EP2279039A2 - Flexible bag having a mixing device - Google Patents

Flexible bag having a mixing device

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EP2279039A2
EP2279039A2 EP09753580A EP09753580A EP2279039A2 EP 2279039 A2 EP2279039 A2 EP 2279039A2 EP 09753580 A EP09753580 A EP 09753580A EP 09753580 A EP09753580 A EP 09753580A EP 2279039 A2 EP2279039 A2 EP 2279039A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
shaft
flexible bag
bag according
hollow body
elements
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09753580A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Günter Pradel
Gerhard Greller
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Sartorius Stedim Biotech GmbH
Original Assignee
Sartorius Stedim Biotech GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Sartorius Stedim Biotech GmbH filed Critical Sartorius Stedim Biotech GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/02—Form or structure of the vessel
    • C12M23/14—Bags
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • B01F27/05—Stirrers
    • B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
    • B01F27/19—Stirrers with two or more mixing elements mounted in sequence on the same axis
    • B01F27/191—Stirrers with two or more mixing elements mounted in sequence on the same axis with similar elements
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    • B01F27/2121—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders characterised by their rotating shafts composed of interconnected parts
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    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/50—Mixing receptacles
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    • C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
    • C12M27/02—Stirrer or mobile mixing elements
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C3/00—Shafts; Axles; Cranks; Eccentrics
    • F16C3/02—Shafts; Axles
    • F16C3/03—Shafts; Axles telescopic

Definitions

  • the invention relates to a flexible bag with a mixing device whose mixing shaft is adjustable in length, in particular for use as a bioreactor for culturing microorganisms and cells or as a mixing device for media or for dissolving or suspending substances in liquids, such as for the production of buffer solutions.
  • Bioreactors in which the culture medium is accommodated in flexible bags of polymeric material are available for a volume range ranging from a few liters to several hundred liters. Especially with bags with large volumes, the mixing of the culture medium, by which a uniform oxygen partial pressure is to be ensured, proves to be problematic.
  • rotating stirring rods which consist of a mixer shaft and one or more stirring elements, such as e.g. Propellers exist and which are introduced into the interior of the bag.
  • stirring elements in the form of paddles or vertically vibrating mixer plates. Since a disposable bioreactor ideally all parts that come into contact with cells during cultivation, can be disposed of, it is advantageous to also produce the mixer shaft of inexpensive plastic material.
  • the mixer shaft poses a problem as opposed to the bag which can be folded and compressed because its length easily surpasses the size of common packaging and storage units.
  • the bag Even after the culture, it may be advantageous to bring the bag back to a smaller format, for example when the cell-containing culture medium is cooled and stored should.
  • the gas in the headspace of the bag could be vented, which would typically reduce the height of the bag by a third, but would require a length-adjustable mixer shaft.
  • a similar problem also exists when the cells or microorganisms contained in the bag are to be killed after failed culture by heat, and the mixer shaft proves to be too bulky for the autoclave.
  • the object of the invention is therefore to propose a flexible bag with a mixing device whose mixing shaft can be transferred in a simple manner in the sterile interior of the bag from a shortened transport / storage length in an extended operating length, without causing the sterile shell of the bioreactor must be opened, or which can be reduced back to its original transport / storage length, without the bag would have to be opened.
  • the object is achieved by a length-adjustable mixer shaft.
  • the invention comprises a flexible bag with a mixing device, which has a length-adjustable mixer shaft which is subdivided into at least two or more shaft elements, wherein a first of two adjacent shaft elements has a hollow body, in which a filler of the second shaft element is slidably received. At least the two outer shaft elements are closed on the side facing the bag.
  • the hollow bodies of a first of two adjacent shaft elements and the filling body of the second shaft element have a common, closed circumferential contour, with rotational, oval or polygonal contours being preferred.
  • At least one elastic element is located in the gap between the hollow body of the first shaft element and the filler body of the second shaft element, wherein the at least one elastic element preferably consists of two spaced rings, which are made of a plastic, such as rubber, silicone can.
  • the two spaced rings may be partially embedded in a groove which is located on the packing of the second shaft member or in the hollow body of the first shaft member or by multiple, especially 2-K technology (Mehr- and 2-K stand for Mehrkomponenten- and two components in the injection molding technology) may be formed on the filler of the second shaft member or on the hollow body of the first shaft member.
  • the at least one elastic element transmits a torque between the hollow body of the first shaft element and the filler body of the second shaft element during rotation of the mixer shaft, wherein the transmitted torque is preferably 0 to 50 Nm.
  • Another function of the at least one elastic element is to seal the cavity in the interior of the mixer shaft against liquids from the interior of the bag, the cavity in the interior of the mixer shaft is in communication with the interior of the bag through a channel which allows pressure equalization.
  • the channel for pressure equalization connects the cavity in the interior of the mixer shaft with the gas-filled head space of the bag.
  • the channel may be sealed against liquids by a microporous, hydrophobic membrane.
  • each of the shaft elements can be equipped with at least one stirring element.
  • the hollow body and / or the filler body may have a groove into which one of the seated in a groove or molded by 2-K.-technology elastic elements can be latched.
  • the mixer shaft can only be manipulated indirectly via the relatively rigid envelope of the bag (as formulated in the task), it has proved to be particularly advantageous to make the connection of the shaft elements extensible, wherein a first of two adjacent shaft elements one Hollow body, in which a filler of a second shaft member, is received longitudinally displaceable.
  • the length adjustment is particularly easy to carry out when the mixer shaft is executed continuously, i. when the first end of the mixer shaft at the top and the second end is stored in the bottom of the bag, so that the ends can serve as a point of attack for the length adjustment.
  • This at least one elastic element preferably consists of two spaced rings, which may be made of a plastic such as rubber.
  • the rings take on two important functions for the connection of the hollow body with the packing: Firstly, they ensure by close contact with the packing and with the hollow body that the torque of the rotating mixer shaft, between the hollow body and the packing and thus between the two shaft elements is transmitted. To the second, the hollow body of the first shaft member is sealed by the rings against liquids from the interior of the bag. This is particularly important because in the mixer shaft, when the filler is drawn out, a cavity is formed which would fill up with culture medium and dying cells without a seal, which could adversely affect the overall culture.
  • an elastic element e.g. in the form of rings
  • an elastic element also has the considerable advantage that the locking of a desired length of the mixer shaft is ensured solely by the frictional force acting between the hollow body, the elastic member and the packing body.
  • the cross-section of the hollow body and the filling body can basically take a variety of forms, wherein three-round hollow body and packing have the advantage that they are easy to manufacture, and a sealing of the hollow body of the first shaft member by round elastic elements is considerably easier than in not - Turned versions.
  • non-rotating hollow bodies and random packings have the advantage that the torque occurring during stirring can already be transferred due to the locking of the molds between the two shaft elements.
  • the attachment of the elastic element is preferably carried out by a groove in the packing or in the hollow body is introduced, in which the elastic element is partially embedded.
  • the elastic element can also be attached to the filling body by means of 2-K technology.
  • the use of at least one elastic element between the first and the second shaft element is a preferred solution, especially for rotational hollow bodies and random packings, since the torque of the stirring rod, which has to be used for mixing a disposable bioreactor, is generally not very large. This means that the frictional force acting for the stirring between the rings and the two shaft elements also need not be very large. If one sets the frictional force on the contact pressure of the rings just so large that the maximum torque required for stirring can be transmitted, so is the frictional force that occurs during the longitudinal displacement during the length adjustment, relatively low and can usually be overcome manually be (see Example 1).
  • rings with appropriately selected pressure allow for a necessary for the length adjustment, longitudinal displacement of the shaft elements under moderate effort and prevent the other hand, however, a radial sliding of the rings on the hollow body or the filler during stirring.
  • the rings also perform an important sealing function by preventing culture medium from entering the interior of the bag into a cavity of the mixer shaft.
  • This cavity is present at least when there is a drawn-out mixer shaft.
  • the cavity comprises at least a part of the hollow body of a first of two adjacent shaft elements, from which the filler body of the second shaft element has been partially pulled out.
  • the cavity in the interior of the mixer shaft can also extend over a plurality of shaft elements, for example when the filler body of the second of two adjacent shaft elements is in turn hollow.
  • the seal prevents the formation of a dead volume filled with culture medium and dying cells in the cavity in the interior of the mixer shaft, which could adversely affect the entire culture.
  • the channel has a hydrophobic, gas permeable, but microporous and impermeable filter to the headspace of the bag or to the volume of gas outside the bag.
  • a significant advantage of the present invention is that the mixer shaft is infinitely adjustable.
  • the mixer shaft can thus be used for bioreactors of various sizes.
  • the avoidance of mechanical small parts such as ball notches, in particular those made of metal an advantage if the bag is to be sterilized by means of gamma rays, since each metal part could shield germs from the radiation.
  • Figure 1 shows the bag with mixing device in overview
  • FIG. 2 shows the connection of two shaft elements in detail.
  • the bag 1 in the bag 1, there is an interior space 2 which accommodates a stirring rod consisting of two stirring elements 3 and a mixer shaft.
  • the mixer shaft consists of a first shaft element 4 and a second shaft element 5.
  • the first shaft element has a hollow body 6 in which a filler body 7 of the second shaft element is displaceably mounted.
  • two grooves 8 are incorporated in the first shaft member 4, in each of which a ring 9 is inserted.
  • a channel 10 which connects the cavity of the hollow body with the interior 2 of the bag.
  • the compound is preferably covered with a hydrophobic, gas permeable, microorganism and cell impermeable filter sealed over the opening (not shown).
  • a force of approximately 80 N is sufficient to reduce the frictional force of the O-ring.

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Abstract

The invention relates to a flexible bag (1) having a mixing device having a mixer shaft, the length thereof being adjustable, particularly for use as a bioreactor for cultivating microorganisms and cells.

Description

Flexibler Beutel mit einer Mischvorrichtung Flexible bag with a mixing device
Die Erfindung betrifft einen flexiblen Beutel mit einer Mischvorrichtung, deren Mischerschaft in seiner Länge verstellbar ist, insbesondere für die Verwendung als Bioreaktor zur Kultivierung von Mikroorganismen und Zellen oder als Mischvorrichtung für Medien oder zum Lösen oder Suspendieren von Stoffen in Flüssigkeiten, wie etwa zur Herstellung von Pufferlösungen.The invention relates to a flexible bag with a mixing device whose mixing shaft is adjustable in length, in particular for use as a bioreactor for culturing microorganisms and cells or as a mixing device for media or for dissolving or suspending substances in liquids, such as for the production of buffer solutions.
Bioreaktoren, in denen das Kulturmedium in flexiblen Beuteln aus Polymermaterial aufgenommen wird, sind für einen Volumenbereich erhältlich, der sich von wenigen Litern bis hin zu mehreren hundert Litern erstreckt. Besonders bei Beuteln mit großen Volumina erweist sich die Durchmischung des Kulturmediums, durch die ein einheitlicher Sauerstoffpartialdruck gewährleistet werden soll, als problematisch. Zum Zweck der Durchmischung kommen sehr häufig rotierende Rührstäbe zum Einsatz, die aus einem Mischerschaft und einem oder mehreren Rührelementen, wie z.B. Propellern bestehen und die in den Innenraum des Beutels eingebracht werden. Daneben gibt es auch Rührelemente in Form von Paddeln oder vertikal vibrierenden Mischerplatten. Da bei einem Einwegbioreaktor idealer weise sämtliche Teile, die während der Kultivierung mit Zellen in Kontakt kommen, entsorgt werden können, ist es von Vorteil, auch den Mischerschaft aus günstigem Plastikmaterial herzustellen.Bioreactors in which the culture medium is accommodated in flexible bags of polymeric material are available for a volume range ranging from a few liters to several hundred liters. Especially with bags with large volumes, the mixing of the culture medium, by which a uniform oxygen partial pressure is to be ensured, proves to be problematic. For the purpose of mixing very often rotating stirring rods are used which consist of a mixer shaft and one or more stirring elements, such as e.g. Propellers exist and which are introduced into the interior of the bag. In addition, there are also stirring elements in the form of paddles or vertically vibrating mixer plates. Since a disposable bioreactor ideally all parts that come into contact with cells during cultivation, can be disposed of, it is advantageous to also produce the mixer shaft of inexpensive plastic material.
Hinsichtlich der Lagerung und des Transports von Einwegbioreaktoren mit einem Volumen von 200 bis 1000 Litern stellt der Mischerschaft im Gegensatz zum Beutel, der gefaltet und komprimiert werden kann, ein Problem dar, da seine Länge leicht die Größe der gängigen Verpackungs- und Lagereinheiten übertrifft.With regard to the storage and transport of disposable bioreactors having a volume of 200 to 1000 liters, the mixer shaft poses a problem as opposed to the bag which can be folded and compressed because its length easily surpasses the size of common packaging and storage units.
Auch nach der Kultivierung kann es von Vorteil sein, den Beutel wieder auf ein kleineres Format zu bringen, z.B. wenn das zellhaltige Kulturmedium gekühlt und gelagert werden soll. In diesem Fall könnte das im Kopfraum des Beutels befindliche Gas abgelassen werden, wodurch die Höhe des Beutels in der Regel um ein Drittel reduziert werden könnte, was jedoch einen längenverstellbaren Mischerschaft voraussetzen würde. Ein ähnlich gelagertes Problem tritt auf, wenn die im Beutel enthaltenen Zellen oder Mikroorganismen nach einer fehlgeschlagenen Kultivierung durch Hitze abgetötet werden sollen, und der Mischerschaft sich für den Autoklaven als zu sperrig erweist.Even after the culture, it may be advantageous to bring the bag back to a smaller format, for example when the cell-containing culture medium is cooled and stored should. In this case, the gas in the headspace of the bag could be vented, which would typically reduce the height of the bag by a third, but would require a length-adjustable mixer shaft. A similar problem also exists when the cells or microorganisms contained in the bag are to be killed after failed culture by heat, and the mixer shaft proves to be too bulky for the autoclave.
Aus der Deutschen Patentanmeldung 10 2006 021 984 Al ist es bekannt, einen Mischerschaft aus mehreren separaten Teilen zusammen zu setzen, mit dem Ziel, Bioreaktoren verschiedener Größe mit einheitlichen Mischerbauteilen ausstatten zu können. Grundsätzlich wäre es auch für die Verringerung der Lager- und Transporthöhe des Beutels möglich, den Mischerschaft in mehreren Einzelteilen zu liefern, wie in DE 10 2006 021 984 Al beschrieben, und die Mischvorrichtung erst vor der Inbetriebnahme zu montieren. Dieses Vorgehen scheitert jedoch daran, dass sich die separaten Mischerschaftteile bei der Anlieferung bereits vorsterilisiert im Innenraum des sterilen Beutels befinden und deshalb kaum zum Mischerschaft zusammen gesetzt werden könnten, ohne den sterilen Innenraum des Beutels zu öffnen.From the German patent application 10 2006 021 984 Al it is known to put together a mixer shaft of several separate parts, with the aim to be able to equip bioreactors of different sizes with uniform mixer components. In principle, it would also be possible for the reduction of the storage and transport height of the bag to deliver the mixer shaft in several parts, as described in DE 10 2006 021 984 Al, and to assemble the mixing device before commissioning. However, this procedure fails because the separate mixer shaft parts are already pre-sterilized in the interior of the sterile bag during delivery and therefore could hardly be put together to form the mixer shaft without opening the sterile interior of the bag.
Die Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, einen flexiblen Beutel mit einer Mischvorrichtung vorzuschlagen, deren Mischerschaft auf einfache Art und Weise im sterilen Innenraum des Beutels von einer verkürzten Transport-/Lagerlänge in eine verlängerte Betriebslänge überführbar ist, ohne dass dabei die sterile Hülle des Bioreaktors geöffnet werden muss, bzw. der wieder auf seine ursprüngliche Transport-/Lagerlänge reduzierbar ist, ohne dass dabei der Beutel geöffnet werden müsste.The object of the invention is therefore to propose a flexible bag with a mixing device whose mixing shaft can be transferred in a simple manner in the sterile interior of the bag from a shortened transport / storage length in an extended operating length, without causing the sterile shell of the bioreactor must be opened, or which can be reduced back to its original transport / storage length, without the bag would have to be opened.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen längenverstellbaren Mischerschaft gelöst. Die Erfindung umfasst einen flexiblen Beutel mit einer Mischvorrichtung, die einen längenverstellbaren Mischerschaft aufweist, der in mindestens zwei oder mehrere Schaftelemente unterteilt ist, wobei ein erstes von zwei benachbarten Schaftelementen einen Hohlkörper aufweist, in dem ein Füllkörper des zweiten Schaftelements verschiebbar aufgenommen ist. Zumindest die beiden äußeren Schaftelemente sind dabei auf der, dem Beutel zugewandten Seite geschlossen.The object is achieved by a length-adjustable mixer shaft. The invention comprises a flexible bag with a mixing device, which has a length-adjustable mixer shaft which is subdivided into at least two or more shaft elements, wherein a first of two adjacent shaft elements has a hollow body, in which a filler of the second shaft element is slidably received. At least the two outer shaft elements are closed on the side facing the bag.
Die Hohlkörper eines ersten von zwei benachbarten Schaftelementen und der Füllkörper des zweiten Schaftelements weisen eine gemeinsame, geschlossen umlaufende Kontur auf, wobei drehrunde, ovale oder vieleckige Konturen bevorzugt sind.The hollow bodies of a first of two adjacent shaft elements and the filling body of the second shaft element have a common, closed circumferential contour, with rotational, oval or polygonal contours being preferred.
In einer bevorzugten Ausführung befindet sich im Spalt zwischen dem Hohlkörper des ersten Schaftelements und dem Füllkörper des zweiten Schaftelements mindestens ein elastisches Element, wobei das mindestens eine elastische Element bevorzugt aus zwei beabstandeten Ringen besteht, die beispielsweise aus einem Kunststoff, wie Gummi, Silikon gefertigt sein können. Zur Befestigung können die beiden beabstandeten Ringe teilweise in eine Nut eingelassen sein, die sich auf dem Füllkörper des zweiten Schaftelements oder in dem Hohlkörper des ersten Schaftelements befindet oder durch Mehr-, insbesondere 2-K-Technologie (Mehr- und 2-K stehen für Mehrkomponenten- und zwei Komponenten in der Spritzgusstechnologie) an den Füllkörper des zweiten Schaftelements oder an den Hohlkörper des ersten Schaftelements angeformt sein.In a preferred embodiment, at least one elastic element is located in the gap between the hollow body of the first shaft element and the filler body of the second shaft element, wherein the at least one elastic element preferably consists of two spaced rings, which are made of a plastic, such as rubber, silicone can. For attachment, the two spaced rings may be partially embedded in a groove which is located on the packing of the second shaft member or in the hollow body of the first shaft member or by multiple, especially 2-K technology (Mehr- and 2-K stand for Mehrkomponenten- and two components in the injection molding technology) may be formed on the filler of the second shaft member or on the hollow body of the first shaft member.
Im Falle einer drehrunden Ausführung des Hohlkörpers und des Füllkörpers überträgt das mindestens eine elastische Element bei der Rotation des Mischerschaftes ein Drehmoment zwischen dem Hohlkörper des ersten Schaftelements und dem Füllkörper des zweiten Schaftelements, wobei das übertragene Drehmoment bevorzugt 0 bis 50 Nm beträgt.In the case of a twisted design of the hollow body and the filling body, the at least one elastic element transmits a torque between the hollow body of the first shaft element and the filler body of the second shaft element during rotation of the mixer shaft, wherein the transmitted torque is preferably 0 to 50 Nm.
Eine weitere Funktion des mindestens einen elastischen Elements besteht darin, den Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes gegen Flüssigkeiten aus dem Innenraum des Beutels abzudichten, wobei der Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes mit dem Innenraum des Beutels durch einen Kanal in Verbindung steht, der einen Druckausgleich zulässt. In einer bevorzugten Ausführung verbindet der Kanal für den Druckausgleich den Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes mit dem gasgefüllten Kopfraum des Beutels. In einer abgewandelten Ausführung kann der Kanal gegen Flüssigkeiten durch eine mikroporöse, hydrophobe Membran abgedichtet sein.Another function of the at least one elastic element is to seal the cavity in the interior of the mixer shaft against liquids from the interior of the bag, the cavity in the interior of the mixer shaft is in communication with the interior of the bag through a channel which allows pressure equalization. In a preferred embodiment, the channel for pressure equalization connects the cavity in the interior of the mixer shaft with the gas-filled head space of the bag. In In a modified embodiment, the channel may be sealed against liquids by a microporous, hydrophobic membrane.
In einer weiteren Ausführungsform kann jedes der Schaftelemente mit mindestens einem Rührelement bestückt sein.In a further embodiment, each of the shaft elements can be equipped with at least one stirring element.
Zum Arretieren des Mischerschaftes in einer bestimmten Stellung kann der Hohlkörper und/oder der Füllkörper eine Nut aufweisen, in die eines der in einer Nut sitzenden bzw. durch 2-K.-Technologie angeformten elastischen Elemente einrastbar ist.For locking the mixer shaft in a certain position, the hollow body and / or the filler body may have a groove into which one of the seated in a groove or molded by 2-K.-technology elastic elements can be latched.
Prinzipiell sind viele Varianten denkbar, eine Längenverstellung des Mischerschaftes in einem Bioreaktor durchzuführen. Unter der Voraussetzung, dass der Mischerschaft nur indirekt über die relativ rigide Hülle des Beutels manipuliert werden kann (wie in der Aufgabenstellung formuliert), hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen die Verbindung der Schaftelemente ausziehbar zu gestalten, wobei ein erstes von zwei benachbarten Schaftelementen einen Hohlkörper aufweist, in dem ein Füllkörper eines zweiten Schaftelements, longitudinal verschiebbar aufgenommen ist. Die Längenverstellung ist insbesondere dann einfach durchführbar, wenn der Mischerschaft durchgehend ausgeführt ist, d.h. wenn das erste Ende des Mischerschaftes oben und das zweite Ende unten im Beutel gelagert ist, womit die Enden als Angriffspunke für die Längenverstellung dienen können.In principle, many variants are conceivable to perform a length adjustment of the mixer shaft in a bioreactor. Provided that the mixer shaft can only be manipulated indirectly via the relatively rigid envelope of the bag (as formulated in the task), it has proved to be particularly advantageous to make the connection of the shaft elements extensible, wherein a first of two adjacent shaft elements one Hollow body, in which a filler of a second shaft member, is received longitudinally displaceable. The length adjustment is particularly easy to carry out when the mixer shaft is executed continuously, i. when the first end of the mixer shaft at the top and the second end is stored in the bottom of the bag, so that the ends can serve as a point of attack for the length adjustment.
Als besonders günstig hat es sich erwiesen, in dem Spalt zwischen dem Hohlköper eines ersten von zwei benachbarten Schaftelementen und dem Füllkörper des zweiten Schaftelements mindestens ein elastisches Element einzubringen. Dieses mindestens eine elastische Element, besteht dabei bevorzugt aus zwei beabstandeten Ringen, die aus einem Kunststoff wie etwa Gummi gefertigt sein können. Die Ringe übernehmen zwei wichtige Funktionen für die Verbindung des Hohlkörpers mit dem Füllkörper: Zum einen gewährleisten sie durch einen engen Kontakt mit dem Füllkörper und mit dem Hohlkörper, dass das Drehmoments des rotierenden Mischerschaftes, zwischen dem Hohlkörper und dem Füllkörper und somit zwischen den beiden Schaftelementen übertragen wird. Zum zweiten wird der Hohlkörper des ersten Schaftelements durch die Ringe gegen Flüssigkeiten aus dem Innenraum des Beutels abgedichtet. Dies ist besonders wichtig, da sich im Mischerschaft bei ausgezogenem Füllkörper ein Hohlraum ausbildet, der sich ohne Dichtung mit Kulturmedium und absterbenden Zellen anfüllen würde, was sich auf die Gesamtkultur negativ auswirken könnte.It has proven to be particularly favorable to introduce at least one elastic element in the gap between the hollow body of a first of two adjacent shaft elements and the filler body of the second shaft element. This at least one elastic element, preferably consists of two spaced rings, which may be made of a plastic such as rubber. The rings take on two important functions for the connection of the hollow body with the packing: Firstly, they ensure by close contact with the packing and with the hollow body that the torque of the rotating mixer shaft, between the hollow body and the packing and thus between the two shaft elements is transmitted. To the second, the hollow body of the first shaft member is sealed by the rings against liquids from the interior of the bag. This is particularly important because in the mixer shaft, when the filler is drawn out, a cavity is formed which would fill up with culture medium and dying cells without a seal, which could adversely affect the overall culture.
Der Einsatz eines elastischen Elements, z.B. in Form von Ringen, hat außerdem den erheblichen Vorteil, dass die Arretierung einer gewünschten Länge des Mischerschaftes allein schon durch die zwischen dem Hohlkörper, dem elastischen Element und dem Füllkörper wirkende Reibungskraft gewährleistet ist. Auf andere Arretierungsmechanismen, in etwa Kugelrasten, die metallische Bauteile aufweisen, kann beim Einsatz von elastischen Elementen deshalb verzichtet werden. Dies bringt Vorteile mit sich, wenn der Beutels mit Gammastrahlen sterilisiert werden soll, da die metallischen Bauteile Keime von den Strahlen abschirmen könnten.The use of an elastic element, e.g. in the form of rings, also has the considerable advantage that the locking of a desired length of the mixer shaft is ensured solely by the frictional force acting between the hollow body, the elastic member and the packing body. On other locking mechanisms, in about ball detents, which have metallic components, can therefore be dispensed with the use of elastic elements. This has advantages when the bag is to be sterilized with gamma rays because the metallic components could shield germs from the rays.
Der Querschnitt des Hohlköpers und des Füllkörpers kann grundsätzlich eine Vielzahl von Formen annehmen, wobei drehrunde Hohlkörper und Füllkörper den Vorteil haben, dass sie leicht zu fertigen sind, und eine Abdichtung des Hohlkörpers des ersten Schaftelements durch runde elastische Elemente erheblich einfacher ist, als bei nicht-drehrunden Ausführungen.The cross-section of the hollow body and the filling body can basically take a variety of forms, wherein three-round hollow body and packing have the advantage that they are easy to manufacture, and a sealing of the hollow body of the first shaft member by round elastic elements is considerably easier than in not - Turned versions.
Nicht drehrunde Hohlköper und Füllkörper haben dagegen den Vorteil, dass das beim Rühren auftretende Drehmoment schon aufgrund der Verrastung der Formen zwischen den beiden Schaftelementen übertragbar ist.On the other hand, non-rotating hollow bodies and random packings have the advantage that the torque occurring during stirring can already be transferred due to the locking of the molds between the two shaft elements.
Die Befestigung des elastischen Elements erfolgt bevorzugt, indem eine Nut in den Füllkörper oder in den Hohlkörper eingebracht wird, in welcher das elastische Element teilweise eingelassen wird. Alternativ kann das elastische Element auch durch 2-K- Technologie an den Füllkörper den Hohlkörper angebracht werden. Um eine bestimmte Länge des Mischerschaftes zu arretieren, kann einer der Ringe, der sich auf dem Füllkörper befindet in eine Nut, die in die Innenseite des Hohlkörpers eingearbeitet ist einrasten.The attachment of the elastic element is preferably carried out by a groove in the packing or in the hollow body is introduced, in which the elastic element is partially embedded. Alternatively, the elastic element can also be attached to the filling body by means of 2-K technology. In order to lock a certain length of the mixer shaft, one of the rings, which is located on the filler body in a groove, which is incorporated in the inside of the hollow body engage.
Die Verwendung mindestens eines elastischen Elements zwischen dem ersten und dem zweiten Schaftelements ist gerade für drehrunde Hohlkörper und Füllkörper eine bevorzugte Lösung, da das Drehmoment des Rührstabes, das zum Durchmischen eines Einwegbioreaktor aufgewendet werden muss, in der Regel nicht sehr groß ist. Dies bedeutet, dass die für das Rühren zwischen den Ringen und den beiden Schaftelementen wirkende Reibungskraft ebenfalls nicht sehr groß sein muss. Stellt man die Reibungskraft über den Anpressdruck der Ringe gerade so groß ein, dass das zum Rühren maximal notwendige Drehmoment übertragen werden kann, so ist auch die Reibungskraft, die bei dem longitudinalen Verschieben während der Längenverstellung auftritt, relativ gering und kann in der Regel manuell überwunden werden (vgl. Ausführungsbeispiel 1).The use of at least one elastic element between the first and the second shaft element is a preferred solution, especially for rotational hollow bodies and random packings, since the torque of the stirring rod, which has to be used for mixing a disposable bioreactor, is generally not very large. This means that the frictional force acting for the stirring between the rings and the two shaft elements also need not be very large. If one sets the frictional force on the contact pressure of the rings just so large that the maximum torque required for stirring can be transmitted, so is the frictional force that occurs during the longitudinal displacement during the length adjustment, relatively low and can usually be overcome manually be (see Example 1).
Mit anderen Worten, Ringe mit passend ausgewähltem Anpressdruck erlauben zum einen das für die Längenverstellung notwendige, longitudinale Verschieben der Schaftelemente unter moderatem Kraftaufwand und verhindern zum anderen jedoch ein radiales Gleiten der Ringe auf dem Hohlkörper oder dem Füllkörper beim Rühren.In other words, rings with appropriately selected pressure allow for a necessary for the length adjustment, longitudinal displacement of the shaft elements under moderate effort and prevent the other hand, however, a radial sliding of the rings on the hollow body or the filler during stirring.
Darüber hinaus übernehmen die Ringe auch eine wichtige Dichtungsfunktion, indem sie verhindern, dass Kulturmedium aus dem Innenraum des Beutels in einen Hohlraum des Mischerschaftes eindringt. Dieser Hohlraum ist zumindest dann vorhanden, wenn ein ausgezogener Mischerschaft vorliegt. In diesem Fall umfasst der Hohlraum zumindest einen Teil des Hohlkörpers eines ersten von zwei benachbarten Schaftelementen, aus dem der Füllkörper des zweiten Schaftelements teilweise herausgezogen wurde. Der Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes kann sich auch über mehrere Schaftelemente erstrecken, z.B. wenn der Füllkörper des zweiten von zwei benachbarten Schaftelementen seinerseits hohl ausgebildet ist. Durch die Abdichtung wird verhindert, dass sich im Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes ein mit Kulturmedium und absterbenden Zellen gefülltes Totvolumen ausbilden, was sich negativ auf die gesamte Kultur auswirken könnte. Aufgrund der Abdichtung des Hohlraums im Inneren des Mischerschaftes durch die Ringe, oder ein anders geartetes elastische Element muss allerdings dafür gesorgt werden, dass beim Ausziehen des Schaftes ein Druckausgleich statt findet, da sich andernfalls im Innern des Mischerschaftes ein Unterdruck ausbilden würde, der die ausgezogenen Schaftelemente in ihre Ausgangsposition zurück zwingen würde. Dieser Druckausgleich wird erfindungsgemäß durch in den Hohlraum des Mischerschaftes nachströmendes Gas gewährleistet. Die Zufuhr dieses Gases erfolgt über einen Kanal, der den Hohlraum bevorzugt mit dem gasgefüllten Kopfraum des Bioreaktors verbindet. Eine andere Lösung, bei der der Kanal den Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes mit einem Gasvolumen außerhalb des Beutels in Verbindung steht, ist ebenso denkbar, jedoch besteht hier die Gefahr einer Kontamination des Beutelinnenraums. Vorzugsweise weist der Kanal gegenüber dem Kopfraum des Beutels oder gegenüber dem Gasvolumen außerhalb des Beutels einen hydrophoben, für Gase durchlässigen aber für Mikroorganismen und Zellen undurchlässigen Filter auf.In addition, the rings also perform an important sealing function by preventing culture medium from entering the interior of the bag into a cavity of the mixer shaft. This cavity is present at least when there is a drawn-out mixer shaft. In this case, the cavity comprises at least a part of the hollow body of a first of two adjacent shaft elements, from which the filler body of the second shaft element has been partially pulled out. The cavity in the interior of the mixer shaft can also extend over a plurality of shaft elements, for example when the filler body of the second of two adjacent shaft elements is in turn hollow. The seal prevents the formation of a dead volume filled with culture medium and dying cells in the cavity in the interior of the mixer shaft, which could adversely affect the entire culture. Due to the sealing of the cavity in the interior of the mixer shaft through the rings, or a different kind of elastic element, however, must be taken to ensure that when pulling the shaft pressure equalization takes place, otherwise a negative pressure would form in the interior of the mixer shaft, the solid Shaft elements would force back to their original position. This pressure equalization is ensured by flowing into the cavity of the mixer shaft gas according to the invention. The supply of this gas via a channel which connects the cavity preferably with the gas-filled headspace of the bioreactor. Another solution in which the channel is the cavity in the interior of the mixer shaft with a gas volume outside the bag is also conceivable, but there is a risk of contamination of the bag interior. Preferably, the channel has a hydrophobic, gas permeable, but microporous and impermeable filter to the headspace of the bag or to the volume of gas outside the bag.
Ein bedeutender Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der Mischerschaft stufenlos verstelltbar ist. Der Mischerschaft kann somit für Bioreaktoren verschiedenster Größe verwendet werden. Außerdem stellt die Vermeidung mechanischer Kleinteile wie Kugelrasten, insbesondere solche aus Metall, einen Vorteil dar, wenn der Beutel mit Hilfe von Gammastrahlen sterilisiert werden soll, da jedes Metallteil Keime von der Strahlung abschirmen könnte.A significant advantage of the present invention is that the mixer shaft is infinitely adjustable. The mixer shaft can thus be used for bioreactors of various sizes. In addition, the avoidance of mechanical small parts such as ball notches, in particular those made of metal, an advantage if the bag is to be sterilized by means of gamma rays, since each metal part could shield germs from the radiation.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Figuren und Ausführungsbeispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail by the following figures and embodiments.
Dabei zeigenShow
Figur 1 den Beutel mit Mischvorrichtung in Übersicht undFigure 1 shows the bag with mixing device in overview and
Figur 2 die Verbindung von zwei Schaftelementen im Detail. Gemäß Figur 1 befindet sich im Beutel 1, ein Innenraum 2, der einen Rührstab bestehend aus zwei Rührelementen 3 und einem Mischerschaft aufnimmt. Der Mischerschaft besteht aus einem ersten Schaftelement 4 und einem zweiten Schaftelement 5. Dabei weist das erste Schaftelement einen Hohlkörper 6 auf, indem ein Füllkörper 7 des zweiten Schaftelements verschiebbar gelagert ist.Figure 2 shows the connection of two shaft elements in detail. According to FIG. 1, in the bag 1, there is an interior space 2 which accommodates a stirring rod consisting of two stirring elements 3 and a mixer shaft. The mixer shaft consists of a first shaft element 4 and a second shaft element 5. In this case, the first shaft element has a hollow body 6 in which a filler body 7 of the second shaft element is displaceably mounted.
Gemäß Figur 2 sind in das erste Schaftelement 4 zwei Nuten 8 eingearbeitet, in denen jeweils ein Ring 9 eingelassen ist. Im Hohlkörper 6 des ersten Schaftelements 4 befindet sich ein Kanal 10, der den Hohlraum des Hohlkörpers mit dem Innenraum 2 des Beutels verbindet. Die Verbindung ist vorzugsweise mit einem hydrophoben für Gase durchlässigen und für Mikroorganismen und Zellen undurchlässigen Filter, welcher über die Öffnung gesiegelt ist, abgedeckt (nicht dargestellt).According to Figure 2, two grooves 8 are incorporated in the first shaft member 4, in each of which a ring 9 is inserted. In the hollow body 6 of the first shaft member 4 is a channel 10 which connects the cavity of the hollow body with the interior 2 of the bag. The compound is preferably covered with a hydrophobic, gas permeable, microorganism and cell impermeable filter sealed over the opening (not shown).
Ausführungsbeispiel 1Embodiment 1
Zwei O-Ringe mit einem Radius von 1 cm sollen ein Drehmoment von maximal 5 Nm übertragen. Die dafür notwendige Reibungskraft FR zwischen den O-Ringen, demTwo O-rings with a radius of 1 cm should transmit a maximum torque of 5 Nm. The necessary friction force F R between the O-rings, the
Hohlkörper und dem Füllkörper ergibt sich aus dem maximalen Drehmoment Mm, und dem Umfang der O-Ringe U. U = 2rπ = 0,0628 mHollow body and the filler results from the maximum torque M m , and the circumference of the O-rings U. U = 2rπ = 0.0628 m
Fr = Mm / U = 5 Nm / 0,0628 = 81 NF r = M m / U = 5 Nm / 0.0628 = 81 N
Dementsprechend ist eine Kraft von ca. 80 N ausreichend, um die Reibungskraft der O-Accordingly, a force of approximately 80 N is sufficient to reduce the frictional force of the O-ring.
Ringe zu überwinden und eine Längenverstellung des Mischerschaftes durchzuführen.To overcome rings and perform a length adjustment of the mixer shaft.
Eine Kraft, die manuell oder durch die Hilfe einfacher mechanischer Vorrichtungen leicht aufgebracht werden kann. A force that can be easily applied manually or with the help of simple mechanical devices.

Claims

Patentansprüche claims
1. Flexibler Beutel (1) mit einer Mischvorrichtung, gekennzeichnet dadurch dass, die Mischvorrichtung einen längenverstellbaren Mischerschaft aufweist.1. Flexible bag (1) with a mixing device, characterized in that the mixing device has a length-adjustable mixer shaft.
2. Flexibler Beutel nach Anspruch 1, wobei der längenverstellbare Mischerschaft in mindestens zwei oder mehrere Schaftelemente unterteilt ist, wobei ein erstes von zwei benachbarten Schaftelementen einen Hohlkörper (6) aufweist, in dem ein Füllkörper (7) eines zweiten Schaftelements (5) verschiebbar aufgenommen ist.2. A flexible bag according to claim 1, wherein the length-adjustable mixer shaft is divided into at least two or more shaft elements, wherein a first of two adjacent shaft elements comprises a hollow body (6), in which a filler (7) of a second shaft member (5) slidably received is.
3. Flexibler Beutel nach Anspruch 2, wobei zumindest die beiden äußeren Schaftelemente an der, der Beutelwand zugewandten Seite geschlossen sind.3. Flexible bag according to claim 2, wherein at least the two outer shaft elements are closed at the, the bag wall facing side.
4. Flexibler Beutel nach Anspruch 2, wobei der Hohlkörper (6) und der Füllkörper (7) der mindestens zwei Schaftelemente (4, 5) eine umlaufende, formschlüssige, ineinander greifende Kontur aufweisen.4. Flexible bag according to claim 2, wherein the hollow body (6) and the filling body (7) of the at least two shaft elements (4, 5) have a circumferential, positive, interlocking contour.
5. Flexibler Beutel nach Anspruch 4, wobei der Hohlkörper (6) und der Füllkörper (7) der mindestens zwei Schaftelemente (4, 5) drehrund ausgebildet sind.5. Flexible bag according to claim 4, wherein the hollow body (6) and the filling body (7) of the at least two shaft elements (4, 5) are rotatably formed.
6. Flexibler Beutel nach Anspruch 5, wobei der Hohlkörper (6) und der Füllkörper (7) der mindestens zwei Schaftelemente (4, 5) vieleckig oder oval ausgebildet sind.6. Flexible bag according to claim 5, wherein the hollow body (6) and the filling body (7) of the at least two shaft elements (4, 5) are polygonal or oval.
7. Flexibler Beutel nach Anspruch 2, wobei sich im Spalt zwischen dem Hohlkörper (6) des ersten Schaftelements (4), der den Füllkörper (7) des zweiten Schaftelements verschiebbar aufnimmt, mindestens ein elastisches Element (9) befindet.7. A flexible bag according to claim 2, wherein in the gap between the hollow body (6) of the first shaft member (4) which receives the filler (7) of the second shaft member slidably, at least one elastic element (9).
8. Flexibler Beutel nach Anspruch 7, wobei das mindestens eine elastische Element (9) aus einem Kunststoff, wie Gummi oder Silikon hergestellt ist. 8. A flexible bag according to claim 7, wherein the at least one elastic element (9) made of a plastic, such as rubber or silicone.
9. Flexibler Beutel nach Anspruch 7, wobei das mindestens eine elastische Element (9) teilweise in eine Nut (8) auf dem Füllkörper (7) des zweiten Schaftelements oder in eine Nut in dem Hohlkörper (6) des ersten Schaftelements (4) eingelassen ist.9. Flexible bag according to claim 7, wherein the at least one elastic element (9) partially embedded in a groove (8) on the filler body (7) of the second shaft member or in a groove in the hollow body (6) of the first shaft member (4) is.
10. Flexibler Beutel nach Anspruch 7, wobei das mindestens eine elastische Element (9) durch 2-K-Technologie an den Füllkörper (7) des zweiten Schaftelements (5) oder an den Hohlkörper (6) des ersten Schaftelements (4) angeformt ist.10. Flexible bag according to claim 7, wherein the at least one elastic element (9) by 2-K technology to the filling body (7) of the second shaft member (5) or to the hollow body (6) of the first shaft member (4) is integrally formed ,
1 1. Flexibler Beutel nach Anspruch 7, wobei das mindestens eine elastische Element (9) aus zwei beabstandeten Ringen besteht.1 1. A flexible bag according to claim 7, wherein the at least one elastic element (9) consists of two spaced rings.
12. Flexibler Beutel nach Anspruch 5 und 1 1, wobei durch das mindestens eine elastische Element (9) bei der Rotation des Mischerschaftes ein Drehmoment zwischen dem Hohlkörper (6) des ersten Schaftelements (4) und dem Füllkörper (7) des zweiten Schaftelements übertragbar ist.12. Flexible bag according to claim 5 and 1 1, wherein by the at least one elastic element (9) during rotation of the mixer shaft torque between the hollow body (6) of the first shaft member (4) and the filler (7) of the second shaft member transferable is.
13. Flexibler Beutel nach Anspruch 12, wobei das übertragene Drehmoment zwischen 0 bis mindestens 50 Nm beträgt.13. A flexible bag according to claim 12, wherein the transmitted torque is between 0 to at least 50 Nm.
14. Flexibler Beutel nach Anspruch 7, wobei durch das mindestens eine elastische Element (9) der Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes gegen Flüssigkeiten aus dem Innenraum des Beutels (2) abgedichtet ist.14. Flexible bag according to claim 7, wherein by the at least one elastic element (9) of the cavity in the interior of the mixer shaft against liquids from the interior of the bag (2) is sealed.
15. Flexibler Beutel nach Anspruch 2, wobei der Hohlraum im Innenraum des Mischerschaftes mit dem Innenraum des Beutels (2) zum Druckausgleich durch einen Kanal verbunden ist.15. Flexible bag according to claim 2, wherein the cavity in the interior of the mixer shaft with the interior of the bag (2) is connected for pressure equalization through a channel.
16. Flexibler Beutel nach Anspruch 15, wobei der Kanal (10) den Hohlraum im Inneren des Mischerschaftes und den mit Gas gefüllten Kopfraum des Beutels (1) zum Druckausgleich verbindet. A flexible bag according to claim 15, wherein the channel (10) connects the cavity in the interior of the mixer stem and the gas-filled head space of the pressure equalization bag (1).
17. Flexibler Beutel nach Anspruch 15 oder 16, wobei der Kanal (2) gegen Flüssigkeiten durch eine für Gase durchlässige und für Mikroorganismen und Zellen undurchlässige hydrophobe Membran abgedichtet ist.17. A flexible bag according to claim 15 or 16, wherein the channel (2) is sealed against liquids by a permeable to gases and for microorganisms and cells impermeable hydrophobic membrane.
18. Flexibler Beutel nach einem der Ansprüche, wobei jedes der Schaftelemente mit mindestens einem Rührelement bestückt ist.18. A flexible bag according to any one of claims, wherein each of the shaft elements is equipped with at least one stirring element.
19. Flexibler Beutel nach den Ansprüchen 7 bis 11, wobei der Hohlkörper (6) und/oder der Füllkörper (7) mindestens eine Nut aufweisen, in die eines der in einer Nut sitzenden oder durch 2-K-Technologie angeformten elastischen Elemente einrastbar ist. 19. Flexible bag according to claims 7 to 11, wherein the hollow body (6) and / or the filler body (7) have at least one groove into which one of the seated in a groove or molded by 2-K technology elastic elements can be latched ,
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