Step A is dissolved in 4 mL of dichloromethane, and then a solution of IN hydrochloric ether (805 μL) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated to yield the title product as a yellow solid after lyophilization. Elemental microanalysis:
% C % H % N % S % cι% C% H% N% S% cι
Calculé 50,66 5,56 9,85 6,44 12,80Calculated 50.66 5.56 9.85 6.44 12.80
Trouvé 50,43 5,38 10,02 6,37 12,93Found 50.43 5.38 10.02 6.37 12.93
Exemple 2 : j\T-({8-[(4'-Chloro[l ,l'-biphényl]~2-j 4)métl pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazin-2-yl}carbonyl)-4-({(lR)-3- (diméthylamino)-l - [(phénylsulf anyl)méthyl] propyl} amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrateExample 2: T - ({8 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) metl pyrido [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2- α] pyrazin-2-yl} carbonyl) -4 - ({(1R) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, bischlorhydrate
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 2.The procedure is as in Steps A and B of Example 1, replacing in Stage A the compound of Preparation 1 with the compound of Preparation 2.
Microanalvse élémentaireElemental microanalvse
% C % H %N % S % cι% C% H% N% S% cι
Calculé 54,40 5,27 10,57 6,91 12,23Calculated 54.40 5.27 10.57 6.91 12.23
Trouvé 54, 73 5,21 10,45 6,45 12,49Found 54, 73 5.21 10.45 6.45 12.49
Exemple 3 : 7V-({7-[(4'-Chloro[l ,r-biphényl]-2-yl)mét] hexahy dropyrido [3 ' ,2 ' : 4,5] py rrolo [1 ,2-a] pyrazin-3-yl}carbonyl)-4-({(liî)- 3-(diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrateExample 3: 7V - ({7 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) met] hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] ] pyrazin-3-yl} carbonyl) -4- ({(1H) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 3.The procedure is as in Steps A and B of Example 1, replacing in Stage A the compound of Preparation 1 with the compound of Preparation 3.
Microanalvse élémentaire •Elemental Microanalvse •
% C % H % N % S % cι% C% H% N% S% cι
Calculé 53,50 5,21 10,40 6,80 13,91Calculated 53.50 5.21 10.40 6.80 13.91
Trouvé 53,82 5,24 10,20 6,74 14,13 Exemple 4 s iV-({3-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lff- pyrazino[l,2-α][l,5]naphthyridm-8-yl}carbonyl)-4-({(lR)-3- (diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrateFound 53.82 5.24 10.20 6.74 14.13 Example 4: N - ({3 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1 , 2-α] [1,5] naphthyrid-8-yl} carbonyl) -4 - ({(1R) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, bishydrochloride
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 4.The procedure is as in Steps A and B of Example 1, replacing in Stage A the compound of Preparation 1 with the compound of Preparation 4.
Exemple 5 : iV-({8-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10-hexahydro- 5iî-pyrazmo[l,2-α][l,7]naphthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li2)-3- (dimétb.ylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyI}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrateExample 5: N - ({8 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,9,10-hexahydro-5H-pyrazolo [1 , 2-α] [1,7] naphthyridin-3-yl} carbonyl) -4 - (((2) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl] amino) -3- nitrobenzenesulfonamide, bishydrochloride
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 5.The procedure is as in Steps A and B of Example 1, replacing in Stage A the compound of Preparation 1 with the compound of Preparation 5.
ExempJeχ: iVK{84(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,940-hexahydro-5£r- pyrazino[l,2-α][l,8]naphthyridin-3-yI}carbonyl)-4-({(li?)-3-Example 84: (4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,940-hexahydro-5-pyrazino [1,2-a] [1] 8] naphthyridin-3-yl} carbonyl) -4 - ({(li?) - 3-
(diméthylamino)-l - [(phénylsulf anyl)méthyl] propyl} amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrate(dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, bischlorhydrate
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 6. The procedure is as in Steps A and B of Example 1, replacing in Step A the compound of Preparation 1 with the compound of Preparation 6.
ETUPE PHARMACOLOGIOϋEPHARMACOLOGICAL STUFF
EXEMPLE A : Induction de l'activité caspase in vitro.EXAMPLE A Induction of caspase activity in vitro
Cette étude a porté sur la lignée cellulaire tumorale humaine suivante :This study focused on the following human tumor cell line:
1 carcinome du poumon à petites cellules, Hl 46 .1 small cell lung carcinoma, Hl 46.
Cette lignée cellulaire est cultivée dans un incubateur à 37°C en présence de 5% de CO2.This cell line is cultured in an incubator at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 .
Plus précisément, les cellules H 146 sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10% de sérum de veau fœtal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM de tampon Hepes, pH ≈ 7,4. Les cellules sont réparties dans des plaques 6 puits et exposées aux composés à tester pendant 6 heures. Elles sont ensuite collectées et lysées et l'activité caspase est mesurée dans les lysats cellulaires.Specifically, the H 146 cells are cultured in complete RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 units / ml penicillin, 50 μg / ml streptomycin and 10 mM Hepes buffer, pH ≈ 7.4. The cells are distributed in 6-well plates and exposed to the test compounds for 6 hours. They are then collected and lysed and the caspase activity is measured in the cell lysates.
Cette mesure enzymatique est réalisée en dosant l'apparition d'un produit de clivage fluorigénique (Pharmacia).This enzymatic measurement is carried out by assaying the appearance of a fluorigenic cleavage product (Pharmacia).
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont de puissants inducteurs d'apoptose, évaluée en mesurant l'activité caspase 3, dans la lignée tumorale testée. A titre d'exemple, les composés des Exemples 1 à 3 montrent respectivement une activité à lOμM de 15395, 9948 et 17776 RFU (Relative Fluorescence Units).The results show that the compounds of the invention are potent inducers of apoptosis, evaluated by measuring the caspase 3 activity, in the tumor line tested. By way of example, the compounds of Examples 1 to 3 respectively show an activity at 10 μM of 15395, 9948 and 17776 RFU (Relative Fluorescence Units).
EXEMPLE B : Cytotoxicîté in vitro.EXAMPLE B In Vitro Cytotoxicity
Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale présentée dans l'Exemple A.Cytotoxicity studies were performed on the tumor line shown in Example A.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).The cells are distributed in microplates and exposed to the test compounds for 48 hours. Cell viability is then quantified by a colorimetric assay, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Les résultats sont exprimés en IC50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire), et montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. EXEMPLE C : Induction de l'activité caspase in vivo.The results are expressed in IC 50 (concentration of compound which inhibits cell viability by 50%), and show that the compounds of the invention are cytotoxic. EXAMPLE C Induction of caspase activity in vivo
La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules de carcinome pulmonaire à petites cellules H 146. 5.106 cellules Hl 46 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche NOD SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les composés à tester sont injectés par voie intra-péritonéale dans un mélange tween80/eau. Seize heures après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et l'activité caspase 3 est mesurée dans les lysats tumoraux.The ability of the compounds of the invention to activate caspase 3 is evaluated in a model of xenograft of H146 small cell lung carcinoma cells. 5.10 6 H1 cells are grafted subcutaneously into immunocompromised mice (NOD strain). SCID). 25 to 30 days after the grafting, the compounds to be tested are injected intraperitoneally into a tween80 / water mixture. Sixteen hours after the treatment, the tumor masses are recovered, lysed and the caspase 3 activity is measured in the tumor lysates.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales H146 in vivo.The results obtained show that the compounds of the invention are capable of inducing apoptosis in H146 tumor cells in vivo.
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : ComprimésEXAMPLE D: Pharmaceutical Composition: Tablets
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-({2-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]- l^^^^O^Oa-hexahydropyridoμ'^'^^lpyrrolotl^-αlpyrazin-S-ylIcarbony^^-CfCl^-S- (diméthylamino)- 1 - [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrate (Exemple 1) 5 g1000 tablets dosed with 5 mg of N - ({2 - [(4'-chloro [l, r-biphenyl] -2-yl) methyl] -NHCO3-O-hexahydropyrido [p] pyrrolotl α-Piperrazin-5-ylcarbonyl-CfCl2-S- (dimethylamino) -1- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride (Example 1) 5 g
Amidon de blé 20 gWheat starch 20 g
Amidon de maïs 20 gCorn starch 20 g
Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 gLactose 30 g Magnesium stearate 2 g
Silice 1 gSilica 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
X- Composés de formule (I) :X-Compounds of formula (I):
dans laquelle :in which :
^ A représente un cycle aromatique ou non contenant 5, 6 ou 7 chaînons, et pouvant contenir 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ce dernier pouvant être substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que le cycle A ainsi défini ne peut contenir 2 atomes de soufre ni 2 atomes d'oxygène et que l'un des chaînons peut représenter un groupement C=O,A represents an aromatic or non-aromatic ring containing 5, 6 or 7 members, and which may contain 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the latter may be substituted by a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group it being understood that the ring A thus defined can not contain 2 sulfur atoms or 2 oxygen atoms and that one of the links may represent a C = O group,
*• Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement CH ou un atome d'azote, sachant qu'au moins un de ces trois groupes est un atome d'azote,* • Z 1, Z 2 and Z 3 independently of one another a CH group or a nitrogen atom, wherein at least one of these three groups is a nitrogen atom,
4 R.2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle,R. 2 represents an aryl or heteroaryl group,
4 X représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, dont un ou deux des atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un atome d'oxygène, un groupement cycloalkylène, un groupement arylène, un groupement hétéroarylène ou un groupement SO2, * R1 représente un groupement de formule (II) :X represents a linear or branched alkylene chain containing from 1 to 6 carbon atoms, one or two of the carbon atoms of which may be replaced by an oxygen atom, a cycloalkylene group, an arylene group, a heteroarylene group or an SO 2 group, R 1 represents a group of formula (II):
dans laquelle : in which :
- Y représente un groupement C=O ou CH2, - R4 représente un atome d'hydrogène et dans ce cas R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -NR6R5 O ou -CH2-NR6R5 O dans lesquels R6 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un atome d5hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aiylthio, hétéroarylthio, hétérocycloalkyle, ou -NR9R' g dans lequel :Y represents a group C = O or CH 2 , R 4 represents a hydrogen atom and in this case R 5 represents a hydrogen atom or a group -NR 6 R 5 O or -CH 2 -NR 6 R 5 O in which R 6 and R '6, which are identical or different, each independently represent a hydrogen atom 5 or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched substituted by one or more aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy , aiylthio, heteroarylthio, heterocycloalkyl, or -NR 9 R 'g wherein:
* R9 et R'9, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,* R 9 and R '9, which are identical or different, are selected from hydrogen, alkyl (C 1 - C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, aryl and heteroaryl,
* ou bien R9 et R'9 forment un groupement cyclique ou bicyclique, saturé ou non, éventuellement substitué par un hétéroatome choisi parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que un ou plusieurs des chaînons peut (peuvent) représenter un groupement C=O ou peut (peuvent) être substitué(s) comme le prévoit la définition de l'hétérocycle ci-dessous, ou R4 et R5 forment avec les deux atomes de carbone qui les portent, un cycle aromatique ou non contenant 5 ou 6 chaînons dont un atome d'azote en para du groupement SO2, et pouvant contenir en plus de l'atome d5 azote un autre atome d5 azote et/ou un groupement SO2, le cycle ainsi défini étant substitué par un groupement R6 tel que défini précédemment,or else R 9 and R ' 9 form a cyclic or bicyclic group, saturated or unsaturated, optionally substituted by a heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that one or more of the links may represent a grouping C = O or may (may) be substituted as provided by the definition of the heterocycle below, or R 4 and R 5 form with the two carbon atoms which carry them, an aromatic or non-aromatic ring containing 5 or 6 membered ring including a nitrogen atom para to the sO 2 group and which may contain in addition to the nitrogen atom 5 another atom 5 nitrogen and / or an sO 2 group, the ring so defined being substituted by an R6 group as defined previously,
- R3 représente un atome d5halogène ou un groupement NO2, R7, SO2-R8, alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, où R7 peut prendre toutes les valeurs de R6 tel que défini précédemment,- R 3 represents a halogen atom 5 or a NO 2 group, R 7, SO 2 -R 8, (C 1 - C 6) linear or branched alkoxy or (C 1 -C 6) linear or branched, where R 7 can take all the values of R 6 as defined above,
- R8 représente un groupement amino ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d5halogène, étant entendu que :- R 8 represents an amino or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched optionally substituted by one or more halogen atoms 5, Being heard that :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique, possédant au moins une partie aromatique, et contenant 5 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote comme les groupements furane, thiophène, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, chromane, indole, benzothiophène, benzofurane, 1,3-benzodioxole et 2,3-dihydro-"Aryl" is understood to mean a phenyl, naphthyl or biphenyl group; "heteroaryl" is intended to mean any mono- or bi-cyclic group having at least one aromatic part and containing 5 to 10 members and containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen such as furan, thiophene, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoline, isoquinoline, chroman, indole, benzothiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxole and 2,3-dihydro-
1 ,4-benzodioxine, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique contenant 4 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote,1,4-benzodioxin, "heterocycloalkyl" means any non-aromatic mono or bicyclic group containing 4 to 10 members and which may contain 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur or nitrogen,
- par "cycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi-cyclique contenant 4 à 10 chaînons,"cycloalkyl" means any mono- or bi-cyclic non-aromatic group containing 4 to 10 members,
les groupements aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle et cycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, amino, polyhalogénoalkyle (C1-C6) . linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,the aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl and cycloalkyl groups thus defined being capable of being substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with a linear or hydroxy (C 1 -C 6 ) -submoxy or hydroxy group; or branched, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, amino, polyhalo (C 1 -C 6). linear or branched, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
- par "arylène", "hétéroarylène"et "cycloalkylène", on entend un groupement aryle, hétéroaryle et cycloalkyle respectivement tels que définis précédemment, insérés à la place d'un atome de carbone de la chaîne alkylène,with "arylene", "heteroarylene" and "cycloalkylene" is meant an aryl, heteroaryl and cycloalkyl group respectively as defined above, inserted in place of a carbon atom of the alkylene chain,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Y représente un groupement C=O, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.2- Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein Y represents a C = O group, their enantiomers and diastereoisomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupement NO2, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to claim 1, for which R 3 represents a NO 2 group, their enantiomers and diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X-R2 représente un groupement ([lJ'-biphényl]-2-yl)méthyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.4- Compounds of formula (I) according to claim 1, in which XR 2 represents a ([(1-biphenyl) -2-yl) methyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers, and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.5. Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein R 4 represents a hydrogen atom, their enantiomers and diastereoisomers and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.
6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 représente le groupement l-(iV5N"-diméthylamino)-4-(phénylsulfanyl)-butan-3-yle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.6- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which R 6 represents the group l- (iV 5 N "-dimethylamino) -4- (phenylsulfanyl) -butan-3-yl group, their enantiomers and diastereoisomers, and salts thereof addition to a pharmaceutically acceptable acid or base.
7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R'6 représente l'atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.7- Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein R ' 6 represents the hydrogen atom, their enantiomers and diastereoisomers and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.
8- Composés de formule (I) qui sont :8- Compounds of formula (I) which are:
• le N-({2-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3.4510,10a-hexahydropyrido [4I,3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide,• N - ({2 - [(4'-chloro [l, r-biphenyl] -2-yl) methyl] -l, 2,3.4 5 10,10a-hexahydropyrido [4 I, 3 ': 4,5 pyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl} carbonyl) -4- ({(1R)) - 3- (dimethylamino) -1- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide,
• le N-({8-[(4'-chloro[l , 1 '-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,7,8,9,9a, 10-hexahydropyrido [2'53':455]pyrrolo[l52-β]pyrazin-2-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(dήnéthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,• N - ({8 - [(4'-chloro [l, 1 '-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,7,8,9,9a, 10-hexahydropyrido [2' 5 3 ': 4 5 5] pyrrolo [l 5 2-β] pyrazin-2-yl} carbonyl) -4 - ({(li?) - 3- (dήnéthylamino) -l- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3 -nitrobenzènesulfonamide,
• le iV-({7-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-555a,6,7,859-hexaliydropyrido [3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]ρyrazin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l-• the iV - ({7 - [(4'-chloro [l, r-biphenyl] -2-yl) methyl] -5 5 5a, 5 6,7,8-9 hexaliydropyrido [3 ', 2': 4 , 5] pyrrolo [l, 2-α] ρyrazin-3-yl} carbonyl) -4 - ({(li?) - 3- (dimethylamino) -l-
[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,[(phenylsulfanyl) methyl] propyl) amino) -3-nitrobenzenesulfonamide,
• le N-({3-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,454a,556-hexahydro-lH- pyrazino[l52-α][l,5]naphthyridin-8-yl}carbonyl)-4-({(lJK)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]proρyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonainide3 • N - ({3 - [(4'-chloro [l, r-biphenyl] -2-yl) methyl] -2,3,4 5 4a, 5 5 6-hexahydro-LH pyrazino [2-5 α] [l, 5] naphthyridin-8-yl} carbonyl) -4 - ({(l J K) -3- (dimethylamino) -l- [(phenylsulfanyl) methyl] amino} proρyl) -3-nitrobenzenesulfonainide 3
• le iV-({8-[(4'-chloro[l , 1 '-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9, 10-hexahydro-5H-" pyrazino[l,2-α][l,7]naphthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide3 • the iV - ({8 - [(4'-chloro [l, 1 '-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,9, 10-hexahydro-5H "pyrazino [ , 2-α] [1,7] naphthyridin-3-yl} carbonyl) -4 - (((1R) -3- (dimethylamino) -1- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide 3
• le JV-({8-[(4'-chloro[l,r-bipliényl]-2-yl)niéthyl]-6,6a,75859,10-liexaliydro-5H- pyrazino[l,2-α][l58]naplithyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.• the JV - ({8 - [(4'-chloro [l, r-bipliényl] -2-yl) niéthyl] -6,6a 7 5 8 5 9.10 liexaliydro-5H-pyrazino [2 -α] [l 5 8] naplithyridin-3-yl} carbonyl) -4 - ({(li?) - 3- (dimethylamino) -l- [(phenylsulfanyl) methyl] propyl} amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, and as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
9- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :9- Process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (III) used is the starting material:
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) : awherein Y is as defined in formula (I) and Cy represents a fused tricyclic system of formula (IV): a
dans laquelle A, X5 Z1, Z2, Z3 et R2, sont tels que définis dans la formule (I)5 le groupement -Y-Cl étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III) sur lequel on condense en milieu basique en présence ou non d'un agent de couplage, le composé de formule (V) : dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VI) : in which A, X 5 Z 1 , Z 2 , Z 3 and R 2 , are as defined in formula (I) 5 the group -Y-Cl being attached in position a of the tricyclic system thus defined, composed of formula ( III) on which is condensed in basic medium in the presence or absence of a coupling agent, the compound of formula (V): in which R 3 is as defined in formula (I), to obtain the compound of formula (VI):
dans laquelle Cy, Y et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR6R'6 dans laquelle R6 et R'6 sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : in which Cy, Y and R 3 are as defined above, on which the compound of formula HNR 6 R ' 6 in which R 6 and R' 6 are as defined in formula (I) is condensed to yield the compound of formula (I / a), particular case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Cy, Y, R3, R6 et R'6 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.in which Cy, Y, R 3 , R 6 and R ' 6 are as defined above, which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
10- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (JlY) :10- Process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (JlY) used as starting material:
-Y.-Y.
Cy' OH (HT)Cy ' OH (HT)
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) : in which Y is as defined in formula (I) and Cy represents a fused tricyclic system of formula (IV):
dans laquelle A, X, Z1, Z2, Z3 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-OH étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (IH') sur lequel on condense en milieu basique en présence d'un agent de couplage, le composé de formule (VII) :in which A, X, Z 1 , Z 2 , Z 3 and R 2 are as defined in formula (I), the group -Y-OH being attached in position a of the tricyclic system thus defined, composed of formula (IH on which is condensed in basic medium in the presence of a coupling agent, the compound of formula (VII):
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.wherein R 3 , R 4 and R 5 are as defined in formula (I), to yield the compound of formula (I) which can be purified by a conventional separation technique, which is transformed, if it is It desires, in its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
11- Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.11- Pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments entant qu'agents pro-apoptotiques.12- Pharmaceutical compositions according to claim 11, useful for the manufacture of drugs as pro-apoptotic agents.
13- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers.13. Pharmaceutical compositions according to claim 11, useful for the manufacture of medicaments useful in the treatment of cancers.
14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du colon, de l'œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, des cancers de l'ovaire, des cancers du poumon non à petites cellules, des cancers de la prostate et des cancers du poumon à petites cellules.14- Pharmaceutical compositions according to claim 11, useful for the manufacture of medicaments useful in the treatment of cancers of the bladder, brain, breast, uterus, chronic lymphoid leukemias, cancers of the colon, esophagus, liver, lymphoblastic leukemia, follicular lymphoma, melanoma, hematological malignancies, myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer and small cell lung cancer .
15- Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, ou les inhibiteurs de kinases.15- Association of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 with an anti-cancer agent selected from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, or inhibitors of kinases.
16- Utilisation d'une association selon la revendication 15 pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement, des cancers.16- Use of a combination according to claim 15 for the manufacture of medicaments useful in the treatment of cancers.
17- Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers en association avec une radiothérapie. 17- Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for the manufacture of medicaments useful in the treatment of cancers in combination with radiotherapy.
EP09784263A 2008-07-15 2009-07-10 Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same Withdrawn EP2303880A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804014A FR2933983B1 (en) 2008-07-15 2008-07-15 NOVEL TRICYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
PCT/FR2009/000855 WO2010007248A2 (en) 2008-07-15 2009-07-10 Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2303880A2 true EP2303880A2 (en) 2011-04-06

Family

ID=40404284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09784263A Withdrawn EP2303880A2 (en) 2008-07-15 2009-07-10 Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20110112104A1 (en)
EP (1) EP2303880A2 (en)
JP (1) JP2011528028A (en)
KR (1) KR20110030686A (en)
CN (1) CN102149714A (en)
AR (1) AR072745A1 (en)
AU (1) AU2009272612A1 (en)
BR (1) BRPI0916775A2 (en)
CA (1) CA2730516A1 (en)
EA (1) EA201100188A1 (en)
FR (1) FR2933983B1 (en)
MA (1) MA32560B1 (en)
MX (1) MX2011000533A (en)
WO (1) WO2010007248A2 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3052504B1 (en) * 2013-10-04 2019-02-06 Universität Basel Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors
DK3668513T3 (en) * 2017-08-15 2022-01-10 Agios Pharmaceuticals Inc PYRUVAT CHINASE ACTIVITIES FOR USE IN THE TREATMENT OF BLOOD DISEASES
WO2020094084A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 南京明德新药研发有限公司 Tricyclic derivative as ret inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688950A (en) * 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
BRPI0609956A2 (en) * 2005-04-28 2010-05-18 Supergen Inc protein kinase inhibitors
FR2912145B1 (en) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab NOVEL TRICYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010007248A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011000533A (en) 2011-02-22
MA32560B1 (en) 2011-08-01
AR072745A1 (en) 2010-09-15
EA201100188A1 (en) 2011-08-30
CA2730516A1 (en) 2010-01-21
AU2009272612A1 (en) 2010-01-21
JP2011528028A (en) 2011-11-10
FR2933983B1 (en) 2010-08-27
US20110112104A1 (en) 2011-05-12
CN102149714A (en) 2011-08-10
KR20110030686A (en) 2011-03-23
WO2010007248A3 (en) 2010-04-08
FR2933983A1 (en) 2010-01-22
WO2010007248A2 (en) 2010-01-21
BRPI0916775A2 (en) 2018-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2807159B1 (en) New indolizine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cancer
EP2829545B1 (en) New phosphate derivatives, method of preparing same and pharmaceutical compositions containing them
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2016521273A (en) Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP1953161B1 (en) New tricyclic derivatives, method of preparing same and pharmaceutical compositions containing them
KR20020038730A (en) Isomeric Fused Pyrrolocarbazoles and Isoindolones
CN113135910A (en) Pyrimidine-4 (3H) -ketone heterocyclic compound, preparation method and pharmaceutical application thereof
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
HUE029343T2 (en) Quinolylpyrrolopyrimidyl fused-ring compound or salt thereof
WO2023025307A1 (en) Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and use thereof
WO2023169226A1 (en) Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
WO2010007248A2 (en) Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US20040198981A1 (en) Tricyclic dihydroquinoline derivatives,method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
KR20220122978A (en) Tricyclic compounds and methods for their preparation and medical uses thereof
JP2024510520A (en) Double ring miscellaneous ring FGFR4 inhibitor, pharmaceutical compositions and preparations containing double ring miscellaneous ring FGFR4 inhibitor, and uses thereof
KR20170088851A (en) 4H-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS
CN116023396A (en) Nitrogen-containing spiro compound and medical application thereof
CN116157400A (en) Heterocyclic derivative and preparation method and application thereof
CN115884776A (en) Heterocyclic macrocyclic compounds and their medical use
CN116462688A (en) Aromatic condensed ring derivative and preparation method and application thereof
OA16963A (en) New indolizine derivatives, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them.
NZ627178B (en) New phosphate prodrugs of indolizine and pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
OA17865A (en) New Indolizine derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions which contain them.
WO2015121876A1 (en) Novel tricyclic compounds and preparation thereof
OA16962A (en) New phosphate derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions which contain them.

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20110107

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA RS

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20120718