EP2162121A2 - Method for coating surfaces with micro- and nanoparticles with the aid of plasma methods - Google Patents
Method for coating surfaces with micro- and nanoparticles with the aid of plasma methodsInfo
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Definitions
- the invention relates to the degermination of surfaces, the deposition of layers containing micro- and nanoparticles and their immobilization by means of plasma processes.
- Possible areas of application include medical devices, surfaces of equipment in contact with bacterial contaminants as well as pharmaceutically used products.
- sterile refers to the absence of biological entities capable of proliferating, such as microorganisms (bacteria and fungi) or genetic material, eg phages, viruses, plasmids, prions or infectious nucleic acids (KH Wallbirußer, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1995).
- the medical devices and instruments When used as intended, the medical devices and instruments are polluted and populated with microorganisms. It is advantageous if the absence of germs or at least a germ depletion on the surface can be maintained for a longer period even when used as intended. Particularly great is the advantage of a germ reduction on the surface of implants.
- the infection rates for permanent implants are usually between 0.5 and 6% [Kohnen & Jansen, 2001]. Prevention strategies are urgently needed. Another example is infections on catheters. Together with Candida, staphylococci are the most common causes of catheter-associated sepsis, of which about 50% are fatal. In Germany one assumes from 3000 to 4000 catheter-associated deaths per year.
- Plasma-Assisted Sterilization For the sterilization of medical devices and materials, there are established methods such as wet heat sterilization, gas sterilization (ethylene oxide, formaldehyde), high-energy radiation sterilization.
- gas sterilization ethylene oxide, formaldehyde
- ethylene oxide, formaldehyde high-energy radiation sterilization.
- each of these sterilization methods has specific shortcomings on. Thus occur in the treatment with ethylene oxide or formaldehyde toxic drug residues. Sterilization with gamma rays is possible only with special shielding and often results in irreversible material degeneration (eg embrittlement).
- thermolabile materials however, a heat or steam sterilization is not possible at all.
- An alternative method that circumvents the mentioned disadvantages is plasma sterilization.
- thermolabile medical instruments The largest spread as a method for material-sparing plasma sterilization of thermolabile medical instruments has hitherto working under low pressure conditions STERRAD sterilization system of the Fa. Johnson & Johnson (see US 5,785,934 A and M. Förtsch et al. Ophthalmologist 90, 1993, No. 6, pp. 754-764).
- the long treatment times required in the STERRAD process are attributable on the one hand to the short-lived nature of the reactive species and the associated low degradation rates of organic material and, on the other hand, to the problems of exposing germs to clumping and irregular or cracked surfaces.
- a major disadvantage is the selection of the gas hydrogen peroxide. Hydrogen peroxide vapor is strongly adsorbed by cellulosic materials.
- a number of types of excitation may serve, i.a. Corona discharge, dielectrically impeded discharge, capillary discharge and microwave discharge.
- the excitation takes place via an electric field, which acts continuously or pulsed and covers the frequency range from 0 (DC) to a few GHz.
- An essential prerequisite for achieving an effective germicidal effect in the treatment of surfaces is the maintenance of a uniformity of the mechanisms of action over the substrate to be treated.
- Technical solutions include a guided gas flow that first passes through the active plasma zone before the reactive species formed in the plasma ('downstream') sweep over the region to be decontaminated.
- EP 0981 381 Bl DE 698 37 141 T2; DE 102005044360 A1; DE 102005013857 A1 and DE 10102465 A1.
- EP 0 981 381 B1 is directed generally to polyhydroxyalkanoate polymers and to methods of preparation for removing endotoxin and their use in various biomedical applications, including tissue engineering, wound dressings, drug delivery, and the like. and prostheses.
- the polyhydroxyalkanoates are also modified on the pendant side chains, including with a gas plasma. Nanoparticles and / or microparticles of latex are also described, but not in the context of a plasma.
- EP 0981 381 B1 describes the functionalization of organic materials for biomedical applications.
- DE 102005044360 A1 relates to a medical product with an antimicrobial finish of a complex material of metal nanoparticles and macromolecules, wherein the macromolecules are formed at least partially from a polyamino acid. A plasma activation is mentioned, but not in connection with the nanoparticles.
- DE 102005013857 A1 discloses, for example, a method for producing antibacterial surfaces in which nanoparticles are applied and before the coating a plasma pretreatment of the surface to be coated takes place (claim 1, paragraph 41, paragraph 44). , however, a fixation of the particles by means of a plasma is not mentioned there.
- DE 10102465 A1 describes a process for the preparation of amphiphilic polymers which can also be used as coating agents (Abs.3). The process also makes it possible to produce nanoparticles based on liposomes which can be functionalized (paras. 1, 12). However, chemical bonding of nanoparticles to a surface is not described.
- an adhesive with nanosilver content is available.
- the antiseptic properties of silver are also used to prevent or control infections of acute and chronic wounds.
- the silver is combined with materials that serve to manage the wound exudate (eg with activated carbon, hydro-polymers or hydrocolloids).
- Nanocrystalline silver is used in the wound dressing Acticoat (Smith & Nephew).
- Another approach to the use of nanosilver is the development of antiseptic paints for interiors, the z. B. can be used in clinics.
- water-soluble or low-solvent paints which are easy to apply and contain nanosilver, for the treatment of medical devices and consumables as well as for use in prosthetics offered (Sarastro GmbH).
- textiles are equipped with silver particles (Padycare ®, Tex-a-med GmbH). There are efforts from these fibers z. As workwear, especially for the medical field to produce.
- a significant disadvantage of silver, in particular when used in combination with nitrate or sulfadiazine, is that during treatment it can trigger side effects such as allergies or inhibition of wound healing.
- Titanium dioxide is the material most commonly used as the photocatalyst.
- the electrons of titanium dioxide can be excited with energy from daylight or artificial light. This process leads to the formation of highly reactive radicals that destroy microorganisms and chemical substances that are located on the surface of the particles.
- the titanium dioxide particles used for the production of photocatalytic surfaces have a diameter of less than 100 nm, since nanoscale particles have a greater photocatalytic effect and are transparent (Sherman, US Pat. No. 6,653,356 B1, 2000, Yadav et al, US Pat. No. 6,572,672 B1, 2002).
- Photocatalytic surfaces can also be modified so that they additionally release antibacterial metal ions such as copper or silver ions.
- photocatalytic products are already marketed and z. B. used to reduce the number of germs in operating theaters.
- Stents are also coated with titanium materials.
- the resulting low wettability surfaces improve blood compatibility, reduce the growth of cells on the implant surface, and reduce the risk of blood clots (Biehl et al., J. Biomed., Mater., Res., 2002, Eisenbarth et al., Biomol 19, 233-237, (2002).
- Diamond coatings Protective coatings of diamond are developed to improve the wear behavior of implants (Goldstein et al, 1996, US Pat. No. 6,709,463 Bl, 2000, Rüffer et al, 2003).
- the diamond layers are applied by the CVD method.
- they In contrast to conventional diamond coatings, they have very small surface structures of only about 15 nm, are hard and tough and are characterized by a lower coefficient of friction.
- a high biocompatibility and biotolerance of the diamond surfaces were shown. Thus they could not be attacked by body fluids and did not cause any allergic or pathomorphological reactions.
- Diamond diamond coatings are credited with the ability to increase the lifetime of cobalt chromium and titanium implants to more than 40 years (Catledge et al., J. Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312, 2002).
- hydroxyapatite Due to its low strength, hydroxyapatite is not suitable as a supporting material for implants which are under load. However, it is used to coat titanium and cobalt-chrome implants.
- the nanostructured surfaces have structural properties very similar to those of the apatite in bone and enamel. This improves cell attachment as well as proliferation and mineralization of the surrounding tissue (Catledge et al., Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312 (2002)).
- hydroxyapatite is usually applied by the plasma spray method. The grain size of the coating is then 15-25 nm. Smaller grain sizes can not be achieved with this method, since a finer starting material would completely evaporate at the high temperature.
- the wear of the socket can affect.
- To reduce abrasion rod ends were provided with ceramic surfaces. Since ceramics adhere poorly to metal surfaces, nanocrystalline Cr-Ti-N coatings have been developed. These have on their inner side on the condyle a metallic character, which conveys a good bond to the substrate and decreases towards the outside.
- First experiments showed that in this way the wear of the socket is greatly reduced. The suitability of this material for in-vivo use is still being investigated.
- the implant material itself may also have a nanostructured ceramic surface. This is produced in a sintering process from TiO 2 and Al 2 O 3 nanopowders or with the sol-gel process and subsequent sintering. Nanostructured ceramic surfaces are characterized by a high biocompatibility and, with corresponding particle sizes, represent a suitable growth substrate for osteoblasts.
- Carbon nanofibers have exceptional mechanical properties, such as. As a favorable ratio of tensile strength and weight and a nanoscale geometry that is similar to that of crystalline hydroxyapatite in the bone. PCU carbon nanofibers increase z. B. cell adhesion of osteoblasts. This has also been demonstrated for nanostructured PLGA-titanium composite, whose surface and chemical properties may be very similar to those of bone (Kay et al., Tissue engineering, 8, 753-761, 2002).
- Nanoporous surfaces are u. a. generated on stents.
- an aluminum layer was applied to the stent, which was subsequently converted into nanoporous, amorphous aluminum oxide in a wet-chemical process.
- the incorporation of radioactive nuclides in the pores of the aluminum coating whose diameter can be varied between 10 and 100 nm, allows a controlled release of radioactivity, thereby reducing the risk of reocclusion.
- nanoporous surfaces of the stents have been transferred to seeds. These are small rods that also have a nanoporous surface. The surface also serves as a carrier for radioactive nuclides in the case of seeds. To protect against release of nuclides, the rods are inserted into titanium. encapsulated, the radiochemical yield reaching nearly 100%. Seeds can be used as implants for local radiation therapies such. B. in prostate cancer. Alumina membranes have also been used as nanoporous surfaces in drug delivery systems (Brandau et al., US 6,709,379 Bl, 2001). Pore diameters in the nanometer range can be produced. These membranes have z. As regards the temperature resistance and the resistance to acids, alkalis or solvents all advantages of inorganic materials. Since the pore diameter can be freely selected between about 10 and 100 nm, membranes with different material exit kinetics can be produced.
- the invention was based on the object, the o.g. Disadvantages of the various solutions to eliminate and provide new, better opportunities for the coating of surfaces and the germ reduction or sterilization.
- the inventive method for coating surfaces with micro- and nanoparticles, wherein the micro- and nanoparticles are chemically bonded to the surfaces consists of the steps:
- chemical bond means that either a covalent bond, a hydrogen bond or a van der Waals bond is formed between the particles and the surface.
- Anisotherms (synonyms: nonthermal or non-equilibrium) plasmas represent a class of plasmas remote from thermodynamic equilibrium.
- the mean kinetic energies of different plasma components in anisothermal plasmas deviate from one another.
- electrons reach a mean kinetic energy in the range of a few eV, while that of the ions and neutral particles is generally up to several orders of magnitude lower.
- thermal plasmas which are in thermodynamic equilibrium, ie their components (electrons, ions and neutral particles) have a Maxwellian velocity distribution and thus these plasmas are characterized by a (single) temperature. (Example: local areas of the arc discharge, plasma welding).
- bond dissociation energy is meant in chemistry the amount of energy that must be used to fully cleave an atomic bond into two radicals. It is a measure of the strength of an atomic bond and is therefore often referred to as binding energy or binding enthalpy.
- binding energy or binding enthalpy.
- the bond dissociation energy of lipids is in the range of 2-6 eV.
- the invention also provides a method, characterized in that lipids with a low melting point are selected for the coatings, so that the coatings are stable at body temperature, but removed in a chemodesin Stammionswasch- between 50-80 0 C again become.
- the inventive method for producing a body temperature-stable coating of a surface with microparticles and nanoparticles of lipids, which can be removed again with a Chemodesin Stammionswasch processor between 50-80 0 C is characterized in that, lipids are selected with low melting point after Transfer into micro- and nanoparticles, preferably by means of high-pressure homogenization, are preferably fixed on the material surface by a dipping process.
- the pretreatment of the surface and / or the fixation of the micro- and nanoparticles on the surface is preferably carried out by a non-thermal plasma method.
- targeted plasma pretreatment preferably at a water contact angle of less than 50 °, it is possible to sterilize the surfaces and at the same time to improve the hydrophilicity so that, for example, lipid-containing nanoparticles and microparticles spread particularly well on the surface.
- the timely or subsequent application of nano- or microparticles prevents recontamination of the surface and the contamination of the surface by the contact with organic material, such as blood components.
- the nanoparticles and microparticles applied according to the invention are distinguished by particular physicochemical properties. In the subsequent fixation of the micro and Na nopiety with a plasma process covalent bonds or hydrogen bonds or van der Waals bond of the particles are formed.
- the average electron energy for fixing the microparticles and nanoparticles is in the range from 0.01 to 10 eV, preferably in the range from 0.5 to 5 eV.
- the average electron energy of the plasma for pretreatment of the surface is 0.01 to 2OeV, preferably 0.5 to 8 eV.
- micro- and nanoparticles are available by various methods, such as. As crushing processes high pressure homogenization, rapidly rotating crushing processes (eg., Ultraturrax), ultrasound or other methods such as emulsification or evaporation methods, emulsion diffusion methods or solvent displacement methods.
- crushing processes high pressure homogenization, rapidly rotating crushing processes (eg., Ultraturrax), ultrasound or other methods such as emulsification or evaporation methods, emulsion diffusion methods or solvent displacement methods.
- the nano- and microparticles used can - as described in claim 6 - additionally with antimicrobially active substances / natural substances, pharmaceutical or cosmetic active ingredients, masking ingredients, such as surfactants or PEG or polylysines, one or more minerals, dietary supplements, radical scavengers, tamines, especially vitamin C or silver particles, also with reactive multifunctional linker molecules (such as glutaraldehyde, Tokyo 1-2,4-diisocyanate (TDI), l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) doped.
- antimicrobially active substances / natural substances such as antibiotics, antimicrobially active substances, pharmaceutical or cosmetic active ingredients, masking ingredients, such as surfactants or PEG or polylysines, one or more minerals, dietary supplements, radical scavengers, tamines, especially vitamin C or silver particles, also with reactive multifunctional linker molecules (such as glutaraldehyde, Tokyo 1-2,4
- the homogeneous distribution of the nanoparticles and microparticles on the surface can be realized both in the immersion and in the spray process or in the spray-drying process. It is also possible to apply the solid nanoparticles and microparticles under the action of plasmas.
- Coatings with lipid nanoparticles are particularly advantageous since they are easy to produce in large quantities in a sterile manner and are also very suitable as carriers of active substances.
- suitable biodegradable polymer carriers eg lactide-glycolide, polyhydroxybutyric acid or polyorthoesters
- chitosans also chemically modified chitosans, water-soluble or water-insoluble chitosans are possible.
- sugar compounds are used as carrier material (eg cyclodextran).
- active ingredients for encapsulation antimicrobially active substances can be incorporated By adding further masking ingredients z.
- surfactants eg surfactants or PEG, polylysines
- additional antibacterial and masking or protein or blood repellent properties can be generated.
- the surface properties can be improved. This can be done, for example, by sheathing the particles with nonylphenols (Antarox, Gafac) and / or nonionic block copolymers (poloxamer, poloxamines).
- nonylphenols Alkaolin, Gafac
- nonionic block copolymers polyoxamer, poloxamines
- this process also involves a reduction in the particle charge.
- the attachment of unwanted substances such as blood or proteins by the method is reduced or avoided.
- the applied micro- and nanoparticles also prevent contamination of the surface.
- a structured arrangement of the microparticles and nanoparticles can be realized by partial treatment of the surface with the plasmas.
- controlled formation of covalent bonds and / or hydrogen bond and / or van der Waals bonds it is also possible to generate new functionalities on the surface which are achieved neither by the starting material nor by the applied micro- and nanoparticles alone become.
- a subsequent surface treatment with a suitable non-thermal plasma which fixes the particles to the surface, extremely advantageous (see embodiment).
- germination is also associated with an improvement in the coating structure.
- this step can be omitted with a particularly favorable pretreatment (functional chemical groups on the surface) by a plasma, so that only one step is necessary.
- the object of the sterilization and subsequent covalent bonding or other bonds such as hydrogen bonding or van der Waals binding of the particles after a by a dipping, or a spray, - or a dry process or under the action of a plasma applied layer of Nanoparticles and microparticles are inventively achieved in that the surface prepared with particles at a suitable distance (0.5 -200 mm depending on the plasma process) and for a sufficient time is exposed to the plasma of a non-thermal discharge.
- the conditions are given by the specifics of the discharge arrangement used. In particular, the type of excitation, the geometry, the process pressure, the geometric arrangement and dimensions of the reactor, as well as the process gases used, their admixtures and flow rates play a role here. Another important process parameter is the fed-in power.
- Electrodeless arrangements such as microwave discharges or inductively coupled RF plasmas are also avoided contamination by ablated electrode material.
- normal pressure discharges eg dielectrically impeded discharge or HF capillary discharge
- the arrangements according to the invention can serve for the treatment and / or coating of inner and outer surfaces, ie the treatment / coating can also take place in cavities.
- the adhesion of the micro- and nanoparticles can be selectively influenced.
- the surfaces produced by the combination method with an optimized aftertreatment are stable compared with 6 rinsing operations. Resettlement tests on rinsed surfaces showed a significant reduction in re-contamination.
- the method opens up a series of new applications:
- the method offers the possibility of equipping medical devices and instruments, for example catheters, with a coating which is removed again by suitable washing processes during the preparation of instruments.
- coating for example, the sliding properties of catheters are even improved compared to the new products.
- low-melting lipids for the coating with micro- and nanoparticles coatings are obtained according to the invention, which are stable at body temperature, but after use in a Chemodesin Stammionswaschvin between 50- 80 0 C can be removed again.
- This process of detachment, controllable by the nature of the particles and the performed plasma process (especially the intensity of the aftertreating plasma), distinguishes the process significantly from the already established methods such as the coating with silver nanoparticles.
- the treatment can advantageously be carried out using the invention as follows: ⁇ Cleaning the used device or instrument while removing the coating applied during the previous treatment
- the material surfaces can attack. By preventing the adhesion of microorganisms, protection against biocorrosion is achieved. In addition, the coating can also reduce chemical corrosion.
- the coating method according to the invention is also suitable for textiles and particularly preferably for covering materials for wound care.
- the coating achieves special advantages according to the invention.
- Polyurethane-based wound dressings limit the adhesion of bacteria. So you get wound dressings, in which a carryover of the germs is prevented in previously uninfected areas.
- the wound healing can be positively influenced.
- natural substances and / or pharmaceutical active substances one or more minerals and / or radical scavengers and / or vitamins, quaternary ammonium salts or substances for stimulating leukocytes or activating the reticoloendothelial system may be incorporated into the nanoparticles.
- lipid-containing biomasses obtainable from algae, cyanobacteria and / or fungi or plant extracts can also be used.
- the methods a) to d) can be carried out in open systems, since the products a final sterilization after functional testing and packaging is possible with conventional sterilization method.
- the method is also suitable for the connection of components and / or films made of different materials, preferably of plastics but also natural products and modified natural materials. Due to different thermal and mechanical properties, such compounds are difficult to produce. However, the compounds play a role in both medical devices while avoiding contamination, as well as in drug discovery technology, biomedical in vitro diagnostics, and in areas where harmful side effects of known adhesives or their layer thicknesses severely limit the application, such as e.g. for food packaging.
- the nanoparticles themselves or their fillings serve as adhesives.
- the surfaces of the materials can be brought into contact with nanoparticles before and / or after the coating in order to achieve the uniform distribution of the nanoparticles on the surface and reactive binding sites.
- the binding sites react under pressure and / or temperature influence with the nanoparticles or their fillings.
- the nanoparticles can be filled from all the materials already mentioned in the previous section and additionally with multifunctional crosslinking reagents (eg di-epoxides, triamines, multiacids, dialdehydes).
- Table 1 Formulation of the nano- and microparticles from the lipid cetyl palmitate
- the lipid is heated to a temperature of 80 0 C.
- an aqueous emulsifier solution is heated to the appropriate temperature (80 0 C).
- both phases are combined at the desired homogenization temperature.
- the mixture is then processed with the aid of an Ultra Turrax T25 from Janke and Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Germany) in an emulsification process at 8000 revolutions per minute and a duration of 30 seconds.
- the suspension is then reacted with a piston-gap high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lubeck) at a pressure of 500 bar and a temperature of 80 0 C homogenised four times.
- FIG. 2 shows the particle size distribution of cetyl palmitate-lipid nanoparticles.
- Table 1 Formulation of the nano- and microparticles from the lipid cetyl palmitate
- the lipid is heated to a temperature of 80 0 C. Therein the active substance is dispersed. Separately, an aqueous emulsifier solution is heated to the appropriate temperature (80 0 C). Thereafter, both phases are combined at the desired homogenization temperature.
- the mixture is then processed by means of an Ultra Turrax T25 from Janke and Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Germany) in an emulsification process at 8000 revolutions per minute and a duration of 30 seconds.
- the suspension is then reacted with a piston-gap high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lubeck) at a pressure of 500 bar and a temperature of 80 0 C homogenised four times.
- Table 2 Formulation of lipid nanoparticles and microparticles for the encapsulation of active substances (prednisolone)
- the prednisolone is incorporated into the molten lipid composition.
- An aqueous emulsifier solution is separated therefrom to the appropriate temperature (80 0 C) ER- heated. Thereafter, both phases are combined at the desired homogenization temperature.
- the mixture is processed with the aid of an Ultra Turrax T25 from Janke and Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Germany) in an emulsification process at 8000 revolutions per minute and a duration of 30 seconds.
- the suspension is then reacted with a piston-gap high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lubeck) at a pressure of 500 bar and a temperature of 80 0 C homogenised four times.
- the nanoparticles produced can be used for coating implants.
- Example 3 Combination Methods The investigations of the materials showed that a plasma pretreatment is necessary for a better distribution of the particles. Recordings with the aid of the electron micro- Skopie demonstrated that there was a very uneven distribution of the lipid nanoparticles on the surface without plasma pretreatment ( Figure 2). In contrast, it was possible to achieve a uniform distribution on the surface with the aid of plasma pretreatment at an average electron energy of 1.3 eV.
- FIG. 3 shows an SEM image of PE surfaces without plasma pretreatment.
- the pretreatment was carried out by means of non-thermal plasma. From the spectrum of possible plasma sources, the principle was demonstrated by two examples: 1. Were the medical devices over the period of 350 s the plasma of an RF capillary jet [R. Foest, E. Kindel, A. OhI, M. Stieber, and K. -D. World man, Plasma Phys. Contr. Fusion Al (2005) B525-B536], which was fed with argon and worked at ambient pressure under normal pressure conditions. 2.
- the pretreatment could be carried out in a low-pressure microwave plasma with oxygen as the process gas (O 2 0.5 mbar, 200 W, 200 s), the process conditions corresponding to customary treatments [W. Besch, K. Schröder, A. OhI, Plasma Process. Polym. 2005, 2, 97-103].
- FIG. 4 shows a SEM image of PE surfaces with plasma pretreatment.
- a plasma post-treatment was carried out in the next process step.
- the same apparatus as in the previously described pretreatment step may be used.
- an inert gas e.g. Argon
- the mean electron energy was 1.2 eV.
- Argon plasma was used in the example plasmas described.
- the treatment times are in the period of 100 - 200 s. With the help of this process step, it was possible to covalently bond the nanoparticles to the polymer surface.
- the polyethylene carriers were tested for recontamination.
- 0.01 ml bacterial suspension MRSA North German epidemic strain, 10 6 germs
- the carriers were rinsed with 5 ml of NaCl solution (pipette) per carrier three times.
- the rinsing solutions were collected and then streaked onto one agar plate each.
- the agar plates were then incubated at 37 ° C for 24 hours. Thereafter, the colonies of the MRSA North German epidemic strain were counted.
- the adhesion of the nanoparticles could be improved. This proves the sterility after up to 6 rinses.
- the polylactide-glycolide particles applied to an HD-polyethylene surface are very hydrophilic.
- Modified monomer composition PLG particles in particular high D-lactide or L-lactide copolymers, are increasingly hydrophobic. The cause of this is formed by crystalline regions of the two stereoisomers, which are impermeable to water.
- D L-polylactic acid as an amorphous substance, however, promotes the absorption of water into the matrix. Under the given experimental conditions, the particles are stable. The hydrolytic degradation begins with the polymeric carriers after 4-6 weeks.
- FIG. 5 shows an SEM image of the PLG microparticles (preparation: ultrasonic atomization).
- Nanoparticles loaded with various active substances were applied to HDPE surfaces by means of a plasma coating process.
- the rinsing tests show the advantageous properties of the coatings with active substance-loaded nanoparticle layers.
- FIG. 6 describes the plasma pre-treatment, coating and subsequent plasma treatment.
- Carrier PE / hard Test for germ reduction after simple microbial contamination (10 6 ).
- Example 7 The release of prednisolone from cholesterol nanoparticles takes about 3 weeks and stops at about 95% of the actual active ingredient content. Here can be spoken of a delayed release. The active ingredient is almost completely liberated from the particles.
- the zeta potential of the nanoparticles coated with Poloxamer 407, Poloxamine 908 and Antarox CO 990 was reduced as the coating layer was increased.
- the charge reduction effect could not be used for adsorption with Gafac RE 960.
- the surfactant carries a charge at the end of the EO chain. The charge is located on the outer surface of the coated nanoparticles. This new surface charge is superimposed on the charge reduction effect of the coating.
- the obtained zeta potentials for Gafac RE 960 are therefore close to the potentials of the uncoated nanoparticles.
- FIG. 8 shows a SEM image of the GMA-10% microparticles (preparation: ultrasonic nebulization).
- glycol methacrylate (GMA) microparticles vary due to the change in the monomer composition. As the GMA fraction increases, additional functional groups are incorporated into the polymer structure. As the increasing hydrophilicity with reduced adsorption tendency also affects the adsorption of biopolymeric components on the drug carrier adsorbates.
- Two plastic films of polyethylene and polyetheretherketone are bonded together.
- the two surfaces are pretreated with normal pressure plasmas in air. This activates the surfaces.
- the materials are immersed in lipid nanoparticles.
- the polyetheretherketone is treated with a normal pressure plasma in nitrogen, the polyethylene in a normal pressure plasma in oxygen and immediately compressed at 45 ° C with 1 MN / m 2 .
- these materials are bonded to an adhesive layer thickness of 200 nm.
- Example 11 The plasma activation of polypropylene (PEEK) was carried out in a low-pressure microwave reactor with oxygen as process gas oxygen 0.5 mbar, 200W, 200 s at an electron temperature of l, 3eV on polypropylene (PP).
- the substrate temperature remains below the T g (glass transition temperature) of PP at 40 ° C., whereby the process conditions correspond to usual treatments (see example 3).
- T g glass transition temperature
- argon was used as process gas at 0.5mbar, 150W, 100s at an electron temperature of 1.2V.
- Example 12 Physico-chemical investigations of the coated surfaces
- XPS studies of the coated samples were performed.
- the plasma activation took place in a non-thermal plasma (plasma jet) with argon as process gas. This allowed a structured distribution of nanoparticles (see Figure) in patterns.
- the measurements were carried out using an X-ray photoelectron spectrometer (XPS), also called ESCA (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis). It is the device Axis Ultra, Kratos, Manchester, GB.
- FIG. 9 shows the elemental ratios of the various samples.
- FIG. 9 shows the element ratios N / C, O / C and Si / C.
- the N / C and Si / C ratios remain nearly constant regardless of the plasma treatment, are only slightly reduced by the nanoparticle layer. Particularly noteworthy is the change in the O / C ratio after coating the plastic with nanoparticles (PJ075). After the plasma treatment, the O / C ratio is slightly and systematically reduced due to the fixation of the nanoparticles.
- FIG. 10 shows PJ073: PE / hard, disinfected, without pretreatment, uncoated.
- FIG. 11 shows PJ 050: C ls peak PE / hard; Pretreatment: 40 W; 20 sccm argon; Post-treatment: 30 W; 20 sccm argon.
- the analysis of the Cls peak of the plasma-treated sample shows a clear influence by the plasma treatment.
- the pure substrate PE contains only CC and CH bonds at 285 eV.
- the substrate temperature remained below the glass transition temperature of polyethylene at 40 ° C., the process conditions corresponding to conventional treatments (see Example 3). This made a clearly uniform coating possible. If the plasma treatment is too long and therefore the substrate temperature too high (70 ° C), then the particles (reduction of the peak at 286, 7 eV) are destroyed, which is typical for the coating by nanoparticles.
- FIG. 12 shows the XPS-7 pretreatment: 40 W, 20 sccm argon; Post-treatment: 50 W; 20 sccm argon Very similar to the uncoated and pretreated sample.
- Uncoated PE strips are contaminated with 100 ⁇ l freshly drawn HB V-DNA-containing blood (obtained from patients with HBe-positive viral hepatitis B). To simulate the mechanical cleaning, the PE strips are wiped off with swabs. The swabs were eluted 3 ml of buffer solution. In the rinsing water, the detection of HBV DNA was carried out as described by Garlich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - efficacy against bacterial spores and viruses, J. Hosp. Infection, 47 (2001): 1-11). Test kits from Abbott GmbH Wiesbaden were used.
- the PE strips were coated according to the invention. As in the controls, the contamination took place with 100 ⁇ l of the positive serum. The coating was removed by shaking at 80 ° C. with an instrument cleaner (Bode Chemie) on the vortex shaker. After drying, the PE strips were again coated according to the invention with lipid nanoparticles. Then the PE strips are wiped off with swabs. The swabs were eluted 3 ml of buffer solution. The rinse water was detected by HBV-DNA as in the controls. Again, in a second experiment, the disinfection with glutaraldehyde as described above.
- HBV DNA can be reliably detected on the instruments (Table 8). Disinfection with glutaraldehyde does not remove this contamination. The contamination may even be fixed, making cleaning even more difficult by fixing disinfectants (Table 9).
- the results correspond to literature data according to which instruments contaminated with duck hepatitis virus remain infectious even after being placed in a glutaraldehyde solution and are transmitted with a high probability in a subsequent operation. In the coated and processed instruments according to the invention, the HBV DNA detection remained below the detection limit ( ⁇ 15 copies / ml, Table 8 and 9).
- Uncoated PE strips were contaminated with 100 ⁇ l of freshly drawn HB V-DNA-containing blood (obtained from a patient with HBe-positive viral hepatitis B). For three samples the contamination is determined with the swab sample (see above). For 3 further samples, the PE strips were doused with 3 ml instrument cleaner (Bode chemistry) and simulated with a cytobrush to simulate the mechanical cleaning. brush brushed off. Thereafter, swabbing was performed by the swab method and detection of HBV DNA as described in Weglich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - efficacy against bacterial spores and viruses, J. Hosp. Infection 47 (2001): 1-11).
- the PE strips according to the invention were coated with lipid nanoparticles according to Example.
- the contamination was carried out as in the controls with 100 ul of HBe-positive serum.
- the coating was removed at 80 ° C. by shaking with an instrument cleaner (Bode Chemie) on the vortex shaker. Then the PE strips are brushed off with the cytobrush brush as described above. After drying, the PE strips were again coated according to the invention with lipid nanoparticles. Thereafter, the smear with the swab method and the detection of HBV DNA.
- HBV DNA can be detected on the instruments safely. Mechanical cleaning reduces the level of virus contamination, but virus safety is not achieved (Table 10).
- the HBV DNA detection remained below the detection limit ( ⁇ 15 copies / ml, Table 10).
- Example 15 Transfer of the coating method of PE specimens to the treatment on the catheter
- AFM frames of untreated, plasma-treated and coated surfaces were made.
- the comparison of the untreated with the plasma treated but uncoated surface showed no marked change in morphology.
- the roughness increased to a very small extent, so that no material damage was visible through the Plasmajet.
- FIGS. 13 and 14 show AFM images of untreated and plasma-treated uncoated surfaces.
- FIG. 15 shows AFM images of plasma-treated coated surfaces.
Landscapes
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Abstract
The invention relates to a method for coating surfaces with micro- and nanoparticles, the micro- and nanoparticles being chemically bonded to the surface, comprising the steps of pre-treatment of the surface with a plasma method, simultaneous or subsequent application of the micro- and nanoparticles to the surface, and subsequent fixation of the micro and nanoparticles on the surface using a plasma method, characterized in that the fixation of the micro- and nanoparticles takes place with the aid of anisothermal plasmas, the median electrical energy of which lies in the range of the bond dissociation energy of the micro- and nanoparticles, thus allowing the strength of the chemical bond between the surface and the micro- and nanoparticles to be variably set.
Description
Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln mit Hilfe von Plasmaverfahren Process for coating surfaces with microparticles and nanoparticles by means of plasma processes
[0001] Die Erfindung betrifft die Entkeimung von Oberflächen, die Abscheidung von Schich- ten, die Mikro- und Nanopartikel enthalten und deren Immobilisierung mit Hilfe von Plasmaverfahren. Mögliche Anwendungsgebiete sind Medizinprodukte, Oberflächen von Nutzgeräten in Kontakt mit bakteriellen Verunreinigungen sowie pharmazeutisch genutzte Produkte.[0001] The invention relates to the degermination of surfaces, the deposition of layers containing micro- and nanoparticles and their immobilization by means of plasma processes. Possible areas of application include medical devices, surfaces of equipment in contact with bacterial contaminants as well as pharmaceutically used products.
Beschreibungdescription
[0002] Medizinprodukte und Instrumente müssen aufgrund ihrer Zweckbestimmung bei bestimmten Anwendungen steril angewendet werden. Der Begriff „steril" verbindet ein Freisein von biologischen Einheiten mit der Fähigkeit, dass sich diese vermehren, wie z.B. Mikroorganismen (Bakterien und Pilze) oder genetisches Material zu übertragen, z.B. Phagen, Viren, Plasmide, Prionen oder infektiöse Nukleinsäuren (K.H. Wallhäußer, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1995).Medical devices and instruments must be used sterile due to their purpose in certain applications. The term "sterile" refers to the absence of biological entities capable of proliferating, such as microorganisms (bacteria and fungi) or genetic material, eg phages, viruses, plasmids, prions or infectious nucleic acids (KH Wallhäußer, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1995).
[0003] Beim bestimmungsgemäßen Gebrauch werden die Medizinprodukte und Instrumente verschmutzt und mit Mikroorganismen besiedelt. Es ist vorteilhaft, wenn die Keimfreiheit bzw. wenigstens eine Keimarmut auf der Oberfläche für einen längeren Zeitraum auch bei bestimmungsgemäßen Gebrauch aufrechterhalten werden kann. Besonders groß ist der Vorteil einer Keimarmut auf der Oberfläche von Implantaten. Die Infektionsraten bei permanenten Implantaten liegen meist zwischen 0,5 und 6 % [Kohnen & Jansen, 2001]. Präventionsstrategien werden dringend benötigt. [0004] Ein anderes Beispiel sind Infektionen an Kathetern. Zusammen mit Candida sind Staphylokokken die häufigsten Erreger einer Katheter-assoziierten Sepsis, von denen etwa 50% tödlich verlaufen. In Deutschland geht man von 3000 bis 4000 Katheter-assoziierten Todesfällen pro Jahr aus.When used as intended, the medical devices and instruments are polluted and populated with microorganisms. It is advantageous if the absence of germs or at least a germ depletion on the surface can be maintained for a longer period even when used as intended. Particularly great is the advantage of a germ reduction on the surface of implants. The infection rates for permanent implants are usually between 0.5 and 6% [Kohnen & Jansen, 2001]. Prevention strategies are urgently needed. Another example is infections on catheters. Together with Candida, staphylococci are the most common causes of catheter-associated sepsis, of which about 50% are fatal. In Germany one assumes from 3000 to 4000 catheter-associated deaths per year.
[0005] Es ist das Ziel der patentgemäßen Erfindung, die Adhäsion von Mikroorganismen an der Oberfläche von Medizinprodukten oder Instrumenten deutlich zu erschweren oder sogar zu verhindern. Bei Medizinprodukten, für die eine Wiederaufbereitung vorgesehen ist, führt eine Keimarmut zu einer deutlich geringeren Belastung mit Pyrogenen.It is the object of the patent invention to significantly hinder or even prevent the adhesion of microorganisms on the surface of medical devices or instruments. In medical devices for which reprocessing is planned, a low-germ count leads to a significantly lower burden of pyrogens.
Stand der Wissenschaft und TechnikState of science and technology
[0006] In der vorliegenden Erfindung werden die plasmagestützte Entkeimung von Medizinprodukten und Instrumenten mit der Modifikation von Oberflächen mittels Nanotechnologie kombiniert.
[0007] Deshalb soll der Stand der Technik für beide Arbeitsschritte im Folgenden kurz dargestellt werden.In the present invention, the plasma-assisted sterilization of medical devices and instruments are combined with the modification of surfaces by means of nanotechnology. Therefore, the state of the art for both steps in the following will be briefly presented.
1. Plasmagestützte Entkeimung [0008] Für die Sterilisation von medizinischen Geräten und Materialien gibt es etablierte Verfahren wie die Sterilisation mit feuchter Hitze, die Sterilisation mit Gas (Ethylenoxid, Formaldehyd), die Sterilisation mit hochenergetischen Strahlen.. Jedes dieser Sterilisationsverfahren weist jedoch spezifische Mängel auf. So treten bei der Behandlung mit Ethylenoxid oder Formaldehyd toxische Wirkstoffrückstände auf. Die Sterilisation mit Gamma- Strahlen ist nur mit besonderen Abschirmungen möglich und hat häufig eine irreversible Materialdegeneration (z. B. Versprödung) zu Folge. Bei thermolabilen Materialien ist hingegen eine Hitze- oder Dampfsterilisation überhaupt nicht möglich. Ein alternatives Verfahren, das die genannten Nachteile umgeht, stellt die Plasmasterilisation dar. Die Interaktion von Gasentladungsplasmen mit biologischem Material, insbesondere die keimmindernde Wirkung ist Gegenstand vielfältiger Untersuchungen (vgl. z.B. Laroussi et al., New J. Phys., 5, (2003), 41.1, Moreau et al., J. Appl. Phys. , 88, 2 (2000), 1166 oder Awakowicz und Keil, VFPREO, 5, (2001), 294).1. Plasma-Assisted Sterilization For the sterilization of medical devices and materials, there are established methods such as wet heat sterilization, gas sterilization (ethylene oxide, formaldehyde), high-energy radiation sterilization. However, each of these sterilization methods has specific shortcomings on. Thus occur in the treatment with ethylene oxide or formaldehyde toxic drug residues. Sterilization with gamma rays is possible only with special shielding and often results in irreversible material degeneration (eg embrittlement). For thermolabile materials, however, a heat or steam sterilization is not possible at all. An alternative method that circumvents the mentioned disadvantages is plasma sterilization. The interaction of gas discharge plasmas with biological material, in particular the germ-reducing effect, has been the subject of various investigations (cf., for example, Laroussi et al., New J. Phys., 5, (2003) 41.1, Moreau et al., J. Appl. Phys., 88, 2 (2000), 1166 or Awakowicz and Keil, VFPREO, 5, (2001), 294).
[0009] Gegenwärtig existiert innerhalb dieses Themengebietes bereits folgende Patent litera- tur: • zu methodischen Besonderheiten der Plasmasterilisation (Fräser et al. US 3,948,601 A,[0009] At present, the following patent literature already exists within this subject area: • on the methodological peculiarities of plasma sterilization (Fräser et al., US 3,948,601 A, US Pat.
1973; Jacob, US 5,087,418 A, 1990; Martens & Caputo, US 5,482,684 A, 1994; Monroe, US 5,163,458 A, 1991; Spencer & Addy, US 5,656,238 A, 1994), zur Entfernung von En- dotoxinen durch Plasmasterilisation (Banks et al., US 6,558,621 Bl, 2000),1973; Jacob, US 5,087,418 A, 1990; Martens & Caputo, US 5,482,684 A, 1994; Monroe, US 5,163,458 A, 1991; Spencer & Addy, US 5,656,238 A, 1994), for the removal of endotoxins by plasma sterilization (Banks et al., US Pat. No. 6,558,621 Bl, 2000),
• zur Kombination von Plasmen und antibakteriellen Beschichtungen/Flüssigkeiten bei der Sterilisation von Oberflächen (Caputo et al. , US 6,261 ,518 B 1 , 1998) undFor the combination of plasmas and antibacterial coatings / liquids in the sterilization of surfaces (Caputo et al., US 6,261, 518 B 1, 1998) and
• zur Oberflächensterilisation von Medizinprodukten (z. B. Moulton et al., DE 69126312 T, 1991; Pickel, DE 101 34 037 Al, 2001).For surface sterilization of medical devices (eg Moulton et al., DE 69126312 T, 1991; Pickel, DE 101 34 037 A1, 2001).
[0010] Letztere beschäftigen sich mit der sterilisierenden Wirkung von Niederdruckplasmen an Kunststoffen (PE, PET, UHMWPE, PLL) und Metallsubstraten (Titan, Stahl). Die Untersuchungen zeigten, dass mit diesen Verfahren eine ausreichende Keimreduktion erreicht werden kann. Eine Quervernetzung bzw. Versprödung der UHMWPE-Materialien trat nur in geringem Maße auf.The latter are concerned with the sterilizing effect of low pressure plasmas on plastics (PE, PET, UHMWPE, PLL) and metal substrates (titanium, steel). The investigations showed that a sufficient germ reduction can be achieved with these methods. Crosslinking or embrittlement of the UHMWPE materials occurred only to a small degree.
[0011] Die größte Verbreitung als Verfahren zur materialschonenden Plasmasterilisation von thermolabilen medizinischen Instrumenten hat bisher das unter Niederdruckbedingungen arbeitende STERRAD-Sterilisationssystem der Fa. Johnson & Johnson (vgl. US 5,785,934 A
und M. Förtsch et al. Ophthalmologe 90, 1993, Nr. 6, S. 754-764) erreicht. Die beim STER- RAD-Verfahren erforderlichen langen Behandlungszeiten sind einerseits auf die Kurzlebigkeit der reaktiven Spezies und die damit verbundenen geringen Abbauraten organischen Materials und andererseits auf Probleme der Freilegung von Keimen bei Verklumpungen und unregelmäßigen bzw. rissigen Oberflächen zurückzuführen. Ein wesentlicher Nachteil besteht in der Auswahl des Gases Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid-Dampf wird von zellulo- sehaltigen Materialien stark adsorbiert. Daher kann diese Plasmasterilisation nicht für zellulo- sehaltiges Sterilisationsgut eingesetzt werden. Alle Verpackungsmaterialien müssen zellulosefrei sein und sind nur bei der Betreiberfirma erhältlich. Instrumentenbehälter, wie sie für die Dampfsterilisation bereits zur Verfügung stehen, werden für Plasmasterilisationsgeräte erst entwickelt. Die Instrumente müssen vor Beschickung des Sterilisators vollständig trocken sein. Bei organischer Verschmutzung der Oberfläche ist die Wirkung der Plasmasterilisation erheblich eingeschränkt. Das Produkt wurde von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA für das Marketing freigegeben. Als Konkurrenzprodukt wurde das Abtox Plazlyte Sterilisation System entwickelt, das im Gegensatz zum Sterrad-System Peressigsäure verwendet. Im Jahr 1998 wurden diese Geräte von der FDA zurückgerufen.The largest spread as a method for material-sparing plasma sterilization of thermolabile medical instruments has hitherto working under low pressure conditions STERRAD sterilization system of the Fa. Johnson & Johnson (see US 5,785,934 A and M. Förtsch et al. Ophthalmologist 90, 1993, No. 6, pp. 754-764). The long treatment times required in the STERRAD process are attributable on the one hand to the short-lived nature of the reactive species and the associated low degradation rates of organic material and, on the other hand, to the problems of exposing germs to clumping and irregular or cracked surfaces. A major disadvantage is the selection of the gas hydrogen peroxide. Hydrogen peroxide vapor is strongly adsorbed by cellulosic materials. Therefore, this plasma sterilization can not be used for cellulosic sterilization. All packaging materials must be cellulose-free and are only available from the operating company. Instrument containers, such as those already available for steam sterilization, are being developed for plasma sterilization units. The instruments must be completely dry before loading the sterilizer. In the case of organic contamination of the surface, the effect of the plasma sterilization is considerably limited. The product was approved for marketing by the US Food and Drug Administration (FDA). The competing product was the Abtox Plazlyte Sterilization System, which uses peracetic acid in contrast to the Sterrad system. In 1998, these devices were recalled by the FDA.
[0012] Neben Niederdruckplasmaverfahren wird die Nutzung von normaldruckbasierten anisothermen Plasmaverfahren zur Sterilisation vorgeschlagen. Zur Erzeugung dieser Plasmen kann eine Reihe von Anregungsarten dienen, u.a. Koronaentladung, dielektrisch behinderte Entladung, Kapillarentladung und Mikrowellenentladung. Die Anregung erfolgt über ein e- lektrisches Feld, welches kontinuierlich oder gepulst wirkt und den Frequenzbereich von 0 (DC) bis einige GHz umfasst. Eine wesentliche Voraussetzung für die Erzielung einer effektiven keimtötenden Wirkung bei der Behandlung von Oberflächen ist die Aufrechterhaltung einer Gleichmäßigkeit der Wirkmechanismen über das zu behandelnde Substrat hinweg. Technische Lösungen beinhalten hier eine geführte Gasströmung, die zunächst die aktive Plasmazone passiert, bevor die im Plasma gebildeten reaktiven Spezies (,downstream') die zu dekontaminierende Region überstreichen. Technische Lösungen dieser Art sind für ein Strahlplasma beispielsweise in der Patentschrift US 6,194,036 Bl (vgl. H. W. Herrmann et al. Physics of Plasmas Vol. 6, No. 5, 1999, p. 2284-2289) vorgeschlagen bzw. sind für die De- kontamination im Inneren von Behältern beschrieben, teilweise unter Beimengung von Alkohol zum Trägergas (Crowe R et al., WO 03/063914 A2, 2002).In addition to low-pressure plasma method, the use of normal pressure-based anisothermic plasma method for sterilization is proposed. To generate these plasmas, a number of types of excitation may serve, i.a. Corona discharge, dielectrically impeded discharge, capillary discharge and microwave discharge. The excitation takes place via an electric field, which acts continuously or pulsed and covers the frequency range from 0 (DC) to a few GHz. An essential prerequisite for achieving an effective germicidal effect in the treatment of surfaces is the maintenance of a uniformity of the mechanisms of action over the substrate to be treated. Technical solutions include a guided gas flow that first passes through the active plasma zone before the reactive species formed in the plasma ('downstream') sweep over the region to be decontaminated. Technical solutions of this type are proposed for a jet plasma, for example, in the patent US Pat. No. 6,194,036 Bl (see HW Herrmann et al., Physics of Plasmas Vol. 6, No. 5, 1999, pp. 2284-2289). Contamination inside containers described in part with the addition of alcohol to the carrier gas (Crowe R et al., WO 03/063914 A2, 2002).
[0013] Zum Stand der Technik zählen auch die folgenden Druckschriften: EP 0981 381 Bl = DE 698 37 141 T2; DE 102005044360 Al; DE 102005013857 Al und DE 10102465 Al. EP 0981 381 Bl zielt allgemein auf Polyhydroxyalkanoatpolymere und Herstellungsverfahren zur Entfernung von Endotoxin und ihre Verwendung in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen ab, einschließlich des Gewebeengineerings, von Wundverbänden, der Arzneimit-
telabgabe und in Prothesen. Die Polyhydroxyalkanoate werden auch an den anhängenden Seitenketten modifiziert, u.a. mit einem Gasplasma. Nanopartikel und/oder Mikropartikel aus Latex werden auch beschrieben, jedoch nicht im Zusammenhang mit einem Plasma. EP 0981 381 Bl beschreibt die Funktionalisierung von organischen Materialien für biomedi- zinische Anwendungen. Eine Variante ist die Behandlung von Oberflächen .mit einem kalten Plasma. Dieses kann z.B. zu Reinigungszwecken, zur Steigerung einer Zellanhaftung oder zur Sterilisation genutzt werden (Abs. 49, 50, 52 ). Ein Zusammenhang zwischen Plasmabe- schichtung und Mikro- und Nanopartikeln wird aber in EP 0981 381 Bl nicht aufgezeigt. [0014] DE 102005044360 Al bezieht sich auf ein medizintechnisches Produkt mit einer an- timikrobiellen Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden. Auch eine Plasmaaktivierung wird erwähnt, nicht aber in Verbindung mit den Nanopartikeln. [0015] Aus DE 102005013857 Al ist beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung antibakte- rieller Oberflächen bekannt, bei dem Nanopartikel aufgebracht werden und vor der Beschich- tung eine Plasma Vorbehandlung der zu beschichtenden Oberfläche erfolgt (Anspruch 1 ; Abs.41 , Abs.44 ). Eine Fixierung der Partikel mittels eine Plasmas wird aber dort nicht erwähnt. [0016] DE 10102465 Al beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von amphiphilen Polyme- ren bekannt, die, auch als Beschichtungsmittel eingesetzt werden können (Abs.3 ). Mit Hilfe des Verfahrens ist es auch möglich, Nanopartikel herzustellen, die auf Liposomen basieren und funktionalisiert werden können (Abs.l 1, 12). Eine chemische Bindung von Nanopartikeln an eine Oberfläche wird jedoch nicht beschrieben.The prior art also includes the following documents: EP 0981 381 Bl = DE 698 37 141 T2; DE 102005044360 A1; DE 102005013857 A1 and DE 10102465 A1. EP 0 981 381 B1 is directed generally to polyhydroxyalkanoate polymers and to methods of preparation for removing endotoxin and their use in various biomedical applications, including tissue engineering, wound dressings, drug delivery, and the like. and prostheses. The polyhydroxyalkanoates are also modified on the pendant side chains, including with a gas plasma. Nanoparticles and / or microparticles of latex are also described, but not in the context of a plasma. EP 0981 381 B1 describes the functionalization of organic materials for biomedical applications. One variant is the treatment of surfaces with a cold plasma. This can be used, for example, for cleaning purposes, for increasing cell attachment or for sterilization (paragraphs 49, 50, 52). However, a relationship between plasma coating and micro- and nanoparticles is not shown in EP 0981 381 B1. [0014] DE 102005044360 A1 relates to a medical product with an antimicrobial finish of a complex material of metal nanoparticles and macromolecules, wherein the macromolecules are formed at least partially from a polyamino acid. A plasma activation is mentioned, but not in connection with the nanoparticles. DE 102005013857 A1 discloses, for example, a method for producing antibacterial surfaces in which nanoparticles are applied and before the coating a plasma pretreatment of the surface to be coated takes place (claim 1, paragraph 41, paragraph 44). , However, a fixation of the particles by means of a plasma is not mentioned there. [0016] DE 10102465 A1 describes a process for the preparation of amphiphilic polymers which can also be used as coating agents (Abs.3). The process also makes it possible to produce nanoparticles based on liposomes which can be functionalized (paras. 1, 12). However, chemical bonding of nanoparticles to a surface is not described.
2. Einsatz der Nanotechnologie zur Modifikation von Oberflächen2. Use of nanotechnology to modify surfaces
[0017] Zur Beschichtung von Medizinprodukten werden verschiedene Materialien verwendet:Various materials are used for coating medical devices:
• Silbernanopartikeln• silver nanoparticles
• Titandioxidnanopartikeln zur Herstellung photokatalytischer Oberflächen • Diamantbeschichtungen• Titanium dioxide nanoparticles for the production of photocatalytic surfaces • Diamond coatings
• Hydroxylapatitnanopartikeln• Hydroxylapatitnanoparticles
• Metallkeramik-Beschichtungen und Keramiken• Metal-ceramic coatings and ceramics
• Organische Nano fasern und Kompositmaterialien• Organic nano fibers and composite materials
• Nanostrukturierte Aluminiumoxidoberflächen• Nanostructured aluminum oxide surfaces
2.1. Oberflächen mit Silbernanopartikeln
[0018] Gegenwärtig tritt Silber wegen der Zunahme antibiotikaresistenter Keime und der Entwicklung neuer Applikationsformen zunehmend in den Fokus der Forschung. Da Silber auf verschiedene Zellstrukturen grampositiver und gramnegativer Bakterien wirkt, ist die Entstehung von Resistenzen unwahrscheinlich. Für die Verarbeitung von Silber in metallischer Form sind besonders kleine Partikel von Vorteil. Deren große Oberfläche sichert auch bei geringen Silbermengen eine ausreichende und gleichmäßige Freisetzung von Silberionen, um einen antiseptischen Effekt zu erzielen. Für den Einsatz nanopartikulären Silbers gibt es zahlreiche Beispiele. [0019] Silbernanopartikel werden z. B. Polymeren und Oberflächenbeschichtungen beige- mischt, die schon in der Medizin, für Artikel der häuslichen Hygiene und Pflege (Hanke & Guggenbichler, US 6,720,006 Bl, 2001) sowie zur Hygiene in öffentlichen Einrichtungen Verwendung finden oder noch finden sollen. Solche Silberpartikel sind bereits kommerziell verfügbar (Bio-Gate GmbH). In der Medizin werden Nanopartikel fein verteilt in Polymere für Katheter und Implantate eingearbeitet bzw. als dünne Beschichtung auf Instrumente auf- gebracht (z. B. Sicuris-Silberkatheter, Siemens AG). Studien belegen eine signifikante Verringerung der Infektionsraten durch die Verwendung von Kathetern mit einem Silberanteil. Ferner wurden Kontaktlinsen entwickelt, die unter anderem nanopartikuläres Silber enthalten (Vanderlaan et al., EP 1 355 681 Al, 2001). Für das Verbinden von Bauteilen in der Medizintechnik steht ein Kleber mit Nanosilberanteil zur Verfügung. [0020] Die antiseptischen Eigenschaften des Silbers werden auch zur Vermeidung oder Bekämpfung von Infektionen akuter und chronischer Wunden genutzt. Das Silber wird dazu mit Materialien, die dem Management des Wundexsudates dienen, kombiniert (z. B. mit Aktivkohle, Hydropolymeren oder Hydrokolloiden). Nanokristallines Silber kommt bei der Wund- auflage Acticoat (Smith & Nephew) zum Einsatz. [0021] Ein weiterer Ansatz zur Nutzung von Nanosilber besteht in der Entwicklung antiseptischer Anstriche für Innenräume, die z. B. in Kliniken eingesetzt werden können. Ferner werden wasserlösliche oder lösungsmittelarme Lacke, die leicht zu applizieren sind und Nanosilber enthalten, zur Behandlung von medizinischen Geräten und Verbrauchsmitteln sowie für den Einsatz in der Prothetik angeboten (Sarastro GmbH). [0022] Auch Textilien werden mit Silberpartikeln ausgestattet (Padycare®, Tex-a-med GmbH). Es gibt Bestrebungen, aus diesen Fasern z. B. Berufsbekleidung, insbesondere für den medizinischen Bereich, herzustellen.2.1. Surfaces with silver nanoparticles At present, silver is increasingly becoming the focus of research because of the increase in antibiotic-resistant germs and the development of new forms of application. Since silver acts on different cell structures of Gram-positive and Gram-negative bacteria, the development of resistance is unlikely. For the processing of silver in metallic form are particularly small particles of advantage. Their large surface area ensures sufficient and uniform release of silver ions even with small amounts of silver in order to achieve an antiseptic effect. There are numerous examples of the use of nanoparticulate silver. Silver nanoparticles are z. B. polymers and surface coatings, which are already used in medicine, for articles of domestic hygiene and care (Hanke & Guggenbichler, US 6,720,006 Bl, 2001) as well as for hygiene in public facilities use or still to find. Such silver particles are already commercially available (Bio-Gate GmbH). In medicine, nanoparticles are finely distributed in polymers for catheters and implants or applied as a thin coating on instruments (eg Sicuris silver catheters, Siemens AG). Studies show a significant reduction in infection rates through the use of catheters with a silver content. Furthermore, contact lenses have been developed which, inter alia, contain nanoparticulate silver (Vanderlaan et al., EP 1 355 681 A1, 2001). For bonding components in medical technology, an adhesive with nanosilver content is available. The antiseptic properties of silver are also used to prevent or control infections of acute and chronic wounds. The silver is combined with materials that serve to manage the wound exudate (eg with activated carbon, hydro-polymers or hydrocolloids). Nanocrystalline silver is used in the wound dressing Acticoat (Smith & Nephew). Another approach to the use of nanosilver is the development of antiseptic paints for interiors, the z. B. can be used in clinics. Furthermore, water-soluble or low-solvent paints, which are easy to apply and contain nanosilver, for the treatment of medical devices and consumables as well as for use in prosthetics offered (Sarastro GmbH). [0022] Also textiles are equipped with silver particles (Padycare ®, Tex-a-med GmbH). There are efforts from these fibers z. As workwear, especially for the medical field to produce.
[0023] Ein wesentlicher Nachteil von Silber, insbesondere wenn es in Kombination mit Nitrat oder Sulfadiazin eingesetzt wird, besteht darin, dass es während der Behandlung Nebenwir- kungen wie Allergien oder eine Hemmung der Wundheilung auslösen kann.A significant disadvantage of silver, in particular when used in combination with nitrate or sulfadiazine, is that during treatment it can trigger side effects such as allergies or inhibition of wound healing.
2.2. Titandioxid in photokatalvtischen Oberflächen
[0024] Titandioxid ist das am häufigsten als Photokatalysator verwendete Material. Die E- lektronen des Titandioxids können mit Energie aus Tages- oder Kunstlicht angeregt werden. Dieser Prozess führt zur Bildung hoch reaktiver Radikale, die Mikroorganismen und chemische Substanzen, die sich an der Oberfläche der Partikeln befinden, zerstören. Die für die Herstellung photokatalytischer Oberflächen verwendeten Titandioxidpartikel besitzen einen Durchmesser von weniger als 100 nm, da nanoskalige Partikel einen größeren photokatalyti- schen Effekt aufweisen und transparent sind (Sherman, US 6,653,356 Bl, 2000; Yadav et al, US 6,572,672 Bl, 2002). [0025] Um Oberflächen verschiedenster Materialien mit photokatalytischen Beschichtungen versehen zu können, wurden entsprechende Lacke entwickelt (Akarsu, DE 102 35 803 Al, 2002; Beling & Mehner, DE 199 62 055 Al, 1999).2.2. Titanium Dioxide in Photocatalvic Surfaces Titanium dioxide is the material most commonly used as the photocatalyst. The electrons of titanium dioxide can be excited with energy from daylight or artificial light. This process leads to the formation of highly reactive radicals that destroy microorganisms and chemical substances that are located on the surface of the particles. The titanium dioxide particles used for the production of photocatalytic surfaces have a diameter of less than 100 nm, since nanoscale particles have a greater photocatalytic effect and are transparent (Sherman, US Pat. No. 6,653,356 B1, 2000, Yadav et al, US Pat. No. 6,572,672 B1, 2002). In order to be able to provide surfaces of very different materials with photocatalytic coatings, corresponding lacquers have been developed (Akarsu, DE 102 35 803 A1, 2002, Beling & Mehner, DE 199 62 055 A1, 1999).
[0026] Photokatalytische Oberflächen lassen sich auch so modifizieren, dass sie zusätzlich antibakteriell wirkende Metallionen wie Kupfer- oder Silberionen freisetzen. In Japan werden bereits photokatalytische Produkte vermarktet und z. B. zur Verringerung der Keimzahl in Operationssälen eingesetzt.Photocatalytic surfaces can also be modified so that they additionally release antibacterial metal ions such as copper or silver ions. In Japan, photocatalytic products are already marketed and z. B. used to reduce the number of germs in operating theaters.
2.3. Nanostrukturierte Oberflächen von Implantaten2.3. Nanostructured surfaces of implants
[0027] Um die Lebenszeit von Gelenkimplantaten zu verlängern, wird nach Materialien mit einer erhöhten Verschleiß festigkeit gesucht, die auch gut zu verarbeiten sind und sich durch eine geringe Bruchgefahr auszeichnen. Ein Lösungsansatz besteht in der Verwendung na- nostrukturierter Oberflächenbeschichtungen. Diese führen einerseits zu einer Verringerung des Verschleißes und stellen andererseits Strukturen bereit, die das Aufwachsen von Zellen und damit den Heilungsprozess fördern. So konnte z. B. gezeigt werden, dass die Adhäsion von Osteoblasten auf nanostrukturierten Tiθ2-Oberflächen deutlich stärker als auf konventio- neuen Tiθ2-Oberflächen ist. Einen Überblick zur Herstellung von Beschichtungen, den eingesetzten Materialien und den Anforderungen an die Oberflächen gibt Thull, R Biomo lecular Engineering 19, 43-50 (2002), Enzyklopädie Naturwissenschaft und Technik, 8. Erg.-Lfg., 1- 7 (2003) . [0028] Stents werden ebenfalls mit Titanwerkstoffen beschichtet. Die dabei erzeugten gering benetzbaren Oberflächen verbessern die Blutverträglichkeit, verringern das Wachstum von Zellen auf der Implantatoberfläche und senken das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (Biehl et al., J. Biomed. Mater. Res., 2002; Eisenbarth et al. Biomol. Eng. 19, 233-237, (2002).In order to extend the life of joint implants, strength is sought after materials with increased wear, which are also easy to work with and are characterized by a low risk of breakage. One approach is to use nano-structured surface coatings. On the one hand, these lead to a reduction in wear and, on the other hand, provide structures that promote the growth of cells and thus the healing process. So z. For example, it can be shown that the adhesion of osteoblasts on nanostructured Tiθ 2 surfaces is significantly stronger than on conventionally new Tiθ 2 surfaces. An overview of the production of coatings, the materials used and the requirements of the surfaces are given by Thull, R Biomolecular Engineering 19, 43-50 (2002), Enzyklopädie Naturwissenschaft und Technik, 8th Erg.-Lfg., 1-7 (2003 ). Stents are also coated with titanium materials. The resulting low wettability surfaces improve blood compatibility, reduce the growth of cells on the implant surface, and reduce the risk of blood clots (Biehl et al., J. Biomed., Mater., Res., 2002, Eisenbarth et al., Biomol 19, 233-237, (2002).
Diamantbeschichtungen
[0029] Zur Verbesserung des Verschleißverhaltens von Implantaten werden Schutzbeschich- tungen aus Diamant entwickelt (Goldstein et al, 1996, US 6,709,463 Bl, 2000; Rüffer et al, 2003). Die Diamantschichten werden mit Hilfe des CVD-Verfahrens aufgetragen. Sie weisen im Vergleich zu herkömmlichen Diamantbeschichtungen sehr kleine Oberflächenstrukturen von nur ca. 15 nm auf, sind hart und zäh und zeichnen sich durch einen geringeren Reibungskoeffizienten aus. In Labor- und Tierversuchen wurden eine hohe Biokompatibilität und Biotoleranz der Diamantoberflächen aufgezeigt. So konnten sie nicht durch Körperflüssigkeiten angegriffen werden und riefen keine allergischen oder pathomorphologischen Reaktionen hervor. Nanobeschichtungen aus Diamant wird die Fähigkeit zugeschrieben, dass sie die Le- bensdauer von Kobalt-Chrom- und Titanimplantaten auf mehr als 40 Jahre erhöhen können (Catledge et al., J. Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312, 2002).diamond coatings Protective coatings of diamond are developed to improve the wear behavior of implants (Goldstein et al, 1996, US Pat. No. 6,709,463 Bl, 2000, Rüffer et al, 2003). The diamond layers are applied by the CVD method. In contrast to conventional diamond coatings, they have very small surface structures of only about 15 nm, are hard and tough and are characterized by a lower coefficient of friction. In laboratory and animal experiments a high biocompatibility and biotolerance of the diamond surfaces were shown. Thus they could not be attacked by body fluids and did not cause any allergic or pathomorphological reactions. Diamond diamond coatings are credited with the ability to increase the lifetime of cobalt chromium and titanium implants to more than 40 years (Catledge et al., J. Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312, 2002).
Hydroxylapatithydroxyapatite
[0030] Hydroxylapatit eignet sich auf Grund seiner geringen Festigkeit nicht als tragendes Material für Implantate, die unter Belastung stehen. Es wird jedoch zur Beschichtung von Titan- und Kobalt-Chrom-Implantaten verwendet. Die nanostrukturierten Oberflächen weisen Struktureigenschaften auf, die denen des Apatits in Knochen und Zahnschmelz stark ähneln. Dies verbessert die Zellanhaftung sowie Proliferation und Mineralisation des umgebenden Gewebes (Catledge et al. Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312 (2002)). [0031] Für medizinische Anwendungen wird Hydroxylapatit meist mit Hilfe des Plasma- Spray- Verfahrens aufgetragen. Die Korngröße der Beschichtung liegt dann bei 15 - 25 nm. Kleinere Korngrößen sind mit diesem Verfahren nicht zu erreichen, da ein feineres Ausgangsmaterial bei der hohen Temperatur vollständig verdampfen würde. Dies ist ein entscheidender Nachteil, da die Korngröße bestimmend für das Haftverhalten der Hydroxylapatit- Beschichtung auf der Oberfläche ist. Aus diesem Grund werden zur Zeit neuartige Beschich- tungsverfahren wie Ion Beam Sputtering und Pulsed Laser Deposition untersucht. Erste Ergebnisse zeigen, dass die mit diesen Verfahren erzeugten Oberflächen verbesserte Eigenschaften hinsichtlich der Haltbarkeit und des Abriebs aufweisen. Ferner setzt das Material geringe Mengen Kalzium- und Phosphationen frei, die das Knochenwachstum stimulieren. [0032] Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass sich Nanokristalle aus Hydroxylapatit und dem chemisch eng verwandten Tricalciumphosphat auch sehr gut als Knochenersatzmateria- len eignen (VITOSS®, Orthovita; Ostim®, Osartis GmbH & Co. KG; Roessler, US 6,706,273 Bl, 2001). Die große Porosität dieser Produkte erlaubt ein rasches Einwachsen von Blutgefäßen und Knochen. Die Materialien können formschlüssig in Defekte eingebracht und innerhalb weniger Monate weitgehend vom Organismus abgebaut werden.
Metallkeramik-Beschichtungen und KeramikenDue to its low strength, hydroxyapatite is not suitable as a supporting material for implants which are under load. However, it is used to coat titanium and cobalt-chrome implants. The nanostructured surfaces have structural properties very similar to those of the apatite in bone and enamel. This improves cell attachment as well as proliferation and mineralization of the surrounding tissue (Catledge et al., Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312 (2002)). For medical applications, hydroxyapatite is usually applied by the plasma spray method. The grain size of the coating is then 15-25 nm. Smaller grain sizes can not be achieved with this method, since a finer starting material would completely evaporate at the high temperature. This is a decisive disadvantage, since the particle size is decisive for the adhesion behavior of the hydroxyapatite coating on the surface. For this reason, novel coating processes such as Ion Beam Sputtering and Pulsed Laser Deposition are currently being investigated. First results show that the surfaces produced by these methods have improved durability and abrasion properties. Furthermore, the material releases small amounts of calcium and phosphate ions that stimulate bone growth. [0032] It should be added to the fact that nanocrystals of hydroxyapatite and the chemically closely related tricalcium also very good as Knochenersatzmateria- len are (Vitoss ®, Ortho Vita; Ostim ®, Osartis GmbH & Co. KG; Roessler, US 6,706,273 Bl, 2001 ). The large porosity of these products allows rapid ingrowth of blood vessels and bones. The materials can form-fitting be introduced into defects and degraded within a few months largely from the organism. Metal-ceramic coatings and ceramics
[0033] Als limitierend für die Lebensdauer von Gelenkimplantaten kann sich die Abnutzung der Gelenkpfanne auswirken. Zur Verringerung des Abriebs wurden Gelenkköpfe mit keramischen Oberflächen versehen. Da Keramik nur schlecht auf Metalloberflächen haftet, wurden nanokristalline Cr-Ti-N-Beschichtungen entwickelt. Diese besitzen auf ihrer Innenseite am Gelenkkopf einen metallischen Charakter, der eine gute Bindung an das Trägermaterial vermittelt und nach außen hin abnimmt. Erste Versuche zeigten, dass auf diese Art die Abnutzung der Gelenkpfanne stark verringert wird. Die Eignung dieses Materials für den in-vivo- Einsatz wird noch untersucht. Auch das Implantatmaterial selbst kann eine nanostrukturierte keramische Oberfläche aufweisen. Diese wird in einem Sinterprozess aus TiO2- und AI2O3- Nanopulvern bzw. mit dem Sol-Gel- Verfahren und anschließender Sinterung hergestellt. Nanostrukturierte keramische Oberflächen zeichnen sich durch eine hohe Biokompatibilität aus und stellen bei entsprechenden Korngrößen ein geeignetes Aufwuchssubstrat für Osteoblasten dar.As a limiting factor for the life of joint implants, the wear of the socket can affect. To reduce abrasion rod ends were provided with ceramic surfaces. Since ceramics adhere poorly to metal surfaces, nanocrystalline Cr-Ti-N coatings have been developed. These have on their inner side on the condyle a metallic character, which conveys a good bond to the substrate and decreases towards the outside. First experiments showed that in this way the wear of the socket is greatly reduced. The suitability of this material for in-vivo use is still being investigated. The implant material itself may also have a nanostructured ceramic surface. This is produced in a sintering process from TiO 2 and Al 2 O 3 nanopowders or with the sol-gel process and subsequent sintering. Nanostructured ceramic surfaces are characterized by a high biocompatibility and, with corresponding particle sizes, represent a suitable growth substrate for osteoblasts.
Organische Nano fasern und KompositmaterialienOrganic nano fibers and composite materials
[0034] Carbon-Nano fasern verfügen über außergewöhnliche mechanische Eigenschaften, wie z. B. ein günstiges Verhältnis von Reißfestigkeit und Gewicht sowie über eine nanoskalige Geometrie, die der von kristallinem Hydroxylapatit im Knochen gleicht. PCU-Carbon- Nanofasern erhöhen z. B. die Zellhaftung von Osteoblasten. Dies wurde ebenfalls für na- nostrukturiertes PLGA-Titan-Komposit nachgewiesen, dessen Oberfläche und chemische Eigenschaften möglicherweise stark denen von Knochen ähneln (Kay et al. Tissue enginee- ring, 8, 753-761 2002).Carbon nanofibers have exceptional mechanical properties, such as. As a favorable ratio of tensile strength and weight and a nanoscale geometry that is similar to that of crystalline hydroxyapatite in the bone. PCU carbon nanofibers increase z. B. cell adhesion of osteoblasts. This has also been demonstrated for nanostructured PLGA-titanium composite, whose surface and chemical properties may be very similar to those of bone (Kay et al., Tissue engineering, 8, 753-761, 2002).
2.4. Nanoporöse Oberflächen2.4. Nanoporous surfaces
[0035] Nanoporöse Oberflächen werden u. a. auf Stents erzeugt. So wurde mit Hilfe eines neu entwickelten Plasmaverfahrens eine Aluminiumschicht auf den Stent aufgebracht, die anschließend in einem nasschemischen Prozess in nanoporöses, amorphes Aluminiumoxid umgewandelt wurde. Durch die Einlagerung radioaktiver Nuklide in die Poren der Alumini- umbeschichtung, deren Durchmesser zwischen 10 und 100 nm variiert werden kann, ist eine kontrollierte Abgabe von Radioaktivität zu erreichen und damit das Risiko für einen erneuten Gefäßverschluss zu verringern.Nanoporous surfaces are u. a. generated on stents. For example, using a newly developed plasma process, an aluminum layer was applied to the stent, which was subsequently converted into nanoporous, amorphous aluminum oxide in a wet-chemical process. The incorporation of radioactive nuclides in the pores of the aluminum coating, whose diameter can be varied between 10 and 100 nm, allows a controlled release of radioactivity, thereby reducing the risk of reocclusion.
[0036] Die den nanoporösen Oberflächen der Stents zugrunde liegenden Prinzipien wurden auf Seeds übertragen. Hierbei handelt es sich um kleine Stäbchen, die ebenfalls eine nanopo- rose Oberfläche aufweisen. Auch bei Seeds dient die Oberfläche als Träger für radioaktive Nuklide. Zum Schutz gegen eine Freisetzung von Nukliden werden die Stäbchen in Titan ein-
gekapselt, wobei die radiochemische Ausbeute nahezu 100 % erreicht. Seeds können als Implantate für lokale Strahlentherapien, wie z. B. bei Prostatakarzinomen, eingesetzt werden. [0037] Aluminiumoxid-Membranen wurden auch in Drug Delivery-Systemen als nanoporöse Oberflächen genutzt (Brandau et al. US 6,709,379 Bl, 2001). Es können Porendurchmesser im Nanometerbereich hergestellt werden. Diese Membranen besitzen z. B. hinsichtlich der Temperaturbeständigkeit und der Widerstandsfähigkeit gegen Säuren, Laugen oder Lösungsmittel alle Vorteile anorganischer Materialien. Da der Porendurchmesser frei zwischen ca. 10 und 100 nm gewählt werden kann, sind Membranen mit unterschiedlicher Stoffaustrittskinetik herstellbar.The principles underlying the nanoporous surfaces of the stents have been transferred to seeds. These are small rods that also have a nanoporous surface. The surface also serves as a carrier for radioactive nuclides in the case of seeds. To protect against release of nuclides, the rods are inserted into titanium. encapsulated, the radiochemical yield reaching nearly 100%. Seeds can be used as implants for local radiation therapies such. B. in prostate cancer. Alumina membranes have also been used as nanoporous surfaces in drug delivery systems (Brandau et al., US 6,709,379 Bl, 2001). Pore diameters in the nanometer range can be produced. These membranes have z. As regards the temperature resistance and the resistance to acids, alkalis or solvents all advantages of inorganic materials. Since the pore diameter can be freely selected between about 10 and 100 nm, membranes with different material exit kinetics can be produced.
2.5. Lipidnanop artikeln2.5. Lipid nanoparticles
[0038] Arbeiten zur Beschichtung von Medizinprodukten mit Lipidnanopartikeln liegen nach unseren Recherchen nicht vor. Bisherige Patente beziehen sich auf die Verkapselung von Wirkstoffen in Lipidnanopartikeln und deren Anwendung in der Kosmetik, als Drug Delivery Systeme (Müller & Olbrich, DE 199 64 085 Al, 1999) oder zum UV-Schutz (Heppner et al., DE 199 52 410 Al, 1999; Müller et al., DE 100 16 155 Al, 2000). Eine Ummantelung von Lipidnanopartikeln wurde ebenfalls entwickelt (Bürger et al., DE 10210449A1, 2002). [0039] Die Recherchen zeigten ferner, dass die Kombination von Plasmasterilisation bzw. Plasmaentkeimung und Lipidnanopartikeln und deren speziellen Eigenschaften bisher nicht beschrieben wurden. Daher steht nach unserer Kenntnis kein Stand der Technik der unten beschriebenen Erfindung entgegen.Work on the coating of medical devices with lipid nanoparticles are not available according to our research. Previous patents relate to the encapsulation of active substances in lipid nanoparticles and their use in cosmetics, as drug delivery systems (Müller & Olbrich, DE 199 64 085 A1, 1999) or for UV protection (Heppner et al., DE 199 52 410 Al, 1999; Müller et al., DE 100 16 155 A1, 2000). A sheath of lipid nanoparticles has also been developed (Bürger et al., DE 10210449A1, 2002). The research also showed that the combination of plasma sterilization or plasma sterilization and lipid nanoparticles and their special properties have not been described. Therefore, to the best of our knowledge, no prior art is contrary to the invention described below.
3. Kombination von Sterilisation und Beschichtung3. Combination of sterilization and coating
[0040] Bei allen bisher bekannten Verfahren erfolgt zuerst die Beschichtung der Oberfläche und als abschließender Arbeitsgang die Keimreduktion (Entkeimung) bzw. Sterilisation. Bei Beschichtung mit empfindlichen Materialien wird die erreichte Oberflächenstruktur durch den mit der Sterilisation verbundenen Energieeintrag teilweise zerstört.In all previously known methods, first the coating of the surface and as a final operation, the germ reduction (sterilization) or sterilization. When coated with sensitive materials, the achieved surface structure is partially destroyed by the energy input associated with the sterilization.
Aufgabe der ErfindungObject of the invention
[0041] Ausgehend vom Stand der Technik lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die o.g. Nachteile der verschiedenen Lösungen zu beseitigen und neue, bessere Möglichkeiten für die Beschichtung von Oberflächen sowie die Keimreduktion bzw. Sterilisation bereitzustellen.Starting from the prior art, the invention was based on the object, the o.g. Disadvantages of the various solutions to eliminate and provide new, better opportunities for the coating of surfaces and the germ reduction or sterilization.
Erfindungsbeschreibung
[0042] Die Aufgabe wurde gemäß den Merkmalen der Patentansprüche gelöst. Erfindungsgemäß ist es gelungen, ein neues Verfahren zur Beschichtung von Medizinprodukten mit Na- no- und Mikropartikeln zu entwickeln, durch das beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eine Verkeimung verhindert oder erschwert wird. Das Verfahren wurde so entwickelt, dass die Entkeimung und die Beschichtung entweder gleichzeitig oder in mehreren aufeinander folgenden Arbeitsschritten durchgeführt werden.invention description The object has been solved according to the features of the claims. According to the invention, it has been possible to develop a new method for coating medical products with nanoparticles and microparticles, which prevents or complicates bacterial contamination when used as intended. The process has been developed in such a way that the sterilization and the coating are carried out either simultaneously or in several successive work steps.
[0043] Das erfindungsgemäße Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln, wobei die Mikro- und Nanopartikel chemisch an die Oberflächen gebunden werden, besteht aus den Schritten:The inventive method for coating surfaces with micro- and nanoparticles, wherein the micro- and nanoparticles are chemically bonded to the surfaces, consists of the steps:
• Vorbehandlung der Oberfläche mit einem Plasmaverfahren zur Realisierung von definierten Strukturen• Pre-treatment of the surface with a plasma process for the realization of defined structures
• gleichzeitige oder nachfolgendes Aufbringen der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche • anschließende Fixierung der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche durch ein Plasmaverfahren, dadurch gekennzeichnet, dass die Fixierung der Mikro- und Nanopartikel mit Hilfe von anisothermen Plasmen erfolgt, deren mittlere Elektronenenergie im Bereich der Bindungsdisso- ziationsenergie der Mikro- und Nanopartikel liegt und dadurch die Stärke der chemischen Bindung zwischen der Oberfläche und den Mikro- und Nanopartikeln variabel einstellbar ist.• simultaneous or subsequent application of the micro- and nanoparticles on the surface • subsequent fixation of the micro- and nanoparticles on the surface by a plasma process, characterized in that the fixing of the micro- and nanoparticles by means of anisothermal plasmas is carried out, the average electron energy in the The range of bond dissociation energy of the micro- and nanoparticles is, and thus the strength of the chemical bond between the surface and the micro- and nanoparticles is variably adjustable.
[0044] Der Begriff "chemische Bindung" bedeutet, dass entweder eine kovalente Bindung, eine Wasserstoffbrückenbindung oder eine van-der-Waals-Bindung zwischen den Partikeln und der Oberfläche erzeugt wird.The term "chemical bond" means that either a covalent bond, a hydrogen bond or a van der Waals bond is formed between the particles and the surface.
[0045] Anisotherme (Synonyme: nichtthermische oder Nicht-Gleichgewichts-) Plasmen, stellen eine Klasse von Plasmen fern vom thermodynamischen Gleichgewicht dar. Insbesondere weichen die mittleren kinetischen Energien unterschiedlicher Plasmakomponenten in anisothermen Plasmen voneinander ab. Hier erreichen Elektronen eine mittlere kinetische Ener- gie im Bereich von einigen eV, während die der Ionen und Neutralteilchen im Allgemeinen bis zu mehreren Größenordnungen darunter liegt. Es existieren andererseits thermische Plasmen, welche sich im thermodynamischen Gleichgewicht befinden, d.h. deren Komponenten (Elektronen, Ionen und Neutralteil-chen) besitzen eine Maxwellsche Geschwindigkeitsverteilung und damit sind diese Plasmen durch eine (einzige) Temperatur charakterisiert. (Beispiel: lokale Bereiche der Bogenentladung, Plasmaschweißen).
[0046] Mit der Bindungsdissoziationsenergie ist in der Chemie die Menge an Energie gemeint, die man aufwenden muss, um eine Atombindung vollständig in zwei Radikale zu spalten. Sie ist ein Maß für die Stärke einer Atombindung und wird daher häufig auch als Bindungsenergie bzw. Bindungsenthalpie bezeichnet. Beispielsweise liegt die Bindungsdissozia- tionsenergie von Lipiden im Bereich von 2-6 eV.Anisotherms (synonyms: nonthermal or non-equilibrium) plasmas represent a class of plasmas remote from thermodynamic equilibrium. In particular, the mean kinetic energies of different plasma components in anisothermal plasmas deviate from one another. Here, electrons reach a mean kinetic energy in the range of a few eV, while that of the ions and neutral particles is generally up to several orders of magnitude lower. On the other hand, there exist thermal plasmas which are in thermodynamic equilibrium, ie their components (electrons, ions and neutral particles) have a Maxwellian velocity distribution and thus these plasmas are characterized by a (single) temperature. (Example: local areas of the arc discharge, plasma welding). By bond dissociation energy is meant in chemistry the amount of energy that must be used to fully cleave an atomic bond into two radicals. It is a measure of the strength of an atomic bond and is therefore often referred to as binding energy or binding enthalpy. For example, the bond dissociation energy of lipids is in the range of 2-6 eV.
[0047] Dadurch, dass die mittlere Elektronenenergie im Bereich der Bindungsdissoziationsenergie der Mikro- und Nanopartikel liegt und damit die Stärke der chemischen Bindung zwischen der Oberfläche und den Mikro- und Nanopartikeln variabel einstellbar ist, wurde erst- malig erreicht, dass nun Oberflächen erhalten werden, auf denen die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel ihre Funktionalität vollständig behalten. Außerdem wird dadurch erreicht, dass zur Wiederaufbereitung der Oberflächen die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel (mehr oder weniger) leicht ablösbar sind. Dies ist insbesondere bei medizinischen Geräten sehr vorteilhaft.The fact that the average electron energy lies in the range of the bond dissociation energy of the microparticles and nanoparticles, and thus that the strength of the chemical bond between the surface and the microparticles and nanoparticles can be variably adjusted, has for the first time been used to obtain surfaces on which the applied micro- and nanoparticles retain their functionality completely. In addition, it is achieved that for the reprocessing of the surfaces, the applied micro- and nanoparticles (more or less) are easily removable. This is very advantageous, especially for medical devices.
[0048] Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass für die Beschichtungen Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, so dass die Be- schichtungen bei Körpertemperatur stabil sind, jedoch in einem Chemodesinfektionswasch- verfahren zwischen 50-80 0C wieder entfernt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer bei Körpertemperatur stabilen Beschichtung einer Oberfläche mit Mikro- und Nanopartikeln aus Lipiden, die mit einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50-80 0C wieder entfernt werden können, ist dadurch gekennzeichnet, dass, Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, die nach Überführung in Mikro- und Nanopartikel, vorzugsweise mittels Hochdruckhomogenisation, auf der Materialoberfläche vorzugsweise durch ein Tauchverfahren fixiert werden.The invention also provides a method, characterized in that lipids with a low melting point are selected for the coatings, so that the coatings are stable at body temperature, but removed in a chemodesinfektionswasch- between 50-80 0 C again become. The inventive method for producing a body temperature-stable coating of a surface with microparticles and nanoparticles of lipids, which can be removed again with a Chemodesinfektionswaschverfahren between 50-80 0 C, is characterized in that, lipids are selected with low melting point after Transfer into micro- and nanoparticles, preferably by means of high-pressure homogenization, are preferably fixed on the material surface by a dipping process.
[0049] Die Vorbehandlung der Oberfläche und / oder die Fixierung der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche erfolgt vorzugsweise mit einem nicht-thermischen Plasmaverfahren. Durch die gezielte Plasmavorbehandlung, vorzugsweise bei einem Wasserkontaktwinkel von weniger als 50° gelingt es, die Oberflächen zu entkeimen und gleichzeitig die Hydrophilie so zu verbessern, dass sich zum Beispiel lipidhaltige Nano- und Mikropartikeln besonders gut auf der Oberfläche verteilen. Die zeitnahe bzw. nachfolgende Aufbringung von Nano- bzw. Mikropartikeln verhindert eine Wiederverkeimung der Oberfläche sowie die Verschmutzung der Oberfläche durch den Kontakt mit organischem Material, wie z.B. Blutbestandteilen. Die erfindungsgemäß aufgebrachten Nano- und Mikropartikeln zeichnen sich durch besondere physiko-chemische Eigenschaften aus. Bei der anschließenden Fixierung der Mikro- und Na-
nopartikel mit einem Plasmaverfahren werden kovalente Bindungen bzw. Wasserstoffbrückenbindungen oder van-der-Waals-Bindung der Teilchen ausgebildet.The pretreatment of the surface and / or the fixation of the micro- and nanoparticles on the surface is preferably carried out by a non-thermal plasma method. By targeted plasma pretreatment, preferably at a water contact angle of less than 50 °, it is possible to sterilize the surfaces and at the same time to improve the hydrophilicity so that, for example, lipid-containing nanoparticles and microparticles spread particularly well on the surface. The timely or subsequent application of nano- or microparticles prevents recontamination of the surface and the contamination of the surface by the contact with organic material, such as blood components. The nanoparticles and microparticles applied according to the invention are distinguished by particular physicochemical properties. In the subsequent fixation of the micro and Na nopartikel with a plasma process covalent bonds or hydrogen bonds or van der Waals bond of the particles are formed.
[0050] Die mittlere Elektronenenergie zur Fixierung der Mikro- und Nanopartikel liegt im Bereich von 0,01 bis 1OeV, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 eV. Die mittlere Elektronenenergie des Plasmas zur Vorbehandlung der Oberfläche beträgt 0,01 bis 2OeV, vorzugsweise 0,5 bis 8 eV.The average electron energy for fixing the microparticles and nanoparticles is in the range from 0.01 to 10 eV, preferably in the range from 0.5 to 5 eV. The average electron energy of the plasma for pretreatment of the surface is 0.01 to 2OeV, preferably 0.5 to 8 eV.
[0051] Das Anheften der Bakterien oder der Blutbestandteile wird verhindert, wenn Nanopar- tikeln gleichmäßig in einem Abstand von 10-3000 nm, vorzugsweise 50-1000 nm, auf einer Oberfläche verteilt sind. Der optimale Abstand ist von der Größe der aufgebrachten Partikel abhängig. Die Mikro- und Nanopartikel sind nach verschiedenen Verfahren erhältlich, wie z. B. zerkleinernden Verfahren Hochdruckhomogenisation, schnell rotierenden zerkleinernden Verfahren (z. B. Ultraturrax), Ultraschall oder anderen Verfahren wie Emulsifϊcation oder Evaporation-Methoden, Emulsion-Diffusion-Methoden oder Solvent-Displacment- Methoden. Die eingesetzten Nano- und Mikropartikeln können - wie im Anspruch 6 beschrieben - zusätzlich mit antimikrobiell wirksamen Substanzen/Naturstoffen, pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen, maskierenden Inhaltsstoffen, wie Tensiden oder PEG oder Polylysi- nen, einem oder mehreren Mineralstoffen, Nahrungsergänzungsstoffen, Radikalfängern, Vi- taminen, insbesondere Vitamin C oder Silberpartikeln, auch mit reaktiven multifunktionellen Linkermoleküle (wie Glutaralhdeyd, Tokio 1-2,4-diisocyanat (TDI), l-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), dotiert werden.The attachment of the bacteria or the blood components is prevented when nanoparticles are uniformly distributed at a distance of 10-3000 nm, preferably 50-1000 nm, on a surface. The optimum distance depends on the size of the particles applied. The micro- and nanoparticles are available by various methods, such as. As crushing processes high pressure homogenization, rapidly rotating crushing processes (eg., Ultraturrax), ultrasound or other methods such as emulsification or evaporation methods, emulsion diffusion methods or solvent displacement methods. The nano- and microparticles used can - as described in claim 6 - additionally with antimicrobially active substances / natural substances, pharmaceutical or cosmetic active ingredients, masking ingredients, such as surfactants or PEG or polylysines, one or more minerals, dietary supplements, radical scavengers, tamines, especially vitamin C or silver particles, also with reactive multifunctional linker molecules (such as glutaraldehyde, Tokyo 1-2,4-diisocyanate (TDI), l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) doped.
[0052] Die homogene Verteilung der Nano- und Mikropartikeln auf der Oberfläche kann sowohl im Tauch- als auch im Sprühverfahren oder auch im Sprühtrockenverfahren realisiert werden. Realisierbar ist auch ein Aufbringen der festen Nano- und Mikropartikeln unter Einwirkung von Plasmen.The homogeneous distribution of the nanoparticles and microparticles on the surface can be realized both in the immersion and in the spray process or in the spray-drying process. It is also possible to apply the solid nanoparticles and microparticles under the action of plasmas.
[0053] Besonders vorteilhaft sind dabei Beschichtungen mit Lipidnanopartikeln, da diese in großen Mengen steril leicht herstellbar sind und sich auch gut als Träger von Wirkstoffen eignen. Es sind jedoch auch Beschichtungen mit geeigneten bioabbaubaren Polymerträgern (z. B. Lactid-Glycolid, Polyhydroxybuttersäure oder Polyorthoester) oder Chitosanen, auch chemisch modifizierten Chitosanen, wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Chitosanen möglich. Weitere Möglichkeiten bestehen darin, dass als Trägermaterial Zuckerverbindungen genutzt werden (z. B. Cyclodextran). Als Wirkstoffe zur Verkapslung können antimikrobiell wirksame Substanzen eingearbeitet werden
[0054] Durch Zugabe weiterer maskierender Inhaltsstoffe z. B. oberflächenaktiver Stoffe (z.B. Tenside oder PEG, Polylysine) können zusätzliche antibakterielle und maskierende bzw. protein- oder blutabweisende Eigenschaften generiert werden. Durch gezielte Modifizierung der Oberflächenladung und Hydrophobie können die Oberflächeneigenschaften verbessert werden. Dies kann beispielsweise durch eine Ummantelung der Partikeln mit Nonylphenolen (Antarox, Gafac) und / oder nichtionischen Blockcopolymeren (Poloxamer, Poloxamine) erfolgen. Neben der signifikanten Senkung der Hydrophobie ist mit diesem Prozess auch eine Verringerung der Partikelladung verbunden. Außerdem wird die Anheftung von ungewünschten Stoffen wie Blut oder Proteinen durch das Verfahren verringert bzw. vermieden. Durch die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel wird auch eine Verschmutzung der Oberfläche verhindert.Coatings with lipid nanoparticles are particularly advantageous since they are easy to produce in large quantities in a sterile manner and are also very suitable as carriers of active substances. However, coatings with suitable biodegradable polymer carriers (eg lactide-glycolide, polyhydroxybutyric acid or polyorthoesters) or chitosans, also chemically modified chitosans, water-soluble or water-insoluble chitosans are possible. Other possibilities are that sugar compounds are used as carrier material (eg cyclodextran). As active ingredients for encapsulation antimicrobially active substances can be incorporated By adding further masking ingredients z. As surfactants (eg surfactants or PEG, polylysines) additional antibacterial and masking or protein or blood repellent properties can be generated. Through targeted modification of surface charge and hydrophobicity, the surface properties can be improved. This can be done, for example, by sheathing the particles with nonylphenols (Antarox, Gafac) and / or nonionic block copolymers (poloxamer, poloxamines). In addition to the significant reduction in hydrophobicity, this process also involves a reduction in the particle charge. In addition, the attachment of unwanted substances such as blood or proteins by the method is reduced or avoided. The applied micro- and nanoparticles also prevent contamination of the surface.
[0055] Erfindungsgemäß kann durch partielle Behandlung der Oberfläche mit den Plasmen eine strukturierte Anordnung der Mikro- und Nanopartikeln realisiert werden. [0056] Durch gesteuerte Ausbildung von kovalenten Bindungen und/oder Wasserstoffbrü- cken-bindung und/ oder van der Waals-Bindungen können auch neue Funktionalitäten auf der Oberfläche erzeugt werden, die weder durch das Ausgangsmaterial noch durch die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel allein erreicht werden.According to the invention, a structured arrangement of the microparticles and nanoparticles can be realized by partial treatment of the surface with the plasmas. By controlled formation of covalent bonds and / or hydrogen bond and / or van der Waals bonds, it is also possible to generate new functionalities on the surface which are achieved neither by the starting material nor by the applied micro- and nanoparticles alone become.
[0057] Erfindungsgemäß ist eine anschließende Oberflächenbehandlung mit einem geeigneten nichtthermischen Plasma, das die Partikel an die Oberfläche fixiert, außerordentlich vorteilhaft (siehe Ausführungsbeispiel). Bei diesem abschließenden Verfahrensschritt wird ebenfalls eine Keimtötung mit einer Verbesserung der Beschichtungsstruktur verbunden. [0058] Dieser Schritt kann bei besonders günstiger Vorbehandlung (funktionelle chemische Gruppen an der Oberfläche) durch ein Plasma jedoch wegfallen, so dass nur ein Schritt notwendig wird.According to the invention, a subsequent surface treatment with a suitable non-thermal plasma, which fixes the particles to the surface, extremely advantageous (see embodiment). In this final step, germination is also associated with an improvement in the coating structure. However, this step can be omitted with a particularly favorable pretreatment (functional chemical groups on the surface) by a plasma, so that only one step is necessary.
[0059] Die Aufgabe der Entkeimung und anschließenden kovalenten Bindung bzw. anderer Bindungen wie Wasserstoffbrücken oder van-der-Waals-Bindung der Teilchen nach einem durch ein Tauch-, oder ein Spray,- oder ein Trockenverfahren oder unter Einwirkung eines Plasmas aufgebrachten Schicht von Nano- und Mikropartikeln wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die mit Partikeln präparierte Oberfläche in geeignetem Abstand (0,5 -200 mm je nach Plasmaverfahren) und für eine genügende Zeit dem Plasma einer nichtthermischen Entladung ausgesetzt wird. Die Bedingungen sind durch die Spezifik der verwendeten Entladungsanordnung gegeben. Insbesondere spielen hier die Art der Anregung, die Geometrie, der Prozessdruck, die geometrische Anordnung und Abmessungen des Reaktors, sowie die verwendeten Prozessgase, deren Beimengungen und Strömungsgeschwindigkeiten eine Rolle. Ein weiterer wichtiger Prozessparameter ist die eingespeiste Leistung. Die Verwendung von
elektrodenloser Anordnungen, wie z.B. Mikrowellenentladungen oder induktiv gekoppelten HF-Plasmen werden zudem Kontaminationen durch abgetragenes Elektrodenmaterial vermieden. Bei Verwendung von Normaldruckentladungen (z.B. dielektrisch behinderte Entladung oder HF-Kapillarentladung) entfallen Vakuumapparaturen. Die erfmdungsgemäßen Anord- nungen können zur Behandlung und / oder Beschichtung von inneren und äußeren Oberflächen dienen, d.h., die Behandlung / Beschichtung kann auch in Hohlräumen erfolgen. Durch Einstellung der Plasmabedingungen ist die Haftfestigkeit der Mikro- und Nanopartikel gezielt beeinflussbar. In den Ausführungsbeispielen wird nachgewiesen, dass die durch das Kombinationsverfahren hergestellten Oberflächen mit einer optimierten Nachbehandlung stabil ge- genüber 6 Spülvorgängen sind. Tests zur Wiederansiedlung von Bakterien auf gespülten O- berflächen ergaben eine signifikante Reduktion der Wiederverkeimung.The object of the sterilization and subsequent covalent bonding or other bonds such as hydrogen bonding or van der Waals binding of the particles after a by a dipping, or a spray, - or a dry process or under the action of a plasma applied layer of Nanoparticles and microparticles are inventively achieved in that the surface prepared with particles at a suitable distance (0.5 -200 mm depending on the plasma process) and for a sufficient time is exposed to the plasma of a non-thermal discharge. The conditions are given by the specifics of the discharge arrangement used. In particular, the type of excitation, the geometry, the process pressure, the geometric arrangement and dimensions of the reactor, as well as the process gases used, their admixtures and flow rates play a role here. Another important process parameter is the fed-in power. The usage of Electrodeless arrangements, such as microwave discharges or inductively coupled RF plasmas are also avoided contamination by ablated electrode material. When using normal pressure discharges (eg dielectrically impeded discharge or HF capillary discharge), vacuum equipment is eliminated. The arrangements according to the invention can serve for the treatment and / or coating of inner and outer surfaces, ie the treatment / coating can also take place in cavities. By adjusting the plasma conditions, the adhesion of the micro- and nanoparticles can be selectively influenced. In the exemplary embodiments, it is demonstrated that the surfaces produced by the combination method with an optimized aftertreatment are stable compared with 6 rinsing operations. Resettlement tests on rinsed surfaces showed a significant reduction in re-contamination.
[0060] Die erfindungsgemäße Verwendung des Verfahrens oder der hergestellten Materialien ist im Anspruch 13 beschrieben.The inventive use of the method or the materials produced is described in claim 13.
[0061] Das Verfahren eröffnet erfindungsgemäß eine Reihe von neuen Anwendungen:According to the invention, the method opens up a series of new applications:
a) Beschichtung von aufbereitbaren Medizinprodukten und Instrumentena) Coating of reprocessable medical devices and instruments
[0062] Das Verfahren bietet die Möglichkeit, Medizinprodukte und Instrumente beispielsweise Katheter mit einer Beschichtung auszurüsten, die durch geeignete Waschverfahren bei der Aufbereitung von Instrumenten wieder entfernt wird. Durch die Beschichtung werden beispielsweise die Gleiteigenschaften bei Kathetern gegenüber den Neuprodukten sogar verbessert. Durch Auswahl niedrig schmelzender Lipide für die Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikel werden erfindungsgemäß Beschichtungen erhalten, die bei Körpertemperatur stabil sind, jedoch nach der Benutzung in einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50- 80 0C wieder entfernt werden können.The method offers the possibility of equipping medical devices and instruments, for example catheters, with a coating which is removed again by suitable washing processes during the preparation of instruments. By coating, for example, the sliding properties of catheters are even improved compared to the new products. By selecting low-melting lipids for the coating with micro- and nanoparticles coatings are obtained according to the invention, which are stable at body temperature, but after use in a Chemodesinfektionswaschverfahren between 50- 80 0 C can be removed again.
[0063] Dieser Prozess der Ablösung, steuerbar durch die Art der Teilchen und das durchgeführte Plasmaverfahren (besonders die Intensität des nachbehandelnden Plasmas), unterscheidet das Verfahren deutlich von den bereits etablierten Verfahren wie zum Beispiel die Be- Schichtung mit Silbernanopartikeln.This process of detachment, controllable by the nature of the particles and the performed plasma process (especially the intensity of the aftertreating plasma), distinguishes the process significantly from the already established methods such as the coating with silver nanoparticles.
[0064] Bei der Aufbereitung ist nach der Reinigung eine erneute Aufbringung der Beschichtung möglich. Durch die regelmäßige Entfernung und Aufbringung der Beschichtung wird eine dauerhafte Anlagerung von Bakterien, Pyrogenen und Blutbestandteilen verhindert. Für spezielle Instrumente wie Katheter kann dies von großem Vorteil sein... Die Aufbereitung kann unter Nutzung der Erfindung vorteilhaft wie folgt durchgeführt werden:
■ Reinigung des gebrauchten Gerätes oder des Instruments, dabei Entfernung der bei der vorangegangenen Aufbereitung aufgebrachten BeschichtungIn the treatment, a new application of the coating is possible after cleaning. The regular removal and application of the coating prevents permanent attachment of bacteria, pyrogens and blood components. For special instruments such as catheters, this can be of great advantage ... The treatment can advantageously be carried out using the invention as follows: ■ Cleaning the used device or instrument while removing the coating applied during the previous treatment
■ Vorbehandlung mit einem nicht thermischen Niederdruckplasma unter gleichzeitiger In- aktivierung aller eventuell noch vorhandenen Keime und Pyrogene (Vorsterilisation) ■ Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikeln unter aseptischen Bedingungen, ■ pretreatment with a non-thermal low-pressure plasma with simultaneous inactivation of any remaining germs and pyrogens (pre-sterilization) ■ coating with micro- and nanoparticles under aseptic conditions,
■ Fixierung der Mikro- und Nanopartikeln durch Einwirkung eines Plasmas ■ Fixation of the micro- and nanoparticles by the action of a plasma
■ Funktionskontrolle unter aseptischen Bedingungen, ■ functional check under aseptic conditions,
■ Verpackung unter aseptischen Bedingungen, ■ packaging under aseptic conditions,
■ Sterilisation in der Endverpackung mit einem zugelassenen Verfahren ■ Sterilization in the final packaging with an approved procedure
b) Ausrüstung von Oberflächen von Schaltern, Tastaturen, Griffen von Geräten, gegebenenfalls über Schutzfolienb) equipment of surfaces of switches, keyboards, handles of equipment, if necessary over protective films
[0065] Für diese erfϊndungsgemäße Anwendung ist eine festere, dauerhafte Aufbringung der Partikel notwendig. Nutzgeräten wie beispielsweise die Eingabetastaturen von Computern, Instrumenten und Schaltern müssen vom medizinischen Personal häufig mit der Hand berührt werden. Dabei können solche Tastaturen mit Schmutz und Erregern kontaminiert werden. Gerade die Tastaturen von Computern können dadurch zum Ausgangspunkt der nosokomialen Erregerübertragung werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die Oberfläche antimikrobiell auszurüsten und so die Keimübertragung zu vermeiden. In einer vorteilhaften Ausführungsform erfolgt die antimikrobielle Ausrüstung einer Schutzfolie, mit der Schalter. Griffe sowie andere Oberflächen, die häufig mit der Hand berührt werden müssen, abgedeckt werden.For this erfϊndungsgemäße application a firmer, permanent application of the particles is necessary. Utility devices such as the input keyboards of computers, instruments, and switches often need to be touched by the medical staff by hand. In this case, such keyboards can be contaminated with dirt and pathogens. Especially the keyboards of computers can thereby become the starting point of the nosocomial pathogen transmission. With the method according to the invention it is possible to equip the surface antimicrobial and thus to avoid the germ transmission. In an advantageous embodiment, the antimicrobial finish of a protective film takes place with the switch. Handles and other surfaces that must be touched frequently by hand are covered.
c) Verbesserung des Korrosionsschutzesc) Improvement of corrosion protection
[0066] Da Substanzen, die aus dem Stoffwechsel der Mikroorganismen herrühren, können die Materialoberflächen angreifen. Durch Verhinderung der Adhäsion von Mikroorganismen wird ein Schutz vor Biokorrosion erreicht. Darüber hinaus kann durch die Beschichtung auch die chemische Korrosion vermindert werden.Since substances resulting from the metabolism of the microorganisms, the material surfaces can attack. By preventing the adhesion of microorganisms, protection against biocorrosion is achieved. In addition, the coating can also reduce chemical corrosion.
d) Beschichtung von auf Zellulosebasis hergestellten Materialiend) coating of cellulose-based materials
[0067] Das erfϊndungsgemäße Beschichtungsverfahren ist auch für Textilen und besonders bevorzugt für Abdeckmaterialien zur Wundversorgung geeignet. Durch die Beschichtung werden erfmdungsgemäß besondere Vorteile erreicht. Bei Wundauflagen auf Polyurethanba- sis wird eine Adhäsion von Bakterien eingeschränkt. Man erhält also Wundauflagen, bei denen ein Verschleppen der Keime in bisher nicht infizierte Areale verhindert wird. Durch ein-
gearbeitete Wirkstoffe kann die Wundheilung positiv beeinflusst werden. Zur Unterstützung der Wundheilung können Naturstoffe und/oder pharmazeutische Wirkstoffe, ein oder mehrere Mineralstoffe und/oder Radikalfänger und/oder Vitamine, quartäre Ammoniumsalze oder Substanzen zur Stimulation von Leukozyten oder zur Aktivierung des retikoloendothelialen Systems in die Nanopartikel eingearbeitet werden. Weiterhin sind als Schichtmaterial auch lipidhaltige Biomassen, erhältlich aus Algen, Cyanobakterien und/oder Pilzen oder pflanzliche Extrakte verwendbar.The coating method according to the invention is also suitable for textiles and particularly preferably for covering materials for wound care. The coating achieves special advantages according to the invention. Polyurethane-based wound dressings limit the adhesion of bacteria. So you get wound dressings, in which a carryover of the germs is prevented in previously uninfected areas. Through a- worked active ingredients, the wound healing can be positively influenced. To assist wound healing, natural substances and / or pharmaceutical active substances, one or more minerals and / or radical scavengers and / or vitamins, quaternary ammonium salts or substances for stimulating leukocytes or activating the reticoloendothelial system may be incorporated into the nanoparticles. Furthermore, as a layer material, lipid-containing biomasses obtainable from algae, cyanobacteria and / or fungi or plant extracts can also be used.
[0068] Die Verfahren a) bis d) sind in offenen Systemen durchführbar, da bei den Produkten eine abschließende Sterilisation nach der Funktionsprüfung und Verpackung möglich mit konventionellen Sterilisationsverfahren möglich ist.The methods a) to d) can be carried out in open systems, since the products a final sterilization after functional testing and packaging is possible with conventional sterilization method.
[0069] Sind Produkte erforderlich, die mit konventionellen Methoden nicht sterilisiert werden können, ist die Durchführung von Entkeimung und Beschichtung in einem abgeschlossenen System möglich. Dabei werden sterile Produkte erreicht.If products are required which can not be sterilized by conventional methods, it is possible to carry out sterilization and coating in a closed system. This sterile products are achieved.
e) Verklebungene) bonds
[0070] Das Verfahren ist auch zur Verbindung von Bauteilen und/oder Folien aus unterschiedlichen Materialien geeignet, vorzugsweise aus Kunststoffen aber auch Naturstoffen und abgewandelten Naturstoffen. Aufgrund unterschiedlicher thermischer und mechanischer Eigenschaften lassen sich solche Verbindungen schwierig erzeugen. Die Verbindungen spielen aber sowohl für medizinische Geräte mit gleichzeitiger Vermeidung von Kontaminationen eine Rolle, als auch in der Verbindungstechnik für die Pharmaforschung, die biomedizinische in vzYro-Diagnostik und in Bereichen, in denen schädliche Nebenwirkungen bekannter Kleber oder deren Schichtdicken die Anwendung stark einschränkt wie z.B. für Lebensmittelverpackungen. Die Nanopartikel selbst bzw. ihre Füllungen dienen dabei als Kleber. Dazu können die Oberflächen der Materialien vor und/oder nach der Beschichtung mit Nanopartikeln in Kontakt gebracht werden, um die gleichmäßige Verteilung der Nanopartikel auf der Oberfläche und reaktive Bindungsstellen zu erreichen. Die Bindungsstellen reagieren unter Druck und/oder Temperatureinfluss mit den Nanopartikeln oder deren Füllungen. Die Nanopartikeln können aus allen bereits im vorigen Abschnitt genannten Materialien und zusätzlich mit mul- tifunktionellen Vernetzungsreagenzien (z. B. Di-Epoxide, Triamine, Multisäuren, Dialdehy- de) gefüllt sein.The method is also suitable for the connection of components and / or films made of different materials, preferably of plastics but also natural products and modified natural materials. Due to different thermal and mechanical properties, such compounds are difficult to produce. However, the compounds play a role in both medical devices while avoiding contamination, as well as in drug discovery technology, biomedical in vitro diagnostics, and in areas where harmful side effects of known adhesives or their layer thicknesses severely limit the application, such as e.g. for food packaging. The nanoparticles themselves or their fillings serve as adhesives. For this purpose, the surfaces of the materials can be brought into contact with nanoparticles before and / or after the coating in order to achieve the uniform distribution of the nanoparticles on the surface and reactive binding sites. The binding sites react under pressure and / or temperature influence with the nanoparticles or their fillings. The nanoparticles can be filled from all the materials already mentioned in the previous section and additionally with multifunctional crosslinking reagents (eg di-epoxides, triamines, multiacids, dialdehydes).
Ausführungsbeispiele:
[0071] Im Folgenden wird die Erfindung anhand von bevorzugten Ausfuhrungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert, ohne die Erfindung auf die genannten Beispiele zu beschränken.EXAMPLES In the following the invention with reference to preferred exemplary embodiments is explained in more detail with reference to the figures, without limiting the invention to the examples mentioned.
Beispiel 1example 1
Herstellung der LipidnanopartikelnProduction of lipid nanoparticles
Tabelle 1 : Rezeptur der Nano- und Mikropartikeln aus dem Lipid CetylpalmitatTable 1: Formulation of the nano- and microparticles from the lipid cetyl palmitate
[0072] Das Lipid wird auf eine Temperatur von 800C erwärmt. Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung auf die entsprechende Temperatur (800C) erwärmt. Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur vereint. Dann wird das Gemisch mit Hilfe eines Ultra Turrax T25 der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co KG (Stau- fen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension wird danach mit einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und einer Temperatur von 800C viermal homogenisiert.The lipid is heated to a temperature of 80 0 C. Separately, an aqueous emulsifier solution is heated to the appropriate temperature (80 0 C). Thereafter, both phases are combined at the desired homogenization temperature. The mixture is then processed with the aid of an Ultra Turrax T25 from Janke and Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Germany) in an emulsification process at 8000 revolutions per minute and a duration of 30 seconds. The suspension is then reacted with a piston-gap high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lubeck) at a pressure of 500 bar and a temperature of 80 0 C homogenised four times.
[0073] Figur 2 zeigt die Teilchengrößenverteilung von Cetylpalmitat-Lipidnanopartikeln.FIG. 2 shows the particle size distribution of cetyl palmitate-lipid nanoparticles.
Beispiel 2Example 2
Herstellung der wirkstoffbeladenen LipidnanopartikelnProduction of the drug-loaded lipid nanoparticles
Tabelle 1 : Rezeptur der Nano- und Mikropartikeln aus dem Lipid CetylpalmitatTable 1: Formulation of the nano- and microparticles from the lipid cetyl palmitate
[0074] Das Lipid wird auf eine Temperatur von 800C erwärmt. Darin wird der Wirkstoff dispergiert. Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung auf die entsprechende Temperatur (800C) erwärmt. Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur vereint. Dann wird das Gemisch mit Hilfe eines Ultra Turrax T25 der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension wird danach mit einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV- Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und einer Temperatur von 800C viermal homogenisiert. The lipid is heated to a temperature of 80 0 C. Therein the active substance is dispersed. Separately, an aqueous emulsifier solution is heated to the appropriate temperature (80 0 C). Thereafter, both phases are combined at the desired homogenization temperature. The mixture is then processed by means of an Ultra Turrax T25 from Janke and Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Germany) in an emulsification process at 8000 revolutions per minute and a duration of 30 seconds. The suspension is then reacted with a piston-gap high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lubeck) at a pressure of 500 bar and a temperature of 80 0 C homogenised four times.
Beispiel 3Example 3
Herstellung von Nano- und Mikropartikeln aus Lipiden zur Verkapselung mit Prednisolon aus CetylpalmitatPreparation of nano- and microparticles from lipids for encapsulation with prednisolone from cetyl palmitate
Tabelle 2: Rezeptur der Lipidnano- und Mikropartikeln zur Verkapselung von Wirkstoffen (Prednisolon)Table 2: Formulation of lipid nanoparticles and microparticles for the encapsulation of active substances (prednisolone)
[0075] In die aufgeschmolzene Lipidmasse wird das Prednisolon eingearbeitet. Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung auf die entsprechende Temperatur (800C) er- wärmt. Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur vereint. Das Gemisch wird mit Hilfe eines Ultra Turrax T25 der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension wird danach mit einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und einer Temperatur von 800C viermal homogenisiert.The prednisolone is incorporated into the molten lipid composition. An aqueous emulsifier solution is separated therefrom to the appropriate temperature (80 0 C) ER- heated. Thereafter, both phases are combined at the desired homogenization temperature. The mixture is processed with the aid of an Ultra Turrax T25 from Janke and Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Germany) in an emulsification process at 8000 revolutions per minute and a duration of 30 seconds. The suspension is then reacted with a piston-gap high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lubeck) at a pressure of 500 bar and a temperature of 80 0 C homogenised four times.
[0076] Die hergestellten Nanopartikeln können zur Beschichtung von Implantaten verwendet werden.The nanoparticles produced can be used for coating implants.
Beispiel 3 Kombinationsverfahren [0077] Die Untersuchungen der Materialien zeigten, dass eine Plasmavorbehandlung für eine bessere Verteilung der Partikeln notwendig ist. Aufnahmen mit Hilfe der Elektronenmikro-
skopie belegten, dass ohne Plasmavorbehandlung eine sehr ungleichmäßige Verteilung der Lipidnanopartikeln auf der Oberfläche vorhanden war (Abb. 2). Dagegen gelang es mit Hilfe der Plasmavorbehandlung bei einer mittleren Elektronenenergie von 1,3 eV eine gleichmäßige Verteilung auf der Oberfläche zu erreichen.Example 3 Combination Methods The investigations of the materials showed that a plasma pretreatment is necessary for a better distribution of the particles. Recordings with the aid of the electron micro- Skopie demonstrated that there was a very uneven distribution of the lipid nanoparticles on the surface without plasma pretreatment (Figure 2). In contrast, it was possible to achieve a uniform distribution on the surface with the aid of plasma pretreatment at an average electron energy of 1.3 eV.
[0078] Figur 3 zeigt eine REM- Aufnahme von PE-Oberflächen ohne Plasmavorbehandlung.FIG. 3 shows an SEM image of PE surfaces without plasma pretreatment.
[0079] 1. Die Vorbehandlung erfolgte mittels nichtthermischem Plasma. Aus dem Spektrum der möglichen Plasmaquellen wurde das Prinzip an zwei Beispielen demonstriert: 1. Wurden die Medizinprodukte über den Zeitraum von 350 s dem Plasma eines HF-Kapillarjets [R. Foest, E. Kindel, A. OhI, M. Stieber, and K. -D. Weltmann, Plasma Phys. Contr. Fusion Al (2005) B525-B536] ausgesetzt, der mit Argon gespeist wurde und bei Normaldruckbedingungen an Umgebungsluft arbeitete. [0080] 2. Die Vorbehandlung konnte in einem Niederdruck-Mikrowellenplasma mit Sauer- stoff als Prozessgas durchgeführt werden (O2 0,5 mbar, 200 W, 200 s), wobei die Prozessbedingungen üblichen Behandlungen entsprachen [W. Besch, K. Schröder, A. OhI, Plasma Pro- cess. Polym. 2005, 2, 97-103].1. The pretreatment was carried out by means of non-thermal plasma. From the spectrum of possible plasma sources, the principle was demonstrated by two examples: 1. Were the medical devices over the period of 350 s the plasma of an RF capillary jet [R. Foest, E. Kindel, A. OhI, M. Stieber, and K. -D. World man, Plasma Phys. Contr. Fusion Al (2005) B525-B536], which was fed with argon and worked at ambient pressure under normal pressure conditions. 2. The pretreatment could be carried out in a low-pressure microwave plasma with oxygen as the process gas (O 2 0.5 mbar, 200 W, 200 s), the process conditions corresponding to customary treatments [W. Besch, K. Schröder, A. OhI, Plasma Process. Polym. 2005, 2, 97-103].
[0081] Beide Methoden führten zu gleichen Resultaten bezüglich der gleichmäßigen Verteilung der Lipidnano- und Mikropartikel auf der Oberfläche.Both methods gave equal results with respect to the uniform distribution of lipid nanoparticles and microparticles on the surface.
[0082] Diese verbesserten Oberflächeneigenschaften hatten zur Folge, dass eine deutlich gleichmäßigere Verteilung der Nanopartikeln möglich wurde. Die Beschichtung mit den Lipidnano- und Mikropartikeln erfolgt durch Tauchen der Materialien. Dazu wurden die in Beispiel 1 hergestellten Nanopartikel verwendet.These improved surface properties had the consequence that a much more uniform distribution of the nanoparticles was possible. The coating with the lipid nanoparticles and microparticles takes place by dipping the materials. For this purpose, the nanoparticles prepared in Example 1 were used.
[0083] Figur 4 zeigt eine REM- Aufnahme von PE-Oberflächen mit Plasmavorbehandlung.FIG. 4 shows a SEM image of PE surfaces with plasma pretreatment.
[0084] Erfmdungsgemäß wurde im nächsten Verfahrenschritt eine Plasmanachbehandlung durchgeführt. Für diese Behandlung kann die gleiche Apparatur, wie bei dem zuvor beschrie- benen Vorbehandlungsschritt verwendet werde. Als Prozessgas kann in diesem Fall ein inertes Gas, z.B. Argon, dienen. Die mittlere Elektronenenergie betrug 1,2 eV. In den beschriebenen Beispielplasmen wurde ein Argonplasma verwendet. Die Behandlungszeiten liegen im Zeitraum von 100 - 200 s. Mit Hilfe dieses Verfahrensschrittes gelang es, die Nanopartikeln an der Polymeroberfläche kovalent zu binden.According to the invention, a plasma post-treatment was carried out in the next process step. For this treatment, the same apparatus as in the previously described pretreatment step may be used. As the process gas in this case, an inert gas, e.g. Argon, serve. The mean electron energy was 1.2 eV. Argon plasma was used in the example plasmas described. The treatment times are in the period of 100 - 200 s. With the help of this process step, it was possible to covalently bond the nanoparticles to the polymer surface.
Tests zur Wiederansiedlung von Bakterien auf den nanopartikulären Oberflächen
[0085] Dazu wurden die Polyethylenträger auf Wiederverkeimung getestet. Zunächst wurde 0,01ml Bakteriensuspension (MRSA Norddeutscher Epidemiestamm, 106 Keime) auf die bereits beschichteten Träger gebracht. Anschließend wurden die Träger mit 5ml NaCl-Lösung (Pipette) pro Träger dreimal gespült. Die Spüllösungen wurden aufgefangen und anschließend auf je eine Agarplatte ausgestrichen. Die Agarplatten wurden danach 24 Stunden bei 37° C bebrütet. Danach wurden die Kolonien des MRSA Norddeutscher Epidemiestamm gezählt.Tests to re-colonize bacteria on the nanoparticulate surfaces For this, the polyethylene carriers were tested for recontamination. First, 0.01 ml bacterial suspension (MRSA North German epidemic strain, 10 6 germs) was placed on the already coated carrier. Subsequently, the carriers were rinsed with 5 ml of NaCl solution (pipette) per carrier three times. The rinsing solutions were collected and then streaked onto one agar plate each. The agar plates were then incubated at 37 ° C for 24 hours. Thereafter, the colonies of the MRSA North German epidemic strain were counted.
Tabelle 4 Untersuchung zur Verkeimung von HDPE-Trägern mit MRSA nach dreimaligen Spülen Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)Table 4 Investigation of microbial contamination of HDPE carriers with MRSA after three rinses Experiment after plasma pretreatment and aftertreatment (normal pressure plasma)
Tabelle 5 : Untersuchung zur Verkeimung von HDPE-Trägern mit MRSA nach sechsmaligen Spülen Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)Table 5: Investigation of germination of HDPE carriers with MRSA after six rinses Experiment after plasma pretreatment and after-treatment (normal pressure plasma)
[0086] Nach Spülversuchen zeigte es sich, dass die Nanopartikeln bei den eingesetzten Plasmabedingungen so fest an der Oberfläche gebunden waren, das bei drei Spülversuchen Keimfreiheit gegeben war. Bei weiteren Spülversuchen wurde jedoch deutlich dass bei erneuter Kontamination keine Haftung der Nanopartikeln vorhanden war. After flushing experiments, it was found that the nanoparticles were so firmly bound to the surface at the plasma conditions used that was given sterility in three rinsing experiments. However, further flushing experiments revealed that there was no adhesion of the nanoparticles on renewed contamination.
[0087] Durch eine etwas modifizierte Plasmabehandlung konnte die Haftung der Nanoparti- kel verbessert werden. Dies belegt die Keimfreiheit nach bis zu 6 Spülvorgängen.By a somewhat modified plasma treatment, the adhesion of the nanoparticles could be improved. This proves the sterility after up to 6 rinses.
Tabelle 6: Untersuchung zur Verkeimung von HDPE-Trägern mit MRSA nach sechsmaligen Spülen Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)Table 6: Investigation of the germination of HDPE carriers with MRSA after six rinses Experiment after plasma pretreatment and after-treatment (normal pressure plasma)
Beispiel 5Example 5
[0088] Die Polylactid - Glycolid - Teilchen aufgebracht auf eine HD-PoIy ethylenaberfläche sind sehr hydrophil. PLG-Teilchen mit veränderter Monomerzusammensetzung, insbesondere Copolymere mit hohem D-Lactid bzw. L-Lactid- Anteil, sind zunehmend hydrophob. Die Ursache dafür bilden kristalline Bereiche der beiden Stereoisomere, die für das Wasser undurchlässig sind. D, L-Polymilchsäure als amorphe Substanz fördert hingegen die Wasseraufnahme in die Matrix. [0089] Unter den gegebenen Versuchsbedingungen sind die Partikeln stabil. Der hydrolytische Abbau beginnt bei den polymeren Trägern nach 4-6 Wochen.The polylactide-glycolide particles applied to an HD-polyethylene surface are very hydrophilic. Modified monomer composition PLG particles, in particular high D-lactide or L-lactide copolymers, are increasingly hydrophobic. The cause of this is formed by crystalline regions of the two stereoisomers, which are impermeable to water. D, L-polylactic acid as an amorphous substance, however, promotes the absorption of water into the matrix. Under the given experimental conditions, the particles are stable. The hydrolytic degradation begins with the polymeric carriers after 4-6 weeks.
[0090] Durch TEM fanden wir für die PLG-Mikropartikeln einen mittleren zahlengewichte- ten Radius von 10 μm. Die Teilchen sind sehr polydispers und auch stark porös (Fig. 4).By TEM, we found a mean number-weighted radius of 10 μm for the PLG microparticles. The particles are very polydisperse and also highly porous (FIG. 4).
[0091] Figur 5 zeigt eine REM-Aufnahme der PLG-Mikropartikeln (Präparation: Ultraschallvernebelung).FIG. 5 shows an SEM image of the PLG microparticles (preparation: ultrasonic atomization).
[0092] Aufgrund der hohen Partikeldichte (769,1 mg-cm ) steht jedoch nur eine mittlere partikelspezifische Gesamtoberfläche, bei konstanter Einwaage (19,1 g), zur Verfügung.
Beispiel 6Due to the high particle density (769.1 mg-cm), however, only an average particle-specific total surface area, with constant weight (19.1 g), is available. Example 6
[0093] Auf HDPE-Oberflächen wurden Nanopartikeln, mit verschiedenen Wirkstoffen beladen mittels Plasmabeschichtungsverfahrens aufgebracht. Die Spülversuche zeigen die vorteilhaften Eigenschaften der Beschichtungen mit wirkstoffbeladenen Nanopartikelschichten.Nanoparticles loaded with various active substances were applied to HDPE surfaces by means of a plasma coating process. The rinsing tests show the advantageous properties of the coatings with active substance-loaded nanoparticle layers.
[0094] Figur 6 beschreibt die Plasmavorbehandlung, Beschichtung und Plasmanachbehandlung Träger: PE/hart Test auf Keimreduktion nach einfacher Verkeimung (106).FIG. 6 describes the plasma pre-treatment, coating and subsequent plasma treatment. Carrier: PE / hard Test for germ reduction after simple microbial contamination (10 6 ).
Beispiel 7 [0095] Die Freisetzung von Prednisolon aus Cholesterol-Nanopartikeln dauert etwa 3 Wochen an und stoppt bei ca. 95 % des tatsächlichen Wirkstoff gehalts. Hier kann von einer verzögerten Freisetzung gesprochen werden. Der Wirkstoff wird nahezu vollständig aus den Partikeln liberiert.Example 7 The release of prednisolone from cholesterol nanoparticles takes about 3 weeks and stops at about 95% of the actual active ingredient content. Here can be spoken of a delayed release. The active ingredient is almost completely liberated from the particles.
[0096] Figur 7 zeigt den zeitlichen Verlauf der Wirkstofffreisetzung aus 2% Prednisolo- ne/Cholesterol-Nanopartikeln bezogen auf den tatsächlichen Gehalt ; N=2).FIG. 7 shows the time course of the drug release from 2% prednisolone / cholesterol nanoparticles based on the actual content; N = 2).
Beispiel 8Example 8
[0097] Das Zetapotential der mit Poloxamer 407, Poloxamine 908 und Antarox CO 990 über- zogenen Nanopartikeln reduzierte sich mit Erhöhung der Überzugsschicht. Der Ladungsre- duktionseffekt konnte nicht bei der Adsorption mit Gafac RE 960 genutzt werden. Das Tensid trägt eine Ladung am Ende der EO-Kette. Die Ladung befindet sich an der äußeren Oberfläche der überzogenen Nanopartikeln. Diese neue Oberflächenladung überlagert sich mit dem Ladungsreduktionseffekt des Überzugs. Die erhaltenen Zetapotentiale für Gafac RE 960 lie- gen daher in der Nähe der Potentiale der nichtüberzogenen Nanopartikeln.The zeta potential of the nanoparticles coated with Poloxamer 407, Poloxamine 908 and Antarox CO 990 was reduced as the coating layer was increased. The charge reduction effect could not be used for adsorption with Gafac RE 960. The surfactant carries a charge at the end of the EO chain. The charge is located on the outer surface of the coated nanoparticles. This new surface charge is superimposed on the charge reduction effect of the coating. The obtained zeta potentials for Gafac RE 960 are therefore close to the potentials of the uncoated nanoparticles.
Tab. 7 Zetapotentiale der Polymerpartikeln, überzogen mit vier verschiedenen Tensiden (Poloxamine 908, Poloxamer 407, Antarox CO990, Gafac RE960) in NaCl-Lösung(50 μS)Tab. 7 Zeta potentials of the polymer particles coated with four different surfactants (Poloxamine 908, Poloxamer 407, Antarox CO990, Gafac RE960) in NaCl solution (50 μS)
Beispiel 9
[0098] Figur 8 zeigt eine REM- Aufnahme der GMA-10 %-Mikropartikeln (Präparation: Ultraschallvernebelung) .Example 9 FIG. 8 shows a SEM image of the GMA-10% microparticles (preparation: ultrasonic nebulization).
[0099] Die Oberflächeneigenschaften der Glycolmethacrylat (GMA)-Mikropartikeln variie- ren aufgrund der Veränderung der Monomerzusammensetzung. Mit Zunahme des GMA- Anteils werden zusätzliche funktionelle Gruppen in die Polymerstruktur eingefügt. Da die steigende Hydrophilie mit einer verminderten Adsorptionsneigung wirkt sich auch auf die Adsorption biopolymerer Komponenten an den Arzneistoff-Träger-Adsorbaten aus.[0099] The surface properties of the glycol methacrylate (GMA) microparticles vary due to the change in the monomer composition. As the GMA fraction increases, additional functional groups are incorporated into the polymer structure. As the increasing hydrophilicity with reduced adsorption tendency also affects the adsorption of biopolymeric components on the drug carrier adsorbates.
Beispiel 10Example 10
[0100] Es werden zwei Kunststofffolien aus Polyethylen und Polyetheretherketon miteinander verbunden. Zunächst werden die beiden Oberflächen mit Normaldruckplasmen in Luft vorbehandelt. Damit erfolgt eine Aktivierung der Oberflächen. Anschließend werden die Materialien in Lipidnanopartikeln getaucht. Danach wird das Polyetheretherketon mit einem Normaldruckplasma in Stickstoff, das Polyethylen in einem Normaldruckplasma in Sauerstoff behandelt und sofort bei 45°C mit 1 MN/m2 zusammengedrückt. Dadurch werden diese Materialien mit einer Kleberschichtdicke von 200 nm verbunden.Two plastic films of polyethylene and polyetheretherketone are bonded together. First, the two surfaces are pretreated with normal pressure plasmas in air. This activates the surfaces. Subsequently, the materials are immersed in lipid nanoparticles. Thereafter, the polyetheretherketone is treated with a normal pressure plasma in nitrogen, the polyethylene in a normal pressure plasma in oxygen and immediately compressed at 45 ° C with 1 MN / m 2 . As a result, these materials are bonded to an adhesive layer thickness of 200 nm.
Beispiel 11 [0101] Die Plasmaaktivierung von Polypropylen (PEEK) erfolgte in einem Niederdruck- Mikrowellenreaktor mit Sauerstoff als Prozessgas Sauerstoff 0,5mbar, 200W, 200s bei einer Elektronentemperatur von l,3eV auf Polypropylen (PP). Die Substrattemperatur bleibt mit 400C unter dem Tg (Glastemperatur) von PP, wobei die Prozessbedingungen üblichen Behandlungen entsprachen (siehe Beispiel 3) Dadurch war eine deutlich gleichmäßige, in Mus- tern angeordnete Verteilung der Nanopartikel (siehe Abbildung ) möglich. Die anschließende Fixierung der Nanopartikel wurde die gleiche Apparatur wie zuvor beschrieben verwendet. Allerdings wurde Argon als Prozessgas bei 0,5mbar, 150W, 100s bei einer Elektronentemperatur von 1 ,2eV eingesetzt.Example 11 The plasma activation of polypropylene (PEEK) was carried out in a low-pressure microwave reactor with oxygen as process gas oxygen 0.5 mbar, 200W, 200 s at an electron temperature of l, 3eV on polypropylene (PP). The substrate temperature remains below the T g (glass transition temperature) of PP at 40 ° C., whereby the process conditions correspond to usual treatments (see example 3). This allowed a clearly uniform, patterned distribution of the nanoparticles (see figure). Subsequent fixation of the nanoparticles was done using the same apparatus as previously described. However, argon was used as process gas at 0.5mbar, 150W, 100s at an electron temperature of 1.2V.
[0102] Im Fall von Polyetheretherketon (PEEK)wurden die Bedingungen wir folgt, variiert: Sauerstoff 0,5mbar, 350W, 300s, bei einer Elektronentemperatur von l,4eV Substrattemperatur von 65°C.In the case of polyetheretherketone (PEEK), the conditions are as follows: oxygen 0.5mbar, 350W, 300s, at an electron temperature of 1.4V substrate temperature of 65 ° C.
Beispiel 12: Physiko-Chemische Untersuchungen der beschichteten OberflächenExample 12: Physico-chemical investigations of the coated surfaces
[0103] Um den Prozess der Bindung der Nanopartikel besser zu verstehen, wurden XPS- Untersuchungen der beschichteten Proben durchgeführt. Die Plasmaaktivierung erfolgte in
einem nichtthermischen Plasma(Plasmajet) mit Argon als Prozessgas. Dadurch war eine strukturierte Verteilung der Nanopartikel (siehe Abbildung) in Mustern möglich. Die Messungen wurden mit einem Röntgenphotoelektronenspektrometer (XPS), auch ESCA genannt (Elektronenspektroskopie für die chemische Analyse), durchgeführt. Es handelt sich um das Gerät Axis Ultra, Kratos, Manchester, GB.In order to better understand the process of binding the nanoparticles, XPS studies of the coated samples were performed. The plasma activation took place in a non-thermal plasma (plasma jet) with argon as process gas. This allowed a structured distribution of nanoparticles (see Figure) in patterns. The measurements were carried out using an X-ray photoelectron spectrometer (XPS), also called ESCA (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis). It is the device Axis Ultra, Kratos, Manchester, GB.
[0104] Figur 9 zeigt die Elementverhältnisse der verschiedenen Proben.FIG. 9 shows the elemental ratios of the various samples.
[0105] Dazu wurden unbeschichtete (PJ073), plasmavorbehandelte (PJ071), beschichtete (PJ075), und nachbehandelte (PJ061, PJ050, PJ055, XPS-7, XPS-8) Proben untersucht. In Figur 9 sind die Elementverhältnisse N/C, O/C und Si/C zu sehen. Die N/C und Si/C- Verhältnisse bleiben unabhängig von der Plasmabehandlung nahezu konstant, werden lediglich geringfügig durch die Nanopartikelschicht reduziert. Besonders hervorzuheben ist die Veränderung des O/C -Verhältnisses nach Beschichtung des Kunststoffs mit Nanopartikeln (PJ075). Nach der Plasmabehandlung ist das O/C -Verhältnis aufgrund der Fixierung der Nanopartikel geringfügig und systematisch reduziert.Uncoated (PJ073), plasma pretreated (PJ071), coated (PJ075), and post-treated (PJ061, PJ050, PJ055, XPS-7, XPS-8) samples were examined. FIG. 9 shows the element ratios N / C, O / C and Si / C. The N / C and Si / C ratios remain nearly constant regardless of the plasma treatment, are only slightly reduced by the nanoparticle layer. Particularly noteworthy is the change in the O / C ratio after coating the plastic with nanoparticles (PJ075). After the plasma treatment, the O / C ratio is slightly and systematically reduced due to the fixation of the nanoparticles.
[0106] Figur 10 zeigt PJ073: PE/hart, desinfiziert, ohne Vorbehandlung, unbeschichtet. [0107] Figur 11 zeigt PJ 050: C ls-Peak- PE/hart; Vorbehandlung: 40 W; 20 sccm- Argon; Nachbehandlung: 30 W; 20 sccm Argon.FIG. 10 shows PJ073: PE / hard, disinfected, without pretreatment, uncoated. FIG. 11 shows PJ 050: C ls peak PE / hard; Pretreatment: 40 W; 20 sccm argon; Post-treatment: 30 W; 20 sccm argon.
[0108] Die Analyse des Cls-Peaks der plasmabehandelten Probe zeigt einen deutlichen Ein- fluss durch die Plasmabehandlung. Das reine Substrat PE enthält lediglich C-C und C-H Bindungen bei 285 eV. Nach der Behandlung weist der C Is die Bindungen C-H, C-C aliphatisch (wie PE), C-NH, C-O, C=O und COO auf. Die Substrattemperatur blieb mit 400C unter der Glasübergangstemperatur von Polyethylen, wobei die Prozessbedingungen üblichen Behandlungen entsprachen (siehe Beispiel 3). Dadurch war eine deutlich gleichmäßige Beschichtung möglich. Ist die Plasmabehandlung zu lang und damit die Substrattemperatur zu hoch (70° C), so kommt es zur Zerstörung der Partikel (Reduktion des Peaks bei 286, 7 eV), der für die Be- Schichtung durch Nanopartikel typisch ist.The analysis of the Cls peak of the plasma-treated sample shows a clear influence by the plasma treatment. The pure substrate PE contains only CC and CH bonds at 285 eV. After treatment, the C Is has the bonds CH, CC aliphatic (such as PE), C-NH, CO, C = O and COO. The substrate temperature remained below the glass transition temperature of polyethylene at 40 ° C., the process conditions corresponding to conventional treatments (see Example 3). This made a clearly uniform coating possible. If the plasma treatment is too long and therefore the substrate temperature too high (70 ° C), then the particles (reduction of the peak at 286, 7 eV) are destroyed, which is typical for the coating by nanoparticles.
[0109] Figur 12 zeigt die XPS-7 Vorbehandlung: 40 W, 20 sccm Argon ; Nachbehandlung: 50 W; 20 sccm Argon Sehr ähnlich der unbeschichteten und vorbehandelten Probe.FIG. 12 shows the XPS-7 pretreatment: 40 W, 20 sccm argon; Post-treatment: 50 W; 20 sccm argon Very similar to the uncoated and pretreated sample.
[0110] Ebenfalls negativ erwies sich eine zu hohe Elektronenenergie bei der Nachbehandlung, die gleichermaßen in einer Reduktion des Peaks bei 286, 7 eV deutlich wurde. Die Resultate der XP S -Untersuchungen korrelieren sehr gut mit den Ergebnissen der Spülversuche
zur Bindung der Nanopartikeln an der Oberfläche und deren antibakteriellen Eigenschaften der Beschichtung.An excessively high electron energy in the aftertreatment, which likewise became evident in a reduction of the peak at 286.7 eV, also proved to be negative. The results of the XP S studies correlate very well with the results of the flushing experiments for binding the nanoparticles to the surface and their antibacterial properties of the coating.
Beispiel 13 MethodikExample 13 Methodology
[Olli] Unbeschichtete PE-Streifen werden mit 100 μl frisch entnommenen HB V-DNS- haltigem Blut (gewonnen von Patienten mit HBe-positiver Virushepatitis B) kontaminiert. Zur Simulation der mechanischen Reinigung werden die PE-Streifen mit Tupfern abgewischt. Die Tupfer wurden 3 ml Pufferlösung eluiert. Im Spülwasser erfolgte der Nachweis von HBV-DNS wie bei Jülich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - effi- cacy against bacterial spores and viruses. J. Hosp.Infection. 47 (2001): 1-11) beschrieben. Es wurden Testkits der Abbott-GmbH Wiesbaden verwendet. Um sicherzustellen, dass sich auf den Instrumenten bei denen die Blutreste vollständig entfernt wurden, keine Viren befinden, wurden alle Instrumente ein zweites Mal mit der Recovery-Methode behandelt. In einem zweiten Versuch wurden die PE-Streifen nach dem Antrocknen des Blutes in eine 2 %ige Glutaraldehyd-Lösung eingelegt und nach dem Abspülen des Glutaraldehyds wie oben beschreiben weiter bearbeitet.[Olli] Uncoated PE strips are contaminated with 100 μl freshly drawn HB V-DNA-containing blood (obtained from patients with HBe-positive viral hepatitis B). To simulate the mechanical cleaning, the PE strips are wiped off with swabs. The swabs were eluted 3 ml of buffer solution. In the rinsing water, the detection of HBV DNA was carried out as described by Jülich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - efficacy against bacterial spores and viruses, J. Hosp. Infection, 47 (2001): 1-11). Test kits from Abbott GmbH Wiesbaden were used. All instruments were treated a second time with the recovery method to ensure that there were no viruses on the instruments that completely removed the blood remnants. In a second experiment, after the blood had dried, the PE strips were placed in a 2% glutaraldehyde solution and further processed after rinsing off the glutaraldehyde as described above.
[0112] Parallel hierzu wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß beschichtet. Die Kontamina- tion erfolgte wie bei den Kontrollen mit 100 μl des Habe-positiven Serums. Die Beschichtung wurde bei 80 0C durch Schütteln mit einem Instrumenten-Reiniger (Bode Chemie) auf dem Vortex-Rüttler entfernt. Nach dem Trocknen wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß erneut mit Lipidnanopartikel beschichtet. Danach werden die PE-Streifen mit Tupfern abgewischt. Die Tupfer wurden 3 ml Pufferlösung eluiert. Im Spülwasser erfolgte der Nachweis von HBV-DNS wie bei den Kontrollen. Auch hier erfolgte in einem zweiten Versuch die Desinfektion mit Glutaraldehyd wie oben beschrieben.In parallel, the PE strips were coated according to the invention. As in the controls, the contamination took place with 100 μl of the positive serum. The coating was removed by shaking at 80 ° C. with an instrument cleaner (Bode Chemie) on the vortex shaker. After drying, the PE strips were again coated according to the invention with lipid nanoparticles. Then the PE strips are wiped off with swabs. The swabs were eluted 3 ml of buffer solution. The rinse water was detected by HBV-DNA as in the controls. Again, in a second experiment, the disinfection with glutaraldehyde as described above.
ErgebnisseResults
[0113] Auf den Instrumenten lässt sich HBV-DNS sicher nachweisen (Tab. 8). Durch eine Desinfektion mit Glutaraldehyd lässt sich diese Kontamination nicht entfernen. Möglicherweise wird die Kontamination sogar fixiert, so dass die Reinigung durch fixierende Desinfektionsmittel sogar erschwert wird (Tab. 9). Die Ergebnisse entsprechen Literaturangaben, nach denen mit Entenhepatitis- Virus kontaminierte Instrumente auch nach Einlegen in eine Gluta- raldehyd-Lösung infektiös bleiben und bei einer nachfolgenden Operation mit einer hohen Wahrscheinlichkeit übertragen werden.
[0114] Bei den erfindungsgemäß beschichteten und aufbereiteten Instrumenten blieb der HBV-DNS-Nachweis unter der Nachweisgrenze (<15 Kopien/ml; Tab. 8 und 9).HBV DNA can be reliably detected on the instruments (Table 8). Disinfection with glutaraldehyde does not remove this contamination. The contamination may even be fixed, making cleaning even more difficult by fixing disinfectants (Table 9). The results correspond to literature data according to which instruments contaminated with duck hepatitis virus remain infectious even after being placed in a glutaraldehyde solution and are transmitted with a high probability in a subsequent operation. In the coated and processed instruments according to the invention, the HBV DNA detection remained below the detection limit (<15 copies / ml, Table 8 and 9).
Tab. 8 Nachweis der Kontamination mit HBV-DNS auf Instrumenten ohne DesinfektionTab. 8 Detection of contamination with HBV DNA on instruments without disinfection
Tab. 9 Nachweis der Kontamination mit HBV-DNS auf Instrumenten nach Desinfektion mit GlutaraldehydTab. 9 Detection of contamination with HBV DNA on instruments after disinfection with glutaraldehyde
Beispiel 14Example 14
Methodikmethodology
[0115] Unbeschichtete PE-Streifen wurden mit 100 μl frisch entnommenen HB V-DNS- haltigem Blut (gewonnen von einem Patienten mit HBe-positiver Virushepatitis B) kontaminiert. Bei drei Proben wird mit der Tupferprobe (s. oben) die Kontamination bestimmt. [0116] Bei 3 weiteren Proben wurden zur Simulation der mechanischen Reinigung die PE- Streifen mit 3 ml Instrumenten-Reiniger (Bode-Chemie) Übergossen und mit einer Zytobrush-
bürste abgebürstet. Danach erfolgte der Abstrich mit der Tupfermethode und der Nachweis von HBV-DNS wie bei Jülich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - efficacy against bacterial spores and viruses. J. Hosp.Infection. 47 (2001): 1-11) beschrieben.Uncoated PE strips were contaminated with 100 μl of freshly drawn HB V-DNA-containing blood (obtained from a patient with HBe-positive viral hepatitis B). For three samples the contamination is determined with the swab sample (see above). For 3 further samples, the PE strips were doused with 3 ml instrument cleaner (Bode chemistry) and simulated with a cytobrush to simulate the mechanical cleaning. brush brushed off. Thereafter, swabbing was performed by the swab method and detection of HBV DNA as described in Jülich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - efficacy against bacterial spores and viruses, J. Hosp. Infection 47 (2001): 1-11).
[0117] Parallel hierzu wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß mit Lipidnanopartikeln nach Beispiel beschichtet. Die Kontamination erfolgte wie bei den Kontrollen mit 100 μl des HBe- positiven Serums. Die Beschichtung wurde bei 80 0C durch Schütteln mit einem Instrumen- ten-Reiniger (Bode Chemie) auf dem Vortex-Rüttler entfernt. Danach werden die PE-Streifen mit der Zytobrushbürste wie oben beschrieben abgebürstet. Nach dem Trocknen wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß erneut mit Lipidnanopartikel beschichtet. Danach erfolgten der Abstrich mit der Tupfermethode und der Nachweis von HBV-DNS.In parallel, the PE strips according to the invention were coated with lipid nanoparticles according to Example. The contamination was carried out as in the controls with 100 ul of HBe-positive serum. The coating was removed at 80 ° C. by shaking with an instrument cleaner (Bode Chemie) on the vortex shaker. Then the PE strips are brushed off with the cytobrush brush as described above. After drying, the PE strips were again coated according to the invention with lipid nanoparticles. Thereafter, the smear with the swab method and the detection of HBV DNA.
ErgebnisseResults
[0118] Auch in diesem Versuch lässt sich HBV-DNS auf den Instrumenten sicher nachweisen. Durch die mechanische Reinigung wird die Viruskontamination vermindert, eine Virussicherheit wird aber nicht erreicht (Tab. 10).Also in this experiment, HBV DNA can be detected on the instruments safely. Mechanical cleaning reduces the level of virus contamination, but virus safety is not achieved (Table 10).
[0119] Bei den erfindungsgemäß beschichteten und aufbereiteten Instrumenten blieb der HBV-DNS-Nachweis unter der Nachweisgrenze (<15 Kopien/ml; Tab. 10).In the coated and processed instruments according to the invention, the HBV DNA detection remained below the detection limit (<15 copies / ml, Table 10).
Tab. 10 Nachweis der Kontamination mit HBV-DNS auf Instrumenten ohne DesinfektionTab. 10 Detection of contamination with HBV DNA on instruments without disinfection
Beispiel 15: Übertragung des Beschichtungsverfahrens von PE-Probekörpern auf die Behand- lung am KatheterExample 15: Transfer of the coating method of PE specimens to the treatment on the catheter
[0120] Die positiven Ergebnisse des Beschichtungsverfahrens von PE-Probekörpern sollten auch auf Medizinprodukte übertragen werden. Dazu wurden Angiographiekatheter und Elekt- rophysio logiekatheter beschichtet.
[0121] Durch eine Optimierung der Verfahrgeschwindigkeit des Plasmajets (4mm/s) und den Einsatz eines doppelten Plasmajets mit Außenelektroden gelang es, eine optimale Vorbehandlung zu realisieren und ebenfalls eine gute Ankopplung mit Hilfe der Plasmanachbehandlung zu gewährleisten. Die Testung der antibakteriellen Wirkung der Beschichtung auf den Kathetern wurde folgendermaßen vorgenommen:The positive results of the coating process of PE specimens should also be transferred to medical devices. For this, angiographic catheters and electrophysiology catheter were coated. By optimizing the travel speed of the plasma jet (4 mm / s) and the use of a double plasma jet with external electrodes, it was possible to realize an optimal pretreatment and likewise to ensure a good coupling with the aid of plasma post-treatment. The testing of the antibacterial effect of the coating on the catheters was carried out as follows:
1. Einteilung des Katheters in 5 Abschnitte (5 cm pro Abschnitt)1. Division of the catheter into 5 sections (5 cm per section)
2. Verkeimung der Abschnitte mit ca. 106 Keimen/cm 2. Trocknen unter der Laminarbox für ca. 3,5 h2. Germination of the sections with approx. 10 6 germs / cm 2. Drying under the laminar box for approx. 3.5 h
2. Mikrobiologische Auswertung der einzelnen Abschnitte2. Microbiological evaluation of the individual sections
[0122] Aus den Resultaten zur Wiederverkeimung der optimal beschichteten Angiographie - katheter und Elektrophysiologiekatheter geht hervor, dass sich die MRSA nicht auf der Oberfläche der Katheter vermehren konnten. Damit konnte das Ziel, multiresistente Erreger bei Medizinprodukten zu reduzieren und gleichzeitig einen Schutz der Medizinprodukte vor an- timikrobieller Wiederverkeimung zu erreichen, gewährleistet werden.From the results of re-germination of the optimally coated angiographic catheters and electrophysiology catheters, it can be seen that the MRSA could not proliferate on the surface of the catheters. Thus, the goal of reducing multidrug-resistant pathogens in medical devices while at the same time achieving protection of medical devices from antimicrobial reoccurrence could be ensured.
Tab. 11 Tests zur Wiederverkeimung mit nanopartikelbeschichteten Angiographie (Angio) und EP- KatheternTab. 11 Retesting tests with nanoparticle-coated angiography (Angio) and EP catheters
[0123] Zur Charakterisierung der Katheter wurden AFM-Aufhahmen von unbehandelten, plasmabehandelten und beschichteten Oberflächen vorgenommen. Der Vergleich der unbe- handelten mit der plasmabehandelten jedoch unbeschichteten Oberfläche zeigte keine ausgeprägte Veränderung der Morphologie. Die Rauhigkeit nahm in sehr geringem Masse zu, so dass keine Materialschädigung durch den Plasmajet sichtbar wurde.To characterize the catheters, AFM frames of untreated, plasma-treated and coated surfaces were made. The comparison of the untreated with the plasma treated but uncoated surface showed no marked change in morphology. The roughness increased to a very small extent, so that no material damage was visible through the Plasmajet.
[0124] Die Figuren 13 und 14 zeigen AFM-Aufnahmen von unbehandelten und plasmabe- handelten unbeschichteten Oberflächen.FIGS. 13 and 14 show AFM images of untreated and plasma-treated uncoated surfaces.
[0125] Die Veränderungen durch die Auflagerungen mit den Lipidpartikeln waren sehr ausgeprägt und entsprachen den von uns postulierten Annahmen. Durch die regelmäßige Peakstruktur wird ein Anwachsen von Erregern wirksam verhindert.The changes due to the lipid particle deposits were very pronounced and corresponded to the assumptions we have postulated. The regular peak structure effectively prevents the growth of pathogens.
[0126] Figur 15 zeigt AFM-Aufnahmen von plasmabehandelten beschichteten Oberflächen.
FIG. 15 shows AFM images of plasma-treated coated surfaces.
Claims
1. Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln, wobei die Mikro- und Nanopartikel chemisch an die Oberflächen gebunden werden, mit folgenden Schritten: a) Vorbehandlung der Oberfläche mit einem Plasmaverfahren b) gleichzeitige oder nachfolgendes Aufbringen der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche c) anschließende Fixierung der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche durch ein P lasmaver f ahr en, dadurch gekennzeichnet, dass die Fixierung der Mikro- und Nanopartikel mit Hilfe von anisothermen Plasmen erfolgt, deren mittlere Elektronenenergie im Bereich der Bindungsdissoziationsenergie der Mikro- und Nanopartikel liegt und dadurch die Stärke der chemischen Bindung zwischen der Oberfläche und den Mikro- und Nanopartikeln variabel einstellbar ist.1. A method for coating surfaces with micro- and nanoparticles, wherein the micro- and nanoparticles are chemically bonded to the surfaces, comprising the following steps: a) pretreatment of the surface with a plasma method b) simultaneous or subsequent application of the micro- and nanoparticles the surface c) subsequent fixation of the microparticles and nanoparticles on the surface by means of a plasma process, characterized in that the fixation of the microparticles and nanoparticles takes place with the aid of anisothermal plasmas whose average electron energy in the region of the bond dissociation energy of the micropores and nanoparticles and thus the strength of the chemical bond between the surface and the micro- and nanoparticles is variably adjustable.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Elektronenenergie zur Fixierung der Mikro- und Nanopartikel im Bereich von 0,01 bis 1OeV, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 eV liegt.2. The method according to claim 1, characterized in that the average electron energy for fixing the micro- and nanoparticles in the range of 0.01 to 1OeV, preferably in the range of 0.5 to 5 eV.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Elektronenenergie des Plasmas zur a) Vorbehandlung der Oberfläche 0,01 bis 2OeV, vorzugsweise 0,5 bis 8 eV, beträgt.3. The method according to claim 1, characterized in that the average electron energy of the plasma for a) pretreatment of the surface 0.01 to 2OeV, preferably 0.5 to 8 eV, is.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- und Nanopartikel aus a) Lipiden und/oder b) Polymeren (z. B. Lactid-Glycolid, Polyhydroxybuttersäure oder Polyorthoester) und/oder c) Chitosanen, chemisch modifizierte Chitosanen, wasserlösliche oder wasserunlösliche Chitosanen und/oder d) Dextrinen oder Zuckerverbindungen und/oder e) lipidhaltigen Biomassen, erhältlich aus Algen, Cyanobakterien und/oder Pilzen bestehen. 4. Method according to claim 1, characterized in that the micro- and nanoparticles consist of a) lipids and / or b) polymers (eg lactide-glycolide, polyhydroxybutyric acid or polyorthoesters) and / or c) chitosans, chemically modified chitosans, water-soluble or water-insoluble chitosans and / or d) dextrins or sugar compounds and / or e) lipid-containing biomasses obtainable from algae, cyanobacteria and / or fungi.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Mikro- und Nanopartikel eingesetzt werden, die nach verschiedenen Verfahren erhältlich sind wie z. B. zerkleinernden Verfahren Hochdruckhomogenisation, schnell rotierenden zerkleinernden Verfahren (z. B. Ultraturrax), Ultraschall oder anderen Verfahren wie Emulsification oder Evaporation-Methoden, Emulsion-Diffusion-Methoden oder Solvent-Displacment- Methoden.5. The method according to claim 1, characterized in that micro- and nanoparticles are used, which are obtainable by various methods, such as. As crushing processes high pressure homogenization, rapidly rotating crushing processes (eg., Ultraturrax), ultrasound or other methods such as emulsification or evaporation methods, emulsion diffusion methods or solvent displacement methods.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- und Nanopartikel zusätzlich mit a) antimikrobiell wirksamen Substanzen/Naturstoffen und/oder b) pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe und/oder c) maskierenden Inhaltsstoffen, wie Tensiden oder PEG oder Polylysinen und/oder d) einem oder mehreren Mineralstoffen und/oder e) Radikalfängern und/oder f) Vitaminen, insbesondere Vitamin C und/oder g) Silberpartikeln und/oder h) lipidhaltigen Biomassen i) reaktive multifunktionelle Linkermoleküle( vorzugsweise Glutaralhdeyd, Toluol-6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the micro- and nanoparticles additionally with a) antimicrobial substances / natural substances and / or b) pharmaceutical or cosmetic active ingredients and / or c) masking ingredients, such as surfactants or PEG or polylysines and / or d) one or more minerals and / or e) radical scavengers and / or f) vitamins, in particular vitamin C and / or g) silver particles and / or h) lipid-containing biomasses i) reactive multifunctional linker molecules (preferably glutaraldehyde, toluene -
2,4-diisocyanat (TDI), l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) dotiert sind.2,4-diisocyanate (TDI), l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC).
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro - und Nanopartikel einen mittleren Durchmesser von 10 nm - 10 μm aufweisen und in einem Abstand von 10-3000 nm, vorzugsweise 50-1000 nm, strukturiert in Abhängigkeit von der Größe der aufgebrachten Partikel auf der Oberfläche verteilt sind.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the micro- and nanoparticles have an average diameter of 10 nm - 10 microns and at a distance of 10-3000 nm, preferably 50-1000 nm, structured as a function of the size of the deposited particles are distributed on the surface.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikeln durch ein Tauchverfahren oder ein Sprayverfahren oder Trockenverfahren im Anschluss oder unter Einwirkung eines Plasmas erfolgt.8. The method according to claim 1, characterized in that the coating with micro- and nanoparticles by a dipping process or a spray process or dry process is carried out after or under the action of a plasma.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- und Nanopartikel mit Nonylphenolen wie Antarox oder Gafac) und / oder nichtionischen Blockcopolymeren (z.B. Poloxamer, Poloxamine) ummantelt sind. 9. The method according to claim 1, characterized in that the micro- and nanoparticles with nonylphenols such as Antarox or Gafac) and / or nonionic block copolymers (eg Poloxamer, Poloxamine) are sheathed.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für die Beschichtungen Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, so dass die Beschichtungen bei Körpertemperatur stabil sind, jedoch in einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50-80 0C wieder entfernt werden.10. The method according to claim 1, characterized in that for the coatings lipids are selected with low melting point, so that the coatings are stable at body temperature, but are removed in a Chemodesinfektionswaschverfahren between 50-80 0 C again.
11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer bei Körpertemperatur stabilen Beschichtung einer Oberfläche mit Mikro- und Nanopartikeln aus Lipiden, die mit einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50-80 0C wieder entfernt werden können, dadurch gekennzeichnet, dass Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, die nach Überführung in Mikro- und Nanopartikel, vorzugsweise mittels Hochdruckhomogenisation auf der Materialoberfläche fixiert werden, vorzugsweise durch ein Tauchverfahren.11. The method of claim 10 for preparing a body temperature-stable coating of a surface with micro- and nanoparticles of lipids, which can be removed by a Chemodesinfektionswaschverfahren between 50-80 0 C, characterized in that low-melting lipids are selected, the after conversion into micro- and nanoparticles, preferably by means of high-pressure homogenization are fixed on the material surface, preferably by a dipping process.
12. Materialien oder medizinische Geräte, deren Oberfläche gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 beschichtet wurde.12. Materials or medical devices whose surface has been coated according to one of claims 1 to 11.
13. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder Materialien oder medizinische Geräte gemäß Anspruch 12 a) zur Keimreduzierung oder Entkeimung von Oberflächen und/ oder b) zur Immobilisierung von Mikro- und Nanopartikeln auf Oberflächen und/ oder c) zum Schutz von Oberflächen vor einem Neubewuchs mit Mikroorganismen und/ oder d) im Krankenhausbereich und/ oder e) bei der Herstellung von pharmazeutischen oder medizinischen Produkten und/ oder f) in der Transplantationsmedizin und/ oder g) bei der Aufbereitung von medizinischen Instrumenten und Geräten und/ oder h) als Antibiotikaträger und/ oder i) zur dauerhaften antimikrobiellen Ausrüstung von Nutzgeräten, vorzugsweise für Schalter sowie von anderen Oberflächen und Schutzfolien, die häufig mit der Hand berührt werden müssen, vorzugsweise von Griffen für medizinische Geräte und der Tastatur von Geräten und Computern und/ oder j) zur Verbesserung des Korrosionsschutzes und/ oder k) zur Oberflächenmodifikation von Implantaten oder in Slow-release-Systemen zur13. Use of the method according to one of claims 1 to 11 or materials or medical devices according to claim 12 a) for germ reduction or degermination of surfaces and / or b) for immobilization of micro- and nanoparticles on surfaces and / or c) for the protection of Surfaces from a new growth with microorganisms and / or d) in the hospital sector and / or e) in the manufacture of pharmaceutical or medical products and / or f) in transplantation medicine and / or g) in the reprocessing of medical instruments and equipment and / or (h) as an antibiotic carrier and / or (i) for the durable antimicrobial treatment of equipment, preferably switches and other surfaces and protective films which frequently need to be touched by hand, preferably handles for medical devices and the keyboard of devices and computers; or j) to improve the corrosion protection and / or k) for surface modification of implants or in slow-release systems for
Begünstigung des Einwachsens sowie zur Prävention Implantat-assoziierterFavor of ingrowth and prevention of implant-associated
Infektionen und/ oder 1) zur Verringerung der Gleitreibung oder zur Verbesserung der Gleiteigenschaften, insbesondere bei Kathetern und/ oder m) zur Beschleunigung des Zellwachstums oder zur Stimulation von Leukozyten oder zurInfections and / or 1) to reduce the sliding friction or to improve the sliding properties, especially in catheters and / or m) to accelerate cell growth or to stimulate leukocytes or
Aktivierung des retiko Io endothelialen Systems und/ oder n) zur Imprägnierung von textilen und/oder auf Zellulosebasis hergestellten Materialien oder als Abdeckmaterialien zur Wundversorgung und/ oder o) zur dosierten Freisetzung antimikrobieller Wirkstoffe und/oder p) zur dosierten Freisetzung immunstimulierender Wirkstoffe und/ oder q) zur Herstellung von Drug-delivery-Systemen bei Medizinprodukten und/ oder r) zur kontrollierten Entfernung der Mikro- und Nanopartikel von Oberflächen und/ oder s) zur Verbindung unterschiedlicher Materialien aus Kunststoffen, Naturstoffen und abgewandelten Naturstoffen mit Klebschichtdicken von 50 bis 5000 nm, vorzugsweiseActivation of the retiko Io endothelial system and / or n) for the impregnation of textile and / or cellulose-based materials or as covering materials for wound care and / or o) for the metered release of antimicrobial agents and / or p) for the metered release of immunostimulating agents and / or q) for the production of drug delivery systems in medical devices and / or r) for the controlled removal of micro- and nanoparticles from surfaces and / or s) for the connection of different materials from plastics, natural materials and modified natural materials with adhesive layer thicknesses of 50 to 5000 nm , preferably
100 bis 500nm. 100 to 500nm.
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