EP2152703A2 - Verfahren zur herstellung von scopinestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von scopinestern

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Publication number
EP2152703A2
EP2152703A2 EP08759488A EP08759488A EP2152703A2 EP 2152703 A2 EP2152703 A2 EP 2152703A2 EP 08759488 A EP08759488 A EP 08759488A EP 08759488 A EP08759488 A EP 08759488A EP 2152703 A2 EP2152703 A2 EP 2152703A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
methyl
hydrogen
hydroxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08759488A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Waldemar Pfrengle
Werner Rall
Jörg Brandenburg
Rolf Herter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP08759488A priority Critical patent/EP2152703A2/de
Publication of EP2152703A2 publication Critical patent/EP2152703A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Definitions

  • the invention relates to a novel process for preparing scopin esters of the general formula ⁇ _
  • Anticholinergics can be therapeutically useful in a variety of diseases. Special mention should be made, for example, of the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • WO 92/16528 proposes anticholinergics which have a scopin, tropenol or tropine skeleton.
  • WO 92/16528 also mentions processes for the preparation of these anticholinergics. Further processes for the preparation of esters of scopin are disclosed in EP 418 716 A1.
  • WO 03/064419 A1 also discloses processes for preparing the scopine esters of the general formula ⁇ _.
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 1.
  • X ' is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate;
  • R is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, -CF 3, CHF 2 or fluorine;
  • R1 and R2 are identical or different, -Ci-Cs-alkyl, which may optionally be substituted by -C3-C6-cycloalkyl, hydroxy or halogen, or R1 and R2 together a -C3-C5-alkylene bridge;
  • R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ' same or different, represent hydrogen, -C-
  • Y ' is a singly negatively charged anion, preferably chlorine, bromine, iodine,
  • Methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate may have the meanings given above,
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of hydroxy, methoxy, ethoxy,
  • the present invention preferably relates to a process for the preparation of compounds of the formula ⁇ _
  • X ' is an anion selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate;
  • R is hydroxy, methyl, CF 3 or fluorine
  • R1 and R2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl
  • R4 ' are identical or different, hydrogen, -CF3, -CHF2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine, wherein R ⁇ , R ⁇ ', R4 and R4' are identical or different, hydrogen, methyl, methoxy, hydroxy, -CF3, -CHF 2 or halogen and
  • R 6 and R 6 are each hydrogen or together a single bond; mean. characterized in that a compound of formula 2, wherein
  • Y ' may denote chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate and R1 and R2 may have the meanings given above,
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of hydroxy, methoxy, ethoxy, ON succinimide, ON-phthalimide, phenyloxy, nitrophenyloxy, fluorophenyloxy, pentafluorophenyloxy, vinyloxy, 2-allyloxy, -S-methyl, -S-ethyl and -S -Phenyl andR 6 and R 6 are each hydrogen or together a single bond and wherein R, R ⁇ , R ⁇ ', R ⁇ and R ⁇ ' may have any of the above meanings.
  • the present invention particularly preferably relates to a process for preparing compounds of the formula ⁇ _
  • R is hydroxy or methyl
  • R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl
  • Methoxy, hydroxy, -CF3, or fluoro preferably hydrogen or fluoro
  • R 6 and R 6 are each hydrogen or together denote a single bond, characterized in that a compound of formula 2,
  • Y ' may mean bromine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate and
  • R1 and R2 may have the meanings given above,
  • R is a radical selected from among hydroxy, ON-succinimide, ON-phthalimide, vinyloxy and 2-allyloxy, preferably vinyloxy and 2-allyloxy, and the radicals R, R 3 , R 4 , R 3 , R 4 , R 6 and R 6 may have one of the meanings given above, is reacted.
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula ⁇ _
  • X ' is a singly negatively charged anion, preferably chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate, in particular bromine; R methyl,
  • R 1 and R 2 are each methyl R 3 , R 3 ', R 4 and R 4 ' are each hydrogen and
  • R 6 and R 6 together represent a single bond
  • Y ' is a singly negatively charged anion, preferably chlorine, bromine, iodine,
  • Methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate especially bromine
  • R1 and R2 may have the meanings given above,
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of hydroxy, methoxy, ethoxy,
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 1.
  • X - is a single negatively charged anion, preferably chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate, in particular bromine;
  • Ri and R2 are each methyl and R 3 , R 4 , R 3 ' and R 4' are each hydrogen and
  • R 6 and R 6 are each hydrogen
  • Y - is a single negatively charged anion, preferably chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate, in particular bromine; and
  • R 1 and R 2 are each methyl
  • R 5 is a radical selected from among hydroxy, methoxy, ethoxy, ON-succinimide, ON-phthalimide, phenyloxy, nitrophenyloxy, fluorophenyloxy,
  • Pentafluorophenyloxy, vinyloxy, 2-allyloxy, -S-methyl, -S-ethyl and -S-phenyl means and
  • R 3 , R 4 , R 3 ' and R 4' are each hydrogen and R 6 and R 6 are each hydrogen, is reacted.
  • the compound of formula 3 is taken up in a suitable organic solvent, preferably in a polar organic solvent, more preferably in a solvent selected from the group consisting of acetonitrile, nitromethane, formamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide and dimethylacetamide , Of the aforementioned solvents, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone and dimethylacetamide are particularly preferred. Of particular importance according to the invention are dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, the latter being particularly preferred.
  • between 0.5 and 2 L, more preferably between 0.75 and 1.5 L of said solvent are used per mole of compound of formula 3.
  • organic or inorganic bases can be used.
  • organic bases preference is given to using alkali metal imidazolides which can be generated, for example, in situ from the alkali metals and imidazole or the alkali metal hydrides and imidazole, or alkali metal tertiary amylates which are commercially available.
  • Akaliimidazolide are preferably imidazolides of lithium, sodium or potassium, with sodium or lithium imidazolide being preferred according to the invention. Particular preference is given to using lithium imidazolide.
  • the alkali metal tertiary amylates used are preferably sodium tertiary amylate and potassium tertiary amylate, but especially sodium tertiary amylate.
  • Suitable inorganic bases are preferably hydrides of lithium, sodium or potassium. Particular preference is given to using sodium hydride as the inorganic base. Of all the abovementioned bases, lithiumimidazolide is particularly preferably used. If compounds of the formula ⁇ - be obtained in which R is hydroxy, instead of the above base-catalyzed reaction, a transesterification under milder reaction conditions may appear advantageous.
  • zeolites can advantageously be used as catalysts.
  • the reaction is carried out with one of the abovementioned bases, at least stoichiometric amounts of base are used per mole of compound 2 used. 2 to 1, 5 moles, preferably 1, 1 to 1, 3 moles of base are preferably used per mole of compound used.
  • the base is added in the form of a solution, which is the case in particular in the case of the lithiumimidazolide base, which is preferred in accordance with the invention and is generated in situ, the solvent which is already used to carry out the abovementioned steps is preferably used for this purpose.
  • the solvent which is already used to carry out the abovementioned steps is preferably used for this purpose.
  • After completion of base addition is in a temperature range of 15-35 ° C, preferably bwi 20-25 0 C over a period of 4-48 hours, preferably stirred for 8-36 hours.
  • a non-polar organic solvent preferably with a solvent selected from the group consisting of acetone, toluene, n-butyl acetate, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, particularly preferably toluene or acetone.
  • the crude product is separated and washed with the above-mentioned non-polar solvent.
  • the crude product may be treated with aqueous bromide solutions, e.g. Be treated with sodium or potassium bromide solution.
  • Y ' denotes chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate as starting material for the preparation of compounds of the formula ⁇ _
  • X is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate
  • R is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, CF 3 or fluorine and R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ', identical or different, are hydrogen, -C-
  • R 6 and R 6 are each hydrogen or together are a single bond.
  • the present invention preferably relates to the use of compounds of the formula 2
  • R is hydroxy, methyl, CF3 or fluorine and R3, R4, R3 'and R ⁇ 1 , identical or different, are hydrogen, methyl, methoxy,
  • R 6 and R 6 are each hydrogen or together are a single bond.
  • the present invention relates to the use of
  • Y ' bromine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate mean as starting material for the preparation of compounds of formula 1.
  • R is hydroxy or methyl; R3, R4, R3 'and R ⁇ 1 , same or different, hydrogen, methyl, methoxy,
  • R 6 and R 6 are each hydrogen or together a single bond
  • the invention relates to the use of a compound of formula 2
  • Y ' is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate
  • X is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate
  • R is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, CF 3 or fluorine; preferably methyl
  • R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ' same or different, represent hydrogen, -C-
  • R 6 and R 6 together denote a single bond, preferably in the presence of an alkali metal salt of tertiary amylate as the base, in particular in the presence of Nathum tertiary amylate as the base.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula 2
  • R3, R4 R3 ' and R4' are hydrogen.
  • the reactor contents are cooled to 0- 3 ° C and slowly added at a temperature of 0-7 0 C 1, 38 liters of HBr, 33% in glacial acetic acid. After the end of the addition is for 15 minutes stirred and then added 9.64 liters of isopropanol. The suspension is stirred overnight at 0-3 0 C, filtered, the filter cake washed with 1, 5 liters of isopropanol and then dried in vacuo at 45 ° C. The crude product thus obtained is then dissolved in 7.39 liters of G water at 60 0 C. By addition of hydrobromic acid 48%, the pH of the solution is adjusted to a value in the range of pH 3.0 to 4.0.
  • the solution is clarified by filtration over activated charcoal, the filtrate is cooled to 0-3 0 C whereby the product crystallizes.
  • the suspension thus obtained is stirred for 4-5 hours at 0-3 ° C, filtered off with suction, washed with 1, 5 liters of water and dried in a vacuum oven at 45 ° C.
  • Example 3 2,2-Diphenylpropionic acid copinester methobromide 1. Preparation of: 2,2-diphenylpropionic acid copopropene methobromide (crude product):
  • the reactor contents are heated to 25 ° C and stirred at this temperature for 5 hours. Then 125 L isopropyl alcohol are added at 16 ° C and the reaction mixture at 16 - 21 0 C with 28.59 kg (116.59 mol) of hydrogen bromide 33% in acetic acid.
  • the feed vessel is rinsed with 17.9 L isopropyl alcohol.
  • the suspension is at 23 ° C Stirred for 14 hours.
  • the reactor contents are cooled to 2 ° C. within 30 minutes and stirred at this temperature for 3 hours.
  • the crude product is centrifuged off, washed twice with 35.7 l of isopropyl alcohol and dried in a vacuum oven under vacuum with nitrogen as a trailing gas at 45 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Scopinestern der allgemeinen Formel (1), worin X -, R, R1 , R2 , R3, R4, R3',R4', R6 und R6' die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können.

Description

Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Scopinestern der allgemeinen Formel Λ_
worin X - und die Gruppen R, R1 , R2, R3, R3', R4 und R4', R6 und R6' die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können.
Hintergrund der Erfindung Anticholinergika können bei einer Vielzahl von Erkrankungen therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden. Hervorzuheben sind hier beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Zur Therapie dieser Erkrankungen werden beispielsweise durch die WO 92/16528 Anticholinergika vorgeschlagen, die ein Scopin-, Tropenol- oder auch Tropin-Grundgerüst aufweisen. In WO 92/16528 werden auch Verfahren zur Herstellung dieser Anticholinergika erwähnt. Weitere Verfahren zur Herstellung von Estern des Scopins werden in EP 418 716 A1 offenbart.
Die Scopinester der allgemeinen Formel Λ_ sind bereits aus der WO 03/064419 A1 bekannt. Weiterhin offenbart auch WO 03/064419 A1 Verfahren zur Herstellung der Scopinester der allgemeinen Formel Λ_.
Neben den in der WO 92/16528 offenbarten Syntheseverfahren zur Herstellung von Scopinestern werden beispielsweise auch in der EP 418 716 A1 Verfahren zur Herstellung von Estern des Scopins offenbart. Dieaus WO 92/16528 und aus EP 418 716 A1 sowie aus der WO 92/16528 bekannten Herstellverfahren sind auch zur Herstellung der Verbindungen der Formel Λ_ anwendbar. Allerdings handelt es sich bei diesen synthetischen Zugängen um teilweise sehr komplexe, aus mehreren Syntheseschritten bestehende Vorgehensweisen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Syntheseverfahren zur Herstellung der Scopinester nach Formel 1. bereitzustellen, welches einen einfacheren synthetischen Zugang zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Λ_ ermöglicht, vorzugsweise ein einstufiges Syntheseverfahren.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel Λ_
worin X - und die Gruppen R, R1 , R2, R3, R3', R4 , R4', R6 und R6' die nachstehend genannten Bedeutungen haben, in einem einzigen Reaktionsschritt erhalten werden können, wenn als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel 2
zum Einsatz gelangen.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
worin
X ' ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, -Ci -Cs-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylen-Brücke;
R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C-| -C4-Alkyl,
-C-| -C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, R6 und R6 Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2
worin
Y ' ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise Chlor, Brom, lod,
Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten kann, und R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben kann,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3 worin
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S-Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet und worin R, R^, R3', R4 J R4' J R6 unc| R6' dje vorstehend genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel λ_
worin X ' ein Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy, Methyl, CF3 oder Fluor
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl
R3, R4; R3' unc| R4'; gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor bedeuten, worin Rß, Rß', R4 und R4' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2 oder Halogen und
R6 und R6 jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung; bedeuten. dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2, worin
Y ' Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten kann und R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben kann,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3
worin
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S-Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet undR6 und R6 jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung und worin R, Rß, Rß', R^ und R^' eine der vorstehenden Bedeutungen haben können, umgesetzt wird.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_
worin
X ' Brom, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy oder Methyl R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl
R3, Rß\ R4 unc| R4' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl,
Methoxy, Hydroxy, -CF3, oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, und
R6 und R6 jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2,
worin
Y ' Brom, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten kann und
R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben kann,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3 worin
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Vinyloxy und 2-Allyloxy, bevorzugt Vinyloxy und 2-Allyloxy, bedeutet und die Reste R, R3, R4, R3, R4 , R6 und R6 eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_
worin
X ' ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, insbesondere Brom; R Methyl,
R1 und R2 jeweils Methyl R3, R3', R4 und R4' jeweils Wasserstoff und
R6 und R6 gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2 worin
Y ' ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise Chlor, Brom, lod,
Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, insbesondere Brom; und
R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben kann,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3
worin
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S-Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet und die Reste R, R3, R4, R3' , R4' , R6 und R6' eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
worin X - ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, insbesondere Brom;
R Methyl,
Ri und R2 jeweils Methyl und R3, R4, R3' und R4' jeweils Wasserstoff und
R6 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2
worin Y - ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, insbesondere Brom; und
R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3 worin
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy,
Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S-Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet und
R Methyl und
R3, R4, R3' und R4' jeweils Wasserstoff und R6 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, umgesetzt wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann wie nachfolgend beschrieben vorgegangen werden.
In einem ersten Schritt wird die Verbindung der Formel 3 in einem geeigneten organischen Lösmittel, vorzugsweise in einem polaren organischen Lösemittel, besonders bevorzugt in einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Nitromethan, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid aufgenommen, wobei von vorstehend genannten Lösemitteln Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon und Dimethylacetamid besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon, wobei letzteres besonders bevorzugt ist.
Pro Mol engesetzte Verbindung der Formel 3 gelangen vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 L, besonders bevorzugt zwischen 0,75 und 1 ,5 L des genannten Lösemittels zum Einsatz.
Je nach Wahl der Verbindung der Formel 3 kann es gegebenenfalls sinnvoll sein, diese vor Umsetzung mit der Verbindung der Formel 2 zu aktivieren. Werden als Verbindung der Formel 3 solche Derivate eingesetzt, in denen R = Hydroxyl bedeutet, ist beispielsweise der Einsatz entsprechender Aktivierungsreagenzien wie Carbonyldiimidazol, Carbonyldi-1 ,2,4-triazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Ethyl- dimethylaminopropylcarbodiimid erfindungsgemäß bevorzugt, wobei in diesem Zusammenhang die Verwendung von Carbonyldiimidazol besonders bevorzugt ist. Pro Mol eingesetzte Verbindung 3 mit R=Hydroxy werden zwischen 1 - 2 Mol des Kopplungsreagenzes verwendet. Bevorzugt gelangen 1 - 1 ,5 Mol des Kopplungsreagenzes zum Einsatz. Gelangen vorstehend genannte
Kopplungsreagentien, wie im Falle von R= Hydroxy bevorzugt, zum Einsatz wird die dann erhaltene Reaktionsmischung vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 15-35°C, vorzugsweise bwi 20-250C über einen Zeitraum von 1 -8 Stunden, vorzugsweise 3-7 Stunden gerührt, bevor wie nachfolgend beschrieben weiter umgesetzt wird.
Die Reaktionsmischung von 3 in vorstehend genanntem Lösemittel, gegebenenfalls nach Zusatz eines der vorstehend genannten Kopplungsreagenzien im Falle von R=Hydroxy, wird sodann auf eine Temperatur von kleiner 300C, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen -20°C und 200C, besonders bevorzugt auf eine
Temperatur zwischen -10°C und 5°C eingestellt und mit der Verbindung der Formel 2 versetzt. Bezogen auf ursprünglich eingesetzte Verbindung 3 können stöchiometrische Mengen an Verbindung der Formel 2 zugegeben werden. Erfindungsgemäß bevorzugt liegt 3 allerdings im Vergleich zu 2 im Überschuß vor. Pro Mol eingesetzte Verbindung 3 gelangen erfindungsgemäß zwischen 0,5 und 1 Mol, vorzugsweise zwischen 0,7 und 0,95 Mol, besonders bevorzugt zwischen 0,75 und 0,9 Mol 2 zur Anwendung.
Vorstehend genannte Reaktionsmischung wird anschließend mit einer in einem der vorstehend genannten Lösemittel gelösten geeigneten Base versetzt. Hierbei können organische oder anorganische Basen zum Einsatz gelangen. Als organische Basen werden bevorzugt Alkaliimidazolide , welche besiepielsweise in situ aus den Alkalimetallen und Imidazol oder den Alkalimetallhydriden und Imidazol generiert werden können, oder Alkalimetall-tertiär-Amylate, die kommerziell erhältlich sind, verwendet. Als Akaliimidazolide kommen bevorzugt Imidazolide des Lithiums, Natriums oder Kaliums in Betracht, wobei Natrium- oder Lithiumimidazolid erfindungsgemäß bevorzugt sind. Besonders bevorzugt gelangt Lithiumimidazolid zum Einsatz. Als Alkalimetall-tertiär-Amylate kommen vorzugsweise Natrium-tertiär- Amylat und Kalium-tertiär-Amylat, insbesondere aber Natrium-tertiär-Amylat zum Einsatz. Als anorganische Base kommen vorzugsweise Hydride des Lithiums, Natriums oder Kaliums in Betracht. Besonders bevorzugt wird als anorganische Base Natriumhydrid eingesetzt. Von allen vorstehend genannten Basen gelangt besonders bevorzugt Lithiumimidazolid zur Anwendung. Sollen Verbindungen der Formel Λ_ erhalten werden, in denen R für Hydroxy steht steht, kann anstelle der vorstehend genannten basenkatalysierten Umsetzung auch eine Umesterung unter milderen Reaktionsbedingungen vorteilhaft erscheinen. Hierbei können vorteilhaft Zeolithe als Katalysatoren genutzt werden.
Wird die Umsetzung mit einer der vorstehend genannten Basen durchgeführt, werden pro Mol eingesetzte Verbindung 2 wenigstens stöchiomethsche Mengen an Base eingesetzt. Bevorzugt werden pro Mol eingesetzte Verbindung 2 1 bis 1 ,5 Mol, vorzugsweise 1 ,1 bis 1 ,3 Mol Base verwendet. Wird die Base in Form einer Lösung zugegeben, was insbesondere im Falle der erfindungsgemäß bevorzugten und zuvor in situ generierten Base Lithiumimidazolid der Fall ist, gelangt hierfür vorzugsweise dasjenige Lösemittel zur Anwendung, welches bereits zur Durchführung der vorstehend genannten Schritte Verwendung findet. Pro Mol engesetzte Base gelangen vorzugsweise zwischen 0,3 und 1 ,3 L, besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 1 L des genannten Lösemittels zum Einsatz. Nach beendeter Basenzugabe wird in einem Temperaturbereich von 15-35°C, vorzugsweise bwi 20-250C über einen Zeitraum von 4-48 Stunden, vorzugsweise 8-36 Stunden gerührt.
Zu der so entstandenen Suspension wird bei konstanter Temperatur eine Säure H-X gegeben. Die Wahl der Säure bestimmt sich dabei nach dem Anion X' im gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel λ_. Insofern im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt solche Verbindungen der allgemeinen Formel Λ_ synthetisiert werden, in denen X' für Bromid steht, wird die nachfolgende Vorgehensweise für die Herstellung der erfindungsgemäß bevorzugten Bromid- haltigen Endprodukte der Formel 1. beschrieben. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß eine entsprechende Vorgehensweise durch Wahl des geeigneten Reagenzes H-X in analoger Art und Weise auch zur Herstellung solcher Verbindungen Verwendung finden kann, in denen X' nicht Bromid bedeutet.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. mit X = Bromid werden bezogen auf eingesetzte Verbindung der Formel 3 vorzugsweise 2 bis 4 Mol, bevorzugt 2 bis 3 Mol, besonders bevorzugt 2,2 bis 2,6 Mol Bromwasserstoff bei konstanter Temperatur gegeben. Der verwendete Bromwasserstoff kann hierbei entweder in gasförmiger Form oder in Form, vorzugsweise gesättigter, Lösungen zugegeben werden. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Zugabe an Bromwasserstoff in Eisessig gelöster Form. Besonders bevorzugt gelangt hierbei eine 33%-ige Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig zum Einsatz. Nach beendeter Zugabe wird bei konstanter Temperatur, gegebenfalls auch unter Eiskühlung nachgerührt (zwischen 0,5 und 6 Stunden)
Abschließend wird die erhaltene Lösung mit einem unpolareren organischen Lösemittel, vorzugsweise mit einem Lösmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Toluol, n-Buthylacetat, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, besonders bevorzugt Toluol oder Aceton versetzt.
Nach guter Durchmischung wird das auskristallisierte Produkt abgetrennt und mit dem vorstehend genannten unpolaren Lösemittel gewaschen. Zur Abtrennung wasserlöslicher Verunreinigungen kann das Rohprodukt mit wässerigen Bromidlösungen z.B. Natrium oder Kaliumbromidlösung behandelt werden.
Eine weitergehende Reinigung der so erhaltenen Verbindungen der Formel 1. kann, sofern erforderlich, durch Chromatographie über Kieselgel oder mittels
Umkristallisation aus geeigneten Lösemitteln wie z.B. Wasser oder niederen Alkoholen, wie beispielsweise Isopropanol erfolgen.
Durch die Verwendung der im Stand der Technik bekannten Verbindungen der Formel 2 als Ausgangsmaterialien zur Synthese der Strukturen der Formel 1. gelingt ein Zugang zu diesen anticholinerg wirksamen Strukturen in nur einem Reaktionsschritt.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 2
+ Me
Me- -N'
Y
OH 2 worin
Y ' Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_
worin
X - Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy, Ci -C4-Alkyl, Ci -C4-Alkoxy, CF3 oder Fluor und R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C-| -C4-Alkyl,
-C-i -C^-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen und R6 und R6 jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Einzelbindung bedeuten.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 2
worin Y ' Brom, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_
worin
X ' Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy, Methyl, CF3 oder Fluor und R3, R4, R3' und R^1, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methoxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2 oder Halogen und
R6 und R6 jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Einzelbindung bedeuten.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von
Verbindungen der Formel 2
worin
Y ' Brom, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
worin
X ' Brom, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy oder Methyl; R3, R4, R3' und R^1, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methoxy,
Hydroxy, -CF3 oder Fluor und R6 und R6 jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Einzelbindung
bedeuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel 2
worin
Y ' Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeutet,
als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_ worin
X - Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy, Ci -C4-Alkyl, Ci -C4-Alkoxy, CF3 oder Fluor; vorzugsweise Methyl
R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C-| -C4-Alkyl,
-Ci -C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, vorzugsweise jeweils Wasserstoff, und R6 und R6 gemeinsam eine Einfachbindung, bedeuten, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes von tertiär-Amylat als Base, insbesondere in Gegenwart von Nathum-tertiär-Amylat als Base.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration exemplarisch durchgeführter Syntheseverfahren. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 2
worin Y - Brom bedeutet, als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1,
worin
X - Brom,
R Methyl und
R3, R4 R3' und R4' Wasserstoff bedeuten.
Beispiel 1 : Q-Methyl-fluoren-Q-carbonsäurescopinester-Methobromid
Zu einer Lösung bestehend aus 710,8 g (4,384 Mol) 1 ,1 -Carbonyldiimidazol in 8,43 Liter N-Methylpyrrolidon gibt man 900,0 g (4,013 Mol) 9-Methyl-fluoren-9- carbonsäure und rührt die Reaktionsmischung 2,5-3,0 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden 843,4 g (3,372 Mol) Scopinmethobromid sowie 408,4 g (3,709 Mol) Natrium-tert.-amylat portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3,0-3,5 Stunden auf 40-450C erwärmt. Anschließend wird der Reaktorinhalt auf 0- 3°C abgekühlt und bei einer Temperatur von 0-70C 1 ,38 Liter HBr, 33%ig in Eisessig, langsam zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird für 15 Minuten nachgerührt und anschließend 9,64 Liter Isopropanol zudosiert. Die Suspension wird über Nacht bei 0-30C nachgerührt, filtriert, der Filterkuchen mit 1 ,5 Liter Isopropanol nachgewaschen und anschl. im Vakuum bei 45°C getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend in 7,39 Liter G-Wasser bei 600C gelöst. Durch Zugabe von Bromwasserstoffsäure 48%ig wird der pH Wert der Lösung auf einen Wert im Bereich pH 3,0 bis 4,0 eingestellt. Die Lösung wird über Aktiv-Kohle klarfiltriert, das Filtrat auf 0-30C abgekühlt wobei das Produkt kristallisiert. Die so erhaltene Suspension wird 4-5 Stunden bei 0-3°C nachgerührt, abgesaugt, mit 1 ,5 Liter Wasser nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C getrocknet.
In analoger Art und Weise kann in einem Syntheseschritt erhalten werden:
Beispiel 2 : g-Fluor-fluoren-g-carbonsäurescopinester Methobromid
Beispiel 3: 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 1. Herstellung von : 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid (Rohprodukt):
10,53 kg (64,97 mol) 1 ,1 -Carbonyldiimidazol werden in 101 ,8 L N-Methylpyrrolidon gelöst. Bei einer Produkttemperatur von 25°C werden portionsweise 14,70 kg (64,97 mol) 2,2-Diphenylpropionsäure eingetragen. Der Reaktorinhalt wird 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann auf 2°C abgekühlt. 12,50 kg (49,79 mol) BEA 2180 Alkohol und 6,54 kg (59,37 mol) Natrium tert.-amylat werden nacheinander bei maximal 7°C zugegeben. Der Trichter wird mit 8,9 L N-Methylpyrrolidon gespült. Die erhaltene Suspension wird 20 Minuten bei 7°C gerührt. Der Reaktorinhalt wird auf 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend werden 125 L Isopropylalkohol bei 16°C zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 16 - 210C mit 28,59 kg (116,59 mol) Bromwasserstoff 33% in Essigsäure versetzt. Das Zulaufgefäß wird mit 17,9 L Isopropylalkohol gespült. Die Suspension wird bei 23°C 14 Std. gerührt. Der Reaktorinhalt wird innerhalb von 30 Minuten auf 2°C abgekühlt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Rohprodukt wird abzentrifugiert, zweimal mit je 35,7 L Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank im Vakuum mit Stickstoff als Schleppgas bei 45°C getrocknet.
2. Umkristallisation aus Isopropanol:
8,00 kg (17,45 mol) des 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid- Rohprodukteswerden in 168 L Isopropylalkohol unter Rückfluss gelöst. Nach Abkühlen knapp unter die Rückflusstemperatur (79°C) wird über einen Druckfilter in einen 2. Reaktor klarfiltriert. Über den 1. Reaktor wird der Druckfilter und die Schläuche mit 16 L Isopropylalkohol gespült. Das Filtrat im 2. Reaktor wird zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 700C wird mit 3,2 g bereits aus Isopropanol umkristallisiertem 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid angeimpft und innerhalb von 3,5 Std. auf 00C abgekühlt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird noch 3 Std. bei 00C gerührt. Die Suspension wird abzentrifugiert und das Produkt mit 32 L kaltem Isopropylalkohol gewaschen. Das aus Isopropanol umkristallisierte 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid wird bei 45°C im Vakuumtrockner getrocknet, dann im Reibschnitzler durch ein 2 mm Sieb passiert.
3. Umkristallisation aus Wasser:
10,00 kg (21 ,8 mol) 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid werden in 70 L G-Wasser bei 400C gelöst. Die Lösung wird auf 25°C abgekühlt und mit 5,0 g aus Wasser umkristallisiertem 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid angeimpft. Innerhalb von 30 Minuten wird auf 200C abgekühlt und 2 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Innerhalb von 1 Std. wird auf 0°C abgekühlt und 2,5 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wird abzentrifugiert und das Produkt mit 20 L eiskaltem G-Wasser gewaschen. Das aus Wasser umkristallisierte 2,2- Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid wird bei 500C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Je nach Reinheitsgrad des 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid- Rohproduktes kann entweder nur aus Isopropanol oder aus Isopropanol und anschließend aus Wasser umkristallisiert werden.

Claims

Patentansprüche
1 ) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1
worin
X ' ein einfach negativ geladenes Anion,
R Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, -Ci -Cs-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylen-Brücke;
R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C-| -C4-Alkyl,
-C-i -C^-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen
R6 und R6 Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung; bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2
worin Y ' ein einfach negativ geladendes Anion, und
R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3
worin
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S-Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet und worin R, Rß, Rß', R^, R4'J R6 und R6 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
2) Verfahren nach Anspruch 1 , zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_, worin X ' ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, lod,
Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat R Hydroxy, Methyl, CF3 oder Fluor; R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, R3, R3', R4 und R4' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2 oder Halogen und
R6 und R6 Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2, worin Y ' Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten kann, und die Reste R1 und R2 eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3, worin R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, O-N-Succinimid,
O-N-Phtalimid, Vinyloxy und 2-Allyloxy bedeutet, R6 und R6 Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung, und die Reste R, R3, R4, R3 und R4 eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel Λ_ , worin
X ' Brom, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat; R Hydroxy oder Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, R3, R3', R4 und R4' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl,
Methoxy, Hydroxy, -CF3 und Fluor, und R6 und R6 Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung,
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2, worin
Y ' Brom, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeuten kann, und die Reste R1 und R2 eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können,
in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3, worin
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Vinyloxy und 2-Allyloxy, bevorzugt Vinyloxy und 2-Allyloxy,
R6 und R6 Wasserstoff oder gemeinsam eine Einfachbindung, und die Reste R, R3, R4, R3 und R4 eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird.
4) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1. , worin X " Brom
R Methyl;
R1 und R2 jeweils Methyl R3, R3', R4 und R4' jeweils Wasserstoff und R6 und R6 gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2, worin Y ' Brom und
R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3, worin R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, O-N-
Succinimid, O-N-Phtalimid, Vinyloxy und 2-Allyloxy, bevorzugt Vinyloxy und 2-Allyloxy,
R Methyl und
R3, R4, R3'und R4' jeweils Wasserstoff und R6 und R6 gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten, umgesetzt wird.
5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1. , worin X " Brom
R Methyl;
R1 und R2 jeweils Methyl
R3, R3', R4 und R4' jeweils Wasserstoff und
R6 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2, worin
Y ' Brom und
R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3, worin
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, O-N- Succinimid, O-N-Phtalimid, Vinyloxy und 2-Allyloxy, bevorzugt Vinyloxy und 2-Allyloxy,
R Methyl und
R3, R4, R3' und R4' jeweils Wasserstoff und
R6 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, umgesetzt wird.
6) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Nitromethan, Formamid, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid durchgeführt wird.
7) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle der Verwendung einer Verbindung der Formel 3, in der R5 =OH bedeutet, Aktivierungsreagenzien ausgewählt aus der Gruppe Carbonyldiimidazol, Carbonyldi-1 ,2,4-triazol, Dicyclohexylcarbodiimid und Ethyl- dimethylaminopropylcarbodünnid zur Anwendung gelangen.
8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von kleiner 300C, vorzugsweise auf eine
Temperatur zwischen -200C und 20°C durchgeführt wird.
9) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt wird.
10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes von tertiär-Amylat als Base durchgeführt wird.
1 1 ) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Natrium-tertiär-Amylat als Base durchgeführt wird.
12) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fall, in dem in den Verbindungen der Formel 1. R für Hydroxy steht, die Umsetzung in Gegenwart von Zeolithe als Katalysator durchgeführt wird.
13) Verwendung einer Verbindung der Formel 2
worin Y ' Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeutet,
als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_
worin
X ' Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy, C-i -C^Alkyl, C-| -C4-Alkoxy, CF3 oder Fluor; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C-| -C4-Alkyl,
-C-| -C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, und R6 und R6 gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten.
14) Verwendung einer Verbindung der Formel 2
worin
Y ' Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat bedeutet,
als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel Λ_ worin
X ■ Chlor, Brom, lod, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat;
R Hydroxy, C-| -C4-Alkyl, Ci -C4-Alkoxy, CF3 oder Fluor; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C-| -C4-Alkyl,
-C-i -C^-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, und
R6 und R6 gemeinsam eine Einfachbindung, bedeuten, in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes von tertiär-Amylat als Base, insbesondere in Gegenwart von Natrium-tertiär-Amylat als Base.
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