EP2187860A1 - Composition cosmétique ou pharmaceutique contenant de l'acide hyaluronique, et procédé cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement - Google Patents
Composition cosmétique ou pharmaceutique contenant de l'acide hyaluronique, et procédé cosmétique pour diminuer les signes du vieillissementInfo
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- EP2187860A1 EP2187860A1 EP08827719A EP08827719A EP2187860A1 EP 2187860 A1 EP2187860 A1 EP 2187860A1 EP 08827719 A EP08827719 A EP 08827719A EP 08827719 A EP08827719 A EP 08827719A EP 2187860 A1 EP2187860 A1 EP 2187860A1
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- acid
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Definitions
- the present invention relates to fillers, useful in particular in the field of cosmetics and aesthetic dermatology. It relates to the preparation of compositions having improved efficacy, including hyaluronic acid and its derivatives, as well as their use.
- the human skin consists of two compartments namely a superficial compartment, the epidermis, and a deep compartment, the dermis.
- the natural human epidermis is composed mainly of three types of cells, which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes and Langerhans cells. Each of these cell types contributes by its own functions to the essential role played in the body by the skin.
- the dermis provides the epidermis with a solid support. It is also its nurturing element. It consists mainly of fibroblasts and an extracellular matrix composed mainly of collagen, elastin and a substance called the fundamental substance, components synthesized by the fibroblast. There are also leucocytes, mast cells or tissue macrophages. It is also crossed by blood vessels and nerve fibers.
- the collagen fibers that ensure the solidity of the dermis.
- the collagen fibers consist of fibrils sealed to each other, thus forming more than ten different types of structures.
- the strength of the dermis is largely due to the entanglement of collagen fibers packed against each other in all directions.
- Collagen fibers contribute to the elasticity and tone of the skin and / or mucous membranes.
- the collagen fibers are constantly renewed but this renewal decreases with age which causes a thinning of the dermis.
- various factors cause collagen degradation, with all the consequences that can be considered on the structure and / or the firmness of the skin and / or mucous membranes.
- the main clinical signs of skin aging include the appearance of fine lines and / or wrinkles, increasing with age. These wrinkles can be deep, medium or superficial, and particularly affect the nasolabial folds, the periorbital area, the outline of the lips, the forehead (lion's wrinkle); these lines and wrinkles result in depression or furrows on the surface of the skin.
- there is a loss of volume of the upper part of the face especially at the cheekbones and cheeks.
- fillers or “filler”
- This filling can be achieved by the use of non-resorbable products, such as polyacrylamide gels or polymethylmethacrylate (PMMA) particles.
- PMMA polymethylmethacrylate
- these compounds may cause intolerance reactions of the inflammation or hypersensitivity type.
- absorbable components such as proteins, fats, collagen or hyaluronic acid is preferred. But these compounds are degraded fairly quickly in the body, which reduces their effectiveness. To remedy this, we must proceed to a more or less extensive crosslinking of these components, which affects their tolerance and can make their formulation more difficult by changing their physical state.
- hyaluronic acid used in pharmaceutical forms or medical devices is in the form of a sodium hyaluronate gel. It is widely used thanks to its ease of injection and its safety of use, and it presents a good alternative by its biocompatibility and its absence of toxicity. These sodium hyaluronate gels are also widely used in eye surgery. However, their rapid bioabsorbability (typically varying between 4 and 6 months) may penalize some users in the field of filling wrinkles or skin depressions, because injections must be repeated at close and regular intervals. There is therefore a need to find filler products that are well tolerated and have a duration of action that does not require repeated applications.
- the present invention relates to a cosmetic or pharmaceutical composition characterized in that it contains, in a physiologically acceptable medium, at least
- At least one of the components (i) or (ii) is in a form suitable for administration by injection, or in the form of an injectable composition.
- composition is aesthetic and / or restorative.
- a compound or an injectable composition, or adapted for administration by the injectable route is generally sterile.
- the composition is advantageously useful as a combination product for simultaneous, separate or spread use over time,
- Hyaluronic acid is formed by the repetition of a hydrophilic disaccharide unit, wherein the sodium D-glucuronate is linked to N-acetylglucosamine by ⁇ 1-4 glycosidic linkages. Its chemical structure is simple, linear and uniform, without species specificity.
- the polysaccharide In physiological condition, the polysaccharide is not in acid form but in the form of a sodium salt, sodium hyaluronate, polyanionic molecule.
- hyaluronan In healthy tissues, its molecular weight varies from 4 to 10 million daltons (400D per unit), which gives a final product of up to 10 ⁇ m. Only the length and concentration of hyaluronan varies in nature.
- Hyaluronic acid is widely distributed in animal tissues and is found in high concentrations in the synovial fluid, the vitreous body of the eye, connective tissue and dermis. There is about 15 grams of hyaluronic acid in a 70 kg human being half of which is present in the skin.
- the dermis contains 0.5 to 0.74 mg / g and the epidermis 0.10 to 0.15 mg / g wet tissue.
- the molecular weight of dermal hyaluronan averages 2.5 million daltons. Its content varies according to age.
- hyaluronic acid By hyaluronic acid (HA) is meant in the present description hyaluronic acid or a salt thereof, in particular its sodium, potassium, magnesium and calcium salts.
- molecular weight can vary, and is generally greater than 10 6 daltons. In the sense of the invention is also meant by hyaluronic acid a mixture of molecules of different molecular weights, corresponding to more or fewer repeats of the basic disaccharide unit.
- hyaluronic acid The degradation of hyaluronic acid is done through the combined action of 3 different hyaluronidase.
- the relative contribution of endo and exo-cleavage reactions varies from tissue to tissue.
- the half life of hyaluronic acid, due to the very fast catabolism of the molecule, also varies from one tissue to another. As an indication, it is about 1 day at the dermal and epidermal level.
- hyaluronic acid can be obtained by extraction of tissues (for example from rooster crests) or by bacterial fermentation (such as Streptococcus equi)
- Hyaluronic acid is soluble in water, its dissolution rate being mass dependent molecular (the higher the molecular mass, the more slowly it will be soluble), the process can be accelerated by stirring.
- crosslinking is essentially in an alkaline medium, using the carboxylic and hydroxyl sites of the molecule. But this crosslinking can be carried out in acidic medium, although the bonds created in this medium are significantly less resistant than in alkaline medium.
- the crosslinking process does not change the polyanionic character of the polysaccharide, but substantially reduces the miscibility with water of the gel obtained.
- the hyaluronic acid used is of pharmaceutical grade.
- the conventional crosslinking technique comprises 3 steps. A step of preparation of a pharmaceutical grade hyaluronic acid, followed by drying, leaving the hyaluronan in the form of fibers.
- the skein of hyaluronan fiber obtained is redissolved in a buffer solution.
- hyaluronic acid of low molecular weight is mixed with a high molecular weight acid.
- the crosslinking agent is added in an alkaline medium to give a gelled mass.
- the various crosslinking agents used to produce the gels available in cosmetic surgery are: divinyl sulfone, 1, 2,7,8 diepoxyoctane 1,4 butanediol diglycidyl ether (BDDE), for a large number of products currently on the market
- BDDE 1, 2,7,8 diepoxyoctane 1,4 butanediol diglycidyl ether
- the term "hyaluronic acid derivatives” is intended to mean chemically modified and / or crosslinked derivatives (having intra- or inter-chain bridges).
- the crosslinked derivative is chosen from crosslinked derivatives of molecular weight greater than or equal to 10 6 daltons, and especially greater than or equal to 2 million daltons. However, this molecular weight is generally less than or equal to 15. 10 6 daltons.
- C-glycoside derivative makes it possible to optimize the receptor binding of hyaluronic acid on its transmembrane receptor.
- the invention thus makes it possible to improve the bioavailability of hyaluronic acid or its derivatives, in particular when they are applied by injectable route, and thus to reduce the frequency of injections.
- improving the bioavailability is meant in particular to reduce the rate of degradation and / or increase the concentration at the site of action.
- compositions according to the invention thus makes it possible to improve the trans-cutaneous distribution of hyaluronic acid - or of its crosslinked derivatives - in the skin by expression of the hyaluronic acid receptor also called CD44.
- the invention also relates to the use of a C-glycoside derivative as an expression inducing agent for the hyaluronic acid receptor or of one of its derivatives.
- CD 44 By its binding with hyaluronic acid, and its internalization, CD 44 participates in the renewal of the extracellular matrix, as well as cellular mobility (by interaction with the cytoskeleton).
- CD44 represents a family of transmembrane glycoproteins. The smallest isoform - without variant - is called "standard" CD44
- isoforms comprising variants characterizes certain fast-renewal tissues, such as the skin.
- CD44 In the skin, the function of CD44 as a receptor for hyaluronic acid makes it crucial in the organization of the extracellular matrix.
- CD44 also plays an important role in the healing phenomenon. Indeed the injured tissues produce a lot of hyaluronic acid which forms, with the fibrin deposited by the blood, a complex. By their membrane CD44, the fibroblasts will bind with hyaluronic acid, thus migrating into the injured tissue. These fibroblasts will rebuild healthy tissue.
- a C-glycoside derivative that is suitable for the invention may be a compound of the following general formula (I):
- R represents: a linear, saturated Ci to C 20 , in particular Ci to C 10 , or unsaturated C 2 to C 2 o, in particular C 2 to C 10 , alkyl radical, or a branched or cyclic alkyl radical, saturated or unsaturated, C 3 to C 20 , in particular C 3 to C 10 ; a saturated C 1 to C 20 , in particular C 1 to C 10 , or unsaturated C 2 to C 20 , in particular C 2 to C TM, or branched or cyclic saturated, hydrofluoro- or perfluoroalkyl, saturated radical; or unsaturated, C 3 to C 20 , especially C 3 to C 0 ; the hydrocarbon-based chain constituting said radicals being able, if appropriate, to be interrupted by 1, 2, 3 or more heteroatoms chosen from: oxygen, a sulfur, a nitrogen, and a silicon, and which may be optionally substituted by at least one radical chosen from:
- R 4 and R 5 being independently representative of another, a hydrogen atom, or an alkyl, perfluoroalkyl or linear hydrofluoroalkyl radical, saturated with C 1 to C 30 , especially C 1 to C 12 , or unsaturated C 2 to C 30 , especially C 2 to C 12 or branched or cyclic, saturated or unsaturated, C 3 to C 30 , especially C 3 to C 12 ; or a C 6 to C 10 aryl radical,
- X represents a radical chosen from the groups:
- R 1 , R 2 and R 3 representing, independently of one another, a hydrogen atom, or a radical R, with R as defined above, and R'-i represents a hydrogen atom, an -OH group or a radical R as defined above
- R 1 can also denote an aryl radical C 6 -C 1 O
- - S represents a monosaccharide or a polysaccharide comprising up to 20 sugar units, in particular up 6 sugar units, in the pyranose and / or furanose and L and / or D series form, said mono- or polysaccharide possibly being substituted with a necessarily free hydroxyl group, and optionally one or more amine function (s) optionally protected
- the S-CH 2 -X bond represents a bond of C-anomeric nature, which may be ⁇ or ⁇ , as well as their cosmetically acceptable salts, their solvates such as hydrates and their isomers.
- halogen means chlorine, fluorine, bromine or
- aryl refers to an aromatic ring such as phenyl, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl radicals.
- C 3 -C 8 cycloalkyl refers to an aliphatic ring having 3 to 8 carbon atoms, including, for example, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
- alkyl groups which are suitable for the implementation of the invention, mention may especially be made of methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl and n-hexyl groups.
- a monosaccharide of the invention may be chosen from D-glucose, D-galactose, D-mannose, D-xylose, D-lyxose, L-fucose, L-arabinose, L- rhamnose, D-glucuronic acid, D-galacturonic acid, D-iduronic acid, N-acetyl-D-glucosamine, N-acetyl-D-galactosamine and advantageously denotes D-glucose, D-glucuron, xylose, N-acetyl-D-glucosamine or L-fucose, and in particular D-xylose.
- a polysaccharide of the invention containing up to 6 sugar units may be chosen from D-maltose, D-lactose, D-cellobiose and D-maltotriose, a disaccharide associating a uronic acid chosen from D-iduronic acid or D-glucuronic acid with a hexosamine selected from D-galactosamine, D-glucosamine, N-acetyl-D-galactosamine, N-acetyl-D-glucosamine, an oligosaccharide containing at least one xylose which may advantageously be selected from xylobiose, methyl- ⁇ -xylobioside, xylotriose, xylotetraose, xylopentaose and xylohexaose and in particular xylobiose which is composed of two xylose molecules linked by a 1-4 bond.
- S may represent a monosaccharide chosen from D-glucose, D-xylose, L-fucose, D-galactose, D-maltose and especially D-xylose.
- X represents a group chosen from -CO-, -CH (OH) -, -CH (NR 1 R 2 ) -, -CH (R) -, in particular -CO-, -CH (OH) -, -CH (NH 2 ) -, -CH (NHCH 2 CH 2 CH 2 OH) -, -CH (NHPh) -, -CH (CH 3 ) -, and more particularly a group -CO-, -CH (OH) -, -CH (NH 2 ) -, and in particular a group -CH (OH) -, S and R retaining moreover all the definitions
- R represents an alkyl radical in linear form, saturated with C 1 to C 20 , in particular with C 1 to C 10 , or unsaturated C 2 to C 20 , in particular C 2 to C 10 , or a branched or cyclic alkyl radical, saturated or unsaturated, C 3 to C 2 o; in particular C 3 to C 1 O, and optionally substituted as described above, S and R also retaining all the definitions previously given.
- R denotes a linear C 1 -C 4 radical, in particular C 1 -C 3 , optionally substituted with -OH, -COOH or -COOR " 2 , R" 2 being a saturated C 1 -C 4 alkyl radical. , especially ethyl.
- R denotes an unsubstituted linear C 1 -C 4 , especially C 1 -C 2 , alkyl radical, in particular ethyl.
- R represents an alkyl radical in linear, saturated C 1 to C 2 o, in particular C 1 to C 10 , or unsaturated C 2 to C 20 , in particular C 2 to C 10 , or a branched alkyl radical or cyclic, saturated or unsaturated, C 3 to C 2 o; in particular C 3 -C 10 , and optionally substituted as previously described;
- S represents a monosaccharide as previously described;
- X represents -CO-, -CH (OH) -, -CH (NR 1 R 2 ) -, -CH (R) - as previously described.
- R denotes a linear C 1 -C 4 , in particular C 1 -C 3 , radical optionally substituted with -OH, -COOH or -COOR “ 2 , R " 2 being a saturated C 1 -C 4 alkyl radical, in particular ethyl;
- S represents a monosaccharide as previously described;
- X represents a group chosen from -CO-, -CH (OH) -, -CH (NH 2 ) -, -CH (NHCH 2 CH 2 CH 2 OH) -, -CH (NHPh) -, -CH (CH 3 ) - and more particularly a group -CO-, -CH (OH) -, -CH (NH 2 ) -, and preferably a group -CH (OH) -
- R denotes an unsubstituted linear C 1 -C 4 alkyl radical, in particular
- C 1 -C 2 in particular ethyl
- S represents a monosaccharide as previously described; especially D-glucose, D-xylose, N-acetyl-D-glucosamine or L-fucose, and in particular D-xylose;
- X represents a group chosen from -CO-, -CH (OH) -, -CH (NH 2 ) -, and preferentially a -CH (OH) - group.
- Salts acceptable for non-therapeutic use of the compounds described in the present invention include conventional non-toxic salts of said compounds such as those formed from organic or inorganic acids.
- salts of mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid and boric acid.
- organic acid salts may comprise one or more carboxylic acid, sulphonic acid or phosphonic acid groups. It may be linear, branched or cyclic aliphatic acids or aromatic acids. These acids may furthermore comprise one or more heteroatoms chosen from O and N, for example in the form of hydroxyl groups. These include propionic acid, acetic acid, terephthalic acid, citric acid and tartaric acid.
- the neutralization of the acid group (s) can be carried out with a mineral base, such as LiOH, NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , NH 4 OH, Mg (OH) 2 or Zn (OH) 2 ; or with an organic base such as a primary, secondary or tertiary alkylamine, for example triethylamine or butylamine.
- a mineral base such as LiOH, NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , NH 4 OH, Mg (OH) 2 or Zn (OH) 2
- organic base such as a primary, secondary or tertiary alkylamine, for example triethylamine or butylamine.
- This primary, secondary or tertiary alkylamine may comprise one or more nitrogen and / or oxygen atoms and may therefore comprise, for example, one or more alcohol functions; mention may especially be made of 2-amino-methyl-2-propanol, triethanolamine, dimethylamino-2-propanol and 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol. Mention may also be made of lysine or 3- (dimethylamino) propylamine.
- Acceptable solvates for the compounds described in the present invention include conventional solvates such as those formed in the last step of preparing said compounds due to the presence of solvents. By way of example, mention may be made of solvates due to the presence of water or of linear or branched alcohols, such as ethanol or isopropanol.
- 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -5-keto hexanoic acid
- 155. 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -5-hydroxy-hexanoic acid
- 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) 5-phenylamino hexanoic acid
- 160. 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) 5-phenylamino hexanoic acid
- 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -5-keto-pentanoic acid
- 165. 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -5-hydroxypentanoic acid;
- 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -5-phenylaminopentanoic acid
- 170. 6- (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -5-phenylaminopentanoic acid
- 171.1 - (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -pentane-2,5-diol
- 172.1 (acetamido-C- ⁇ -D-glucopyranosyl) -pentane-2,5-diol.
- C-glycoside derivatives which are more particularly suitable for the invention, mention may be made especially of the following derivatives: C- ⁇ -D-xylopyranoside-n-propan-2-one, C- ⁇ -D -xylopyranoside-n-propan-2-one, C- ⁇ -D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, C- ⁇ -D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, 1- (C- ⁇ - D-fucopyranoside) -propan-2-one, 1- (C- ⁇ -D-fucopyranoside) -propan-2-one, 1- (C- ⁇ -L-fucopyranoside) -propan-2-one, 1- (C- ⁇ -L-fucopyranoside) -propan-2-one, 1- (C- ⁇ -D-fucopyranoside) -2-hydroxy-propane, 1- (C- ⁇ -D-fucopyranoside)
- C- ⁇ -D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane or C- ⁇ -D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, and better still C- ⁇ -D-xylopyranoside-2- Hydroxypropane can advantageously be used for the preparation of a composition according to the invention.
- a C-glycoside derivative corresponding to formula (I) may be used alone or as a mixture with other C-glycoside derivatives and in all proportions.
- the C-glycoside derivative is C- ⁇ -D-xylopyranoside-2-hydroxypropane in the form of a solution containing 30% by weight of active material in a water / propylene glycol mixture (60/40% by weight) such as the product manufactured by CHIMEX under the trade name "MEXORYL SBB ® ".
- a C-glycoside derivative that is suitable for use in the invention may in particular be obtained by the synthesis method described in WO 02/051828.
- the amount of C-glycoside derivative to be used in a composition according to the invention depends on the desired cosmetic, dermatological or therapeutic effect, and can therefore vary to a large extent. Those skilled in the art can easily, on the basis of their general knowledge, determine the appropriate quantities.
- a composition according to the invention may comprise a C-glycoside derivative in a proportion of about 0.0001% to about 25% by weight relative to the total weight of the composition, and in particular from about 0.001% to about 10% by weight, and more particularly from about 0.05 to 5% by weight of C-glycoside derivative active material relative to the total weight of the composition.
- the concentration of hyaluronic acid and / or its derivatives in the compositions according to the invention will be adapted by those skilled in the art depending on the molecular weight of the compounds and the desired effect. As an indication they may vary from 0.0001% to 25%, especially from 0.001 to 10% by weight. Concentrations of about 1 to 3% can be implemented in particular.
- composition according to the invention comprises a physiologically acceptable medium.
- This physiologically acceptable medium may comprise a hydrophilic phase, in particular an aqueous phase, mixed or not with one or more organic solvents such as a C 1 -C 8 alcohol, in particular ethanol, isopropanol, tert-butanol, n-butanol, polyols such as glycerine, propylene glycol, butylene glycol, and polyol ethers.
- the medium is a hydrophilic, aqueous medium.
- the composition is preferably in the form of an aqueous dispersion comprising hyaluronic acid or one of its crosslinked derivatives.
- the subject of the invention is also a composition containing at least (i) a first component comprising hyaluronic acid or one of its derivatives and at least (ii) a second component comprising a C-glycoside derivative of formula (I ) as defined in the foregoing, as a combination product for simultaneous, separate or spread over time use in the treatment of volume losses of the dermis and / or epidermis.
- composition according to the invention will be in particular a cosmetic or pharmaceutical composition, especially a dermatological composition.
- the composition may be in a form suitable for application by the topical route, including external topical.
- the composition may be in a form suitable for administration by the injectable route.
- the composition comprises at least one component suitable for administration by injection and at least one component adapted for external topical administration, intended for application to the skin or its appendages.
- the hyaluronic acid or its derivatives are in the composition in a form suitable for administration by the injectable route.
- the C-glycoside derivatives are present in a composition applied externally.
- the C-glycoside derivatives are present in a composition adapted to the injectable route
- the invention particularly relates to an injectable implant, in particular a dermal implant, based on hyaluronic acid in combination with a C-glycoside, subcutaneously or intradermally.
- a dermal implant that is to say substances injected directly into the skin to remedy disorders occurring at different levels of the skin or subcutaneous (dermis, hypodermis, etc.) described above.
- compositions according to the invention are especially intended for use in humans or animals in reconstructive or plastic surgery or in cosmetic dermatology for filling wrinkles, fine lines, skin depressions, and scars, including the filling of skin "depressions" secondary to treatment leading to lipodystrophy, which is most often characterized by facial lipoatrophy.
- the composition may be an implant as defined above.
- the component or composition suitable for administration by injection is in gel or implant form.
- These compositions can indeed be administered subcutaneously or intradermally. It is in particular an injectable implant or a medical device which comprises at least one C-glycoside derivative and at least one of HA or one of its derivatives or one of its analogs.
- the molecular weight of the hyaluronic acid present in the compositions according to the invention may vary to a large extent, especially from 10,000 to 8,000,000 daltons, in particular from 50,000 to 3 million daltons.
- the implant consists of hyaluronic acid with a molecular weight greater than one million daltons, preferably from one million to five million daltons.
- compositions according to the invention may also contain formulation adjuvants known to those skilled in the art, such as for example stabilizing agents, preservatives, pH adjusters.
- compositions may especially be in the form of aqueous, aqueous-alcoholic or oily solutions, dispersions of the lotion or serum type, anhydrous or oily gels, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), suspensions or emulsions of soft, semi-solid or solid consistency of the cream, gel, micro-emulsion or microorganism type; capsules, microparticles, or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type.
- These compositions are prepared according to the usual methods.
- injectable compositions these will contain, for example, from 10 to 40 mg / ml of hyaluronic acid and / or of its derivatives, especially from 15 to 25 mg / ml; their pH is in particular 7 to 7.5.
- injectable compositions are preferably sterile compositions. They will be formulated to maintain sterility and to exclude the presence of endotoxins and / or pyrogens. Osmolarity will also be controlled to be compatible with the route of administration.
- the physiologically acceptable medium may thus consist essentially of water, or an isotonic aqueous solution. It may further contain buffering agents, viscosity agents and / or antioxidants.
- the injectable composition or implant further contains another filler, in particular collagen or its crosslinked derivatives as described for example in the application WO 01/79342, elastin. and / or polylactic acid.
- another filler in particular collagen or its crosslinked derivatives as described for example in the application WO 01/79342, elastin. and / or polylactic acid.
- composition may optionally contain other anti-aging agents, for example ascorbic acid or its derivatives.
- the invention also relates to a cosmetic treatment method for reducing the signs of aging of the skin and / or mucous membranes, in particular for reducing wrinkles and fine lines and / or giving back to the face or body its volume, or to increasing the volume of the lips, in which a composition is applied comprising a combination (i) of at least hyaluronic acid and / or one of its derivatives and (ii) at least one C-glycoside derivative as defined above.
- the cosmetic treatment method according to the invention makes it possible in particular to erase or reduce unsightly scarring marks, for example resulting from acne; it also makes it possible to restore the outline of the body, for example in the context of breast implant, or the contour of the face, modified during aging.
- the method according to the invention comprises the injection into at least one cutaneous or subcutaneous tissue of said composition.
- the invention therefore also relates to a cosmetic treatment method for reducing the signs of aging of the skin or mucous membranes, and / or for restoring the volume of the body or face, characterized in that it is injected into at least one cutaneous or subcutaneous tissue a composition containing hyaluronic acid or one of its derivatives as defined above.
- the C-glycoside derivative will, in one embodiment, also be injected into cutaneous or subcutaneous tissue; in another embodiment, the C-glycoside derivative will be topically applied externally.
- the method according to the invention preferably comprises injection into a single site, or in a limited number of points of the cutaneous or subcutaneous tissues. It may be repeated in time, especially at half-yearly time intervals.
- the subject of the invention is also the use in a composition, in particular a cosmetic or pharmaceutical composition, of at least one C-glycoside derivative for improving the bioavailability and / or reducing the degradation of hyaluronic acid or of its crosslinked derivatives; advantageously, the hyaluronic acid or its derivatives are present in said composition.
- the invention also relates to the use of a C-glycoside derivative as an expression inducing agent for the hyaluronic acid receptor.
- CD44 is a transmembrane glycoprotein of 80-95 kDa (CD44). Increasing the expression of this receptor on the surface of skin cells improves the fixation of hyaluronic acid, collagen and fibronectin. This fixation allows hydration of the dermis and epidermis in particular.
- This receptor can be demonstrated on skin explants treated daily with C- ⁇ -D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane (compound A) by a 3-layer indirect immunoperoxidase technique.
- Fragments of normal human skin are obtained by plastic surgery and are deposited in culture plates.
- the skin explants are maintained for 14 days in culture and the compound A at 0.3 or 3 mM is added daily.
- the skin explants are fixed in Bouin's liquid and included in paraffin. Sections are performed and the receptor is visualized by a 3-layer indirect immunoperoxidase technique (ABC Peroxidase Kit, Vector Laboratories).
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Abstract
L'invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique qui contient, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins(i) de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés et (ii) un dérivé C-glycoside, au moins l'un des constituants (i) ou (ii) étant sous une forme adaptée à l'administration par injection. Elle concerne également l'utilisation d'au moins une association d'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et d'un C-glycoside, pour la préparation d'une composition destinée au comblement des dépressions de la surface de la peau, et un procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement ou pour rétablir le volume du corps ou du visage mettant en oevre cette composition.
Description
Composition cosmétique ou pharmaceutique contenant de l'acide hyaluronique, et procédé cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement
La présente invention se rapporte à des produits de comblements, utiles notamment dans le domaine de la cosmétique et de la dermatologie esthétique. Elle concerne la préparation de compositions ayant une efficacité améliorée, comprenant de l'acide hyaluronique et ses dérivés, ainsi qu'à leur utilisation.
La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment superficiel, l'épiderme, et un compartiment profond, le derme.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau.
Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il est également traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.
Ce sont les fibres de collagène qui assurent la solidité du derme. Les fibres de collagène sont constituées de fibrilles scellées les unes aux autres, formant ainsi plus de dix types de structures différentes. La solidité du derme est en grande partie due à l'enchevêtrement des fibres de collagène tassées les unes contre les autres en tous sens. Les fibres de collagène participent à l'élasticité et à la tonicité de la peau et/ou des muqueuses.
Les fibres de collagènes sont constamment renouvelées mais ce renouvellement diminue avec l'âge ce qui entraîne un amincissement du derme. En outre, divers facteurs entraînent la dégradation du collagène, avec toutes les conséquences que l'on peut envisager sur la structure et/ou la fermeté de la peau et/ou des muqueuses. Au cours du processus de vieillissement, il apparaît différents signes caractéristiques sur la peau, se traduisant notamment par une modification de la structure et des fonctions cutanées. Les principaux signes cliniques du vieillissement cutané sont notamment l'apparition de ridules et/ou de rides, en augmentation avec l'âge. Ces rides peuvent être profondes, moyennes ou superficielles, et touchent en particulier les sillons nasogéniens,
la zone périorbitaire, le contour des lèvres, le front (ride du lion); ces rides et ridules se traduisent par une dépression ou des sillons à la surface de la peau. De plus, on constate une perte de volume de la partie supérieure du visage, notamment au niveau des pommettes et des joues.
Par ailleurs, il existe différentes situations où il est souhaitable de remédier à la perte de tissus et de combler des dépressions cutanées telles que des déplétions fibroblastiques, les blessures, l'ablation chirurgicale partielle de tissus (par exemple dans les cas de tumeur), y compris le comblement des « dépressions » cutanées secondaires à la prise d'un traitement entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par une lipoatrophie faciale et pour favoriser la cicatrisation.
Différentes méthodes ont été proposées pour lutter contre les rides et/ou la perte de volume des tissus mous.
En particulier, l'une des solutions retenues est l'utilisation de produits de comblement (ou "filler"). Ce comblement peut être réalisé par l'utilisation de produits non résorbables, tels que des gels de polyacrylamide ou des particules de polyméthylméthacrylate (PMMA)
Néanmoins, ces composés peuvent entrainer des réactions d'intolérance du type inflammation ou hypersensibilité.
On privilégie l'utilisation de composants résorbables, tels que les protéines, les graisses le collagène ou l'acide hyaluronique. Mais ces composés sont dégradés assez rapidement dans l'organisme, ce qui réduit leur efficacité. Pour y remédier il faut donc procéder à une réticulation plus ou moins poussée de ces composants, ce qui nuit à leur tolérance et peut rendre leur formulation plus délicate en modifiant leur état physique.
A ce jour, l'acide hyaluronique utilisé dans des formes pharmaceutiques ou des dispositifs médicaux se présente sous la forme d'un gel de hyaluronate de sodium. Il est très utilisé grâce à sa facilité d'injection et sa sécurité d'emploi, et il présente une bonne alternative de par sa biocompatibilité et son absence de toxicité. Ces gels de hyaluronate de sodium sont par ailleurs largement utilisés en chirurgie oculaire. Cependant, leur biorésorbabilité rapide (variant typiquement entre 4 et 6 mois) peut décevoir certains utilisateurs dans le domaine du comblement des rides ou des dépressions cutanées, car les injections doivent être répétées à intervalles proches et réguliers.
II existe donc un besoin de trouver des produits de comblement qui soient bien tolérés et qui présentent une durée d'action ne nécessitant pas des applications répétées.
Les inventeurs ont trouvé dans le cadre de la présente invention que ces buts et d'autres étaient atteints par l'utilisation de C-glycosides.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins
(i) de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés (ii) un dérivé C-glycoside.
Au moins un des constituants (i) ou (ii) est sous une forme adaptée à l'administration par injection, ou sous forme d'une composition injectable.
La composition est à visée esthétique et/ou réparatrice. Un composé ou une composition injectable, ou adapté à l'administration par la voie injectable est généralement stérile. La composition est avantageusement utile comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps,
L'acide hyaluronique est formé par la répétition d'une unité disaccharidique hydrophile, dans laquelle le D-glucuronate de sodium est relié à la N-acétyl-glucosamine par des liaisons β1-4 glycosidique. Sa structure chimique est simple, linéaire et uniforme, sans spécificité d'espèce.
En condition physiologique, le polysaccharide se trouve non sous forme acide mais sous la forme d'un sel sodique, l'hyaluronate de sodium, molécule polyanionique. Par convention, on parle d'hyaluronane. Dans les tissus sains, son poids moléculaire varie de 4 à 10 millions de daltons (400D par unité), ce qui donne un produit final pouvant atteindre 10μm. Seule la longueur et la concentration d'hyaluronane varie dans la nature. L'acide hyaluronique est largement distribué dans les tissus animaux et se trouve en concentration élevée dans le liquide synovial, le corps vitreux de l'œil, dans les tissus conjonctifs et dans le derme. Il y a environ 15 grammes d'acide hyaluronique chez un être humain de 70 kg dont la moitié est présent dans la peau. Le derme en contient 0,5 à 0,74 mg/g et l'épiderme 0,10 à 0,15 mg/g de tissu humide. La masse moléculaire de l'hyaluronane dermique est en moyenne de 2,5 millions de daltons. Son contenu varie en fonction de l'âge .
Par acide hyaluronique (HA) on entend dans la présente description l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, en particulier ses sels de sodium, potassium, magnésium et calcium.
Son poids moléculaire peut varier, et est généralement supérieur à 106 daltons. Au sens
de l'invention, on entend également désigner par acide hyaluronique un mélange de molécules de différentes masses moléculaires, correspondant à des répétitions plus ou moins nombreuses de l'unité disaccharidique de base.
La dégradation de l'acide hyaluronique se fait grâce à l'action combinée de 3 différentes hyaluronidase. La contribution relative des réactions d'endo et d'exo-clivage varie d'un tissu à l'autre. La demie vie de l'acide hyaluronique, due au catabolisme très rapide de la molécule, varie aussi d'un tissu à l'autre. A titre indicatif, elle est d'environ 1 jour au niveau dermique et épidermique.
Au niveau industriel, l'acide hyaluronique peut être obtenu par extraction des tissus (par exemple de crêtes de coq) ou par fermentation bactérienne (tel que Streptococcus equi) L'acide hyaluronique est soluble dans l'eau, sa vitesse de dissolution étant masse moléculaire dépendante (plus la masse moléculaire est élevée, plus lentement il sera soluble), le processus peut être accéléré par agitation.
Du fait de sa courte demi vie, pour son utilisation dans le cadre du traitement des rides par comblement, le produit doit généralement subir une réticulation. La réticulation se fait, essentiellement, en milieu alcalin, utilisant les sites carboxyliques et hydroxyles de la molécule. Mais cette réticulation peut être réalisée en milieu acide, bien que les liaisons créées dans ce milieu soient nettement moins résistantes qu'en milieu alcalin. Le procédé de réticulation ne change pas le caractère polyanionique du polysaccharide, mais diminue sensiblement la miscibilité à l'eau du gel obtenu. Dans les procédés de réticulation, l'acide hyaluronique utilisé est de qualité pharmaceutique. La technique de réticulation classique comporte 3 étapes. Une étape de préparation d'une acide hyaluronique de qualité pharmaceutique, suivi d'un séchage , laissant l'hyaluronane sous forme de fibres. L'écheveau de fibre d'hyaluronane obtenu est remis en solution dans une solution tampon . Par exemple, l'acide hyaluronique de faible masse moléculaire est mélangé à un acide de forte masse moléculaire. A ce stade le réticulant est ajouté, en milieu alcalin pour donner une masse gélifiée. Les différents réticulants utilisés pour réaliser les gels disponibles en chirurgie esthétique sont : divinyl sulfone, 1 ,2,7,8 diépoxyoctane 1 ,4 butanediol diglycidyl éther (BDDE) , pour un grand nombre de produits actuellement sur le marché
Dans certains cas une 4eme étape soit par addition d'acide hyaluronique soit par une seconde étape de réticulation en milieu acide.
Au sens de l'invention, on entend par dérivés de l'acide hyaluronique notamment les dérivés modifiés chimiquement et/ou réticulés (présentant des ponts intra ou inter chaînes). De préférence, le dérivé réticulé est choisi parmi les dérivés réticulés de poids moléculaire supérieur ou égal à 106 daltons, et notamment supérieur ou égal à 2 millions de daltons. Toutefois, ce poids moléculaire est généralement inférieur ou égal à 15. 106 daltons .
Les inventeurs ont maintenant découvert qu'un dérivé C-glycoside permettait une optimisation de la fixation réceptorielle de l'acide hyaluronique sur son récepteur transmembranaire.
L'invention permet ainsi d'améliorer la biodisponibilité de l'acide hyaluronique ou de ses dérivés, en particulier lorsqu'ils sont appliqués par voie injectable, et ainsi de diminuer la fréquence des injections. Par améliorer la biodisponibilité on entend en particulier diminuer la vitesse de dégradation et/ou augmenter la concentration au site d'action.
L'utilisation de compositions selon l'invention permet ainsi d'améliorer la distribution trans-cutanée de l'acide hyaluronique - ou de ses dérivés réticulés - dans la peau par expression du récepteur de l'acide hyaluronique encore appelé CD44. L'invention concerne également l'utilisation d'un dérivé C-glycoside comme agent inducteur d'expression du récepteur de l'acide hyaluronique ou de l'un de ses dérivés.
Par sa liaison avec l'acide hyaluronique, et son internalisation, le CD 44 participe au renouvellement de la matrice extracellulaire, ainsi qu'à la mobilité cellulaire (par interaction avec le cytosquelette).
C'est à la surface des lymphocytes T qu'une isoforme de CD44 a été décrite pour la première fois. Diverses appellations ont été attribuées à cette molécule, par référence tantôt à sa fonction tantôt à sa structure, soulignant ainsi l'impact de CD44 dans de nombreux processus physiologiques. CD44 représente une famille de glycoprotéines transmembranaires. La plus petite isoforme - sans variant - est appelée CD44 « standard
» et est exprimée dans la plupart des tissus. En revanche, l'expression des isoformes comprenant des variants caractérise certains tissus à renouvellement rapide, comme la
peau. Dans la peau, la fonction de CD44 comme récepteur de l'acide hyaluronique le rend crucial dans l'organisation de la matrice extracellulaire.
Le CD44 joue également un rôle important dans le phénomène de cicatrisation. En effet les tissus blessés produisent énormément d'acide hyaluronique qui forme, avec la fibrine déposée par le sang, un complexe. Par leur CD44 membranaire, les fibroblastes se lieront avec l'acide hyaluronique, migrant ainsi dans le tissu lésé. Ces fibroblastes reconstruiront le tissu sain.
Un dérivé C-glycoside convenant à l'invention peut être un composé de formule générale (I) suivante :
X-R S — /
(D dans laquelle
R représente : un radical alkyle linéaire, saturé en Ci à C20, en particulier en Ci à C10, ou insaturé en C2 à C2o, en particulier en C2 à C10, ou un radical alkyle ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C20, en particulier en C3 à C10 ; un radical hydrofluoro- ou perfluoro-alkyle, linéaire saturé en C1 à C20, en particulier en Ci à Ci0, ou insaturé en C2 à C20, en particulier en C2 à C™, ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C20, en particulier en C3 à Ci0 ; la chaîne hydrocarbonée constituant lesdits radicaux pouvant, le cas échéant, être interrompue par 1 , 2, 3 ou plus d'hétéroatomes choisis parmi : un oxygène, un soufre, un azote, et un silicium, et pouvant être éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi :
- -OR4,
- -SR4,
- -NR4R5,
- -COOR4,
- -CONHR4,
- -CN,
un atome d'halogène, un radical hydrofluoro- ou perfluoro-alkyle, en Ci à C6, et/ou un radical cycloalkyle en C3 à C8, avec R4 et R5 pouvant représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, perfluoroalkyle ou hydrofluoroalkyle linéaire, saturé en C1 à C30, notamment en C1 à C12, ou insaturé en C2 à C30, notamment en C2 à C12, ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C30, notamment en C3 à C12 ; ou un radical aryle en C6 à C10,
X représente un radical choisi parmi les groupements :
O
-c-
H — C —
R i '
avec R1, R2 et R3 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un radical R, avec R tel que défini précédemment, et R'-i représente un atome d'hydrogène, un groupe -OH ou un radical R tel que défini précédemment, R1 pouvant désigner également un radical aryle en C6 à C1O, - S représente un monosaccharide ou un polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités sucre, en particulier jusqu'à 6 unités sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou poly-saccharide pouvant être substitué par un groupement hydroxyle obligatoirement libre, et éventuellement une ou plusieurs fonction(s) amine(s) éventuellement protégée(s), et - la liaison S-CH2-X représente une liaison de nature C-anomérique, qui peut être α ou β, ainsi que leurs sels cosmétiquement acceptables, leurs solvates tels que les hydrates et leurs isomères.
Dans le cadre de la présente invention, par « halogène », on entend le chlore, le fluor, le brome ou l'iode.
Le terme « aryle » désigne un cycle aromatique tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles en C1-C4. Le terme « cycloalkyle en C3 à C8 » désigne un cycle aliphatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, incluant par exemple le cyclopropyle, le cyclopentyle et le cyclohéxyle. Parmi les groupes alkyle convenant à la mise en œuvre de l'invention, on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, n-hexyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohéxyle, et allyle. Selon un mode de réalisation de l'invention, on peut utiliser un dérivé C-glycoside répondant à la formule (I) pour lequel S peut représenter un monosaccharide ou un polysaccharide contenant jusqu'à 6 unités sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle obligatoirement libre et/ou éventuellement une ou plusieurs fonctions aminé obligatoirement protégée, X et R conservant par ailleurs l'ensemble des définitions précédemment données.
Avantageusement, un monosaccharide de l'invention peut être choisi parmi le D-glucose, le D-galactose, le D-mannose, le D-xylose, le D-lyxose, le L-fucose, le L-arabinose, le L- rhamnose, l'acide D-glucuronique, l'acide D-galacturonique, l'acide D-iduronique, la N-acétyl-D-glucosamine, la N-acétyl-D-galactosamine et désigne avantageusement le D- glucose, le D-xylose, la N-acétyl-D-glucosamine ou le L-fucose, et en particulier le D- xylose.
Plus particulièrement, un polysaccharide de l'invention contenant jusqu'à 6 unités sucre peut être choisi parmi le D-maltose, le D-lactose, le D-cellobiose, le D-maltotriose, un disaccharide associant un acide uronique choisi parmi l'acide D-iduronique ou l'acide D-glucuronique avec une hexosamine choisie parmi la D-galactosamine, la D- glucosamine, la N-acétyl-D-galactosamine, la N-acétyl-D-glucosamine, un oligosaccharide contenant au moins un xylose qui peut être avantageusement choisi parmi le xylobiose, le méthyl-β-xylobioside, le xylotriose, le xylotétraose, le xylopentaose et le xylohexaose et notamment le xylobiose qui est composé de deux molécules de xylose liées par une liaison 1-4.
Plus particulièrement, S peut représenter un monosaccharide choisi parmi le D-glucose, le D-xylose, le L-fucose, le D-galactose, le D-maltose et notamment le D-xylose. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on peut utiliser des dérivés C-glycoside répondant à la formule (I) pour lesquels X représente un groupement choisi parmi -CO-, -CH(OH)-, -CH(NR1R2)-, -CH(R)-, en particulier -CO-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-,
-CH(NHCH2CH2CH2OH)-, -CH(NHPh)-, -CH(CH3)-, et plus particulièrement un groupement -CO-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, et en particulier un groupement -CH(OH)-, S et R conservant par ailleurs l'ensemble des définitions précédemment données. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on peut utiliser un dérivé C-glycoside répondant à la formule (I) pour lesquels R représente un radical alkyle en linéaire, saturé en C1 à C20, en particulier en C1 à C10, ou insaturé en C2 à C20, en particulier en C2 à C10, ou un radical alkyle ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C2o ; en particulier en C3 à C1O, et éventuellement substitué comme décrit précédemment, S et R conservant par ailleurs l'ensemble des définitions précédemment données. De préférence, R désigne un radical linéaire en C1-C4, notamment C1-C3, éventuellement substitué par -OH, -COOH ou -COOR"2, R"2 étant un radical alkyle saturé en C1-C4, notamment éthyle. Préférentiellement R désigne un radical alkyle linéaire non substitué en C1-C4, notamment C1-C2, en particulier éthyle.
Parmi les dérivés C-glycoside de formule (I), on utilise en particulier ceux pour lesquels :
R représente un radical alkyle en linéaire, saturé en C1 à C2o, en particulier en C1 à C10, ou insaturé en C2 à C20, en particulier en C2 à C10, ou un radical alkyle ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C2o ; en particulier en C3 à C1O, et éventuellement substitué comme décrit précédemment ; - S représente un monosaccharide comme décrit précédemment ;
X représente -CO-, -CH(OH)-, -CH(NR1R2)-, -CH(R)- comme décrit précédemment.
En particulier, on utilise un dérivé C-glycoside de formule (I) pour lesquels : - R désigne un radical linéaire en C1-C4, notamment C1-C3, éventuellement subsitué par -OH, -COOH ou -COOR"2, R"2 étant un radical alkyle saturé en C1-C4, notamment éthyle ;
S représente un monosaccharide comme décrit précédemment ; X représente un groupement choisi parmi -CO-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, - CH(NHCH2CH2CH2OH)-, -CH(NHPh)-, -CH(CH3)-, et plus particulièrement un groupement -CO-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, et préférentiellement un groupement -CH(OH)-
Plus particulièrement, on utilise un dérivé C-glycoside de formule (I) pour lesquels : - R désigne un radical alkyle linéaire non substitué en C1-C4, notamment
C1-C2, en particulier éthyle ;
S représente un monosaccharide comme décrit précédemment ; notamment le D-glucose, le D-xylose, la N-acétyl-D-glucosamine ou le L-fucose, et en particulier le D-xylose ;
X représente un groupement choisi parmi -CO-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, et préférentiellement un groupement -CH(OH)- .
Les sels acceptables pour l'usage non thérapeutique des composés décrits dans la présente invention comprennent des sels non toxiques conventionnels desdits composés tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique.
On peut également citer les sels d'acides organiques, qui peuvent comporter un ou plusieurs groupes acide carboxylique, sulfonique, ou phosphonique. Il peut s'agir d'acides aliphatiques linéaires, ramifiés ou cycliques ou encore d'acides aromatiques. Ces acides peuvent comporter, en outre, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O et N, par exemple sous la forme de groupes hydroxyle. On peut notamment citer l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide téréphtalique, l'acide citrique et l'acide tartrique. Lorsque le composé de formule (I) comporte un groupe acide, la neutralisation du ou des groupes acides peut être effectuée par une base minérale, telle que LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, NH4OH, Mg(OH)2 ou Zn(OH)2 ; ou par une base organique telle qu'une alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la butylamine. Cette alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire peut comporter un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et peut donc comporter par exemple une ou plusieurs fonctions alcool; on peut notamment citer l'amino-2-méthyl-2-propanol, la triéthanolamine, la diméthylamino-2-propanol, le 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-1 ,3- propanediol. On peut encore citer la lysine ou la 3-(diméthylamino)propylamine. Les solvates acceptables pour les composés décrits dans la présente invention comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés comme l'éthanol ou l'isopropanol.
Parmi les dérivés C-glycoside de formule (I), utilisés selon l'invention, on peut considérer tout particulièrement :
1. C-β-D-xylopyranoside-n-propane-2-one ;
2. C-α-D-xylopyranoside-n-propane-2-one ;
3. 1-[2-(3-hydroxy-propylamino)-propyl]- C- β -D-xylopyranose ;
4. 1-[2-(3-hydroxy-propylamino)-propyl]-C-α-D-xylopyranose ;
5. C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane ; 6. C-α-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane ;
7. C-β-D-xylopyranoside-2-amino-propane ;
8. C-α-D-xylopyranoside-2-amino-propane ;
9. C-β-D-xylopyranoside-2-phénylamino-propane ;
10. C-α-D-xylopyranoside-2-phénylamino-propane ; 11. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-α-D-xylopyranoside)-butyrique ;
12. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-β-D-xylopyranoside)-butyrique ;
13. acide 6-(C-β-D-xylopyranoside)-5-céto-hexanoique ;
14. acide 6-(C-α-D-xylopyranoside)-5-céto-hexanoique ;
15. acide 6-(C-β-D-xylopyranoside)-5-hydroxy-hexanoique ; 16. acide 6-(C-α-D-xylopyranoside)-5-hydroxy-hexanoique ;
17. acide 6-(C-β-D-xylopyranoside)-5-amino-hexanoique ;
18. acide 6-(C-α-D-xylopyranoside)-5-amino-hexanoique ;
19. acide 6-(C-β-D-xylopyranoside)-5-phenylamino-hexanoique ;
20. acide 6-(C-α-D-xylopyranoside)-5-phenylamino-hexanoique ; 21. 1-(C-β-D-xylopyranoside)-hexane-2,6-diol ;
22. 1-(C-α-D-xylopyranoside)-hexane-2,6-diol ;
23. acide 5-(C-β-D-xylopyranoside)-4-céto-pentanoique ;
24. acide 5-(C-α-D-xylopyranoside)-4-céto-pentanoique ;
25. acide 5-(C-β-D-xylopyranoside )-4-hydroxy-pentanoique ; 26. acide 5-(C-α-D-xylopyranoside )-4-hydroxy-pentanoique ;
27. acide 5-(C-β-D-xylopyranoside)-4-amino-pentanoique ;
28. acide 5-(C-α-D-xylopyranoside)-4-amino-pentanoique ;
29. acide 5-(C-β-D-xylopyranoside)-4-phénylamino-pentanoique ;
30. acide 5-(C-α-D-xylopyranoside)-4-phénylamino-pentanoique ; 31. 1-(C-β-D-xylopyranoside)-pentane-2,5-diol ;
32. 1-(C-α-D-xylopyranoside)-pentane-2,5-diol ;
33. 1-(C-β-D-fucopyranoside)-propane-2-one ;
34. 1-(C-α-D-fucopyranoside)-propane-2-one ;
35. 1-(C-β-L-fucopyranoside)-propane-2-one ;
36. 1-(C-α-L-fucopyranoside)-propane-2-one ;
37. 1-(C-β-D-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane ;
38. 1-(C-α-D-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane ;
39. 1-(C-β-L-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane ; 40. 1-(C-α-L-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane ;
41. 1-(C-β-D-fucopyranoside)-2-amino-propane ;
42. 1-(C-α-D-fucopyranoside)-2-amino-propane ;
43. 1-(C-β-L-fucopyranoside)-2-amino-propane ;
44. 1-(C-α-L-fucopyranoside)-2-amino-propane ; 45. 1-(C-β-D-fucopyranoside)-2-phénylamino-propane ;
46. 1-(C-α-D-fucopyranoside)-2-phénylamino-propane ;
47. 1-(C-β-L-fucopyranoside)-2-phénylamino-propane ;
48. 1-(C-α-L-fucopyranoside)-2-phénylamino-propane ;
49. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-β-D-fucopyranoside)-butyrique ; 50. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-α-D-fucopyranoside)-butyrique ;
51. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-β-L-fucopyranoside)-butyrique ;
52. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-α-L-fucopyranoside)-butyrique ;
53. acide 6-(C-β-D-fucopyranoside)-5-céto-hexanoique ;
54. acide 6-(C-α-D-fucopyranoside)-5-céto-hexanoique ; 55. acide 6-(C-β-L-fucopyranoside)-5-céto-hexanoique ;
56. acide 6-(C-α-L-fucopyranoside)-5-céto-hexanoique ;
57. acide 6-(C-β-D-fucopyranoside )-5-hydroxy-hexanoique ;
58. acide 6-(C-α-D-fucopyranoside )-5-hydroxy-hexanoique ;
59. acide 6-(C-β-L-fucopyranoside)-5-hydroxy-hexanoique ; 60. acide 6-(C-α-L-fucopyranoside)-5-hydroxy-hexanoique ;
61. acide 6-(C-β-D-fucopyranoside)-5-amino-hexanoique ;
62. acide 6-(C-α-D-fucopyranoside)-5-amino-hexanoique ;
63. acide 6-(C-β-L-fucopyranoside)-5-amino-hexanoique ;
64. acide 6-(C-α-L-fucopyranoside)-5-amino-hexanoique ; 65. 1-(C-β-D-fucopyranoside)-hexane-2,6-diol ;
66. 1-(C-α-D-fucopyranoside)-hexane-2,6-diol ;
67. 1-(C-β-L-fucopyranoside)-hexane-2,6-diol ;
68. 1-(C-α-L-fucopyranoside)-hexane-2,6-diol ;
69. acide 5-(C-β-D-fucopyranoside)-4-céto-pentanoique ;
70. acide 5-(C-α-D-fucopyranoside)-4-céto-pentanoique ;
71. acide 5-(C-β-L-fucopyranoside)-hexane-2,6-diol)-4-céto-pentanoique ;
72. acide 5-(C-α-L-fucopyranoside)-hexane-2,6-diol)-4-céto-pentanoique ;
73. acide 5-(C-β-D-fucopyranoside)-4-hydroxy-pentanoique ; 74. acide 5-(C-α-D-fucopyranoside)-4-hydroxy-pentanoique ;
75. acide 5-(C-β-L-fucopyranoside)-4-hydroxy-pentanoique ;
76. acide 5-(C-α-L-fucopyranoside)-4-hydroxy-pentanoique ;
77. acide 5-(C-β-D-fucopyranoside)-4-amino-pentanoique ;
78. acide 5-(C-α-D-fucopyranoside)-4-amino-pentanoique 79. acide 5-(C-β-L-fucopyranoside)-4-amino-pentanoique ;
80. acide 5-(C-α-L-fucopyranoside)-4-amino-pentanoique ;
81. 1-(C-β-D-fucopyranoside)-pentane-2,5-diol ;
82. 1-(C-α-D-fucopyranoside)-pentane-2,5-diol ;
83. 1-(C-β-L-fucopyranoside)-pentane-2,5-diol ; 84. 1-(C-α-L-fucopyranoside)-pentane-2,5-diol ;
85. 1-(C-β-D-glucopyranosyl)-2-hydroxy-propane ;
86. 1-(C-α-D-glucopyranosyl)-2-hydroxy-propane ;
87. 1-(C-β-D-glucopyranosyl)-2-amino-propane ;
88. 1-(C-α-D-glucopyranosyl)-2-amino-propane ; 89. 1-(C-β-D-glucopyranosyl)-2-phénylamino-propane ;
90. 1-(C-α-D-glucopyranosyl)-2-phénylamino-propane ;
91. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-β-D-glucopyranosyl)-butyrique ;
92. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(C-α-D-glucopyranosyl)-butyrique ;
93. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-céto-hexanoique ; 94. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-céto-hexanoique ;
95. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy-hexanoique ;
96. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy-hexanoique ;
97. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-amino-hexanoique ;
98. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-amino-hexanoique ; 99. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-phénylamino-hexanoique ;
100. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-phénylamino-hexanoique ; 101.1 -(C-β-D-glucopyranosyl)-hexane-2,6-diol ; 102.1 -(C-α-D-glucopyranosyl)-hexane-2,6-diol ; 103. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-céto-pentanoique ;
104. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-céto-pentanoique ;
105. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy-pentanoique ;
106. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy-pentanoique ;
107. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-amino-pentanoique ; 108. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy-pentanoique ;
109. acide 6-(C-β-D-glucopyranosyl)-5-phénylamino-pentanoique ;
1 10. acide 6-(C-α-D-glucopyranosyl)-5-phénylamino-pentanoique ;
1 11.1-(C-β-D-glucopyranosyl)-pentane-2,5-diol ;
1 12.1-(C-α-D-glucopyranosyl)-pentane-2,5-diol ; 1 13.1 -(C-β-D-galactopyranosyl)-2-hydroxy-propane ;
1 14.1-(C-α-D-galactopyranosyl)-2-hydroxy-propane ;
1 15.1-(C-β-D-galactopyranosyl)-2-amino-propane ;
1 16.1-(C-α-D-galactopyranosyl)-2-amino-propane ;
1 17.1-(C-β-D-galactopyranosyl)-2-phénylamino-propane ; 1 18.1 -(C-α-D-galactopyranosyl)-2-phénylamino-propane ;
1 19. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(β-D-galactopyranosyl)-butyrique ;
120. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(α-D-galactopyranosyl)-butyrique ;
121. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)-5-céto-hexanoique ;
122. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)-5-céto-hexanoique ; 123. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)-5-hydroxy-hexanoique ;
124. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)-5-hydroxy-hexanoique ;
125. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)-5-amino-hexanoique ;
126. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)-5-amino-hexanoique ;
127. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)5-phénylamino-hexanoique ; 128. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)5-phénylamino-hexanoique ;
129.1-(C-β-D-galactopyranosyl)-hexane-2,6-diol ;
130.1 -(C-α-D-galactopyranosyl)-hexane-2,6-diol ;
131. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)-5-céto-pentanoique ;
132. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)-5-céto-pentanoique ; 133. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)-5-hydroxy-pentanoique ;
134. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)-5-hydroxy-pentanoique ;
135. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)-5-amino-pentanoique ;
136. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)-5-amino-pentanoique ;
137. acide 6-(C-β-D-galactopyranosyl)-5-phénylamino-pentanoique ;
138. acide 6-(C-α-D-galactopyranosyl)-5-phénylamino-pentanoique ;
139.1 -(C-β-D-galactopyranosyl)-pentane-2,6-diol ;
140.1-(C-α-D-galactopyranosyl)-pentane-2,6-diol ;
141.1-(C-β-D-fucofuranosyl)-propane-2-one ; 142.1 -(C-α-D-fucofuranosyl)-propane-2-one ;
143.1-(C-β-L-fucofuranosyl)-propane-2-one ;
144.1-(C-α-L-fucofuranosyl)-propane-2-one ;
145.3'-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-propane-2'-one ;
146.3'-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-propane-2'-one ; 147.1 -( acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-2-hydroxyl-propane ;
148.1-( acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-2-amino-propane ;
149.1-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-2-phénylamino-propane ;
150.1 -(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl^-phénylamino-propane ;
151. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)- butyrique ;
152. ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)- butyrique ;
153. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-5-céto-hexanoique ;
154. acide 6-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-5-céto-hexanoique ; 155. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy-hexanoique ;
156. acide 6-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy-hexanoique ;
157. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-5-amino-hexanoique ;
158. acide 6-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-5-amino-hexanoique ;
159. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)5-phénylamino-hexanoique ; 160. acide 6-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)5-phénylamino-hexanoique ;
161.1 -(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-hexane-2,6-diol ;
162.1 -(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-hexane-2,6-diol ;
163. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-5-céto-pentanoique ;
164. acide 6-(acétamido-C-αD-glucopyranosyl)-5-céto-pentanoique ; 165. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy- pentanoique ;
166. acide 6-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-5-hydroxy- pentanoique ;
167. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-5-amino- pentanoique ;
168. acide 6-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-5-amino- pentanoique ;
169. acide 6-(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-5-phénylamino- pentanoique ;
170. acide 6-(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-5-phénylamino- pentanoique ; 171.1 -(acétamido-C-β-D-glucopyranosyl)-pentane-2,5-diol ; 172.1 -(acétamido-C-α-D-glucopyranosyl)-pentane-2,5-diol.
A titre illustratif et non limitatif des dérivés C-glycoside convenant plus particulièrement à l'invention, on peut notamment citer les dérivés suivants : le C-β-D-xylopyranoside-n-propane-2-one, le C-α- D-xylopyranoside-n-propane-2-one, le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, - le C-α- D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, la 1-(C-β-D-fucopyranoside)-propane-2-one, la 1-(C-α-D-fucopyranoside)-propane-2-one, la 1-(C-β-L-fucopyranoside)-propane-2-one, la 1-(C-α-L-fucopyranoside)-propane-2-one, - le 1-(C-β-D-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane, le 1-(C-α-D-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane, le 1-(C-β-L-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane, le 1-(C-α-L-fucopyranoside) -2-hydroxy-propane, le 1-(C-β-D-Glucopyranosyl)-2-hydroxyl-propane, - le 1-(C-α-D-Glucopyranosyl)-2-hydroxyl-propane, le 1-(C-β-D-galactopyranosyl)-2-hydroxyl-propane, le 1-(C-α-D-galactopyranosyl)-2-hydroxyl-propane la 1-(C-β-D-fucofuranosyl)-propane-2-one, la 1-(C-α-D-fucofuranosyl)-propane-2-one - la 1-(C-β-L-fucofuranosyl)-propane-2-one, la 1-(C-α-L-fucofuranosyl)-propane-2-one, le C-β-D-maltopyranoside-n-propane-2-one, le C-α-D-maltopyranoside-n-propane-2-one le C-β-D-maltopyranoside-2-hydroxy-propane, - le C-α-D-maltopyranoside-2-hydroxy-propane, leurs isomères et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane ou le C-α-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, et mieux le C-β-D-xylopyranoside-2-
hydroxy-propane, peuvent être avantageusement mis en œuvre pour la préparation d'une composition selon l'invention.
Bien entendu, selon l'invention, un dérivé C-glycoside répondant à la formule (I) peut être utilisé seul ou en mélange avec d'autres dérivés C-glycosides et en toutes proportions. Selon un mode de réalisation particulier, le dérivé C-glycoside est le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane sous forme de solution à 30 % en poids en matière active dans un mélange eau/propylèneglycol (60/40 % en poids) tel que le produit fabriqué par CHIMEX sous la dénomination commerciale « MEXORYL SBB ®» Un dérivé de C-glycoside convenant à l'invention peut notamment être obtenu par la méthode de synthèse décrite dans le document WO 02/051828.
La quantité de dérivé C-glycoside à mettre en œuvre dans une composition selon l'invention dépend de l'effet cosmétique, dermatologique ou thérapeutique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. L'homme de l'art peut aisément, sur la base de ses connaissances générales, déterminer les quantités appropriées.
Une composition selon l'invention peut comprendre un dérivé de C-glycoside à raison d'environ 0,0001 % à environ 25% en poids par rapport au poids total de la composition, et en particulier d'environ 0,001 % à environ 10% en poids, et plus particulièrement d'environ 0,05 à 5 % en poids de matière active de dérivé C-glycoside par rapport au poids total de la composition.
De même, la concentration en acide hyaluronique et/ou ses dérivés dans les compositions selon l'invention seront adaptés par l'homme du métier en fonction du poids moléculaire des composés et de l'effet recherché. A titre indicatif elles pourront varier de 0,0001 % à 25%, notamment de 0,001 à 10% en poids. Des concentrations d'environ 1 à 3% peuvent notamment être mises en œuvre.
Une composition conforme à l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable.
Ce milieu physiologiquement acceptable peut comprendre une phase hydrophile, notamment aqueuse en mélange ou non avec un ou plusieurs solvants organiques tels qu'un alcool en CrC8, notamment l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, le n-butanol, des polyols comme la glycérine, le propylène glycol, le butylène glycol, et des éthers de polyol.
Avantageusement, le milieu est un milieu hydrophile, aqueux. La composition se présente de préférence sous forme d'une dispersion aqueuse comprenant l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivé réticulés.
L'invention a également pour objet une composition contenant au moins (i) un premier composant comprenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et au moins (ii) un second composant comprenant un dérivé C-glycoside de formule (I) tels que définis dans ce qui précède, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement des pertes de volumes du derme et/ou de l'épiderme.
La composition selon l'invention sera en particulier une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique.
Selon l'un de ses aspects, elle pourra se présenter sous une forme adaptée à une application par la voie topique, notamment topique externe. Selon un autre aspect de l'invention, la composition peut être sous une forme adaptée à une administration par la voie injectable.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend au moins un composant adapté à une administration par voie injectable et au moins un composant adapté à une administration par voie topique externe, destiné à une application sur la peau ou ses annexes.
De préférence, l'acide hyaluronique ou ses dérivés sont dans la composition sous une forme adaptée à une administration par la voie injectable. Selon un mode de réalisation, les dérivés C-glycosides sont présents dans une composition appliquée par voie topique externe. Selon un autre mode de réalisation de l'invention les dérivés C-glycosides sont présents dans une composition adaptée à la voie injectable
L'invention concerne en particulier un implant injectable, en particulier un implant dermique, à base d'acide hyaluronique en association avec un C-glycoside, par voie sous-cutanée ou intradermique. Il s'agit ainsi d'implant dermique, c'est-à-dire des substances injectées directement dans la peau en vue de remédier aux désordres intervenant aux différents niveaux cutanés ou sous-cutanés (derme, hypoderme, etc.) décrits précédemment.
Les compositions selon l'invention, sont notamment destinées à être utilisées chez l'homme ou l'animal en chirurgie réparatrice ou plastique ou en dermatologie esthétique pour le comblement des rides, ridules, dépressions cutanées, et cicatrices, y compris le
comblement des « dépressions » cutanées secondaires à la prise d'un traitement entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par une lipoatrophie faciale. La composition peut être un implant tel que défini précédemment.
Selon un mode de réalisation, le composant ou la composition adapté à une administration par voie injectable est sous forme de gel ou d'implant. Ces compositions peuvent en effet être administrées par voie sous-cutanée ou intradermique,. Il s'agit en particulier d'un implant injectable ou d'un dispositif médical qui comprend au moins un dérivé C-glycoside et au moins de l'HA ou l'un de ses dérivés ou l'un de ses analogues.
Le poids moléculaire de l'acide hyaluronique présent dans les compositions selon l'invention pourra varier dans une large mesure, notamment de 10 000 à 8 000 000 daltons, en particulier de 50 000 à 3 millions de daltons. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'implant est constitué de l'acide hyaluronique de masse moléculaire supérieure à un million de daltons, de préférence de un million à cinq millions de daltons.
Les compositions selon l'invention peuvent aussi contenir des adjuvants de formulation connus de l'homme du métier, tels que par exemple des agents stabilisants, conservateurs, ajusteur de pH.
Les compositions pourront notamment se présenter sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion ou sérum, de gels anhydres ou huileux, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), de suspensions ou d'émulsions de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème, gel, de micro-émulsions, ou encore de micro-capsules, de micro-particules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Dans le cas de compositions injectables, celles-ci contiendront par exemple de 10 à 40mg/ml d'acide hyaluronique et/ou de ses dérivés, notamment de 15 à 25 mg/ml; leur pH est notamment de 7 à 7,5. Les compositions injectables sont de préférence des composition stériles.
Elles seront formulées de manière à maintenir la stérilité et à exclure la présence d'endotoxines et/ou d'agents pyrogènes. L'osmolarité sera également contrôlée pour être compatible avec la voie d'administration.
Le milieu physiologiquement acceptable peut ainsi être essentiellement constitué d'eau, ou d'une solution aqueuse isotonique. Il peut contenir en outre des agents tampons, des agents de viscosité et/ou des anti-oxydants.
Selon une des variantes de l'invention, la composition ou l'implant injectable contient en outre un autre agent de comblement, en particulier du collagène ou ses dérivés réticulés tels que décrits par exemple dans la demande WO 01/79342, de l'élastine et/ou l'acide polylactique.
La composition peut contenir optionnellement d'autres actifs anti-âge, par exemple de l'acide ascorbique ou ses dérivés.
L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, en particulier pour diminuer les rides et les ridules et/ou redonner au visage ou au corps son volume, ou pour augmenter le volume des lèvres, dans lequel on applique une composition comprenant une association (i) d'au moins de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés et (ii) au moins un dérivé C-glycoside tels que définis précédemment. Le procédé de traitement cosmétique selon l'invention permet notamment d'effacer ou d'atténuer les marques cicatricielles inesthétiques, par exemple résultant de l'acné; il permet également de restaurer le contour du corps, par exemple dans le cadre d'implant mammaire, ou le contour du visage, modifié au cours du vieillissement. En particulier, le procédé selon l'invention comprend l'injection dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané de ladite composition.
L'invention a donc également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses, et/ou pour rétablir le volume du corps ou du visage, caractérisé en ce qu'on injecte dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané une composition contenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés telle que définie précédemment. Le dérivé C-glycoside sera, dans un des modes de réalisation, également injecté dans un tissu cutané ou sous-cutané; dans un autre mode de réalisation, le dérivé C-glycoside sera appliqué de façon topique externe.
Le procédé selon l'invention comprend de préférence une injection en un site unique, ou dans un nombre de points limité des tissus cutanés ou sous-cutanés. Il pourra être répété dans le temps, notamment à des intervalles de temps semestriels.
L'invention a encore pour objet l'utilisation dans une composition, notamment cosmétique ou pharmaceutique, d'au moins un dérivé C-glycoside pour améliorer la biodisponibilité et/ou diminuer la dégradation de l'acide hyaluronique ou de ses dérivés réticulés; avantageusement, T'acide hyaluronique ou ses dérivés sont présents dans ladite composition. L'invention concerne également l'utilisation d'un dérivé C-glycoside comme agent inducteur d'expression du récepteur de l'acide hyaluronique.
Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention
EXEMPLE : Effet du C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane sur l'expression du CD44
Principe du test :
Le CD44 est une glycoprotéine transmembranaire de 80-95kDa (CD44). L'augmentation de l'expression de ce récepteur à la surface des cellules de la peau améliore la fixation de l'acide hyaluronique, du collagène et de la fibronectine. Cette fixation permet notamment l'hydratation du derme et de l'épiderme.
Ce récepteur peut être mis en évidence, sur des explants de peau traités quotidiennement par le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane (composé A), par une technique d'immunoperoxydase indirecte en 3 couches.
Protocole :
Des fragments de peau humaine normale sont obtenus par chirurgie plastique et sont déposés dans des plaques de culture. Les explants de peau sont maintenus 14 jours en culture et le composé A à 0.3 ou 3 mM est ajouté quotidiennement. Au terme de la culture, les explants de peau sont fixés dans du liquide de Bouin et inclus en paraffine. Des coupes sont réalisées et le récepteur est visualisé par une technique d'immunoperoxydase indirecte en 3 couches (kit ABC péroxydase, Vector Laboratories).
Evaluation histoloqiαues : Cette étude montre une augmentation significative de l'expression du CD44 avec le composé A.
Cette activité est présente à 0.3 mM et se retrouve à plus forte concentration (3 mM).
Expression du CD44 :
Analyse histochimique du récepteur CD44 (scores semi-quantitatifs) ;
*: Différence statiquement significative par rapport à la peau contrôle (p<0.05)
Claims
Revendications
1- Composition cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins
(i) de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés (ii) un dérivé C-glycoside et en ce qu'au moins un des constituants (i) ou (ii) est sous une forme adaptée à l'administration par injection.
2- Composition selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé de l'acide hyaluronique choisi parmi les dérivés réticulés de poids moléculaire supérieur ou égal à 106 daltons.
3- Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le dérivé C-glycoside présente la formule (I) suivante:
X-R
S (D dans laquelle : - R représente :
- un radical alkyle linéaire, saturé en C1 à C2o, en particulier en C1 à C10, insaturé en C2 à C2o, en particulier en C2 à C10, ou un radical alkyle ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C20 , en particulier en C3 à C10 , - un radical hydrofluoro- ou perfluoro-alkyle, linéaire saturé en C1 à
C20, en particulier en C1 à C10, ou insaturé en C2 à C20, en particulier en C2 à C1O, ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C2o, en particulier en C3 à C10 ; la chaîne hydrocarbonée constituant lesdits radicaux pouvant, le cas échéant, être interrompue par 1 , 2, 3 ou plus d'hétéroatomes choisis parmi : un oxygène, un soufre, un azote, et un silicium, et pouvant être éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi :
- -OR4,
- -SR4,
- -NR4R5,
- -COOR4,
- -CONHR4,
- -CN, un atome d'halogène, un radical hydrofluoro- ou perfluoro-alkyle, en C1 à C6, et/ou - un radical cycloalkyle en C3 à C8, avec R4 et R5 pouvant représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, perfluoroalkyle ou hydrofluoroalkyle linéaire, saturé en Ci à C30, notamment en Ci à Ci2, ou insaturé en C2 à C30, notamment en C2 à C12, ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, en C3 à C30, notamment en C3 à C12 ; ou un radical aryle en C6 à C10,
X représente un radical choisi parmi les groupements :
O
H
S N
R2 R1
H — C —
R i '
avec Ri, R2 et R3 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un radical R, avec R tel que défini précédemment, et R'-i représentant un atome d'hydrogène, un groupe -OH ou un radical R tel que défini précédemment, R1 pouvant désigner également un radical aryle en C6 à C10,
S représente un monosaccharide ou un polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités sucre, en particulier jusqu'à 6 unités sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou poly-saccharide pouvant être substitué par un groupement hydroxyle obligatoirement libre, et éventuellement une ou plusieurs fonction(s) amine(s) éventuellement protégée(s), et la liaison S-CH2-X représente une liaison de nature C-anomérique, qui peut être α ou β,
ainsi que leurs sels cosmétiquement acceptables, leurs solvates tels que les hydrates et leurs isomères.
4- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que S représente un monosaccharide choisi parmi le D-glucose, le D-xylose, le L-fucose, le D-galactose, le D-maltose et notamment le
D-xylose.
5- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que X représente un groupement choisi parmi -CO-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, en particulier un groupement -CH(OH)-. 6- Composition selon la revendication 3, 4 ou 5, dans laquelle R désigne un radical linéaire en CrC4, notamment CrC3, éventuellement substitué par -OH, -COOH ou -COOR"2, R"2 étant un radical alkyle saturé en CrC4, notamment éthyle. 7- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dérivé C-glycoside est choisi parmi : - le C-β-D-xylopyranoside-n-propane-2-one, le C-α- D-xylopyranoside-n-propane-2-one, le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, le C-α- D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, la 1-(C-β-D-fucopyranoside)-propane-2-one, - la 1-(C-α-D-fucopyranoside)-propane-2-one, la 1-(C-β-L-fucopyranoside)-propane-2-one, la 1-(C-α-L-fucopyranoside)-propane-2-one, le 1-(C-β-D-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane, le 1-(C-α-D-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane, - le 1-(C-β-L-fucopyranoside)-2-hydroxy-propane, le 1-(C-α-L-fucopyranoside) -2-hydroxy-propane, le 1-(C-β-D-Glucopyranosyl)-2-hydroxyl-propane, le 1-(C-α-D-Glucopyranosyl)-2-hydroxyl-propane, le 1-(C-β-D-galactopyranosyl)-2-hydroxyl-propane, - le 1-(C-α-D-galactopyranosyl)-2-hydroxyl-propane la 1-(C-β-D-fucofuranosyl)-propane-2-one, la 1-(C-α-D-fucofuranosyl)-propane-2-one la 1-(C-β-L-fucofuranosyl)-propane-2-one, la 1-(C-α-L-fucofuranosyl)-propane-2-one,
le C-β-D-maltopyranoside-n-propane-2-one, le C-α-D-maltopyranoside-n-propane-2-one le C-β-D-maltopyranoside-2-hydroxy-propane, le C-α-D-maltopyranoside-2-hydroxy-propane, leurs isomères et leurs mélanges.
8- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le dérivé C-glycoside est choisi parmi le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy- propane et le C-α-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, et est plus particulièrement le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane. 9- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant le dérivé C-glycoside à raison d'environ 0,00001 % à environ 15% en poids par rapport au poids total de la composition, et en particulier d'environ 0,001 % à environ 10 % en poids de matière active de dérivé C-glycoside par rapport au poids total de la composition. 10- Composition contenant au moins (i) un premier composant comprenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et au moins (ii) un second composant comprenant un dérivé C-glycoside de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement des pertes de volumes du derme et/ou de l'épiderme.
1 1- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une administration par voie injectable. 12- Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composant adapté à une administration par voie injectable et au moins un composant adapté à une administration par voie topique.
13- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le composant ou la composition adapté à une administration par voie injectable est sous forme de gel ou d'implant.
14- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'elle contient en outre au moins un autre agent de comblement.
15- Utilisation d'au moins une association d'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et d'un C-glycoside de formule (I) selon l'une des revendications 2 à 9, pour la préparation d'une composition destinée au comblement des dépressions de la surface de la peau.
- Utilisation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la composition est destinée à traiter les rides et les ridules, et/ou a redonner du volume au visage. - Utilisation selon l'une des revendications 15 ou 16 caractérisée en ce que le C- glycoside est le C-β-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane ou l'un de ses dérivés.- Procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses, et/ou pour rétablir le volume du corps ou du visage, caractérisé en ce qu'on injecte dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané, une composition contenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés telle que définie dans l'une au moins des revendications 1 à 14.
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