EP2203156A2 - Candesartan cilexetil - Google Patents

Candesartan cilexetil

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Publication number
EP2203156A2
EP2203156A2 EP08844561A EP08844561A EP2203156A2 EP 2203156 A2 EP2203156 A2 EP 2203156A2 EP 08844561 A EP08844561 A EP 08844561A EP 08844561 A EP08844561 A EP 08844561A EP 2203156 A2 EP2203156 A2 EP 2203156A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
granules
tablet
candesartan cilexetil
granulating liquid
sugar alcohol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08844561A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Qiaomei Wu
Huiyan Gao
Hao Chen
Qiping Yan
Junqing Peng
Gongyun Hu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Original Assignee
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd, Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG filed Critical Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of EP2203156A2 publication Critical patent/EP2203156A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to solid, orally-administered pharmaceutical compositions containing candesartan cilexetil in a form stabilized against degradation as an active ingredient.
  • the invention further relates to a process for the preparation of such stable pharmaceutical compositions.
  • Candesartan is an angiotensin II receptor antagonist and is mainly used for the treatment of hypertension. It is marketed in the form of its prodrug candesartancilexetil in tablets under the trade name Biopressor Atacand. Despite its administration as a prodrug, candesartancilexetil has only a low bioavailability of 15% (tablet) or 40% (solution).
  • the active ingredient candesartan cilexetil as such i. in isolated form, while being stable to elevated temperatures, moisture and light, but when it is to be processed in a tablet, i. in the presence of other pharmaceutically acceptable excipients, or in the preparation of the pharmaceutical composition, e.g. in granulation or tableting, tends to decompose.
  • EP 0 546 358 proposes, as a solution to the aforementioned stability problem, to stabilize candesartan cilexetil-containing pharmaceutical compositions by incorporating an oily substance with a low melting point.
  • the oily substances should have a melting point of about 20 to 90 ° C. They can be both water-soluble and water-insoluble. As examples of such oily substances are
  • BESTATIGUNGSKOPIE explicitly mentioned hydrocarbons, higher fatty acids, higher alcohols, fatty acid esters of polyhydric alcohols, higher alcohol ethers of polyhydric alcohols and polymers or copolymers of alkylene oxides.
  • the oily substance with a low melting point can, for example, be mixed in a powdery state with candesartan cilexetil and then granulated and dried.
  • the oily substance may be dissolved in a suitable solvent and the resulting solution subsequently mixed with candesartan cilacetil, kneaded, granulated and dried.
  • polyethylene glycol 6000 is mixed as the oily substance with candesartan cilexetil, and then the mixture is granulated with an aqueous hydroxypropyl cellulose as a granulating liquid containing binder.
  • WO 2005/079751 discloses lipid and phospholipids as stabilizers for candesartan cilexetil-containing pharmaceutical compositions.
  • lipids include fatty acids and fatty acid esters.
  • the lipids, phospholipids and mixtures thereof are said to be used in a concentration of about 0.5 to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • WO 2005/070398 also discloses fatty acid esters for the stabilization of candesartancilexetil-containing pharmaceutical compositions. Due to the practical insolubility of candesartancilexetil in water, it is proposed to use a cosolvent which is to be present in an amount of 1 to 10% by weight in the pharmaceutical composition. The incorporation of a cosolvent is said to increase the bioavailability of the drug by increasing the solubility and dissolution rate of the drug in aqueous solutions.
  • propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol, glycerol, propylene glycol esters, polyethylene glycol esters and mixtures thereof are proposed as cosolvents.
  • WO 2005/084648 discloses that pharmaceutical compositions containing candesartan cilexetil can be stabilized by the incorporation of water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, maltodextrin, xanthan gum, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, etc.
  • the water-soluble polymers are preferably present in an amount of from 0.5% to 20% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical compositions are usually prepared by dispersing candesartan cilexetil, the stabilizer and, if necessary, a binder in water, and using the resulting dispersion as a granulating liquid in the subsequent granulation step.
  • candesartancilexetil can be stabilized in pharmaceutical compositions solely by granulating it with one or more sugar alcohols, in particular mannitol, in the presence of at least one binder with an alcoholic granulating liquid.
  • Sugar alcohols such as mannitol or sorbitol are common adjuvants in the preparation of solid pharmaceutical compositions.
  • mannitol is often used as a filler or dry binder.
  • sugar alcohols are often used as fillers in high-speed tablets because of their good water solubility.
  • WO 00/06126 describes a high-speed pharmaceutical composition for an active substance, such as candesartan cilexetil, which contains a sugar or sugar alcohol and a low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • an active substance such as candesartan cilexetil
  • the strength and dissolution rate of the pharmaceutical composition is influenced by the particle size and the content of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the composition.
  • EP 1 203 580 relates to fast dissolving pharmaceutical compositions for e.g. Candesartancilexetil, which contain a saccharide or a sugar alcohol with an average particle diameter of 30 .mu.m to 300 .mu.m, and a disintegrant and a cellulose compound.
  • Example 6 of EP 1 203 580 describes the preparation of a granules containing candesartancilexetil, wherein the active ingredient is granulated together with mannitol, crystalline cellulose, corn starch and silicon dioxide with water as granulating liquid.
  • mannitol can be improved in terms of its compressibility by dissolving in water or a water-containing solvent and subsequent rapid drying, in particular by spray-drying. Modified in this way, it is usually used as a filler for direct tabletting, in which all components of the relevant tablet are dry-mixed and subsequently pressed.
  • spray-dried mannitol is also suitable for wet granulation is described in WO 01/62230, which relates to a process for producing a granulate in which spray-dried mannitol is granulated with an aqueous solution or suspension containing the pharmaceutically active substance.
  • the present invention therefore relates to a granulate comprising candesartan cilexetil, a sugar alcohol and a binder prepared by granulation with an alcoholic granulating liquid.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a candesartan cilexetil-containing tablet comprising the steps:
  • the sugar alcohol is preferably in the granules to less than or equal to 95 wt .-%, preferably 50-95 wt .-%, particularly preferably 60 to 85 wt .-% and particularly preferably to 65-80 wt .-%, based on the Total weight of the granules to be included.
  • sugar alcohols used for the preparation of the granules according to the invention are, in particular, those which are readily soluble in water but poorly or hardly soluble in alcoholic solvents.
  • Suitable sugar alcohols are preferably those having four to twelve carbon atoms such as erythritol, xylitol, sorbitol, mannitol, maltitol and lactitol and mixtures thereof.
  • Particularly preferred are C 6 sugar alcohols such as sorbitol and mannitol, in particular mannitol.
  • the binders used are preferably those which are soluble in the alcoholic granulating liquid.
  • Preferred binders are e.g. Polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (copovidone, e.g., Piasdon S630), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose or ethylcellulose.
  • the binder may be present either exclusively in the premix or partially dissolved in the granulation liquid.
  • the alcoholic granulating liquid used is in particular mixtures of water and an alcohol such as isopropanol or ethanol, the ratio of the components being chosen so that the sugar alcohol does not dissolve at all or hardly dissolves during granulation.
  • the binder should be as soluble as possible in the granulation.
  • anhydrous alcoholic granulating liquids are aqueous solutions containing equal to or more than 95% by weight of alcohol e.g. Ethanol, and anhydrous ethanol (equal to or more than 99 wt .-% ethanol).
  • the granules may optionally contain other pharmaceutically acceptable excipients such as fillers and disintegrants.
  • fillers for example, cellulose powder, calcium diphosphate, various starches such as corn starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, calcium carbonate, calcium lactate, dextrose, lactose (anhydrous or as monohydrate) and the like can be used.
  • disintegrant starch derivatives, crosslinked polyvinylpyrrolidone, low-substituted sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose and the like.
  • magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, macrogol, hydrogenated castor oil, sodium stearyl fumarate, hydrogenated vegetable oil, talc and the like can be added to the tablet composition.
  • the tablets produced by means of the granules according to the invention are distinguished by the fact that the active ingredient candesartan cilexetil has an increased stability to decomposition.
  • the tablet formulations described in the examples below in high temperature studies 60 ° C for ten days
  • the granules according to the invention also have a good compressibility, so that relatively low pressures are to be used during the compression of the tablet mass. This reduces the mechanical stress on the candesartan cilacetate, thereby minimizing the risk of drug degradation during tablet manufacture.
  • the drying of the granules according to the invention is preferably carried out until the water content in the dry granules equal to or less than 2 wt .-%, based on the total weight of the granules is.
  • the granulate according to the invention is, as already stated above, excellent for tableting.
  • the tablet composition may optionally be supplemented with other pharmaceutically acceptable excipients such as lubricants, disintegrants and fillers.
  • lubricants Preferably, however, only lubricants are added to the tablet mass, ie fillers and disintegrants are used only intragra- nular, if at all.
  • a preferred disintegrating agent for the tablet according to the invention is crosslinked polyvinylpyrrolidone (eg Polyplasdon XL-IO).
  • a filler is present in the tablet according to the invention in addition to the sugar alcohol, preferably starch (eg corn starch), then the mass ratio of the sugar alcohol used to the filler should preferably be equal to or greater than 4: 1.
  • the tablet of the invention comprises candesartan cilexetil, mannitol, starch, polyvinyl pyrrolidone (e.g., Piasdon K90), and optionally polyvinyl polypyrrolidone, i. crosslinked polyvinylpyrrolidone or crospovidone, wherein the mass ratio of mannitol to starch is equal to or greater than 4: 1.
  • polyvinyl pyrrolidone e.g., Piasdon K90
  • polyvinyl polypyrrolidone i. crosslinked polyvinylpyrrolidone or crospovidone
  • another active substance may additionally be present in the granules according to the invention, in particular a diuretic, for example hydrochlorothiazide (HCT).
  • a diuretic for example hydrochlorothiazide (HCT).
  • HCT hydrochlorothiazide
  • this other active substance can also be added to the tablet mass and therefore present extragranularly in the tablet according to the invention.
  • a premix of candesartancilexetil, mannitol, maize starch, Piasdon K90, Piasdon S630, optionally Polyplasdon XL-10 and optionally iron oxide red was prepared. This mixture was granulated with anhydrous ethanol. Subsequently, the granules were dried at a temperature of about 70 ° C until the water content in the granules was less than 2 wt .-%. The granules were ground and mixed with magnesium stearate, mixed well and then pressed to the tablet.
  • a premix of the intragranular components was prepared. This mixture was granulated with anhydrous ethanol or a solution of anhydrous ethanol and glycerol. Subsequently, the granules were dried at a temperature of about 70 ° C until the water content in the granules was less than 2 wt .-%. The granules were ground and mixed with the extra-granular components copovidone (PVP S630) and magnesium stearate, mixed well and then pressed to the tablet.
  • PVP S630 copovidone
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • the tablets were prepared as indicated in Example 2.

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Abstract

Candesartan cilexetil-containing granules which include a sugar alcohol and a binder and which are produced by granulation with an alcoholic granulating liquid. The granules are suitable for producing tablets in which the candesartan cilexetil is present in a form stabilized with regard to decomposition.

Description

TIEFENBACHER PHARMACHEMIKALIEN Hamburg, 27. Oktober 2008 TIEFENBACHER PHARMACHEMICALS Hamburg, October 27, 2008
Unser Zeichen: T 2106 / WIOur sign: T 2106 / WI
TIEFENBACHER PHARMACHEMIKALIENDEEP BACHER PHARMACEUTICALS
Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Van-der-Smissen-Straße 1 , 22767 Hamburg, DeutschlandAlfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Van-der-Smissen-Strasse 1, 22767 Hamburg, Germany
Candesartancilexetilcandesartancilexetil
Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Candesartancilexetil in einer gegenüber Zersetzung stabilisierten Form als Wirkstoff enthalten. Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der- artiger stabiler pharmazeutischer Zusammensetzungen.The present invention relates to solid, orally-administered pharmaceutical compositions containing candesartan cilexetil in a form stabilized against degradation as an active ingredient. The invention further relates to a process for the preparation of such stable pharmaceutical compositions.
Candesartan ist ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist und wird hauptsächlich für die Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt. Es wird in Form seines Prodrugs Candesartancilexetil in Tabletten unter dem Handelsnamen Biopressoder Atacandvermarktet. Trotz seiner Ver- abreichung als Prodrug, weist Candesartancilexetil lediglich eine geringe Bioverfügbarkeit von 15 % (Tablette) oder 40 % (Lösung) auf. Außerdem ist bekannt, dass der Wirkstoff Candesartancilexetil als solches, d.h. in isolierter Form, gegenüber erhöhten Temperaturen, Feuchtigkeit und Licht zwar stabil ist, wenn er aber in einer Tabletten verarbeitet werden soll, d.h. in Anwesenheit weiterer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe, oder bei der Herstel- lung der pharmazeutischen Zusammensetzung, z.B. bei der Granulierung oder Tablettierung, zur Zersetzung neigt.Candesartan is an angiotensin II receptor antagonist and is mainly used for the treatment of hypertension. It is marketed in the form of its prodrug candesartancilexetil in tablets under the trade name Biopressor Atacand. Despite its administration as a prodrug, candesartancilexetil has only a low bioavailability of 15% (tablet) or 40% (solution). In addition, it is known that the active ingredient candesartan cilexetil as such, i. in isolated form, while being stable to elevated temperatures, moisture and light, but when it is to be processed in a tablet, i. in the presence of other pharmaceutically acceptable excipients, or in the preparation of the pharmaceutical composition, e.g. in granulation or tableting, tends to decompose.
EP 0 546 358 schlägt als Lösung für das vorstehend genannte Stabilitätsproblem vor, Candesartancilexetil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen durch Einarbeitung einer öligen Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt zu stabilisieren. Die öligen Substanzen sollen einen Schmelzpunkt von etwa 20 bis 90° C aufweisen. Sie können sowohl wasserlöslich als auch wasserunlöslich sein. Als Beispiele für derartige ölige Substanzen werdenEP 0 546 358 proposes, as a solution to the aforementioned stability problem, to stabilize candesartan cilexetil-containing pharmaceutical compositions by incorporating an oily substance with a low melting point. The oily substances should have a melting point of about 20 to 90 ° C. They can be both water-soluble and water-insoluble. As examples of such oily substances are
BESTATIGUNGSKOPIE explizit Kohlenwasserstoffe, höhere Fettsäuren, höhere Alkohole, Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen, höhere Alkoholether von mehrwertigen Alkoholen und Polymere bzw. Copolymere von Alkylenoxiden genannt. Die ölige Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt kann z.B. in pulverförmigem Zustand mit Candesartancilexetil gemischt und an- schließend granuliert und getrocknet werden. Alternativ kann die ölige Substanz in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die resultierende Lösung anschließend mit Candesartancilexetil vermischt, geknetet, granuliert und getrocknet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Polyethylenglycol 6000 als ölige Substanz mit Candesartancilexetil gemischt und anschließend das Gemisch mit einer wässrigen Hydroxypropylcellulose als Bin- demittel enthaltenden Granulierflüssigkeit granuliert.BESTATIGUNGSKOPIE explicitly mentioned hydrocarbons, higher fatty acids, higher alcohols, fatty acid esters of polyhydric alcohols, higher alcohol ethers of polyhydric alcohols and polymers or copolymers of alkylene oxides. The oily substance with a low melting point can, for example, be mixed in a powdery state with candesartan cilexetil and then granulated and dried. Alternatively, the oily substance may be dissolved in a suitable solvent and the resulting solution subsequently mixed with candesartan cilacetil, kneaded, granulated and dried. In a preferred embodiment, polyethylene glycol 6000 is mixed as the oily substance with candesartan cilexetil, and then the mixture is granulated with an aqueous hydroxypropyl cellulose as a granulating liquid containing binder.
Als eine Alternative zur Verwendung einer öligen Substanz offenbart WO 2005/079751 Lipi- de und Phospholipide als Stabilisatoren für Candesartancilexetil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Gemäß WO 2005/079751 umfassen Lipide Fettsäuren und Fettsäure- ester. Die Lipide, Phospholipide und Gemische davon sollen in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, eingesetzt werden.As an alternative to the use of an oily substance, WO 2005/079751 discloses lipid and phospholipids as stabilizers for candesartan cilexetil-containing pharmaceutical compositions. According to WO 2005/079751 lipids include fatty acids and fatty acid esters. The lipids, phospholipids and mixtures thereof are said to be used in a concentration of about 0.5 to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
Auch WO 2005/070398 offenbart Fettsäureester zur Stabilisierung von Candesartancilexetil enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. Aufgrund der praktischen Unlöslichkeit von Candesartancilexetil in Wasser wird die Verwendung eines Cosolvents vorgeschlagen, das in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden sein soll. Die Beimischung eines Cosolvents soll die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöhen, indem die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in wässrigen Lösungen erhöht werden. Als Cosolventien werden insbesondere Propylenglycol, Polyethylenglycol, Ethanol, Glycerin, Propylenglycolester, Polyethylenglycolester und Gemische davon vorgeschlagen. WO 2005/084648 offenbart dagegen, dass Candesartancilexetil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen durch die Einarbeitung von wasserlöslichen Polymeren wie Polyvinyl- alkohol, Maltodextrin, Xanthangummi, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose usw. stabilisiert werden können. Die wasserlöslichen Polymere sind vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorhanden.WO 2005/070398 also discloses fatty acid esters for the stabilization of candesartancilexetil-containing pharmaceutical compositions. Due to the practical insolubility of candesartancilexetil in water, it is proposed to use a cosolvent which is to be present in an amount of 1 to 10% by weight in the pharmaceutical composition. The incorporation of a cosolvent is said to increase the bioavailability of the drug by increasing the solubility and dissolution rate of the drug in aqueous solutions. In particular, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol, glycerol, propylene glycol esters, polyethylene glycol esters and mixtures thereof are proposed as cosolvents. On the other hand, WO 2005/084648 discloses that pharmaceutical compositions containing candesartan cilexetil can be stabilized by the incorporation of water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, maltodextrin, xanthan gum, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, etc. The water-soluble polymers are preferably present in an amount of from 0.5% to 20% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
In dem vorstehend genannten Stand der Technik werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise so hergestellt, indem Candesartancilexetil, der Stabilisator und ge- gebenenfalls ein Bindemittel in Wasser dispergiert werden und die resultierende Dispersion als Granulierflüssigkeit in dem nachfolgenden Granulierungsschritt verwendet wird.In the above-mentioned prior art, the pharmaceutical compositions are usually prepared by dispersing candesartan cilexetil, the stabilizer and, if necessary, a binder in water, and using the resulting dispersion as a granulating liquid in the subsequent granulation step.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Candesartancilexetil in pharmazeutischen Zusammensetzungen allein dadurch stabilisiert werden kann, indem es mit einem oder mehre- ren Zuckeralkoholen, insbesondere Mannitol, in Gegenwart mindestens eines Bindemittels mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit granuliert wird.It has now surprisingly been found that candesartancilexetil can be stabilized in pharmaceutical compositions solely by granulating it with one or more sugar alcohols, in particular mannitol, in the presence of at least one binder with an alcoholic granulating liquid.
Zuckeralkohole wie Mannitol oder Sorbitol sind übliche Hilfsstoffe in der Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen. So wird Mannitol häufig als Füllmittel oder Trocken- bindemittel verwendet. Außerdem werden Zuckeralkohole aufgrund ihrer guten Wasserlöslichkeit häufig als Füllmittel in schnellauflösenden Tabletten verwendet.Sugar alcohols such as mannitol or sorbitol are common adjuvants in the preparation of solid pharmaceutical compositions. For example, mannitol is often used as a filler or dry binder. In addition, sugar alcohols are often used as fillers in high-speed tablets because of their good water solubility.
So beschreibt WO 00/06126 eine schnellauflösende pharmazeutische Zusammensetzung für einen Wirkstoff wie Candesartancilexetil, die einen Zucker oder Zuckeralkohol und eine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose enthält. Nach WO 00/06126 wird die Festigkeit und Auflösungsgeschwindigkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung durch die Teilchengröße und den Gehalt der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose in der Zusammensetzung beeinflusst. - A -Thus, WO 00/06126 describes a high-speed pharmaceutical composition for an active substance, such as candesartan cilexetil, which contains a sugar or sugar alcohol and a low-substituted hydroxypropyl cellulose. According to WO 00/06126, the strength and dissolution rate of the pharmaceutical composition is influenced by the particle size and the content of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the composition. - A -
Auch EP 1 203 580 betrifft schnellauflösende pharmazeutische Zusammensetzungen für z.B. Candesartancilexetil, die ein Saccharid oder einen Zuckeralkohol mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 30 μm bis 300 μm enthalten, sowie ein Sprengmittel und eine Cellu- loseverbindung. So beschreibt das Beispiel 6 von EP 1 203 580 die Herstellung eines Candesartancilexetil enthaltenden Granulats, wobei der Wirkstoff zusammen mit Mannitol, kristalliner Cellulose, Maisstärke und Siliciumdioxid mit Wasser als Granulierflüssigkeit granuliert wird.Also EP 1 203 580 relates to fast dissolving pharmaceutical compositions for e.g. Candesartancilexetil, which contain a saccharide or a sugar alcohol with an average particle diameter of 30 .mu.m to 300 .mu.m, and a disintegrant and a cellulose compound. Thus, Example 6 of EP 1 203 580 describes the preparation of a granules containing candesartancilexetil, wherein the active ingredient is granulated together with mannitol, crystalline cellulose, corn starch and silicon dioxide with water as granulating liquid.
Aus US 3,145,146 und WO 97/38960 ist bekannt, dass Mannitol durch Lösen in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel und anschließendem raschen Trocknen, insbesondere durch Sprühtrocknung, hinsichtlich seiner Komprimierbarkeit verbessert werden kann. Derartig modifiziert wird es üblicherweise als Füllstoff für die Direkttablettierung eingesetzt, bei der alle Komponenten der betreffenden Tablette trocken vermischt und anschließend verpresst werden.It is known from US Pat. No. 3,145,146 and WO 97/38960 that mannitol can be improved in terms of its compressibility by dissolving in water or a water-containing solvent and subsequent rapid drying, in particular by spray-drying. Modified in this way, it is usually used as a filler for direct tabletting, in which all components of the relevant tablet are dry-mixed and subsequently pressed.
Dass sprühgetrocknetes Mannitol aber auch für die Feuchtgranulierung geeignet ist, wird in WO 01/62230 beschrieben, das ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats betrifft, bei dem sprühgetrocknetes Mannitol mit einer den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden wässrigen Lösung oder Suspension granuliert wird.However, that spray-dried mannitol is also suitable for wet granulation is described in WO 01/62230, which relates to a process for producing a granulate in which spray-dried mannitol is granulated with an aqueous solution or suspension containing the pharmaceutically active substance.
Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik war es deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine feste Candesartancilexetil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette bereitzustellen, wobei der Wirkstoff eine hohe Stabi- lität gegenüber Zersetzung aufweist, und zwar sowohl bei der Lagerung als auch während der Herstellung der Zusammensetzung.Therefore, in view of the prior art described above, it has been an object of the present invention to provide a solid candesartan cilexetil-containing pharmaceutical composition in the form of a tablet, which has a high stability to decomposition both during storage and during storage Preparation of the composition.
Diese Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand gelöst. Es wurde gefunden, dass lagerstabile Candesartancilexetil enthaltende Tabletten erhalten werden, wenn sie durch Verpressen eines Granulats, umfassend Candesartancilexetil, einen Zuckeralkohol und ein Bindemittel, hergestellt durch Granulierung mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit, hergestellt wurden.This object is achieved by the subject matter specified in the claims. It has been found that storage-stable candesartan cilexetil-containing tablets are obtained when they are prepared by compressing a granule comprising candesartan cilexetil, a sugar alcohol and a binder prepared by granulation with an alcoholic granulating liquid.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Granulat, umfassend Candesartancilexetil, einen Zuckeralkohol und ein Bindemittel, hergestellt durch Granulierung mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit.The present invention therefore relates to a granulate comprising candesartan cilexetil, a sugar alcohol and a binder prepared by granulation with an alcoholic granulating liquid.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Candesartancilexetil enthaltenden Tablette, das die Schritte umfasst:In addition, the present invention relates to a process for the preparation of a candesartan cilexetil-containing tablet comprising the steps:
a) Herstellen eines Granulats durch Granulieren einer Vormischung, umfassend Candesartancilexetil, einen Zuckeralkohol und ein Bindemittel, mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit, b) Trocknen des Granulats, um ein trockenes Granulat zu erhalten, und c) Verpressen des trockenen Granulats, gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen, zu einer Tablette.a) preparing a granulate by granulating a premix comprising candesartan cilexetil, a sugar alcohol and a binder, with an alcoholic granulating liquid, b) drying the granules to obtain a dry granulate, and c) compressing the dry granules, optionally with further excipients, to a tablet.
Der Zuckeralkohol soll vorzugsweise im Granulat zu weniger oder gleich 95 Gew.-%, bevorzugt zu 50-95 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 60 bis 85 Gew.-% und besonders bevorzugt zu 65-80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, enthalten sein.The sugar alcohol is preferably in the granules to less than or equal to 95 wt .-%, preferably 50-95 wt .-%, particularly preferably 60 to 85 wt .-% and particularly preferably to 65-80 wt .-%, based on the Total weight of the granules to be included.
Die für die Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats verwendeten Zuckeralkohole sind insbesondere solche, die in Wasser gut löslich, aber in alkoholischen Lösungsmitteln schlecht bzw. kaum löslich sind. Geeignete Zuckeralkohole sind vorzugsweise diejenigen, welche vier bis zwölf Kohlenstoffatome aufweisen wie z.B. Erythritol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Maltit und Lactit sowie Gemische davon. Besonders bevorzugt sind C6-Zuckeralkohole wie Sorbitol und Mannitol, insbesondere Mannitol.The sugar alcohols used for the preparation of the granules according to the invention are, in particular, those which are readily soluble in water but poorly or hardly soluble in alcoholic solvents. Suitable sugar alcohols are preferably those having four to twelve carbon atoms such as erythritol, xylitol, sorbitol, mannitol, maltitol and lactitol and mixtures thereof. Particularly preferred are C 6 sugar alcohols such as sorbitol and mannitol, in particular mannitol.
Als Bindemittel werden vorzugsweise solche verwendet, die in der alkoholischen Granulier- flüssigkeit löslich sind. Bevorzugte Bindemittel sind z.B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinyl- pyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer (Copovidon, z.B. Piasdon S630), Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose oder Ethylcellulose. Besonders bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrro- lidon/Vinylacetat-Copolymer oder ein Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylpyrro- lidon/Vinylacetat-Copolymer (vorzugsweise in einem Massenverhältnis von 1 : 1). In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das Bindemittel entweder ausschließlich in der Vormischung oder zum Teil in der Granulierflüssigkeit gelöst vorliegen.The binders used are preferably those which are soluble in the alcoholic granulating liquid. Preferred binders are e.g. Polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (copovidone, e.g., Piasdon S630), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose or ethylcellulose. Particular preference is given to polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer or a mixture of polyvinylpyrrolidone and polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (preferably in a mass ratio of 1: 1). In the process according to the invention, the binder may be present either exclusively in the premix or partially dissolved in the granulation liquid.
Als alkoholische Granulierflüssigkeit werden insbesondere Mischungen aus Wasser und einem Alkohol wie Isopropanol oder Ethanol eingesetzt, wobei das Verhältnis der Komponenten so gewählt ist, dass sich der Zuckeralkohol während des Granulierens gar nicht oder kaum löst. Andererseits soll das Bindemittel in der Granulierflüssigkeit möglichst gut löslich sein. Besonders bevorzugt sind wasserfreie alkoholische Granulierflüssigkeiten. Beispiele für eine alkoholische Granulierflüssigkeit sind wässrige Lösungen, die gleich oder mehr als 95 Gew.-% Alkohol z.B. Ethanol enthalten, und wasserfreies Ethanol (gleich oder mehr als 99 Gew.-% Ethanol).The alcoholic granulating liquid used is in particular mixtures of water and an alcohol such as isopropanol or ethanol, the ratio of the components being chosen so that the sugar alcohol does not dissolve at all or hardly dissolves during granulation. On the other hand, the binder should be as soluble as possible in the granulation. Particular preference is given to anhydrous alcoholic granulating liquids. Examples of an alcoholic granulating liquid are aqueous solutions containing equal to or more than 95% by weight of alcohol e.g. Ethanol, and anhydrous ethanol (equal to or more than 99 wt .-% ethanol).
Das Granulat kann gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten wie Füllstoffe und Sprengmittel. Als Füllstoffe können z.B. Cellulosepulver, Calciumdiphos- phat, verschiedene Stärken wie z.B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumlactat, Dextrose, Lactose (wasserfrei oder als Monohydrat) und dergleichen verwendet werden. Als Sprengmittel können Stärkederivate, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, niedrigsubstituierte Natriumcarboxymethylcellulose, Natri- umstärkeglycolat, mikrokristalline Cellulose und dergleichen verwendet werden.The granules may optionally contain other pharmaceutically acceptable excipients such as fillers and disintegrants. As fillers, for example, cellulose powder, calcium diphosphate, various starches such as corn starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, calcium carbonate, calcium lactate, dextrose, lactose (anhydrous or as monohydrate) and the like can be used. As disintegrant, starch derivatives, crosslinked polyvinylpyrrolidone, low-substituted sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose and the like.
Als Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfähigkeit können der Tablettenmasse insbesondere Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumlaurylsulfat, Macro- gol, hydriertes Rizinusöl, Natriumstearylfumarat, hydriertes Pflanzenöl, Talkum und dergleichen zugesetzt werden.As lubricants for improving the flow properties or the flowability, in particular magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, macrogol, hydrogenated castor oil, sodium stearyl fumarate, hydrogenated vegetable oil, talc and the like can be added to the tablet composition.
Die mittels des erfindungsgemäßen Granulats hergestellten Tabletten zeichnen sich dadurch aus, dass der Wirkstoff Candesartancilexetil eine erhöhte Stabilität gegenüber Zersetzung aufweist. So wurde gefunden, dass die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Tablettenformulierungen in Hochtemperaturstudien (60 °C für zehn Tage) eine erhöhte Stabilität des Wirkstoffs aufweisen gegenüber Candesartancilexetil enthaltenden Referenztabletten, in denen das Mannitol durch Lactose ersetzt wurde und die mit Wasser anstatt einer alkoholischen Granulierflüssigkeit (Ethanol) granuliert wurden.The tablets produced by means of the granules according to the invention are distinguished by the fact that the active ingredient candesartan cilexetil has an increased stability to decomposition. Thus, it has been found that the tablet formulations described in the examples below in high temperature studies (60 ° C for ten days) have increased stability of the active ingredient against reference tablets containing candesartan cilexetil in which the mannitol has been replaced by lactose and which is replaced with water instead of an alcoholic granulating liquid ( Ethanol) were granulated.
Es wird vermutet, dass durch die Verwendung von Zuckeralkoholen, die in der alkoholischen Granulierflüssigkeit gar nicht oder kaum löslich sind, und Bindemitteln, die dagegen in der Granulierflüssigkeit löslich sind, ein Granulat erzeugt wird, in dem das Bindemittel die Zuckeralkoholpartikel umhüllt. Candesartancilexetil ist praktisch unlöslich in Wasser, aber gut löslich in alkoholischen Lösungsmitteln. Es wird vermutet, dass bei der erfindungsgemäßen Granulierung Candesartancilexetil und das Bindemittel in der alkoholischen Granulierflüssigkeit größtenteils gelöst vorliegen, so dass in dem resultierenden Granulat der Wirkstoff in dem Bindemittel gelöst oder fein dispergiert, d.h. verdünnt auf dem Zuckeralkohol aufgezogen vorliegt. Diese Struktur des Granulats ist vermutlich dafür verantwortlich, dass nach dem Verpressen des Granulats der Wirkstoff homogen verteilt in der Tablette vorliegt, d.h. dass keine Konzentrationsschwankungen des Wirkstoffs an verschiedenen Stellen der Tablette auftreten. Dadurch wird zum einen die Gefahr einer Entmischung der Tablettenkom- ponenten verringert, zum anderen auch die Gefahr einer möglichen zersetzenden Kettenreaktion der Wirkstoffmoleküle, eingeleitet durch die Zersetzung eines oder weniger Candesartan- cilexetilmoleküle, z.B. durch Wärme oder Druck, minimiert. Eine Zersetzung des Wirkstoffs ist aufgrund seiner homogenen und feinen Verteilung in der Tablette, wenn sie auftritt, lokal auf wenige Moleküle begrenzt und pflanzt sich nicht innerhalb der Tablette in einer Kettenreaktion fort. Selbstverständlich eignen sich für die erfindungsgemäßen Granulierungen auch andere organische Lösungsmittel, die gegenüber Zuckeralkoholen, den verwendeten Bindemitteln und Candesartancilexetil entsprechende Lösungseigenschaften aufweisen.It is believed that by the use of sugar alcohols, which are not or hardly soluble in the alcoholic granulating liquid, and binders which are soluble in the granulating liquid, on the other hand, a granulate is produced, in which the binder envelops the sugar alcohol particles. Candesartancilexetil is practically insoluble in water but readily soluble in alcoholic solvents. It is assumed that, in the granulation according to the invention, candesartan cilexetil and the binder are largely dissolved in the alcoholic granulating liquid, so that in the resulting granules the active ingredient is dissolved or finely dispersed in the binder, ie diluted on the sugar alcohol. This structure of the granules is probably responsible for the fact that after pressing the granules, the active ingredient is homogeneously distributed in the tablet, ie that no concentration fluctuations of the active ingredient occur at different points of the tablet. As a result, on the one hand there is a risk of segregation of the tablet composition. On the other hand, the risk of a possible decomposing chain reaction of the drug molecules, initiated by the decomposition of one or fewer candesartan cilexetilmoleküle, for example by heat or pressure, minimized. Decomposition of the drug, due to its homogenous and fine distribution in the tablet, when localized, is localized to a few molecules and does not propagate within the tablet in a chain reaction. Of course, other organic solvents are suitable for the granulations according to the invention, which have corresponding dissolution properties with respect to sugar alcohols, the binders used and candesartan cilexetil.
Das erfindungsgemäße Granulat weist darüber hinaus eine gute Komprimierbarkeit auf, so dass während des Verpressens der Tablettenmasse relativ geringe Drücke anzuwenden sind. Dadurch wird der auf das Candesartancilexetil einwirkende mechanische Stress verringert, wodurch die Gefahr einer Zersetzung des Wirkstoffs während der Tablettenherstellung minimiert ist.The granules according to the invention also have a good compressibility, so that relatively low pressures are to be used during the compression of the tablet mass. This reduces the mechanical stress on the candesartan cilacetate, thereby minimizing the risk of drug degradation during tablet manufacture.
Da Wasser als ein plastizierendes Mittel in festen pharmazeutischen Zusammensetzungen wirken kann und dadurch häufig die Zersetzung des Wirkstoffs begünstigt, wird die Trocknung des erfindungsgemäßen Granulats vorzugsweise so lange durchgeführt, bis der Wassergehalt im trockenen Granulat gleich oder weniger als 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt- gewicht des Granulats, ist.Since water can act as a plasticizing agent in solid pharmaceutical compositions and thereby often promote the decomposition of the active ingredient, the drying of the granules according to the invention is preferably carried out until the water content in the dry granules equal to or less than 2 wt .-%, based on the total weight of the granules is.
Das erfindungsgemäße Granulat eignet sich, wie vorstehend schon ausgeführt wurde, ausgezeichnet für die Tablettierung. Der Tablettenmasse können, abgesehen von dem Granulat, gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe wie Gleitmittel, Sprengmittel und Füllmittel beigefügt werden. Vorzugsweise werden aber lediglich Gleitmittel der Tablettenmasse beigefügt, d.h. Füllmittel und Sprengmittel werden, falls überhaupt, nur intragra- nular eingesetzt. Ein bevorzugtes Sprengmittel für die erfindungsgemäße Tablette ist ver- netztes Polyvinylpyrrolidon (z.B. Polyplasdon XL-IO). Wenn in der erfindungsgemäßen Tablette neben dem Zuckeralkohol ein Füllmittel enthalten ist, vorzugsweise Stärke (z.B. Maisstärke), dann sollte das Massenverhältnis des eingesetzten Zuckeralkohols zum Füllmittel vorzugsweise gleich oder größer als 4 : 1 sein.The granulate according to the invention is, as already stated above, excellent for tableting. Apart from the granules, the tablet composition may optionally be supplemented with other pharmaceutically acceptable excipients such as lubricants, disintegrants and fillers. Preferably, however, only lubricants are added to the tablet mass, ie fillers and disintegrants are used only intragra- nular, if at all. A preferred disintegrating agent for the tablet according to the invention is crosslinked polyvinylpyrrolidone (eg Polyplasdon XL-IO). If a filler is present in the tablet according to the invention in addition to the sugar alcohol, preferably starch (eg corn starch), then the mass ratio of the sugar alcohol used to the filler should preferably be equal to or greater than 4: 1.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Tablette Candesartancilexetil, Mannitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (z.B. Piasdon K90) und gegebenenfalls Polyvinylpolypyrrolidon, d.h. vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Crospovidon, wobei das Massenverhältnis von Mannitol zu Stärke gleich oder größer als 4 : 1 ist.In a particularly preferred embodiment, the tablet of the invention comprises candesartan cilexetil, mannitol, starch, polyvinyl pyrrolidone (e.g., Piasdon K90), and optionally polyvinyl polypyrrolidone, i. crosslinked polyvinylpyrrolidone or crospovidone, wherein the mass ratio of mannitol to starch is equal to or greater than 4: 1.
Außerdem kann in dem erfindungsgemäßen Granulat ein anderer Wirkstoff zusätzlich enthalten sein, insbesondere ein Diuretikum, z.B. Hydrochlorothiazid (HCT). Dieser andere Wirkstoff kann aber auch erst der Tablettenmasse hinzugegeben werden und demnach extragranular in der erfindungsgemäßen Tablette vorliegen. In addition, another active substance may additionally be present in the granules according to the invention, in particular a diuretic, for example hydrochlorothiazide (HCT). However, this other active substance can also be added to the tablet mass and therefore present extragranularly in the tablet according to the invention.
BeispieleExamples
Beispiel 1example 1
1. Tablettenformulierung1. tablet formulation
2. Herstellungsverfahren2. Manufacturing process
Es wurde eine Vormischung aus Candesartancilexetil, Mannitol, Maisstärke, Piasdon K90, Piasdon S630, gegebenenfalls Polyplasdon XL-10 und gegebenenfalls Eisenoxid Rot hergestellt. Diese Mischung wurde mit wasserfreiem Ethanol granuliert. Anschließend wurde das Granulat bei einer Temperatur von etwa 70 °C so lange getrocknet, bis der Wassergehalt im Granulat weniger als 2 Gew.-% betrug. Das Granulat wurde gemahlen und mit Magnesiumstearat versetzt, gut gemischt und anschließend zur Tablette verpresst. Beispiel 2A premix of candesartancilexetil, mannitol, maize starch, Piasdon K90, Piasdon S630, optionally Polyplasdon XL-10 and optionally iron oxide red was prepared. This mixture was granulated with anhydrous ethanol. Subsequently, the granules were dried at a temperature of about 70 ° C until the water content in the granules was less than 2 wt .-%. The granules were ground and mixed with magnesium stearate, mixed well and then pressed to the tablet. Example 2
1. Tablettenformulierung1. tablet formulation
2. Herstel lungsverfahren2. Manufacturing process
Es wurde eine Vormischung aus den intragranularen Bestandteilen hergestellt. Diese Mischung wurde mit wasserfreiem Ethanol oder einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol und Glycerin granuliert. Anschließend wurde das Granulat bei einer Temperatur von etwa 70 °C so lange getrocknet, bis der Wassergehalt im Granulat weniger als 2 Gew.-% betrug. Das Granulat wurde gemahlen und mit den extragranularen Bestandteilen Copovidon (PVP S630) und Magnesiumstearat versetzt, gut gemischt und anschließend zur Tablette verpresst. Beispiel 3A premix of the intragranular components was prepared. This mixture was granulated with anhydrous ethanol or a solution of anhydrous ethanol and glycerol. Subsequently, the granules were dried at a temperature of about 70 ° C until the water content in the granules was less than 2 wt .-%. The granules were ground and mixed with the extra-granular components copovidone (PVP S630) and magnesium stearate, mixed well and then pressed to the tablet. Example 3
Tablettenformulierungtablet formulation
Herstellungsverfahrenproduction method
Die Tabletten wurden wie in Beispiel 2 angegeben hergestellt. The tablets were prepared as indicated in Example 2.

Claims

A N S P R U C H E
1. Granulat, umfassend Candesartancilexetil, einen Zuckeralkohol und ein Bindemittel, hergestellt durch Granulierung mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit.A granule comprising candesartan cilexetil, a sugar alcohol and a binder prepared by granulation with an alcoholic granulating liquid.
2. Granulat nach Anspruch 1, wobei der Zuckeralkohol im Granulat zu weniger oder gleich 95 Gew.-%, bevorzugt zu 50-95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, enthalten ist.2. Granules according to claim 1, wherein the sugar alcohol in the granules to less than or equal to 95 wt .-%, preferably 50-95 wt .-%, based on the total weight of the granules, is included.
3. Granulat nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Zuckeralkohol aus Sorbitol, Mannitol und einem Gemisch davon ausgewählt ist.Granules according to claim 1 or 2, wherein the sugar alcohol is selected from sorbitol, mannitol and a mixture thereof.
4. Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die alkoholische Granulierflüssigkeit wasserfrei ist.4. Granules according to one of claims 1 to 3, wherein the alcoholic granulating liquid is anhydrous.
5. Granulat nach Anspruch 4, wobei die alkoholische Granulierflüssigkeit wasserfreies Ethanol ist.5. Granules according to claim 4, wherein the alcoholic granulating liquid is anhydrous ethanol.
6. Verfahren zur Herstellung einer Candesartancilexetil enthaltenden Tablette, ura- fassend die Schritte: a) Herstellen eines Granulats durch Granulieren einer Vormischung, umfassend Candesartancilexetil, einen Zuckeralkohol und ein Bindemittel, mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit, b) Trocknen des Granulats, um ein trockenes Granulat zu erhalten, und c) Verpressen des trockenen Granulats, gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen, zu einer Tablette. 6. A process for the preparation of a candesartan cilexetil-containing tablet, comprising the steps of: a) preparing a granulate by granulating a premix comprising candesartan cilexetil, a sugar alcohol and a binder with an alcoholic granulating liquid, b) drying the granules to form a dry granule and c) pressing the dry granules, optionally with other excipients, into a tablet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Zuckeralkohol im trockenen Granulat zu weniger oder gleich 95 Gew.-%, bevorzugt zu 50-95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, enthalten ist.7. The method of claim 6, wherein the sugar alcohol in the dry granules to less than or equal to 95 wt .-%, preferably 50-95 wt .-%, based on the total weight of the granules, is included.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die alkoholische Granulierflüssigkeit wasserfrei ist.8. The method of claim 6 or 7, wherein the alcoholic granulating liquid is anhydrous.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die alkoholische Granulierflüssigkeit wasserfreies Ethanol ist.9. The method of claim 8, wherein the alcoholic granulating liquid is anhydrous ethanol.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei der Trocknungsschritt b so lange durchgeführt wird, bis der Wassergehalt im trockenen Granulat gleich oder weniger als 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, ist.10. The method according to any one of claims 6 to 9, wherein the drying step b is carried out until the water content in the dry granules is equal to or less than 2 wt .-%, based on the total weight of the granules.
11. Tablette, hergestellt durch Verpressen eines Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 5.11. A tablet prepared by compressing a granule according to any one of claims 1 to 5.
12. Tablette nach Anspruch 11, umfassend Candesartancilexetil, Mannitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und/oder Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer (Copovidon) und gegebenenfalls Polyvinylpolypyrrolidon (Crospovidon), wobei das Massenverhältnis von Mannitol zu Stärke gleich oder größer als 4 : 1 ist. 12. A tablet according to claim 11 comprising candesartan cilexetil, mannitol, starch, polyvinylpyrrolidone (povidone) and / or polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (copovidone) and optionally polyvinylpolypyrrolidone (crospovidone), wherein the mass ratio of mannitol to starch is equal to or greater than 4: 1 is.
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