EP2173781A1

EP2173781A1 - Process for preparing copolymers obtained by graft polymerization in solution and based on polyethers in solid form

Info

Publication number: EP2173781A1
Application number: EP08786188A
Authority: EP
Inventors: Murat Mertoglu; Rainer Dobrawa; Kathrin MEYER-BÖHM; Norbert Güntherberg
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-16
Publication date: 2010-04-14
Also published as: US20100204425A1; CN101765616A; JP2010534730A; WO2009013202A1

Abstract

A process for preparing copolymers in solid form, wherein the copolymers are obtained by free-radically initiated polymerization of a mixture of 30 to 80% by weight of N-vinyllactam, 10 to 50% by weight of vinyl acetate and 10 to 50% by weight of a polyether, in the presence of at least one solvent, with the proviso that the sum of i), ii) and iii) is 100% by weight, characterized in that the solvents are removed from the polymerization mixture with the aid of an extruder.

Description

Verfahren zur Herstellung von durch Pfropfpolymerisation in Lösung erhaltenen Copolymeren auf Basis von Polyethern in fester Form Process for the preparation of graft-polymerized copolymers based on polyethers in solid form

Beschreibungdescription

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Copolymeren zur Verwendung als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslicheSubstanzen, die durch Polymerisation von Vinylacetat und N- Vinyllactamen in Gegenwart eines Polyethers als Lösungen erhalten werden. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von festen Lösungen aus den genannten Copolymeren und in Wasser schwerlöslichen Stoffen.The present invention relates to a process for producing solid copolymers for use as solubilizers for sparingly water-soluble substances obtained by polymerizing vinyl acetate and N-vinyl lactams in the presence of a polyether as solutions. Furthermore, the invention relates to a process for the preparation of solid solutions of said copolymers and poorly water-soluble substances.

Die entsprechenden Copolymere eignen sich wie gesagt zur Verwendung als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Stoffe.The corresponding copolymers are, as stated, suitable for use as solubilizers for substances sparingly soluble in water.

Bei der Herstellung homogener Zubereitungen insbesondere von biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.In the preparation of homogeneous preparations, in particular of biologically active substances, the solubilization of hydrophobic substances, that is, sparingly soluble in water, has attained very great practical significance.

Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, die Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solubilisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opaleszierende wässrige Lösungen zu überführen, ohne dass hierbei die chemische Struktur dieser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).Solubilization is understood to mean the solubilization of substances which are soluble or insoluble in a particular solvent, in particular water, by surface-active compounds, the solubilizers. Such solubilizers are able to convert poorly water-soluble or water-insoluble substances into clear, at most opalescent aqueous solutions without the chemical structure of these substances undergoing any change (see Römpp Chemie Lexikon, 9th edition, Bd.5. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).

Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, dass der schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wässriger Lösung bilden, wie beispielsweise hydrophobe Domänen oder Mizellen, kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile oder metastabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen.The solubilizates prepared are characterized in that the sparingly water-soluble or water-insoluble substance is colloidally dissolved in the molecular associates of the surface-active compounds which form in aqueous solution, for example hydrophobic domains or micelles. The resulting solutions are stable or metastable single-phase systems that appear optically clear to opalescent.

Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischenSolubilizers can, for example, the appearance of cosmetic

Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwendung von Solubilisatoren gesteigert werden.Formulations and food preparations by making the formulations more transparent. In addition, in the case of pharmaceutical preparations, the bioavailability and thus the effect of drugs can be increased by the use of solubilizers.

Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxyliertes Ricinusöl oder ethoxyliertes hydriertes Ricinusöl, ethoxylierte Sorbitanfettsäureester oder ethoxylierte Hydroxystearinsäure eingesetzt.As solubilizers for pharmaceutical drugs and cosmetic agents are mainly surfactants such as ethoxylated castor oil or ethoxylated hydrogenated Castor oil, ethoxylated sorbitan fatty acid esters or ethoxylated hydroxystearic acid.

Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile.However, the solubilizers described above, used so far, show a number of application disadvantages.

Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung.The known solubilizers have, for some sparingly soluble drugs, e.g. Clotrimazole only a small solubilizing effect.

In der EP-A 876 819 ist die Verwendung von Copolymeren aus mindestens 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und Amiden oder Estern mit langkettigen Alkylgruppen beschrieben.EP-A 876 819 describes the use of copolymers of at least 60% by weight of N-vinylpyrrolidone and amides or esters with long-chain alkyl groups.

In der EP-A 948 957 ist die Verwendung von Copolymerisaten aus monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren wie beispielsweise Acrylsäure und hydrophob modifizierten Comonomeren wie beispielsweise N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl- Amiden ungesättigter Carbonsäuren mit Cs-Cso-Alkylresten beschrieben.EP-A 948 957 describes the use of copolymers of monoethylenically unsaturated carboxylic acids such as acrylic acid and hydrophobically modified comonomers such as, for example, N-alkyl or N, N-dialkylamides of unsaturated carboxylic acids with Cs-Cso-alkyl radicals.

Aus der DE-A 199 350 63 sind Polyalkylenoxid-haltige Pfropfpolymere auf Basis von Vinyllactamen und Vinylacetat sowie deren Verwendung als Gashydratinhibitoren bekannt.DE-A 199 350 63 discloses polyalkylene oxide-containing graft polymers based on vinyllactams and vinyl acetate and their use as gas hydrate inhibitors.

Aus der EP-A 953 347 ist die Verwendung von Polyalkylenoxid-haltigen Pfropfpolymerisaten als Solubilisatoren bekannt. Die dort beschriebenen Pfropfpolymerisate aus Vinylacetat und Polyalkylenoxiden stellen häufig keine Pulver sondern zähklebrige Flüssigkeiten dar, was anwendungstechnisch von Nachteil ist.From EP-A 953 347 the use of polyalkylene oxide-containing graft polymers as solubilizers is known. The graft polymers of vinyl acetate and polyalkylene oxides described therein frequently do not constitute powders but rather viscous liquids, which is a disadvantage in terms of performance.

Eine weitere wünschenswerte Anforderung an Solubilisatoren ist die Fähigkeit, mit schwerlöslichen Substanzen sogenannte „feste Lösungen" auszubilden. Der Begriff „feste Lösung" bezeichnet einen Zustand, in dem eine Substanz mikrodispers oder im Idealfall molekulardispers in einer festen Matrix, beispielsweise einer Polymermatrix, verteilt ist. Solche festen Lösungen führen zum Beispiel bei Verwendung in festen pharmazeutischen Darreichungsformen eines schwerlöslichen Wirkstoffs zu einer verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs. Eine wichtige Anforderung an solche feste Lösungen ist, dass sie auch bei Lagerung über längere Zeit stabil sind, d.h., dass der Wirkstoff nicht auskristallisiert. Weiterhin ist auch die Kapazität der festen Lösung, mit anderen Worten die Fähigkeit der Ausbildung von stabilen festen Lösungen mit möglichst hohen Wirkstoffgehalten, von Bedeutung.Another desirable requirement for solubilizers is the ability to form so-called "solid solutions" with sparingly soluble substances The term "solid solution" refers to a state in which a substance is dispersed in a microdispersed or, ideally, molecularly dispersed form in a solid matrix, such as a polymer matrix , Such solid solutions, for example, when used in solid pharmaceutical dosage forms of a poorly soluble drug to an improved release of the drug. An important requirement of such solid solutions is that they are stable even over long periods of storage, that is, that the active ingredient does not crystallize out. Furthermore, the capacity of the solid solution, in other words the ability to form stable solid solutions with the highest possible active ingredient contents, is of importance.

Bei der Ausbildung von festen Lösungen spielt neben der grundsätzlichen Fähigkeit der Solubilisatoren zur Bildung von festen Lösungen auch die Hygroskopizität der Solubilisatoren eine bedeutende Rolle. Solubilisatoren, die aus der Umgebungsluft zuviel Wasser aufnehmen, führen zu einem Zerfließen der festen Lösung und der unerwünschten Kristallisation der Wirkstoffe. Auch bei der Verarbeitung zu Darreichungsformen kann eine zu große Hygroskopizität Probleme bereiten.In the formation of solid solutions, in addition to the basic ability of the solubilizers to form solid solutions, the hygroscopicity of the solubilizers also plays an important role. Solubilizers coming from the ambient air To absorb too much water, lead to a flow of the solid solution and the unwanted crystallization of the active ingredients. Even when processed into dosage forms too great hygroscopicity can cause problems.

Viele bekannte polymere Solubilisatoren weisen die Nachteile auf, dass sie keine stabilen festen Lösungen ausbilden. Außerdem lassen sie noch Raum für Verbesserungen, was die Solubilisierung in wässrigen Systemen betrifft. Auch hinsichtlich der Verarbeitbarkeit weisen einige der bekannten Solubilisatoren aufgrund ihrer Neigung zu Klebrigkeit Nachteile auf, da sie keine ausreichend fließfähigen Pulver darstellen.Many known polymeric solubilizers have the disadvantages that they do not form stable solid solutions. In addition, they leave room for improvement in terms of solubilization in aqueous systems. Also in terms of processability, some of the known solubilizers have disadvantages due to their tendency to stick, since they do not constitute sufficiently flowable powders.

Aus der WO 2007/051743 ist die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Copolymerisaten, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation, insbesondere Lösungspolymerisation, einer Mischung ausWO 2007/051743 discloses the use of water-soluble or water-dispersible copolymers which are obtained by free-radically initiated polymerization, in particular solution polymerization, of a mixture

i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam, ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers,i) from 30 to 80% by weight of N-vinyllactam, ii) from 10 to 50% by weight of vinyl acetate and iii) from 10 to 50% by weight of a polyether,

mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, als Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bekannt. Durch die Verwendung solcher Pfropfpolymerisate ist es gelungen, Solubilisatoren bereitzustellen, die die geschilderten Nachteile nicht aufweisen.with the proviso that the sum of i), ii) and iii) is equal to 100% by weight, is known as solubilizers for pharmaceutical, cosmetic, food-processing, agrotechnical or other technical applications. By using such graft polymers, it has been possible to provide solubilizers which do not have the described disadvantages.

Bisher bekannte Methoden zur Entfernung des Lösungsmittels aus den Polymerisationslösungen waren entweder die Gefriertrocknung oder die Sprühtrocknung. Diese Verfahren sind aus verfahrenstechnischer und/oder ökonomischer Sicht im vorliegenden Fall nicht befriedigend. Vor allem bei Lösungspolymerisation in einem organischen Lösungsmittel muss entweder vor einer Sprühtrocknung das organische Lösungsmittel gegen Wasser ausgetauscht werden oder beim Sprühen aus organischer Lösung ein erhöhter sicherheitstechnischer Aufwand betrieben werden.Previously known methods for removing the solvent from the polymerization solutions were either freeze-drying or spray-drying. These methods are not satisfactory from a process engineering and / or economic point of view in the present case. Above all, in the case of solution polymerization in an organic solvent, the organic solvent must either be exchanged for water before spray-drying, or an increased safety-related effort must be used when spraying from organic solution.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war ein verbessertes Verfahren zur Überführung der oben beschriebenen Pfropf-Copolymere aus den nach der Polymerisation erhaltenen Lösungen in die feste Form. Aufgabe war weiterhin, die Einarbeitung weiterer Komponenten, insbesondere schwerwasserlöslicher aktiver Substanzen, zu ermöglichen. Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Copolymeren in fester Form gefunden, wobei die Copolymeren erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung ausThe object of the present invention was an improved process for converting the graft copolymers described above from the solutions obtained after the polymerization into the solid form. Task was further to allow the incorporation of other components, in particular heavy water-soluble active substances. Accordingly, a process for the preparation of copolymers in solid form has been found, wherein the copolymers are obtained by free-radically initiated polymerization of a mixture

mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, in Gegenwart von mindestens einem Lösungsmittel, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Lösungsmittel aus dem Polymerisationsgemisch mit Hilfe eines Extruders entfernt werden.with the proviso that the sum of i), ii) and iii) is equal to 100% by weight, in the presence of at least one solvent, which process is characterized in that the solvents are removed from the polymerization mixture by means of an extruder.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vor oder während der Entfernung des Lösungsmittels mindestens eine weitere Komponente, bevorzugt eine aktive Substanz, zugegeben.According to one embodiment of the method according to the invention, at least one further component, preferably an active substance, is added before or during the removal of the solvent.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden bevorzugte Polymerisate erhalten aus:According to one embodiment of the invention, preferred polymers are obtained from:

i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und iii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers,i) from 30 to 70% by weight of N-vinyllactam ii) from 15 to 35% by weight of vinyl acetate, and iii) from 10 to 35% by weight of a polyether,

und besonders bevorzugte Polymerisate aus:and particularly preferred polymers of:

i) 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat iii) 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethersi) from 40 to 60% by weight of N-vinyllactam ii) from 15 to 35% by weight of vinyl acetate iii) from 10 to 30% by weight of a polyether

Ganz besonders bevorzugt sind Polymerisate ausVery particular preference is given to polymers of

i) 50 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam ii) 25 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und iii) 10 bis 20 Gew.-% eines Polyethers,i) from 50 to 60% by weight of N-vinyllactam ii) from 25 to 35% by weight of vinyl acetate, and iii) from 10 to 20% by weight of a polyether,

Auch für die bevorzugten und besonders bevorzugten Zusammensetzungen gilt die Maßgabe, dass die Summe der Komponeten i), ii), und iii) gleich 100 Gew.-% beträgt.The proviso that the sum of the components i), ii), and iii) is equal to 100% by weight also applies to the preferred and particularly preferred compositions.

Als N-Vinyllactam kommen N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylpyrrolidon oder deren Mischungen in Betracht. Bevorzugt wird N-Vinylcaprolactam verwendet. Als Pfropfgrundlage dienen Polyether. Als Polyether kommen vorzugsweise Polyalkylenglykole in Betracht. Die Polyalkylenglykole können Molekulargewichte von 1000 bis 100000 D [Dalton], vorzugsweise 1500 bis 35000 D, besonders bevorzugt 1500 bis 10000 D, aufweisen. Die Molekulargewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen OH-Zahl bestimmt.Suitable N-vinyllactam are N-vinylcaprolactam or N-vinylpyrrolidone or mixtures thereof. Preference is given to using N-vinylcaprolactam. The graft is polyether. Suitable polyethers are preferably polyalkylene glycols. The polyalkylene glycols may have molecular weights of from 1000 to 100,000 D [daltons], preferably from 1500 to 35,000 D, more preferably from 1,500 to 10,000 D. The molecular weights are determined on the basis of the measured according to DIN 53240 OH number.

Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Polytetrahydrofurane oder Polybutylenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden.Particularly preferred polyalkylene glycols are polyethylene glycols. Also suitable are polypropylene glycols, polytetrahydrofurans or polybutylene glycols which are obtained from 2-ethyloxirane or 2,3-dimethyloxirane.

Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie beispielsweise Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopolymere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.Suitable polyethers are also random or block copolymers of polyalkylene glycols derived from ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxides such as polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymers. The block copolymers may be of the AB or ABA type.

Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer oder an beiden OH-Endgruppen alkyliert sind. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unverzweigte d- bis C22-Alkylreste in Betracht, bevorzugt Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- , Dodecyl-, Tridecyl- oder Octadecyl-Reste.The preferred polyalkylene glycols also include those which are alkylated at one or both OH end groups. Suitable alkyl radicals are branched or unbranched C 1 -C 22 -alkyl radicals, preferably C 1 -C -alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl , Dodecyl, tridecyl or octadecyl radicals.

Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pfropf-Copolymerisate sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt in Lösung, in nichtwässrigen, organischen Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln.General processes for the preparation of the novel graft copolymers are known per se. The preparation is carried out by free-radically initiated polymerization, preferably in solution, in nonaqueous, organic solvents or in mixed nonaqueous / aqueous solvents.

Geeignete nichtwässrige organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und Isopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin.Suitable non-aqueous organic solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol, and also glycols, such as ethylene glycol and glycerol.

Weiterhin eignen sich als Lösungsmittel Ester wie beispielsweise Ethylacetat, n- Propylacetat, Isopropylacetat, Isobutylacetat oder Butylacetat, wobei Ethylacetat zu bevorzugen ist.Further suitable solvents are esters such as, for example, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate or butyl acetate, ethyl acetate being preferred.

Die Polymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100⁰C durchgeführt.The polymerization is preferably carried out at temperatures of 60 to 100 ⁰ C.

Zur Initiierung der Polymerisation werden radikalische Initiatoren eingesetzt. Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%. Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersulfat oder Azostarter wie Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis-(2-amidopropan)dihydrochlorid oder 2,2'-Azo-bis-(2-methyl-butyronitril).Radical initiators are used to initiate the polymerization. The amounts of initiator or initiator mixtures used based on the monomer used are between 0.01 and 10 wt .-%, preferably between 0.3 and 5 wt .-%. Depending on the type of solvent used, both organic and inorganic peroxides such as sodium persulfate or azo initiators such as azo-bis-isobutyronitrile, azobis (2-amidopropane) dihydrochloride or 2,2'-azobis (2-methyl) butyronitrile).

Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succin- ylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butylperethylhexanoat, tert.-Butylperneodecanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis-(tert.-Butylper)-cyclohexan, tert.-Butylper-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert.-butylper)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascorbinsäure verwendet werden.Peroxidic initiators are, for example, dibenzoyl peroxide, diacetyl peroxide, succinic peroxide, tert-butyl perpivalate, tert-butyl perethyl hexanoate, tert-butyl pernodecanoate, tert-butyl permalate, bis (tert-butyl per) cyclohexane, tert-butyl per-isopropyl carbonate. tert-butyl peracetate, 2,2-bis (tert-butylper) butane, dicumyl peroxide, di-tert-amyl peroxide, di-tert-butyl peroxide, p-menthane hydroperoxide, pinane hydroperoxide, cumene hydroperoxide, tert-butyl hydroperoxide, hydrogen peroxide and mixtures of the initiators mentioned. The initiators mentioned can also be used in combination with redox components such as ascorbic acid.

Besonders geeignet als Initiatoren sind tert.-Butylperneodecanoat, tert.-Butylperpivalat oder tert.-Butylperethyl-hexanoat.Particularly suitable initiators are tert-butyl perneodecanoate, tert-butyl perpivalate or tert-butyl perethyl hexanoate.

Die radikalische Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart von Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Molekulargewichtsreglern, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren stattfinden.If appropriate, the free-radical polymerization can take place in the presence of emulsifiers, optionally further protective colloids, optionally molecular weight regulators, optionally buffer systems and, if appropriate, subsequent pH adjustment by means of bases or acids.

Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkyl- mercaptane, z.B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z.B. in der DE 197 12 247 A1 , Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Molekulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% bezogen auf die zu polymerisierenden (Co-)Monomerenmenge. Im Falle, dass Regler verwendet werden, liegt die eingesetzte Menge insbesondere im Bereich von 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 ,5 Gew.-%. Ganz besonders bevorzugt ist jedoch die Polymerisation in Abwesenheit eines Reglers.Suitable molecular weight regulators are hydrogen sulfide compounds such as alkyl mercaptans, e.g. n-dodecylmercaptan, tert-dodecylmercaptan, thioglycolic acid and its esters, mercaptoalkanols such as mercaptoethanol. Other suitable regulators are e.g. in DE 197 12 247 A1, page 4, called. The required amount of molecular weight regulator is in the range of 0 to 5 wt .-% based on the (co) monomer to be polymerized. In the case that regulators are used, the amount used is in particular in the range of 0.05 to 2 wt .-%, particularly preferably 0.1 to 1, 5 wt .-%. However, very particular preference is given to the polymerization in the absence of a regulator.

Gegebenenfalls können auch Emulgatoren verwendet werden, beispielsweise ionische oder nichtionische Tenside, deren HLB-Wert üblicherweise im Bereich von 3 bis 13 liegt. Zur Definition des HLB-Werts wird auf die Veröffentlichung von W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Band 5, 249 (1954) hingewiesen. Die Menge an Tensiden bezogen auf das Polymerisat kann 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 5 Gew.-%, betragen.Optionally, emulsifiers may also be used, for example ionic or nonionic surfactants, the HLB value of which is usually in the range of 3 to 13. To define the HLB value, reference is made to the publication by W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Vol. 5, 249 (1954). The amount of surfactants based on the polymer can be from 0 to 10% by weight, preferably from 0 to 5% by weight.

Das Monomere bzw. die Monomerenmischung oder die Monomer(en)emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der i.a. in Lösung vorliegt, in einem Rührreaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (Batch-Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisationsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufverfahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben dem Lösungsmittel (um eine Rührung des Reaktionsgemisches zu ermöglichen) bereits mit Teilmengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i.a. Monomer- oder Emulsionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird.The monomer or monomer mixture or the monomer (s) emulsion are introduced together with the initiator, which is generally in solution, in a stirred reactor at the polymerization temperature (batch process), or optionally continuously or in several successive stages in the polymerization reactor metered (Feed process). In the feed process, it is customary that the reactor before the actual polymerization in addition to the solvent (to allow stirring of the reaction mixture) already with subsets, rarely the entire intended amount for the polymerization, the starting materials such as emulsifiers, protective colloids, monomers, regulators, etc ., or subsets of the feeds (ia monomer or emulsion feed and initiator feed) is filled.

Die Polymersation kann sowohl bei Normaldruck als auch in geschlossenem Reaktor bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Dabei kann entweder bei dem Druck polymerisiert werden, der sich während der Reaktion einstellt, oder der Druck kann durch Aufpressen eines Gases oder Evakuieren eingestellt werden. Weiterhin kann der Druck auch durch zeitweises Entspannen des Reaktors in den Kühler kontrolliert werden.The polymerization can be carried out both at atmospheric pressure and in a closed reactor at elevated pressure. In this case, it is possible to polymerize either at the pressure which occurs during the reaction, or the pressure can be adjusted by pressing on a gas or evacuating. Furthermore, the pressure can also be controlled by temporarily releasing the reactor into the cooler.

Ein für die Polymerisation verwendetes nicht-wässriges Lösungsmittel kann anschließend mittels Wasserdampfdestillation entfernt und gegen Wasser ausgetauscht werden. Dabei wird üblicherweise zunächst das nicht-wässrige Lösungsmittel soweit wie möglich rein abdestilliert und anschließend durch Einleiten von Wasserdampf komplett gegen Wasser ausgetauscht.A nonaqueous solvent used for the polymerization may then be removed by steam distillation and exchanged for water. In this case, usually the non-aqueous solvent is distilled off as far as possible pure and then completely replaced by introducing steam into water.

Nach der Polymerisation können die Polymerisationsgemische durch allgemein bekannte Verfahren zur Restmonomerabsenkung behandelt werden. Solche Verfahren sind beispielsweise die weitere Zugabe von Initiator am Ende der Polymerisation, die Hydrolyse von Vinyllactam-Monomeren durch Zugabe von Säuren, Behandeln der Polymerlösung mit festen Phasen wie Ionenaustauschern, Zulauf eines gut copolymerisierenden Monomers, Membranfiltration und weitere übliche Methoden.After polymerization, the polymerization mixtures may be treated by well-known residual monomer lowering techniques. Such methods are, for example, the further addition of initiator at the end of the polymerization, the hydrolysis of vinyl lactam monomers by addition of acids, treatment of the polymer solution with solid phases such as ion exchangers, feed of a good copolymerizing monomer, membrane filtration and other conventional methods.

Der Feststoffgehalt der so erhaltenen Polymerisationsgemische in Form von Polymerisat-Dispersionen oder Lösungen kann 10 bis 80 Gew.-% betragen. Die Dispersionen oder Lösungen des Polymerisats werden erfindungsgemäß durch Entfernung des Dispersions- oder Lösemittels mittels eines Extruders, bevorzugt im schmelzeflüssigen Zustand und Abkühlen der Schmelze, in feste Form überführt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren mit Lösungen des Wirkstoffs in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Dabei werden bevorzugt Lösungen mit Feststoffgehalten von 50-80Gew%, besonders bevorzugt 60-70 Gew.-% eingesetzt.The solids content of the resulting polymerization in the form of polymer dispersions or solutions may be 10 to 80 wt .-%. According to the invention, the dispersions or solutions of the polymer are converted into solid form by removal of the dispersing agent or solvent by means of an extruder, preferably in the molten state and cooling the melt. The process according to the invention is preferably carried out with solutions of the active ingredient in an organic solvent. In this case, preference is given to using solutions having solids contents of 50-80% by weight, more preferably 60-70% by weight.

In einer Ausführungsform des beanspruchten Verfahrens wird die Polymerlösung oder Polymerdispersion in einen Extruder eingebracht, wobei unter Erwärmung und Kneten das Lösemittel verdampft und sich bei fortlaufendem Transport durch den Extruder eine weitgehend lösemittelfreie Schmelze bildet. In einer weiteren bevorzugtenIn one embodiment of the claimed method, the polymer solution or polymer dispersion is introduced into an extruder, wherein the solvent evaporates with heating and kneading and forms a substantially solvent-free melt with continuous transport through the extruder. In a further preferred

Variante wird diese Schmelze durch Einbringen geringer Mengen Wasser auch noch von verbliebenen Mengen Lösemittel und Restmonomerer und anderer flüchtiger Substanzen befreit. Das so isolierte Polymer fällt als Schmelze an und kann dann abgekühlt und granuliert werden. Da das Polymer im allgemeinen wasserlöslich ist, kommen die üblichen Verfahren der Granulierung von Thermoplastschmelzen durch Abkühlen mittels Wasser weniger in Betracht. Vielmehr erfolgt ein sogenannter Heißabschlag oder Abkühlung unter Luft oder Schutzgas beispielsweise auf ein Teflonoder Kettenband und anschließende Granulierung des erkalteten Schmelzestranges. In einer anderen bevorzugten Ausführung kann das schmelzeflüssige Polymer in einem weiteren Schritt weiterverarbeitet werden. Beispielsweise kann diese Schmelze in ein geeignetes Mischorgan eingebracht und mit Wirkstoffen und Additiven versehen werden. Geeignete Mischorgane sind beispielsweise ein zweiter Extruder, Kneter, dynamische und statische Mischer, auch deren Kombinationen.Variant is this melt by introducing small amounts of water even from residual amounts of solvent and residual monomer and other volatile Substances released. The thus isolated polymer melts and can then be cooled and granulated. Since the polymer is generally water-soluble, the usual methods of granulation of thermoplastic melts by cooling with water are less suitable. Rather, a so-called Heißabschlag or cooling takes place under air or inert gas, for example, a Teflon or chain belt and subsequent granulation of the cooled melt strand. In another preferred embodiment, the molten polymer may be further processed in a further step. For example, this melt can be introduced into a suitable mixing device and provided with active ingredients and additives. Suitable mixing devices are, for example, a second extruder, kneaders, dynamic and static mixers, and combinations thereof.

Eine übliche Verfahrensvariante ist das Aufschmelzen des oben beschriebenen isolierten und verfestigten Polymeren und Vermischen mit pulverförmigen oder flüssigen Wirkstoffen oder Additiven. Dabei kann man so vorgehen, dass man alle Komponenten einzeln oder als Mischung in eine oder mehrere Zuführöffnungen des Extruders eindosiert und diese gemeinsam unter Mischen aufschmilzt und danach wieder abkühlt und granuliert. Oder aber man schmilzt nur das Polymer auf und dosiert den oder die Wirkstoffe und Additive an einer oder mehreren Stellen über eine Seitendosierung (Seitenförderschnecke) in die flüssige Polymerschmelze. Flüssige Additive lassen sich auch gut mittels einer geeigneten Pumpe in den Extruder einpumpen (Kolbenpumpe, Membranpumpe,Zahnradpumpe,A common process variant is the melting of the above-described isolated and solidified polymers and mixing with powdered or liquid active ingredients or additives. In this case, it is possible to proceed by metering all components individually or as a mixture into one or more feed openings of the extruder and melting them together with mixing and then cooling and granulating again. Or else one only melts the polymer and doses the active substance or additives at one or more points via a side dosing (lateral screw conveyor) into the liquid polymer melt. Liquid additives can also be pumped well into the extruder by means of a suitable pump (piston pump, membrane pump, gear pump,

Excenterschneckenpumpe). Die Extruderschnecke sollte entsprechend mit geeigneten Mischelementen versehen sein. Geeignete Mischelemente können beispielsweise sein fördernde und nichtfördernde Knetblöcke, Zahnmischelemente, Elemente mit durchbrochenen Stegen, Turbinenmischelemente, Igel, Zahnblöcke etc. Im Prinzip sind alle handelsüblichen Mischelemente geeignet, insbesonders diejenigen, die für das Einmischen von Flüssigkeiten vorgesehen sind.Progressing cavity pump). The extruder screw should be suitably provided with suitable mixing elements. Suitable mixing elements can be, for example, conveying and non-conveying kneading blocks, tooth mixing elements, elements with perforated webs, turbine mixing elements, hedgehogs, tooth blocks etc. In principle, all commercially available mixing elements are suitable, in particular those which are intended for the mixing of liquids.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Polymerschmelze und aktive Substanz bereits vor der Granulierung miteinander vermischt .In another preferred embodiment, polymer melt and active substance are mixed with each other before granulation.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Gewinnung des trockenen Polymers in Gegenwart einer aktiven Substanz sowie gegebenenfalls weiterer Komponenten. Dabei kann die aktive Substanz sowie die weiteren Komponenten entweder gleich in die Lösung oder Dispersion des Polymers oder in das geschmolzene Polymer gegeben und die resultierende Mischung einem Extruder zugeführt erden, oder man führt die aktive Substanz sowie die optionalen weiteren Komponenten separat in den Extruder ein. Beispielsweise kann man die aktive Substanz kalt als Feststoff, Aufschlämmung oder Dispersion in den Extruder vorlegen und die Polymerlösung dazupumpen, und beide gemeinsam entgasen, oder man legt die Polymerlösung vor, d.h. pumpt diese in den beheizten Extruder und verdampft erst einen gewissen Anteil des Lösemittels (beispielsweise 50-95%) und gibt dann in einer späteren Stufe den Wirkstoff fest oder als Slurry dazu und verdampft gemeinsam Lösemittel und Suspensionsmittel, oder man reinigt die Polymerschmelze noch weiter durch strippen mit Wasser und gibt erst dann den Wirkstoff als Feststoff hinzu. Oder man setzt eine Aufschlämmung des Wirkstoffes in Wasser hinzu und nimmt dieses Wasser zugleich als Strippmittel. Je nach angewandter Verfahrensweise muß der Extruder unterschiedlich aufgebaut und die Schneckenwellen und Peripherie unterschiedlich ausgestattet sein. Dies wird weiter unten anhand ausgewählter Beispiele erläutert.According to a further preferred embodiment of the invention, the recovery of the dry polymer takes place in the presence of an active substance and optionally further components. In this case, the active substance and the further components can either be added immediately to the solution or dispersion of the polymer or into the molten polymer and the resultant mixture fed to an extruder, or the active substance and the optional further components are introduced separately into the extruder. For example, you can cold submit the active substance as a solid, slurry or dispersion in the extruder and pump the polymer solution, and degas both together, or you put the polymer solution, ie pumps them into the heated extruder and first vaporizes a certain proportion of the solvent (for example, 50-95%) and then at a later stage, the active ingredient or as a slurry and evaporates together solvent and suspending agent, or you clean the polymer melt even further by stripping with water and only then add the active ingredient as a solid. Or one adds a slurry of the active ingredient in water and at the same time takes this water as a stripping agent. Depending on the procedure used, the extruder must be constructed differently and the worm shafts and peripherals must be differently equipped. This will be explained below using selected examples.

Methoden zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Polymeren:Methods for the preparation of active ingredient-containing polymers:

Die folgenden Methoden I oder Il können grundsätzlich verwendet werden:The following methods I or II can be used in principle:

I Polymerlösung mit Wasser oder Ethylacetat mit darin dispergiertem Wirkstoff in teilentgaste Polymerschmelze; Polymer aus Lösung extrudiertI polymer solution with water or ethyl acetate with active ingredient dispersed therein in teilentgaste polymer melt; Polymer extruded from solution

Zuführung des Wirkstoffes über einen Seitendosierung ins geschmolzene Polymer (Polymer aus Lösung extrudiert)Delivery of the active ingredient via a side dosing into the molten polymer (polymer extruded from solution)

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich prinzipiell die üblichen, demIn principle, the usual, the

Fachmann bekannten Extrudertypen. Diese umfassen üblicherweise ein Gehäuse, eine Antriebseinheit mit Getriebe sowie eine Verfahrenseinheit, die aus der oder den mit den Schneckenelementen bestückten Extruderwellen besteht, wobei in diesem Falle modularer Aufbau vorausgesetzt wird.Professional known extruder types. These usually include a housing, a drive unit with gearbox and a processing unit, which consists of the or those equipped with the screw elements extruder shafts, in which case modular design is assumed.

Der Extruder besteht aus mehreren Abschnitten, die jeweils bestimmten Verfahrenseinheiten zuzuordnen sind. Jeder dieser Abschnitte besteht aus einem oder mehreren Zylindern (Schüssen ) als kleinste unabhängige Einheit -und den zugehörigen Schneckenabschnitten mit den der Verfahrensaufgabe entsprechenden Schneckenelementen.The extruder consists of several sections, each of which can be assigned to specific process units. Each of these sections consists of one or more cylinders (shots) as the smallest independent unit - and the associated screw sections with the process elements corresponding screw elements.

Das Verfahren kann in einem Einschneckenextruder, einem Zweischneckenextruder oder in Mehrschneckenextrudern , beispielsweise einem Zwölfwellen-Extruder erfolgen, bevorzugt aber in einem Zweischneckenextruder. Mehrere Schnecken können gleichsinnig oder gegensinnig drehend, kämmend oder dicht kämmend ausgeführt sein. Der Extruder ist vorzugsweise gleichsinnig drehend dicht kämmend ausgelegt. Die einzelnen Zylinder sollen beheizbar sein. Weiterhin können die Zylinder auch für eine Kühlung ausgelegt sein, beispielsweise für Kühlung mit Wasser. Bevorzugt sind die einzelnem Extruderschüsse voneinander unabhängig heiz- und kühlbar, so dass auch längs der Extrusionsrichtung unterschiedliche Temperaturzonen eingestellt werden können Die Schnecken können aus allen in der Extrusion üblichen Elementen aufgebaut sein. Sie können neben üblichen Förderelementen auch Knetscheiben, Stauscheiben oder Rückförderelemente enthalten. Welche Schneckenkonfiguration im Einzelfall geeignet ist, richtet sich nach der Komplexität der Aufgabenstellung Für die vorhandene Aufgabe, die Entfernung größerer Mengen Lösemittel, kann es sinnvoll sein, Schnecken mit einem bestimmten Volumen zu verwenden. Übliche Kompoundierschnecken sind gekennzeichnet durch das Verhältnis von Innendurchmesser zu Außendurchmesser und liegen im Bereich 1 ,1 bis 1 ,8, wobei für die vorliegende Aufgabe D,/D_a 1 ,4 bis 1 ,8 bevorzugt ist, besonders bevorzugt 1 ,45 bis 1 ,8The process can be carried out in a single-screw extruder, a twin-screw extruder or in multi-screw extruders, for example a twelve-screw extruder, but preferably in a twin-screw extruder. Several screws can be made in the same direction or in opposite directions, rotating, meshing or tightly meshing. The extruder is preferably designed in the same direction rotating tightly combing. The individual cylinders should be heated. Furthermore, the cylinders can also be designed for cooling, for example for cooling with water. The individual extruder sections can preferably be heated and cooled independently of each other, so that different temperature zones can also be set along the extrusion direction The screws can be made up of all the usual elements in the extrusion. In addition to conventional conveying elements, they can also contain kneading disks, baffle plates or return elements. Which screw configuration is suitable in each individual case depends on the complexity of the task. For the task at hand, the removal of larger quantities of solvent, it may be useful to use screws with a certain volume. Conventional compounding screws are characterized by the ratio of inner diameter to outer diameter and are in the range 1, 1 to 1, 8, wherein for the present task D, / D _a 1, 4 to 1, 8 is preferred, particularly preferably 1, 45 to 1 ,8th

Der erfindungsgemäß verwendete Extruder gliedert sich im wesentlichen in folgende Abschnitte auf:The extruder used according to the invention is divided essentially into the following sections:

Für die Entgasung der Polymerlösung gliedert sich der Extruder beispielhaft in folgende Abschnitte:For the degassing of the polymer solution, the extruder is divided into the following sections by way of example:

Eine erste Zone mit einem oben offenen Schuß, der einerseits der Entgasung oder der Begasung mit Schutzgas dienen kann, oder aber auch dem Zuführen von Wirkstoff oder Additiven oder einem neutralen Polymer zum Absperren desA first zone with an open-top shot, which can serve on the one hand the degassing or gassing with inert gas, or else the feeding of active ingredient or additives or a neutral polymer to shut off the

Extruderinnenraumes nach außen. Die Schnecke ist in diesem Bereich mit normalen Förderelementen und einer Sperr und Aufschmelzzone aus einem Knetblock und einem rückfördernden Schneckenelement bestückt. An diese erste Zone schließt sich die Zuführungszone für die Polymerlösung an. Diese besteht aus mehreren Schüssen mit obenliegender Öffnung, die durch entfrenbare Deckel verschlossen sind. Je nach Aufgabenstellung und Entgasungsverhalten der Lösung, wird auf eine dieser Öffnungen ein mit einem Einspritzventil versehener Deckel gesetzt, durch den die Polymerlösung mittels einer Pumpe eingespritzt wird. Die Schnecke weist in diesem Bereich reine Förderelemente oder auch Misch-und Knetelemente auf, um die Oberflächenerneuerung zur Begünstigung der Verdampfung zu fördern. Das Lösemittel verdampft hierbei und wird in dem folgenden ersten Entgasungsabschnitt über 1 bis 2 beispielsweise oben offene Schüsse mit schwachem Unterdruck entfernt, (beispielsweise atm bis 400 mbar) Prinzipiell sind natürlich auch Schüsse mit seitlichen Öffnungen geeignet, sofern die Produkteigenschaften dies erlauben (Produktaustritt).Extruder interior to the outside. The worm is equipped in this area with normal conveying elements and a blocking and melting zone of a kneading block and a recirculating screw element. This first zone is followed by the feed zone for the polymer solution. This consists of several shots with overhead opening, which are closed by entfrenbare cover. Depending on the task and degassing of the solution, a cover provided with an injection valve is placed on one of these openings, through which the polymer solution is injected by means of a pump. The screw has in this area pure conveying elements or mixing and kneading elements to promote the surface renewal to promote evaporation. The solvent evaporates in this case and is removed in the following first degassing section over 1 to 2, for example open top shots with low vacuum, (for example, atm to 400 mbar) In principle, of course, shots with side openings are suitable, if the product properties allow this (product leakage).

In einer besonderen Ausfürungsform kann es auch sinnvoll und förderlich sein, rückwärts zu der Einspritzdüse eine Entgasungsöffnung vorzusehen, um die Fahrsicherheit des Verfahrens zu verbessern. Die Dosierung der Polymerlösung in den Extruder erfolgt mittels Pumpen über eine beheizbare Leitung. Die Polymerlösung kann kalt dosiert werden, oder zu besseren Fließfähigkeit beheizt werden, oder aber auf eine Temperatur deutlich oberhalb des Siedepunktes des Lösemittels der Lösung überhitzt werden, so dass das Lösemittel bei Eintritt in den Extruder mehr oder weniger schlagartig verdampft. LetztereIn a particular Ausfürungsform it may also be useful and conducive to provide a vent backwards to the injector to improve the driving safety of the process. The metering of the polymer solution into the extruder takes place by means of pumps via a heatable line. The polymer solution can be metered in cold, or heated to better flowability, or be overheated to a temperature well above the boiling point of the solvent of the solution, so that the solvent at Entry into the extruder evaporates more or less abruptly. Latter

Verfahrensweise ist bevorzugt.Procedure is preferred.

Die aus der ersten Entgasungszone entfernten Brüden (Lösemitteldämpfe)werden abgezogen, kondensiert und einer Wiederverwertung zugeführt. Anschließend an diese erste Entgasungszone folgt ein Bereich mit geschlossenenThe vapors (solvent vapors) removed from the first degassing zone are withdrawn, condensed and sent for recycling. Following this first degassing zone is followed by an area with closed

Gehäuseeinheiten, die neben Fördernden Schneckenelementen auch stauende und rückfördernde Elemente aufweisen, um den Extruderraum gegen die folgende zweiteHousing units, which in addition to conveying screw elements also have accumulating and recirculating elements to the extruder chamber against the following second

Entgasungszone abzusperren. Diese besteht aus mehreren Schüssen mit einer oder mehreren Entgasungsöffnungen, die unter Vacuum betrieben werden . Üblicherweise liegt der Druck in diesem Bereich zwischen 600 und 20 mbar. Die Schnecke weist in diesem Bereich bevorzugt Förderelemente auf, kann aber auch Knet- oderShut off degassing zone. This consists of several shots with one or more vent openings, which are operated under vacuum. Usually, the pressure in this range is between 600 and 20 mbar. The screw has in this area preferably conveying elements, but can also kneading or

Mischelemente enthalten.Contain mixing elements.

Nach diesem zweiten Entgasungsabschnitt können sich im Bedarfsfall weitereAfter this second degassing section, if necessary, more

Entgasungsabschnitte anschließen, die in ihrem Aufbau ähnlich gestaltet sind. Dies kann beispielsweise notwendig sein, wenn man wegen der Entgasungseigenschaften der Lösungen Temperatur und Vacuum nur langsam steigern kann.Connect degassing sections, which are designed similarly in their construction. This may be necessary, for example, if the temperature and vacuum can only be increased slowly because of the degassing properties of the solutions.

Nach dem letzten der soeben erwähnten Entgasungsabschnitte folgt ein Abschnitt, in dem der Extruder mit einer oder mehreren Einspritzöffnungen und gegebenenfalls auch der Möglichkeit zur Zufuhr von festen oder flüssigen, auch schmelzeflüssigen Zuschlagstoffen versehen ist. Hier können beispielsweise Additive, aber auchAfter the last of the degassing sections just mentioned follows a section in which the extruder is provided with one or more injection openings and possibly also the possibility of supplying solid or liquid, even molten additives. Here, for example, additives, but also

Wirkstoffe in die fast vollständig entgaste Polymerschmelze eingearbeitet werden. DieActive ingredients are incorporated into the almost completely degassed polymer melt. The

Schnecke weist hier Misch- und Knetelemente auf.The screw here has mixing and kneading elements.

Die hierfür geigneten Schneckenelemente sind fördernde und nicht förderndeThe appropriate screw elements are promotional and non-promotional

Knetblöcke verschiedenster Ausführungsform, ebenso Kombinationen aus fördernden und Rückfördernden Schneckenelementen und spezielle Mischelementen wieKnetblöcke various embodiments, as well as combinations of promotional and recirculating screw elements and special mixing elements such

Zahnmischelemente, Turbinenmischelemente, Zahnblöcke und Spezialknetblöcke, wie sie vom Handel angeboten werden.Tooth mixing elements, turbine mixing elements, tooth blocks and special kneading blocks, as offered by the trade.

In vielen Fällen ist die Entgasung der Polymerlösung/Polymerdispersion hier schon besser als 99 %, aber immer noch nicht ausreichend. So ist es vorgesehen, durch Bohrungen im Gehäuse oder in Verschlussplatten offener Gehäuse über ein Einspritzvertil und eine geeignete Pumpe (Kolbenpumpe, Membranpumpe) ein Strippmittel, bevorzugt Wasser, in Mengen von 0,1 bis 5%, bevorzugt 0,3 bis 2 % bezogen auf den Polymerdurchsatz einzuspritzen. Die Schneckenelemente in diesem Bereich ermöglichen eine intensive Durchmischung. Geeignete Schneckenelemente sind beispielsweise Zahnmischelemente, Schmale fördernde und nichtfördernde Knetscheiben, SME, Turbinenmischelemente, sog. Igel und andere, die in geeigneter Weise abgestaut sein müssen, um einen hohen Füllgrad in diesem Bereich zu gewährleisten.In many cases, the degassing of the polymer solution / polymer dispersion is already better than 99%, but still not sufficient. Thus, it is provided, by means of bores in the housing or in closure plates of open housings via an injection manifold and a suitable pump (piston pump, membrane pump), a stripping agent, preferably water, in amounts of 0.1 to 5%, preferably 0.3 to 2% to inject on the polymer throughput. The screw elements in this area allow intensive mixing. Suitable screw elements are, for example, tooth mixing elements, narrow conveying and non-conveying kneading disks, SME, turbine mixing elements, so-called hedgehogs and others which must be thawed in a suitable manner in order to ensure a high degree of filling in this area.

An diese Einmischzone schließt sich mindestens eine letzte Entgasungszone an, in der das Strippmittel und die restlichen flüchtigen Substanzen entfernt werden. Das Vacuum in diesem bereich sollte besonders gut sein und bewegt sich im bereich 50 mbar bis 2 mbar, erreichbar beispielsweise mittels eines Dampfstrahlers. Nach dieser letzten Entgasungszone erfolgt der Austrag aus dem Extruder , beispielsweise durch eine Düsenleiste. Prinzipiell ist es aber auch möglich, an dieser Stelle Wirkstoffe und Additive in die Schmelze einzuarbeiten, sofern der Extruder hier noch eine Zufuhröffnung und entsprechende Mischelemente auf der Schnecke aufweist.At least one final degassing zone adjoins this mixing zone, in which the stripping agent and the remaining volatile substances are removed. The Vacuum in this area should be particularly good and ranges from 50 mbar to 2 mbar, accessible for example by means of a steam jet. After this last degassing the discharge takes place from the extruder, for example through a nozzle bar. In principle, it is also possible to incorporate at this point active ingredients and additives in the melt, if the extruder here still has a feed opening and corresponding mixing elements on the screw.

Die Temperaturführung ist für den Extruder im Idealfall so, dass eine ausreichende Temperatur für das Verdampfen des Lösemittels vorliegt, dass eine thermischeThe temperature control is ideally for the extruder so that a sufficient temperature for the evaporation of the solvent is present that a thermal

Schädigung des Polymers und ggf der Additive und Wirkstoffe ausgeschlossen wird. Dabei wird sowohl Wärme über die Gehäuseheizung, die Lösung als solche als auch als mechanische Energie über die Extruderschnecken eingeführt. Für die erfindungsgemäß behandelten Copolymere liegt die Temperatur zwischen 100 und 220⁰C, bevorzugt 110 bis 180⁰C, besonders bevorzugt 120 bis 160°C. Der ideale Temperaturbereich ist abhängig vom Polymeren.Damage to the polymer and, if necessary, the additives and active ingredients is excluded. In this case, heat is introduced via the housing heating, the solution as such as well as mechanical energy via the extruder screws. For the copolymers according to the invention treated the temperature is 100-220 ⁰ C, preferably 110 to 180 ⁰ C, particularly preferably 120 to 160 ° C. The ideal temperature range depends on the polymer.

Will man das isolierte Polymer in einem zweiten Verarbeitungsschritt mit Additiven und Wirkstoffen versehen, so genügt im allgemeinen eine weitaus einfachere Maschine. Das Polymer wird entweder allein oder bereits mit den Zuschlagstoffen gemischt oder zeitgleich mit den Zuschlagstoffen in die Einzugsöffnung eines Extruders eindosiert (coldfeed), dann durch Förderelemente in die mit Knetblöcken versehene Aufschmelzzone gefördert und hier durch intensives Kneten plastifiziert und gemischt. In einer anderen bevorzugten Variante wird das reine Polymer aufgeschmolzen und das Additiv beispielsweise über eine Seitenbeschickung als Pulver oder in anderer Form fest in die heiße Schmelze dosiert und hier mit dem Polymerstrom innig vermischt und dabei ebenfalls homogen vermischt. Möglich und in manchen Fällen bevorzugt ist auch die Dosierung der Wirkstoffe und Additive nach der Dosierung des Polymeren noch vor der Aufschmelzzone kalt in den Extruder. Diese Vorgehensweise vermeidet bestimmte Arten von Einzugsproblemen.If one wants to provide the isolated polymer in a second processing step with additives and active ingredients, it is generally sufficient to have a much simpler machine. The polymer is either alone or already mixed with the additives or simultaneously metered (coldfeed) into the feed opening of an extruder with the additives, then conveyed by conveying elements into the melting zone provided with kneading blocks and here plasticized and mixed by intensive kneading. In another preferred variant, the pure polymer is melted and metered the additive, for example via a side feed as powder or in another form firmly into the hot melt and intimately mixed here with the polymer flow while also homogeneously mixed. Possibly and in some cases preferably the dosage of the active ingredients and additives after the metering of the polymer is still cold in the extruder before the melting zone. This approach avoids certain types of collection problems.

Der Durchsatz richtet sich nach dem Polymer-Lösemittel-System, der zu entfernenden Lösemittelmenge, der gewünschten Entgasungsleistung und dem verwendeten Extrudertyp und kann vom Fachmann entsprechend durch einige Versuche ermittelt werden.The throughput depends on the polymer-solvent system, the amount of solvent to be removed, the desired degassing performance and the type of extruder used and can be determined by the skilled person by a few experiments.

Die noch plastische Mischung wird vorzugsweise durch eine Düse extrudiert, abgekühlt und zerkleinert. Zur Zerkleinerung eignen sich grundsätzlich alle üblichen hierfür bekannten Techniken wie Heiss- oder Kaltabschlag.The still plastic mixture is preferably extruded through a die, cooled and comminuted. For comminution are in principle all the usual known techniques such as hot or cold deduction.

Das Extrudat wird beispielsweise mit rotierenden Messer oder mit einem Luftstrahl abgeschlagen und anschließend mit Luft oder unter Schutzgas abgekühlt. Es ist auch möglich, das Extrudat als Schmelzestrang auf einem gekühlten Band (Edelstahl, Teflon, Kettenband) abzulegen und nach Erstarrung zu granulieren.The extrudate is cut off, for example, with a rotating knife or with an air jet and then cooled with air or under protective gas. It is also possible to deposit the extrudate as a melt strand on a cooled belt (stainless steel, Teflon, chain belt) and granulate after solidification.

Anschließend kann das Extrudat gegebenenfalls gemahlen werden. Die Copolymerisate werden als riesel- und fließfähige wasserlösliche Pulver gewonnen. Bevorzugt werden Partikelgrößem von 20 bis 250 μm eingestellt.Subsequently, the extrudate can optionally be ground. The copolymers are obtained as free-flowing and flowable water-soluble powders. Particle sizes of 20 to 250 μm are preferably set.

Die Polymerisate weisen K-Werte nach Fikentscher im Bereich von 10 bis 60, vorzugsweise 15 bis 40, gemessen in einer 1 gew.-%igen ethanolischen Lösung, auf. Anwendungen:The polymers have Fikentscher K values in the range from 10 to 60, preferably 15 to 40, measured in a 1% strength by weight ethanolic solution. applications:

Die erfindungsgemäß erhaltenen Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Substanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäß Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen.In principle, the copolymers obtained according to the invention can be used in all fields in which only sparingly soluble or insoluble substances in water are to be used either in aqueous preparations or to have their effect in an aqueous medium. The copolymers accordingly find use as solubilizers of water-sparingly soluble substances, in particular biologically active substances.

Der Begriff „in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 ⁰C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.According to the invention, the term "poorly water-soluble" also encompasses practically insoluble substances and means that at least 30 to 100 g of water per g of substance is required for a solution of the substance in water at 20 ^° C. In the case of practically insoluble substances, at least 10,000 g of water per g substance needed.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche aktive Substanzen beispielsweise biologisch aktive Substanzen wie pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.For the purposes of the present invention, sparingly soluble active substances in water are, for example, biologically active substances such as pharmaceutical active substances for humans and animals, cosmetic or agrochemical active substances or dietary supplements or dietary active substances.

Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche aktive Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.Also suitable as solubilizing sparingly soluble active substances are dyes such as inorganic or organic pigments.

Im Rahmen dieser Erfindung werden all in Betracht kommenden aktiven Substanzen auch als Wirkstoffe bezeichnet.In the context of this invention, all eligible active substances are also referred to as active ingredients.

Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik, schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz inBy the present invention in particular amphiphilic compounds for use as solubilizers for pharmaceutical and cosmetic preparations and food preparations are provided. They have the property of poorly soluble active ingredients in the field of pharmacy and cosmetics, sparingly soluble dietary supplements, such as vitamins and carotenoids, but also poorly soluble drugs for use in

Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren. Solubilisatoren für Kosmetik:To solubilize crop protection products and veterinary active substances. Solubilizers for cosmetics:

Die Copolymere können als Solubilisatoren in kosmetischen Formulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische Öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisierungsvermögen für Fette und Öle wie Erdnussöl, Jojobaöl, Kokosnussöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für ätherische Öle wie Latschenkiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefernnadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen Ölen.The copolymers can be used as solubilizers in cosmetic formulations. For example, they are suitable as solubilizers for cosmetic oils. They have a good solubility for fats and oils such as peanut oil, jojoba oil, coconut oil, almond oil, olive oil, palm oil, castor oil, soybean oil or wheat germ oil or for essential oils such as mountain pine oil, lavender oil, rosemary oil, pine needle oil, pine needle oil, eucalyptus oil, peppermint oil, sage oil, bergamot oil, Turpentine oil, lemon balm oil, juniper oil, lemon oil, aniseed oil, cardamom oil; Camphor oil etc. or for mixtures of these oils.

Weiterhin können die Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (Uvinul® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul® D 50), 2,2'- Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul®D49), 2,4-Dihydroxybenzophenon (Uvinul® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (Uvinul® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2-ethylhexyl-1-oxi)-1 ,3,5-triazin (Uvinul^® T 150), 3-(4- Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex^® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4- aminobenzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex® 6007), Salicylsäure-3,3,5- trimethylcyclohexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex® 8020), p-Furthermore, the polymers may be used as solubilizers for water-insoluble or insoluble UV absorbers such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (Uvinul® M 40, BASF), 2,2 ', 4,4'-tetrahydroxybenzophenone (Uvinul® D 50), 2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone (Uvinul® D49), 2,4-dihydroxybenzophenone (Uvinul® 400), 2-cyano-3,3-diphenylacrylic acid 2-ethylhexyl ester (Uvinul® N 539), 2,4,6-trianilino-p- (carbo-2-ethylhexyl-1-oxy) -1, 3,5-triazine (Uvinul ^® T 150), 3- (4-methoxybenzylidene) camphor (Eusolex ^® 6300, Merck), N, N-dimethyl-4-aminobenzoic acid 2-ethylhexyl ester (Eusolex® 6007), salicylic acid 3,3,5-trimethylcyclohexyl ester, 4-isopropyl-dibenzoylmethane (Eusolex® 8020), p-

Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäureisoamylester sowie Mischungen davon verwendet werden. Weiterhin eigen sich auch die von der Firma L'Oreal unter den Markennamen Mexoryl® SX, SL, SO und SW vermarkteten Kampferderivate oder Mexoryl XL(Drometrizoltrisiloxan).Methoxycinnamic acid 2-ethylhexylester and p-Methoxycinntsäureisoamylester and mixtures thereof can be used. Also suitable are the camphor derivatives marketed by L'Oreal under the brand names Mexoryl® SX, SL, SO and SW or Mexoryl XL (drometrizoltrisiloxane).

Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Wasser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.These formulations are water or water / alcohol based solubilisates. The solubilizers according to the invention are used in a ratio of 0.2: 1 to 20: 1, preferably 1: 1 to 15: 1, more preferably 2: 1 to 12: 1 to the sparingly soluble cosmetic active ingredient.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.The content of solubilizer according to the invention in the cosmetic preparation is, depending on the active ingredient, in the range of 1 to 50 wt .-%, preferably 3 to 40 wt .-%, particularly preferably 5 to 30 wt .-%.

Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettalkoholethoxilate, Fettalkoholphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE- Sorbitanester, Zuckerfettsäureester, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettalkoholsulfosuccinate,In addition, other auxiliaries may be added to this formulation, for example nonionic, cationic or anionic surfactants such as alkylpolyglycosides, fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, alkanesulfonates, fatty alcohol ethoxylates, fatty alcohol phosphates, alkylbetaines, sorbitan esters, POE sorbitan esters, sugar fatty acid esters, fatty acid polyglycerol esters, fatty acid partial glycerides, fatty acid carboxylates, fatty alcohol sulfosuccinates,

Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fettaminoxethylate, Cosolvenzien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..Fatty acid sarcosinates, fatty acid isethionates, fatty acid taurinates, citric acid esters, silicone copolymers, fatty acid polyglycol esters, fatty acid amides, fatty acid alkanolamides, Quaternary ammonium compounds, Alkylphenoloxethylate, Fettaminoxethylate, Cosolvenzien such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin and others.

Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.As further ingredients, natural or synthetic compounds, e.g. Lanolin derivatives, cholesterol derivatives, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, electrolytes, dyes, preservatives, acids (e.g., lactic acid, citric acid).

Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette sowie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Ein weiteres Einsatzgebiet ist der Bereich Oral Care, beispielsweise in Mundwässern, Zahnpasten, Haftcremes für Zahnprothesen und dergleichen.These formulations are used, for example, in bath-supplement preparations such as bath oils, shaving waters, face lotions, hair lotions, colognes, toilet water and in sunscreens. Another field of application is the field of oral care, for example in mouthwashes, toothpastes, denture detersive creams and the like.

Weiterhin eignen sich die Copolymerisate auch für technische Anwendungen, beispielsweise für Zubereitungen von schwerlöslichen Farbmitteln, in Tonern, Zubereitungen von Magnetpigmenten und dergleichen.Furthermore, the copolymers are also suitable for industrial applications, for example for preparations of poorly soluble colorants, in toners, preparations of magnetic pigments and the like.

Beschreibung der Solubilisierungsmethode:Description of solubilization method:

Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können die erfindungsgemäßen Copolymere als 100%ige Substanz oder bevorzugt als wässrige Lösung eingesetzt werden.In the preparation of the solubilizates for cosmetic formulations, the copolymers of the invention can be used as a 100% substance or preferably as an aqueous solution.

Üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.Usually, the solubilizer is dissolved in water and mixed intensively with the sparingly soluble cosmetic active ingredient to be used in each case.

Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.However, it is also possible for the solubilizer to be intensively mixed with the sparingly soluble cosmetic active ingredient to be used in each case and then mixed with demineralized water with constant stirring.

Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:Solubilizers for pharmaceutical applications:

Die Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubilisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich dabei um wässrige Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen Applikation. So eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlöslichen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen. Insbesondere finden feste Lösungen aus Wirkstoff und Solubilisator Verwendung.The copolymers are also suitable for use as solubilizers in pharmaceutical preparations of any kind, which are characterized in that they may contain one or more sparingly soluble in water or insoluble in water drugs and vitamins and / or carotenoids. In particular, these are aqueous solutions or solubilisates for oral administration. Thus, the claimed copolymers are suitable for use in oral dosage forms such as tablets, capsules, powders, solutions. Here you can provide the poorly soluble drug with increased bioavailability. In particular, solid solutions of active ingredient and solubilizer find use.

Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, beispielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.In parenteral administration, emulsions, for example fat emulsions, can be used in addition to solubilisates. Also for this purpose, the claimed copolymers are suitable for processing a sparingly soluble drug.

Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden. Die Formulierung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolvenzien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt.Pharmaceutical formulations of the above type may be obtained by processing the claimed copolymers with pharmaceutically active agents by conventional methods and using known and novel drugs. The formulation may additionally contain pharmaceutical excipients and / or diluents. Cosolvents, stabilizers, preservatives are especially listed as auxiliaries.

Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch) erfolgt dieThe pharmaceutical active ingredients used are water-insoluble or sparingly soluble substances. According to DAB 9 (German Pharmacopoeia), the

Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungsmittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.Classification of the solubility of pharmaceutical active substances as follows: slightly soluble (soluble in 30 to 100 parts of solvent); poorly soluble (soluble in 100 to 1000 parts of solvent); practically insoluble (soluble in more than 10,000 parts solvent). The active ingredients can come from any indication.

Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, antiviral wirksame Mittel wie beispielsweise Anti-HIV wirksame Mittel, Antibiotika, Antimykotika, Antidementiva, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, , Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt. Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wässrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wässrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubilisator und Wirkstoff in der wässrigen Phase ist ebenfalls möglich.Examples include benzodiazepines, antihypertensives, vitamins, cytostatic drugs - especially taxol, anesthetics, neuroleptics, antidepressants, antiviral agents such as anti-HIV agents, antibiotics, antimycotics, anti-dementia, fungicides, chemotherapeutics, urologics, antiplatelet agents, sulfonamides, anticonvulsants, Hormones, immunoglobulins, serums, thyroid therapeutics, psychotropic drugs, Parkinson's and other antihyperkinetics, ophthalmics, neuropathy preparations, calcium metabolism regulators, muscle relaxants, anesthetics, lipid lowering agents, liver therapeutics, coronary agents, cardiakats, immunotherapeutics, regulatory peptides and their inhibitors, hypnotics, sedatives, gynecologics, gout, fibrinolytics , Enzyme preparations and transport proteins, enzyme inhibitors, emetics, circulation-promoting agents, diuretics, diagnostics, corticoids, cholinergics, biliary tract therapeutics, antiasthmatics, broncholytics, beta-adrenoceptor blockers, calciuman antagonists, anti-hypertensives, antifungals, antihypoglycemics, antihypertensives, antifibrinolytics, antiepileptics, antiemetics, antidotes, antidiabetic agents, antiarrhythmics, antianemics, antiallergics, anthelmintics, analgesics, analeptics, aldosterone antagonists, emaciation agents. A possible preparation variant is the dissolution of the solubilizer in the aqueous phase, optionally with gentle heating, and the subsequent dissolution of the active ingredient in the aqueous solubilizer solution. The simultaneous dissolution of solubilizer and active ingredient in the aqueous phase is also possible.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator kann beispielsweise auch in der Weise erfolgen, dass der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.The use of the copolymers according to the invention as a solubilizer can also be carried out, for example, by dispersing the active ingredient in the solubilizer, if appropriate with heating, and mixing it with water while stirring.

Weiterhin können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen festen Solubilisatoren auch in einem späteren Extrusionsschritt in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden. Insbesondere können auf diese Weise feste Lösungen erhalten werden. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von festen Lösungen ist auch, Lösungen von Solubilisator und Wirkstoff in geeigneten organischenFurthermore, the solid solubilizers obtained by the process according to the invention can also be processed in a subsequent extrusion step in the melt with the active ingredients. In particular, solid solutions can be obtained in this way. Another possibility for the preparation of solid solutions is also solutions of solubilizer and active ingredient in suitable organic

Lösungsmitteln herzustellen und das Lösungsmittel anschließend durch übliche Verfahren zu entfernen.Solvents and then to remove the solvent by conventional methods.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch allgemein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eines der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.The invention therefore also relates generally to pharmaceutical preparations obtained by the process according to the invention which contain at least one of the copolymers according to the invention as a solubilizer. Preference is given to those preparations which, in addition to the solubilizer, contain a sparingly soluble or water-insoluble pharmaceutical active substance, for example from the above-mentioned indications.

Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.Particularly preferred of the abovementioned pharmaceutical preparations are those which are orally administrable formulations.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%.The content of solubilizer according to the invention in the pharmaceutical preparation is, depending on the active ingredient, in the range of 1 to 75 wt .-%, preferably 5 to 60 wt .-%, particularly preferably 5 to 50 wt .-%.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe und der Solubilisator als feste Lösung vorliegen, wobei die Entfernung des Lösungsmittels und die Einarbeitung der aktiven Substanz in einem Verfahrensschritt erfolgen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Solubilisator zu Wirkstoff vorzugsweise von 1 :1 bis 4:1 , kann jedoch bis100:1 , insbesondere bis 15:1 betragen. Es kommt nur darauf an, dass bei Einsatz in der fertigen Arzneiform zum einen eine wirksame Menge Wirkstoff in der Arzneiform enthalten ist, und zum anderen bei oralen Arzneiformen die Formen nicht zu groß werden. Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:Another particularly preferred embodiment relates to pharmaceutical preparations in which the active ingredients and the solubilizer are in the form of a solid solution, the removal of the solvent and the incorporation of the active substance taking place in one process step. Here, the weight ratio of solubilizer to active ingredient is preferably from 1: 1 to 4: 1, but may be up to 100: 1, in particular to 15: 1. It is only important that when used in the finished dosage form on the one hand, an effective amount of active ingredient is contained in the drug form, and on the other hand, in oral dosage forms, the forms are not too large. Solubilizers for food preparations:

Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittelbereich für schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.In addition to their use in cosmetics and pharmacy, the copolymers according to the invention are also suitable as solubilizers in the food industry for nutrients, auxiliaries or additives which are sparingly soluble in water or insoluble in water, for example. fat-soluble vitamins or carotenoids. Examples include drinks colored with carotenoids.

Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:Solubilizers for crop protection preparations:

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insektizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.The use of the copolymers according to the invention as solubilizers in agrochemicals can i.a. Formulations containing pesticides, herbicides, fungicides or insecticides include, in particular, those preparations of pesticides used as spraying or pouring broths.

Die so erhaltenen Copolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubilisierende Wirkung aus. Sie sind auch in der Lage, sogenannte feste Lösungen mit schwerlöslichen Substanzen auszubilden. Als feste Lösungen werden erfindungsgemäß Systeme bezeichnet, in denen bei visueller Begutachtung keine kristallinen Anteile der schwerlöslichen Substanz zu erkennen sind. Weiterhin sind bei visueller Begutachtung der stabilen festen Lösungen auch keine amorphen Bestandteile zu erkennen. Die visuelle Begutachtung erfolgt mit einem Lichtmikroskop bei 40facher Vergrößerung.The copolymers obtained in this way are distinguished by a particularly good solubilizing effect. They are also able to form so-called solid solutions with sparingly soluble substances. As solid solutions according to the invention systems are referred to, in which no crystalline components of the poorly soluble substance can be recognized by visual inspection. Furthermore, no visual inspection of the stable solid solutions, no amorphous constituents can be seen. The visual inspection is carried out with a light microscope at 40x magnification.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt auf einfache Weise die Entfernung desThe inventive method allows in a simple way the removal of

Lösungsmittels der Polymerisation und Überführung des Pfropf-Copolymerisats in feste Form. Weiterhin erlaubt das Verfahren die gleichzeitige Einarbeitung einer aktiven Substanz unter Erhalt einer festen Lösung.Solvent of the polymerization and conversion of the graft copolymer into solid form. Furthermore, the method allows the simultaneous incorporation of an active substance to obtain a solid solution.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.In the following examples, the invention is explained in more detail.

Verwendete Abkürzungen: VCap: N-Vinylcaprolactam VP: N-Vinylpyrrolidon VAc: VinylacetatAbbreviations used: VCap: N-vinylcaprolactam VP: N-vinylpyrrolidone VAc: vinyl acetate

PEG: PolyethylenglykolPEG: polyethylene glycol

Herstellung der PolymerlösungPreparation of the polymer solution

In einer Rührapparatur wurde die Vorlage ohne die Teilmenge von Zulauf 2 unter einer N2-Atmosphäre auf 77°C aufgeheizt. Wenn die Innentemperatur von 77°C erreicht war, wurde die Zugabe der Zuläufe gestartet. Dabei wurden Zulauf 1 in 5h, Zulauf 2 in 2 h und Zulauf 3 in 5.5 h zudosiert. Nachdem alle Zuläufe zudosiert waren, wurde das Reaktionsgemisch noch 3h nachpolymerisiert. Nach der Nachpolymerisation wurde die Lösung auf einen Feststoffgehalt von 50 Gew.-% eingestellt.In a stirred apparatus, the template without the subset of feed 2 was heated to 77 ° C under an N 2 atmosphere. When the internal temperature reached 77 ° C, addition of the feeds was started. Feed 1 was in 5 h, feed 2 in 2 h and feed 3 added in 5.5 h. After all feeds had been metered in, the reaction mixture was postpolymerized for a further 3 hours. After postpolymerization, the solution was adjusted to a solids content of 50% by weight.

Vorlage: 25 g EthylacetatOriginal: 25 g of ethyl acetate

104,0 g PEG 6000, 1 ,0 g von Zulauf 2104.0 g PEG 6000, 1, 0 g of feed 2

Zulauf 1 : 240 g VinylacetatFeed 1: 240 g of vinyl acetate

Zulauf 2: 456 g Vinylcaprolactam 240 g EthylacetatFeed 2: 456 g vinylcaprolactam 240 g ethyl acetate

Zulauf 3: 10,44 g tert-Butylperpivalat (75 gew.%-ig in Aliphatengemisch) 67,90 g EthylacetatFeed 3: 10.44 g of tert-butyl perpivalate (75% strength by weight in aliphatic mixture) 67.90 g of ethyl acetate

Trocknung der PolymerlösungenDrying of the polymer solutions

Methode I: Polymerlösung mit Wasser oder Ethylacetat mit darin dispergiertem WirkstoffMethod I: Polymer solution with water or ethyl acetate with active ingredient dispersed therein

Als Wirkstoff wurde Carbamazepin eingesetzt.As active ingredient carbamazepine was used.

Die Behandlung erfolgte in einem Zweischneckenextruder ZSK 30der Firma Coperion Werner & Pfleiderer. Der Schneckendurchmesser betrug 30 mm bei einem l/d- verhältnis von 42. Der Extruder bestand aus insgesamt 12 Schüssen und 6The treatment took place in a twin-screw extruder ZSK 30 from Coperion Werner & Pfleiderer. The screw diameter was 30 mm at a l / d ratio of 42. The extruder consisted of a total of 12 shots and 6

Zwischenplatten , was einer Gesamtlänge von 13,5 Schüssen entsprach.Intermediate plates, which corresponded to a total length of 13.5 shots.

Schuß 1 : oben offenes Gehäuse , Schnecke Fördergewinde und links abgesperrter neutraler Knetblock, Schuß 2: seitlich offenes Gehäuse, Möglichkeit zur Pulverdosierung über ZSB,Shot 1: housing open at the top, screw conveyor thread and neutral kneading block shut off on the left, shot 2: housing open at the side, possibility for powder dosing via ZSB,

Schnecke nur FörderelementeScrew only conveying elements

Schuß 3: oben offenes Gehäuse, verschlossen mit Platte und Einspritzdüse, Anschluß einer Zahnradpumpe; Gehäuse seitlich zu öffnen für Anschluß einerShot 3: housing open at the top, closed with plate and injection nozzle, connection of a gear pump; Housing to open laterally for connection of a

Excenterschneckenpumpe. Die Schnecke warin diesem Bereich fördernd angelegt, mit schmalen fördernden Knetblöcken.Progressing cavity pump. The worm was designed to be promotional in this area, with narrow promotional kneading blocks.

Schuß 4 und 5: oben offen, mit reiner Förderschnecke; Entgasungszone 1Shots 4 and 5: open at the top, with pure screw conveyor; Degassing zone 1

Schuß 6 und eine Zwischenplatte 1 D: geschlossen; Schnecke fördernde und neutraleShot 6 and an intermediate plate 1 D: closed; Snail promoting and neutral

Knetblöcke, links abgestaut.Kneading blocks, left thinned.

Schuß 7 und 8: oben offen, Schnecke fördernd= Entgasungszone 2 Zwischenplatte mit Bohrung, Verschlossen; Schnecke links abgestaute KnetblöckeShots 7 and 8: open at the top, conveying the screw = degassing zone 2 Intermediate plate with bore, sealed; Snail left kneaded blocks

Schuß 8 : Offenes Gehäuse, verschlossen mit durchbohrtem Deckel, Einspritzung fürShot 8: Open case, closed with pierced lid, injection for

VE-Wasser , Schnecke: Zahnmischelemente. Schuß 9: Offen, EntgasungDemineralised water, screw: tooth mixing elements. Shot 9: Open, degassing

Zwischenplatte, geschlossen, Schnecke: abgestauter KB Schuß 10 und 1 1 : offen, Entgasung mittels Dampfstrahl-Vakuum Düsenkopf und Austrag; Schnecke : FörderelementeIntermediate plate, closed, screw: deposited KB shot 10 and 1 1: open, degassing by means of steam jet vacuum nozzle head and discharge; Worm: conveying elements

Tabelle:Table:

Eingesetzt wurde eine 60 Gew.-%ige Polymerlösung, Zusammensetzung wieoben beschrieben, eingepumpt über eine Zahnradpumpe mit auf 140⁰C beheizter Zuleitung in Schuß 3Was used, a 60 wt .-% polymer solution, composition as above described, is pumped via a gear pump at 140 ⁰ C in excess heated feed line 3

Trocknung in Gegenwart eines Wirkstoffs: Herstellung von festen LösungenDrying in the presence of an active substance: Preparation of solid solutions

Methode II: Zuführung des Wirkstoffs über einen separate Seitendosierung ins geschmolzeneMethod II: Feeding the drug through a separate side dosing in the molten

Polymerpolymer

Schuß 1 : oben offenes Gehäuse , Schnecke Fördergewinde und links abgesperrter neutraler Knetblock,Shot 1: housing open at the top, screw conveyor thread and neutral kneading block shut off on the left,

Schuß2: seitlich offenes Gehäuse, Möglichkeit zur Pulverdosierung über ZSB,Shot 2: housing open on the side, possibility of powder dosing via ZSB,

Schnecke nur FörderelementeScrew only conveying elements

Schuß 3: oben offenes Gehäuse, verschlossen mit Platte und Einspritzdüse, Anschluß einer Zahnradpumpe; Gehäuse seitlich zu öffnen für Anschluß einer Excenterschneckenpumpe.Shot 3: housing open at the top, closed with plate and injection nozzle, connection of a gear pump; Housing to open laterally for connection of an eccentric screw pump.

Schnecke in diesem Bereich fördernd, mit schmalen fördernden Knetblöcken.Promoting snail in this area, with narrow promotional kneading blocks.

Schuß 6 und eine Zwischenplatte 1 D; geschlossen; Schnecke fördernde und neutraleShot 6 and an intermediate plate 1 D; closed; Snail promoting and neutral

Knetblöcke, links abgestaut. Schuß 7 : oben offen, Schnecke fördernd= Entgasungszone 2Kneading blocks, left thinned. Shot 7: open at the top, conveying the screw = degassing zone 2

Schuß 8: geschlossenes Gehäuse Zwischenplatte mit Bohrung, Verschlossen; Schnecke links abgestaute KBShot 8: closed housing intermediate plate with hole, sealed; Snail left jammed KB

Schuß 9 : Offenes Gehäuse, verschlossen mit Deckel, seitlich offen,Shot 9: Open case, closed with lid, open at the side,

Anschlussmöglichkeit Seitendosierung , Schnecke: Förderelemente, KB. Zwischenplattemit Wassereinspritzung, SchneckeZMEPossibility of side dosing, screw: conveying elements, KB. Intermediate plate with water injection, snailZME

Schuß 10: geschlossen , Schnecke ZSB, AbgestautShot 10: closed, snail ZSB, dammed

Schuß 1 1 und 12: Entgasungszone, Düsenkopf und Austrag;Shot 1 1 and 12: Degassing zone, nozzle head and discharge;

Schnecke: FörderelementeWorm: conveying elements

Eingesetzt wurde eine 60 gew.-%ige Lösung des Polymers + 40 Gew.-% zusätzliches Ethylacetat, , eingepumpt über eine Zahnradpumpe mit auf 140⁰C beheizter Zuleitung in Schuß 3Was used a 60 wt .-% solution of the polymer + 40 wt .-% additional ethyl acetate, pumped in via a gear pump with heated to 140 ⁰ C feed line in shot 3

Die Beurteilung der erzeugten festen Lösungen des Wirkstoffs im Polymer erfolgte mittels Röntgenpulverdiffraktometrie (XRD) und DSC.Evaluation of the solid solutions of the drug in the polymer was carried out by X-ray powder diffraction (XRD) and DSC.

Claims

Patentansprüche claims

1. Verfahren zur Herstellung von Copolymeren in fester Form, wobei die Copoly- meren durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus (i) 30 bis1. A process for the preparation of copolymers in solid form, wherein the copolymers by free-radically initiated polymerization of a mixture of (i) 30 bis

80 Gew.-% N-Vinyllactam, (ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und (iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, in Gegenwart von mindestens einem Lösungsmittel erhalten werden, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel aus dem Polyme- risationsgemisch mit Hilfe eines Extruders entfernt werden.80 wt .-% N-vinyl lactam, (ii) 10 to 50 wt .-% of vinyl acetate and (iii) 10 to 50 wt .-% of a polyether, in the presence of at least one solvent, with the proviso that the sum of i), ii) and iii) is equal to 100% by weight, characterized in that the solvents are removed from the polymerization mixture by means of an extruder.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationslösung vor der Entfernung des Lösungsmittels mit einer in Wasser schwerlöslichen aktiven Substanz versetzt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the polymerization solution is added before the removal of the solvent with a sparingly soluble in water active substance.

3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine in Wasser schwerlösliche aktive Substanz während der Entfernung der Lösungsmittel in den Extruder eingebracht wird.3. The method according to claim 1, characterized in that a sparingly soluble in water active substance is introduced during the removal of the solvent in the extruder.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die4. The method according to any one of claims I to 3, characterized in that the

Copolymeren während der Entfernung des Lösungsmittels im Extruder aufgeschmolzen werden.Copolymers are melted during the removal of the solvent in the extruder.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernung der Lösungsmittel bei Temperaturen von 100 bis 220 ⁰C erfolgt. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the removal of the solvent takes place at temperatures of 100 to 220 ⁰ C.