EP2234610A2 - Use of aminopeptidase inhibitors or azaindole compounds for preventing or treating cancerous metastases from epithelial origin - Google Patents

Abstract

The invention relates to the use of a compound selected from an aminopeptidase-inhibiting compound and an azaindole compound for producing a drug for preventing or treating cancerous metastases in humans or animals.

Description

Utilisation d'inhibiteurs d'aminopeptidase ou de composés azaindole pour la prévention ou le traitement de métastases cancéreuses d'origine épithéliale Use of aminopeptidase inhibitors or azaindole compounds for the prevention or treatment of cancer metastases of epithelial origin

Domaine de l'inventionField of the invention

La présente invention se rapporte au domaine du traitement thérapeutique des cancers, et plus particulièrement à la prévention ou au traitement des métastases, dans le cas de cancer chez l'homme ou l'animal.The present invention relates to the field of therapeutic treatment of cancers, and more particularly to the prevention or treatment of metastases, in the case of cancer in humans or animals.

Art antérieurPrior art

De manière générale, environ 35% des patients nouvellement diagnostiqués comme étant affectés d'un cancer sont exempts de métastases. Ces patients peuvent être guéris par des traitements locaux dirigés contre la tumeur, tels que la chirurgie ou l'exposition à certains rayonnements. L'autre partie des patients nouvellement diagnostiqués comprend (i) les patients ayant déjà des métastases détectables (30% des patients) et (ii) les patients n'ayant pas de métastases détectables au moment du diagnostic (35% des patients). Le traitement de cette autre partie des patients est en général un traitement systémique incluant, par exemple, l'administration de médicaments chimio-thérapeutiques qui interfèrent avec la croissance des cellules cancéreuses.In general, approximately 35% of patients newly diagnosed with cancer are free of metastases. These patients can be cured by local treatments directed against the tumor, such as surgery or exposure to certain radiation. The other part of newly diagnosed patients includes (i) patients already having detectable metastases (30% of patients) and (ii) patients with no detectable metastases at the time of diagnosis (35% of patients). The treatment of this other part of the patients is generally a systemic treatment including, for example, the administration of chemotherapeutic drugs that interfere with the growth of the cancer cells.

Les processus d'invasion tumorale constituent la cause essentielle de la mortalité chez les patients affectés d'un cancer.Tumor invasion processes are the main cause of death in cancer patients.

On sait que, dans certains cancers, les cellules tumorales ont non seulement une forte capacité à proliférer, mais aussi une forte capacité à détruire les tissus et à s'infiltrer dans les tissus voisins, y compris dans les vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques, puis à migrer par la circulation sanguine ou la circulation lymphatiquevers des tissus localisés à des endroits du corps très éloignés de la tumeur primaire. Ainsi, dans certains cancers, les cellules tumorales ont la capacité de circuler puis de former des tumeurs secondaires, aussi appelées métastases, dans des tissus distants de la tumeur primaire.It is known that, in some cancers, tumor cells not only have a strong ability to proliferate, but also a strong ability to destroy tissue and infiltrate into nearby tissues, including blood vessels and lymphatics, then to migrate through the bloodstream or lymphatic circulation to tissues located at parts of the body far removed from the primary tumor. Thus, in some cancers, tumor cells have the ability to circulate and then form secondary tumors, also called metastases, in tissues distant from the primary tumor.

La formation de métastases est un phénomène physiologique à étapes multiples, au cours duquel des cellules tumorales se détachent de la tumeur primaire, envahissent la matrice extra-cellulaire, pénètrent au travers des vaisseaux sanguins, entrent dans le système vasculaire par intravasation, puis arrêtent leur migration dans la circulation sanguine ou lymphatique à un site distant, sortent de la circulation par extravasation, puis se fixent dans un tissu distant et prolifèrent pour former une tumeur secondaire.The formation of metastases is a multi-stage physiological phenomenon, in which tumor cells break away from the primary tumor, invade the extracellular matrix, enter through the blood vessels, enter the vasculature by intravasation, and then stop migration into the blood or lymphatic circulation at a distant site, extravasate out of the circulation, then attach to a distant tissue and proliferate to form a secondary tumor.

Par ailleurs, l'épithélium représente le type de tissu le plus abondant dans l'organisme humain ou animal. C'est sans doute l'une des raisons pour lesquelles plus de 90% des cancers chez l'homme ont pour origine la transformation maligne de cellules épithéliales. En particulier, le cancer épithélial de type colo-rectal constitue la deuxième cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés.In addition, the epithelium is the most abundant tissue type in the human or animal body. This is probably one of the reasons why more than 90% of human cancers originate from the malignant transformation of epithelial cells. In particular, colorectal epithelial cancer is the second leading cause of cancer death in industrialized countries.

Dans la plupart des cas de cancers, y compris pour les cancers épithéliaux, la mortalité n'est pas due à la tumeur primaire, mais aux métastases qui disséminent de manière systémique dans l'organisme, à partir de la tumeur primaire. Cette progression maligne qui conduit à l'invasion tumorale, qui se manifeste cliniquement par la génération de métastases, est conditionnée initialement par la perte d'adhésion cellulaire de certaines cellules tumorales ainsi que par une augmentation de la motilité cellulaire, ce qui entraîne que ces cellules tumorales invasives quittent le tissu de la tumeur primaire puis colonisent un ou plusieurs tissus cibles, parfois très distants du site de la tumeurs primaire, dans l'organisme humain ou animal. Dans les cancers épithéliaux, la progression maligne est accompagnée d'une perte des jonctions inter-cellulaires réalisées par la E-cadhérine, au niveau de la tumeur primitive.In most cases of cancer, including epithelial cancers, the mortality is not due to the primary tumor, but to metastases that spread systemically in the body, from the primary tumor. This malignant progression that leads to tumor invasion, which is clinically manifested by the generation of metastases, is initially conditioned by the loss of cellular adhesion of certain tumor cells as well as an increase in cell motility, which results in these Invasive tumor cells leave the tissue of the primary tumor and then colonize one or more target tissues, sometimes very distant from the site of the primary tumors, in the human or animal body. In epithelial cancers, the malignant progression is accompanied by a loss of inter-cellular junctions made by E-cadherin, at the level of the primary tumor.

Parmi les cancers épithéliaux, les cancers colo-rectaux représentent les seconds cancers les plus fréquents dans les pays industrialisés. L'évolution du cancer colo-rectal est une succession d'événements qui débute par une phase d'initiation due à une dérégulation génomique affectant les propriétés prolifératives des cellules. La seconde phase est une phase de progression tumorale qui conduit à des changements de morphologie cellulaire et à l'émergence de clones cellulaires transformés. Enfin, la dernière phase consiste en la phase d'invasion consécutive à la transition épithélio- mésenchymateuse, transition définie comme la capacité d'une cellule épithéliale à se séparer des cellules voisines et à migrer vers d'autres sites de l'organisme.Among epithelial cancers, colorectal cancers represent the second most common cancers in industrialized countries. The evolution of colorectal cancer is a succession of events that begins with an initiation phase due to a genomic dysregulation affecting the proliferative properties of cells. The second phase is a phase of tumor progression that leads to changes in cell morphology and the emergence of transformed cell clones. Finally, the last phase consists of the invasion phase following the epithelio-mesenchymal transition, defined as the ability of an epithelial cell to separate from neighboring cells and migrate to other sites in the body.

Dans la pratique, il a été montré que les traitements thérapeutiques anticancéreux systémiques ont peu d'effet sur les métastases, et en particulier sur les macro-métastases, qui résident dans des organes distants du site de la tumeur primaire, tels que le poumon, le foie, la moelle osseuse ou le cerveau. Ainsi, les patients cancéreux décèdent souvent du fait des cancers métastatiques provoqués par les métastases des cellules cancéreuses.In practice, it has been shown that systemic anti-cancer therapeutics have little effect on metastases, and particularly on macro-metastases, which reside in organs distant from the primary tumor site, such as the lung, the liver, bone marrow or brain. Thus, cancer patients often die due to metastatic cancers caused by metastases of cancer cells.

De plus, jusqu'à présent, la recherche de molécules anti-invasives a généralement été basée (i) soit sur la capacité des composés candidats à inhiber la croissance des cellules tumorales, (ii) soit sur l'aptitude des composés candidats à inhiber la migration des cellules. Mais, selon la première stratégie, les composés sélectionnés n'ont pas d'effet sur la dissémination des cellules invasives et donc pas d'effet sur le processus métastatique lui-même. Et, dans le second cas, les composés peuvent avoir une activité d'inhibition de la capacité des cellules à migrer dans l'organisme et à former des métastatses, mais n'ont pas d'effet sur les cellules métastatiques qui ont déjà migré.Moreover, until now, the search for anti-invasive molecules has generally been based on (i) the ability of candidate compounds to inhibit the growth of tumor cells, (ii) the ability of the candidate compounds to inhibit cell migration. But, according to the first strategy, the selected compounds have no effect on the spread of invasive cells and therefore no effect on the metastatic process itself. And, in the second case, the compounds may have an activity of inhibiting the ability of cells to migrate into the body and forming metastases, but have no effect on metastatic cells that have already migrated.

Il existe donc un besoin dans l'état de la technique pour l'identification de substances actives possédant la capacité de prévenir ou de traiter les métastases chez des patients affectés d'un cancer, afin d'accroître significativement les chances de guérison de ces patients.There is therefore a need in the state of the art for the identification of active substances having the ability to prevent or treat metastases at patients with cancer, to significantly increase the chances of recovery of these patients.

Résumé de l'invention La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé choisi parmi un composé inhibiteur d'aminopeptidase et un composé aza-indole pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des métastases cancéreuses chez l'homme ou l'animal.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to the use of a compound selected from an aminopeptidase inhibiting compound and an aza-indole compound for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer metastases in the man or the animal.

Elle est en particulier relative à l'utilisation, pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des métastases cancéreuses chez l'homme ou l'animal, d'un composé anti-métastatique choisi parmi les composés de formule (I), (II), (III), (IV), (V) et (Vl) qui sont décrits en détail plus loin dans la présente description.It relates in particular to the use, for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancerous metastases in humans or animals, of an anti-metastatic compound chosen from compounds of formula ( I), (II), (III), (IV), (V) and (Vl) which are described in detail later in the present description.

L'invention a trait à l'utilisation définie ci-dessus, pour la prévention ou le traitement des métastases dans le cas de cancers épithéliaux, y compris dans le cas de cancers colo-rectaux, de cancers mammaires, de foie, pancréas, prostate et utérus.The invention relates to the use defined above, for the prevention or treatment of metastases in the case of epithelial cancers, including in the case of colorectal cancer, mammary cancer, liver, pancreas, prostate and uterus.

Description des figures La figure 1 est un digramme illustrant l'effet anti-métastatique de chacun des composés de formules (I) ; (II), (III), (IV), (V) et (Vl) de l'invention. En ordonnées : la capacité d'invasion des cellules testées, en pourcentage par rapport à la capacité d'invasion des cellules de la lignée SW620 (ATCC n° CCL-227 ) qui a été arbitrairement fixée à 100%. En abscisse, de gauche à droite : (i) cellules de la lignée SW620 métastatique colo-rectale incubées avec le milieu de culture seul, (ii) cellules de la lignée Hct1 16 non métastatique incubées avec le milieu seul, et (iii) cellules de la lignée SW620 métastatiques incubées avec le milieu de culture additionné de chacun des composés de formule (I), (II), (III), (IV), (V) et (Vl). Les résultats représentés sur la figure 1 sont une moyenne de trois expériences. La Figure 2 est un diagramme illustrant l'effet anti-métastatique de chacun des composés de formules (I) ; (II), (III), (IV), (V) et (Vl) de l'invention dans d'autres lignées cellulaires. En ordonnées : la capacité d'invasion des cellules testées, en pourcentage par rapport à la capacité d'invasion des cellules de la lignée CoLo205 (ATCC n ° CCL- 222 ) qui a été arbitrairement fixée à 100%. En abscisse, de gauche à droite : (i) cellules de la lignée CoLo205 métastatique colo-rectale (ATCC n° CCL-222 ) incubées avec le milieu de culture seul ou additionné de chacun des composés de formule (I), (II), (III), (IV), (V) et (Vl). Les résultats représentés sur la figure 2 sont une moyenne de trois expériences.DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 is a diagram illustrating the anti-metastatic effect of each of the compounds of formulas (I); (II), (III), (IV), (V) and (VI) of the invention. On the ordinate: the invasion capacity of the cells tested, in percentage with respect to the invasion capacity of the cells of the SW620 line (ATCC No. CCL-227) which was arbitrarily set at 100%. On the abscissa, from left to right: (i) cells of the colo-rectal metastatic SW620 line incubated with the culture medium alone, (ii) cells of the non-metastatic Hct1 16 line incubated with the medium alone, and (iii) cells of the metastatic SW620 line incubated with the culture medium supplemented with each of the compounds of formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI). The results shown in Figure 1 are an average of three experiments. Figure 2 is a diagram illustrating the anti-metastatic effect of each of the compounds of formulas (I); (II), (III), (IV), (V) and (VI) of the invention in other cell lines. On the ordinate: the invasion capacity of the cells tested, in percentage relative to the invasion capacity of the cells of the CoLo205 line (ATCC No. CCL-222) which was arbitrarily set at 100%. On the abscissa, from left to right: (i) cells of the colo-rectal metastatic CoLo205 line (ATCC No. CCL-222) incubated with the culture medium alone or supplemented with each of the compounds of formula (I), (II) , (III), (IV), (V) and (Vl). The results shown in Figure 2 are an average of three experiments.

La Figure 3 est un digramme illustrant l'effet anti-métastatique de chacun des composés de formules (I) ; (II), (III), (IV), (V) et (Vl) de l'invention. En ordonnées : la capacité d'invasion des cellules testées, en pourcentage par rapport à la capacité d'invasion des cellules de la lignée SK-CoI métastatique colo-rectale (ATCC n ° HTB- 77 )qui a été arbitrairement fixée à 100%. En abscisse, de gauche à droite : (i) cellules de la lignée SK-CoI métastatique colo-rectale (ATCC n° HTB-77 ) incubées avec le milieu de culture seul ou additionné de chacun des composés de formule (I), (II), (III), (IV), (V) et (Vl). Les résultats représentés sur le figure 3 sont une moyenne de trois expériences.Figure 3 is a digraph illustrating the anti-metastatic effect of each of the compounds of formulas (I); (II), (III), (IV), (V) and (VI) of the invention. On the ordinate: the invasion capacity of the cells tested, as a percentage of the invasion capacity of the cells of the colo-rectal metastatic SK-CoI line (ATCC No. HTB-77) which was arbitrarily set at 100%. On the abscissa, from left to right: (i) cells of the colo-rectal metastatic SK-CoI line (ATCC No. HTB-77) incubated with the culture medium alone or supplemented with each of the compounds of formula (I), ( II), (III), (IV), (V) and (VI). The results shown in Figure 3 are an average of three experiments.

La Figure 4 est un digramme illustrant l'effet anti-métastatique de chacun des composés de formules (I) ; (II), (III), (IV), (V) et (Vl) de l'invention. En ordonnées : la capacité d'invasion des cellules testées, en pourcentage par rapport à la capacité d'invasion des cellules de la lignée MDA-MB-231 métastatique d'adénocarcinome mammaire (ATCC n ° HTB-26) qui a été arbitrairement fixée à 100%. En abscisse, de gauche à droite : (i) cellules de la lignée SW620 métastatiques incubées avec le milieu de culture seul, (ii) cellules de la lignée Hct1 16 non métastatique incubées avec le mileiu seul, et (iii) cellules de la lignée MDA-MB-231 métastatique d'adénocarcinome mammaire (ATCC n° HTB-26) métastatiques incubées avec le milieu de culture seul ou additionné de chacun des composés de formule (I), (II), (III), (IV), (V) et (Vl). Les résultats représentés sur la figure 4 sont une moyenne de trois expériences.Figure 4 is a digraph illustrating the anti-metastatic effect of each of the compounds of formulas (I); (II), (III), (IV), (V) and (VI) of the invention. On the ordinate: the invasion capacity of the cells tested, as a percentage relative to the invasion capacity of the cells of the MDA-MB-231 metastatic line of mammary adenocarcinoma (ATCC No. HTB-26) which was arbitrarily fixed 100%. On the abscissa, from left to right: (i) cells of the metastatic SW620 line incubated with the culture medium alone, (ii) cells of the non-metastatic Hct1 16 line incubated with the mileiu alone, and (iii) cells of the line MDA-MB-231 metastatic mammary adenocarcinoma (ATCC No. HTB-26) metastatic incubated with the culture medium alone or supplemented with each of the compounds of formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (Vl). The results shown in Figure 4 are an average of three experiments.

Description détaillée de l'inventionDetailed description of the invention

La présente invention fournit de nouveaux moyens pour prévenir ou traiter les métastases dans divers cancers, en particulier dans les cancers épithéliaux, y compris dans des cancers colo-rectaux, des cancers mammaires, des cancers du foie, des cancers du pancréas, des cancers de la prostate et des cancers de l'utérus.. De manière surprenante, il a été montré selon l'invention que des composés inhibiteurs d'aminopeptidase et des composés de la famille des azaindoles ont la capacité d'inhiber ou de bloquer les propriétés invasives de cellules cancéreuses initialement aptes à générer des métastases.The present invention provides novel means for preventing or treating metastasis in various cancers, particularly in epithelial cancers, including colorectal cancers, breast cancers, liver cancers, pancreatic cancers, Prostate and cancers of the uterus. Surprisingly, it has been shown according to the invention that aminopeptidase inhibiting compounds and compounds of the azaindole family have the ability to inhibit or block invasive properties. of cancer cells initially capable of generating metastases.

Plus précisément, il est montré selon l'invention que des composés inhibiteurs d'aminopeptidase et des composés de la famille des azaindoles ont la capacité d'inhiber ou de bloquer les propriétés de migration de cellules métastatiques originaires de divers cancers épithéliaux, tels que des cancers colo-rectaux ou bien encore des cancers mammaires.More specifically, it is shown according to the invention that aminopeptidase inhibiting compounds and compounds of the azaindole family have the capacity to inhibit or block the migration properties of metastatic cells originating from various epithelial cancers, such as colo-rectal cancers or breast cancers.

L'identification des propriétés anti-métastatiques de ces composés a permis au demandeur de mettre au point des compositions pharmaceutiques pour prévenir ou traiter les métastases cancéreuses chez l'homme ou l'animal, comprenant, à titre de principe actif au moins un composé choisi parmi un composé inhibiteur d'aminopeptidase et un composé azaindole. Cette identification de propriétés préventives ou thérapeutiques nouvelles a rendu possible l'utilisation de ces composés pour la fabrication de compositions pharmaceutiques à activité anti-métastatique. Ainsi, la présente invention est relative à un composé choisi parmi un composé inhibiteur d'aminopeptidase et un composé aza-indole pour la prévention ou le traitement de métastases cancéreuses chez l'homme ou l'animal.The identification of the anti-metastatic properties of these compounds has enabled the applicant to develop pharmaceutical compositions for preventing or treating cancer metastases in humans or animals, comprising as active ingredient at least one selected compound. from an aminopeptidase inhibitor compound and an azaindole compound. This identification of new preventive or therapeutic properties has made possible the use of these compounds for the manufacture of pharmaceutical compositions with anti-metastatic activity. Thus, the present invention relates to a compound selected from an aminopeptidase inhibiting compound and an aza-indole compound for the prevention or treatment of cancer metastasis in humans or animals.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé choisi parmi un composé inhibiteur d'aminopeptidase et un composé aza-indole pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des métastases cancéreuses chez l'homme ou l'animal.The present invention also relates to the use of a compound selected from an aminopeptidase inhibiting compound and an aza-indole compound for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer metastases in humans or the animal.

Comme cela est illustré dans les exemples, les composés inhibiteurs d'aminopeptidase et les composés aza-indole identifiés selon l'invention ont la capacité d'induire une réversion du phénotype invasif de cellules cancéreuses telles que des cellules de carcinome colo-rectal métastatiques et des cellules d'adénocarcinome mammaire métastatiques.As illustrated in the examples, the aminopeptidase inhibiting compounds and the aza-indole compounds identified according to the invention have the capacity to induce a reversion of the invasive phenotype of cancer cells such as metastatic colorectal carcinoma cells and metastatic mammary adenocarcinoma cells.

De plus, le demandeur a montré que les composés inhibiteurs d'aminopeptidase et les composés aza-indole identifiés selon l'invention ne sont pas cytotoxiques.In addition, the Applicant has shown that the aminopeptidase inhibiting compounds and the azaindole compounds identified according to the invention are not cytotoxic.

Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le demandeur pense que les propriétés anti-métastatiques des composés inhibiteurs d'aminopeptidase et des composés aza-indole identifiés selon l'invention sont dues à la capacité commune de la totalité de ces composés à induire le rétablissement des jonctions cellulaires associées à l'expression de la E-cadhérine à la surface des cellules cancéreuses métastatiques.Without wishing to be bound by any theory, the applicant believes that the anti-metastatic properties of the aminopeptidase inhibiting compounds and of the aza-indole compounds identified according to the invention are due to the common ability of all these compounds to induce the restoration of cellular junctions associated with the expression of E-cadherin on the surface of metastatic cancer cells.

La capacité des composés anti-métastatiques de l'invention à induire l'expression de la E-cadhérine à la surface des cellules cancéreuses et ainsi induire le rétablissement des jonctions cellulaires associées à cette expression de la E-cadhérine peut être vérifiée, notamment en réalisant le test décrit dans la demande PCT publiée sous le n ° WO 2006/134305 (Centra National de la Recherche Scientifique - ROUX Pierre et DE TOLEDO Marion).The ability of the anti-metastatic compounds of the invention to induce the expression of E-cadherin on the surface of the cancerous cells and thus induce the recovery of cellular junctions associated with this expression of E-cadherin can be verified, in particular by performing the test described in the PCT application published under No. WO 2006/134305 (National Center for Scientific Research - ROUX Pierre and TOLEDO Marion).

Selon un premier mode de réalisation d'un composé anti-métastatique qui est utilisé selon l'invention, ledit composé consiste en un composé inhibiteur d'aminopeptidase de formule (I) suivante :According to a first embodiment of an anti-metastatic compound which is used according to the invention, said compound consists of an aminopeptidase inhibiting compound of formula (I) below:

[Analogues structuraux du composé (I) à préciser par les inventeurs, SVP][Structural analogs of the compound (I) to be specified by the inventors, please]

Le composé de formule (I) est également désigné dans la présente description le composé 2-(4-[(4-amino-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl) (hydroxyimino)méthyl]-1 - piperazinyl)éthanol. Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier. Pour synthétiser un composé de formule (I), l'homme du métier peut en particulier se référer au procédé décrit dans le document suivant : Synthesis of secondary and tertiary aminofurazans. Sheremetev, A. B.; Andrianov, V. G. ; Mantseva, E. V.; Shatunova, E. V.; Aleksandrova, N. S.; Yudin, I. L;The compound of formula (I) is also referred to herein as the compound 2- (4 - [(4-amino-1, 2,5-oxadiazol-3-yl) (hydroxyimino) methyl] -1-piperazinyl) ethanol . The compounds of formula (I) can be synthesized according to any synthesis method known to those skilled in the art. In order to synthesize a compound of formula (I), those skilled in the art may in particular refer to the method described in the following document: Synthesis of secondary and tertiary aminofurazans. Sheremetev, AB; Andrianov, VG; Mantseva, EV; Shatunova, EV; Aleksandrova, NS; Yudin, I. L .;

Dmitriev, D. E.; Averkiev, B. B.; Antipin, M. Yu. N. D. Zelinsky Institute of OrganicDmitriev, D. E .; Averkiev, B. B .; Antipin, M. Yu. N. D. Zelinsky Institute of Organic

Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia. Russian Chemical BulletinChemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia. Russian Chemical Bulletin

(Translation of Izvestiya Akademii Nauk, Seriya Khimicheskaya) (2004), 53(3), 596-614.Izvestiya Akademii Nauk, Seriya Khimicheskaya (2004), 53 (3), 596-614.

Publisher: Kluwer Académie/Consultants Bureau, CODEN: RCBUEY ISSN: 1066-5285. Journal written in English. CAN 142:21921 1 AN 2004:589877 CAPLUSPublisher: Kluwer Academy / Office Consultants, CODEN: RCBUEY ISSN: 1066-5285. Journal written in English. CAN 142: 21921 1 YEAR 2004: 589877 CAPLUS

Selon un second mode de réalisation d'un composé anti-métastatique qui est utilisé selon l'invention, ledit composé consiste en un composé azaindole de formule (II) suivante :According to a second embodiment of an anti-metastatic compound which is used according to the invention, said compound consists of an azaindole compound of formula (II) below:

dans laquelle le groupe Ri est un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone in which the R 1 group is a linear or branched alkyl having from 1 to 8 carbon atoms

Par « alkyle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, éventuellement interrompu par un hétéroatome, l'alkyle pouvant être non substitué ou substitué sur les atomes de carbone par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, les substituants étant choisis parmi : aryle, hydroxy, alcoxy, aryloxy, alkyloxy, aralkyloxy. Par alkyle « ramifié », on entend un alkyle inférieur, ayant"Alkyl" means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group optionally interrupted by a heteroatom, the alkyl may be unsubstituted or substituted on the carbon atoms by one or more identical or different substituents, the substituents being chosen from: aryl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkyloxy, aralkyloxy. By "branched" alkyl is meant lower alkyl, having

1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle ou propyle qui est lié à une chaîne linéaire alkyle. Les groupes alkyles préférés consistent en des groupes alkyle ayant 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyles sont méthyle, éthyle, /-propyle, f-butyle, heptyle, decyle ou cyclohexylmethyle.1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl or propyl which is linked to an alkyl linear chain. Preferred alkyl groups consist of alkyl groups having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, heptyl, decyl or cyclohexylmethyl.

Par « alcoxy », on entend un groupe alkyle-O- dans le quel le groupe alkyle est tel que défini précédemment. Les groupes alcoxy incluent méthoxy, éthoxy, n- propoxy, /-propoxy, n-butoxy et heptoxy. Par « aryloxy », on entend un groupe aryle-0 dans lequel le groupe aryle est tel que défini précédemment. Les groupes aryloxy incluent le phénoxy et le naphthoxy.By "alkoxy" is meant an alkyl-O- group in which the alkyl group is as previously defined. Alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-propoxy, n-butoxy and heptoxy. By "aryloxy" is meant an aryl-O group in which the aryl group is as previously defined. Aryloxy groups include phenoxy and naphthoxy.

Par « aralkyle », on entend un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs groupes aryles. Par « aralkyloxy », on entend un groupe aralkyle-O- dans lequel le groupe aralkyle est tel que défini précédemment. Les groupes aralkyloxy incluent le benzyloxy. Un composé de formule (II) préféré selon l'invention est le composé dans lequel le groupe Ri signifie un groupe propyle, qui peut également être désigné dans la présente description comme le composé méthyl 4-[([3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-2-thioxo- 1 ,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl)benzoate. Les composés de formule (II) peuvent être synthétisés selon tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier. Pour synthétiser un composé de formule (II), l'homme du métier peut en particulier se référer au procédé décrit dans le document suivant : quinazolinone compounds. (Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Japan). Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1982), 5 pp. CODEN: JKXXAF JP 5701 1970 A 19820121 Showa. Patent written in Japanese. Application: JP 80-86044 19800624. Priority: . CAN 97:72383 AN 1982:472383 CAPLUS Selon un troisième mode de réalisation d'un composé anti- métastatique qui est utilisé selon l'invention, ledit composé consiste en un composé azaindole de formule (III) suivante :By "aralkyl" is meant an alkyl group substituted with one or more aryl groups. By "aralkyloxy" is meant an aralkyl-O- group in which the aralkyl group is as previously defined. Aralkyloxy groups include benzyloxy. A compound of formula (II) which is preferred according to the invention is the compound in which the group R 1 denotes a propyl group, which may also be designated in the present description as the compound methyl 4 - [([3- (4-fluorophenyl) 4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene) methyl) benzoate. The compounds of formula (II) can be synthesized according to any synthesis method known to those skilled in the art. To synthesize a compound of formula (II), those skilled in the art can in particular refer to the process described in the following document: quinazolinone compounds. (Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Japan). Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1982), 5 pp. CODEN: JKXXAF JP 5701 1970 To 19820121 Showa. Patent written in Japanese. Application: JP 80-86044 19800624. Priority:. CAN 97: 72383 AN 1982: 472383 CAPLUS According to a third embodiment of an antimetastatic compound which is used according to the invention, said compound consists of an azaindole compound of formula (III) below:

dans laquelle les groupes R₁, R₂, R₃ et R₄ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, dont la définition est identique à celle du groupe R₁ du composé de formule (II). in which the groups R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ each represent, independently of one another, an alkyl of 1 to 8 carbon atoms, the definition of which is identical to that of the R ₁ group of the compound of formula (II).

Un composé de formule (III) préféré est le composé dans lequel le groupe R₁ signifie un groupe méthyle et les groupes R₂, R₃ et R₄ signifient un groupe éthyle, ledit composé pouvant éagelement être désigné comme le composé 3,4,5-triethoxy-N- (2-methyl-4-nitrophenyl) benzamide.A preferred compound of formula (III) is the compound wherein R _{1 is} methyl and R ₂ , R ₃ and R _{4 are} ethyl, said compound may be designated as 3,4 5-triethoxy-N- (2-methyl-4-nitrophenyl) benzamide.

Les composés de formule (III) peuvent être synthétisés selon tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier. Pour synthétiser un composé de formule (III), l'homme du métier peut en particulier se référer au procédé décrit dans le document suivant : Microwave-assisted synthesis of salicylamide via BCI3 mediated coupling. Zhang, Lei; Zhang, John Y. CytRx Laboratories, Inc., Worcester, MA, USA. Journal of Combinatorial Chemistry (2005), 7(4), 622-626. Publisher: American Chemical Society, CODEN: JCCHFF ISSN: 1520-4766. Journal written in English. CAN 143:21 1699 AN 2005:538799 CAPLUS Selon un quatrième mode de réalisation d'un composé anti- métastatique qui est utilisé selon l'invention, ledit composé consiste en un composé azaindole de formule (IV) suivante : The compounds of formula (III) can be synthesized according to any synthesis method known to those skilled in the art. To synthesize a compound of formula (III), a person skilled in the art can in particular refer to the process described in the following document: Microwave-assisted synthesis of salicylamide via BCI3 mediated coupling. Zhang, Lei; Zhang, John Y. CytRx Laboratories, Inc., Worcester, MA, USA. Journal of Combinatorial Chemistry (2005), 7 (4), 622-626. Publisher: American Chemical Society, CODEN: JCCHFF ISSN: 1520-4766. Journal written in English. CAN 143: 21 1699 YEAR 2005: 538799 CAPLUS According to a fourth embodiment of an antimetastatic compound which is used according to the invention, said compound consists of an azaindole compound of formula (IV) below:

dans laquelle les groupes Ri, R₂ et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un halogène choisi parmi un atome de fluor (F), de chlore (C)I, d'iode (I) et de brome (B)r.in which the groups R 1, R ₂ and R 3 represent, independently of one another, a halogen selected from a fluorine (F), chlorine (C) I, iodine (I) and bromine atom; (B) r.

Un composé de formule (IV) préféré selon l'invention est le composé dans lequel les groupes Ri et R³ signifient chacun un atome de chlore et le groupe R₂ signifie un atome de brome, ledit composé pouvant aussi être désigné comme le composé 5-(5- bromo-3-chloro-2-hydroxybenzylidene)-1 -(4-chlorophenyl)-2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione.A compound of formula (IV) which is preferred according to the invention is the compound in which the groups R 1 and R ³ each signify a chlorine atom and the group R ₂ signifies a bromine atom, which compound can also be designated as the compound 5 - (5-Bromo-3-chloro-2-hydroxybenzylidene) -1- (4-chlorophenyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione.

Les composés de formule (IV) peuvent être synthétisés selon tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier. Pour synthétiser un composé de formule (IV), l'homme du métier peut en particulier se référer au procédé décrit dans le document suivant : Synthesis of pyrimidine derivatives possessing an antioxidative property and their inhibitory effects on picryl chloride-induced contact hypersensitivity reaction. Isobe, Yoshiaki; Hirota, Kosaku. Pharmaceuticals and Biotechnology Laboratory, Japan Energy Corporation, Saitama, Japan. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2003), 51 (12), 1451 -1454. Publisher: Pharmaceutical Society of Japan, CODEN: CPBTAL ISSN: 0009-2363. Journal written in English. CAN 140:174446 AN 2003:989349 CAPLUSThe compounds of formula (IV) can be synthesized according to any synthesis method known to those skilled in the art. In order to synthesize a compound of formula (IV), those skilled in the art may in particular refer to the method described in the following document: Synthesis of pyrimidine derivatives possessing an antioxidative property and their inhibitory effects on picryl chloride-induced contact hypersensitivity reaction. Isobe, Yoshiaki; Hirota, Kosaku. Pharmaceutical and Biotechnology Laboratory, Japan Energy Corporation, Saitama, Japan. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2003), 51 (12), 1451-1454. Publisher: Pharmaceutical Society of Japan, CODEN: CPBTAL ISSN: 0009-2363. Journal written in English. CAN 140: 174446 YEAR 2003: 989349 CAPLUS

Selon un cinquième mode de réalisation d'un composé anti-métastatique qui est utilisé selon l'invention, ledit composé consiste en un composé azaindole de formule (V) suivante :According to a fifth embodiment of an anti-metastatic compound which is used according to the invention, said compound consists of an azaindole compound of formula (V) below:

dans laquelle :in which :

- le groupe Ri est un halogène choisi parmi un atome de fluor (F), de chlore (C)I, d'iode (I) et de brome (B)r, et - le groupe R₂ est un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, dont la définition est identique à celle du groupe Ri du composé de formule (II).the group R 1 is a halogen selected from a fluorine (F), chlorine (C) I, iodine (I) and bromine (B) r atom, and the group R ₂ is a linear or branched alkyl having from 1 to 8 carbon atoms, the definition of which is identical to that of the R 1 group of the compound of formula (II).

Un composé de formule (V) préféré est le composé dans lequel le groupe R1 signifie un atome de brome et le groupe R2 signifie un groupe éthyle, ledit composé pouvant également être désigné comme le composé 5-bromo-N-(4-butoxyphenyl) nicotinamide.A preferred compound of formula (V) is the compound in which the group R 1 means a bromine atom and the group R 2 signifies an ethyl group, which compound can also be designated as the 5-bromo-N- (4-butoxyphenyl) compound nicotinamide.

Les composés de formule (V) peuvent être synthétisés selon tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier. Pour synthétiser un composé de formule (V), l'homme du métier peut en particulier se référer au procédé décrit dans le document suivant : Application of organolithium and related reagents in synthesis, 30. Behavior of N-pyridylben∑amides versus benzanilides in the ortho-directed lithiation of masked aromatic carboxylic acids. Jozwiak, Andrzej; Brzezinski, Jacek Z.; Plotka, Mieczyslaw W.; Szczesniak, Aleksandra K. ; Malinowski, Zbigniew; Epsztajn, Jan. Department of Organic Chemistry, Institute of Chemistry, University of Lodz, Lodz, PoI. European Journal of Organic Chemistry (2004), (15), 3254-3261 . Publisher: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, CODEN: EJOCFK ISSN: 1434-193X. Journal written in English. CAN 141 :295825 AN 2004:636845 CAPLUSThe compounds of formula (V) can be synthesized according to any synthesis method known to those skilled in the art. To synthesize a compound of formula (V), a person skilled in the art can in particular refer to the method described in the following document: Application of organolithium and related reagents in synthesis, 30. Behavior of N-pyridylbenzamides versus benzanilides in the ortho-directed lithiation of masked aromatic carboxylic acids. Jozwiak, Andrzej; Brzezinski, Jacek Z .; Plotka, Mieczyslaw W .; Szczesniak, Aleksandra K.; Malinowski, Zbigniew; Epsztajn, Jan. Department of Organic Chemistry, Institute of Chemistry, University of Lodz, Lodz, PoI. European Journal of Organic Chemistry (2004), (15), 3254-3261. Publisher: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, CODEN: EJOCFK ISSN: 1434-193X. Journal written in English. CAN 141: 295825 YEAR 2004: 636845 CAPLUS

Selon un sixième mode de réalisation d'un composé anti-métastatique qui est utilisé selon l'invention, ledit composé consiste en un composé azaindole de formule (Vl) suivante :According to a sixth embodiment of an anti-metastatic compound which is used according to the invention, said compound consists of an azaindole compound of formula (VI) below:

dans laquelle le groupe R₁ est un halogène choisi parmi un atome de fluor (F), de chlore (C)I, d'iode (I) et de brome (B)r. wherein the group R ₁ is a halogen selected from a fluorine (F), chlorine (C) I, iodine (I) and bromine (B) r.

Le composé de formule (Vl) peut être aussi désigné le composé 3-chloro- 1 -phenyl-4-[(2-phenylethyl)amino]-1 Hpyrrole-2,5-dione.The compound of formula (VI) may also be designated the compound 3-chloro-1-phenyl-4 - [(2-phenylethyl) amino] -1 Hpyrrole-2,5-dione.

Les composés de formule (Vl) peuvent être synthétisés selon tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier. Les composés de formule (Vl) consistent en des composés aisément accessibles dans le commerce. On peut citer notamment le composé de formule Vl consistant en le 3-chloro-1 -phenyl-4-[(2-phenylethyl)amino]-1 H- pyrrole-2,5-dione qui est notamment commercialisé par la société Chembridge (San Diego, Etats-Unis d'Amérique) sous la référence ID 6137235.The compounds of formula (VI) can be synthesized according to any synthesis method known to those skilled in the art. The compounds of formula (VI) consist of compounds readily available commercially. There may be mentioned in particular the compound of formula VI consisting of 3-chloro-1-phenyl-4 - [(2-phenylethyl) amino] -1H-pyrrole-2,5-dione, which is marketed by the company Chembridge ( San Diego, United States of America) under the reference ID 6137235.

Ainsi, selon l'invention, les principes actifs préférés qui sont utilisés pour fabriquer un médicament destiné à la prévention ou au traitement des métastases cancéreuses chez l'homme ou l'animal sont choisis parmi : - le méthyl 4-[([3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-2-thioxo-1 ,3-thiazolidin-5- ylidene)methyl)benzoate ; - le 3,4,5-triethoxy-N-(2-methyl-4-nitrophenyl) benzamide ; le 5-(5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzylidene)-1 -(4-chlorophenyl)-Thus, according to the invention, the preferred active ingredients which are used to manufacture a medicament for the prevention or treatment of cancerous metastases in humans or animals are chosen from: - methyl 4 - [([3- (4-fluorophenyl) -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene) methyl) benzoate; 3,4,5-triethoxy-N- (2-methyl-4-nitrophenyl) benzamide; 5- (5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzylidene) -1- (4-chlorophenyl) -

2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione ;2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione;

- le 5-bromo-N-(4-butoxyphenyl) nicotinamide ; et - le 3-chloro-1 -phenyl-4-[(2-phenylethyl)amino]-1 Hpyrrole-2,5-dione.5-bromo-N- (4-butoxyphenyl) nicotinamide; and 3-chloro-1-phenyl-4 - [(2-phenylethyl) amino] -1H-pyrrole-2,5-dione.

Selon un premier aspect préféré, les composés inhibiteurs d'aminopeptidase et les composés azaindoles d'intérêt selon l'invention sont utilisés pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des cancers épithéliaux. Selon un second aspect préféré, les composés inhibiteur d'aminopeptidase et les composés azaindoles d'intérêt selon l'invention sont utilisés pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer épithélial choisi parmi un cancer colo-rectal et un cancer mammaire.According to a first preferred aspect, the aminopeptidase inhibiting compounds and the azaindole compounds of interest according to the invention are used for the manufacture of a medicament intended for the prevention or treatment of epithelial cancers. According to a second preferred aspect, the aminopeptidase inhibiting compounds and the azaindole compounds of interest according to the invention are used for the manufacture of a medicament intended for the prevention or treatment of an epithelial carcinoma chosen from a colon cancer. rectal and breast cancer.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, percutanée, transcutanée, rectale, perlinguale ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, selon la voie d'administration, et selon le type de cancer, l'état de progression du cancer, en particulier selon que des métastases ont été détectées ou non chez le patient. La posologie peut également varier selon le type du ou des traitement(s) anti-cancéreux associé(s). De manière générale, on utilise un composé anti-métastatique tel que défini dans la présente description dans des quantités allant de 0,01 mg à 1 g par 24 heures pour un homme ou une femme adulte d'un poids moyen de 80 Kilos, en une ou plusieurs prises.Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, transcutaneous, rectal, perlingual or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules , tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules. The dosage varies according to the sex, the age and the weight of the patient, according to the route of administration, and according to the type of cancer, the state of progression of the cancer, in particular according to whether metastases have been detected or not in the patient. The dosage may also vary depending on the type of the associated anti-cancer treatment (s). In general, an anti-metastatic compound as defined in the present description is used in amounts ranging from 0.01 mg to 1 g per 24 hours for a man or an adult woman with an average weight of 80 kg, in one or more catches.

Une composition pharmaceutique selon l'invention comprend le composé anti-métastatique en association avec au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables.A pharmaceutical composition according to the invention comprises the anti-metastatic compound in combination with at least one excipient selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable excipients.

De manière générale, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 0,01 % à 99% en poids, et avantageusement de 1 % à 90% en poids, d'un composé anti-métastatique , par rapport au poids total de ladite composition. De manière générale, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 1 % à 99,99% en poids, et avantageusement de 10% à 99% en poids, d'un excipient ou d'une combinaison d'excipients pharmaceutiquement acceptables.In general, a pharmaceutical composition according to the invention comprises from 0.01% to 99% by weight, and advantageously from 1% to 90% by weight, of an antimetastatic compound, relative to the total weight of said composition. . In general, a pharmaceutical composition according to the invention comprises from 1% to 99.99% by weight, and preferably from 10% to 99% by weight, of an excipient or a combination of pharmaceutically acceptable excipients.

La composition pharmaceutique de la présente invention peut être utilisée pour une administration parentérale, topique ou locale et de manière prophylactique et/ou thérapeutique. Ainsi le composé anti-métastatique selon la présente invention est préparé sous une forme adaptée au type d'administration choisi, par exemple sous forme liquide ou sous forme lyophilisée. Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé anti-métastatique selon l'invention peuvent contenir un excipient et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable, de préférence aqueux. De nombreux excipients et/ou véhicules pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple, l'eau, l'eau tamponnée, une solution saline, une solution de glycine et leurs dérivés ainsi que des agents nécessaires pour reproduire les conditions physiologiques comme par exemple des agents tampons et ajusteurs de pH, des surfactants comme l'acétate de sodium, le lactate de sodium, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium, cette liste n'étant pas limitative. De plus, la composition pharmaceutique peut être stérilisée par des techniques de stérilisation bien connues de l'homme du métier.The pharmaceutical composition of the present invention can be used for parenteral, topical or local administration and prophylactically and / or therapeutically. Thus, the anti-metastatic compound according to the present invention is prepared in a form adapted to the type of administration chosen, for example in liquid form or in freeze-dried form. The pharmaceutical compositions comprising an anti-metastatic compound according to the invention may contain an excipient and / or a pharmaceutically acceptable vehicle, preferably an aqueous vehicle. Many pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers may be used, for example, water, buffered water, saline solution, glycine solution and their derivatives as well as agents necessary to reproduce physiological conditions such as buffering agents and pH adjusters, surfactants such as sodium acetate, sodium lactate, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, this list not being limiting. In addition, the pharmaceutical composition can be sterilized by sterilization techniques well known to those skilled in the art.

Pour les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut aussi citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les agents d'arôme, etc.For excipients or inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicles, mention may also be made, by way of indication and without limitation, of diluents, solvents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, binders, blowing agents, disintegrants, retardants, lubricants, absorbents, suspending agents, dyes, flavoring agents, etc.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues.When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.

On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières premières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.The tablets may be coated with sucrose or other suitable raw materials or may be treated so that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.

Une composition pharmaceutique sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.A pharmaceutical composition in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably a calorie-free sweetener, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme le polyvinylpyrrolodinone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût.The water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolodinone, as well as with sweeteners or scavengers. taste.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives.

De manière générale, pour fabriquer une composition pharmaceutique conforme à l'invention, l'homme du métier peut avantageusement se référer à la dernière édition de la Pharmacopée Européenne, par exemple à la 5è édition de la Pharmacopée Européenne publiée en janvier 2005, ou bien encore à la 6è édition de la Pharmacopée Européenne, disponible au public en juin 2007.In general, to manufacture a pharmaceutical composition according to the invention, a person skilled in the art can advantageously refer to the latest edition of the European Pharmacopoeia, for example at the 5th edition of the Pharmacopoeia. European published in January 2005, or even the 6th edition of the European Pharmacopoeia, available to the public in June 2007.

Des techniques de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être aisément retrouvées par l'homme du métier, par exemple dans l'ouvrage Remmingston's Pharmaceutical Sciences, Mid. Publishing Co, Easton, PA, USA.Techniques for preparing pharmaceutical compositions according to the invention can easily be found by those skilled in the art, for example in the book Remmingston's Pharmaceutical Sciences, Mid. Publishing Co, Easton, PA, USA.

Des adjuvants, des véhicules et des excipients physiologiquement acceptables sont aussi décrits dans l'ouvrage intitulé "Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seconde édition, American Pharmaceutical Association, 1994. Pour formuler une composition pharmaceutique selon l'invention, l'homme du métier pourra avantageusement se référer à la dernière édition de la Pharmacopée Européenne ou de la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP).Physiologically acceptable adjuvants, vehicles and excipients are also described in the book "Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994. To formulate a pharmaceutical composition according to the invention, the skilled person may advantageously refer to the latest edition of the European Pharmacopoeia or the United States Pharmacopoeia (USP).

L'homme du métier pourra notamment avantageusement se référer à l'édition USP 30-NF 25 de la Pharmacopée Américaine (U.S. Pharmacopeia). Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie ci- dessus est adaptée pour une administration orale, parentérale ou intraveineuse.Those skilled in the art may advantageously refer to the USP 30-NF 25 edition of the American Pharmacopoeia (U.S. Pharmacopeia). Advantageously, a pharmaceutical composition as defined above is suitable for oral, parenteral or intravenous administration.

Lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un excipient pharmaceutique ou physiologiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie orale ou d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie parentérale.When the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one pharmaceutical or physiologically acceptable excipient, it is in particular a suitable excipient for administration of the composition orally or of a suitable excipient for administration of the composition parenterally.

L'invention concerne aussi une méthode pour prévenir ou traiter un trouble lié à un déséquilibre du métabolisme osseux, en particulier un trouble associé à une perte de la masse osseuse, ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre aux patients une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé anti- métastatique tel que défini dans la présente description ou encore d'une composition pharmaceutique contenant ledit composé anti-métastatique.The invention also relates to a method for preventing or treating a disorder related to an imbalance of bone metabolism, particularly a disorder associated with loss of bone mass, said method comprising a step in which patients are administered a therapeutically therapeutic amount. effective of an anti-metastatic compound as defined in the present description or a pharmaceutical composition containing said anti-metastatic compound.

Une composition pharmaceutique comprenant un composé anti- métastatique selon l'invention se présente indifféremment sous une forme solide ou sous une forme liquide.A pharmaceutical composition comprising an antimetastatic compound according to the invention is indifferently in a solid form or in a liquid form.

Pour une administration orale, on préférera une composition pharmaceutique solide, sous la forme de comprimés, de capsules ou de gélules.For oral administration, a solid pharmaceutical composition, in the form of tablets, capsules or capsules, will be preferred.

Sous la forme liquide, on préférera une composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension aqueuse ou d'une suspension non aqueuse, ou encore sous la forme d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau.In the liquid form, a pharmaceutical composition in the form of an aqueous suspension or a non-aqueous suspension, or in the form of a water-in-oil or oil-in-water emulsion, is preferred.

Des formes pharmaceutiques solides peuvent comprendre, en tant que véhicules, adjuvants ou excipients, au moins un agent diluant, un arôme, un agent solubilisant, un agent lubrifiant, un agent de suspension, un agent liant, un agent désintégrant et un agent d'encapsulation. De tels composés sont par exemple le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, des matériaux cellulosiques, du beurre de cacao, etc.Solid pharmaceutical forms may include, as carriers, adjuvants or excipients, at least one diluent, flavor, solubilizer, lubricant, suspending agent, binder, disintegrating agent, and agent. encapsulation. Such compounds are, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, cellulosic materials, cocoa butter, and the like.

Les compositions sous forme liquide peuvent comprendre également de l'eau, le cas échéant en mélange avec du propylène glycol ou du polyéthylène glycol, et éventuellement aussi des agents de coloration, des arômes, des stabilisants et des agents épaississants.The compositions in liquid form may also comprise water, optionally mixed with propylene glycol or polyethylene glycol, and optionally also coloring agents, flavors, stabilizers and thickeners.

L'invention est en outre illustrée, sans pour autant être limitée, par l'exemple suivant.The invention is further illustrated, without being limited, by the following example.

Exemple 1 : Propriétés anti-invasives des composés anti-métastatiques de l'invention.Example 1: Anti-invasive properties of the anti-metastatic compounds of the invention.

A. MATERIEL ET METHODES 1. Protocole de marquage E-cadherine en plaques 96 puitsA. MATERIALS AND METHODS 1. E-cadherin labeling protocol in 96-well plates

1 - Ensemencer environ 10.000 cellules par puits pour des lignées colorectales (dans des plaques 96 puits Falcon, ref : 353072).1 - Inoculate approximately 10,000 cells per well for colorectal lines (in 96-well Falcon plates, ref: 353072).

2- Faire les traitements nécessaires (contrôle, composé (I), (II) etc .. pendant2- Make the necessary treatments (control, compound (I), (II) etc. during

48h) et fixer 10 minutes à la formalin (Formadéhyde 3,7% dans PBS)48h) and fix 10 minutes to formalin (Formaldehyde 3.7% in PBS)

3- Saturation, 10 minutes PBS-BSA3- Saturation, 10 minutes PBS-BSA

4- Incubation de l'anticorps primaire, dilué au 1 :500 dans PBS-BSA, 2 heures à4- Incubation of the primary antibody, diluted 1: 500 in PBS-BSA, 2 hours to

37⁰C (Anti E-cadhérine de souris, ZYMED, ref : 13-1700)37 ⁰ C (anti mouse E-cadherin, ZYMED, ref: 13-1700)

5- 2 rinçages rapides au PBS - 0.1 % Tween5- 2 rapid rinses with PBS - 0.1% Tween

6- Incubation Ac anti-mouse biotynilé, dilution 1 :1000 dans PBS-BSA, 30 minutes à 37°C, (Anti-Mouse IgG, Heavy and light chain spécifie biotin conjugate, CALBIOCHEM, ref : 401213)6- Incubation Ac anti-mouse biotinylated, dilution 1: 1000 in PBS-BSA, 30 minutes at 37 ° C, (Anti-Mouse IgG, Heavy and light chain specifies biotin conjugate, CALBIOCHEM, ref: 401213)

7- 2 rinçages rapides au PBS - 0.1 % Tween7- 2 rapid rinses with PBS - 0.1% Tween

8- Incubation Streptavidine-HRP, dilution entre 1 :1000 dans PBS-BSA, 30 minutes à 37°C, (ECL strptavidine-Horseradish Peroxidase conjugate, AMERSHAM BIOSCIENCES, ref : RPN1231 )8- Streptavidin-HRP incubation, dilution between 1: 1000 in PBS-BSA, 30 minutes at 37 ° C., (ECL strptavidin-Horseradish peroxidase conjugate, AMERSHAM BIOSCIENCES, ref: RPN1231)

9- 2 rinçages rapides au PBS - 0.1 % Tween 10- Révélation :9- 2 rapid rinses with PBS - 0.1% Tween 10- Revelation:

Dissoudre une capsule de « Phosphate-citrate buffer containing sodium perborate » (SIGMA, ref : P4922) dans 100 ml d'eau désionisée. Ce tampon doit être utilisé dans les 30 minutes qui suivent sa reconstitution.Dissolve one capsule of "Phosphate-citrate buffer containing sodium perborate" (SIGMA, ref: P4922) in 100 ml of deionized water. This buffer must be used within 30 minutes of reconstitution.

Dissoudre des tablettes d'o-Phenylenediamine (OPD) dihydrochloride (SIGMA, ref : P6787) dans ce tampon pour obtenir une concentration finale de 0.4 mg/ml (1 pastille d'OPD à 10 mg dans 40 ml de Tampon perborate).Dissolve o-Phenylenediamine (OPD) dihydrochloride tablets (SIGMA, ref: P6787) in this buffer to obtain a final concentration of 0.4 mg / ml (1 OPD 10 mg pellet in 40 ml perborate buffer).

Mettre 100 μl d'OPD/Perborate par puits et incuber à température ambiante pendant 5 minutes.Put 100 μl of OPD / Perborate per well and incubate at room temperature for 5 minutes.

Stopper la réaction avec 50 μl de HCI 3N.Stop the reaction with 50 μl of 3N HCl.

Lire la DO à 490 nm.Read the OD at 490 nm.

2. Test d'invasion2. Invasion test

1 - à J-2, décongeler le matriqel à 4°C toute la nuit...1 - D-2, defrost the material at 4 ° C all night ...

2- à J-1 , couler le matriqel dans les nacelles :2- At D-1, pour the material into the nacelles:

Placer l'ensemble du matériel nécessaire dans la glace (matrigel, milieu de culture, cônes, eppendorfs, etc .).Place all necessary equipment in the ice (matrigel, culture medium, cones, eppendorfs, etc.).

Placer les inserts fluoroblocks (FALCON, ref : 351 152) dans les plaques 24 puits (FALCON, ref : 353504).Place the fluoroblock inserts (FALCON, ref: 351 152) in the 24-well plates (FALCON, ref: 353504).

Diluer le matrigel à 2mg/ml dans du milieu de culture sans sérum froid (si les cellules doivent subir un traitement X, inclure le produit dans le matrigel, ex : Y27632)Dilute the matrigel to 2 mg / ml in culture medium without cold serum (if the cells must undergo X treatment, include the product in the matrigel, eg: Y27632)

Répartir 100 μl de matrigel 2mg/ml par insert en évitant de faire des bulles...Distribute 100 μl of matrigel 2 mg / ml per insert, avoiding bubbles ...

Laisser O/N à 37°C dans une atmosphère humideLeave O / N at 37 ° C in a humid atmosphere

3- Le jour J, ensemencer les cellules sur le matriqel :3- On day D, seed the cells on the material:

Dans un premier temps, mettre 700μl de milieu 10% sérum dans une plaque 24 puits et transférer les inserts dans cette plaque.First, put 700μl of 10% serum medium in a 24-well plate and transfer the inserts into this plate.

Trypsiner les cellules (préalablement traitées ou non...) et les reprendre dans du milieu 2% sérum.Trypsinate the cells (previously treated or not ...) and take them back in 2% serum medium.

Ensemencer 50.000 cellules par insert dans 200μl de milieu 2% sérum sur le matrigel (mettre éventuellement du Y27632 dans les cellules ensemencées). 4- Le temps de migration est variable en fonction du type cellulaire mais généralement laisser migrer 8 heures en fixant un point toutes les 2 heures semble convenable.Inoculate 50,000 cells per insert in 200 μl of medium 2% serum on the matrigel (optionally put Y27632 in the seeded cells). 4- The migration time is variable depending on the cell type but generally allow to migrate 8 hours by setting a point every 2 hours seems appropriate.

Pour fixer, transférer les inserts dans une plaque 24 puits contenant 1 ml de formalin (Formaldéhyde 3,7% dans PBS), aspirer le milieu de culture à l'intérieur des nacelles et ajouter également de la formalin (très important, évite aux cellules de continuer à migrer dans le matrigel !!!). Incuber 1 0 minutes.To fix, transfer the inserts into a 24-well plate containing 1 ml of formalin (3.7% formaldehyde in PBS), aspirate the culture medium inside the nacelles and also add formalin (very important, avoid cells to continue to migrate in the matrigel !!!). Incubate 1 0 minutes.

Faire 3 rinçages rapides au PBSMake 3 quick rinses with PBS

Ensuite, réaliser le marquage au lodure de propidium en incubant les inserts dans 1 ml de lodure de propidium (SIGMA, ref : P-4864) 1 :500 dans PBS, O/N à 4°C, à l'abri de la lumière.Then, carry out the propidium lodide labeling by incubating the inserts in 1 ml of propidium lodide (SIGMA, ref: P-4864) 1: 500 in PBS, O / N at 4 ° C., protected from light .

B. RESULTATSB. RESULTS

B.1. Capacité des composés anti-métastatiques de l'invention à induire le rétablissement des jonctions inter-cellulairesB.1. The ability of the anti-metastatic compounds of the invention to induce the recovery of inter-cellular junctions

Les composés de formule (I) à (Vl) ont été testés pour leur capacité à induire le rétablissement des jonctions inter-cellulaires dans des cultures in vitro de cellules de la ignée SW620, en utilisant le test de marquage E-cadhérine décrit dans la partie Matériel et Méthodes. Comme contrôle négatif, on a utilisé les cellules de la lignée SW620 incubées dans le milieu de culture seul, en l'absence de composé anti-métastatique. On a obtenu une D. O. moyenne de 0,147.The compounds of formula (I) to (VI) were tested for their ability to induce the restoration of inter-cellular junctions in in vitro cultures of SW620 igneous cells, using the E-cadherin labeling assay described in US Pat. Part Material and Methods. As a negative control, the cells of the SW620 line incubated in the culture medium alone were used in the absence of an anti-metastatic compound. An average O.D. of 0.147 was obtained.

Comme contrôle positif, on a utilisé des cellules de la lignée HCT1 16 incubées dans le milieu de culture seul, en l'absence de composé anti-métastatique. On a obtenu une D. O. moyenne de 0,734.As a positive control, cells of the HCT1 line 16 were used, incubated in the culture medium alone, in the absence of an anti-metastatic compound. An average O.D. of 0.734 was obtained.

Les essais ont été réalisés en incubant les cellules de la lignée SW620 avec chacun des composés (I) à (Vl).The tests were carried out by incubating the cells of the SW620 line with each of the compounds (I) to (VI).

Dans ces essais, la D. O. moyenne obtenue avec chacun des composés (I) à (Vl) a toujours été supérieure à 0,300, ce qui signifie que les composés (I) à (Vl) sont capables d'induire l'étalement cellulaire, la formation d'îlots cellulaires compacts, et d'induire la génération de néo-jonctions inter-cellulaires de type E-cadhérine.In these tests, the average OD obtained with each of the compounds (I) to (VI) has always been greater than 0.300, which means that the compounds (I) to (VI) are capable of inducing cell spreading, formation of compact cell islands, and to induce the generation of E-cadherin-type inter-cellular neo-junctions.

B.2. Propriétés anti-invasives des composés anti-métastatiques de l'invention On a mesuré la capacité de chacun des composés de formule (I) à (Vl) à inhiber ou bloquer les propriétés invasives de cellules cancéreuses métastatiques, avec le test d'invasion décrit dans la partie Matériel et Méthodes.B.2. Anti-Invasive Properties of the Anti-Metastatic Compounds of the Invention The ability of each of the compounds of formula (I) to (VI) to inhibit or block the invasive properties of metastatic cancer cells was measured with the invasion test described. in the Material and Methods part.

Les cellules de la lignée métastatique SW620 incubées en l'absence de composé anti-métastatique ont été utilisées comme contrôle négatif, dont la valeur de contrôle a été arbitrairement fixée à 100%. Les cellules de la lignée cancéreuse non métastatique HCT1 16 ont été utilisées comme témoin positif.The cells of the SW620 metastatic line incubated in the absence of anti-metastatic compound were used as a negative control, whose control value was arbitrarily set at 100%. Cells of the non-metastatic cancerous line HCT116 were used as a positive control.

Les résultats sont représentés sur les figures 1 .The results are shown in FIGS.

Sur la figure 1 , on montre que tous les composés de formule (I) à (Vl) sont capables de bloquer les propriétés invasives des cellules de la lignée cellulaire de cancer colo-rectal métastatique, puisque les cellules traitées ont une activité invasive similaire ou inférieure à celle de la ligné HCT1 16 de cancer colo-rectal non- métastatique.In FIG. 1, it is shown that all the compounds of formula (I) to (VI) are capable of blocking the invasive properties of the cells of the metastatic colo-rectal cancer cell line, since the treated cells have a similar invasive activity or lower than that of the HCT1 line 16 of non-metastatic colorectal cancer.

De plus, les résultats de la figure 2, 3 et 4 montrent que les propriétés anti- invasives de chacun des composés de formule (I) à (Vl) sont mis en évidence sur des types variés de cellules cancéreuses humaines métastatiques, y compris des cellules originaires d'un cancer mammaire (figure 4). In addition, the results of FIGS. 2, 3 and 4 show that the anti-invasive properties of each of the compounds of formula (I) to (VI) are demonstrated on various types of metastatic human cancer cells, including cells originating from breast cancer (Figure 4).

Claims

REVENDICATIONS

1 . Utilisation d'un composé choisi parmi un composé inhibiteur d'aminopeptidase et un composé aza-indole pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des métastases cancéreuses chez l'homme ou l'animal.1. Use of a compound selected from an aminopeptidase inhibiting compound and an azaindole compound for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer metastasis in humans or animals.

2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé inhibiteur d'aminopeptidase est le composé de formule (I) suivante :2. Use according to claim 1, characterized in that the aminopeptidase inhibiting compound is the compound of formula (I) below:

3. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé azaindole est le composé de formule (II) suivante :3. Use according to claim 1, characterized in that the azaindole compound is the compound of formula (II) below:

dans laquelle le groupe R1 est un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone in which the group R 1 is a linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms

4. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé azaindole est le composé de formule (III) suivante :4. Use according to claim 1, characterized in that the azaindole compound is the compound of formula (III) below:

dans laquelle les groupes R1 , R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone in which the groups R 1, R 2, R 3 and R 4 each represent, independently of one another, an alkyl of 1 to 6 carbon atoms

5. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé azaindole est le composé de formule (IV) suivante :5. Use according to claim 2, characterized in that the azaindole compound is the compound of formula (IV) below:

dans laquelle les groupes R1 , R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un halogène choisi parmi F, Cl, I et Br.wherein the groups R1, R2 and R3 each independently represent a halogen selected from F, Cl, I and Br.

6. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé azaindole est le composé de formule (V) suivante :6. Use according to claim 1, characterized in that the azaindole compound is the compound of formula (V) below:

dans laquelle : - le groupe R1 est un halogène choisi parmi F, Cl, I et Br, etin which: the group R 1 is a halogen chosen from F, Cl, I and Br, and

- le groupe R2 est un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.the group R2 is a linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms.

7. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé azaindole est le composé de formule (Vl) suivante7. Use according to claim 1, characterized in that the azaindole compound is the compound of formula (VI) below

dans laquelle le groupe R1 est un halogène choisi parmi F, Cl, I et Br. wherein the group R 1 is a halogen selected from F, Cl, I and Br.

8. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé azaindole est choisi parmi les composés suivants : le méthyl 4-[([3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-2-thioxo-1 ,3-thiazolidin-5- ylidene)methyl)benzoate ; - le 3,4,5-triethoxy-N-(2-methyl-4-nitrophenyl) benzamide ; le 5-(5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzylidene)-1 -(4-chlorophenyl)-8. Use according to claim 1, characterized in that the azaindole compound is chosen from the following compounds: methyl 4 - [([3- (4-fluorophenyl) -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidine Ylidene) methyl) benzoate; 3,4,5-triethoxy-N- (2-methyl-4-nitrophenyl) benzamide; 5- (5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzylidene) -1- (4-chlorophenyl) -

2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione ;2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione;

- le 5-bromo-N-(4-butoxyphenyl) nicotinamide ; et5-bromo-N- (4-butoxyphenyl) nicotinamide; and

- le 3-chloro-1 -phenyl-4-[(2-phenylethyl)amino]-1 Hpyrrole-2,5-dione.3-chloro-1-phenyl-4 - [(2-phenylethyl) amino] -1H-pyrrole-2,5-dione.

9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ledit médicament est destiné à la prévention ou au traitement des cancers épithéliaux.9. Use according to one of claims 1 to 8, characterized in that said medicament is intended for the prevention or treatment of epithelial cancers.

10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le cancer épithélial est choisi parmi un cancer colo-rectal et un cancer mammaire. 10. Use according to claim 9, characterized in that the epithelial cancer is selected from a colo-rectal cancer and breast cancer.