EP2188275A2 - Novel preparation process - Google Patents
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Definitions
- the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I.
- R 1 and R 2 are as defined in claim 1, their pharmaceutically acceptable salts and the solvates thereof.
- the present invention relates to a technical process for the preparation of compounds of the general formula I which possess CGRP-antagonistic properties. Furthermore, the invention relates to the compounds of general formulas V and VI per se, since they are particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I.
- the compounds of the general formulas V and VI are valuable starting materials for the synthesis of the compounds of general formula I which possess CGRP-antagonistic properties.
- the isolated intermediates are obtained as crystalline solids, which is for the purification and the separation of any resulting enantiomeric mixtures of great advantage.
- a first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
- R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably H or benzyl, and
- R 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
- R 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
- the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (te / f-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidine 1-yl, preferably morpholin-4-yl,
- R 3 represents a C 1-6 -alkyl group, preferably an ethyl group, with a reagent for introducing a protective group, preferably 3,4-dihydro-2 / - / - pyran or benzyl chloride, optionally in the presence of an acid and in one nonpolar, aprotic solvent, to an ester of general formula III PG - ° ⁇ (III)
- PG is a protective group, preferably a group selected from
- R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group
- R 1 is defined as mentioned above;
- R 1 and R 3 are defined as mentioned above, with a
- PG is a protective group, preferably a group selected from
- R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably
- R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
- R 4 1 is benzyl, Ci -6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, wherein the radicals R 1 4 may be identical or different, and
- M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
- R 1 is defined as mentioned above;
- R 1 is defined as above and M + is a metal cation selected from the group consisting of Li + , Na + and K + , preferably Na + , by addition of a corresponding alkali selected from of the
- R 5 represents an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom;
- step (j) reacting a product of general formula XII formed in step (i)
- R 2 (NH xn HCI w, (XIII) in which R 2 is defined as mentioned above and n is one of the numbers 0, 1, 2 or 3;
- a protective group PG mentioned above is generally understood to mean a protective group for a hydroxyl function.
- a protecting group for a hydroxy group the trimethylsilyl, trimethylsilylethyl, te / f-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, te / f-butyloxycarbonyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, te / f-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group in question.
- aprotic solvent may be selected from the group consisting of methylene chloride, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene and corresponding mixtures of these solvents.
- 0.1 to 0.5 L of solvent / mole of ethyl glycolate used can be used.
- the acid used in step (a) may be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid.
- the reaction in step (b) may be carried out in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene, te / f-butylmethyl ether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers.
- the strong base used in the reaction may be selected from the group consisting of potassium te / f-butylate, potassium te / f-amylate, sodium te / f-butylate, sodium te / f-amylate and lithium te / f-butoxide.
- step (b) 1.0 equivalents of a compound of general formula IV can be reacted with 0.5 to 2.0 equivalents of a compound of general formula III. In a further embodiment, 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of the compound of general formula IV are used.
- step (c) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol, te / f-amyl alcohol or te / f-butanol or in a mixture of these
- Solvents are carried out. It can be 1.0 to 2.0 L solvent / mol
- the strong inorganic base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
- the base is used in an amount of 1.0 to 1.2 moles per mole of the compound of the general formula
- step (e) can be carried out in toluene, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran as solvent. From 1.5 to 5.0 L of solvent / mole of compound of general formula VI may be used.
- the acid used may be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid; Hydrochloric acid and methanesulfone Acid according to the invention is of particular importance. It can be added 1.5 to 4.0 equivalents of acid per mole of compound of the general formula VI. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to 25 ° C.
- step (f) The removal of the protective group PG mentioned above under step (f) can be carried out by literature methods, as described, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience).
- the deprotection of PG mentioned above in step (f) can be carried out in toluene, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran as a solvent. From 1.5 to 5.0 L of solvent / mole of compound of general formula VII can be used.
- the acid used may, for example, be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid; Hydrochloric acid and methanesulfonic acid are of particular importance in accordance with the invention. It can be added 1.5 to 4.0 equivalents of acid per mole of the compound of general formula VII. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to 25 ° C.
- the removal of the protective group PG in dioxane or toluene mentioned above under step (f) can be carried out as solvent and with the addition of hydrochloric acid.
- the base mentioned above under step (g) may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, ⁇ / -methylmorpholine, ⁇ / -methylpyrrolidine and pyridine. It can be added 2.0 to 2.6 equivalents of base per mole of the compound of general formula VIII.
- the reducing agent also described in step (g) may be selected from the group consisting of ⁇ -chlorodiisopinocampheylborane, Alpine-borane and methyl-CBS-oxazaborolidine. It can be added 1.0 to 1.6 equivalents of reducing agent per mole of compound of the general formula VIII.
- an alkali salt described above under step (h) is carried out by adding a corresponding inorganic alkali.
- a corresponding inorganic alkali This may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferably in the form of an aqueous solution. It can 1.0. to 1.5 moles of alkali per mole of compound of general formula IX are added.
- 1.0 equivalents of a compound of general formula X and 1.0 to 1.5 equivalents of a compound of general formula XI can be suspended in a polar solvent and reacted at elevated temperature in the presence of a strong base.
- polar solvents can be used according to the invention te / f-butanol, te / f-amyl alcohol, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidone or tetrahydrofuran.
- te / f-butanol te / f-amyl alcohol
- dimethylformamide ⁇ / -methylpyrrolidone or tetrahydrofuran.
- 3.0 to 6.0 L of solvent are used per mole of compound of the general formula X used.
- the base used may be selected from the group consisting of potassium te / f-butylate, sodium te / f-butylate, lithium te / f-butylate, potassium te / f-amylate and sodium te / f-amylate ,
- the reaction can be carried out at a temperature between 40 and 90 0 C.
- reaction described above under step (j) may be at lower
- a compound of the general formula XIII is used per mole of the compound of the general formula XII used.
- the amine used may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, ethyldiisopropylamine and tributylamine. It may be used in an amount of from 4.0 to 6.0 equivalents per mole of compound of general formula XII used.
- the condensing agent may be selected from the group consisting of propane phosphonic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, carbonylditriazole, 2- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-ethyl -3- (3'-dimethylamino-propyl) -carbodiimide and chlordimethoxy-triazine, optionally in the presence of hydroxysuccinimide, hydroxybenzotriazole, p-nitrophenol or pentafluorophenol. It will preferably in an amount of 1.5 to 2.0 equivalents per mole of the compound of general formula XII used.
- aprotic solvent tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene or ethyl acetate
- tetrahydrofuran 2-methyltetrahydrofuran
- toluene ethyl acetate
- ethyl acetate aprotic solvent, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene or ethyl acetate
- It is preferably used in an amount of 4.0 to 6.0 L per mole of the compound of general formula XII.
- the reaction at a temperature between 0 and 50 0 C. According to the invention preferably carried out.
- a polar solvent such as methanol, Ethanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene or propanol
- Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 3 bar.
- the reaction described above under step (I) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol or water or in a mixture of these solvents.
- the physiologically acceptable acid may be selected from the group consisting of hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid and citric acid.
- R 5 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical which is bonded via a nitrogen atom, are prepared by a process comprising the steps:
- step (b) crystallizing a crude product formed in step (a) by adding another polar aprotic solvent when R 5 represents an imidazole group.
- the solvent mentioned above under step (a) may be selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, tert.-butylmethyl ether, .alpha.,. Omega.-dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine and .omega.-methylpyrrolidone.
- the polar, aprotic solvent mentioned above under step (b) may be selected from the group consisting of tert-butyl methyl ether, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and 2-methyltetrahydrofuran.
- a second object of the present invention relates to the compounds of general formula V
- PG is a protective group, preferably a group selected from
- R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably benzyl, and
- R 3 C- ⁇ - 6 alkyl, preferably ethyl
- a preferred second article comprises the following compounds of formulas Va to Vd:
- a further preferred second object relates to the compound (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydropyran-2-yloxy) -acrylic acid ethyl ester of the formula Va
- the listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (Netzsch STA Jupiter).
- Another object of the present invention relates to the use of the above compounds of general formula V as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
- a third object of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula V
- PG is a protective group, preferably a group selected from
- R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably benzyl, and
- R 3 is D- 6- alkyl, preferably ethyl, characterized in that
- R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group, with a reagent for introducing a protecting group, preferably 3,4-dihydro-2 / - / - pyran, benzyl trichloroacetimidate or a benzyl halide, optionally in the presence of an acid or Base, in a nonpolar, aprotic
- PG is a protective group, preferably a group selected from
- R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group
- R 1 and R 3 are defined as mentioned above, optionally recrystallized.
- 1.0 equivalent of ethyl glycolate may be reacted with 1.0 to 1.1 equivalents of a protective group-introducing reagent, for example, 3,4-dihydro-2 / - / - pyran or benzyl chloride.
- the non-polar, aprotic solvent may be selected from the group consisting of toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene and corresponding mixtures of these solvents. From 0.1 to 0.5 L of solvent per mole of glycolic acid ethyl ester can be used.
- the benzyl halide used in step (a) may be selected from the group consisting of benzyl chloride, benzyl bromide and benzyl iodide.
- the acid used in step (a) may be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid.
- the base used in step (a) may be selected from the group consisting of inorganic bases or organic bases.
- inorganic bases alkali metal hydroxides, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or silver oxide can be used.
- organic bases tertiary amines, for example triethylamine or Hünig base, can be used.
- the reaction in step (b) may be carried out in a solvent selected from the group consisting of 2-methyltetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran, te / f-butylmethyl ether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers.
- the strong base used in the reaction may be selected from the group consisting of 1, 4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), potassium te / f-butylate, potassium te / f-amylate, sodium te / f-butylate, sodium te / f-amylate, lithium te / f-butylate. If the compounds of the general formula V are crystalline, they can be recrystallized as described above under step (c).
- a fourth subject of the present invention relates to the compounds of general formula VI
- PG is a protective group, preferably a group selected from
- R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, preferably benzyl,
- R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
- M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
- a preferred fourth article comprises the following compounds of formulas VIa to VId:
- a further preferred fourth article relates to the compound (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethylphenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acrylic acid monopotassium salt of the formula VIa
- the listed value was by differential Scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C / min) determined (Netzsch STA Jupiter).
- a further preferred fourth subject relates to the compound (3Z) -3- (4-tert.-butyl-oxycarbonyloxy-S, 6-dimethylphenyl) -tetrahydropyrane-oxyalkanoyl-monodicyclohexylamine salt of the formula VIe
- the listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (Netzsch STA Jupiter).
- Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula VI as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
- a fifth subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula VI
- PG is a protective group, preferably a group selected from
- R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, preferably benzyl, R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
- R 4 - 1 is benzyl, d -6- alkyl or C 3-6 -cycloalkyl and
- M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
- R 1 and R 3 are defined as mentioned above, mixed with a polar solvent and a strong inorganic base is added;
- R 1 and R 4 are defined as mentioned above, then isolated.
- the reaction described above under step (a) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol, te / f-amyl alcohol or te / f-butanol or in a mixture of these polar solvents.
- the strong inorganic base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
- a sixth aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula XIII
- n one of the numbers 1, 2 or 3 and
- R 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
- R 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
- the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 - (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidine 1-yl, preferably morpholin-4-yl,
- n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, by addition of hydrochloric acid;
- n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above.
- step (a) 1.0 equivalents of 1-benzylpiperidone can be reacted with from 1.8 to 2.2 equivalents, preferably 2.0 equivalents, of an amine of general formula XIV.
- the solvent used may be selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene and methyltetrahydrofuran, with isopropyl acetate being preferably used.
- isopropyl acetate is preferably used.
- 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of 1-benzylpiperidone are used.
- step (b) is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and platinum dioxide; Raney nickel is preferably used.
- a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and platinum dioxide; Raney nickel is preferably used.
- Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 20 to 70 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
- the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent.
- a hydrochloride of the general formula XV 2.0 to 2.5 equivalents of hydrochloric acid are added, based on the amount of 1-benzylpiperidone used.
- step (c) The removal of a benzyl protecting group from a compound of general formula XV described in step (c) can be carried out by hydrogenation in a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
- a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
- the solvent may be used in an amount of 0.5 to 2.5 L / mol of the compound of general formula XV, preferably from 0.7 to 2.2 L / mol of the compound of general formula XV used, preferably from 0.7 to 1.5 L / mol of compound of general formula XV , particularly preferably 1.0 L / mol of the compound of the general formula XV used.
- the hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used.
- Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
- the isolation of a compound of the general formula XIII can be carried out, for example, by means of crystallization.
- a compound of general formula XIII, wherein n and R 2 are defined as mentioned above, may also be prepared by a process comprising the steps:
- n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, by addition of hydrochloric acid;
- R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above and n represents the number 0;
- step (a) 1.0 equivalents of 1-benzylpiperidone can be reacted with from 1.8 to 2.2 equivalents, preferably 2.0 equivalents, of an amine of general formula XIV.
- the solvent used may be selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene and methyltetrahydrofuran, with isopropyl acetate is preferably used.
- 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of 1-benzylpiperidone are used.
- step (b) is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and
- Hydrogenation are temperatures of 20 to 70 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar. After filtering off the catalyst, the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent. To isolate a hydrochloride of general formula XV become 2.0 to 2.5
- step (c) may be carried out in a polar solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol,
- the solvent can be used in an amount of 1.0 to 3.0 L / mol of the compound of general formula XV used.
- an alkali metal hydroxide or an alkali carbonate for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate can be used.
- the removal of a benzyl protective group from a compound of the general formula XV described under step (d) can be carried out by hydrogenation in a polar solvent, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
- a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
- the solvent may be used in an amount of 0.5 to 2.5 L / mol of the compound of the general formula XV, preferably of 0.7 to 1.5 L / mol of the compound of the general formula XV, particularly preferably of 1.3 L / mol of the compound of the general formula XV used, be added.
- the hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used.
- a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used.
- Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
- step (e) to give a compound of general formula XVI, in which n is the number 1, 2 or 3, is carried out by adding 1.8 to 2.5 equivalents, preferably 2.0 to 2.2 equivalents of hydrochloric acid, in each case based on the amount of used compound of general formula XVI, in which n represents the number 0.
- methanol or ethanol can be used as the solvent.
- the solvent is added in an amount of 1.0 to 7.0 L / mol of the compound of general formula XVI used in which n represents the number 0.
- Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula XIII as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
- second amine an amino group of formula -NR 2 is meant 1 R 2 2, where the radicals R 1 and R 2 can be independently selected from 22 the group consisting of Ci -3 alkyl, and benzyl, or the group -NR 2 1 R 2 2 together forms a cyclic amine which may be selected from among
- C 1-3 -alkyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 by the term "C 1-6 -alkyl” Understood carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, / so-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, te / f-amyl or n-hexyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -P, etc. are also used for the abovementioned groups.
- Cs- ⁇ -cycloalkyl means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, te / f-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- the compounds of general formula I may have basic groups such as amino functions.
- inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, Maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
- inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids
- malic acid succinic acid
- acetic acid fumaric acid
- Maleic acid mandelic acid
- lactic acid tartaric acid or citric acid.
- the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
- Example 1.2 (Tetrahydropyran-2-yloxy) -acetic acid ethyl ester (B) (A) ( ß ) 100.00 kg (960.52 mol) of ethyl glycolate (A) were dissolved in 180.0 L of toluene and 365.22 g (1.92 mol) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate were added. To the resulting reaction mixture was stirred at 20 0 C a solution of 80.80 kg (960.52 mol) of 3,4-dihydro-2 / - / - pyran was added dropwise and then washed with 20.0 L of toluene. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 20 0 C and after complete reaction with
- the suspension obtained was then admixed with 42.24 kg (85.60 mol) of diisopinocampheyl boron chloride (65% in heptane) at a temperature of -15 ° C.
- the temperature of the reaction mixture was then allowed to rise to 11 ° C. in the course of 1 hour, and 48.0 l of water were added dropwise.
- the temperature of the 2-phase mixture was adjusted to 25 ° C and the aqueous phase separated.
- the organic phase was washed with 48.0 L of water. Subsequently, 144 L of solvent were distilled off in vacuo.
- the resulting residue was diluted by the addition of 168.0 L tetrahydrofuran and cooled to 3 ° C.
- the resulting reaction solution was seeded at 3 ° C and a mixture of 4.79 kg (59.92 mol) of sodium hydroxide solution (50%) in 20 L of water metered. After 45 minutes of stirring at 0 to 5 ° C, the product obtained was removed by centrifugation and dried.
- the suspension was then treated at a temperature of -5 ° C with 84.49 kg (171.21 mol) with Diisopinocampheylborchlorid (65% in heptane). Then allowing the temperature of the reaction mixture within 1 hour rise to 20 0 C and dripped 192.0 L of water. The temperature of the 2-phase mixture was adjusted to 25 ° C and the aqueous phase separated. The organic phase was treated with 308.0 L of water and 10.04 kg (125.55 mol) of sodium hydroxide solution (50%). The 2-phase mixture was heated to 70 0 C and the aqueous Phase (product phase) separated. Subsequently, a further 144 L of water were added and distilled off under reduced pressure 48.0 L of solvent.
- Example 5.2 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-carboxy-2- [3, 5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (J)
- Example 6.2 4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -morpholine dihydrochloride (M) (K) (L) (M)
- Example 9 4- (4-piperidinyl) -morpholine hydrochloride (O) ( M ) (O)
- Example 10.1 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -
- Example 10.2 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -1-piperidinecarboxylic acid 2-oxoethyl ester tartrate (P)
- reaction mixture 26.55 kg (262.39 mol) of triethylamine were added to the obtained and then rinsed with 15.0 L of ethyl acetate.
- 50% propanephosphonic acid anhydride were added dropwise at 40 0 C 53.43 kg (83.97 mol).
- reaction time 60.0 L of water were added.
- the aqueous phase was separated and a solution of 10.88 kg (78.72 mol) of potassium carbonate in 60.0 L of water was added.
- the aqueous phase was separated and the organic phase washed again with 60 L of water. Thereafter, 210.0 L solvent was distilled off in vacuo.
- Example 10.3 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -
Abstract
The present invention relates to a process for preparing compounds of the general formula (I) in which R1 and R2 are defined as mentioned in the description, the pharmaceutically acceptable salts thereof and the solvates thereof, which can be prepared starting from compounds of the general formula (II) in which R1 is defined as mentioned in the description.
Description
NEUES HERSTELLVERFAHREN NEW MANUFACTURING PROCESS
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I.
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon.in which R 1 and R 2 are as defined in claim 1, their pharmaceutically acceptable salts and the solvates thereof.
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
TECHNISCHES GEBIETTECHNICAL AREA
Die vorliegende Erfindung betrifft ein technisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind.The present invention relates to a technical process for the preparation of compounds of the general formula I which possess CGRP-antagonistic properties. Furthermore, the invention relates to the compounds of general formulas V and VI per se, since they are particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.The compounds of the general formulas V and VI are valuable starting materials for the synthesis of the compounds of general formula I which possess CGRP-antagonistic properties.
Die isolierten Zwischenstufen fallen als kristalline Feststoffe an, was für die Aufreinigung sowie die Trennung eventuell anfallender Enantiomerengemische von großem Vorteil ist.The isolated intermediates are obtained as crystalline solids, which is for the purification and the separation of any resulting enantiomeric mixtures of great advantage.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
A first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
in derin the
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise H oder Benzyl, darstellt undR 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably H or benzyl, and
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobeiR 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oderR 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, vorzugsweise Morpholin-4-yl-,the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (te / f-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidine 1-yl, preferably morpholin-4-yl,
deren Salze und Solvate, umfassend die Schritte:their salts and solvates, comprising the steps:
(a) Umsetzung eines Glykolsäureethylester der allgemeinen Formel Il o(a) Reaction of a glycolic acid ethyl ester of the general formula II o
HCl X ^R3 HCl X ^ R 3
"^° , (II)"^ °, (II)
in der R3 eine C-ι-6-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise eine Ethylgruppe, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, vorzugsweise 3,4-Dihydro-2/-/- pyran oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, zu einem Ester der allgemeinen Formel III
PG -°\ (III)in which R 3 represents a C 1-6 -alkyl group, preferably an ethyl group, with a reagent for introducing a protective group, preferably 3,4-dihydro-2 / - / - pyran or benzyl chloride, optionally in the presence of an acid and in one nonpolar, aprotic solvent, to an ester of general formula III PG - ° \ (III)
in derin the
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
PG is a protective group, preferably a group selected from
R3 eine Ci-6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe, darstellt;R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group;
(b) Mischen eines unter (a) erhaltenen Esters der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel und Umsetzung in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV(b) mixing an ester of general formula III obtained under (a) with a solvent and reacting in the presence of a strong base with a compound of general formula IV
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist;in which R 1 is defined as mentioned above;
(c) Mischen einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V(c) mixing a compound of general formula V obtained under (b)
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einemin the PG, R 1 and R 3 are defined as mentioned above, with a
Lösungsmittel und Zugabe einer starken Base;Solvent and addition of a strong base;
(d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI
- A -(d) optionally recrystallization of a compound of general formula VI obtained under (c) - A -
in derin the
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
PG is a protective group, preferably a group selected from
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweiseR 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably
H oder Benzyl,H or benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
R4 1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, wobei die Reste R4 1 gleich oder verschieden sein können, undR 4 1 is benzyl, Ci -6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, wherein the radicals R 1 4 may be identical or different, and
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+, bevorzugt K+,M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
bedeutet, aus einem polaren Lösungsmittel und Isolieren der erhaltenen Verbindung;means, from a polar solvent and isolating the compound obtained;
(e) Mischen einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer Säure bei niedriger Temperatur;(e) mixing a compound of the general formula VI obtained under (d) with a solvent and adding an acid at low temperature;
(f) Abspalten einer Schutzgruppe PG aus einer unter (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII(f) splitting off a protective group PG from a compound of the general formula VII obtained under (e)
in der PG und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(g) Reduktion einer unter (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIIIin the PG and R 1 are defined as mentioned above; (g) reduction of a compound of general formula VIII obtained under (f)
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in which R 1 is defined as mentioned above, in the presence of a reducing agent and optionally additionally in the presence of a base to give a compound of general formula IX
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist; in which R 1 is defined as mentioned above;
(h) Isolieren einer unter (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX in Form eines Alkalisalzes der allgemeinen Formel X
/-\ „O~ M*(h) isolating a compound of general formula IX obtained under (g) in the form of an alkali metal salt of general formula X. / - \ "O ~ M *
° , (X) in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und M+ ein Metallkation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+ und K+, vorzugsweise Na+, darstellt, durch Zugabe einer entsprechenden Lauge, die ausgewählt ist aus der°, (X) in which R 1 is defined as above and M + is a metal cation selected from the group consisting of Li + , Na + and K + , preferably Na + , by addition of a corresponding alkali selected from of the
Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;Group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide;
(i) Kupplung einer unter (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl(i) Coupling of a compound of general formula X obtained under (h) with a compound of general formula XI
. (Xl)
in der R5 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;, (XI) in which R 5 represents an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom;
(j) Umsetzung eines in Schritt (i) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel XII(j) reacting a product of general formula XII formed in step (i)
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XIII in which R 1 is defined as mentioned above, with a compound of the general formulas XIII
R2 ( NH x n HCI w , (XIII) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet;R 2 (NH xn HCI w, (XIII) in which R 2 is defined as mentioned above and n is one of the numbers 0, 1, 2 or 3;
(k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend Abspaltung einer vorhandenen Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder einen Benzylrest darstellt; und(k) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 1 is a hydrogen atom, optionally followed by removal of an existing protective group from a compound of the general formula I in which R 1 is C (O) -O-benzyl, C (O ) -O-te / f-butyl or a benzyl radical; and
(I) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (k) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer physiologisch verträglichen Säure in einem polaren Lösungsmittel zu einem entsprechenden Salz, Auskristallisieren und Isolieren des entsprechenden Salzes.(I) optionally reacting a compound of general formula I obtained under (k), in which R 1 represents a hydrogen atom, with a physiologically acceptable acid in a polar solvent to form a corresponding salt, crystallizing out and isolating the corresponding salt.
Unter einer voranstehend erwähnten Schutzgruppe PG wird allgemein eine Schutzgruppe für eine Hydroxyfunktion verstanden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Trimethylsilylethyl-, te/f-Butyldimethylsilyl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl-, te/f-Butyloxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, te/f-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Frage.A protective group PG mentioned above is generally understood to mean a protective group for a hydroxyl function. For example, as a protecting group for a hydroxy group, the trimethylsilyl, trimethylsilylethyl, te / f-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, te / f-butyloxycarbonyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, te / f-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group in question.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente Glykolsäureethylester mit 1.0 bis 1.3 Äquivalenten eines Reagenzes zum Einbringen einer Schutzgruppe, beispielsweise
3,4-Dihydro-2/-/-pyran oder Benzylchlorid, umgesetzt werden. Das aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. In einer weiteren Ausführungsform können 0.1 bis 0.5 L Lösungsmittel/mol eingesetztem Glykolsäureethylester verwendet werden.In the reaction in step (a), 1.0 equivalents of ethyl glycolate with 1.0 to 1.3 equivalents of a reagent for introducing a protecting group, for example 3,4-dihydro-2 / - / - pyran or benzyl chloride. The aprotic solvent may be selected from the group consisting of methylene chloride, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene and corresponding mixtures of these solvents. In a further embodiment, 0.1 to 0.5 L of solvent / mole of ethyl glycolate used can be used.
Die in Schritt (a) verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure.The acid used in step (a) may be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid.
Die Umsetzung in Schritt (b) kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol, te/f-Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-te/f-butylat, Kalium-te/f-amylat, Natrium-te/f-butylat, Natrium-te/f-amylat und Lithium-te/f-butylat. Bei der Umsetzung in Schritt (b) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit 0.5 bis 2.0 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. In einer weiteren Ausführungsform werden 0.5 bis 1.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet.The reaction in step (b) may be carried out in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene, te / f-butylmethyl ether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers. The strong base used in the reaction may be selected from the group consisting of potassium te / f-butylate, potassium te / f-amylate, sodium te / f-butylate, sodium te / f-amylate and lithium te / f-butoxide. In the reaction in step (b) 1.0 equivalents of a compound of general formula IV can be reacted with 0.5 to 2.0 equivalents of a compound of general formula III. In a further embodiment, 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of the compound of general formula IV are used.
Die voranstehend unter schritt (c) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, te/f-Amylalkohol oder te/f-Butanol oder in einem Gemisch dieserThe reaction described above in step (c) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol, te / f-amyl alcohol or te / f-butanol or in a mixture of these
Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 1.0 bis 2.0 L Lösungsmittel/molSolvents are carried out. It can be 1.0 to 2.0 L solvent / mol
Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet werden.Compound of the general formula VI can be used.
Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Vorzugsweise wird die Base in einer Menge von 1.0 bis 1.2 mol pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen FormelThe strong inorganic base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide. Preferably, the base is used in an amount of 1.0 to 1.2 moles per mole of the compound of the general formula
V zugegeben.V admitted.
Die voranstehend unter Schritt (e) beschriebene Umsetzung kann in Toluol, te/f-Butyl- methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methyltetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 1.5 bis 5.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet werden.The reaction described above in step (e) can be carried out in toluene, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran as solvent. From 1.5 to 5.0 L of solvent / mole of compound of general formula VI may be used.
Die verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure; Salzsäure und Methansulfon-
säure kommen erfindungsgemäß eine besondere Bedeutung zu. Es können 1.5 bis 4.0 Äquivalente Säure pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI zugegeben werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis 25°C durchgeführt werden.The acid used may be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid; Hydrochloric acid and methanesulfone Acid according to the invention is of particular importance. It can be added 1.5 to 4.0 equivalents of acid per mole of compound of the general formula VI. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to 25 ° C.
Die voranstehend unter Schritt (f) erwähnte Abspaltung der Schutzgruppe PG kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience) beschrieben sind. Beispielsweise kann die voranstehend unter Schritt (f) beschriebene Abspaltung der Schutzgruppe PG in Toluol, te/f-Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methyltetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 1.5 bis 5.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet werden. Die verwendete Säure kann beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, p-Toluol- sulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure; Salzsäure und Methansulfonsäure kommen erfindungsgemäß eine besondere Bedeutung zu. Es können 1.5 bis 4.0 Äquivalente Säure pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VII zugegeben werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis 25°C durchgeführt werden.The removal of the protective group PG mentioned above under step (f) can be carried out by literature methods, as described, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience). For example, the deprotection of PG mentioned above in step (f) can be carried out in toluene, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran as a solvent. From 1.5 to 5.0 L of solvent / mole of compound of general formula VII can be used. The acid used may, for example, be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid; Hydrochloric acid and methanesulfonic acid are of particular importance in accordance with the invention. It can be added 1.5 to 4.0 equivalents of acid per mole of the compound of general formula VII. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to 25 ° C.
In einer weiteren Ausführungsform kann die voranstehend unter Schritt (f) erwähnte Abspaltung der Schutzgruppe PG in Dioxan oder Toluol als Lösungsmittel und unter Zugabe von Salzsäure erfolgen.In a further embodiment, the removal of the protective group PG in dioxane or toluene mentioned above under step (f) can be carried out as solvent and with the addition of hydrochloric acid.
Die voranstehend unter Schritt (g) erwähnte Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Λ/-Methylmorpholin, Λ/-Methylpyrrolidin und Pyridin. Es können 2.0 bis 2.6 Äquivalente Base pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII zugegeben werden. Das ebenfalls unter Schritt (g) beschriebene Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus ß-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boran und Methyl- CBS-oxazaborolidin. Es können 1.0 bis 1.6 Äquivalente Reduktionsmittel pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII zugegeben werden.
Die voranstehend unter Schritt (h) beschriebene Isolierung eines Alkalisalzes erfolgt durch Zugabe einer entsprechenden anorganischen Lauge. Diese kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung. Es können 1.0. bis 1.5 mol Lauge pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IX zugegeben werden.The base mentioned above under step (g) may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, Λ / -methylmorpholine, Λ / -methylpyrrolidine and pyridine. It can be added 2.0 to 2.6 equivalents of base per mole of the compound of general formula VIII. The reducing agent also described in step (g) may be selected from the group consisting of β-chlorodiisopinocampheylborane, Alpine-borane and methyl-CBS-oxazaborolidine. It can be added 1.0 to 1.6 equivalents of reducing agent per mole of compound of the general formula VIII. The isolation of an alkali salt described above under step (h) is carried out by adding a corresponding inorganic alkali. This may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferably in the form of an aqueous solution. It can 1.0. to 1.5 moles of alkali per mole of compound of general formula IX are added.
Bei der Kupplung in Schritt (i) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel X und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl in einem polaren Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden.In the coupling in step (i) 1.0 equivalents of a compound of general formula X and 1.0 to 1.5 equivalents of a compound of general formula XI can be suspended in a polar solvent and reacted at elevated temperature in the presence of a strong base.
Als polare Lösungsmittel können erfindungsgemäß te/f-Butanol, te/f-Amylalkohol, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidon oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Vorzugsweise werden 3.0 bis 6.0 L Lösungsmittel pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X verwendet. Die verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium- te/f-butylat, Natrium-te/f-butylat, Lithium-te/f-butylat, Kalium-te/f-amylat und Natrium- te/f-amylat. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 40 und 900C durchgeführt werden.As polar solvents can be used according to the invention te / f-butanol, te / f-amyl alcohol, dimethylformamide, Λ / -methylpyrrolidone or tetrahydrofuran. Preferably 3.0 to 6.0 L of solvent are used per mole of compound of the general formula X used. The base used may be selected from the group consisting of potassium te / f-butylate, sodium te / f-butylate, lithium te / f-butylate, potassium te / f-amylate and sodium te / f-amylate , The reaction can be carried out at a temperature between 40 and 90 0 C.
Die voranstehend unter Schritt (j) beschriebene Umsetzung kann bei niedrigerThe reaction described above under step (j) may be at lower
Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet. Das verwendete Amin kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin. Es kann in einer Menge von 4.0 bis 6.0 Äquivalenten pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet werden. Das Kondensationsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propan- phosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethyl- amino-propyl)-carbodiimid und Chlordimethoxy-triazin, gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol oder Pentafluorphenol. Es wird
vorzugsweise in einer Menge von 1.5 bis 2.0 Äquivalenten pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet.Temperature in the presence of an amine and a condensing agent in a polar, aprotic solvent. Preferably, 1.0 to 1.5 equivalents of a compound of the general formula XIII are used per mole of the compound of the general formula XII used. The amine used may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, ethyldiisopropylamine and tributylamine. It may be used in an amount of from 4.0 to 6.0 equivalents per mole of compound of general formula XII used. The condensing agent may be selected from the group consisting of propane phosphonic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, carbonylditriazole, 2- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-ethyl -3- (3'-dimethylamino-propyl) -carbodiimide and chlordimethoxy-triazine, optionally in the presence of hydroxysuccinimide, hydroxybenzotriazole, p-nitrophenol or pentafluorophenol. It will preferably in an amount of 1.5 to 2.0 equivalents per mole of the compound of general formula XII used.
Als polares, aprotisches Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol oder Ethylacetat verwendet werden. Es wird vorzugsweise in einer Menge von 4.0 bis 6.0 L pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet.As the polar, aprotic solvent, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene or ethyl acetate can be used. It is preferably used in an amount of 4.0 to 6.0 L per mole of the compound of general formula XII.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchgeführt.The reaction at a temperature between 0 and 50 0 C. According to the invention preferably carried out.
Zur optionalen Abspaltung einer Schutzgruppe in Schritt (k) wird eine in Schritt (j) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 C(O)-O-Benzyl oder einen Benzylrest darstellt, in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol oder Propanol, gelöst, und in einem Druckreaktor hydriert. Als Hydrierungsmittel können beispielsweise Pd/C oder Pd(OH)2 verwendet werden. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, durch Aufkonzentrierung des Lösungsmittels unter Zugabe eines weiteren polaren Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, erhalten werden.For optional deprotection in step (k), a compound of general formula I obtained in step (j) in which R 1 represents C (O) -O-benzyl or a benzyl radical in a polar solvent such as methanol, Ethanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene or propanol, and hydrogenated in a pressure reactor. As the hydrogenating agent, for example, Pd / C or Pd (OH) 2 can be used. Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 3 bar. After filtering off the catalyst, the compound of the general formula I in which R 1 represents a hydrogen atom can be obtained by concentrating the solvent with the addition of another polar solvent, preferably ethanol.
Die voranstehend unter Schritt (I) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Wasser oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel erfolgen. Die physiologisch verträgliche Säure kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure und Zitronensäure.The reaction described above under step (I) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol or water or in a mixture of these solvents. The physiologically acceptable acid may be selected from the group consisting of hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid and citric acid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XlThe compounds of general formula XI
■ (XI)
in der R5 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet, werden nach einem Verfahren hergestellt, umfassend die Schritte:■ (XI) in which R 5 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical which is bonded via a nitrogen atom, are prepared by a process comprising the steps:
(a) Lösen von Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldi- imidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel und Umsetzung bei erhöhter Temperatur mit 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2/-/-1 ,3-benzodi- azepin-2-on; und(a) dissolving carbonyldiimidazole or carbonylditriazole, preferably carbonyldiimidazole, in a polar, aprotic solvent and reacting at elevated temperature with 1,3,4,5-tetrahydro-3- (4-piperidinyl) -2 / - / - 1 , 3-benzodiazepine-2-one; and
(b) Auskristallisieren eines in Schritt (a) entstandenen Rohprodukts durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels, wenn R5 eine Imidazol- Gruppe darstellt.(b) crystallizing a crude product formed in step (a) by adding another polar aprotic solvent when R 5 represents an imidazole group.
Das voranstehend unter Schritt (a) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, te/f-Butylmethylether, Λ/,Λ/-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Λ/-Methylpyrrolidon.The solvent mentioned above under step (a) may be selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, tert.-butylmethyl ether, .alpha.,. Omega.-dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine and .omega.-methylpyrrolidone.
Das voranstehend unter Schritt (b) erwähnte polare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus te/f-Butylmethylether, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol und 2-Methyltetrahydrofuran.The polar, aprotic solvent mentioned above under step (b) may be selected from the group consisting of tert-butyl methyl ether, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and 2-methyltetrahydrofuran.
Ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2/-/-1 ,3-benzodi- azepin-2-on wird in der europäischen Patentanmeldung Nr. 04017424.5 beschrieben.A process for the preparation of 1, 3,4,5-tetrahydro-3- (4-piperidinyl) -2 / - / - 1, 3-benzodiazepine-2-one is described in European Patent Application No. 04017424.5.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel VA second object of the present invention relates to the compounds of general formula V
in der in the
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
PG is a protective group, preferably a group selected from
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, undR 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably benzyl, and
R3 C-ι-6-Alkyl, vorzugsweise Ethyl,R 3 C-ι- 6 alkyl, preferably ethyl,
bedeutet.means.
Ein bevorzugter zweiter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln Va bis Vd:A preferred second article comprises the following compounds of formulas Va to Vd:
Nr. StrukturNo structure
(Vd).
Ein weiter bevorzugter zweiter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-Benzyloxy- 3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydropyran-2-yloxy)-acrylsäureethylester der Formel Va (Vd). A further preferred second object relates to the compound (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydropyran-2-yloxy) -acrylic acid ethyl ester of the formula Va
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist. which is crystalline and characterized by a high degree of stability.
Die kristalline Verbindung der Formel Va ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 123 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).The crystalline compound of formula Va is characterized by a characteristic melting point of T = 123 ± 3 ° C. The listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (Netzsch STA Jupiter).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel V als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend unter der ersten Ausführungsform beschriebenen Verfahren.Another object of the present invention relates to the use of the above compounds of general formula V as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VA third object of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula V
in der in the
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt ausPG is a protective group, preferably a group selected from
^ und ^ ^ ,^ and ^ ^,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, undR 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably benzyl, and
R3 d-6-Alkyl, vorzugsweise Ethyl, bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dassR 3 is D- 6- alkyl, preferably ethyl, characterized in that
(a) ein Glykolsäureester der allgemeinen Formel Il o "^° , (II)(a) a glycolic ester of the general formula II.
in der R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise eine Ethylgruppe, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, vorzugsweise 3,4-Dihydro-2/-/- pyran, Benzyltrichloracetimidat oder ein Benzylhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, in einem unpolaren, aprotischenin which R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group, with a reagent for introducing a protecting group, preferably 3,4-dihydro-2 / - / - pyran, benzyl trichloroacetimidate or a benzyl halide, optionally in the presence of an acid or Base, in a nonpolar, aprotic
Lösungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel III oSolvent to an ester of general formula III o
PG ^ o ; (in) PG ^ o ; (in)
in derin the
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
PG is a protective group, preferably a group selected from
R3 eine Ci-6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe,R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group,
darstellt, umgesetzt wird;is implemented;
(b) ein unter (a) erhaltener Ester der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel gemischt und in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV(B) an ester of general formula III obtained under (a) mixed with a solvent and in the presence of a strong base with a compound of general formula IV
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und
(c) eine auf diese Weise unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vin which R 1 is defined as mentioned above, is reacted and (c) a compound of general formula V obtained in this way under (b)
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, gegebenenfalls umkristallisiert wird.in the PG, R 1 and R 3 are defined as mentioned above, optionally recrystallized.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente Glykolsäureethylester mit 1.0 bis 1.1 Äquivalenten eines Reagenzes zum Einbringen einer Schutzgruppe, beispielsweise 3,4-Dihydro-2/-/-pyran oder Benzylchlorid, umgesetzt werden. Das unpolare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. Es können 0.1 bis 0.5 L Lösungsmittel/mol Glykolsäureethylester verwendet werden. Das in Schritt (a) verwendete Benzylhalogenid kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Benzylchlorid, Benzylbromid und Benzyliodid. Die in Schritt (a) verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure. Die in Schritt (a) verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus anorganischen Basen oder organischen Basen. Als anorganische Basen können Alkali- metallhydroxide, beispielsweise Natriunhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Silberoxid verwendet werden. Als organische Basen können tertiäre Amine, beispielsweise Triethyl- amin oder Hünig-Base, verwendet werden.In the reaction in step (a), 1.0 equivalent of ethyl glycolate may be reacted with 1.0 to 1.1 equivalents of a protective group-introducing reagent, for example, 3,4-dihydro-2 / - / - pyran or benzyl chloride. The non-polar, aprotic solvent may be selected from the group consisting of toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene and corresponding mixtures of these solvents. From 0.1 to 0.5 L of solvent per mole of glycolic acid ethyl ester can be used. The benzyl halide used in step (a) may be selected from the group consisting of benzyl chloride, benzyl bromide and benzyl iodide. The acid used in step (a) may be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid. The base used in step (a) may be selected from the group consisting of inorganic bases or organic bases. As inorganic bases, alkali metal hydroxides, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or silver oxide can be used. As organic bases, tertiary amines, for example triethylamine or Hünig base, can be used.
Die Umsetzung in Schritt (b) kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran, te/f-Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 1 ,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Kalium-te/f-butylat, Kalium-te/f-amylat, Natrium-te/f-butylat, Natrium-te/f-amylat, Lithium-te/f-butylat. Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel V kristallin sind, können sie wie voranstehend unter Schritt (c) beschrieben umkristallisiert werden.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel VIThe reaction in step (b) may be carried out in a solvent selected from the group consisting of 2-methyltetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran, te / f-butylmethyl ether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers. The strong base used in the reaction may be selected from the group consisting of 1, 4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), potassium te / f-butylate, potassium te / f-amylate, sodium te / f-butylate, sodium te / f-amylate, lithium te / f-butylate. If the compounds of the general formula V are crystalline, they can be recrystallized as described above under step (c). A fourth subject of the present invention relates to the compounds of general formula VI
in derin the
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
PG is a protective group, preferably a group selected from
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl,R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, preferably benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
»4.1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl und»4.1 benzyl, Ci -6- alkyl or C 3-6 -cycloalkyl and
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+, bevorzugt K+,M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
bedeutet.means.
Ein bevorzugter vierter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln VIa bis VId:A preferred fourth article comprises the following compounds of formulas VIa to VId:
Nr. StrukturNo structure
(VIa),
Nr. Struktur (Via), No structure
sowie gegebenenfalls deren Hydrate.and optionally their hydrates.
Ein weiter bevorzugter vierter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-Benzyloxy- 3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz der Formel VIaA further preferred fourth article relates to the compound (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethylphenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acrylic acid monopotassium salt of the formula VIa
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist. which is crystalline and characterized by a high degree of stability.
Die kristalline Verbindung der Formel VIa ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 89 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential
Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).The crystalline compound of formula VIa is characterized by a characteristic melting point of T = 89 ± 3 ° C. The listed value was by differential Scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C / min) determined (Netzsch STA Jupiter).
Ein weiter bevorzugter vierter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-te/f-Butyl- oxycarbonyloxy-S.δ-dimethyl-phenyl^-tetrahydro-pyran^-yloxy^acrylsäure-monodicyclo- hexylaminsalz der Formel VIeA further preferred fourth subject relates to the compound (3Z) -3- (4-tert.-butyl-oxycarbonyloxy-S, 6-dimethylphenyl) -tetrahydropyrane-oxyalkanoyl-monodicyclohexylamine salt of the formula VIe
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist. which is crystalline and characterized by a high degree of stability.
Die kristalline Verbindung der Formel VIe ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 140 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).The crystalline compound of the formula VIe is characterized by a characteristic melting point of T = 140 ± 3 ° C. The listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (Netzsch STA Jupiter).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genanten Verbindungen der allgemeinen Formel VI als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend unter der ersten Ausführungsform beschriebenen Verfahren.Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula VI as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIA fifth subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula VI
in derin the
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
PG is a protective group, preferably a group selected from
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, preferably benzyl, R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
R4-1 Benzyl, d-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl undR 4 - 1 is benzyl, d -6- alkyl or C 3-6 -cycloalkyl and
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+, bevorzugt K+,M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dassmeans, characterized in that
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V(a) a compound of general formula V
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem polaren Lösungsmittel gemischt und eine starke anorganische Base zugegeben wird; undin the PG, R 1 and R 3 are defined as mentioned above, mixed with a polar solvent and a strong inorganic base is added; and
(b) eine unter (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI(b) a compound of general formula VI obtained under (a)
in der PG, R1 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, anschließend isoliert wird.in the PG, R 1 and R 4 are defined as mentioned above, then isolated.
Die voranstehend unter Schritt (a) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, te/f-Amylalkohol oder te/f-Butanol oder in einem Gemisch dieser polaren Lösungsmittel erfolgen.
Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid.The reaction described above under step (a) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol, te / f-amyl alcohol or te / f-butanol or in a mixture of these polar solvents. The strong inorganic base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
Die Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V erfolgt wie voranstehend unter der dritten Ausführungsform beschrieben.The preparation of a starting compound of general formula V is carried out as described above in the third embodiment.
Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIIIA sixth aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula XIII
R2 ( NH x n HCl w , (XIII)R 2 (NH xn HCl w, (XIII)
in derin the
n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 undn one of the numbers 1, 2 or 3 and
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobeiR 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oderR 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, vorzugsweise Morpholin-4-yl,the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 - (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidine 1-yl, preferably morpholin-4-yl,
umfassend die Schritte:comprising the steps:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV(a) reaction of 1-benzylpiperidone with an amine of general formula XIV
H-NR2 1R2 2 , (XIV)H-NR 2 1 R 2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;
(b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XVin which R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, in a solvent with elimination of water; (b) reducing the enamine formed under (a) under pressure and in the presence of a catalyst and isolating the product of general formula XV obtained
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure;in which n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, by addition of hydrochloric acid;
(c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel(c) removing the benzyl protecting group from a compound of the general formula XV obtained under (b) and isolating a compound of the general formula
XVI
XVI
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind.in which n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente 1-Benzylpiperidon mit 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Formel XIV umgesetzt werden.In the reaction in step (a) 1.0 equivalents of 1-benzylpiperidone can be reacted with from 1.8 to 2.2 equivalents, preferably 2.0 equivalents, of an amine of general formula XIV.
Das verwendete Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Toluol und Methyltetrahydrofuran, wobei Isopropylacetat bevorzugt verwendet wird. Vorzugsweise werden 0.5 bis 1.0 L Lösungsmittel/mol 1-Benzylpiperidon verwendet.The solvent used may be selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene and methyltetrahydrofuran, with isopropyl acetate being preferably used. Preferably, 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of 1-benzylpiperidone are used.
Die Reduktion in Schritt (b) wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Raney-Nickel, Platin/Kohle und Platindioxid; bevorzugt wird Raney-Nickel verwendet. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 700C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden.
Zur Isolierung eines Hydrochlorids der allgemeinen Formel XV werden 2.0 bis 2.5 Äquivalente Salzsäure zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetztem 1-Benzylpiperidon.The reduction in step (b) is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and platinum dioxide; Raney nickel is preferably used. Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 20 to 70 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar. After filtering off the catalyst, the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent. To isolate a hydrochloride of the general formula XV, 2.0 to 2.5 equivalents of hydrochloric acid are added, based on the amount of 1-benzylpiperidone used.
Die unter Schritt (c) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, kann mittels Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, te/f-Butanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 0.5 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, vorzugsweise von 0.7 bis 2.2 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, bevorzugt von 0.7 bis 1.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, besonders bevorzugt von 1.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, zugegeben werden. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle und Palladiumhydroxid; bevorzugt wird Palladium/Kohle verwendet.The removal of a benzyl protecting group from a compound of general formula XV described in step (c) can be carried out by hydrogenation in a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place. In this case, the solvent may be used in an amount of 0.5 to 2.5 L / mol of the compound of general formula XV, preferably from 0.7 to 2.2 L / mol of the compound of general formula XV used, preferably from 0.7 to 1.5 L / mol of compound of general formula XV , particularly preferably 1.0 L / mol of the compound of the general formula XV used. The hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used.
Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Das Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar. The isolation of a compound of the general formula XIII can be carried out, for example, by means of crystallization.
Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der n und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, auch nach einem Verfahren hergestellt werden, umfassend die Schritte:Alternatively, a compound of general formula XIII, wherein n and R 2 are defined as mentioned above, may also be prepared by a process comprising the steps:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV(a) reaction of 1-benzylpiperidone with an amine of general formula XIV
H-NR2 1R2 2 , (XIV)H-NR 2 1 R 2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;in which R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, in a solvent with elimination of water;
(b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV
(b) reducing the enamine formed under (a) under pressure and in the presence of a catalyst and isolating the product of general formula XV obtained
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure;in which n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, by addition of hydrochloric acid;
(c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Base in einem polaren Lösungsmittel, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVV eennttsstteehhtt,, iinn d der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt;(c) reacting a compound of the general formula XV obtained under (b), in which n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, with a base in a polar solvent, whereby a compound of the general formula XXVV is opened, iinn d of R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above and n represents the number 0;
(d) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI(d) removing the benzyl protecting group from a compound of general formula XV obtained under (c) and isolating a compound of general formula XVI
HN χ VN X n HCI R22 , (XVI) HN χ V N X n HCI R 22 , (XVI)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt; undin which R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above and n represents the number 0; and
(e) Umsetzung einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt, durch Zugabe von Salzsäure in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 darstellt.(e) reacting a compound of the general formula XVI obtained under (d) in which n represents the number 0, by adding hydrochloric acid in a solvent to a compound of the general formula XVI in which n is one of the numbers 1, 2 or 3 represents.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente 1-Benzylpiperidon mit 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Formel XIV umgesetzt werden.In the reaction in step (a) 1.0 equivalents of 1-benzylpiperidone can be reacted with from 1.8 to 2.2 equivalents, preferably 2.0 equivalents, of an amine of general formula XIV.
Das verwendete Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Toluol und Methyltetrahydrofuran, wobei Isopropylacetat
bevorzugt verwendet wird. Vorzugsweise werden 0.5 bis 1.0 L Lösungsmittel/mol 1-Benzylpiperidon verwendet.The solvent used may be selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene and methyltetrahydrofuran, with isopropyl acetate is preferably used. Preferably, 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of 1-benzylpiperidone are used.
Die Reduktion in Schritt (b) wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Raney-Nickel, Platin/Kohle undThe reduction in step (b) is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and
Platindioxid; bevorzugt wird Raney-Nickel verwendet. Vorteilhafte Bedingungen für dieplatinum; Raney nickel is preferably used. Favorable conditions for the
Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 700C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden. Zur Isolierung eines Hydrochlorids der allgemeinen Formel XV werden 2.0 bis 2.5Hydrogenation are temperatures of 20 to 70 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar. After filtering off the catalyst, the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent. To isolate a hydrochloride of general formula XV become 2.0 to 2.5
Äquivalente Salzsäure zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetztemEquivalent hydrochloric acid added, based on the amount of used
1-Benzylpiperidon.1-benzylpiperidone.
Die unter Schritt (c) beschriebene Umsetzung kann in einem polaren Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol,The reaction described in step (c) may be carried out in a polar solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol,
Butanol, Wasser, te/f-Butanol oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 1.0 bis 3.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV verwendet werden.Butanol, water, te / f-butanol or mixtures of these solvents, take place. In this case, the solvent can be used in an amount of 1.0 to 3.0 L / mol of the compound of general formula XV used.
Als Base kann ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, verwendet werden.As the base, an alkali metal hydroxide or an alkali carbonate, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate can be used.
Die unter Schritt (d) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, kann mittels Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, te/f-Butanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 0.5 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, vorzugsweise von 0.7 bis 1.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, besonders bevorzugt von 1.3 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, zugegeben werden.The removal of a benzyl protective group from a compound of the general formula XV described under step (d) can be carried out by hydrogenation in a polar solvent, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place. In this case, the solvent may be used in an amount of 0.5 to 2.5 L / mol of the compound of the general formula XV, preferably of 0.7 to 1.5 L / mol of the compound of the general formula XV, particularly preferably of 1.3 L / mol of the compound of the general formula XV used, be added.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle und Palladiumhydroxid; bevorzugt wird Palladium/Kohle verwendet.
Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar.The hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used. Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
Das Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.The isolation of a compound of the general formula XIII can be carried out, for example, by means of crystallization.
Die unter schritt (e) beschriebene Umsetzung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 1 , 2 oder 3 darstellt, erfolgt durch Zugabe von 1.8 bis 2.5 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 bis 2.2 Äquivalenten Salzsäure, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt.The reaction described under step (e) to give a compound of general formula XVI, in which n is the number 1, 2 or 3, is carried out by adding 1.8 to 2.5 equivalents, preferably 2.0 to 2.2 equivalents of hydrochloric acid, in each case based on the amount of used compound of general formula XVI, in which n represents the number 0.
Als Lösungsmittel können Methanol oder Ethanol verwendet werden. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 1.0 bis 7.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XVI zugegeben, in der n die Ziffer 0 darstellt.As the solvent, methanol or ethanol can be used. The solvent is added in an amount of 1.0 to 7.0 L / mol of the compound of general formula XVI used in which n represents the number 0.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XIII als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend unter der ersten Ausführungsform beschriebenen Verfahren.Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula XIII as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONENUSED TERMS AND DEFINITIONS
Unter dem Begriff "sekundäres Amin" wird eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR2 1R2 2 verstanden, wobei die Reste R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ci-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR2 1R2 2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus derThe term "secondary amine" an amino group of formula -NR 2 is meant 1 R 2 2, where the radicals R 1 and R 2 can be independently selected from 22 the group consisting of Ci -3 alkyl, and benzyl, or the group -NR 2 1 R 2 2 together forms a cyclic amine which may be selected from among
Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -d-s-Alkylcarbonyl-piperazin^-yl, 1 -te/f-Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, 1 -Benzyloxy- carbonyl-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yk Als Beispiele werden hierfür genannt:A group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1-ds-alkylcarbonyl-piperazine ^ -yl, 1-th / f-butyloxycarbonyl-piperazine-4 -yl, 1-benzyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, piperidin-1-yl, and pyrrolidin-1-yk Examples include:
H3C CH, CH, H 3 C CH, CH,
) — CH, *— N *— N) - CH, * - N * - N
*-N x — CH,* -N x - CH,
) — CH, CH,) - CH, CH,
*— N *— N /=x /* - N * - N / = x /
^CH, X (\ /) —N^ CH, X ( \ / ) -N
— \- \
// O O O/ / OOO
*— N N *— N N — -( *— N N- //* - N N * - N N - - (* - N N- //
\ ' CH3 \ — — CH3 \- -CH3 \ CH 3 \ - - CH 3 \ - CH 3
H 3c
H 3 c
*— N ) *— N* - N) * - N
Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, te/f-Amyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr etc. verwendet.The term "C 1-3 -alkyl" (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 by the term "C 1-6 -alkyl" Understood carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, / so-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, te / f-amyl or n-hexyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -P, etc. are also used for the abovementioned groups.
Unter dem Begriff "Cs-β-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z.B. Amino- funktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen.The term "Cs-β-cycloalkyl" (including those which are part of other groups) means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, te / f-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine. The compounds of general formula I may have basic groups such as amino functions. They can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, Maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.The invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
EXPERIMENTELLER TEILEXPERIMENTAL PART
Beispiel 1.1 : (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethylester (B)
Example 1.1: (Tetrahydropyran-2-yloxy) -acetic acid ethyl ester (B)
(A) (B)(A) (B)
20.00 kg (182.50 mol) Glykolsäureethylester (A) wurden in 60.0 L Toluol gelöst und 71.04 g (0.366 mol) 4-Toluolsulfonsäure Monohydrat zugegeben. Zur erhaltenen Reaktionsmischung wurde bei 200C eine Lösung aus 15.83 kg (182.50 mol) 3,4-Dihydro-2/-/-pyran in 40.0 L Toluol zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 200C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 37.0 L Wasser und 3.69 L (49.28 mol) Ammoniaklösung (25%) versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 40.0 L Wasser gewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Ausbeute: 32.0 kg (88% der Theorie)20.00 kg (182.50 mol) of ethyl glycolate (A) were dissolved in 60.0 L of toluene and 71.04 g (0.366 mol) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate were added. To the resulting reaction mixture was stirred at 20 0 C a solution of 15.83 kg (182.50 mol) of 3,4-dihydro-2 / - / - pyran are added dropwise in 40.0 L of toluene. Subsequently, the reaction mixture was stirred for 1 hour at 20 0 C and after complete reaction with 37.0 L of water and 3.69 L (49.28 mol) of ammonia solution (25%). After phase separation, the organic phase was washed with 40.0 L of water and then the solvent was distilled off completely in vacuo. Yield: 32.0 kg (88% of theory)
Beispiel 1.2: (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethylester (B)
(A) (ß)
100.00 kg (960.52 mol) Glykolsäureethylester (A) wurden in 180.0 L Toluol gelöst und 365.22 g (1.92 mol) 4-Toluolsulfonsäure Monohydrat zugegeben. Zur erhaltenen Reaktionsmischung wurde bei 200C eine Lösung aus 80.80 kg (960.52 mol) 3,4-Dihydro- 2/-/-pyran zugetropft und anschließend mit 20.0 L Toluol nachgewaschen. Die Reaktions- mischung wurde 1 Stunde bei 200C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mitExample 1.2: (Tetrahydropyran-2-yloxy) -acetic acid ethyl ester (B) (A) ( ß ) 100.00 kg (960.52 mol) of ethyl glycolate (A) were dissolved in 180.0 L of toluene and 365.22 g (1.92 mol) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate were added. To the resulting reaction mixture was stirred at 20 0 C a solution of 80.80 kg (960.52 mol) of 3,4-dihydro-2 / - / - pyran was added dropwise and then washed with 20.0 L of toluene. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 20 0 C and after complete reaction with
100.0 L Wasser und 6.53 kg (96.05 mol) Ammoniaklösung (25%) versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 100.0 L Wasser gewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Ausbeute: 188.4 kg (94.7% der Theorie)100.0 L of water and 6.53 kg (96.05 mol) of ammonia solution (25%) were added. After phase separation, the organic phase was washed with 100.0 L of water and then the solvent was distilled off completely in vacuo. Yield: 188.4 kg (94.7% of theory)
Beispiel 2.1 : (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäureethylester (D)Example 2.1: (3Z) -3- (4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydropyran-2-yloxy) -acrylic acid ethyl ester (D)
20.00 kg (83.23 mol) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (C) wurden in 50.0 L Tetra- hydrofuran gelöst und 31.68 kg (149.81 mol) (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäure- ethylester (B) zugegeben. Bei 20°C wurden 25.68 kg (91.55 mol) Kalium-te/f-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 3.5 Stunden bei 200C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 120.0 L Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf 00C abgekühlt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Produkt abzentrifugiert und getrocknet.20.00 kg (83.23 mol) of 4-benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyde (C) were dissolved in 50.0 L tetrahydrofuran and 31.68 kg (149.81 mol) of ethyl (tetrahydropyran-2-yloxy) acetic acid (B) were added. At 20 ° C 25.68 kg (91.55 mol) of potassium te / f-amylate were added dropwise (45% in tetrahydrofuran). Subsequently, the resulting reaction mixture was stirred for 3.5 hours at 20 0 C and after complete reaction with 120.0 L of water. The resulting suspension was cooled to 0 ° C. and stirred for 1 hour at this temperature. Subsequently, the product was centrifuged off and dried.
Ausbeute: 25.04 kg (73% der Theorie)Yield: 25.04 kg (73% of theory)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 122.6°CChemical purity (HPLC): 99.8% Melting point: 122.6 ° C
Beispiel 2.2: (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäureethylester (D)
Example 2.2: (3Z) -3- (4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acrylic Acid Ethyl Ester (D)
100.0 kg (416.15 mol) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (C) wurden in 200.0 L Tetra- hydrofuran gelöst und 141.41 kg (749.06 mol) (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethyl- ester (B) zugegeben. Bei 200C wurden 128.42 kg (457.76 mol) Kalium-te/f-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden bei 25°C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 300.0 L Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Anschließend wurde das Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 118.9 kg (69.6% der Theorie)100.0 kg (416.15 mol) of 4-benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyde (C) were dissolved in 200.0 L of tetrahydrofuran and 141.41 kg (749.06 mol) of (tetrahydropyran-2-yloxy) -acetic acid ethyl ester (B) were added. At 20 0 C 128.42 kg (457.76 mol) of potassium te / f-amylate (45% in tetrahydrofuran) were added dropwise. Subsequently, the resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at 25 ° C and after complete reaction with 300.0 L of water. The resulting suspension was stirred for 1 hour at 25 ° C. Subsequently, the product was centrifuged off and dried. Yield: 118.9 kg (69.6% of theory)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 122.6°CChemical purity (HPLC): 99.8% Melting point: 122.6 ° C
Beispiel 3.1 : (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E)Example 3.1: (3Z) -3- (4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acrylic Acid Monopotassium Salt (E)
35.00 kg (85.26 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäureethylester (D) wurden in 157 L te/f-Butanol suspendiert und 11.69 kg (93.79 mol) einer 45%igen Kaliumhydroxid-Lösung zudosiert. Nach Spülen mit 17.5 L tert- Butanol wurde die Reaktionsmischung zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf 600C abgekühlt und 140.0 L te/f-Butylmethylether zugegeben. Danach wurde die Lösung weiter abgekühlt und bei 200C angeimpft. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 200C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 35.50 kg (99% der Theorie)35.00 kg (85.26 mol) of (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yl-oxy) -acrylsäureethylester (D) were in 157 L te / f Butanol suspended 11.69 kg (93.79 mol) of a 45% potassium hydroxide solution. After rinsing with 17.5 L tert-butanol, the reaction mixture was heated to reflux and stirred for 1 hour. Subsequently, the solution was cooled to 60 ° C. and 140.0 L of tert-butyl methyl ether were added. Thereafter, the solution was further cooled and seeded at 20 0 C. After 1.5 hours of stirring at 20 0 C, the product obtained was centrifuged and dried. Yield: 35.50 kg (99% of theory)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 89°C
Beispiel 3.2: (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E)Chemical purity (HPLC): 99.8% Melting point: 89 ° C Example 3.2: (3Z) -3- (4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acrylic Acid Monopotassium Salt (E)
115.0 kg (280.15 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäureethylester (D) wurden in 430 L te/f-Amylalkohol suspendiert und 38.42 kg (308.16 mol) einer 45%igen Kaliumhydroxid-Lösung zudosiert. Nach Spülen mit 30.0 L te/f-Amylalkohol wurde die Reaktionsmischung zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf 600C abgekühlt und 230.0 L te/f-Butyl- methylether zugegeben. Danach wurde die Lösung weiter abgekühlt und bei 400C angeimpft. Nach 1.0 Stunden Rühren bei 200C wurde das erhaltene Produkt abzentri- fugiert und getrocknet. Ausbeute: 1 16.6 kg (99% der Theorie) Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 89°C115.0 kg (280.15 mol) of (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethylphenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yl-oxy) -acrylic acid ethyl ester (D) were dissolved in 430 L / f Amyl alcohol suspended and 38.42 kg (308.16 mol) of a 45% potassium hydroxide solution added. After rinsing with 30.0 L of tert-amyl alcohol, the reaction mixture was heated to reflux and stirred for 1 hour. The solution was then cooled to 60 ° C. and 230.0 L of tert-butyl methyl ether were added. Thereafter, the solution was further cooled and seeded at 40 0 C. After 1.0 hours of stirring at 20 0 C, the product obtained was abzentri- fugue and dried. Yield: 1 16.6 kg (99% of theory) Chemical purity (HPLC): 99.8% Melting point: 89 ° C
Beispiel 4.1 : (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)Example 4.1: (α / α) α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt (H)
24.00 kg (57.07 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 240.0 L 2-Methyltetrahydrofuran suspendiert. Bei 0 bis 5°C wurden 12.07 kg (125.55 mol) Methansulfonsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei 00C 30 Minuten gerührt. Nach Abkühlen der erhaltenen Lösung auf -15°C wurden 13.86 kg (136.97 mol) Triethylamin zugegeben. Die
erhaltene Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von -15°C mit 42.24 kg (85.60 mol) mit Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt. Anschließend ließ man die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 1 Stunde auf 110C ansteigen und tropfte 48.0 L Wasser zu. Die Temperatur des 2-Phasengemisches wurde auf 25°C eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 48.0 L Wasser gewaschen. Anschließend wurden im Vakuum 144 L Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von 168.0 L Tetrahydrofuran verdünnt und auf 3°C abgekühlt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde bei 3°C angeimpft und eine Mischung aus 4.79 kg (59.92 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) in 20 L Wasser zudosiert. Nach 45 Minuten Rühren bei 0 bis 5°C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet.24.00 kg (57.07 mol) of (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yl-oxy) -acrylic acid monopotassium salt (E) were dissolved in 240.0 L 2 -Methyltetrahydrofuran suspended. At 0 to 5 ° C 12.07 kg (125.55 mol) of methanesulfonic acid were added. The resulting suspension was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After cooling the resulting solution to -15 ° C 13.86 kg (136.97 mol) of triethylamine were added. The The suspension obtained was then admixed with 42.24 kg (85.60 mol) of diisopinocampheyl boron chloride (65% in heptane) at a temperature of -15 ° C. The temperature of the reaction mixture was then allowed to rise to 11 ° C. in the course of 1 hour, and 48.0 l of water were added dropwise. The temperature of the 2-phase mixture was adjusted to 25 ° C and the aqueous phase separated. The organic phase was washed with 48.0 L of water. Subsequently, 144 L of solvent were distilled off in vacuo. The resulting residue was diluted by the addition of 168.0 L tetrahydrofuran and cooled to 3 ° C. The resulting reaction solution was seeded at 3 ° C and a mixture of 4.79 kg (59.92 mol) of sodium hydroxide solution (50%) in 20 L of water metered. After 45 minutes of stirring at 0 to 5 ° C, the product obtained was removed by centrifugation and dried.
Ausbeute: 9.80 kg (53% der Theorie) ee-Wert: 98%Yield: 9.80 kg (53% of theory) ee value: 98%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9%Chemical purity (HPLC): 99.9%
Beispiel 4.2: (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)Example 4.2: (α /?) - α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt (H)
48.00 kg (1 14.14 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 288.0 L Toluol suspendiert. Bei 0 bis 5°C wurden 23.04 kg (239.69 mol) Methansulfonsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei -5°C 30 Minuten gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden 26.56 kg (262.52 mol) Triethylamin zugegeben. Die Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von -5°C mit 84.49 kg (171.21 mol) mit Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt. Anschließend ließ man die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 1 Stunde auf 200C ansteigen und tropfte 192.0 L Wasser zu. Die Temperatur des 2-Phasengemisches wurde auf 25°C eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 308.0 L Wasser und 10.04 kg (125.55 mol) Natriumhydroxid- Lösung (50%ig) versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde auf 700C erhitzt und die wässrige
Phase (Produktphase) abgetrennt. Anschließend wurden weitere 144 L Wasser zugegeben und im Vakuum 48.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Die Lösung wurde auf 45°C abgekühlt und angeimpft. Danach wurde weiter auf 200C abgekühlt. Nach 30 Minuten Rühren bei 200C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 23.9 kg (65% der Theorie) ee-Wert: 99.6%48.00 kg (1 14.14 mol) of (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yl-oxy) -acrylic acid monopotassium salt (E) were dissolved in 288.0 L Suspended toluene. At 0 to 5 ° C, 23.04 kg (239.69 mol) of methanesulfonic acid were added. The resulting suspension was stirred at -5 ° C for 30 minutes. After complete reaction, 26.56 kg (262.52 mol) of triethylamine were added. The suspension was then treated at a temperature of -5 ° C with 84.49 kg (171.21 mol) with Diisopinocampheylborchlorid (65% in heptane). Then allowing the temperature of the reaction mixture within 1 hour rise to 20 0 C and dripped 192.0 L of water. The temperature of the 2-phase mixture was adjusted to 25 ° C and the aqueous phase separated. The organic phase was treated with 308.0 L of water and 10.04 kg (125.55 mol) of sodium hydroxide solution (50%). The 2-phase mixture was heated to 70 0 C and the aqueous Phase (product phase) separated. Subsequently, a further 144 L of water were added and distilled off under reduced pressure 48.0 L of solvent. The solution was cooled to 45 ° C and seeded. Thereafter, further cooled to 20 0 C was. After stirring for 30 minutes at 20 0 C, the product obtained was centrifuged and dried. Yield: 23.9 kg (65% of theory) ee value: 99.6%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9%Chemical purity (HPLC): 99.9%
Beispiel 4.3: (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)Example 4.3: (α /?) - α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt (H)
61.9 kg (147.4 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 300 kg Toluol suspendiert und bei 0 C 27.0 L (189 mol) dioxanische HCl (7.0 mol) zudosiert sowie 22 kg Toluol nachgegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei gleicher Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die61.9 kg (147.4 mol) of (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethylphenyl) -2-tetrahydropyran-2-yloxy) -acrylic acid monopotassium salt (E) were suspended in 300 kg of toluene and at 0 C 27.0 L (189 mol) of dioxanic HCl (7.0 mol) added and 22 kg of toluene added. The resulting suspension was stirred at the same temperature for 30 minutes. The
Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von 200C innerhalb von 30 min mit 87.3 kg (177.3 mol) Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt und anschließend 30 min bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nachfolgend wurde die entstandene Lösung bei gleicher Temperatur mit 309 L Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit 319 L Wasser und 14.4 kg (162 mol) Natriumhydroxid-Lösung (45%ig) versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde auf 70°C erhitzt und die wässrige Phase (Produktphase) abgetrennt. Nach Verdünnung dieser Phase mit 124 L Wasser wurde die Lösung auf 400C abgekühlt, mit 240 g (H) angeimpft, auf 25°C abgekühlt und mind. 30 min nachgerührt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet.Suspension was then added at a temperature of 20 0 C within 30 min with 87.3 kg (177.3 mol) Diisopinocampheylborchlorid (65% in heptane) and then stirred for 30 min at the same temperature. Subsequently, the resulting solution was extracted at the same temperature with 309 L of water. The organic phase was treated with 319 L of water and 14.4 kg (162 mol) of sodium hydroxide solution (45%). The 2-phase mixture was heated to 70 ° C and the aqueous phase separated (product phase). After dilution of this phase with 124 L of water, the solution was cooled to 40 0 C, inoculated with 240 g (H), cooled to 25 ° C and stirred for at least 30 min. The resulting product was filtered off, washed with 20 ml of water and dried.
Ausbeute: 26.7 kg (56% der Theorie) ee-Wert: 98.6%Yield: 26.7 kg (56% of theory) ee value: 98.6%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9%
Beispiel 4.4: (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)Chemical purity (HPLC): 99.9% Example 4.4: (α /?) - α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt (H)
20 g (47.6 mmol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 60 ml_ Toluol suspendiert. Bei 0 bis 5°C wurden 12 ml_ (144.9 mmol) 37 %ige wässrige Salzsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei 5 - 100C 30 Minuten gerührt. Die Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von 200C mit 28.2 g (57.2 mmol) Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt und anschließend 30 min bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nachfolgend wurde die entstandene Lösung bei gleicher Temperatur mit 60 ml_ Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit 60 ml_ Wasser und 4.2 g (52.5 mmol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde auf 700C erhitzt und die wässrige Phase (Produktphase) abgetrennt. Nach Verdünnung mit 80 mL Wasser wurde die Lösung auf 400C abgekühlt, angeimpft und weitere 10 min bei Animpftemperatur gerührt. Danach wurde weiter auf 20°C abgekühlt und 2 h nachgerührt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9.2 g (60% der Theorie) ee-Wert: >99.9%20 g (47.6 mmol) of (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acrylic acid monopotassium salt (E) were suspended in 60 ml of toluene. At 0 to 5 ° C 12 ml_ (144.9 mmol) of 37% aqueous hydrochloric acid were added. The resulting suspension was stirred at 5 - 10 0 C for 30 minutes. The suspension was then treated at a temperature of 20 0 C with 28.2 g (57.2 mmol) Diisopinocampheylborchlorid (65% in heptane) and then stirred for 30 min at the same temperature. Subsequently, the resulting solution was extracted at the same temperature with 60 ml_ of water. The organic phase was mixed with 60 ml of water and 4.2 g (52.5 mmol) of sodium hydroxide solution (50% strength). The 2-phase mixture was heated to 70 0 C and the aqueous phase (product phase) separated. After dilution with 80 mL water, the solution was cooled to 40 0 C, inoculated and stirred for another 10 min at seeding temperature. It was then cooled further to 20 ° C and stirred for 2 h. The resulting product was filtered off, washed with 20 ml of water and dried. Yield: 9.2 g (60% of theory) ee value:> 99.9%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9%Chemical purity (HPLC): 99.9%
Beispiel 5.1 : (1/?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbon- säureethylester (J)Example 5.1: (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-carboxy-2- [3, 5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (J)
10.00 kg (31.02 mol) ) (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropion- säure-Mononatriumsalz (H) wurden vorgelegt, 12.11 kg (35.68 mol) 1 -(1 H-lmidazol-1 -yl- carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (I) zugegeben und diese Mischung in 160.0 L te/f-Amylalkohol suspendiert. 30.0 L Lösungsmittel wurden anschließend bei Normaldruck abdestilliert. Danach wurden zur Reaktionsmischung bei 82°C 15.96 kg (34.13 mol) Kalium-te/f-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben und mit 10.0 L te/f-Amylalkohol spülen. Nach einer Stunde Rühren bei 82°C wurden 16.59 kg (136.51 mol) Salzsäure (30%) zugeben. Nach beginnender Kristallisation ließ man 23 L Wasser zulaufen und kühlte die Suspension auf 22°C ab. Anschließend wurde die Suspension 16 Stunden bei 22°C gerührt, das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet. 10.00 kg (31.02 mol) of (α / α) -α-hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt (H) were initially charged, 12.11 kg (35.68 mol) of 1 - (1 H-imidazole-1-ylcarbonyl) -4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -piperidine (I) was added and this mixture suspended in 160.0 L te / f-amyl alcohol. 30.0 L of solvent were then distilled off at atmospheric pressure. Thereafter, to the reaction mixture at 82 ° C 15.96 kg (34.13 mol) of potassium te / f-butylate solution in tetrahydrofuran was added and rinsed with 10.0 L te / f-amyl alcohol. After one hour of stirring at 82 ° C, 16.59 kg (136.51 mol) of hydrochloric acid (30%) were added. After the onset of crystallization, 23 L of water were allowed to run in and the suspension was cooled to 22 ° C. Subsequently, the suspension was stirred for 16 hours at 22 ° C, the resulting product was removed by centrifugation and dried.
Ausbeute: 17.70 kg (93% der Theorie) ee-Wert: 99.9%Yield: 17.70 kg (93% of theory) ee value: 99.9%
Chemische Reinheit (HPLC): 98.7% Schmelzpunkt: 132°CChemical purity (HPLC): 98.7% Melting point: 132 ° C
Beispiel 5.2: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbon- säureethylester (J)Example 5.2: (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-carboxy-2- [3, 5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (J)
30.00 kg (93.07 mol) ) (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropion- säure-Mononatriumsalz (H) wurden vorgelegt, 33.17 kg (97.72 mol) 1-(1 H-lmidazol-1-yl- carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (I) zugegeben und diese Mischung in 510.0 L te/f-Amylalkohol suspendiert. 120.0 L Lösungsmittel wurden anschließend bei Normaldruck abdestilliert. Danach wurden zur Reaktionsmischung bei 82°C 57.44 kg (102.38 mol) Kalium-te/f-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben und mit 30.0 L te/f-Amylalkohol spülen. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 82°C wurden 49.77 kg (409.52 mol) Salzsäure (30%) zugeben. Nach beginnender Kristallisation ließ man 69.0 L Wasser zulaufen und kühlte die Suspension auf 22°C ab.
Anschließend wurde die Suspension mindestens 2 Stunden bei 22°C gerührt, das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 47.88 kg (90% der Theorie) ee-Wert: 99.9% Chemische Reinheit (HPLC): 98.7% Schmelzpunkt: 132°C30.00 kg (93.07 mol) of (α /?) - α-hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt (H) were initially charged, 33.17 kg (97.72 mol) of 1- (1 H-imidazol-1-ylcarbonyl) -4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -piperidine (I) was added and this mixture suspended in 510.0 L te / f-amyl alcohol. 120.0 L of solvent were then distilled off at atmospheric pressure. Thereafter, to the reaction mixture at 82 ° C 57.44 kg (102.38 mol) of potassium te / f-butylate solution in tetrahydrofuran was added and rinse with 30.0 L te / f-amyl alcohol. After 1.5 hours of stirring at 82 ° C, 49.77 kg (409.52 mol) of hydrochloric acid (30%) were added. After the beginning of crystallization, 69.0 L of water were allowed to run in and the suspension was cooled to 22 ° C. Subsequently, the suspension was stirred for at least 2 hours at 22 ° C, the product obtained was removed by centrifuging and dried. Yield: 47.88 kg (90% of theory) ee value: 99.9% Chemical purity (HPLC): 98.7% Melting point: 132 ° C
Beispiel 5.3: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbon- säureethylester (J)Example 5.3: (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-carboxy-2- [3, 5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (J)
55.4 kg (172.0 mol) ) (αR)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropion- säure-Mononatriumsalz (H) wurden vorgelegt, 64.2 kg (189.4 mol) 1 -(1 H-lmidazol-1 -yl- carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (I) zugegeben und diese Mischung in 149 kg Λ/,Λ/-Dimethylformamid suspendiert. Danach wurden bei 700C zur Reaktionsmischung 11 1 kg (198.2 mol) einer 20%igen Kalium-te/f-butylat- Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 min nachgerührt und anschließend sukzessive mit 23 kg Λ/,Λ/-Dimethylformamid, 192 L Wasser und 100 kg Isopropanol verdünnt. Anschließend wurden bei 65 0C 66.2 kg (653.6 mol) Salzsäure (36%) zugeben. Nach Animpfung bei gleicher Temperatur wurde die Mischung innerhalb von 2.5 h schrittweise auf 200C abgekühlt und weitere 60 min gerührt. Das erhaltene Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 96.6 kg (98% der Theorie) ee-Wert: 99.7% Chemische Reinheit (HPLC): 99.5%55.4 kg (172.0 mol) of (αR) -α-hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt (H) were initially charged, 64.2 kg (189.4 mol) of 1- (1H-) imidazole-1-ylcarbonyl) -4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -piperidine (I) was added and this mixture suspended in 149 kg Λ /, Λ / -dimethylformamide. Thereafter, 11 1 kg (198.2 mol) of a 20% potassium-te / f-butylat- solution in tetrahydrofuran was added at 70 0 C to the reaction mixture. The resulting solution was stirred for 30 minutes and then successively diluted with 23 kg of Λ /, Λ / -dimethylformamide, 192 L of water and 100 kg of isopropanol. Hydrochloric acid were then (36%) to admit at 65 0 C 66.2 kg (653.6 mol). After inoculation at the same temperature, the mixture was gradually cooled to 20 0 C within 2.5 h and stirred for a further 60 min. The resulting product was collected by centrifugation and dried. Yield: 96.6 kg (98% of theory) ee value: 99.7% Chemical purity (HPLC): 99.5%
Beispiel 6.1 : 4-[1 -(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M)
Example 6.1: 4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -morpholine dihydrochloride (M)
(K) (L) (M)(K) (L) (M)
10.00 kg (52.84 mol) 1-Benzylpiperidon (K) wurden vorgelegt und 9.21 kg (105.68 mol) Morpholin (L) sowie 30.0 L Isopropylacetat zugegeben. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung am Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erhitzen (95°C) und solange gerührt, bis sich kein Wasser mehr abtrennte. Anschließend wurde bei 4 bar und einer Innentemperatur von 600C in Gegenwart von 0.50 kg Raney-Nickel Katalysator hydriert. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Anschließend wurden 45.0 L Ethanol zugesetzt und 10.87 kg (116.25 mol) ethanolische 10-molare Salzsäure zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 200C abgekühlt und 30 Minuten bei 20°C gerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 15.1 kg (86% der Theorie)10.00 kg (52.84 mol) of 1-benzylpiperidone (K) were initially charged and 9.21 kg (105.68 mol) of morpholine (L) and 30.0 L of isopropyl acetate were added. Subsequently, the resulting reaction mixture was heated to reflux temperature at the water separator (95 ° C) and stirred until no more water separated. The mixture was then hydrogenated at 4 bar and an internal temperature of 60 0 C in the presence of 0.50 kg Raney nickel catalyst. Thereafter, the solvent was completely distilled off in vacuo. Subsequently, 45.0 L ethanol were added and added 10.87 kg (116.25 mol) of ethanolic 10-molar hydrochloric acid. The resulting suspension was cooled to 20 0 C and stirred at 20 ° C for 30 minutes. The product was collected by centrifugation and dried. Yield: 15.1 kg (86% of theory)
Chemische Reinheit (GC): 99.7%Chemical purity (GC): 99.7%
Beispiel 6.2: 4-[1 -(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M)
(K) (L) (M)Example 6.2: 4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -morpholine dihydrochloride (M) (K) (L) (M)
10.00 kg (52.84 mol) 1-Benzylpiperidon (K) wurden vorgelegt und 9.21 kg (105.68 mol) Morpholin (L) sowie 50.0 L Toluol zugegeben. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung am Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erhitzen (1100C) und solange gerührt, bis sich kein Wasser mehr abtrennte. Anschließend wurde bei 4 bar und einer Innentemperatur von 600C in Gegenwart von 0.50 kg Raney-Nickel Katalysator in 6 L Ethanol hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt und mit 20 L Ethanol gewaschen. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Anschließend wurden 80.0 L Ethanol zugesetzt und bei 50°C wurden 16.05 kg (132.10 mol) Salzsäure (30%) zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 20°C abgekühlt und 30 Minuten bei 200C gerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 15.5 kg (88% der Theorie)10.00 kg (52.84 mol) of 1-benzylpiperidone (K) were initially charged and 9.21 kg (105.68 mol) of morpholine (L) and 50.0 L of toluene were added. Subsequently, the resulting reaction mixture was heated to reflux temperature at the water separator (110 0 C) and stirred until no more water separated. Subsequently, at 4 bar and an internal temperature of 60 0 C in the presence of 0.50 kg Raney nickel catalyst was hydrogenated in 6 L of ethanol. The catalyst was separated and washed with 20 L of ethanol. Thereafter, the solvent was completely distilled off in vacuo. Subsequently, 80.0 L of ethanol were added and at 50 ° C 16.05 kg (132.10 mol) of hydrochloric acid (30%) were added. The resulting suspension was cooled to 20 ° C and stirred at 20 0 C for 30 minutes. The product was collected by centrifugation and dried. Yield: 15.5 kg (88% of theory)
Chemische Reinheit (GC): 99.9%Chemical purity (GC): 99.9%
Beispiel 7: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (N)
O
Example 7: 4- (4-piperidinyl) morpholine (N) O
(M) (N)(M) (N)
10.00 kg (30.00 mol) 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M) wurden in 50.0 L te/f-Butanol und 10.0 L Wasser suspendiert und auf 45°C erwärmt. Bei 45°C wurde eine Lösung aus 10.37 kg (75.01 mol) Kaliumcarbonat in 24.0 L Wasser zudosiert. Anschließend wurde bei 45°C die wässrige Phase abgetrennt und im Vakuum 20.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde bei einem Druck von 4 bar und einer Innentemperatur von 600C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20.0 L te/f-Butanol gewaschen. Die erhaltene Hydrierlösung wurde anschließend in einen Reaktor übergeführt und im Vakuum das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Zurück bleibt ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert.10.00 kg (30.00 mol) of 4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -morpholine dihydrochloride (M) were suspended in 50.0 L of tert-butanol and 10.0 L of water and heated to 45 ° C. At 45 ° C, a solution of 10.37 kg (75.01 mol) of potassium carbonate in 24.0 L of water was added. Subsequently, the aqueous phase was separated at 45 ° C and distilled off in vacuo 20.0 L of solvent. Thereafter, it was hydrogenated at a pressure of 4 bar and an internal temperature of 60 0 C until no hydrogen uptake was recorded. After complete reaction, the catalyst was filtered off and washed with 20.0 L of tert-butanol. The resulting hydrogenation solution was then transferred to a reactor and the solvent was distilled off completely in vacuo. What remains is an oil that crystallizes after a short time.
Ausbeute: 5.53 kg (88% der Theorie)Yield: 5.53 kg (88% of theory)
Schmelzpunkt: 40.60CMelting point: 40.6 0 C
Beispiel 8: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin Hydrochlorid (O)Example 8: 4- (4-piperidinyl) -morpholine hydrochloride (O)
HN ^N O ► HN ^N O X 2 HClHN ^ N O ► HN ^ N O X 2 HCl
\ / \ / \ / \ /\ / \ / \ / \ /
(N) (O)(N) (O)
10.00 kg (58.74 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (N) wurden in 100.0 L Ethanol vorgelegt und auf 50°C erwärmt. Bei 500C wurden 12.15 kg (123.35 mol) konz. Salzsäure (37%ig) zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 200C abgekühlt und 30 Minuten bei 20°C nachgerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 1 1.46 kg (80% der Theorie)10.00 kg (58.74 mol) of 4- (4-piperidinyl) morpholine (N) were initially charged in 100.0 L of ethanol and heated to 50.degree. At 50 0 C were 12.15 kg (123.35 mol) of conc. Hydrochloric acid (37%) added. The resulting suspension was cooled to 20 0 C and stirred at 20 ° C for 30 minutes. The product was collected by centrifugation and dried. Yield: 1 1.46 kg (80% of theory)
Beispiel 9: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin Hydrochlorid (O)
(M) (O)Example 9: 4- (4-piperidinyl) -morpholine hydrochloride (O) ( M ) (O)
30.00 kg (90.01 mol) 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M) wurden in 67.5 L Methanol und 20.0 L Wasser gelöst. Danach wurde bei einem Druck von 4 bar und einer Innentemperatur von 500C in Gegenwart von 1.80 kg Palladium auf Kohle solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach
vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer Mischung aus 18.0 L Methanol und 2.0 L Wasser gewaschen. Die erhaltene Hydrierlösung wurde anschließend in einen Reaktor übergeführt und auf 600C erhitzt. Bei 600C wurden 540.0 L Ethanol zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet.30.00 kg (90.01 mol) of 4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -morpholine dihydrochloride (M) were dissolved in 67.5 L of methanol and 20.0 L of water. It was then hydrogenated at a pressure of 4 bar and an internal temperature of 50 0 C in the presence of 1.80 kg of palladium on carbon until no hydrogen uptake was recorded. To complete reaction, the catalyst was filtered off and washed with a mixture of 18.0 L methanol and 2.0 L of water. The hydrogenation solution obtained was then transferred to a reactor and heated to 60 0 C. At 60 0 C 540.0 L ethanol were added. The resulting suspension was cooled to 5 ° C. The product was collected by centrifugation and dried.
Ausbeute: 19.69 kg (90% der Theorie) Chemische Reinheit (GC): 99.8%Yield: 19.69 kg (90% of theory) Chemical purity (GC): 99.8%
Beispiel 10.1 : (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5-di- methyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-Example 10.1: (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -
1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester-Tartrat (P)1-piperidinecarboxylic acid 2-oxoethyl ester tartrate (P)
10.00 kg (17.49 mol) (1 R)-4-(1 !2,4!5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbonsäureethylester (J) wurden vorgelegt und 5.10 kg (20.99 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin-Dihydrochlorid (O) sowie 85.0 L Ethylacetat zugeben. Bei 200C wurden der erhaltenen Reaktionsmischung 8.85 kg (87.45 mol) Triethylamin zugesetzt und anschließend mit 5.0 L Ethylacetat gespült. Innerhalb von 30 Minuten wurden 17.81 kg (27.99 mol) 50%iges Propan- phosphonsäureanhydrid zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Reaktionszeit wurden 25.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abtrennt und eine Lösung aus 3.63 kg (26.24 mol) Kaliumcarbonat in 25.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und bei Normaldruck 85.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurden 1 18.0 L Ethanol und 0.65 kg Palladium/Kohle (10%) zugesetzt. Anschließend wurde bei einem Druck von 3 bar und einer Innentemperatur von 40°C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20.0 L Ethanol gewaschen. Bei Normaldruck wurden 43.0 L Lösungsmittel abdestilliert und anschließend bei 75°C 35.0 L Isopropylalkohol zugeben. Die Lösung wurde über einen Druckfilter klarfiltriert, mit
10.0 L Isopropylalkohol gespült und die Reaktionsmischung dann auf 65°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 10 g Impfkristallen versetzen. Anschließend wurde eine Lösung aus 2.89 kg (19.24 mol) L (+)-Weinsäure in 3.0 L Wasser zugegeben und mit 5.0 L Isopropylalkohol nachgespült. Nach 1 Stunde Rühren bei 65°C wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute: 10.97 kg (80% der Theorie)10.00 kg (17.49 mol) of (1R) -4- (1 ! 2,4 ! 5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-carboxy- Ethyl 2- [3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylate (J) was charged and 5.10 kg (20.99 mol) of 4- (4-piperidinyl) morpholine dihydrochloride (O) and 85.0 L of ethyl acetate to admit. At 20 0 C of the resulting reaction mixture 8.85 kg (87.45 mol) of triethylamine were added and then rinsed with 5.0 L of ethyl acetate. Within 30 minutes 17.81 kg (27.99 mol) of 50% propane phosphonic anhydride were added dropwise. After a further 30 minutes reaction time, 25.0 L of water were added. The aqueous phase was separated and a solution of 3.63 kg (26.24 mol) of potassium carbonate in 25.0 L of water was added. The aqueous phase was separated and distilled off at atmospheric pressure 85.0 L solvent. Subsequently, 1 18.0 L of ethanol and 0.65 kg of palladium / carbon (10%) were added. The mixture was then hydrogenated at a pressure of 3 bar and an internal temperature of 40 ° C until no hydrogen uptake was recorded. After complete reaction, the catalyst was filtered off and washed with 20.0 L of ethanol. At atmospheric pressure 43.0 L of solvent were distilled off and then added at 75 ° C 35.0 L isopropyl alcohol. The solution was clear filtered through a pressure filter, with 10.0 L isopropyl alcohol rinsed and the reaction mixture is then cooled to 65 ° C. The solution was mixed with 10 g of seed crystals. Subsequently, a solution of 2.89 kg (19.24 mol) of L (+) - tartaric acid in 3.0 L of water was added and rinsed with 5.0 L isopropyl alcohol. After 1 hour of stirring at 65 ° C, the suspension was cooled to room temperature, the product was filtered and dried. Yield: 10.97 kg (80% of theory)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.4% ee-Wert: 99.6%Chemical purity (HPLC): 99.4% ee value: 99.6%
Schmelzpunkt: 198°CMelting point: 198 ° C
Beispiel 10.2: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5-di- methyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester-Tartrat (P)Example 10.2: (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -1-piperidinecarboxylic acid 2-oxoethyl ester tartrate (P)
30.00 kg (52.48 mol) (1 R)-4-(1 !2,4!5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (J) wurden vorgelegt und 15.31 kg (62.97 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin-Dihydrochlorid (O) sowie 210.0 L Ethylacetat zugeben. Bei 400C wurden der erhaltenen Reaktionsmischung 26.55 kg (262.39 mol) Triethylamin zugesetzt und anschließend mit 15.0 L Ethylacetat gespült. Innerhalb von 30 Minuten wurden bei 400C 53.43 kg (83.97 mol) 50%iges Propanphosphonsäureanhydrid zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden Reaktionszeit wurden 60.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abtrennt und eine Lösung aus 10.88 kg (78.72 mol) Kaliumcarbonat in 60.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase nochmals mit 60 L Wasser gewaschen. Danach wurde im Vakuum 210.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurden 90.0 L Ethanol und 1.95 kg Palladium/Kohle (10%) zugesetzt. Anschließend wurde bei einem Druck von 3 bar und einer Innentemperatur von 400C solange hydriert,
bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 35.0 L Isopropanol gewaschen. Die Lösung wurde über einen Druckfilter klarfiltriert, mit 10.0 L Isopropylalkohol gespült und die Reaktionsmischung dann auf 65°C erwärmt. Die Lösung wurde mit 30 g Impf- kristallen versetzen. Anschließend wurde eine Lösung aus 9.06 kg (60.35 mol) L (+)- Weinsäure in 9.0 L Wasser zugegeben und mit 7.5 L Isopropylalkohol nachgespült. Nach 1 Stunde Rühren bei 65°C wurde die Suspension innerhalb von 1.5 Stunden auf 5°C abgekühlt, 1 Stunde nachgerührt, das Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute: 34.80 kg (85% der Theorie) Chemische Reinheit (HPLC): 99.4% ee-Wert: 99.6%30.00 kg (52.48 mol) of (1R) -4- (1 ! 2,4 , 5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-carboxyl Ethyl 2- [3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylate (J) was initially charged and 15.31 kg (62.97 mol) of 4- (4-piperidinyl) morpholine dihydrochloride (O) and 210.0 L of ethyl acetate to admit. At 40 0 C the reaction mixture 26.55 kg (262.39 mol) of triethylamine were added to the obtained and then rinsed with 15.0 L of ethyl acetate. Within 30 minutes of 50% propanephosphonic acid anhydride were added dropwise at 40 0 C 53.43 kg (83.97 mol). After a further 2 hours reaction time 60.0 L of water were added. The aqueous phase was separated and a solution of 10.88 kg (78.72 mol) of potassium carbonate in 60.0 L of water was added. The aqueous phase was separated and the organic phase washed again with 60 L of water. Thereafter, 210.0 L solvent was distilled off in vacuo. Subsequently, 90.0 L of ethanol and 1.95 kg of palladium / carbon (10%) were added. The mixture was then hydrogenated at a pressure of 3 bar and an internal temperature of 40 ° C., until no hydrogen uptake was recorded. After complete reaction, the catalyst was filtered off and washed with 35.0 L isopropanol. The solution was clear filtered through a pressure filter, rinsed with 10.0 L isopropyl alcohol, and then the reaction mixture was heated to 65 ° C. The solution was mixed with 30 g of seed crystals. Subsequently, a solution of 9.06 kg (60.35 mol) L (+) - tartaric acid in 9.0 L water was added and rinsed with 7.5 L isopropyl alcohol. After 1 hour stirring at 65 ° C, the suspension was cooled to 5 ° C within 1.5 hours, stirred for 1 hour, the product was filtered and dried. Yield: 34.80 kg (85% of theory) Chemical purity (HPLC): 99.4% ee value: 99.6%
Schmelzpunkt: 198°CMelting point: 198 ° C
Beispiel 10.3: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5-di- methyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-Example 10.3: (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -
1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester-Tartrat (P)1-piperidinecarboxylic acid 2-oxoethyl ester tartrate (P)
32.6 kg (133.9 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin-Dihydrochlorid (O) wurden in 290 kg Toluol vorgelegt, mit 56.4 kg (557.4 mol) Triethylamin versetzt und bei 85°C für 60 min gerührt. Die Suspension wurde auf 300C abgekühlt und mit 61.2 kg (107.1 mol) (1 R)-4- (1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -carboxy-2-[3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (J) versetzt. Anschließend wurden 105.4 kg (165.6 mol) 50%iges Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat innerhalb von 30 Minuten bei 400C zugetropft und mit 26 kg Toluol nachgespült. Nach weiteren 3 Stunden Reaktionszeit wurden sukzessive 245 L Wasser und 98 kg 2-Butanol zugegeben. Die wässrige Phase wurde bei 50 °C abtrennt und die organische Phase mit 18.4 kg (183.6 mol) Kaliumhydrogencarbonat sowie 245 L Wasser versetzt. Nach erneuter Phasentrennung bei 50 0C und einer weiteren Extraktion mit 184 L Wasser
wurde die organische Phase mit 3.1 kg Norit SX Ultra und 33 L Ethanol versetzt und anschließend filtriert. Der Lösung wurden 33 L Ethanol und 3.1 kg Palladium/Kohle (10%) zugesetzt. Anschließend wurde bei einem Druck von 4 bar und einer Innentemperatur von max. 500C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 44 L Ethanol gewaschen. Die Lösung wurde bei 60 0C im Vakuum bis zu einem Drittel des Ursprungsvolumens aufkonzentriert, mit 98 kg Ethanol versetzt und über einen Druckfilter klarfiltriert. Das Filtrat wurde bei 65 0C mit 242 kg Isopropylalkohol verdünnt. Anschließend wurde eine Lösung von 18.7 kg (124.5 mol) L (+)-Weinsäure in 22 L Wasser zugesetzt und mit 49 kg Ethanol nachgespült. Die Reaktionsmischung wurde bei 65 0C angeimpft, 45 min bei dieser Temperatur und anschließend bei 20 0C weitere 2 h gerührt. Abschließend wurde das Produkt filtriert, getrocknet und mittels befeuchtetem Stickstoffstrom auf einen definierten Wassergehalt äquilibriert. Ausbeute: 80.8 kg (94 % der Theorie)32.6 kg (133.9 mol) of 4- (4-piperidinyl) morpholine dihydrochloride (O) were initially charged in 290 kg of toluene, admixed with 56.4 kg (557.4 mol) of triethylamine and stirred at 85 ° C. for 60 min. The suspension was cooled to 30 0 C and with 61.2 kg (107.1 mol) of (1 R) -4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepine-3 -yl) -1-carboxy-2- [3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (J). Subsequently, 105.4 kg (165.6 mol) of 50% Propanphosphonsäureanhydrid in ethyl acetate were added dropwise at 40 0 C within 30 minutes and rinsed with 26 kg of toluene. After a further 3 hours of reaction time, 245 L of water and 98 kg of 2-butanol were added successively. The aqueous phase was separated at 50 ° C and the organic phase with 18.4 kg (183.6 mol) of potassium bicarbonate and 245 L of water. After renewed phase separation at 50 0 C and a further extraction with 184 L of water The organic phase was treated with 3.1 kg of Norit SX Ultra and 33 L of ethanol and then filtered. To the solution was added 33 L of ethanol and 3.1 kg of palladium / carbon (10%). Subsequently, at a pressure of 4 bar and an internal temperature of max. Hydrogenated 50 0 C until no hydrogen uptake was recorded. After complete reaction, the catalyst was filtered off and washed with 44 L of ethanol. The solution was concentrated at 60 0 C in vacuum to a third of the original volume, added with 98 kg of ethanol, and clarified by filtration through a pressure filter. The filtrate was diluted at 65 ° C. with 242 kg of isopropyl alcohol. Subsequently, a solution of 18.7 kg (124.5 mol) of L (+) - tartaric acid in 22 L of water was added and rinsed with 49 kg of ethanol. The reaction mixture was seeded at 65 0 C, stirred for 45 min at this temperature and then at 20 0 C for a further 2 h. Finally, the product was filtered, dried and equilibrated by means of humidified nitrogen flow to a defined water content. Yield: 80.8 kg (94% of theory)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.7% ee-Wert: >99.5%Chemical purity (HPLC): 99.7% ee value:> 99.5%
Beispiel 11 : (3Z)-3-(4-terf-Butyloxycarbonyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-acrylsäure-monodicyclohexylaminsalz (S)Example 11: (3Z) -3- (4-tert-Butyloxycarbonyloxy-3,5-dimethylphenyl) -2-tetrahydropyran-2-yloxy) -acrylic acid monodicyclohexylamine salt (S)
20.00 g (79.91 mmol) 4-te/f-Butyloxycarbonylyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (R) wurden in 120.0 ml 2-Methyltetrahydrofuran gelöst und 31.04 g (194.23 mmol) Benzyloxy-essig- säureethylester (Q) zugegeben. Bei 200C wurden 26.9 g (95.90 mol) Kalium-te/f-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden bei 20°C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 30 ml Wasser und 16.0 g Natriumhydroxid-Lösung (50%) (199.8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Nach Neutralisation mit
Essigsäure und Phasentrennung wurde die organische Phase im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80 ml Toluol und 250 ml n-Heptan versetzt. Nach Zugabe von 30.0 g (165.45 mmol) Dicyclohexylamin wurde die erhaltene Suspension 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1 1.47 g (24.8% der Theorie)20.00 g (79.91 mmol) of 4-tert.-butyloxycarbonyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyde (R) were dissolved in 120.0 ml of 2-methyltetrahydrofuran and 31.04 g (194.23 mmol) of ethyl benzyloxyacetate (Q) were added. At 20 0 C, 26.9 g (95.90 mol) of potassium te / f-amylate (45% in tetrahydrofuran) were added dropwise. Subsequently, the resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at 20 ° C and after complete reaction with 30 ml of water and 16.0 g of sodium hydroxide solution (50%) (199.8 mmol). The reaction mixture was heated to reflux and stirred for 1 hour. After neutralization with Acetic acid and phase separation, the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was treated with 80 ml of toluene and 250 ml of n-heptane. After addition of 30.0 g (165.45 mmol) of dicyclohexylamine, the resulting suspension was stirred for 20 hours at room temperature. Subsequently, the product was filtered and dried. Yield: 1 1.47 g (24.8% of theory)
Schmelzpunkt: 1400C
Melting point: 140 ° C.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1. A process for the preparation of compounds of general formula I.
in derin the
R1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-terf-Butyl oder Benzyl darstellt undR 1 represents H, C 1-3 -alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, and
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobeiR 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oderR 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-,the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 - (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidine 1-yl,
umfassend die Schritte:comprising the steps:
(a) Umsetzung eines Glykolsäureethylester der allgemeinen Formel Il o(a) Reaction of a glycolic acid ethyl ester of the general formula II o
"^° , (II)"^ °, (II)
in der R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, mit einem Reagenz zum Einbringen einerin which R 3 represents a Ci -6 alkyl group, with a reagent for introducing a
Schutzgruppe, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, zu einem Ester der allgemeinen Formel IM PG -°\ (III)Protective group, optionally in the presence of an acid and in a nonpolar, aprotic solvent, to an ester of the general formula IM PG - ° \ (III)
in derin the
PG eine Schutzgruppe, undPG is a protective group, and
R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt;R 3 represents a Ci -6 alkyl group;
(b) Mischen eines unter (a) erhaltenen Esters der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel und Umsetzung in Gegenwart einer starken Base mit einer(B) mixing a obtained under (a) ester of the general formula III with a solvent and reacting in the presence of a strong base with a
Verbindung der allgemeinen Formel IVCompound of the general formula IV
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist;in which R 1 is defined as mentioned above;
(c) Mischen einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V(c) mixing a compound of general formula V obtained under (b)
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer starken Base;in the PG, R 1 and R 3 are defined as mentioned above, with a solvent and addition of a strong base;
(d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI(d) optionally recrystallization of a compound of general formula VI obtained under (c)
in der in the
PG eine Schutzgruppe,PG is a protective group,
R1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-terf-Butyl oder Benzyl,R 1 is H, C 1-3 -alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
R4"1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, wobei die Reste R4 1 gleich oder verschieden sein können, undR 4 '1 is benzyl, Ci -6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, wherein the radicals R 1 4 may be identical or different, and
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+,M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + ,
bedeutet, aus einem polaren Lösungsmittel und Isolieren der erhaltenen Verbindung;means, from a polar solvent and isolating the compound obtained;
(e) Mischen einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer Säure bei niedriger Temperatur;(e) mixing a compound of the general formula VI obtained under (d) with a solvent and adding an acid at low temperature;
(f) Abspalten einer Schutzgruppe PG aus einer unter (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII(f) splitting off a protective group PG from a compound of the general formula VII obtained under (e)
in der PG und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind;in the PG and R 1 are defined as mentioned above;
(g) Reduktion einer unter (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII(g) reduction of a compound of general formula VIII obtained under (f)
, (VIII) in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX , (VIII) in which R 1 is defined as mentioned above, in the presence of a reducing agent and optionally additionally in the presence of a base to give a compound of general formula IX
HO'HO '
O (IX) n der R1 wie voranstehend erwähnt definiert istO (IX) n of R 1 is defined as mentioned above
(h) Isolieren einer unter (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX in Form eines Alkalisalzes der allgemeinen Formel X /-\ ,,Cf M*(h) isolating a compound of general formula IX obtained under (g) in the form of an alkali metal salt of general formula X. / - \ ,, Cf M *
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und M+ ein Metallkation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+ und K+, darstellt, durch Zugabe einer entsprechenden Lauge, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;wherein R 1 is defined as mentioned above and M + is a metal cation selected from the group consisting of Li + , Na + and K + , by addition of a corresponding alkali selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide ;
(i) Kupplung einer unter (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl(i) Coupling of a compound of general formula X obtained under (h) with a compound of general formula XI
in der R5 einen Imidazol- oder Triazol-Rest darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; wherein R 5 represents an imidazole or triazole moiety bonded through a nitrogen atom;
(j) Umsetzung eines in Schritt (i) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel XII in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XIII(j) reacting a product of general formula XII formed in step (i) in which R 1 is defined as mentioned above, with a compound of the general formulas XIII
R2 ( NH x n HCI w , (XIII) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oderR 2 (NH xn HCI w, (XIII) in which R 2 is defined as mentioned above and n is one of the numbers 0, 1, 2 or
3 bedeutet;3 means;
(k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein(k) for the preparation of compounds of general formula I in which R 1 is a
Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend Abspaltung einer vorhandenen Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in derHydrogen atom, optionally followed by cleavage of an existing protecting group from a compound of general formula I, in the
R1 C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder einen Benzylrest darstellt; undR 1 represents C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or a benzyl radical; and
(I) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (k) erhaltenen Verbindung der allgemeinen(I) optionally reacting a compound obtained under (k) of the general
Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer physiologisch verträglichen Säure in einem polaren Lösungsmittel zu einem entsprechendenFormula I, wherein R 1 represents a hydrogen atom, with a physiologically acceptable acid in a polar solvent to a corresponding
Salz, Auskristallisieren und Isolieren des entsprechenden Salzes.Salt, crystallizing and isolating the corresponding salt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet.2. The method according to claim 1, characterized in that R 1 represents a hydrogen atom or a benzyl group.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei die Gruppe -NR21R22 zusammen Morpholin-4-yl darstellt.3. The method according to claim 1, characterized in that R 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein the group -NR 21 R 22 together represents morpholin-4-yl.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Ethylgruppe darstellt.4. The method according to claim 1, characterized in that R 3 represents an ethyl group.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel V in der5. Compounds of the general formula V in the
PG eine Schutzgruppe,PG is a protective group,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl undR 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl and
R3 d-e-Alkyl bedeutet. R 3 denotes de-alkyl.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 2:6. The following compounds of general formula V according to claim 2:
Nr. StrukturNo structure
(Vd). (Vd).
7. Folgende Verbindung der Formel Va gemäß Anspruch 5:7. The following compound of formula Va according to claim 5:
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V8. Process for the preparation of compounds of general formula V
in der in the
PG eine Schutzgruppe,PG is a protective group,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl undR 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl and
R3 C-ι-6-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dassR 3 C-ι- 6 alkyl, characterized in that
(a) ein Glykolsäureester der allgemeinen Formel Il o(a) a glycolic ester of the general formula II o
HC. X ^R3 ^^^O ^ (H)HC. X ^ R 3 ^^^ O ^ (H)
in der R3 eine C-ι-6-Alkylgruppe darstellt, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel III oin which R 3 is a C-ι- 6 alkyl group, with a reagent for introducing a protecting group, optionally in the presence of an acid or a base, in a nonpolar, aprotic solvent to give an ester of the general formula III o
PG -^ o ; (in) PG - ^ o ; (in)
in derin the
PG eine Schutzgruppe und R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird;PG is a protecting group and Is R 3 represents a Ci -6 alkyl group, implemented;
(b) ein unter (a) erhaltener Ester der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel gemischt und in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV(B) an ester of general formula III obtained under (a) mixed with a solvent and in the presence of a strong base with a compound of general formula IV
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird undin which R 1 is defined as mentioned above, is reacted and
(c) eine auf diese Weise unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V(c) a compound of general formula V obtained in this way under (b)
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, gegebenenfalls umkristallisiert wird.in the PG, R 1 and R 3 are defined as mentioned above, optionally recrystallized.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel VI9. Compounds of the general formula VI
in derin the
PG eine Schutzgruppe,PG is a protective group,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl,R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+, ,4.1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl undR 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + , , 4.1 benzyl, Ci -6- alkyl or C 3-6 -cycloalkyl and
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+ bedeutet.M + is a metal cation selected from Na +, K + and Li + means.
10. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 9:10. The following compounds of general formula VI according to claim 9:
Nr. StrukturNo structure
1 1. Folgende Verbindung der Formel VIa gemäß Anspruch 9: 1 1. The following compound of formula VIa according to claim 9:
12. Folgende Verbindung der Formel VIe gemäß Anspruch 9:12. The following compound of formula VIe according to claim 9:
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der13. Process for the preparation of compounds of general formula VI in the
PG eine Schutzgruppe,PG is a protective group,
R1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-terf-Butyl oder Benzyl,R 1 is H, C 1-3 -alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
R ,4.1 Benzyl, d-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl und M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VR, 4.1 is benzyl, d -6- alkyl or C 3-6 -cycloalkyl and M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , characterized in that (a) a compound of general formula V
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem polaren Lösungsmittel gemischt und eine starke anorganische Base zugegeben wird; undin the PG, R 1 and R 3 are defined as mentioned above, mixed with a polar solvent and a strong inorganic base is added; and
(b) eine unter (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI(b) a compound of general formula VI obtained under (a)
in der PG, R1 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, anschließend isoliert wird.in the PG, R 1 and R 4 are defined as mentioned above, then isolated.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII14. A process for the preparation of compounds of general formula XIII
R2 ( NH x n HCl w , (XIII)R 2 (NH xn HCl w, (XIII)
in derin the
n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 undn one of the numbers 1, 2 or 3 and
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobeiR 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oderR 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, umfassend die Schritte:the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 - (Ci -3 alkyl-carbonyl) piperazin-4-yl, 1 - (te / f-butyloxycarbonyl) - piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidin -1-yl, comprising the steps:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV H-NR2 1R2 2 , (XIV)(a) Reaction of 1-benzylpiperidone with an amine of the general formula XIV H-NR 2 1 R 2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;in which R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, in a solvent with elimination of water;
(b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV(b) reducing the enamine formed under (a) under pressure and in the presence of a catalyst and isolating the product of general formula XV obtained
in der n, R2 1 und R2 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe vonin which n, R 2 1 and R 2 2 are defined as mentioned above, by addition of
Salzsäure;Hydrochloric acid;
(c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI(c) removing the benzyl protecting group from a compound of general formula XV obtained under (b) and isolating a compound of general formula XVI
R2 1 R 2 1
HN ^N x n HClHN ^ N x n HCl
, (XVI), (XVI)
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind.in which n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII15. A process for the preparation of compounds of general formula XIII
R2 ( NH x n HCl w , (XIII) in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 undR 2 (NH xn HCl w, (XIII) in the n one of the numbers 1, 2 or 3 and
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobeiR 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oderR 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(Ci-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-,the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 (Ci -3 alkyl-carbonyl) piperazin-4-yl, 1- (te / f-butyloxycarbonyl) - piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidin -1-yl,
umfassend die Schritte:comprising the steps:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV(a) reaction of 1-benzylpiperidone with an amine of general formula XIV
H-NR2 1R2 2 , (XIV)H-NR 2 1 R 2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;in which R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, in a solvent with elimination of water;
(b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV(b) reducing the enamine formed under (a) under pressure and in the presence of a catalyst and isolating the product of general formula XV obtained
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure;in which n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, by addition of hydrochloric acid;
(c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Base in einem polaren Lösungsmittel, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel XV entsteht, in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt;(c) reacting a compound of the general formula XV obtained under (b), wherein n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, with a base in a polar solvent to give a compound of the general formula XV is formed, in which R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above and n represents the number 0;
(d) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI(d) removing the benzyl protecting group from a compound of general formula XV obtained under (c) and isolating a compound of general formula XVI
R2 1 R 2 1
HN ^N x n HClHN ^ N x n HCl
, (XVI), (XVI)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt; undin which R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above and n represents the number 0; and
(e) Umsetzung einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt, durch Zugabe von Salzsäure in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 darstellt. (e) reacting a compound of the general formula XVI obtained under (d) in which n represents the number 0, by adding hydrochloric acid in a solvent to a compound of the general formula XVI in which n is one of the numbers 1, 2 or 3 represents.
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