EP2150531A2 - Novel vanilloid receptor ligands, and their use for the production of pharmaceuticals - Google Patents

Novel vanilloid receptor ligands, and their use for the production of pharmaceuticals

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Publication number
EP2150531A2
EP2150531A2 EP08748889A EP08748889A EP2150531A2 EP 2150531 A2 EP2150531 A2 EP 2150531A2 EP 08748889 A EP08748889 A EP 08748889A EP 08748889 A EP08748889 A EP 08748889A EP 2150531 A2 EP2150531 A2 EP 2150531A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methyl
trifluoromethyl
fluoro
methylsulfonamido
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08748889A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Robert Frank
Gregor Bahrenberg
Thomas Christoph
Klaus Schiene
Jean De Vry
Derek John Saunders
Bernd Sundermann
Jeewoo Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel vanilloid receptor ligands, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • a suitable starting point for the treatment of pain in particular pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, most preferably neuropathic pain; represents the vanilloid receptor subtype 1 (VR1 / TRPV1), which is often referred to as the capsaicin receptor.
  • This receptor is u.a. by vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
  • An object of the present invention was therefore to provide novel compounds which are particularly suitable as pharmacological agents in medicaments, preferably in medicaments for the treatment of disorders or diseases mediated, at least in part, by vanilloid receptors 1 (VR1 / TRPV1 receptors).
  • VR1 / TRPV1 receptors vanilloid receptors 1
  • the substituted compounds of general formula I given below have an excellent affinity for the vanilloid receptor of subtype 1 (VR1 / TRPV1 receptor) and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which at least partially mediated by vanilloid receptors 1 (VR1 / TRPV1). Also, the substituted compounds of general formula I given below have anti-inflammatory activity.
  • D is N or CH
  • R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -O-CFH 2 ; -0-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or is an unsubstituted or at least monosubstituted tert-butyl radical;
  • R 2 for -NHR 7 ; -NR 8 R 9 ; -OR 10 ; -SR 11 ;
  • a ring member having 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or ⁇ -membered cycloaliphatic radical, each having a carbon atom in the Ring of the cycloaliphatic radical is bonded to the skeleton and may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 independently of one another, respectively
  • a ring member having 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered cycloaliphatic radical having a saturated or unsaturated , unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system condensed and / or can be bonded via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted d ⁇ -Alkylen group or 2- to 6-membered heteroalkylene group;
  • R 8 and R 9 in each case together with the nitrogen atom connecting them as a ring member a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered, optionally at least one other Heteroatom form a ring member having heterocycloaliphatic radical which may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system;
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl;
  • R 17 is a linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted aliphatic C 1-10 radical;
  • hetero cycloaliphatic radicals may each optionally have 1, 2 or 3 (further) heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • heteroaryl radicals in each case optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur as ring member (s).
  • heteroalkylene denotes an alkylene chain in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom selected independently of one another from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH)
  • Heteroalkylene groups may preferably be 1, 2 or 3 heteroatom (s), particularly preferably a heteroatom, independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain member (s)
  • Heteroalkylen groups may preferably 2-6-membered, more preferably 2- or 3-membered.
  • Examples include heteroalkylene groups such as -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3) -O-CH 2 -, - (CHz) -O-, - (CHz) 2 -O -, - (CH 2 ) S -O-, - (CH 2 ) 4 -O-, -O- (CH 2 ) -, -O- (CH 2 ) 2 -, -O- (CH 2 ) 3 - , -O- (CHz) 4 -, -C (C 2 H 5 ) (H) -O-, -O-C (C 2 H 5 ) (H) -, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -S-CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH- and -CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 called.
  • substituents have a linear or branched C 6 alkylene group, this may preferably be selected from the group consisting of - (CH 2) -, - (CHz) 2 -, -C (H) (CH 3 ) -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) S-, -C (H) (C (H) (CH 3 ) Z) - and -C ( C 2 H 5 ) (H) -.
  • C 1- I 0 aliphatic radicals can stand for a Ci-io alkyl, C 2- io-alkenyl or C 2- io alkynyl radical.
  • C 2- I 0 alkenyl radicals have at least one, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon-carbon double bonds, and C i 0 2- alkynyl radicals at least one, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon-carbon triple bonds.
  • C M o-alkyl radicals are preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-methyl-but- 1-yl, 2-pentyl, 3-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 4-methyl-pent-1-yl, (3,3) -dimethyl-but-1-yl, n-hexyl, n- Heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, n-octyl, n-nonyl, 2-nonyl, 3-nonyl, 4-nonyl, 5-nonyl and (2,6) -dimethyl-hept-4 yl optionally with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently selected from the group consisting of
  • C 2- io-alkenyl radicals are selected from the group consisting of vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-propen-1-yl, 3 -Methyl-but-2-en-1-yl, (3,3) -dimethyl-but-1-enyl, 2-methyl-buten-2-yl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4 Pentenyl, 1-hexenyl, 1-heptenyl and 1-octenyl optionally with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH , -NH 2 , -SH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O- CH (CHs) 2 , -OC (CH 3 ) 3 , -S-CH 3 , -SC
  • alkynyl radicals C 2 i are preferably selected from the group consisting of (3,3) -dimethyl-but-1-ynyl, 4-methyl-pent-1-ynyl, 1-hexynyl, ethynyl, 1- Propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl and 4-pentynyl, optionally with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -OC (CH 3) 3, -S-CH 3, -SC 2 H 5, -S-CH (CH 3) 2, -S-C (CH
  • Particularly preferred optionally substituted C 1-10 aliphatic radicals are selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 2 Cl, -CCl 2 F, -CCl 3 , -CBr 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O-CF 3 , -CH 2 -SF 3 , -CH 2 -NH 2 , -CH 2 -OH, -CH 2 -SH, -CH 2 - NH-CH 3 , -CH 2 -N (CH 3 J 2 , -CH 2 -N (C 2 Hg) 2 , -CH 2 -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), ethyl, -CF 2 -CH 3 , -CHF-CF 2 Cl, -CF 2 -CFCI 2 , -CFCI-CF 2 Cl, -CFCI-
  • substituents are a (hetero) cycloaliphatic radical which may optionally be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system, this may preferably be selected from the group consisting of Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, azepanyl, Azocanyl, cyclobutyl,
  • Hetero cycloaliphatic radicals can form a spirocyclic radical in the sense of the present invention with a further (hetero) cycloaliphatic radical via a common carbon atom in both rings.
  • Suitable spirocyclic radicals are a 6-aza-spiro [2.5] octyl radical, 8-azaspiro [4.5] decyl radical and a 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl radical. Called remainder.
  • substituents are an aryl radical, this may preferably be selected from the group consisting of phenyl and naphthyl (1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • substituents is a heteroaryl radical
  • this may preferably be selected from the group consisting of tetrazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyranyl, triazolyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, benzo [b] furanyl, benzo [b] thiophenyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
  • Suitable aryl and heteroaryl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted and which have been condensed with a monocyclic or bicyclic ring system are, for example, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,4) -tetrahydroquinolinyl, ( 1, 2, 3, 4) -tetrahydroisoquinolinyl, (2,3) -dihydro-1H-isoindolyl, (1,2,3,4) -tetrahydronaphthyl, (2,3) -dihydrobenzo [1,4] dioxinyl, ( 2,3) - dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxinyl, benzo [1,3] dioxolyl and (1,4) benzodioxanyl.
  • a polycyclic ring system such as a bicyclic ring system
  • the different rings may have a different degree of saturation, i. be saturated or unsaturated.
  • a polycyclic ring system is a bicyclic ring system.
  • R 2 and A are each as defined above;
  • A is a radical selected from the group consisting of
  • R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -0-CFH 2 ; -O-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or is a tert-butyl radical, each unsubstituted or having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, - CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -NH-CH 3 and -NH-C 2 H 5 may be substituted;
  • R 2 for -NHR 7 ; -NR 8 R 9 ; -OR 10 ; -SR 11 ;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 independently of one another, respectively
  • -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O- CH 2 -, -CH 2 -CH (CHs) -O-CH 2 -, - ( CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 group may be bonded and / or in each case unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group from
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as ring member a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [ 3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl, Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and Form thiomorpholinyl, each unsubsti
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; iso-butyl, sec-butyl; -O-phenyl; -0-CH 3; -0-C 2 H 5 ; -OC (CH 3 ) 3 ; -O- CH (CH 3 J 2 or -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ; and R 17 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-p
  • D is N or CH
  • R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -O-CFH 2 ; -O-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br;
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as ring member, are a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl , Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl,
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br;
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as ring member, are a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl , Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl,
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl;
  • D is N or CH
  • R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br;
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as a ring member form a radical selected from the group consisting of azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl, each of which is unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and n-pentyl may be substituted;
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each H;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br;
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as a ring member form a radical selected from the group consisting of azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl, each of which is unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and n-pentyl may be substituted; R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each H;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
  • D is N or CH
  • R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -O-CFH 2 ; -0-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ;
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl , n-octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl,
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br;
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl , n-octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3-pentenyl; is a radical selected from the group consist
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
  • D is N or CH
  • R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br;
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl and sec-butyl;
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each H;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br;
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl and tert-butyl;
  • R> 1 1 2 ⁇ 1 D R1 1 3 J , D R1 1 4 4 , R D 1 1 5 0 and R 1 1 6 0 are each H;
  • R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
  • Another preferred subject matter of the present invention are also compounds of the general formulas A, B, C and D.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each H; F; Cl; Br; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; iso-butyl, sec-butyl; -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ; R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
  • R 17 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • the Ca 2+ influx is determined using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA). quantified as described below.
  • the compound may be 2- (3-fluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -N- (4-methyl-6'-trifluoromethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'-bipyridinyl] 3'-ylmethyl) - butyramide, in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates, be excluded.
  • a further subject matter of the present invention is a process for the preparation of compounds of the above-indicated general formulas I, Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4, Ib1, Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ib 1 A, B, C and D according to the at least one compound of general formula II,
  • R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning and R is hydrogen or a linear or branched C- ⁇ - 6 alkyl radical, in a reaction medium, in the presence of at least one reducing agent, preferably in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of sodium hydride, sodium, potassium hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and di (isobutyl) aluminum hydride to at least one compound of general formula III,
  • R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning, and if necessary this is purified and / or isolated,
  • R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning, and if necessary this is purified and / or isolated,
  • At least one compound of general formula IV in a reaction medium in the presence of at least one reducing agent, preferably in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and di (isobutyl) aluminum hydride
  • a catalyst preferably in the presence of a catalyst based on platinum or palladium, more preferably in the presence of palladium on carbon, and in the presence of hydrogen or in the presence of hydrazine or in a reaction medium in the presence of triphenylphosphine
  • R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning, and if necessary this is purified and / or isolated,
  • At least one catalyst in the presence of at least one catalyst, preferably in the presence of at least one catalyst based on palladium or platinum, more preferably in the presence of palladium on carbon, under a hydrogen atmosphere, if appropriate in the presence of at least one acid, preferably in the presence of hydrochloric acid,
  • At least one reducing agent selected from the group consisting of BH 3 -S (CHh) 2 , lithium aluminum hydride and sodium borohydride, if appropriate in the presence of NiCb,
  • A has the abovementioned meaning, in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one suitable coupling agent, if appropriate in the presence of at least one base,
  • A has the abovementioned meaning and LG is a leaving group, preferably a chlorine or bromine atom, in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one base, to form at least one compound of the general formula I,
  • R 1 , R 2 , D and A have the abovementioned meaning, and this is optionally purified and / or isolated.
  • the reaction of compounds of the abovementioned general formula V with carboxylic acids of the abovementioned general formula VII to give compounds of the abovementioned general formula I is preferably carried out in a reaction medium selected from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, (1, 2) -dichloroethane, dimethylformamide, dichloromethane and corresponding mixtures, if appropriate in the presence of at least one coupling reagent, preferably selected from the group consisting of 1-benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N ' - (3-dimethylaminopropyl) -N-ethy
  • reaction of compounds of the above general formulas V with carboxylic acid derivatives of the above-mentioned general formula VIII, wherein LG is a leaving group, preferably a chlorine or bromine atom, is carried out to compounds of the above general formulas Ih or Im preferably in a reaction medium from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, dimethylformamide, dichloromethane and corresponding mixtures, if appropriate in the presence of an organic or inorganic base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine and diisopropylamine, at temperatures of -70 0 C to 100 0 C.
  • LG is a leaving group, preferably a chlorine or bromine atom
  • step 1a compounds of general formula S1 in which R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted using phosphorus pentachloride into the corresponding compounds of general formula T1, which can then be reacted to give the corresponding ethyl esters of general formula U.
  • the process is described in US 3,306,909 described. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
  • step 1b compounds of the general formula S1 in which R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted using thionyl chloride in the corresponding compounds of the general formula T2, which can then be converted to the corresponding ethyl esters of the general formula U.
  • the method is described inter alia in DE 1966974. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
  • esterification of the chlorophenylacetic acid of the general formula T2 can be carried out with the aid of standard esterification protocols as described, for example, in J. Prakt. Chem. 99, (1919), page 224; Synthesis 6, (2001), pages 943-946; J. Fluorine Chem. 79, 2, (1996), pages 167-172 and Tetrahedron 52, 44, (1996), pages 13867-13880.
  • the relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
  • step 1a compounds of the general formula V in which R 5 and R 6 have the abovementioned meaning, can be converted into the corresponding compounds of the general formula W, as described in US 2003/144546.
  • the relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
  • stage 1 b compounds of the general formula Y in which R 5 and R 6 have the abovementioned meaning, are converted into the corresponding compounds of the general formula W, for example in HeIv. Chim. Acta 66, 4, (1983), pages 1028-1030; J. Am. Chem. Soc. 85, (1963), pages 3394-3396 and Tetrahedron Letters, 28, 17, (1987), pages 1873-1876.
  • esterification of the chlorophenylpropanoic acid of the general formula W can be carried out with the aid of standard esterification protocols, as described, for example, in J. Prakt. Chem. 99, (1919), page 224; Synthesis 6, (2001), pages 943-946; J. Fluorine Chem. 79, 2, (1996), pages 167-172 and Tetrahedron 52, 44, (1996), pages 13867-13880 described described.
  • the relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
  • the reactions described above may in each case be carried out under the customary conditions known to the person skilled in the art, for example with regard to pressure or sequence of addition of the components. Possibly. can be determined under the respective conditions optimal process control by the skilled person by simple preliminary tests.
  • the intermediate and end products obtained according to the above-described reactions can each be purified and / or isolated, if desired and / or required, by customary methods known to those skilled in the art. Suitable purification methods are, for example, extraction methods and chromatographic methods, such as column chromatography or preparative chromatography. All of the above-described process steps as well as in each case also the purification and / or isolation of intermediate or end products can be carried out partially or completely under an inert gas atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere.
  • the free bases of the respective substituted compounds of the aforementioned general formula I and corresponding stereoisomers can also be converted with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as saccharin, cyclamate or acesulfame, into the corresponding physiologically tolerable salts.
  • a sugar substitute such as saccharin, cyclamate or acesulfame
  • the free acids of the substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers can be converted by reaction with a suitable base into the corresponding physiologically tolerable salts.
  • a suitable base for example, mention may be made of the alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NH x R 4 -J + , where x is 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched C 1-4 -alkyl radical.
  • substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers according to the invention can also be prepared in the form of their solvates, preferably in the form of their hydrates, by customary methods known to the person skilled in the art. to be obtained.
  • substituted compounds of the abovementioned general formula I according to the invention are obtained in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these can be separated by customary methods known to the person skilled in the art and if necessary be isolated. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes.
  • Another object of the present invention is therefore a medicament containing at least one compound of the invention of the above general formula I, in each case optionally in the form of one of their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, especially the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or each in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • medicaments according to the invention are particularly suitable for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) regulation, preferably for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1H " RPV1) stimulation ,
  • the medicaments according to the invention are likewise preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by vanilloid receptors 1.
  • the medicament according to the invention is preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; hyperalgesia; allodynia; causalgia; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (OAB); Diseases and / or injuries of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcers; Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; allergic skin diseases; Psiorasis; vitiligo
  • the medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficiencies, particularly preferred memory disorders; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence.
  • pain preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain
  • the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence.
  • Another object of the present invention is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the preparation of a medicament for vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation, preferably to the vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation.
  • a medicament for vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation preferably to the vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation.
  • Preferred is the use of at least one substituted compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are mediated at least partially by vanilloid receptors 1.
  • Particularly preferred is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably selected from the group consisting of pain acute Pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain and joint pain.
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of hyperalgesia; allodynia; causalgia; Migraine; Depressions; Nervous disorders; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Diseases and / or injuries of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcers; Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; allergic skin diseases; Psiorasis; vitiligo
  • pain preferably pain selected from the group
  • At least one substituted compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral Pain, and / or urinary incontinence.
  • the pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to adults and children, including infants and babies.
  • the medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, are present and as such also administered.
  • the medicament according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients which can be selected, for example, from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants Lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • substituted compounds according to the invention which are used according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations.
  • Oral or Percutaneously applicable preparation forms can also release the respective substituted compound according to the invention with a delay.
  • the preparation of the pharmaceutical compositions according to the invention is carried out by means of conventional means, devices, methods and processes known from the prior art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93.
  • the corresponding description is hereby incorporated by reference and is part of the disclosure
  • the amount of the respective substituted compounds according to the invention of the above-indicated general formula I to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg, particularly preferably 0.05 to 50 mg / kg, body weight of the patient of at least one such compound according to the invention applied.
  • the agonistic or antagonistic action of the substances to be tested on the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) of the rat species can be determined by the following assay.
  • Ca 2+ influx through the receptor channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA ).
  • FCS fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany, heat-inactivated
  • AA solution antioxidants / antimycotics solution, PAA, Pasching, Austria
  • 25 ng / ml medium NGF 2.5S, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • Cell culture plate Poly-D-lysine-coated black 96-well plates with clear bottom (96 well black / clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Germany) are additionally coated with laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) by diluting laminin to a concentration of 100 ⁇ g / ml with PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany). Aliquots are taken at a concentration of 100 ug / mL of laminin and stored at -20 0 C.
  • the aliquots are diluted with PBS in the ratio 1:10 to 10 ⁇ g / ml laminin and pipetted in each case 50 .mu.l of the solution into a well of the cell culture plate.
  • the cell culture plates are incubated for at least two hours at 37 ° C., and the supernatant is washed twice with PBS.
  • the coated cell culture plates are stored with overhanging PBS and this is removed just before the task of the cells.
  • HBSS buffer Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • AA solution antibiotics / Antifungal solution, PAA, Pasching, Austria
  • the spinal column is severed longitudinally and taken together with fascia the vertebral canal. Subsequently, the dorsal root ganglia (DRGs) are removed and again stored in cold HBSS buffer mixed with 1% by volume of an AA solution.
  • DDGs dorsal root ganglia
  • the completely freed from blood residues and spinal nerves DRGs are transferred each in 500 ⁇ l_ cold type 2 collagenase (PAA, Pasching, Austria) and incubated for 35 minutes at 37 0 C. After addition of 2.5% by volume of trypsin (PAA, Pasching, Austria) is incubated at 37 0 C for a further 10 minutes. After the complete incubation, the enzyme solution is carefully pipetted off and the remaining DRGs are each mixed with 500 ⁇ l of complete medium.
  • the DRGs are in each case suspended several times, drawn through cannulae No. 1, No. 12 and No. 16 using a syringe and transferred into 50 ml Falcon tubes and this is filled up to 15 ml with complete medium. The contents of each Falcon tube are each filtered through a 70 ⁇ m Falcon filter cartridge and centrifuged for 10 minutes at 1200 rpm at room temperature. The resulting pellet is taken up in 250 ⁇ l complete medium and the cell count is determined.
  • the number of cells in the suspension is adjusted to 3 times 10 5 per ml and each 150 ul_ of this suspension in a well of the cell culture plates coated as described above. In the incubator, the plates at 37 0 C, 5 vol% CO 2 and 95% relative humidity allowed to stand for two to three days.
  • the cells are incubated with 2 ⁇ M Fluo-4 and 0.01% by volume Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) for 30 min 37 0 C, washed 3 times with HBSS buffer and after a further incubation for 15 minutes at room temperature for Ca 2+ measurement in FLIPR assay used.
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First the compounds to be tested (10 ⁇ M) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx is compared with the control (capsaicin 10 ⁇ M). This gives the indication in% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 10 ⁇ M capsaicin (CP). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
  • IC.sub.50 inhibitory concentrations were calculated which cause a 50% displacement of capsaicin.
  • Kj values were obtained for the test substances (Cheng, Prusoff, Biochem Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973).
  • the agonistic or antagonistic effect of the substances to be examined on vanilloid receptor (VR1) can also be determined by the following assay.
  • Ca 2+ influx through the channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, The Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale , USA).
  • FLIPR Fluorescent Imaging Plate Reader
  • CHO K1 cells Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Great Britain) are stably transfected with the VR1 gene. For functional studies, these cells are plated on poly-D-lysine-coated black 96-well clear bottom plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) at a density of 25,000 cells / well. Overnight, the cells are incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 in a culture medium (Nutrient Mixture 's F12, 10% by volume FCS (Fetal calf serum), 18 ⁇ g / mL L-proline).
  • a culture medium Nutrient Mixture 's F12, 10% by volume FCS (Fetal calf serum), 18 ⁇ g / mL L-proline.
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. At first, the substances to be tested (10 .mu.M) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx with the control (capsaicin 10 .mu.M) compared (% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 10 uM capsaicin). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
  • the first (early) phase (0 to 15 minutes after formalin injection) and the second (late) phase (15 to 60 minutes after formalin injection).
  • the early phase represents a model of acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is considered a model of persistent (chronic) pain (T J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285).
  • the corresponding literature descriptions are hereby incorporated by reference and are considered part of the disclosure.
  • the compounds according to the invention are investigated in the second phase of the formalin test in order to obtain statements on substance effects on chronic / inflammatory pain.
  • the time of application of the compounds according to the invention prior to the formalin injection is selected.
  • the intravenous administration of 10 mg / kg body weight of the test substances takes place 5 minutes before the formalin injection. This is done by a single subcutaneous formalin injection (20 .mu.l, 1% aqueous solution) in the dorsal side of the right hindpaw, so that in nociceptive animals a nociceptive reaction is induced, resulting in significant licking and biting of the paw manifests.
  • nociceptive behavior is continuously monitored by observation of the animals.
  • the pain behavior is quantified by the summation of the seconds in which the animals show a licking and biting of the affected paw during the examination period.
  • control animals which, instead of the compounds according to the invention, receive vehicle (0.9% strength aqueous sodium chloride solution) prior to formalin administration. Based on the quantification of pain behavior, the substance effect in the formalin test is determined as a change from the corresponding control in percent.
  • mice male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used. 10 minutes after intravenous administration of the compounds to be tested, groups of 10 animals per compound dose were given 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen, Germany, preparation of the solution with the addition of 5 Wt .-% ethanol and storage in a water bath at 45 ° C) intraperitoneally applied. The animals were placed individually in observation cages.
  • phenylquinone phenylbenzoquinone
  • the hypothermia assay is performed in male NMRI mice (weight 25-35 grams, breeder IFFA CREDO, Brussels, Belgium). The animals were kept under standardized conditions: light / dark rhythm (6:00 to 18:00 light, 18:00 to 6:00 dark phase), room temperature 19-22 0 C, relative humidity 35-70%, 15 Room air change per hour, air movement ⁇ 0.2 m / sec. The animals received standard food (ssniff R / M attitude, ssniff special diets GmbH, Soest, Germany) and tap water. Water and food were removed during the experiment. All animals were used only once in the experiment. The animals had a settling-in phase of at least 5 days.
  • capsaicin (VR-1 agonist) leads to a decrease in body core temperature in rats and mice via a stimulation of thermal sensors. Only specific VR-1 receptor antagonists can antagonize capsaicin-induced hypothermia. In contrast, morphine-induced hypothermia is not antagonized by VR-1 antagonists. This model is therefore suitable for identifying substances with VR-1 antagonistic properties via the effect on body temperature.
  • thermometer For the measurement of the body core temperature, a digital thermometer (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA) was used. The probe is inserted into the rectum of the animals.
  • one group of animals is treated only with the test substance and one group only with vehicle.
  • the evaluation or representation of the measured values takes place as the mean value +/- SEM of the absolute values as a graph.
  • the antagonistic effect is calculated as the percent reduction in capsaicin-induced hypothermia.
  • NMRI mice weighing 16-18g are treated with three loose ligatures of the right nervus ischiaticus under Ketavet-Rompun anesthesia.
  • the animals develop hypersensitivity to the paw innervated by the damaged nerve, which is quantified after a recovery period of one week for about three weeks using a 4 ° C cold metal plate (cold allodynia).
  • the animals are kept for a period of 2 min. observed on this plate and the number of pull-out reactions of the injured paw is measured.
  • the substance effect over a certain period of time is determined at different times (eg 15, 30, 45, 60 min after application) and the resulting area under the curve (AUC) and / or the inhibition of cold allodynia expressed as a percentage of the individual measuring points, the effect on the vehicle control (AUC) or on the initial value (individual measuring points).
  • the chemicals and solvents used were obtained commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc.) or synthesized by conventional methods known to those skilled in the art.
  • Step 1
  • nitrile 26 g, 0.091 mol
  • BH 3 -DMS 13.78 g, 0.182 mol
  • the reaction was treated with 100 ml MeOH and stirred for 15 minutes at room temperature.
  • di-tert-butyl dicarbonate 29.7 g, 0.136 mol
  • R2 aryl, heteroaryl, cycloalkenyl VI-A VI-E V-D
  • Step 1
  • Step 1
  • the amine component of the general formula F (1 equivalent) is initially charged in dichloromethane and pyridine and cooled to 0 ° C.
  • Methanesulfonyl chloride (1.5 equivalents) are added dropwise at 0 0 C and the reaction mixture is stirred for 2 h at room temperature. After renewed cooling of the mixture to 0 0 C is acidified with 4 N aq. HCl to pH 3.
  • the organic phase is extracted several times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with water and sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and concentrated to dryness.
  • the column-chromatographic purification (eluent: EA in hexane) gives the desired product.
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2-chloro-2-cyclohexylacetate
  • Step 2 Synthesis of ethyl 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4-nitrophenyl) acetate
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-cyclohexylacetate
  • Step 4 Synthesis of ethyl 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetate
  • the amine compound ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-cyclohexylacetate (5 g, 179 mmol) was dissolved in 15 mL pyridine, cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere and treated with 2 mL methanesulfonyl chloride (26.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at 0 0 C for 1 h.
  • the reaction mixture was added under ice-cooling with 15 mL of water and adjusted to pH 1 with 16% HCl. After extraction of the mixture with dichloromethane (3 ⁇ 50 ml), the organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Purification of the crude product was carried out by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: 50% EA in cyclohexane) to yield 5.4 g (85.4%) of product.
  • Step 5 Synthesis of 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetic acid
  • Step 2a Synthesis of ethyl 2-chloro-2-phenylacetate
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -2-phenylacetate
  • Step 4 Synthesis of ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-phenylacetate
  • Step 5 Synthesis of ethyl 2-phenyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetate
  • the amine compound ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-phenylacetate (5.2 g, 19 mmol) was dissolved in 15 mL pyridine, cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere and treated with 2.2 mL methanesulfonyl chloride (28.5 mmol ) and the reaction mixture was stirred at 0 0 C for 1 h.
  • the reaction mixture was admixed with 15 ml of water with ice cooling and adjusted to pH 1 with 16% aq. HCl. To Extraction of the mixture with dichloromethane (3 ⁇ 50 ml), the organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Purification of the crude product was carried out by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: 50% EA in cyclohexane) to afford 5.8 g (87%) of the desired product.
  • Step 6 Synthesis of 2-phenyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetic acid
  • Step 1 Sodium cyanide (6.12 g, 124.8 mmol) was dissolved in water (25 mL) and to this was added ammonium chloride (7.35 g, 137.3 mmol).
  • Compound 1 (15 g, 124.8 mmol) in methanol (25 mL) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for two days.
  • Water (100 mL) and benzene (100 mL) were added to the reaction mixture and stirred for ten minutes. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Compound 2 was thus obtained as a yellow liquid. Yield: 17 g (crude product).
  • Step 2 Compound 2 (17 g, crude product) was dissolved in hydrochloric acid (6N, 110 mL) and heated at reflux for 20 hours. The hydrochloric acid was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ethanol (2 x 200 mL) and concentrated under reduced pressure. Then, ethyl acetate (250 ml) was added and stirred at 70 ° C. for one hour. Upon cooling, a solid precipitated, which was filtered through a sintered glass funnel to give a yellow crystalline solid (Compound 3). Yield: 13 g (crude product).
  • reaction mixture was diluted with water (700 ml) and extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 ⁇ 250 ml). Subsequently, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. Removal of the organic solvents under reduced pressure gave a yellowish compound, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane). Compound 6 was thus obtained as a yellow liquid.
  • Step 2 Compound 2 (17 g, crude product) was dissolved in hydrochloric acid (6N, 250 mL) and heated at reflux for 20 hours. The hydrochloric acid was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ethanol (2 x 200 mL) and concentrated under reduced pressure. Then, ethyl acetate (250 ml) was added and stirred at 70 ° C for one hour. Upon cooling, a solid precipitated, which was filtered by means of a glass suction filter to give a yellow crystalline solid (Compound 3). Yield: 13 g (crude product).
  • Step 1 Compound 1 (12 g, 70.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (120 mL). Thionyl chloride (10 g, 84.6 mmol) was added to this solution. A catalytic amount of dimethylformamide (1 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (200 mL) and extracted with dichloromethane (2 x 200 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain Compound 2. Yield: 12 g (crude product).
  • Step 5 Compound 5 (2.3 g, 7.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 mL). Pyridine (1, 9 mL, 23.4 mmol) was added. Methanesulfonyl chloride (1.1 g, 9.4 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at 0 C and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the value after the "@" sign indicates the concentration at which the inhibition (in percent) was determined.

Abstract

The present invention relates to novel vanilloid receptor ligands, methods for the production thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use of these compounds for the production of pharmaceuticals.

Description

Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Novel vanilloid receptor ligands and their use in the preparation of
Arzneimittelndrugs
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vanilloid-Rezeptor-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention relates to novel vanilloid receptor ligands, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.The treatment of pain, especially of neuropathic pain, is of great importance in medicine. There is a worldwide need for effective pain therapies. The urgent need for a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain states, which is to be understood as the successful and satisfactory treatment of pain for the patient, is also documented in the large number of scientific papers in the field of applied analgesics Basic research on nociception have recently appeared.
Ein geeigneter Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, besonders bevorzugt von neuropathischem Schmerz; stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Entzündungen; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.A suitable starting point for the treatment of pain; in particular pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, most preferably neuropathic pain; represents the vanilloid receptor subtype 1 (VR1 / TRPV1), which is often referred to as the capsaicin receptor. This receptor is u.a. by vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain. In addition, it is important for a variety of other physiological and pathophysiological processes such as migraine; Depressions; neurodegenerative diseases; cognitive disorders; Anxiety; Epilepsy; To cough; diarrhea; pruritus; inflammation; Disorders of the cardiovascular system; Disorders of food intake; Drug addiction; Drug abuse and especially urinary incontinence.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.An object of the present invention was therefore to provide novel compounds which are particularly suitable as pharmacological agents in medicaments, preferably in medicaments for the treatment of disorders or diseases mediated, at least in part, by vanilloid receptors 1 (VR1 / TRPV1 receptors).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden. Ebenfalls verfügen die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I über eine antientzündliche Aktivität.Surprisingly, it has now been found that the substituted compounds of general formula I given below have an excellent affinity for the vanilloid receptor of subtype 1 (VR1 / TRPV1 receptor) and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which at least partially mediated by vanilloid receptors 1 (VR1 / TRPV1). Also, the substituted compounds of general formula I given below have anti-inflammatory activity.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,An object of the present invention are therefore substituted compounds of general formula I,
worin wherein
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausfor a group selected from the group consisting of
steht;stands;
D für N oder CH steht;D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -O-CFH2; -0-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten tert-Butyl-Rest steht;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -O-CFH 2 ; -0-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or is an unsubstituted or at least monosubstituted tert-butyl radical;
R2 für -NHR7; -NR8R9; -OR10; -SR11;R 2 for -NHR 7 ; -NR 8 R 9 ; -OR 10 ; -SR 11 ;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder θ-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;for an unsaturated or saturated, unsubstituted or at least monosubstituted, optionally at least one heteroatom as a ring member having 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or θ-membered cycloaliphatic radical, each having a carbon atom in the Ring of the cycloaliphatic radical is bonded to the skeleton and may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14- gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen- Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht; R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)- OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NH2; -NH-CH3; -NH-C2H5; -N(CH3)2; -N(C2H5)2; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; iso-Butyl, sek-Butyl; -O-Phenyl; -0-CH3; -0-C2H5; -O-C(CH3)3; -O-CH(CH3)2 oder -0-CH2-CH2-CH2-CH3 stehen;or an unsubstituted or at least monosubstituted 5- to 14-membered aryl or heteroaryl radical which condenses with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system and / or via a linear or branched, unsubstituted or at least mono-substituted Ci- 6 alkylene group or C 2-6 alkenylene group or may be bonded C 2-6 alkynylene group; R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; -S (= O) 2 -NH 2 ; -C (= O) -NH-OH; -C (= O) -OH; -C (= O) -H; -S (= O) 2 -OH; -NH 2 ; -NH-CH 3 ; -NH-C 2 H 5 ; -N (CH 3 ) 2 ; -N (C 2 H 5 ) 2 ; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; iso-butyl, sec-butyl; -O-phenyl; -0-CH 3; -0-C 2 H 5 ; -OC (CH 3 ) 3 ; -O-CH (CH 3 ) 2 or -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ;
R7, R8, R9, R10 und R11, unabhängig voneinander, jeweilsR 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , independently of one another, respectively
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-Io Rest;for a linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted aliphatic Ci -I o radical;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte d^-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;is an unsaturated or saturated, unsubstituted or at least monosubstituted, optionally at least one heteroatom as a ring member having 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered cycloaliphatic radical having a saturated or unsaturated , unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system condensed and / or can be bonded via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted d ^ -Alkylen group or 2- to 6-membered heteroalkylene group;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14- gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;or an unsubstituted or at least monosubstituted 5- to 14-membered aryl or heteroaryl radical which condenses with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system and / or via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted C-ι- 6 alkylene group or 2- to 6-membered heteroalkylene group may be bound;
oder R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoff atom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann; R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl;or R 8 and R 9 in each case together with the nitrogen atom connecting them as a ring member a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered, optionally at least one other Heteroatom form a ring member having heterocycloaliphatic radical which may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system; R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl;
Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (= O) -NH 2 ; -S (= O) 2 -NH 2 ; -C (= O) -NH-
OH; -C(O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NH2; -NH-CH3; -NH-C2H5; -N(CH3)2; -OH; -C (O) -OH; -C (= O) -H; -S (= O) 2 -OH; -NH 2 ; -NH-CH 3 ; -NH-C 2 H 5 ; -N (CH 3 ) 2 ; -
N(C2H5)2; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; iso-Butyl, sek-Butyl; -N (C 2 H 5 ) 2 ; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; iso-butyl, sec-butyl; -
O-Phenyl; -0-CH3; -0-C2H5; -O-C(CH3)3; -O-CH(CH3)2 oder -0-CH2-CH2-CH2-CH3 stehen;O-phenyl; -0-CH 3; -0-C 2 H 5 ; -OC (CH 3 ) 3 ; -O-CH (CH 3 ) 2 or -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ;
und R17 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-10 Rest steht;and R 17 is a linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted aliphatic C 1-10 radical;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates;
wobeiin which
die vorstehend genannten aliphatischen Ci-io Reste und tert-Butyl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(Ci-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -O- C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, Phenyl, -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;the abovementioned aliphatic C 1-10 radicals and tert-butyl radicals optionally in each case with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2, -OH, -NH 2, -SH, -O (Ci -5 alkyl), -S (C 1-5 alkyl), -NH (C 1-5 alkyl) , -N (C 1-5 alkyl) (C 1-5 alkyl), -C (= O) -O-Ci -5 alkyl, -O- C (= O) -C 1-5 alkyl , -O-phenyl, phenyl, -OCF 3 and -SCF 3 may be substituted;
die vorstehend genannten 2- bis 6-gliedrigen Heteroalkylen-Gruppen, C-ι-6-Alkylen- Gruppen, C2-6-Alkenylen-Gruppen und C2-6-Alkinylen-Gruppen ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5- Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;the above-mentioned 2- to 6-membered heteroalkylene groups, C-ι -6 alkylene groups, C2-6 alkenylene groups, and C2-6 alkynylene groups optionally in each case with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br 1 I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O (C 1 -5- alkyl), -S (C 1-5 -alkyl), -NH (C 1-5 -alkyl), -N (C 1-5 -alkyl) (C 1-5 -alkyl), -OCF 3 and -SCF 3 may be substituted;
die vorstehend genannten Heteroalkylen-Gruppen jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen; die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Ci-6-Alkylen-OH, =CH2> -O-C^s-Alkylen-Oxetanyl, -Ci-5-Alkylen-O-Ci- 5-Alkylen-Oxetanyl, -CH2-NH-C1-5-Alkyl, -CH2-N(Ci.5-Alkyl)2, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]- Phenyl, -CH2-O-C1-5-Alkyl, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl1 Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, - O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1- 5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5- Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N[C(=O)- C1-5-Alkyl]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, - CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,each of the above-mentioned heteroalkylene groups optionally has 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain member (s); the abovementioned (hetero) cycloaliphatic radicals, if appropriate in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another, selected from the group consisting of -Ci -6- alkylene-OH, = CH 2> -OC ^ s-alkylene oxetanyl, -ci- 5 alkylene-O-Ci-5 alkylene oxetanyl, -CH 2 -NH-C 1-5 alkyl, -CH 2 -N (Ci. 5 alkyl) 2, -N [C (= O) -C 1-5 -alkyl] -phenyl, -CH 2 -OC 1-5 -alkyl, oxo (= O), thioxo (= S), F, Cl 1 Br, I 1 -CN, - CF 3 , -SF 5 , -OH, - OC 1-5 alkyl, -OC (= O) -Ci -5 alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -SC 1-5 alkyl, -C 1- 5 alkyl, -C (= O) -C 1-5 alkyl, -C (= O) -OH, -C (= O) - OC 1-5 alkyl, -NH-C 1-5 alkyl, -N (C 1-5 alkyl) 2 , -NH-phenyl, -N (C 1-5 alkyl) -phenyl, cyclohexyl, cyclopentyl , (4,5) - dihydroisoxazolyl, thiazolyl, (1, 2,5) thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, - (CH 2 ) pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl, wherein in each case the cyclic part of the radicals oxetanyl, (4,5) - dihydroisoxazolyl, thiazoly l, (1, 2,5) thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, -N [C (= O) -C 1-5 alkyl] -phenyl, -NH-phenyl, -N (C 1-5 alkyl) Phenyl, - (CH 2 ) pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br , -OH, -CF 3 , -SF 5 , -CN, -NO 2 , -C 1-5 -alkyl, -OC 1-5 -alkyl, -O-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and - O-benzyl may be substituted,
und die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 (weitere) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen können;and the aforementioned (hetero) cycloaliphatic radicals may each optionally have 1, 2 or 3 (further) heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5- Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;the rings of the mono- or polycyclic ring systems mentioned above, if appropriate in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo (= O), thioxo (= S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -OC 1-5 -alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -SC 1 -5 alkyl, -C 1-5 alkyl, -C (= O) -C 1-5 - alkyl, -C (= O) -OH, -C (= O) -OC 1-5 alkyl, -NH-C 1-5 -alkyl, -N (C 1-5 -alkyl) 2 , -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl may be substituted, wherein in each case the cyclic portion of the radicals -O-phenyl , -O-benzyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , -SF 5 , -CN, -NO 2 , -C 1-5 -alkyl, -OC 1-5 -alkyl, -O-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and -O-benzyl may be substituted, and the rings of the abovementioned mono- or polycyclic ring systems are each 5-, 6- or 7-membered and may in each case optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) as ring member (s) which are independent of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
und die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, - S-CF3, -SH, -S-C1-5-AIkVl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -Cf=O)-C1- s-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN1 -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyi substituiert sein kann,and the abovementioned aryl or heteroaryl radicals, if appropriate in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another, selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -OC 1-5 alkyl, -NH 2, -NO 2, -0-CF 3, - S-CF 3, -SH, -SC 1-5 -alkyl, -C 1-5 alkyl , -C (= O) -OH, -C (= O) -O-Ci -5- alkyl, -NH-C 1-5 -alkyl, -N (Ci -5- alkyl) 2 , -NH-S (= O) 2 -C 1-5 alkyl, -NH-C (= O) -OC 1-5 alkyl, -C (= O) -H, -Cf = O) -C 1- s alkyl , -C (= O) -NH 2 , -C (= O) -NH-C 1-5 alkyl, -C (= O) -N- (C 1-5 alkyl) 2 , -O-phenyl , -O- benzyl, phenyl and benzyl may be substituted, wherein in each case the cyclic part of the radicals -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , -SF 5 , -CN 1 -NO 2 , -C 1-5 -alkyl, -OC 1-5 -alkyl, -O-CF 3 , -S -CF 3 , phenyl and -O-benzyl may be substituted,
und die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen.and the abovementioned heteroaryl radicals in each case optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur as ring member (s).
Der Begriff Ηeteroalkylen" bezeichnet eine Alkylen-Kette, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e), besonders bevorzugt ein Heteroatom, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, besonders bevorzugt 2- oder 3-gliedrig, sein. Beispielhaft seien Heteroalkylen-Gruppen wie -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O- CH2-, -(CHz)-O-, -(CHz)2-O-, -(CH2)S-O-, -(CH2)4-O-, -0-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3- , -0-(CHz)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -0-C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH- CH2-, -CH2-NH- und -CH2-CH2-NH-CH2-CH2 genannt.The term "heteroalkylene" denotes an alkylene chain in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom selected independently of one another from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) Heteroalkylene groups may preferably be 1, 2 or 3 heteroatom (s), particularly preferably a heteroatom, independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain member (s) Heteroalkylen groups may preferably 2-6-membered, more preferably 2- or 3-membered. Examples include heteroalkylene groups such as -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3) -O-CH 2 -, - (CHz) -O-, - (CHz) 2 -O -, - (CH 2 ) S -O-, - (CH 2 ) 4 -O-, -O- (CH 2 ) -, -O- (CH 2 ) 2 -, -O- (CH 2 ) 3 - , -O- (CHz) 4 -, -C (C 2 H 5 ) (H) -O-, -O-C (C 2 H 5 ) (H) -, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -S-CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH- and -CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 called.
Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten eine lineare oder verzweigte Ci-6-Alkylen-Gruppe aufweisen, kann diese bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-, -(CHz)2-, -C(H)(CH3)-, -(CH2)3-, - (CHz)4-, -(CH2)S-, -C(H)(C(H)(CH3)Z)- und -C(C2H5)(H)-.If one or more of the aforementioned substituents have a linear or branched C 6 alkylene group, this may preferably be selected from the group consisting of - (CH 2) -, - (CHz) 2 -, -C (H) (CH 3 ) -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) S-, -C (H) (C (H) (CH 3 ) Z) - and -C ( C 2 H 5 ) (H) -.
Gesättigte oder ungesättigte C1-I0 aliphatischen Reste können für einen C-i-io-Alkyl-, C2-io-Alkenyl- oder C2-io-Alkinyl-Rest stehen. C2-i0-Alkenyl-Reste weisen wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Doppelbindungen und C2-i0-Alkinyl-Reste wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Dreifachbindungen auf.Saturated or unsaturated C 1- I 0 aliphatic radicals can stand for a Ci-io alkyl, C 2- io-alkenyl or C 2- io alkynyl radical. C 2- I 0 alkenyl radicals have at least one, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon-carbon double bonds, and C i 0 2- alkynyl radicals at least one, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon-carbon triple bonds.
Bevorzugt sind C-Mo-Alkyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Methyl- but-1-yl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, 4-Methyl-pent-1-yl, (3,3)- Dimethyl-but-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 2- Nonyl, 3-Nonyl, 4-Nonyl, 5-Nonyl und (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, die ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-Phenyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-CH(CH3)2, -O- C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3) -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O- C(CHa)3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(CH3)3, -N(CHs)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.C M o-alkyl radicals are preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-methyl-but- 1-yl, 2-pentyl, 3-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 4-methyl-pent-1-yl, (3,3) -dimethyl-but-1-yl, n-hexyl, n- Heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, n-octyl, n-nonyl, 2-nonyl, 3-nonyl, 4-nonyl, 5-nonyl and (2,6) -dimethyl-hept-4 yl optionally with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently selected from the group consisting of -O-phenyl, -OC (= O) -CH 3 , -OC ( = O) -C 2 H 5 , -OC (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -O-C (= O) -C (CH 3 ) 3 , -C (= O) -O-CH 3 ) -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -O-C (CHA) 3 , F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -O-C (CH 3 ) 3 , -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH 3 ) 3 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH- C (CH 3 ) 3 , -N (CHs) 2 , -N (C 2 Hs) 2 , -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), -OCF 3 and -SCF 3 may be substituted.
Ebenfalls bevorzugt sind C2-io-Alkenyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-propen- 1-yl, 3-Methyl-but-2-en-1-yl, (3,3)-Dimethyl-but-1-enyl, 2-Methyl-buten-2-yl, 1- Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl und 1-Octenyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CHs)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH- C2H5, -NH-C(CHs)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.Also preferred are C 2- io-alkenyl radicals are selected from the group consisting of vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-propen-1-yl, 3 -Methyl-but-2-en-1-yl, (3,3) -dimethyl-but-1-enyl, 2-methyl-buten-2-yl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4 Pentenyl, 1-hexenyl, 1-heptenyl and 1-octenyl optionally with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH , -NH 2 , -SH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O- CH (CHs) 2 , -OC (CH 3 ) 3 , -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH 3 ) 3 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C (CH 3 ) 3 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), -OCF 3 and -SCF 3 may be substituted.
Weiterhin bevorzugt sind C2-i0-Alkinyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (3,3)-Dimethyl-but-1-inyl, 4-Methyl-pent-1-inyl, 1-Hexinyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl und 4- Pentinyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CHs)3, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CHs)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.Further, 0 alkynyl radicals C 2 i are preferably selected from the group consisting of (3,3) -dimethyl-but-1-ynyl, 4-methyl-pent-1-ynyl, 1-hexynyl, ethynyl, 1- Propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl and 4-pentynyl, optionally with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -OC (CH 3) 3, -S-CH 3, -SC 2 H 5, -S-CH (CH 3) 2, -S-C (CHs) 3, -NH-CH 3, -NH-C 2 H 5 , -NH-C (CH 3 ) 3 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , -N (CH 3 s) (C 2 H 5 ), -OCF 3 and -SCF 3 could be.
Besonders bevorzugte ggf. substituierte Ci.io aliphatische Rest sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CCI3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-SH, -CH2- NH-CH3, -CH2-N(CH3J2, -CH2-N(C2Hg)2, -CH2-N(CH3)(C2H5), Ethyl, -CF2-CH3, -CHF- CF2CI, -CF2-CFCI2, -CFCI-CF2CI, -CFCI-CFCI2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-OH, -CH2- CH2-SH, -CH2-CH2-NH-CHs, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(C2HS)2, -CH2-CH2- N(CH3)(C2H5), -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CH2-CH2-CN, n-Propyl, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-SH, -CH2-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, - CH2-CH2-CH2-N(CHs)2, -CH2-CH2-CH2-N(C2Hs)2, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2- CH2-O-CH3, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2- CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, - CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-CFs, -CH2-CH2-CH2-CH2- CF3, -CH2-O-C(=O)-CH3, -CH2-O-C(=O)-C2H5, -CH2-O-C(=O)-CH(CH3)2, -CH2-O- C(=O)-C(CH3)3, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-C2H5, -CH2-C(=O)-O-C(CH3)3, - CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O-Phenyl, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, sek- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Vinyl, 1- Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-buten-2-yl, (1 ,1 ,2)- Trifluor-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, -CF=CF2, - CCI=CCI2, -CH2-CF=CF2, -CH2-CCI=CCI2, -C≡C-I, -C≡C-F und -C≡C-CI. Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen (hetero)cycloaliphatischen Rest stehen, der ggf. mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, (1 ,3,4,5)- Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3,4,9)-Tetrahydro- [b]-carbolinyl und (1 ,3)-Thiazolidinyl.Particularly preferred optionally substituted C 1-10 aliphatic radicals are selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 2 Cl, -CCl 2 F, -CCl 3 , -CBr 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O-CF 3 , -CH 2 -SF 3 , -CH 2 -NH 2 , -CH 2 -OH, -CH 2 -SH, -CH 2 - NH-CH 3 , -CH 2 -N (CH 3 J 2 , -CH 2 -N (C 2 Hg) 2 , -CH 2 -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), ethyl, -CF 2 -CH 3 , -CHF-CF 2 Cl, -CF 2 -CFCI 2 , -CFCI-CF 2 Cl, -CFCI-CFCl 2 , -CH 2 -CH 2 -NH 2 , -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 - CH 2 -SH, -CH 2 -CH 2 -NH-CHs, -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -N (C 2 HS) 2, -CH 2 -CH 2 - N (CH 3) (C 2 H 5), -CH 2 -CF 3, -C 2 F 5, -CH 2 -CCl 3, -CH 2 -CBr 3, -CH 2 -CH 2 -CN, n -propyl, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH-CH 3 , - CH 2 -CH 2 -CH 2 -N (CHs) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N (C 2 Hs) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), -CH 2 - CH 2 -O-CH 3 , -CF 2 -CF 2 -CF 3 , -CF (CF 3 ) 2 , isopropyl , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CN, -CH 2 -O-CH 2 - CH 3 , -CH 2 -CH 2 -SF 3 , -CH 2 -CH 2 -OCF 3 , -CH (CH 3 ) (O-CH 3 ), -CH (CH 3 ) (S-CH 3 ), n Butyl, - CF 2 -CF 2 -CF 2 -CF 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CN, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CFs, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - CF 3 , -CH 2 -OC (= O) -CH 3 , -CH 2 -OC (= O) -C 2 H 5 , -CH 2 -OC (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 -O-C (= O) -C (CH 3 ) 3 , -CH 2 -C (= O) -O-CH 3 , -CH 2 -C (= O) -OC 2 H 5, -CH 2 -C (= O) -O-C (CH 3) 3, - CH 2 -CH 2 -O-CH 3, -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5, -CH 2 -CH 2 -O-phenyl, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, vinyl, 1 Propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-buten-2-yl, (1, 1, 2) - trifluoro-1-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, -CF = CF 2 , - CCI = CCI 2 , -CH 2 -CF = CF 2 , -CH 2 -CCI = CCI 2 , -C≡CI, -C≡CF and -C ≡C-CI. If one or more of the abovementioned substituents are a (hetero) cycloaliphatic radical which may optionally be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system, this may preferably be selected from the group consisting of Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, azepanyl, Azocanyl, diazepanyl, dithiolanyl, (1, 3,4,5) -tetrahydropyrido [4,3-b] indolyl, (3,4) -dihydro-1H-isoquinolinyl, (1, 3,4,9) -tetrahydro - [b] -carbolinyl and (1, 3) -thiazolidinyl.
Als geeignete (hetero)cycloaliphatische Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5!4- cjpyridinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-indenyl, 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 3-Aza- bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)- Dihydro-1 H-isoindolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, (2,3)-dihydrothieno[3,4-b][1 ,4]dioxinyl, (3,4)- Dihydro-2H-benzo[1.4]oxazinyl, Octahydro-1 H-isoindolyl und Octahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrolyl genannt.Examples of suitable (hetero) cycloaliphatic radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted and which are condensed with a monocyclic or bicyclic ring system are exemplified by (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5 ! 4-cipyridinyl, (2,3) -dihydro-1H-indenyl, 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1 ] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,4) -tetrahydroquinolinyl, (1,2,3,4) -tetrahydroisoquinolinyl, (2,3) -dihydro -1 H-isoindolyl, (1, 2,3,4) -tetrahydronaphthyl, (2,3) -dihydro-benzo [1,4] dioxinyl, benzo [1,3] dioxolyl, (1,4) -benzodioxanyl, (2,3 ) -dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxinyl, (3,4) -dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, octahydro-1H-isoindolyl and octahydro-pyrrolo [3,4-c] called pyrrolyl.
(Hetero)cycloaliphatische Reste können im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren (hetero)cycloaliphatischen Rest über ein gemeinsames Kohlenstoffatom in beiden Ringen einen spirozyklischen Rest bilden.(Hetero) cycloaliphatic radicals can form a spirocyclic radical in the sense of the present invention with a further (hetero) cycloaliphatic radical via a common carbon atom in both rings.
Als geeignete spirozyklischer Reste seien beispielsweise ein 6-Aza-spiro[2.5]octyl- Rest, 8-Azaspiro[4.5]decyl-Rest und ein 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl-Rest genannt.Examples of suitable spirocyclic radicals are a 6-aza-spiro [2.5] octyl radical, 8-azaspiro [4.5] decyl radical and a 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl radical. Called remainder.
Besonders bevorzugt können die (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, - S-CH(CH3)2, -S-C(CHs)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)- C(CHs)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O- C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), - CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -CH2-O-CH2-Oxetanyl, -O-CH2-Oxetanyl, -CH2- N(CHs)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N- [C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, - N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)- CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH^-Pyridinyl, Pyridinyi, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.The (hetero) cycloaliphatic radicals may, if appropriate, in each case in particular with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo (= O), thioxo (= S), F, Cl, Br, I 1 -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-CH 3 , -O- C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -OC (CH 3 ) 3 , -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH 3 ) 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n -Pentyl, -C (= O) -CH 3 , -C (= O) -C 2 H 5 , -C (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -C (CH) s 3 , -C (= O) -OH, -C (= O) -O-CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -O-C (CH 3 ) 3 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C (CH 3 ) 3 , -N (CH 3 ) 2 , - N (C 2 Hs) 2 , -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), - CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, = CH 2 , -CH 2 -O-CH 2 -oxetanyl , -O-CH 2 -oxetanyl, -CH 2 -N (CHs) 2 , -CH 2 -N (C 2 Hs) 2 , -CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -NH-C 2 H 5 , -N- [C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O- CH 2 -CH 3 , -NH-phenyl, -N (CH 3 ) -phenyl, - N (C 2 H 5 ) -phenyl, -N (C 2 H 5 ) -phenyl, -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 , (4,5) -dihydroisoxazolyl, thiazolyl, (1, 2,5) -thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, cyclohexyl, cyclopentyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, -OC (= O) -CH 3 , - OC (= O) -C 2 H 5 , -OC ( = O) -C (CH 3 ) 3 , - (CH 2 ) - be pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl substituted, wherein in each case the cyclic portion of the radicals oxetanyl, (4,5 ) Dihydroisoxazolyl, thiazolyl, (1, 2,5) thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, -N- [C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -Phenyl, -NH-phenyl, -N (CH 3 ) -phenyl, -N (C 2 H 5 ) -phenyl, - (CH 2 -pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and Benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , -SF 5 , -CN, -NO 2 , methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -0-CH3, -0-C 2 H 5, -O-CH (CH 3) 2, -OC (CH 3) 3, -O-CF 3 , -S- may be CF 3 , phenyl and -O-benzyl.
Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen Aryl- Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl (1-Naphthyl und 2-Naphthyl).If one or more of the abovementioned substituents are an aryl radical, this may preferably be selected from the group consisting of phenyl and naphthyl (1-naphthyl and 2-naphthyl).
Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen Heteroaryl-Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Tetrazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl. Als geeignete Aryl- und Heteroaryl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,4)- Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, (2,3)- Dihydrothieno[3,4-b][1 ,4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl genannt.If one or more of the abovementioned substituents is a heteroaryl radical, this may preferably be selected from the group consisting of tetrazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyranyl, triazolyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, benzo [b] furanyl, benzo [b] thiophenyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinolinyl and isoquinolinyl. Suitable aryl and heteroaryl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted and which have been condensed with a monocyclic or bicyclic ring system are, for example, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,4) -tetrahydroquinolinyl, ( 1, 2, 3, 4) -tetrahydroisoquinolinyl, (2,3) -dihydro-1H-isoindolyl, (1,2,3,4) -tetrahydronaphthyl, (2,3) -dihydrobenzo [1,4] dioxinyl, ( 2,3) - dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxinyl, benzo [1,3] dioxolyl and (1,4) benzodioxanyl.
Besonders bevorzugt können die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CHa)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S- C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O- C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3J3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), - NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH- C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)- N(CH3J2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.The aryl or heteroaryl radicals may, if appropriate, in each case in particular with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -O-C (CHa) 3 , -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH 3 ) 3 , methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert -butyl, n -pentyl, -C (= O) -OH, -C (= O) -O-CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -O-C (CH 3 ) 3 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , - NH-C (CH 3 J 3 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 Hs) 2 , -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), - NH-S (= O) 2 -CH 3 , -NH-S (= O 2 ) -C 2 H 5 , -NH-S (= O) 2 -CH (CH 3 ) 2 , -NH-C (= O) -O-CH 3 , -NH -C (= O) -OC 2 H 5 , -NH-C (= O) -OC (CH 3 ) 3 , -C (= O) -H, -C (= O) -CH 3 , -C ( = O) -C 2 H 5 , -C (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -C (CH 3 ) 3 , -C (= O) -NH 2 , -C ( = O) -NH-CH 3 , -C (= O) -NH-C 2 H 5 , -C (= O) -N (CH 3 J 2 , -C (= O) -N (C 2 H 5 ) 2 , -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl substit in each case the cyclic part of the radicals -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH , -CF 3 , -SF 5 , -CN, -NO 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O- CH (CH 3 ) 2 , -OC (CH 3 ) 3 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and -O-benzyl.
Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.If a polycyclic ring system such as a bicyclic ring system is present, the different rings, each independently, may have a different degree of saturation, i. be saturated or unsaturated. Preferably, a polycyclic ring system is a bicyclic ring system.
Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl genannt. Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten ein mono- oder polyzyklisches Ringsystem aufweisen, kann dieses bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CHs)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, - N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3> -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, - C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, - CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-ButyL Isobutyl, tert-Butyi, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und - O-Benzyl substituiert sein kann.Examples of aryl radicals which are condensed with a monocyclic or polycyclic ring system are (1,3) -benzodioxolyl and (1,4) -benzodioxanyl. If one or more of the abovementioned substituents have a monocyclic or polycyclic ring system, this may be selected, preferably with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently from the group consisting of oxo (= O), thioxo (= S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CHs) 2 , -OC (CH 3 ) 3, -NH 2, -NO 2, -0-CF 3, -S-CF 3, -SH, -S-CH 3, -SC 2 H 5, -S- CH (CH 3) 2, -SC (CH 3 ) 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, -C (= O) -OH, -C (= O) - O-CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 , -NH- CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C (CH 3 ) 3 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , - N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), -NH-C (= O) -O-CH 3> -NH-C (= O) -OC 2 H 5, -NH-C (= O) -O-C (CH 3) 3, - C (= O) -H, -C (= O) -CH 3 , -C (= O) -C 2 H 5 , -C (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -C ( CH 3 ) 3 , -C (= O) -NH 2 , -C (= O) -NH-CH 3 , -C (= O) -NH-C 2 H 5 , -C (= O) -N ( CH 3 ) 2 , -C (= O) -N (C 2 H 5 ) 2 , -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and Be substituted benzyl, wherein in each case the cyclic part of the radicals -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, - OH, -CF 3 , -SF 5 , -CN, -NO 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -OC (CH 3 ) 3 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and -O-benzyl.
Bevorzugt sind C2-6-Alkenylen-Gruppen wie -CH=CH- und -CH2-CH=CH-.Preferred are C 2-6 alkenylene groups such as -CH = CH- and -CH 2 -CH = CH-.
Bevorzugt sind C2-3-Alkinylen-Gruppen wie -C≡C- und -CH2-C=C-.Preferred are C 2-3 alkynylene groups such as -C≡C- and -CH 2 -C = C-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic, Id, Ie und If, Preference is given to compounds of the general formulas Ic, Id, Ie and If,
worinwherein
R2 und A jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben;R 2 and A are each as defined above;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Bevorzugt sind Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, Ic, Id1 Ie und If, worinPreference is given to compounds of the abovementioned general formula I, Ic, Id 1 Ie and If in which
A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausA is a radical selected from the group consisting of
steht; D für N oder CH steht;stands; D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -0-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht, der jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CH3)2, -NH-CH3 und -NH-C2H5 substituiert sein kann;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -0-CFH 2 ; -O-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or is a tert-butyl radical, each unsubstituted or having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, - CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -NH-CH 3 and -NH-C 2 H 5 may be substituted;
R2 für -NHR7; -NR8R9; -OR10; -SR11;R 2 for -NHR 7 ; -NR 8 R 9 ; -OR 10 ; -SR 11 ;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste an das Grundgerüst gebunden ist und unsubstituiert oder ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, - C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -CN, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2Hg)2, -CH2- NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, Oxo (=0), Thioxo (=S), Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl, each having a carbon atom of the rings of the abovementioned radicals on the Backbone is attached and unsubstituted or optionally each with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of -C (= O) -O-CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 , -C (= O) -CH 3 , -C (= O) -C 2 H 5 , -C (= O) -C (CH 3 ) 3, -CN, -CH 2 -N (CH 3) 2, -CH 2 -N (C 2 Hg) 2, -CH 2 - NH-CH 3, -CH 2 -NH-C 2 H 5, -N - [C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, oxo (= O), thioxo (= S), methyl, ethyl, n- May be substituted by propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and n-pentyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Indolyl, Tetrazolyl, (2,3)-Dihydrothieno[3,4-b][1 ,4]dioxinyl, Benzo[b]furanyl, Phenyl, Naphthyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3J3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann, steht; R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert- Butyl; sek-Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3; -0-C2H5; -O-C(CH3)3; -O-CH(CH3)2 oder -0-CH2-CH2-CH2-CH3 stehen;or is selected from the group consisting of (1, 3) -benzodioxolyl, (1,4) -benzodioxanyl, indolyl, tetrazolyl, (2,3) -dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxinyl , Benzo [b] furanyl, phenyl, naphthyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furanyl and pyridinyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , - N (C 2 Hs) 2 , -NH-S (= O) 2 -CH 3, -NH-S (= O 2 ) -C 2 H 5 , -NH-S (= O) 2 -CH (CH 3 ) 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH 3 J 3 , Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl may be substituted; R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -0-CH 3; -0-C 2 H 5 ; -OC (CH 3 ) 3 ; -O-CH (CH 3 ) 2 or -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ;
R7, R8, R9, R10 und R11, unabhängig voneinander, jeweilsR 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , independently of one another, respectively
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl stehen;a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl, n Octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, -CH 2 -CH 2 - O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3- Pentenyl stand;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morphoiinyi, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl stehen, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O- CH2-, -CH2-CH(CHs)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;is a radical selected from the group consisting of 2,3-dihydro-1H-indenyl, cyclopropyl, oxetanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl; each represents a -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O- CH 2 -, -CH 2 -CH (CHs) -O-CH 2 -, - ( CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 group may be bonded and / or in each case unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, -C (= O) -O-CH 3 , -C (= O) -O-C 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 and -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 may be substituted;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-Pyridinyl, - (CH2)2-Pyridinyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, Naphthyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl und Pyridinyl, wobei der Rest jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN1 -CF3, -SF5, -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann, stehen;or is selected from the group consisting of - (CH 2 ) -pyridinyl, - (CH 2 ) 2 -pyridinyl, benzyl, phenethyl, phenyl, naphthyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl and pyridinyl with the remainder in each case unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 1, -SF 5, -OH 1 -0-CH 3, -0-C 2 H 5, -NH 2, -NO 2, -O-CF 3, -S-CF 3, -SH, -S-CH 3, -S-C 2 H 5, - S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH 3 ) 3 , methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl, sec -butyl, isobutyl and tert -butyl;
oder R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza- bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)- Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH2-Oxetanyl, -O-CH2-Oxetanyl, -CH2-OH, -CH2- CH2-OH, =CH2, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -CN, -CH2-N(CH3)2> -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N- [C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S- C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyi, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, - NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2H5J2, -N(CH3)(C2H5), -NH-Phenyl, -N(CH3)- Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)- C(CH3)3, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)- C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)- Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, F, Cl1 Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as ring member a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [ 3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl, Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and Form thiomorpholinyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of -CH 2 -O-CH 2 -oxetanyl, -O-CH 2 -oxetanyl, -CH 2 -OH, -CH 2 - CH 2 -OH, = CH 2 , (4,5) -dihydroisoxazolyl, thiazolyl, (1, 2,5) -thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, -CN, -CH 2 -N (CH 3 ) 2> -CH 2 -N (C 2 Hs) 2 , -CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -NH-C 2 H 5 , -N- [C (= O) -C 2 H 5 ] -Phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O-CH 2 -CH 3 , oxo (= O), thioxo (= S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O- CH (CH 3) 2, -OC (CH 3) 3, -NH 2, -NO 2, -0-CF 3, -S-CF 3, -SH, -S-CH 3, -SC 2 H 5, -S-CH (CH 3) 2, -S- C (CH3) 3, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, -C (= O) -CH 3 , -C (= O) -C 2 H 5 , -C (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -C (CH 3 ) 3 , -C (= O) -OH, - C (= O) -O-CH 3, -C (= O) -OC 2 H 5, -C (= O) -O-CH (CH 3) 2, -C ( = O) -OC (CH 3) 3, -NH-CH 3, - NH-C 2 H 5, -NH-C (CH 3) 3, -N (CH3 J 2, -N (C 2 H 5 J 2, -N (CH 3) (C 2 H 5), -NH-phenyl, -N (CH3) - phenyl, -N (C 2 H 5) -phenyl, -N (C 2 H 5) - Phenyl, -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 , cyclohexyl, cyclopentyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, -OC (= O) -CH 3 , -OC (= O) -C 2 H 5 , -OC ( = O) - C (CH 3 ) 3 , - (CH 2 ) pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl, wherein in each case the cyclic part of the radicals oxetanyl, (4,5 ) - dihydroisoxazolyl, thiazolyl, (1, 2,5) thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, -N- [C (= O ) - C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, -NH-phenyl, -N (CH 3 ) -phenyl, -N (C 2 H 5 ) -phenyl , - (CH 2 ) pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of -CF 3 , F, Cl 1 Br, -OH, -CF 3, -SF 5, -CN, -NO 2, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -0-CH3 , -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -O-C (CH 3 ) 3 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and -O-benzyl ;
R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n- Butyl; tert-Butyl; iso-Butyl, sek-Butyl; -O-Phenyl; -0-CH3; -0-C2H5; -O-C(CH3)3; -O- CH(CH3J2 oder -0-CH2-CH2-CH2-CH3 stehen; und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4- yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl steht;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; iso-butyl, sec-butyl; -O-phenyl; -0-CH 3; -0-C 2 H 5 ; -OC (CH 3 ) 3 ; -O- CH (CH 3 J 2 or -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ; and R 17 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl , 4-heptyl, n-octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methylbutyl, n -hexyl and (3,3) -dimethylbutyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,Particular preference is given to compounds of the general formula Ia,
worinwherein
A die vorstehend genannte Bedeutung hat;A has the meaning given above;
D für N oder CH steht;D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -O-CFH 2 ; -O-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; iso-Butyl, sek-Butyl; -O-Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen; R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweilsNO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; iso-butyl, sec-butyl; -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ; R 8 and R 9 , independently of each other, respectively
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl;a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl, n Octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, -CH 2 -CH 2 - O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3- pentenyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl stehen, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, iso-Butyl, -C(=O)-O- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;is a radical selected from the group consisting of 2,3-dihydro-1H-indenyl, cyclopropyl, oxetanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl; each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, -C (= O) -O- CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 and -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 may be substituted;
oder R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza- bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)- Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenethyl, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, - CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2- 0-CH2-CH3, Oxo (=0), Thioxo (=S), -OH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -NH2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3l - C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, - NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5J2, -N(CH3)(C2H5), Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Phenethyl, -N- [C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, -0-CH3 und -O-C2H5 substituiert sein kann;or R 8 and R 9 , together with the nitrogen atom connecting them as ring member, are a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl , Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of phenethyl, -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , -CH 2 -N (C 2 Hs) 2 , -CH 2 -NH-CH 3 , - CH 2 -NH-C 2 H 5 , -N- [C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O ) -CH 3] -phenyl, -CH 2 -O-CH 3, -CH 2 - 0-CH 2 -CH 3, oxo (= 0), thioxo (= S), -OH, -O-CH 3, -O-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -O-C (CH 3 ) 3 , -NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isob utyl, tert-butyl, n-pentyl, -C (= O) -CH 3 , -C (= O) -C 2 H 5 , -C (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -C (CH 3 ) 3 l -C (= O) -OH, -C (= O) -O-CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C (CH 3 ) 3 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 J 2 , -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), phenyl and benzyl be substituted, wherein in each case the cyclic part of the radicals phenethyl, -N- [C (= O ) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, phenyl and benzyl with 1, 2, 3, 4 or 5 Substituents independently of one another are selected from the group consisting of F, Cl, Br 1 -CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-CH 3 and - OC 2 H 5 may be substituted;
R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br oder -CF3 stehen;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia1 , Ia2, Ia3 und Ia4,Particular preference is given to compounds of the general formula Ia1, Ia2, Ia3 and Ia4,
worin jeweils A die vorstehend genannte Bedeutung hat;in each case A has the meaning given above;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; sek-NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-
Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen;butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ;
R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweilsR 8 and R 9 , independently of each other, respectively
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl;a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl, n Octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, -CH 2 -CH 2 - O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3- pentenyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl stehen, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, iso-Butyl, -C(=O)-O- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;is a radical selected from the group consisting of 2,3-dihydro-1H-indenyl, cyclopropyl, oxetanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl; each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, -C (= O) -O- CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 and -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 may be substituted;
oder R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza- bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)- Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenethyl, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, - CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2- 0-CH2-CH3, Oxo (=0), Thioxo (=S), -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -NH2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, - C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3l - NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Phenethyl, -N- [C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, -O-CH3 und -0-C2H5 substituiert sein kann;or R 8 and R 9 , together with the nitrogen atom connecting them as ring member, are a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl , Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of phenethyl, -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , -CH 2 -N (C 2 H 5 ) 2 , -CH 2 -NH-CH 3 , - CH 2 -NH-C 2 H 5 , -N- [C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 - 0-CH 2 -CH 3, oxo (= 0), thioxo (= S), -OH 1 -0-CH3, -0-C 2 H 5, -O-CH (CH 3) 2, -O- C (CH 3 ) 3 , -NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, -C (= O) -CH 3 , - C (= O) -C 2 H 5 , -C (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -C (CH 3 ) 3 , -C (= O) -OH, -C (= O) -O-CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -OC (CH 3 ) 3l - NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C (CH 3 ) 3 , -N (CH 3 J 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , -N (CH 3 ) ( C 2 H 5 ), phenyl and benzyl, wherein in each case the cyclic part of the radicals phenethyl, -N- [C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-CH 3 and -O-C 2 H 5 may be substituted;
R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br oder -CF3 stehen;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyi, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,Very particular preference is given to compounds of the general formula Ia,
worin A die vorstehend genannte Bedeutung hat;wherein A has the meaning given above;
D für N oder CH steht;D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; sek-NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-
Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -O-CH3 oder -0-C2H5 stehen;butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ;
R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azocanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as a ring member form a radical selected from the group consisting of azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl, each of which is unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and n-pentyl may be substituted;
R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils für H stehen;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each H;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia1 , Ia2, Ia3 und Ia4,in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates. Very particular preference is given to compounds of the general formula Ia1, Ia2, Ia3 and Ia4,
worin jeweilsin each case
A die vorstehend genannte Bedeutung hat;A has the meaning given above;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; sek-NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-
Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen;butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ;
R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azocanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann; R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils für H stehen;R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as a ring member form a radical selected from the group consisting of azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl, each of which is unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and n-pentyl may be substituted; R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each H;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,Particular preference is given to compounds of the general formula Ib
worinwherein
A die vorstehend genannte Bedeutung hat;A has the meaning given above;
D für N oder CH steht;D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -O-CFH2; -0-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -O-CFH 2 ; -0-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; -NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; sek- Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen; R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ; R 11 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl , n-octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3-pentenyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-I H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, -C(=O)-O- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;is a radical selected from the group consisting of 2,3-dihydro-1H-indenyl, cyclopropyl, oxetanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl; each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -C (= O) -O- CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 and -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 may be substituted;
R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br oder -CF3 stehen;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib1 , Ib2, Ib3 und Ib4,in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates. Particular preference is given to compounds of the general formulas Ib1, Ib2, Ib3 and Ib4,
worin jeweilsin each case
A die vorstehend genannte Bedeutung hat;A has the meaning given above;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; sek-NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-
Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -Q-CH3 oder -Q-C2H5 stehen;butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -Q-CH 3 or -QC 2 H 5 ;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, -C(=O)-O- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;R 11 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl , n-octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3-pentenyl; is a radical selected from the group consisting of 2,3-dihydro-1H-indenyl, cyclopropyl, oxetanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl; each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -C (= O) -O- CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 and -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 may be substituted;
R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br oder -CF3 stehen;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,Very particular preference is given to compounds of the general formula Ib
worin A die vorstehend genannte Bedeutung hat;wherein A has the meaning given above;
D für N oder CH steht;D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; sek-NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-
Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen;butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Buty!, tert- Butyl und sek-Butyl substituiert sein kann;R 11 is a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl and sec-butyl;
R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils für H stehen;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each H;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib1 , Ib2, Ib3 und Ib4, Very particular preference is given to compounds of the general formula Ib1, Ib2, Ib3 and Ib4,
worin jeweilsin each case
A die vorstehend genannte Bedeutung hat;A has the meaning given above;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; sek-NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-
Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen;butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, iso- Butyl und tert-Butyl substituiert sein kann;R 11 is a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl and tert-butyl;
R >112^1 D R113J, D R1144, R D1150 und R 1160 jeweils für H stehen;R> 1 1 2 ^ 1 D R1 1 3 J , D R1 1 4 4 , R D 1 1 5 0 and R 1 1 6 0 are each H;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A, B, C und DAnother preferred subject matter of the present invention are also compounds of the general formulas A, B, C and D.
ählt ist aus der Gruppe bestehend aus is selected from the group consisting of
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; -NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert-Butyl; iso-Butyl, sek-Butyl; -O- Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen; R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br oder -CF3 stehen;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; iso-butyl, sec-butyl; -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ; R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
undand
R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht.R 17 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl.
Noch weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln I1 Ia1 , Ia2, Ia3, Ia4, Ib1 , Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ia und Ib ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausEven more preferred are compounds of general formulas I 1 Ia1, Ia2, Ia3, Ia4, Ib1, Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ia and Ib selected from the group consisting of
[I] 2-Cyclohexyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin- 1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,[I] 2-Cyclohexyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl ) acetamide,
[2] 2-Cyclohexyl-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3- fiuor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [3] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-[2] 2-Cyclohexyl-N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [3] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-phenylacetamid, [4] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-phenylacetamide, [4] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro) 4
(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylacetamid, [5] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-methyl-N-((2-(4-methylpiperidin-1- yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [6] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetamide, [5] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-methyl-N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [6] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-methylpropanamid, [7] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-methyl-N-((2-(4-methylpiperidin-1- yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)butanamid, [8] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-methylpropanamide, [7] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-methyl-N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) butanamide, [8] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-methylbutanamid, [9] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(methylsulfonamido) phenyl) -2-methylbutanamide, [9] 1- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)cyclopropancarboxarnid, [10] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopropanecarboxamide, [10] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1 - (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)cyclopropancarboxamid,(Methylsulfonamido) phenyl) cyclopropanecarboxamide,
[I I] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6- (trifluoιτnethyl)pyridin-3-yl)methyl)cydobutancarboxamid, [12] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-[II] 1- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) cydobutanecarboxamide, [12] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1 - (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)cyclobutancarboxamid, [13] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(methylsulfonamido) phenyl) cyclobutanecarboxamide, [13] 1- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)cyclopentancarboxamid, [14] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopentanecarboxamide, [14] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1 - (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)cyclopentancarboxamid, [15] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(methylsulfonamido) phenyl) cyclopentanecarboxamide, [15] 1- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluoπnethyOpyridin-S-yOmethyOcyclohexancarboxamid, [16] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-(trifluoromethyl) pyridine-S-y-methoxycyclohexanecarboxamide, [16] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)cyclohexancarboxamid, [17] 2-Cyclopropyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [18] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-cyclopropyl-2-(3- fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [19] 2-Cyclobutyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-(methylsulfonamido) phenyl) cyclohexanecarboxamide, [17] 2-cyclopropyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [18] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-cyclopropyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [19] 2-cyclobutyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine)
1-yi)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [20] 2-Cyclobutyl-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3- fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [21] 2-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [22] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-cyclopentyl-2-(3- fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [23] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [20] 2-cyclobutyl-N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [21] 2-cyclopentyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine) 1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [22] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-cyclopentyl -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [23] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-morpholinoacetamid, [24] N-((6-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-morpholinoacetamide, [24] N - ((6-tert-butyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) methyl) -2 - (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylacetamid, [25] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetamide, [25] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N- (2- (4-methylpiperidin-1-yl) -4-
(trifluormethyl)benzyl)-2-phenylacetamid, [26] N-(4-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)benzyl)-2-(3-fluor-4-(trifluoromethyl) benzyl) -2-phenylacetamide, [26] N- (4-tert-butyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) benzyl) -2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylacetamid, [27] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetamide, [27] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trif I uormethyl )pyrid in-3-yl )methyl )-2-( pyrid i n-2-yl )aceta m id , [28] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridine-3-yl) methyl) -2- (pyrid-i-2-yl) acetamide, [28] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N- ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)acetamid, [29] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(Trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide, [29] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyOpyridin-S-yOmethyl^^pyridin-^yOacetamid, [30] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(trifluoromethyl-pyridine-S-y-methyl) pyridine-y-acetamide, [30] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(pyridin-2-yl)acetamid, [31] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide, [31] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro -4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(pyridin-3-yl)acetamid, [32] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide, [32] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro -4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(pyridin-4-yl)acetamid, [33] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(2-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoπnethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [34] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [35] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [36] 2-(3-Chlorphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methyipiperidin-i-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [37] 2-(4-Chlorphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [38] 2-(3-Bromphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [39] 2-(4-Bromphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [40] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (pyridin-4-yl) acetamide, [33] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (2-fluorophenyl) -N - ((2- 4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [34] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-fluorophenyl) - N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [35] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2 - (4-fluorophenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [36] 2- (3-chlorophenyl) -2 - (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-i-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [37] 2- (4-Chlorophenyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [38] 2- (3-bromophenyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine 3-yl) methyl) acetamide, [39] 2- (4-bromophenyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-1 -yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [40] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-1-) yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-o-tolylacetamid, [41 ] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-o-tolylacetamide, [41] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) ) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-m-tolylacetamid, [42] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-m-tolylacetamide, [42] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methyl-piperidin-1-yl) ) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-p-tolylacetamid, [43] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-p-tolylacetamide, [43] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl ) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-(trifluormethyl)phenyl)acetamid, [44] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [44] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4 -methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)acetamid, [45] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [46] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)nnethyl)acetamid, [47] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [45] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) - N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [46] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-3 -yl) methyl) acetamide, [47] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -N-
((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid) [48] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-N-((2- (4-Methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide ) [48] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- ( 4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -N-
((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [49] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2- (4-Methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [49] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N- ( (2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(4-phenoxyphenyl)acetamid, [50] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (4-phenoxyphenyl) acetamide, [50] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine) 1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamid, [51 ] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (thiophen-2-yl) acetamide, [51] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4- methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(thiophen-3-yl)acetamid, [52] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (thiophene-3-yl) acetamide, [52] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) - 2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(2-fluorphenyl)acetamid, [53] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (2-fluorophenyl) acetamide, [53] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsuifonamido)phenyl)-2-(3-fluorphenyl)acetamid, [54] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-fluorophenyl) acetamide, [54] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid, [55] 2-(3-Chlorphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) acetamide, [55] 2- (3-chlorophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -
2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [56] 2-(4-Chlorphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [56] 2- (4-chlorophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -
2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [57] 2-(3-Bromphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [57] 2- (3-bromophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -
2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [58] 2-(4-Bromphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [58] 2- (4-bromophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -
2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [59] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [59] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro) 4
(methylsulfonamido)phenyl)-2-o-tolylacetamid, [60] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-o-tolylacetamide, [60] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-m-tolylacetamid, [61] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-m-tolylacetamide, [61] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-p-tolylacetamid, [62] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-p-tolylacetamide, [62] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-(trifluormethyl)phenyl)acetamid, [63] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [63] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)acetamid, [64] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [64] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid, [65] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamide, [65] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid, [66] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide, [66] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid, [67] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) acetamide, [67] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 -fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetamid, [68] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide, [68] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 -fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-phenoxyphenyl)acetamid) [69] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) acetamide ) [69] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6 -
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamid, [70] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (thiophen-2-yl) acetamide, [70] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4- methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(thiophen-3-yl)acetamid, [71] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (thiophene-3-yl) acetamide, [71] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) - 2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamid, [72] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (thiophen-2-yl) acetamide, [72] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro -4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(thiophen-3-yl)acetamid, [73] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide, [73] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-phenylpropanamid, [74] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-phenylpropanamide, [74] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) - 6
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-phenylbutanamid, [75] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-phenylbutanamide, [75] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) - 6
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-o-tolylpropanamid, [76] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-o-tolylpropanamide, [76] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl ) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-m-tolylpropanamid, [77] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-m-tolylpropanamide, [77] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl ) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-p-tolylpropanamid, [78] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [79] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(3-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [80] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [81] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-p-tolylpropanamide, [78] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -3- (2-fluorophenyl) -N - ((2- (4-Methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [79] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -3- (3-fluorophenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [80] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -3- (4-fluorophenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-3 -yl) methyl) propanamide, [81] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid> [82] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) propanamide > [82] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4 -methylpiperidin-1-yl) -6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propanamid, [83] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-N-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propanamide, [83] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -3- (4-hydroxy-3 methoxyphenyl) -N-
((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [84] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [84] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridine-3 -yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)propanamid, [85] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (2-fluorophenyl) propanamide, [85] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(3-fluorphenyl)propanamid, [86] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (3-fluorophenyl) propanamide, [86] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)propanamid, [87] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -3- (4-fluorophenyl) propanamide, [87] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methyisulfonamido)phenyl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid, [88] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) propanamide, [88] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propanamid und [89] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propanamide and [89] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanamid;(Methylsulfonamido) phenyl) -3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propanamide;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Weiterhin können erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia, Ia1 , Ia2, Ia3, Ia4, Ib1 , Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ib, A, B, C und D bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay mit CHO K1 -Zellen, die mit dem menschlichen VR1-Gen transfiziert wurden, in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 300 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 75 nM, darüber hinaus bevorzugt kleiner 50 nM, am weitesten bevorzugt kleiner 10 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken, dass in einer Konzentration von 100 nM vorliegt.Furthermore, compounds of the general formulas I, Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4, Ib1, Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ib, A, B, C and D which are described in the FLIPR Assay with CHO K1 cells transfected with the human VR1 gene in a concentration of less than 2000 nM, preferably less than 1000 nM, more preferably less than 300 nM, most preferably less than 100 nM, even more preferably less than 75 nM, moreover, preferably less than 50 nM, on most preferably less than 10 nM, effecting a 50 percent displacement of capsaicin present at a concentration of 100 nM.
Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca2+-Einstrom mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.In the FLIPR assay, the Ca 2+ influx is determined using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA). quantified as described below.
Vorzugsweise kann die Verbindung 2-(3-Fluoro-4-methansulfonylamino-phenyl)-N-(4- methyl-6'-trifluoromethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)- butyramid, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate, ausgenommen sein.Preferably, the compound may be 2- (3-fluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -N- (4-methyl-6'-trifluoromethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'-bipyridinyl] 3'-ylmethyl) - butyramide, in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates, be excluded.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln I, Ia, Ia1 , Ia2, Ia3, Ia4, Ib1 , Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ib1 A, B, C und D gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,A further subject matter of the present invention is a process for the preparation of compounds of the above-indicated general formulas I, Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4, Ib1, Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ib 1 A, B, C and D according to the at least one compound of general formula II,
worin R1, R2 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und R für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten C-ι-6-Alkyl-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Natrium, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,wherein R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning and R is hydrogen or a linear or branched C-ι- 6 alkyl radical, in a reaction medium, in the presence of at least one reducing agent, preferably in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of sodium hydride, sodium, potassium hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and di (isobutyl) aluminum hydride to at least one compound of general formula III,
worin R1, R2 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, in which R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning, and if necessary this is purified and / or isolated,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid oder in Gegenwart von HN3Zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,and at least one compound of general formula III in a reaction medium in the presence of diphenylphosphoryl azide or in the presence of HN 3 to at least one compound of general formula IV,
worin R1, R2 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, in which R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning, and if necessary this is purified and / or isolated,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydridand at least one compound of general formula IV in a reaction medium in the presence of at least one reducing agent, preferably in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and di (isobutyl) aluminum hydride
oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators basierend auf Platin oder Palladium, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, und in Gegenwart von Wasserstoff oder in Gegenwart von Hydrazin oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Triphenylphosphinor in a reaction medium in the presence of a catalyst, preferably in the presence of a catalyst based on platinum or palladium, more preferably in the presence of palladium on carbon, and in the presence of hydrogen or in the presence of hydrazine or in a reaction medium in the presence of triphenylphosphine
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,to at least one compound of the general formula V,
worin R1, R2 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,in which R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning, and if necessary this is purified and / or isolated,
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,or at least one compound of general formula VI,
worin R1, R2 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmediumwherein R 1 , R 2 and D have the abovementioned meaning, in a reaction medium
in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Katalysators basierend auf Palladium oder Platin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure,in the presence of at least one catalyst, preferably in the presence of at least one catalyst based on palladium or platinum, more preferably in the presence of palladium on carbon, under a hydrogen atmosphere, if appropriate in the presence of at least one acid, preferably in the presence of hydrochloric acid,
oder in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH3-S(CHh)2, Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ggf. in Gegenwart von NiCb,or in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of BH 3 -S (CHh) 2 , lithium aluminum hydride and sodium borohydride, if appropriate in the presence of NiCb,
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Hydrochlorids, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,to at least one compound of general formula V, if appropriate in the form of a corresponding salt, preferably in the form of a corresponding hydrochloride, is reacted and this is optionally purified and / or isolated, and at least one compound of general formula V with at least one compound of general formula VII,
worin A die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,in which A has the abovementioned meaning, in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one suitable coupling agent, if appropriate in the presence of at least one base,
oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,or with at least one compound of general formula VIII,
worin A die vorstehend genannte Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,in which A has the abovementioned meaning and LG is a leaving group, preferably a chlorine or bromine atom, in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one base, to form at least one compound of the general formula I,
worin R1, R2, D und A die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird. Die Umsetzung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel V mit Carbonsäuren der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, (1 ,2)-Dichlorethan, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorphosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), Diisoproylcarbodiimid, 1 ,1 '- Carbonyl-diimidazol (CDI), N-[(Dimethyamino)-1 H-1 , 2, 3-triazolo[4, 5-b]pyridino-1- ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorphosphat N-oxid (HATU), O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorphosphat (HBTU), O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylethylamin, vorzugsweise bei Temperaturen von -700C bis 1000C.wherein R 1 , R 2 , D and A have the abovementioned meaning, and this is optionally purified and / or isolated. The reaction of compounds of the abovementioned general formula V with carboxylic acids of the abovementioned general formula VII to give compounds of the abovementioned general formula I is preferably carried out in a reaction medium selected from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, (1, 2) -dichloroethane, dimethylformamide, dichloromethane and corresponding mixtures, if appropriate in the presence of at least one coupling reagent, preferably selected from the group consisting of 1-benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N ' - (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDCI), diisoproylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI), N - [(dimethylamino) -1H-1,2,3-triazolo [4,5 b] pyridino-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide (HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O- (benzotriazole -1-y l) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), optionally in the presence of at least one organic base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, pyridine , Dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and diisopropylethylamine, preferably at temperatures from -70 0 C to 100 0 C.
Alternativ erfolgt die Umsetzung von Verbindungen vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln V mit Carbonsäurederivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VIII, worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Chloroder Bromatom, steht, zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln Ih bzw. Im in einem Reaktionsmedium vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylamin, bei Temperaturen von -700C bis 1000C.Alternatively, the reaction of compounds of the above general formulas V with carboxylic acid derivatives of the above-mentioned general formula VIII, wherein LG is a leaving group, preferably a chlorine or bromine atom, is carried out to compounds of the above general formulas Ih or Im preferably in a reaction medium from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, dimethylformamide, dichloromethane and corresponding mixtures, if appropriate in the presence of an organic or inorganic base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine and diisopropylamine, at temperatures of -70 0 C to 100 0 C.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln II, IM, IV, V1 VI und VIII sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann der Druckschrift „4-(Methylsulfonylamino)phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same" von J. W. Lee et al. [WO 2005/003084-A1] entnommen werden. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.The compounds of formulas II above, IM, IV, V 1 VI and VIII are commercially available on the market and each can also be prepared by conventional processes known to the skilled worker. The synthesis of compounds of general formula VII can be found in the publication "4- (methylsulfonylamino) phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the same" by JW Lee et al. [WO 2005/003084-A1] The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII können ebenfalls wie in dem folgenden Schema dargestellt erhalten werden.Compounds of general formula VII can also be obtained as shown in the following scheme.
In Stufe 1a werden Verbindungen der allgemeinen Formel S1 , worin R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutung haben, unter Verwendung von Phosphorpentachlorid in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel T1 umgesetzt, die sich anschließend zu den entsprechenden Ethylestern der allgemeinen Formel U umsetzen lassen. Das Verfahren ist in US 3,306,909 beschrieben. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.In step 1a, compounds of general formula S1 in which R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted using phosphorus pentachloride into the corresponding compounds of general formula T1, which can then be reacted to give the corresponding ethyl esters of general formula U. The process is described in US 3,306,909 described. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
In Stufe 1b werden Verbindungen der allgemeinen Formel S1, worin R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutung haben, unter Verwendung von Thionylchlorid in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel T2 umgesetzt, die sich anschließend zu den entsprechenden Ethylestern der allgemeinen Formel U umsetzen lassen. Das Verfahren ist unter anderem in DE 1966974 beschrieben. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.In step 1b, compounds of the general formula S1 in which R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted using thionyl chloride in the corresponding compounds of the general formula T2, which can then be converted to the corresponding ethyl esters of the general formula U. The method is described inter alia in DE 1966974. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
Verbindungen der allgemeinen Formel S2, worin R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, lassen sich mit NaNO2 und HCl in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel T2 umsetzen, wie in J. Chem. Soc. 95, (1909), Seiten 780 bis 789 beschrieben. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.Compounds of general formula S2, wherein R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, can be reacted with NaNO 2 and HCl in the corresponding compounds of general formula T2, as described in J. Chem. Soc. 95, (1909), pages 780-789. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
Eine weitere Möglichkeit Chlorphenylessigsäuren der allgemeinen Formel T2 ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel S3, worin R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, darzustellen ist in Chem. Berichte 14 (1881 ), Seite 239 beschrieben. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.A further possibility of representing chlorophenylacetic acids of the general formula T2 starting from compounds of the general formula S3 in which R 3 and R 4 have the abovementioned meaning is described in Chem. Berichte 14 (1881), page 239. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
Die Veresterung der Chlorphenylessigsäure der allgemeinen Formel T2 kann mit Hilfe von Standardveresterungsvorschriften wie beispielsweise in J. Prakt. Chem. 99, (1919), Seite 224; Synthesis 6, (2001 ), Seiten 943-946; J. Fluorine Chem. 79, 2, (1996), Seiten 167-172 und Tetrahedron 52, 44, (1996), Seiten 13867-13880 beschrieben erfolgen. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.The esterification of the chlorophenylacetic acid of the general formula T2 can be carried out with the aid of standard esterification protocols as described, for example, in J. Prakt. Chem. 99, (1919), page 224; Synthesis 6, (2001), pages 943-946; J. Fluorine Chem. 79, 2, (1996), pages 167-172 and Tetrahedron 52, 44, (1996), pages 13867-13880. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
Die weitere Umsetzung in den Stufen 3, 4, 5 und 6 erfolgt wie unter 6d. Synthese von 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylessigsäure beschrieben.The further reaction in stages 3, 4, 5 and 6 takes place as under 6d. Synthesis of 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetic acid.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII können ebenfalls wie in dem folgenden Schema dargestellt erhalten werden. Compounds of general formula VII can also be obtained as shown in the following scheme.
In Stufe 1a lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R5 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel W umsetzen, wie in US 2003/144546 beschrieben. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.In step 1a, compounds of the general formula V in which R 5 and R 6 have the abovementioned meaning, can be converted into the corresponding compounds of the general formula W, as described in US 2003/144546. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
In Stufe 1 b werden Verbindungen der allgemeinen Formel Y, worin R5 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel W umgesetzt, wie beispielsweise in HeIv. Chim. Acta 66, 4, (1983), Seiten 1028-1030; J. Am. Chem. Soc. 85, (1963), Seiten 3394-3396 und Tetrahedron Letters, 28, 17, (1987), Seiten 1873-1876 beschrieben.In stage 1 b, compounds of the general formula Y in which R 5 and R 6 have the abovementioned meaning, are converted into the corresponding compounds of the general formula W, for example in HeIv. Chim. Acta 66, 4, (1983), pages 1028-1030; J. Am. Chem. Soc. 85, (1963), pages 3394-3396 and Tetrahedron Letters, 28, 17, (1987), pages 1873-1876.
Die Veresterung der Chlorphenylpropansäure der allgemeinen Formel W kann mit Hilfe von Standardveresterungsvorschriften wie beispielsweise in J. Prakt. Chem. 99, (1919), Seite 224; Synthesis 6, (2001 ), Seiten 943-946; J. Fluorine Chem. 79, 2, (1996), Seiten 167-172 und Tetrahedron 52, 44, (1996), Seiten 13867-13880 beschrieben erfolgen. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.The esterification of the chlorophenylpropanoic acid of the general formula W can be carried out with the aid of standard esterification protocols, as described, for example, in J. Prakt. Chem. 99, (1919), page 224; Synthesis 6, (2001), pages 943-946; J. Fluorine Chem. 79, 2, (1996), pages 167-172 and Tetrahedron 52, 44, (1996), pages 13867-13880 described described. The relevant parts of the reference are hereby incorporated by reference.
Die weitere Umsetzung in den Stufen 3, 4, 5 und 6 erfolgt wie unter 6d. Synthese von 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylessigsäure beschrieben.The further reaction in stages 3, 4, 5 and 6 takes place as under 6d. Synthesis of 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetic acid.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.The reactions described above may in each case be carried out under the customary conditions known to the person skilled in the art, for example with regard to pressure or sequence of addition of the components. Possibly. can be determined under the respective conditions optimal process control by the skilled person by simple preliminary tests. The intermediate and end products obtained according to the above-described reactions can each be purified and / or isolated, if desired and / or required, by customary methods known to those skilled in the art. Suitable purification methods are, for example, extraction methods and chromatographic methods, such as column chromatography or preparative chromatography. All of the above-described process steps as well as in each case also the purification and / or isolation of intermediate or end products can be carried out partially or completely under an inert gas atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I, Ia, Ia1 , Ia2, Ia3, Ia4, Ib1 , Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ib, A, B, C und D - im Folgenden nur als Verbindungen der allgemeinen Formel I - bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden.The substituted compounds according to the invention of the abovementioned general formulas I, Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4, Ib1, Ib2, Ib3, Ib4, Ic, Id, Ie, If, Ib, A, B, C and D - hereinafter only as compounds of general formula I -, and corresponding stereoisomers can be isolated both in the form of their free bases, their free acids as well as in the form of corresponding salts, in particular physiologically acceptable salts.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere; können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.The free bases of the respective substituted compounds according to the invention of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers; For example, by reaction with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic or aspartic acid , in the corresponding salts, preferably physiologically acceptable salts. The free bases of the respective substituted compounds of the aforementioned general formula I and corresponding stereoisomers can also be converted with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as saccharin, cyclamate or acesulfame, into the corresponding physiologically tolerable salts.
Entsprechend können die freien Säuren der substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-J+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten Ci^-Alkyl-Rest steht, genannt.Accordingly, the free acids of the substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers can be converted by reaction with a suitable base into the corresponding physiologically tolerable salts. By way of example, mention may be made of the alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NH x R 4 -J + , where x is 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched C 1-4 -alkyl radical.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten aligemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.The substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers according to the invention, if appropriate, as well as the corresponding acids, the corresponding bases or salts of these compounds, can also be prepared in the form of their solvates, preferably in the form of their hydrates, by customary methods known to the person skilled in the art. to be obtained.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden. Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.If the substituted compounds of the abovementioned general formula I according to the invention are obtained in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these can be separated by customary methods known to the person skilled in the art and if necessary be isolated. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes. In particular, individual enantiomers, for example by means of HPLC on a chiral stationary phase or by crystallization with chiral acids, such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10 camphorsulfonic acid, formed diastereomeric salts are separated. The substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers according to the invention and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are toxicologically harmless and are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.Another object of the present invention is therefore a medicament containing at least one compound of the invention of the above general formula I, in each case optionally in the form of one of their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, especially the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or each in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1)-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1 H"RPV1 )- Stimulation.These medicaments according to the invention are particularly suitable for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) regulation, preferably for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1H " RPV1) stimulation ,
Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.The medicaments according to the invention are likewise preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by vanilloid receptors 1.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer ϋberaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.The medicament according to the invention is preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; hyperalgesia; allodynia; causalgia; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (OAB); Diseases and / or injuries of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcers; Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; allergic skin diseases; Psiorasis; vitiligo; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence; for diuresis; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthetics and / or for the inhibition of undesired side effects, preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction, induced by the administration of vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group from capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil and capsavanil.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.The medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficiencies, particularly preferred memory disorders; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.Most preferably, the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )- Stimulation.Another object of the present invention is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the preparation of a medicament for vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation, preferably to the vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.Preferred is the use of at least one substituted compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are mediated at least partially by vanilloid receptors 1.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz und Gelenkschmerz.Particularly preferred is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably selected from the group consisting of pain acute Pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain and joint pain.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.Particularly preferred is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of hyperalgesia; allodynia; causalgia; Migraine; Depressions; Nervous disorders; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Diseases and / or injuries of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcers; Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; allergic skin diseases; Psiorasis; vitiligo; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence; for diuresis; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthetics and / or for the inhibition of unwanted side effects, preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and constriction of the bronchi, triggered by the Administration of vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil and capsavanil.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.Very particularly preferred is the use of at least one substituted compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence.
Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.Even more preferred is the use of at least one substituted compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral Pain, and / or urinary incontinence.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpresst, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.The pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to adults and children, including infants and babies. The medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, are present and as such also administered.
Neben wenigstens einer substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihres Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.In addition to at least one substituted compound of the general formula I given above, if appropriate in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, of its racemate or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or if appropriate in the form of a corresponding salt or in each case in the form of a corresponding solvate, the medicament according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients which can be selected, for example, from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants Lubricants, lubricants, flavors and binders.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Verbindung auch verzögert freisetzen.The choice of the physiologically acceptable excipients and the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied. Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration. The substituted compounds according to the invention which are used according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Oral or Percutaneously applicable preparation forms can also release the respective substituted compound according to the invention with a delay.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert. The preparation of the pharmaceutical compositions according to the invention is carried out by means of conventional means, devices, methods and processes known from the prior art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is part of the disclosure The amount of the respective substituted compounds according to the invention of the above-indicated general formula I to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg, particularly preferably 0.05 to 50 mg / kg, body weight of the patient of at least one such compound according to the invention applied.
Pharmakologische MethodenPharmacological methods
I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)I. Functional Study on the Vanilloid Receptor 1 (VRI / TRPV1 Receptor)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.The agonistic or antagonistic action of the substances to be tested on the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) of the rat species can be determined by the following assay. According to this assay, Ca 2+ influx through the receptor channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA ).
Methode:Method:
Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,Complete medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,
Karlsruhe, Deutschland) mitKarlsruhe, Germany) with
10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);10% by volume FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany, heat-inactivated);
2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);2 mM L-glutamine (Sigma, Munich, Germany);
1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/mL Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)1% by weight AA solution (antibiotics / antimycotics solution, PAA, Pasching, Austria) and 25 ng / ml medium NGF (2.5S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)
Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 0C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 0C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt. Präparation der Zellen:Cell culture plate: Poly-D-lysine-coated black 96-well plates with clear bottom (96 well black / clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Germany) are additionally coated with laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) by diluting laminin to a concentration of 100 μg / ml with PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany). Aliquots are taken at a concentration of 100 ug / mL of laminin and stored at -20 0 C. The aliquots are diluted with PBS in the ratio 1:10 to 10 μg / ml laminin and pipetted in each case 50 .mu.l of the solution into a well of the cell culture plate. The cell culture plates are incubated for at least two hours at 37 ° C., and the supernatant is washed twice with PBS. The coated cell culture plates are stored with overhanging PBS and this is removed just before the task of the cells. Preparation of the cells:
Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μl_ kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die EnzymLösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μl_ Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 ml_ Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 ml_ aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μl_ Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.Decapitated rats are removed from the spine and placed directly in cold, ie in an ice bath, HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) with 1 vol% (volume percent) of an AA solution (antibiotics / Antifungal solution, PAA, Pasching, Austria). The spinal column is severed longitudinally and taken together with fascia the vertebral canal. Subsequently, the dorsal root ganglia (DRGs) are removed and again stored in cold HBSS buffer mixed with 1% by volume of an AA solution. The completely freed from blood residues and spinal nerves DRGs are transferred each in 500 μl_ cold type 2 collagenase (PAA, Pasching, Austria) and incubated for 35 minutes at 37 0 C. After addition of 2.5% by volume of trypsin (PAA, Pasching, Austria) is incubated at 37 0 C for a further 10 minutes. After the complete incubation, the enzyme solution is carefully pipetted off and the remaining DRGs are each mixed with 500 μl of complete medium. The DRGs are in each case suspended several times, drawn through cannulae No. 1, No. 12 and No. 16 using a syringe and transferred into 50 ml Falcon tubes and this is filled up to 15 ml with complete medium. The contents of each Falcon tube are each filtered through a 70 μm Falcon filter cartridge and centrifuged for 10 minutes at 1200 rpm at room temperature. The resulting pellet is taken up in 250 μl complete medium and the cell count is determined.
Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 105 pro ml_ eingestellt und jeweils 150 μl_ dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 0C, 5 Vol-% CO2 und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.The number of cells in the suspension is adjusted to 3 times 10 5 per ml and each 150 ul_ of this suspension in a well of the cell culture plates coated as described above. In the incubator, the plates at 37 0 C, 5 vol% CO 2 and 95% relative humidity allowed to stand for two to three days.
Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+-Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.Subsequently, the cells are incubated with 2 μM Fluo-4 and 0.01% by volume Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) for 30 min 37 0 C, washed 3 times with HBSS buffer and after a further incubation for 15 minutes at room temperature for Ca 2+ measurement in FLIPR assay used. The Ca 2+ -dependent fluorescence is measured before and after the addition of substances (λex = 488 nm, λem = 540 nm). The quantification is done by the Measurement of highest fluorescence intensity (FC, fluorescence counts) over time.
FLIPR-Assay:FLIPR Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.The FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First the compounds to be tested (10 μM) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx is compared with the control (capsaicin 10 μM). This gives the indication in% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 10 μM capsaicin (CP). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.Desensitising agonists and antagonists lead to a suppression of Ca 2+ influx. % Inhibition is calculated in comparison with the maximum achievable inhibition with 10 μM capsaicin.
Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).Triplicate determinations (n = 3) are performed and repeated in at least 3 independent experiments (N = 4).
Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC5O Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Kj-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).Based on the percentage displacement by different concentrations of the compounds of general formula I to be tested, IC.sub.50 inhibitory concentrations were calculated which cause a 50% displacement of capsaicin. By conversion using the Cheng-Prusoff relationship, Kj values were obtained for the test substances (Cheng, Prusoff, Biochem Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973).
IL Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)IL Functional Studies on the Vanilloid Receptor (VR1)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+- sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert. Methode:The agonistic or antagonistic effect of the substances to be examined on vanilloid receptor (VR1) can also be determined by the following assay. According to this assay, Ca 2+ influx through the channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, The Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale , USA). Method:
Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture 'am's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/mL L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-42 μM, Pluronic F127 0,01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 0C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3-mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+- abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λex=488 nm, λΘm= 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Great Britain) are stably transfected with the VR1 gene. For functional studies, these cells are plated on poly-D-lysine-coated black 96-well clear bottom plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) at a density of 25,000 cells / well. Overnight, the cells are incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 in a culture medium (Nutrient Mixture 's F12, 10% by volume FCS (Fetal calf serum), 18 μg / mL L-proline). The following day the cells with Fluo-4 (Fluo-42 uM, Pluronic F127 0.01% by volume, Molecular Probes (in HBSS Hank's buffered saline solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) for 30 minutes at 37 0 C incubated. Subsequently, the plates are washed 3 times with HBSS buffer and after a further incubation of 15 minutes at room temperature for Ca 2+ measurement in FLIPR used. The Ca 2+ -dependent fluorescence is measured before and after addition of the substances to be investigated (wavelength λ ex = 488 nm, λ Θm = 540 nm). Quantification is done by measuring the highest fluorescence intensity (FC, fluorescence counts) over time.
FLIPR-Assay:FLIPR Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.The FLIPR protocol consists of 2 substance additions. At first, the substances to be tested (10 .mu.M) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx with the control (capsaicin 10 .mu.M) compared (% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 10 uM capsaicin). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet. Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden KrWerte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).Desensitising agonists and antagonists led to a suppression of Ca 2+ influx. % Inhibition is calculated in comparison with the maximum achievable inhibition with 10 μM capsaicin. Based on the percentage displacement by different concentrations of the compounds of general formula I to be tested, IC 50 inhibitory concentrations were calculated which cause a 50% displacement of capsaicin. By conversion using the Cheng-Prusoff relationship, K r values were obtained for the test substances (Cheng, Prusoff, Biochem Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973).
III. Formalin-Test an der MausIII. Formalin test on the mouse
Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.The investigation to determine the antinociceptive effect of the compounds according to the invention is carried out in the formalin test on male mice (NMRI, 20 to 30 g body weight, Iffa, Credo, Belgium).
Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.In the formalin test, the first (early) phase (0 to 15 minutes after formalin injection) and the second (late) phase (15 to 60 minutes after formalin injection). The early phase represents a model of acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is considered a model of persistent (chronic) pain (T J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285). The corresponding literature descriptions are hereby incorporated by reference and are considered part of the disclosure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.The compounds according to the invention are investigated in the second phase of the formalin test in order to obtain statements on substance effects on chronic / inflammatory pain.
In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μl_, 1 %-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei frei beweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert. Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.Depending on the mode of administration of the compounds according to the invention, the time of application of the compounds according to the invention prior to the formalin injection is selected. The intravenous administration of 10 mg / kg body weight of the test substances takes place 5 minutes before the formalin injection. This is done by a single subcutaneous formalin injection (20 .mu.l, 1% aqueous solution) in the dorsal side of the right hindpaw, so that in nociceptive animals a nociceptive reaction is induced, resulting in significant licking and biting of the paw manifests. Subsequently, for a period of three minutes in the second (late) phase of the formalin test (21 to 24 minutes after the formalin injection), nociceptive behavior is continuously monitored by observation of the animals. The pain behavior is quantified by the summation of the seconds in which the animals show a licking and biting of the affected paw during the examination period.
Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lsg.) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.The comparison is carried out in each case with control animals which, instead of the compounds according to the invention, receive vehicle (0.9% strength aqueous sodium chloride solution) prior to formalin administration. Based on the quantification of pain behavior, the substance effect in the formalin test is determined as a change from the corresponding control in percent.
Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.After injection of substances that are antinociceptively active in the formalin test, the described behaviors of the animals, i. H. Licking and biting, reduced or canceled.
IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-TestIV. Investigation of analgesic efficacy in writhing test
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I.C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.The investigation of the compounds of the general formula I according to the invention for analgesic activity was carried out in phenyl-quinone-induced writhing in the mouse, modified according to I.C. Hendershot and J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240. The corresponding literature description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 mL/Maus einer 0,02%igen wässrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mit geführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.For this purpose, male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used. 10 minutes after intravenous administration of the compounds to be tested, groups of 10 animals per compound dose were given 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen, Germany, preparation of the solution with the addition of 5 Wt .-% ethanol and storage in a water bath at 45 ° C) intraperitoneally applied. The animals were placed individually in observation cages. With the help of a push button counter, the number of pain - induced stretching movements (so - called writhing reactions = pushing through of the body with stretching of the Hind limbs) 5 to 20 minutes after the phenylquinone administration. As a control animals were led, which had received only physiological saline. All compounds were tested at the standard dosage of 10 mg / kg.
V. Hypothermie Assay an der MausV. Hypothermia Assay on the Mouse
Methodenbeschreibung:Methods Description:
Der Hypothermie Assay wird in männlichen NMRI Mäusen (Gewicht 25-35 Gramm, Züchter IFFA CREDO, Brüssel, Belgien) durchgeführt. Die Tiere wurden unter standardisierten Bedingungen gehalten: Licht/Dunkel Rhythmus (6:00 bis 18:00 Uhr Licht-; 18:00 bis 6:00 Uhr Dunkelphase), Raumtemperatur 19-220C, relative Luftfeuchte 35-70%, 15 RaumLuftwechsel pro Stunde, Luftbewegung < 0.2 m/sec. Die Tiere erhielten Standardfutter (ssniff R/M-Haltung, ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany) und Leitungswasser. Wasser und Futter wurden während des Versuches entzogen. Alle Tiere wurden nur einmal im Versuch eingesetzt. Die Tiere hatten eine Eingewöhnungsphase von mindestens 5 Tagen.The hypothermia assay is performed in male NMRI mice (weight 25-35 grams, breeder IFFA CREDO, Brussels, Belgium). The animals were kept under standardized conditions: light / dark rhythm (6:00 to 18:00 light, 18:00 to 6:00 dark phase), room temperature 19-22 0 C, relative humidity 35-70%, 15 Room air change per hour, air movement <0.2 m / sec. The animals received standard food (ssniff R / M attitude, ssniff special diets GmbH, Soest, Germany) and tap water. Water and food were removed during the experiment. All animals were used only once in the experiment. The animals had a settling-in phase of at least 5 days.
Die akute Applikation von Capsaicin (VR-1 Agonist) führt zu einem Abfall der Körperkerntemperatur in Ratten und Mäusen über eine Stimulation von Wärmesensoren. Nur spezifisch wirkende VR-1 -rezeptor Antagonisten können die Capsaicin induzierte Hypothermie antagonisieren. Eine durch Morphin induzierte Hypothermie dagegen wird nicht von VR-1 Antagonisten antagonisiert. Dieses Modell ist daher geeignet, Substanzen mit VR-1 antagonistischen Eigenschaften über die Wirkung auf die Körpertemperatur zu identifizieren.The acute application of capsaicin (VR-1 agonist) leads to a decrease in body core temperature in rats and mice via a stimulation of thermal sensors. Only specific VR-1 receptor antagonists can antagonize capsaicin-induced hypothermia. In contrast, morphine-induced hypothermia is not antagonized by VR-1 antagonists. This model is therefore suitable for identifying substances with VR-1 antagonistic properties via the effect on body temperature.
Für die Messung der Körperkerntemperatur wurde ein digitales Thermometer (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA) benutzt. Der Messfühler wird dabei in das Rektum der Tiere eingeführt.For the measurement of the body core temperature, a digital thermometer (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA) was used. The probe is inserted into the rectum of the animals.
Als individueller Basiswert wird bei jedem Tier 2-mal im Abstand von ca. einer halben Stunde die Körpertemperatur gemessen. Anschließend erhält eine Gruppe von Tieren (n= 6 bis 10) eine intraperitoneale (i.p.) Applikation von Capsaicin 3mg/kg und Vehikel (Kontrollgruppe). Eine andere Gruppe von Tieren erhält die zu testende Substanz (i.v. oder p.o.) und zusätzlich Capsaicin (3mg/kg) i.p. Die Applikation der Testsubstanz erfolgt i.v. 10 min bzw. p.o. 15 Minuten vor Capsaicin. Anschließend wird 7,5 / 15 und 30 min nach Capsaicin(i.v. + i.p.) bzw. 15 / 30 / 60 /90 /120 min (p.o. + i.p.) nach Capsaicin die Körpertemperatur gemessen. Zusätzlich wird eine Tiergruppe nur mit der Testsubstanz behandelt sowie eine Gruppe nur mit Vehikel. Die Auswertung bzw. Darstellung der Messwerte erfolgt als Mittelwert +/- S. E. M. der absoluten Werte als Grafik. Die antagonistische Wirkung wird berechnet als Prozent Reduktion der Capsaicin-induzierten Hypothermie.As an individual base value, the body temperature is measured twice every half an hour for each animal. Subsequently, a group of animals (n = 6 to 10) receives an intraperitoneal (ip) administration of capsaicin 3 mg / kg and vehicle (control group). Another group of animals receives the substance to be tested (iv or po) and additionally capsaicin (3 mg / kg) ip. The administration of the test substance takes place iv 10 min or po 15 minutes before capsaicin. Subsequently body temperature is measured 7.5 / 15 and 30 minutes after capsaicin (iv + ip) or 15/30/60/90/120 min (po + ip) after capsaicin. In addition, one group of animals is treated only with the test substance and one group only with vehicle. The evaluation or representation of the measured values takes place as the mean value +/- SEM of the absolute values as a graph. The antagonistic effect is calculated as the percent reduction in capsaicin-induced hypothermia.
VI. Neuropathischer Schmerz an der MausVI. Neuropathic pain in the mouse
Die Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im Bennett- Modell (chronic constriction injury; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107) untersucht.The study of efficacy in neuropathic pain was investigated in the Bennett model (chronic constriction injury, Bennett and Xie, 1988, Pain 33: 87-107).
NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 16-18g werden unter Ketavet-Rompun-Narkose mit drei losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere entwickeln an der vom Geschädigten Nerv innervierten Pfote eine Überempfindlichkeit, die nach einer Erholungsphase von einer Woche über etwa drei Wochen mittels einer 4°C kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie). Die Tiere werden für einen Zeitraum von 2 min. auf dieser Platte beobachtet und die Anzahl der Wegziehreaktionen der geschädigten Pfote wird gemessen. Bezogen auf den Vorwert vor Substanzapplikation wird die Substanzwirkung über einen bestimmten Zeitraum an verschiedenen Zeitpunkten (z.B. 15, 30, 45, 60 min. nach Applikation) bestimmt und die resultierend Fläche unter der Kurve (AUC) und/oder die Hemmung der Kälte-Allodynie zu den einzelnen Messpunkten in Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle (AUC) bzw. zum Ausgangswert (Einzelmesspunkte) ausgedrückt. Die Gruppengröße beträgt n=10, die Signifikanz einer anti- allodynischen Wirkung (*=p<0.05) wird anhand einer Varianzanalyse mit wiederholter Messung und einer post hoc Analyse nach Bonferroni bestimmt.NMRI mice weighing 16-18g are treated with three loose ligatures of the right nervus ischiaticus under Ketavet-Rompun anesthesia. The animals develop hypersensitivity to the paw innervated by the damaged nerve, which is quantified after a recovery period of one week for about three weeks using a 4 ° C cold metal plate (cold allodynia). The animals are kept for a period of 2 min. observed on this plate and the number of pull-out reactions of the injured paw is measured. Based on the initial value before substance administration, the substance effect over a certain period of time is determined at different times (eg 15, 30, 45, 60 min after application) and the resulting area under the curve (AUC) and / or the inhibition of cold allodynia expressed as a percentage of the individual measuring points, the effect on the vehicle control (AUC) or on the initial value (individual measuring points). The group size is n = 10, the significance of an anti-allodynic effect (* = p <0.05) is determined by means of a repeated measures analysis of variance and a Bonferroni post hoc analysis.
Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. Beispiele:In the following the invention will be explained with the help of some examples. These explanations are merely exemplary and do not limit the general inventive concept. Examples:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.The yields of the compounds produced were not optimized.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.All temperatures are uncorrected.
Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „RT" Raumtemperatur, „M" und „N" sind Konzentrationsangaben in mol/l, „aq." wäßrig, „ges." gesättigt, „Lsg." Lösung,The term "equivalents" means molar equivalents, "RT" room temperature, "M" and "N" are concentrations in mol / l, "aq." Aqueous, "tot." saturated, "sol." solution,
Weitere Abkürzungen:Further abbreviations:
DMF N.N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
EDCI N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid HydrochloridEDCI N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
EE EssigsäureethylesterEE ethyl acetate
H2O WasserH 2 O water
MeOH MethanolMeOH methanol
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood etc.) bezogen oder nach den üblichen dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.The chemicals and solvents used were obtained commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc.) or synthesized by conventional methods known to those skilled in the art.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.0-0 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.Silica gel 60 (0.0-0-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt, was used as the stationary phase for column chromathography.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.The thin-layer chromatographic investigations were carried out with HPTLC precast plates, Kieselgel 60 F 254, from E. Merck, Darmstadt.
Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.The mixing ratios of solvents, mobile phase or for chromatographic investigations are always given in volume / volume.
Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR. 1. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- AThe analysis was carried out by mass spectroscopy and NMR. 1. General procedure for the preparation of amines of the general formula V-A
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-A erfolgt wie im nachfolgenden Schema 1 dargestellt.The preparation of amines of the general formula V-A is carried out as shown in Scheme 1 below.
Schema 1.Scheme 1.
Stufe 1 : Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel Vl-BStep 1: Preparation of nitriles of the general formula VI-B
Methode A:Method A:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R1 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR8R9 (6 Äquivalente) 48 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäure versetzt und mehrfach mit EE extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaCI gesättigt und anschließend wiederum mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure und mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.Compounds of the general formula VI-A (1 equivalent), wherein R 1 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are reacted with an amine of the general formula HNR 8 R 9 (6 equivalents) 48 Stirred at RT for hours. The reaction mixture is mixed with 1 N hydrochloric acid and extracted several times with EA. The aqueous phase is saturated with NaCl and then extracted again with EA. The combined organic phases are washed with 1 N hydrochloric acid and with sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and the solvent was removed in vacuo.
Methode B:Method B:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R1 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR8R9 (2 Äquivalente) und DBU [1 ,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en] (2 Äquivalente) in Acetonitril (7 ml_ pro mmol der Verbindung der Formel Vl-A) 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiO2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.Compounds of the general formula VI-A (1 equivalent), wherein R 1 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are reacted with an amine of the general formula HNR 8 R 9 (2 equivalents) and DBU [1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene] (2 equivalents) in acetonitrile (7 ml_ per mmol of the compound of formula VI-A) for 12 hours at RT. The reaction mixture is extracted several times with EA. The combined organic phases are washed with sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and the solvent was removed in vacuo. The residue will be through each Column chromatography (SiO 2 , various mixtures of hexane / EA).
Die folgende Verbindung wurde gemäß Methode B. hergestellt.The following compound was prepared according to Method B.
6-(Trifluormethyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-carbonitril6- (trifluoromethyl) -2- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridine-3-carbonitrile
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.87 (d, 1 H1 J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.53 (m, 2H), 3.05 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 1.00 (d, 3 H1 J = 6.6 Hz); IR (pur) 2926, 2852, 2218, 1590, 1497, 1456, 1324, 1237, 1186, 1147, 1082, 963 cm"1; MS (FAB) m/z 270 (M+H) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 (d, 1 H 1 J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.53 (m, 2H), 3.05 (m, 2 H ), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.00 (d, 3H 1 J = 6.6 Hz); IR (neat) 2926, 2852, 2218, 1590, 1497, 1456, 1324, 1237, 1186, 1147, 1082, 963 cm -1 , MS (FAB) m / z 270 (M + H)
Stufe 2: Methode 1Stage 2: Method 1
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-B (5 mmol), worin R1, R8, R9 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, Palladium auf Kohle (10 %, 500 mg) und konzentrierte Salzsäure (3 ml_) werden in MeOH (30 ml_) gelöst und 6 Stunden bei RT einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE) gereinigt.Compounds of the general formula VI-B (5 mmol) in which R 1 , R 8 , R 9 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, palladium on carbon (10%, 500 mg) and concentrated hydrochloric acid (3 ml) are dissolved in MeOH (30 ml) and exposed to a hydrogen atmosphere at RT for 6 hours. The reaction mixture is filtered through Celite and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by means of flash chromatography (SiO 2 , EE).
Methode 2:Method 2:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-B (2 mmol), worin R1, R8, R9 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden in THF (10 ml_, 10 ml_) gelöst und BH3 «S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 ml_, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.Compounds of the general formula VI-B (2 mmol), in which R 1 , R 8 , R 9 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are dissolved in THF (10 ml, 10 ml) dissolved and BH 3 "S (CH 3) 2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 equivalents] is added. The reaction mixture is refluxed for 8 hours, aq. HCl (2N) is added, and the reaction mixture is reheated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture is treated with aq. Sodium hydroxide solution (2N) and washed with EA. The combined organic phases are washed with sat. aq. NaCl solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (SiO 2 , various mixture of dichloromethane and methanol as eluant) cleaned.
Die folgende Verbindung wurde gemäß Methode 2. erhalten.The following compound was obtained according to Method 2.
(6-(Trifluormethyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methanamin(6- (trifluoromethyl) -2- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) methanamine
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.89 (d, 1 H1 J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.39 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.55 (m, 1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.00 (d, 3 H1 J = 6.6 Hz); MS (FAB) m/z 274(M+H) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.89 (d, 1 H 1 J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.39 (m, 2 H ), 2.83 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.00 (d, 3H 1 J = 6.6 Hz); MS (FAB) m / z 274 (M + H)
2. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-2. General Procedure for Preparing Amines of the General Formula V-
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-E erfolgt wie im nachfolgenden Schema 2 dargestellt.The preparation of amines of the general formula V-E is carried out as shown in Scheme 2 below.
Schema 2.Scheme 2.
Stufe 1 :Step 1 :
Synthese von 2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)nicotinnitrilSynthesis of 2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) nicotinonitrile
1.3 Äquivalente NaH (4.9 g, 0.124 mol) wurden unter Stickstoff-Atmosphäre in 50 ml_ 1.3 equivalents of NaH (4.9 g, 0.124 mol) were added under nitrogen atmosphere in 50 ml
DMF gelöst. Nach Zugabe von 1.2 Äquivalenten Cyclohexanthiol (14.2 ml_, 0.116 mol) wurde bei Raumtemperatur 1 ,5 h gerührt. Die entstandene Suspension wurde auf 10 0C abgekühlt und tropfenweise 1 Äquivalent 2-Chlor-6-DMF solved. After addition of 1.2 equivalents of cyclohexanethiol (14.2 ml, 0.116 mol) was stirred at room temperature for 1.5 h. The resulting suspension was cooled to 10 0 C and dropwise 1 equivalent of 2-chloro-6
(trifluormethyl)nicotinnitril (20 g, 0.096 mol) in 50 ml_ DMF zugefügt und 2 h bei(Trifluoromethyl) nicotinonitrile (20 g, 0.096 mol) in 50 ml DMF added and 2 h at
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. aq. NH4CI-Lsg. und mit 1 I Wasser verdünnt und mehrfach mit EE (3 x 200 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische ReinigungRoom temperature stirred. The reaction mixture was washed with sat. aq. NH 4 Cl solution. and diluted with 1 l of water and extracted several times with EA (3 × 200 ml). The combined organic phases were washed with sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Column chromatographic purification
(Slilicagel. 100-200 mesh, Eluent: 2 % EE in Hexan) erbrachte 26 g (93.8 %)(Silica gel, 100-200 mesh, eluent: 2% EA in hexane) afforded 26 g (93.8%)
Produkt.Product.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.94 (d ,1 H, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.00 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.94 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.00
(m, 1 H)11.90-2.14 (m, 2 H), 1.42-1.88 (m, 8 H)(m, 1H) 1 1.90-2.14 (m, 2H), 1.42-1.88 (m, 8H)
IR (neat) 2930, 2854, 2232, 1643, 1573, 1447, 1334, 1245, 1186, 1149, 1107, 851 cm"1 IR (neat) 2930, 2854, 2232, 1643, 1573, 1447, 1334, 1245, 1186, 1149, 1107, 851 cm -1
MS (FAB ) m/z 287 (M+H)MS (FAB) m / z 287 (M + H)
Stufe 2:Level 2:
Synthese von (2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methanamin dihydrochloridSynthesis of (2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methanamine dihydrochloride
Das Nitril (26 g, 0,091 mol) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre in 600 ml_ THF gelöst und auf 5 0C abgekühlt. Tropfenweise wurde BH3-DMS (13.78 g, 0.182 mol) zugefügt und 20 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung auf 5 0C wurde der Reaktionsansatz mit 100 ml_ MeOH versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Di-tert.Butyl-dicarbonat (29.7 g, 0.136 mol) zugegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (Silicagel. 100-200 mesh, Eluent: 10 % EE in Hexan) gereinigt und 23.4 g (66 %) Produkt erhalten. Das Rohprodukt wurde in 120 ml_ ges. HCI-Dioxan-Lsg gelöst und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Feststoff mit 10 % EE in Hexan (2 x 100 mL) gewaschen und abfiltriert. Ausbeute: 17 g (88.8 %)The nitrile (26 g, 0.091 mol) was dissolved under nitrogen atmosphere in 600 ml of THF and cooled to 5 0 C. BH 3 -DMS (13.78 g, 0.182 mol) was added dropwise and boiled under reflux for 20 h. After cooling to 5 0 C, the reaction was treated with 100 ml MeOH and stirred for 15 minutes at room temperature. Then, di-tert-butyl dicarbonate (29.7 g, 0.136 mol) was added and stirred at room temperature for 30 min. After removal of the solvent in vacuo, the crude product was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, eluent: 10% EA in hexane) to give 23.4 g (66%) of product. The crude product was in 120 ml ges. HCl-dioxane solution dissolved and stirred for 6 h at room temperature. After removal of the solvent in vacuo, the solid was washed with 10% EA in hexane (2 x 100 mL) and filtered off. Yield: 17 g (88.8%)
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 8.8 (s,2H), 8.05(d,1 H), 7.76 (d,1 H), 4.01 (s, 1 H), 3.86-3.93 (m,1 H), 2.02-2.08 (m,2H), 1.71 -1.74 (m,2H), 1.40-1.60 (m,6H). 3. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- B 1 H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 8.8 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.71 -1.74 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 6H). 3. General procedure for the preparation of amines of the general formula V-B
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-B erfolgt wie im nachfolgenden Schema 3 dargestellt.The preparation of amines of the general formula V-B is carried out as shown in Scheme 3 below.
Schema 3.Scheme 3.
Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel Vl-CStep 1: Preparation of nitriles of the general formula VI-C
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R1 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HO-R10 (3.5 Äquivalente) und DBU [1 ,8- Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en] (3.5 Äquivalente) in Acetonitril (7 mL pro mmol der Verbindung der Formel Vl-A) 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiO2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.Compounds of the general formula VI-A (1 equivalent), wherein R 1 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are reacted with an alcohol of the general formula HO-R 10 (3.5 equivalents) and DBU [1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene] (3.5 equivalents) in acetonitrile (7 mL per mmol of the compound of formula VI-A) for 12 hours at RT. The reaction mixture is extracted several times with EA. The combined organic phases are washed with sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and the solvent was removed in vacuo. The residue is purified in each case by column chromatography (SiO 2, various mixtures of hexane / EA).
Methode 2:Method 2:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-C (2 mmol), worin R1, R10 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden in THF (10 mL, 10 mL) gelöst und BH3^S(CHa)2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.Compounds of the general formula VI-C (2 mmol), wherein R 1 , R 10 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are dissolved in THF (10 mL, 10 mL) and BH 3 ^ S (CHa) 2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 equiv] is added. The reaction mixture is refluxed for 8 hours, aq. HCl (2N) is added, and the reaction mixture is reheated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture is treated with aq. Sodium hydroxide solution (2N) and washed with EA. The combined organic phases are washed with sat. aq. NaCl solution and dried over magnesium sulfate. The Solvent is removed in vacuo and the residue purified by column chromatography (SiO 2 , various mixture of dichloromethane and methanol as eluent).
Methode 3:Method 3:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-C (1.5 mmol), worin R1, R10 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden in Diethylether (3 mL) gelöst und bei 0 0C wird eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 mmol) in Ether (5 mL) langsam zu getropft. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und bei 0 °C wird langsam Methanol und anschließend 1 N aq. NaOH-Lösung zu getropft. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol verdünnt und über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.Compounds of the general formula VI-C (1.5 mmol), wherein R 1 , R 10 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are dissolved in diethyl ether (3 mL) and at 0 0 C. For example, a suspension of lithium aluminum hydride (3 mmol) in ether (5 mL) is slowly added dropwise. The reaction mixture is heated to reflux for 4 hours and at 0 ° C is slowly added dropwise methanol and then 1 N aq. NaOH solution. The reaction mixture is diluted with methanol and filtered through Celite. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (SiO 2 , various mixture of dichloromethane and methanol as eluent).
4. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- C4. General procedure for the preparation of amines of the general formula V-C
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-C erfolgt wie im nachfolgenden Schema 4 dargestellt.The preparation of amines of the general formula V-C is carried out as shown in the following scheme 4.
Schema 4.Scheme 4.
Stufe 1 : Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel Vl-DStep 1: Preparation of nitriles of the general formula VI-D
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R1 und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit Bis(triphenylphosphin)palladium-dichlorid (7 Mol-%) und Kupfer(l)iodid (14 Mol-%) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (7 mL pro mmol Verbindung der allgemeinen Formel Vl-A) gelöst. Nach 10 Minuten werden das Alkin der allgemeinen Formel HC≡C-R2 (3.5 Äquivalente) und N.N-Diisopropylethylamin (2 Äquivalente) zugegeben und die Reaktionsmischung wird 12 h bei einer Temperatur zwischen 90 und 110 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiO2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.Compounds of general formula VI-A (1 equivalent), wherein R 1 and D have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are with Bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (7 mol%) and copper (I) iodide (14 mol%) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (7 mL per mmol of compound of the general formula VI-A). After 10 minutes, the alkyne of the general formula HC≡CR 2 (3.5 equivalents) and N, N-diisopropylethylamine (2 equivalents) are added and the reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature between 90 and 110 ° C. The reaction mixture is filtered through Celite and extracted several times with EA. The combined organic phases are washed with sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and the solvent was removed in vacuo. The residue is purified in each case by column chromatography (SiO 2 , various mixtures of hexane / EA).
5. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- D5. General procedure for the preparation of amines of the general formula V-D
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-D erfolgt wie im nachfolgenden Schema 5 dargestellt.The preparation of amines of the general formula V-D is as shown in the following Scheme 5.
R2 = Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl Vl-A Vl-E V-DR2 = aryl, heteroaryl, cycloalkenyl VI-A VI-E V-D
Schema 5.Scheme 5.
Stufe 1: Darstellung von Nitriten der allgemeinen Formel Vl-EStage 1: Preparation of nitrites of the general formula VI-E
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R1 die vorstehend genannte Bedeutung hat und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit Palladiumdichlorid (5 mol-%) und einer Verbindung der allgemeinen Formel R2- B(OH)2 (2 Äquivalente), worin R2 für Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkenyl steht, in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/Dioxan/ 2 N aq. Natriumcarbonat-Lösung (20 mL pro 1 mmol Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A) gerührt. Die Reaktionsmischung wird 12 h unter Rückfluss erhitzt und über Celite filtriert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Lösungsmittelgemische von Hexan und EE) gereinigt.Compounds of the general formula VI-A (1 equivalent), in which R 1 has the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, are reacted with palladium dichloride (5 mol%) and a compound of the general formula R 2 - B (OH) 2 (2 equivalents), in which R 2 is aryl, heteroaryl or cycloalkenyl, in a solvent mixture of toluene / dioxane / 2 N aq. Sodium carbonate solution (20 mL per 1 mmol of compounds of the general formula VI-A) touched. The reaction mixture is heated at reflux for 12 h and filtered through Celite. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the Solvent removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography (SiO 2 , various solvent mixtures of hexane and EA).
Stufe 2: Methode 1Stage 2: Method 1
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-E (5 mmol), worin R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, Palladium auf Kohle (10 %, 500 mg) und konzentrierte Salzsäure (3 mL) werden in MeOH (30 mL) gelöst und 6 Stunden bei RT einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE) gereinigt.Compounds of the general formula VI-E (5 mmol) in which R 1 and R 2 have the abovementioned meaning and m is 0, 1, 2 or 3, palladium on carbon (10%, 500 mg) and concentrated hydrochloric acid (3 mL) are dissolved in MeOH (30 mL) and exposed for 6 hours at RT to a hydrogen atmosphere. The reaction mixture is filtered through Celite and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by means of flash chromatography (SiO 2 , EE).
Methode 2:Method 2:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-E (2 mmol), worin R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden in THF (10 mL, 10 mL) gelöst und BH3 «S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt. Compounds of general formula VI-E (2 mmol), wherein R 1 and R 2 have the meaning given above and m is 0, 1, 2 or 3, were dissolved in THF (10 mL, 10 mL) and BH 3 ' S (CH 3 ) 2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 equiv] is added. The reaction mixture is refluxed for 8 hours, aq. HCl (2N) is added, and the reaction mixture is reheated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture is treated with aq. Sodium hydroxide solution (2N) and washed with EA. The combined organic phases are washed with sat. aq. NaCl solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (SiO 2 , various mixture of dichloromethane and methanol as eluent).
6. Allgemeine Vorschriften zur Darstellung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII6. General Rules for the Preparation of Carboxylic Acids of the General Formula VII
6a. Allgemeine Vorschriften zur Synthese von 2-(3-Fluor-4- (methylsulfonamido)phenyl)-2-methylalkylsäuren6a. General instructions for the synthesis of 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-methylalkyl acids
R — CH3 Cr^-CHg CH2~CH2~Cri3 R - CH3 Cr1 - CH2 CH2 - CH2 - Cri3
Stufe 1 :Step 1 :
Unter Stickstoff-Atmosphäre werden 3 Äquivalente Kalium-tert.butyloxid in DMF aufgeschlämmt und auf -40 °C abgekühlt. Unter Beibehaltung dieser Temperatur wird dann eine Mischung von o-Fluor-nitrobenzol (1 Äquivalent) und Ethyl-2- chlorpropionat (1.2 Äquivalent) zugegeben und 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei - 40 0C mit Essigsäure und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird dann mehrfach mit 20%-igem EE in Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Reinigung der eingeengten organischen Phase erfolgt säulenchromatographisch (Silicagel. 100-200 mesh, Eluent: 10 % EE in Hexan).Under nitrogen atmosphere, 3 equivalents of potassium tert.butyloxide are slurried in DMF and cooled to -40 ° C. While maintaining this temperature, a mixture of o-fluoro-nitrobenzene (1 equivalent) and ethyl 2-chloropropionate (1.2 equivalent) is then added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture is diluted at -40 ° C. with acetic acid and with water. The aqueous phase is then extracted several times with 20% EA in hexane, the combined organic phases with water and sat. aq. NaCl solution. washed and dried over MgSO 4 . Purification of the concentrated organic phase is carried out by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, eluent: 10% EA in hexane).
Stufe 2:Level 2:
Zu einer Lösung des erhaltenen Nitroesters (1 Äquivalent) und NaH (0.6 Äquivalente) in DMF werden 0.75 Äquivalente Alkyliodid bei 0 0C langsam zugetropft und der Reaktionsansatz ca. 10 Minuten gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit 1 N HCI-Lsg. und mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine weitere Aufreinigung des Rohproduktes kann säulenchromatographisch (Silicagel: 100-200 mesh, Eluent: 10 - 20 % EE in Hexan) erfolgen.To a solution of Nitroesters obtained (1 eq) and NaH (0.6 equivalents) in DMF 0.75 equivalents of alkyl iodide at 0 0 C were slowly added dropwise and the reaction was stirred for about 10 minutes. Thereafter, the reaction mixture with 1 N HCl solution. and diluted with water and extracted several times with diethyl ether. The combined organic phases are washed with water and sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Further purification of the crude product can be carried out by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: 10-20% EE in hexane).
Stufe 3:Level 3:
Eine Suspension aus der Verbindung der allgemeinen Formel A (1 Äquivalent) und Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) in EtOH wird für 1 h unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die Suspension wird abfiltriert, im Vakuum konzentriert und säulenchromatographisch (Eluent: EE/Hexan) gereinigt.A suspension of the compound of general formula A (1 equivalent) and palladium on charcoal (10% Pd) in EtOH is hydrogenated for 1 h under a hydrogen atmosphere. The suspension is filtered off, concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: EA / hexane).
Stufe 4:Level 4:
Die Verbindung der allgemeinen Formel B (1 Äquivalent) wird in Dichlormethan und Pyridin vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. Methansulfonylchlorid (1.5 Äquivalente) werden bei 0 0C zugetropft und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Abkühlung der Mischung auf 0 0C wird mit 4 N aq. HCl auf pH 3 angesäuert. Die organische Phase wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung (Eluent: EE in Hexan) ergibt das gewünschte Produkt.The compound of general formula B (1 equivalent) is initially charged in dichloromethane and pyridine and cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (1.5 equivalents) are added dropwise at 0 0 C and the reaction mixture stirred for 2 h at room temperature. After renewed cooling of the mixture to 0 0 C is acidified with 4 N aq. HCl to pH 3. The organic phase is extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. The column-chromatographic purification (eluent: EA in hexane) gives the desired product.
Stufe 5:Level 5:
1 Äquivalent des Ethylesters der allgemeinen Formel C wird in einem 2:1 -Gemisch THF/Wasser gelöst und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung werden 3 Äquivalente ebenfalls in einem 2:1-Gemisch THF/Wasser gelöstes LiOH zugegeben und die Suspension wird 2 h bei 45 0C gerührt. Unter Kühlung wird die wässrige Phase mit 4 N aq. HCl auf pH 1 eingestellt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. 6b. Allgemeine Vorschriften zur Synthese von 1-(3-Fluor-4- (methylsulfonamido)phenyl)cycloalkyl-carbonsäuren1 equivalent of the ethyl ester of general formula C is dissolved in a 2: 1 THF / water mixture and stirred for 15 minutes. 3 equivalents also be in a 2 to this solution was added 1 mixture THF / water dissolved LiOH and the suspension is stirred for 2 h at 45 0 C. While cooling, the aqueous phase is adjusted to pH 1 with 4 N aq. HCl and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. 6b. General instructions for the synthesis of 1- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) cycloalkylcarboxylic acids
Stufe 1 :Step 1 :
Bei 0 0C wird zu einer Lösung von Salpetersäure (1 Äquivalent) eine Mischung aus 3-Fluorphenyl-acetat (1 Äquivalent) und Schwefelsäure (0.261 Äquivalente) zugetropft und die Reaktionsmischung wird 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt und mit mehrfach EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch (Eluent: EE/Hexan) gereinigt.At 0 ° C., to a solution of nitric acid (1 equivalent), a mixture of 3-fluorophenyl acetate (1 equivalent) and sulfuric acid (0.261 equivalents) is added dropwise and the reaction mixture is stirred for 2 hours. The reaction mixture is diluted with ice-water and extracted with multiple EA. The combined organic phases are washed with water, concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: EA / hexane).
Stufe 2:Level 2:
Zu dem in trockenem THF gelösten Nitrophenylacetat (1 Äquivalent) wird langsam NaH (10 Äquivalente) zugegeben, die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt und anschließend die entsprechende Dibromalkyl-Verbindung (5 Äquivalente) zugegeben. Innerhalb von 30 Minuten wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und mit ges. aq. NH4CI-Lsg. verdünnt. Nach wässriger Aufarbeitung wird das erhaltene Rohprodukt mit Flashchromatographie (Eluent: EE/Hexan) gereinigt. Stufe 3:To the nitrophenyl acetate (1 equivalent) dissolved in dry THF is slowly added NaH (10 equivalents), the reaction mixture is stirred for 10 minutes and then the corresponding dibromoalkyl compound (5 equivalents) is added. Within 30 minutes, the reaction mixture is warmed to room temperature and washed with sat. aq. NH 4 Cl solution. diluted. After aqueous workup, the crude product obtained is purified by flash chromatography (eluent: EA / hexane). Level 3:
Eine Suspension der Verbindung der allgemeinen Formel E (1 Äquivalent) und Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) in EtOH wird für 1 h unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die Suspension wird abfiltriert, im Vakuum konzentriert und säulenchromatographisch (Eluent: EE/Hexan) gereinigt.A suspension of the compound of the general formula E (1 equivalent) and palladium on charcoal (10% Pd) in EtOH is hydrogenated for 1 h under a hydrogen atmosphere. The suspension is filtered off, concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: EA / hexane).
Stufe 4:Level 4:
Die Aminkomponente der allgemeinen Formel F (1 Äquivalent) wird in Dichlormethan und Pyridin vorgelegt und auf 0 0C gekühlt. Methansulfonylchlorid (1.5 Äquivalente) werden bei 0 0C zugetropft und die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Abkühlung der Mischung auf 0 0C wird mit 4 N aq. HCl auf pH 3 angesäuert. Die organische Phase wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung (Eluent: EE in Hexan) ergibt das gewünschte Produkt.The amine component of the general formula F (1 equivalent) is initially charged in dichloromethane and pyridine and cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (1.5 equivalents) are added dropwise at 0 0 C and the reaction mixture is stirred for 2 h at room temperature. After renewed cooling of the mixture to 0 0 C is acidified with 4 N aq. HCl to pH 3. The organic phase is extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. The column-chromatographic purification (eluent: EA in hexane) gives the desired product.
Stufe 5:Level 5:
1 Äquivalent des Ethylesters werden in einem 2:1 -Gemisch THF/Wasser gelöst und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung werden 3 Äquivalente ebenfalls in einem 2:1- Gemisch THF/Wasser gelöstes LiOH zugegeben und 2 h bei 45 0C gerührt. Unter Kühlung wird die wässrige Phase mit 4 N aq. HCl auf pH 1 eingestellt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. 1 equivalent of the ethyl ester are dissolved in a 2: 1 THF / water mixture and stirred for 15 minutes. 3 equivalents also be in a 2 to this solution was added 1 mixture THF / water dissolved LiOH and stirred for 2 h at 45 0 C. While cooling, the aqueous phase is adjusted to pH 1 with 4 N aq. HCl and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
6c. Allgemeine Vorschriften zur Synthese von 2-Cycloalkyl-2-(3-fluor-4- (methylsulfonamido)phenyl)-Essigsäuren6c. General instructions for the synthesis of 2-cycloalkyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetic acids
6c1. Synthese von 2-Cyclohexyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)essigsäure6c1. Synthesis of 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetic acid
Stufe 1 : Synthese von Ethyl 2-chlor-2-cyclohexylacetatStep 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-2-cyclohexylacetate
Unter Stickstoff-Atmosphäre wurden bei Raumtemperatur 170 ml_ trockenes THF mit 100 mL 1 M BH3-THF-Komplex (100 mmol) versetzt. Innerhalb von 5 Minuten wurden zu diesem Gemisch 12.3 mL cis-1 ,5-Cyclooctadien (100 mmol) zugetropft, wobei die Temperatur auf 45 0C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h am Rückfluss gekocht, wieder auf 45 0C abgekühlt, mit 10.1 mL Cyclohexen (100 mmol) versetzt und weitere 2 h bei 45°C gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsansatzes im Eisbad wurden 12.2 ml_ Ethyldichloracetat (100 mmol) in 50 ml_ tert.-Butanol zugefügt, 15 Minuten gerührt und innerhalb weiterer 15 Minuten 1 M Kalium-tert.-Butylat (100 mmol, 100 ml_) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten nachgerührt, mit 33 ml_ 3 M Natriumacetat-Lsg. (100 mmol) versetzt und 22.5 ml_ 30 %-ige aq. H2O2-Lsg. (750 mmol) zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperstur gerührt, anschließend mit NaCI ausgesalzen, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Waschen des festen Rückstandes mit tert.-Butylmethylether, Cyclohexan/tert.- Butylmethylether (9 : 1 ), tert.-Butylmethylether und EE konnten 7,6 g (37,4 %) Produkt erhalten werden.Under a nitrogen atmosphere, 170 ml of dry THF were mixed at room temperature with 100 ml of 1 M BH 3 -THF complex (100 mmol). Within 5 minutes 12.3 mL cis-1, 5-cyclooctadiene (100 mmol) were added dropwise to this mixture, the temperature rising to 45 0 C. The reaction mixture was boiled for 1.5 h at reflux, cooled again to 45 0 C, treated with 10.1 mL of cyclohexene (100 mmol) and stirred for a further 2 h at 45 ° C. After the reaction mixture had cooled in an ice bath, 12.2 ml of ethyldichloroacetate (100 mmol) in 50 ml of tert-butanol were added, the mixture was stirred for 15 minutes and 1M potassium tert-butylate (100 mmol, 100 ml) was added dropwise within a further 15 minutes. The reaction mixture was stirred for 15 minutes, with 33 ml_ 3 M sodium acetate sol. (100 mmol) and 22.5 ml_ 30% aq. H 2 O 2 solution. (750 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then salted out with NaCl, the organic phase dried over MgSO 4 and the solvent removed under reduced pressure. After washing the solid residue with tert-butyl methyl ether, cyclohexane / tert-butyl methyl ether (9: 1), tert-butyl methyl ether and EA 7.6 g (37.4%) of product were obtained.
Stufe 2: Synthese von Ethyl 2-cyclohexyl-2-(3-fluor-4-nitrophenyl)acetatStep 2: Synthesis of ethyl 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4-nitrophenyl) acetate
8.2 g Kalium-tert.-Butylat wurden in 70 ml_ DMF gelöst und auf -45 0C gekühlt. Hierzu wurde vorsichtig ein Gemisch aus Ethyl 2-chlor-2-cyclohexylacetat (36.6 mmol, 7.5 g) und 1-Fiuor-2-nitrobenzol (36.6 mmol, 3.9 ml_) zugetropft und 20 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 16%-iger aq. HCl auf pH 4 eingestellt, mit 25 ml_ Wasser verdünnt und mit EE (3 x 50 ml_) extrahiert. Nach Vereinigen der organischen Phasen wurden diese mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch (Silicagel: mesh 100-200, Eluent: 10 % EE in Cyclohexan) gereinigt und ergab 5.5 g (49 %) des gewünschten Produkts.8.2 g of potassium tert-butylate were dissolved in 70 ml DMF and cooled to -45 0 C. To this was carefully added dropwise a mixture of ethyl 2-chloro-2-cyclohexyl acetate (36.6 mmol, 7.5 g) and 1-fluoro-2-nitrobenzene (36.6 mmol, 3.9 ml_) and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was adjusted to pH 4 with 16% aq. HCl, diluted with 25 ml of water and extracted with EA (3 x 50 ml). After combining the organic phases, these were washed with water and sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel: mesh 100-200, eluent: 10% EA in cyclohexane) to give 5.5 g (49%) of the desired product.
Stufe 3: Synthese von Ethyl 2-(4-amino-3-fluorphenyl)-2-cyclohexylacetatStep 3: Synthesis of ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-cyclohexylacetate
In einem 1 :1-Gemisch EtOH und EE (420 ml_) wurde das Ethyl 2-cyclohexyl-2-(3- fluor-4-nitrophenyl)acetat gelöst und in einem H-Cube (1 bar, 25 0C, 1 mL/min und 0,25 mol/L) hydriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknung konnten 5 g (quantitativer Umsatz) des gewünschten Produkts erhalten werden.In a 1: 1 mixture of EtOH and EA (420 ml), the ethyl 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4-nitrophenyl) acetate was dissolved and dissolved in an H-cube (1 bar, 25 0 C, 1 mL / min and 0.25 mol / L). After removal of the solvent and drying, 5 g (quantitative conversion) of the desired product were obtained.
Stufe 4: Synthese von Ethyl 2-cyclohexyl-2-(3-fluor-4- (methylsulfonamido)phenyl)acetatStep 4: Synthesis of ethyl 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetate
Die Aminverbindung Ethyl 2-(4-amino-3-fluorphenyl)-2-cyclohexylacetat (5 g, 179 mmol) wurde in 15 mL Pyridin gelöst, unter Stickstoff-Atmosphäre auf 0 0C gekühlt und mit 2 mL Methansulfonylchlorid (26,8 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0 0C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit 15 mL Wasser versetzt und mit 16%-iger HCl auf pH 1 eingestellt. Nach Extraktion des Gemisches mit Dichlormethan (3 x 50 mL) wurden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Reinigung des Rohproduktes erfolgte säulenchromatographisch (Silicagel: 100-200 mesh, Eluent: 50 % EE in Cyclohexan) und erbrachte 5.4 g (85.4 %) Produkt.The amine compound ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-cyclohexylacetate (5 g, 179 mmol) was dissolved in 15 mL pyridine, cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere and treated with 2 mL methanesulfonyl chloride (26.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at 0 0 C for 1 h. The reaction mixture was added under ice-cooling with 15 mL of water and adjusted to pH 1 with 16% HCl. After extraction of the mixture with dichloromethane (3 × 50 ml), the organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Purification of the crude product was carried out by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: 50% EA in cyclohexane) to yield 5.4 g (85.4%) of product.
Stufe 5: Synthese von 2-Cyclohexyl-2-(3-fluor-4- (methylsulfonamido)phenyl)essigsäureStep 5: Synthesis of 2-cyclohexyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetic acid
Das Phenylacetat (15.2 mmol, 5.4 g) wurde in einem Gemisch aus 30 mL THF und 15 mL Wasser gelöst, mit 1.09 g LiOH (45,7 mmol) versetzt und 6 h am Rückfluss gekocht und 12 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 15 mL Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit HCl angesäuert und mehrfach mit Dichlormethan (3 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels Säulenchromatographie (Silicagel: 100-200 mesh, Eluent: 50 % EE in Cyclohexan) gereinigt. Ausbeute 1.05 g (21 %).The phenyl acetate (15.2 mmol, 5.4 g) was dissolved in a mixture of 30 mL THF and 15 mL water, treated with 1.09 g LiOH (45.7 mmol) and boiled for 6 h at reflux and stirred for 12 h at room temperature. To the reaction mixture was added 15 mL of water and the phases were separated. The aqueous phase was acidified with HCl and extracted several times with dichloromethane (3 x 50 mL). The combined organic phases were dried over MgSO 4 , concentrated and the residue obtained purified by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: 50% EA in cyclohexane). Yield 1.05 g (21%).
6d. Synthese von 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylessigsäure6d. Synthesis of 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetic acid
Stufe 2a: Synthese von Ethyl-2-chlor-2-phenylacetat Step 2a: Synthesis of ethyl 2-chloro-2-phenylacetate
Zu einer Lösung von Triethylamin (63.5 mmol, 8.7 ml_) in Methanol wurde bei 0 0C α- Chlorphenylacetylchlorid (53 mmol, 7.6 mL) getropft und die Reaktionsmischung wurde anschließend 3.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 100 mL Wasser gegeben und mehrfach mit EE (3 x 100 mL) extrahiert. Nach der Vereinigung der organischen Phasen wurden diese über MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und 8.76 g (83.4 %) Produkt erhalten.To a solution of triethylamine (63.5 mmol, 8.7 mL) in methanol (7.6 mL 53 mmol,) was added at 0 0 C α- chlorophenylacetyl chloride was added dropwise and the reaction mixture was then stirred for 3.5 h at room temperature. The reaction mixture was then poured into 100 ml of water and extracted several times with EA (3 × 100 ml). After combining the organic phases, they were dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo to give 8.76 g (83.4%) of product.
Stufe 3: Synthese von Ethyl-2-(3-fluor-4-nitrophenyl)-2-phenylacetatStep 3: Synthesis of ethyl 2- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -2-phenylacetate
9.8 g Kalium-tert.-Butylat wurden in 90 mL DMF gelöst und auf -45 0C gekühlt. Hierzu wurde vorsichtig ein Gemisch aus Ethyl-2-chlor-2-phenylacetat (43.8 mmol, 8.7 g) und 1-Fluor-2-nitrobenzol (43.8 mmol, 4.6 mL) zugetropft und 20 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 16%-iger aq. HCl auf pH 4 eingestellt, mit 25 mL Wasser verdünnt und mit EE (3 x 50 mL) extrahiert. Nach Vereinigung der organischen Phasen wurden diese mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch (Silicagel: mesh 100-200, Eluent: 10 % EE in Cyclohexan) gereinigt und ergab 5.9 g (44.9 %) des gewünschten Produkts.9.8 g of potassium tert-butylate were dissolved in 90 mL DMF and cooled to -45 0 C. To this was carefully added dropwise a mixture of ethyl 2-chloro-2-phenylacetate (43.8 mmol, 8.7 g) and 1-fluoro-2-nitrobenzene (43.8 mmol, 4.6 mL) and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was adjusted to pH 4 with 16% aq. HCl, diluted with 25 mL of water and extracted with EA (3 × 50 mL). After combining the organic phases, these were washed with water and sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel: mesh 100-200, eluent: 10% EA in cyclohexane) to give 5.9 g (44.9%) of the desired product.
Stufe 4: Synthese von Ethyl-2-(4-amino-3-fluorphenyl)-2-phenylacetatStep 4: Synthesis of ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-phenylacetate
In einem 1 :1-Gemisch EtOH und EE (465 mL) wurde das Ethyl-2-phenyl-2-(3-fluor-4- nitrophenyl)acetat gelöst und in einem H-Cube (1 bar, 25 0C, 1 mL/min und 0.25 mol/L) hydriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Trocknung konnten 5.2 g (97,5 %) Produkt erhalten werden.In a 1: 1 mixture of EtOH and EA (465 mL), the ethyl 2-phenyl-2- (3-fluoro-4-nitrophenyl) acetate was dissolved and dissolved in an H-cube (1 bar, 25 0 C, 1 mL / min and 0.25 mol / L). After removal of the solvent and drying, 5.2 g (97.5%) of product were obtained.
Stufe 5: Synthese von Ethyl-2-phenyl-2-(3-fluor-4- (methylsulfonamido)phenyl)acetatStep 5: Synthesis of ethyl 2-phenyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetate
Die Aminverbindung Ethyl-2-(4-amino-3-fluorphenyl)-2-phenylacetat (5.2 g, 19 mmol) wurde in 15 mL Pyridin gelöst, unter Stickstoff-Atmosphäre auf 0 0C gekühlt und mit 2.2 mL Methansulfonylchlorid (28.5 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0 0C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit 15 mL Wasser versetzt und mit 16%-iger aq. HCl auf pH 1 eingestellt. Nach Extraktion des Gemisches mit Dichlormethan (3 x 50 ml_) wurden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Reinigung des Rohproduktes erfolgte säulenchromatographisch (Silicagel: 100-200 mesh, Eluent: 50 % EE in Cyclohexan) und erbrachte 5.8 g (87 %) des gewünschten Produkts.The amine compound ethyl 2- (4-amino-3-fluorophenyl) -2-phenylacetate (5.2 g, 19 mmol) was dissolved in 15 mL pyridine, cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere and treated with 2.2 mL methanesulfonyl chloride (28.5 mmol ) and the reaction mixture was stirred at 0 0 C for 1 h. The reaction mixture was admixed with 15 ml of water with ice cooling and adjusted to pH 1 with 16% aq. HCl. To Extraction of the mixture with dichloromethane (3 × 50 ml), the organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Purification of the crude product was carried out by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: 50% EA in cyclohexane) to afford 5.8 g (87%) of the desired product.
Stufe 6: Synthese von 2-Phenyl-2-(3-fluor-4- (methylsulfonamido)phenyl)essigsäureStep 6: Synthesis of 2-phenyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetic acid
Ethyl-2-phenyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetat (16.5 mmol, 5.8 g) wurde in einem Gemisch aus 32 ml_ THF und 16 ml_ Wasser gelöst, mit 1.18 g LiOH (49.5 mmol) versetzt und 15 h am Rückfluss gekocht. Dem Reaktionsgemisch wurden 15 ml_ Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit aq. HCl angesäuert und mehrfach mit Dichlormethan (3 x 50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels Säulenchromatographie (Silicagel: 100-200 mesh, Eluent: 50 % EE in Cyclohexan) gereinigt. Ausbeute 3.3 g (61.3 %).Ethyl 2-phenyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetate (16.5 mmol, 5.8 g) was dissolved in a mixture of 32 mL THF and 16 mL water, with 1.18 g LiOH (49.5 mmol). added and cooked for 15 h at reflux. 15 ml of water were added to the reaction mixture and the phases were separated. The aqueous phase was acidified with aq. HCl and extracted several times with dichloromethane (3 × 50 ml). The combined organic phases were dried over MgSO 4 , concentrated and the residue obtained purified by column chromatography (silica gel: 100-200 mesh, eluent: 50% EA in cyclohexane). Yield 3.3 g (61.3%).
6. e. Synthese von (3-Fluor-(4-methylsulfonamid)-phenyl)-o-toluoylessigsäure.6. e. Synthesis of (3-fluoro (4-methylsulfonamide) -phenyl) -o-toluoylacetic acid.
Schema:scheme:
Schritt 1 : Natriumcyanid (6,12 g, 124,8 mmol) wurde in Wasser (25 ml_) gelöst und dazu Ammoniumchlorid (7,35 g, 137,3 mmol) gegeben. Verbindung 1 (15 g, 124,8 mmol) in Methanol (25 ml_) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und es wurde bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt. Dünnschichtchromatographie (5% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,4) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Wasser (100 ml_) und Benzol (100 ml_) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben und es wurde für zehn Minuten gerührt. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Verbindung 2 wurde so als gelbe Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 17 g (Rohprodukt).Step 1: Sodium cyanide (6.12 g, 124.8 mmol) was dissolved in water (25 mL) and to this was added ammonium chloride (7.35 g, 137.3 mmol). Compound 1 (15 g, 124.8 mmol) in methanol (25 mL) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for two days. Thin-layer chromatography (5% ethyl acetate in hexane, Rf = 0.4) showed complete conversion of the starting compound. Water (100 mL) and benzene (100 mL) were added to the reaction mixture and stirred for ten minutes. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Compound 2 was thus obtained as a yellow liquid. Yield: 17 g (crude product).
Schritt 2: Verbindung 2 (17 g, Rohprodukt) wurde in Salzsäure (6N, 110 mL) gelöst und unter Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Die Salzsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethanol (2 x 200 mL) verdünnt und unter vermindertem Druck konzentriert. Anschließend wurde Essigsäureethylester (250 mL) hinzugegeben und es wurde bei 70 0C für eine Stunde gerührt. Unter Kühlung fiel ein Feststoff aus, der mittels einer Glassinternutsche filtriert und so als ein gelb- kristaiiiner Feststoff erhalten wurde (Verbindung 3). Ausbeute: 13 g (Rohprodukt).Step 2: Compound 2 (17 g, crude product) was dissolved in hydrochloric acid (6N, 110 mL) and heated at reflux for 20 hours. The hydrochloric acid was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ethanol (2 x 200 mL) and concentrated under reduced pressure. Then, ethyl acetate (250 ml) was added and stirred at 70 ° C. for one hour. Upon cooling, a solid precipitated, which was filtered through a sintered glass funnel to give a yellow crystalline solid (Compound 3). Yield: 13 g (crude product).
Schritt 3: Verbindung 3 (12 g, 59,5 mmol) wurde in Salzsäure (240 mL) gelöst und diese Lösung auf -5 °C gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (7,8 g, 113 mmol) in Wasser (36 mL) wurde tropfenweise über den Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester, Rf = 0,3) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 x 250 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 200 mL) und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung (200 mL) gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, so dass ein gelber Feststoff erhalten wurde (Verbindung 4). Ausbeute: 8,5 g (Rohprodukt).Step 3: Compound 3 (12 g, 59.5 mmol) was dissolved in hydrochloric acid (240 mL) and this solution was cooled to -5 ° C. A solution of sodium nitrite (7.8 g, 113 mmol) in water (36 mL) was added dropwise over a period of 30 minutes. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for three hours. Thin-layer chromatography (ethyl acetate, R f = 0.3) showed complete conversion of the starting compound. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 250 mL). The organic phase was washed with water (2 × 200 ml) and then with saturated sodium chloride solution (200 ml). The washed organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid (Compound 4). Yield: 8.5 g (crude product).
Schritt 4: Verbindung 4 (8 g, 43,5 mmol) wurde in Benzol (160 mL) gelöst. Ethanol (80 mL) und Schwefelsäure (2 mL) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für vier Stunden erhitzt. Dünnschichtchromatographie (5% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,7) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (200 ml_) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester (20%ig) in Hexan (3 x 200 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, so dass ein gelber Rückstand erhalten wurde, der mittels Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan). Verbindung 5 wurde so als leicht gelbe Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 6,6 g (72%). 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,17- 7,49 (m, 4H), 5,59 (s, 1 H), 4,16- 4,30 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1 ,24 (t, 3H).Step 4: Compound 4 (8 g, 43.5 mmol) was dissolved in benzene (160 mL). Ethanol (80 mL) and sulfuric acid (2 mL) were added. The reaction mixture was heated at reflux for four hours. Thin Layer Chromatography (5%) Ethyl acetate in hexane, Rf = 0.7) showed the complete conversion of the starting compound. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (200 ml). The aqueous phase was extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 x 200 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow residue, which was purified by column chromatography (silica gel: grain size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane). Compound 5 was thus obtained as a light yellow liquid. Yield: 6.6 g (72%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.17-7.49 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 2, 42 (s, 3H), 1, 24 (t, 3H).
Schritt 5: Zu einer gerührten Suspension aus Kalium tert.-Butoxid (7,0 g, 62 mmol) in Dimethylformamid (30 ml_) wurde eine Mischung aus Verbindung 5 (6,6 g, 31 mmol) und 1-Fluor-2-nitrobenzol (4,38 g, 31 mmol) in Dimethylformamid (40 ml_) bei -30 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (10% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,6) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (700 ml_) verdünnt und mit einer Mischung von Essigsäureethylester (20%ig) in Hexan (3 x 250 ml_) extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck führte zu einer gelblichen Verbindung, die säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan). Verbindung 6 wurde so als gelbe Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 3,3 g (33,5%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,99 (t, 1H), 7,13- 7,25 (m, 5H), 5,22 (s, 1 H), 4,20- 4,25 (q, 2H), 2,25 (s, 3H), 1 ,25 (t, 3H).Step 5: To a stirred suspension of potassium tert-butoxide (7.0 g, 62 mmol) in dimethylformamide (30 mL) was added a mixture of compound 5 (6.6 g, 31 mmol) and 1-fluoro-2- nitrobenzene (4.38 g, 31 mmol) in dimethylformamide (40 mL) at -30 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at this temperature. Thin-layer chromatography (10% ethyl acetate in hexane, R f = 0.6) showed complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was diluted with water (700 ml) and extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 × 250 ml). Subsequently, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. Removal of the organic solvents under reduced pressure gave a yellowish compound, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane). Compound 6 was thus obtained as a yellow liquid. Yield: 3.3 g (33.5%) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.99 (t, 1H), 7.13-7.25 (m, 5H), 5.22 (s , 1H), 4.20-4.25 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1, 25 (t, 3H).
Schritt 6: In einem 500 mL-Rundkolben wurde Verbindung 6 (3,3 g, 10,4 mmol) in Essigsäureethylester (45 mL) gelöst/Palladium auf Aktivkohle (160 mg, 10% Pd) wurde unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Es wurde unter Wasserstoffatmosphärendruck für 12 Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,3) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und der Celiterückstand mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml_) gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und so ein gelber Rückstand erhalten, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan) und so zum reinen Amin (Verbindung 7) führte. Ausbeute: 2,4 g (80%).Step 6: In a 500 mL round bottom flask, compound 6 (3.3 g, 10.4 mmol) was dissolved in ethyl acetate (45 mL) / palladium on charcoal (160 mg, 10% Pd) was added under nitrogen atmosphere. It was stirred under hydrogen atmosphere pressure for 12 hours. TLC (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.3) showed the complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was filtered through Celite and the celite residue washed with ethyl acetate (3 x 100 ml). The organic phase was concentrated to give a yellow residue, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane) to give the pure amine (compound 7). Yield: 2.4 g (80%).
1 H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 7,19- 7,27 (m, 4H), 6,89 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 4,19- 4,24 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1 ,26 (t, 3H).1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): 5, 7.19-7.27 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (t , 1H), 5.07 (s, 1H), 4.19-4.24 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1, 26 ( t, 3H).
Schritt 7: Verbindung 7 (2,4 g, 8,35 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml_) gelöst. Pyridin (2 ml_, 25 mmol) wurde hinzugegeben. Methansulfonsäurechlorid (0,78 ml_, 10 mmol) wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung bei 0 C gegeben und es wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,2) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (100 ml_) verdünnt und mit Wasser (3 x 70 ml_) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, so dass ein Feststoff erhalten wurde, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 15% Essigsäureethylester in Hexan) und so zur reinen Verbindung 8 führte. Ausbeute: 2,9 g (95%).Step 7: Compound 7 (2.4 g, 8.35 mmol) was dissolved in dichloromethane (40 mL). Pyridine (2 mL, 25 mmol) was added. Methanesulfonyl chloride (0.78 mL, 10 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at 0 C and stirred at room temperature for 16 h. Thin-layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.2) showed the complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (100 ml) and washed with water (3 × 70 ml). The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated to give a solid which was purified by column chromatography (silica gel: grain size 100-200, eluent: 15% ethyl acetate in hexane) to give pure compound 8. Yield: 2.9 g (95%).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,60 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,04-7,20 (m, 5H), 5,32 (s, 1 H), 4,12 - 4,19 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1 ,16 (t, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.60 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.04-7.20 (m, 5H), 5.32 (s , 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
Schritt 8: Verbindung 8 (2,9 g, 7,9 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (45 ml_) gelöst. Eine wässrige Lithiumhydroxidlösung (1M, 24 ml_, 24 mmol) wurde tropfenweise bei 0 °C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde im Anschluss 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (30% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,05) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (80 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (150 mL) gewaschen und dann mit Salzsäure (2N) bis zu einem pH-Wert von 3-4 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Phase wurde im Anschluss mit Essigsäureethylester (3 x 80 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertemStep 8: Compound 8 (2.9 g, 7.9 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (45 mL). An aqueous lithium hydroxide solution (1M, 24 mL, 24 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred for 16 hours at room temperature. Thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane, R f = 0.05) showed the complete conversion of the starting compound. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (80 mL). The aqueous phase was washed with ethyl acetate (150 mL) and then acidified to pH 3-4 with hydrochloric acid (2N). The acidified aqueous phase was then extracted with ethyl acetate (3 x 80 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure
Druck konzentriert. Verbindung 9 wurde so als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute:Concentrated pressure. Compound 9 was thus obtained as a white solid. Yield:
2,2 g (82%).2.2 g (82%).
1 H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 12,86 (bs, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,05- 7,231 H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 12.86 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.05-7.23
(m, 6H), 5,22 (s, 1 H), 3,01 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); Masse (M+1): 338; HPLC Reinheit:(m, 6H), 5.22 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); Mass (M + 1): 338; HPLC purity:
95,73%.95.73%.
6.f. Synthese von (3-Fluor-(4-methylsulfonamid)-phenyl)-m-toluoylessigsäure. Schema:6.f. Synthesis of (3-fluoro- (4-methylsulfonamide) -phenyl) -m-toluoylacetic acid. scheme:
Schritt 1 : Natriumcyanid (6,12 g, 124,8 mmol) wurde in Wasser (25 ml_) gelöst und dazu Ammoniumchlorid (7,35 g, 137,3 mmol) gegeben. Verbindung 1 (15 g, 124,8 mmol) in Methanol (25 mL) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und es wurde bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt. Dünnschichtchromatographie (5% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,4) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Wasser (100 mL) und Benzol (100 mL) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben und es wurde für zehn Minuten gerührt. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Verbindung 2 wurde so als gelbe Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 17 g (Rohprodukt). Schritt 2: Verbindung 2 (17 g, Rohprodukt) wurde in Salzsäure (6N, 250 ml_) gelöst und unter Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Die Salzsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethanol (2 x 200 ml_) verdünnt und unter vermindertem Druck konzentriert. Anschließend wurde Essigsäureethylester (250 ml_) hinzugegeben und es wurde bei 70 C für eine Stunde gerührt. Unter Kühlung fiel ein Feststoff aus, der mittels einer Glassinternutsche filtriert und so als ein gelbkristalliner Feststoff erhalten wurde (Verbindung 3). Ausbeute: 13 g (Rohprodukt).Step 1: Sodium cyanide (6.12 g, 124.8 mmol) was dissolved in water (25 mL) and to this was added ammonium chloride (7.35 g, 137.3 mmol). Compound 1 (15 g, 124.8 mmol) in methanol (25 mL) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for two days. Thin-layer chromatography (5% ethyl acetate in hexane, R f = 0.4) showed complete conversion of the starting compound. Water (100 mL) and benzene (100 mL) were added to the reaction mixture and stirred for ten minutes. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Compound 2 was thus obtained as a yellow liquid. Yield: 17 g (crude product). Step 2: Compound 2 (17 g, crude product) was dissolved in hydrochloric acid (6N, 250 mL) and heated at reflux for 20 hours. The hydrochloric acid was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ethanol (2 x 200 mL) and concentrated under reduced pressure. Then, ethyl acetate (250 ml) was added and stirred at 70 ° C for one hour. Upon cooling, a solid precipitated, which was filtered by means of a glass suction filter to give a yellow crystalline solid (Compound 3). Yield: 13 g (crude product).
Schritt 3: Verbindung 3 (12 g, 60 mmol) wurde in Salzsäure (240 ml_) gelöst und diese Lösung auf -5 C gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (7,8 g, 113.6 mmol) in Wasser (36 mL) wurde tropfenweise über den Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie (in Essigsäureethylester, Rf = 0,3) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 x 200 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 200 mL) und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung (200 mL) gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, so dass ein gelber Feststoff erhalten wurde (Verbindung 4). Ausbeute: 8.5 g (Rohprodukt).Step 3: Compound 3 (12 g, 60 mmol) was dissolved in hydrochloric acid (240 mL) and this solution was cooled to -5 ° C. A solution of sodium nitrite (7.8 g, 113.6 mmol) in water (36 mL) was added dropwise over a period of 30 minutes. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for three hours. Thin-layer chromatography (in ethyl acetate, R f = 0.3) showed complete conversion of the starting compound. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The organic phase was washed with water (2 × 200 ml) and then with saturated sodium chloride solution (200 ml). The washed organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid (Compound 4). Yield: 8.5 g (crude product).
Schritt 4: Verbindung 4 (8,5 g, 46,2 mmol) wurde in Benzol (170 mL) gelöst. Ethanol (85 mL) und Schwefelsäure (2 mL) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für vier Stunden erhitzt. Dünnschichtchromatographie (5% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,7) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (200 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester (20%ig) in Hexan (3 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, so dass ein gelber Rückstand erhalten wurde, der mittels Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan). Verbindung 5 wurde so als leicht gelbe Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 6,2 g (63%). Schritt 5: Zu einer gerührten Suspension aus Kalium tert.-Butoxid (6,54 g, 58,3 mmol) in Dimethylformamid (40 ml_) wurde eine Mischung aus Verbindung 5 (6,2 g, 29,15 mmol) und 1-Fluor-2-nitrobenzol (4,12 g, 29,5 mmol) in Dimethylformamid (30 ml_) bei -30 °C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (10% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,6) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (700 ml_) verdünnt und mit einer Mischung von Essigsäureethylester (20%ig) in Hexan (3 x 250 ml_) extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck führte zu einer gelblichen Verbindung, die säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan). Verbindung 6 wurde so als gelbe Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 5 g (54%).Step 4: Compound 4 (8.5 g, 46.2 mmol) was dissolved in benzene (170 mL). Ethanol (85 mL) and sulfuric acid (2 mL) were added. The reaction mixture was heated at reflux for four hours. Thin layer chromatography (5% ethyl acetate in hexane, R f = 0.7) showed complete conversion of the starting compound. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (200 mL). The aqueous phase was extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 x 200 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow residue, which was purified by column chromatography (silica gel: grain size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane). Compound 5 was thus obtained as a light yellow liquid. Yield: 6.2 g (63%). Step 5: To a stirred suspension of potassium tert-butoxide (6.54 g, 58.3 mmol) in dimethylformamide (40 mL) was added a mixture of compound 5 (6.2 g, 29.15 mmol) and 1- Added fluoro-2-nitrobenzene (4.12 g, 29.5 mmol) in dimethylformamide (30 mL) at -30 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at this temperature. Thin-layer chromatography (10% ethyl acetate in hexane, Rf = 0.6) showed the complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was diluted with water (700 ml) and extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 × 250 ml). Subsequently, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. Removal of the organic solvents under reduced pressure gave a yellowish compound, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane). Compound 6 was thus obtained as a yellow liquid. Yield: 5 g (54%).
1 H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,00 (t, 1 H), 7,06- 7,28 (m, 6H), 4,98 (s, 1 H), 4,18- 4,26 (m, 2H), 2,33 (s, 1 H), 1 ,25 (t, 3H).1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.00 (t, 1H), 7.06-7.28 (m, 6H), 4.98 (s, 1H), 4.18-4 , 26 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1, 25 (t, 3H).
Schritt 6: In einem 500 mL-Rundkolben wurde Verbindung 6 (5 g, 15,75 mmol) in Essigsäureethylester (75 ml_) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (250 mg, 10% Pd) wurde unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Es wurde unter Wasserstoffatmosphärendruck für 12 Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,3) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und der Celiterückstand mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml_) gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und so ein gelber Rückstand erhalten, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 10% Essigsäureethylester in Hexan) und so zum reinen Amin (Verbindung 7) führte. Ausbeute: 3,8 g (84%).Step 6: In a 500 mL round bottom flask, compound 6 (5 g, 15.75 mmol) was dissolved in ethyl acetate (75 mL). Palladium on charcoal (250 mg, 10% Pd) was added under nitrogen atmosphere. It was stirred under hydrogen atmosphere pressure for 12 hours. Thin-layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.3) showed complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was filtered through Celite and the celite residue washed with ethyl acetate (3 x 100 ml). The organic phase was concentrated to give a yellow residue, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 10% ethyl acetate in hexane) to give the pure amine (compound 7). Yield: 3.8 g (84%).
1 H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,19 (t, 1 H), 7,07 (t, 3H), 6,96 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,69 (t, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,15- 4,21 (q, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1 ,24 (t, 3H). Schritt 7: Verbindung 7 (3,8 g, 13,22 mmol) wurde in Dichlormethan (60 ml_) gelöst. Pyridin (3,4 mL, 39,66 mmol) wurde hinzugegeben. Methansulfonsäurechlorid (1 ,8 g, 15,87 mmol) wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung bei 0 C gegeben und es wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,2) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (200 ml_) verdünnt und mit Wasser (3 x 200 ml_) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, so dass ein Feststoff erhalten wurde, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 15% Essigsäureethylester in Hexan) und so zur reinen Verbindung 8 führte. Ausbeute: 4,5 g (93%).1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (d, 1H) , 6.69 (t, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.15-4.21 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.31 (s, 3H ), 1, 24 (t, 3H). Step 7: Compound 7 (3.8 g, 13.22 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 mL). Pyridine (3.4 mL, 39.66 mmol) was added. Methanesulfonic acid chloride (1. 8 g, 15.87 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at 0 C and stirred at room temperature for 16 hours. Thin layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, Rf = 0.2) showed the complete conversion of Starting compound. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (200 ml) and washed with water (3 × 200 ml). The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated to give a solid which was purified by column chromatography (silica gel: grain size 100-200, eluent: 15% ethyl acetate in hexane) to give pure compound 8. Yield: 4.5 g (93%).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,59 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,07 -7,16 (m, 4H), 5,17 (s, 1 H), 4,11- 4,16 (q, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1 ,17 (t, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.59 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.07-7 , 16 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 4.11-4.16 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1 , 17 (t, 3H).
Schritt 8: Verbindung 8 (4,5 g, 12,3 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (70 ml_) gelöst. Eine wässrige Lithiumhydroxidlösung (1 M, 37 mL, 37 mmol) wurde tropfenweise bei 0 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde im Anschluss 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (30% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,05) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (150 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (150 mL) gewaschen und dann mit Salzsäure (2N) bis zu einem pH-Wert von 3-4 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Phase wurde im Anschluss mit Essigsäureethylester (3 x 80 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Verbindung 9 wurde so als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 3,9 g (80%).Step 8: Compound 8 (4.5 g, 12.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (70 mL). A lithium hydroxide aqueous solution (1 M, 37 mL, 37 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred for 16 hours at room temperature. Thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane, R f = 0.05) showed the complete conversion of the starting compound. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (150 mL). The aqueous phase was washed with ethyl acetate (150 mL) and then acidified to pH 3-4 with hydrochloric acid (2N). The acidified aqueous phase was then extracted with ethyl acetate (3 x 80 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Compound 9 was thus obtained as a white solid. Yield: 3.9 g (80%).
1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,81 (bs, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,06- 7,24 (m, 5H), 5,04 (s, 1 H), 3,00 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); Masse (M+1 ): 338; HPLC Reinheit: 98,37%. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 12.81 (bs, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.06-7, 24 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); Mass (M + 1): 338; HPLC purity: 98.37%.
6.g. Synthese von (3-Fluor-(4-methylsulfonamid)-phenyl)-(3-fluorphenyl)- essigsäure:6.g. Synthesis of (3-fluoro (4-methylsulfonamide) -phenyl) - (3-fluorophenyl) -acetic acid:
Schritt 1: Verbindung 1 (12 g, 70,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (120 ml_) gelöst. Thionylchlorid (10 g, 84,6 mmol) wurde zu dieser Lösung hinzugegeben. Eine katalytische Menge Dimethylformamid (1 mL) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und mit Dichlormethan (2 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und so Verbindung 2 erhalten. Ausbeute: 12 g (Rohprodukt).Step 1: Compound 1 (12 g, 70.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (120 mL). Thionyl chloride (10 g, 84.6 mmol) was added to this solution. A catalytic amount of dimethylformamide (1 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (200 mL) and extracted with dichloromethane (2 x 200 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain Compound 2. Yield: 12 g (crude product).
Schritt 2: Verbindung 2 (12 g, Rohprodukt) wurde in Benzol (240 mL) gelöst. Ethanol (120 mL) und Schwefelsäure (2 mL) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für vier Stunden in einer Dean-Stark- Apparatur erhitzt. Dünnschichtchromatographie (5% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0.7) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester (20%ig) in Hexan (3 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelben Rückstand zu erhalten, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan) und so zur leicht gelben flüssigen Verbindung 3 führte. Ausbeute: 8,2 g (59,5%).Step 2: Compound 2 (12 g, crude product) was dissolved in benzene (240 mL). Ethanol (120 mL) and sulfuric acid (2 mL) were added. The reaction mixture was heated at reflux for four hours in a Dean-Stark apparatus. Thin-layer chromatography (5% ethyl acetate in hexane, R f = 0.7) showed complete conversion of the starting compound. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (200 mL). The aqueous phase was extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 x 200 mL). The United organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow residue, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane) to give the slightly yellow liquid compound 3. Yield: 8.2 g (59.5%).
Schritt 3: Zu einer gerührten Suspension aus Kalium tert.-Butoxid (8,5 g, 75,75 mmol) in Dimethylformamid (50 ml_) wurde eine Mischung aus Verbindung 3 (8,2 g, 38 mmol) und 1-Fluor-2-nitrobenzol (5,34 g, 38 mmol) in Dimethylformamid (30 ml_) bei -30 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (10% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,6) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (800 ml_) verdünnt und mit einer Mischung von Essigsäureethylester (20%ig) in Hexan (3 x 200 ml_) extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck führte zu einer braunen Flüssigkeit, die säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan). Verbindung 4 wurde so als leicht braune Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 3,2 g (26%).Step 3: To a stirred suspension of potassium tert-butoxide (8.5 g, 75.75 mmol) in dimethylformamide (50 mL) was added a mixture of compound 3 (8.2 g, 38 mmol) and 1-fluoro Add 2-nitrobenzene (5.34 g, 38 mmol) in dimethylformamide (30 mL) at -30 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at this temperature. Thin-layer chromatography (10% ethyl acetate in hexane, R f = 0.6) showed complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was diluted with water (800 ml) and extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 × 200 ml). Subsequently, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. Removal of the organic solvents under reduced pressure gave a brown liquid, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane). Compound 4 was thus obtained as a light brown liquid. Yield: 3.2 g (26%).
Schritt 4: In einem 250 mL-Rundkolben wurde Verbindung 4 (3,2 g, 10 mmol) in Essigsäureethylester (50 ml_) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (150 mg, 10% Pd) wurde unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Es wurde unter Wasserstoffatmosphärendruck für 12 Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,3) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und der Celiterückstand mit Essigsäureethylester (3 x 50 ml_) gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und so ein gelber Rückstand erhalten, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 10% Essigsäureethylester in Hexan), und so zum reinen Amin (Verbindung 5) führte. Ausbeute: 2,3 g (79%). Schritt 5: Verbindung 5 (2,3 g, 7,8 mmol) wurde in Dichlormethan (35 ml_) gelöst. Pyridin (1 ,9 ml_, 23,4 mmol) wurde hinzugegeben. Methansulfonsäurechlorid (1 ,1 g, 9,4 mmol) wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung bei 0 C gegeben und es wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,2) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (100 ml_) verdünnt und mit Wasser (3 x 50 ml_) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, so dass ein Feststoff erhalten wurde, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 15% Essigsäureethylester in Hexan) und so zur reinen Verbindung 6 führte. Ausbeute: 2,8 g (96%).Step 4: In a 250 mL round bottom flask, compound 4 (3.2 g, 10 mmol) was dissolved in ethyl acetate (50 mL). Palladium on charcoal (150 mg, 10% Pd) was added under nitrogen atmosphere. It was stirred under hydrogen atmosphere pressure for 12 hours. Thin-layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.3) showed complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was filtered through Celite and the celite residue washed with ethyl acetate (3 x 50 ml). The organic phase was concentrated to give a yellow residue, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 10% ethyl acetate in hexane) to give the pure amine (compound 5). Yield: 2.3 g (79%). Step 5: Compound 5 (2.3 g, 7.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 mL). Pyridine (1, 9 mL, 23.4 mmol) was added. Methanesulfonyl chloride (1.1 g, 9.4 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at 0 C and stirred at room temperature for 16 hours. Thin-layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.2) showed the complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (100 ml) and washed with water (3 × 50 ml). The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated to give a solid which was purified by column chromatography (silica gel: grain size 100-200, eluent: 15% ethyl acetate in hexane) to give pure compound 6. Yield: 2.8 g (96%).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,55 (t, 1 H), 7,30 - 7,35 (q, 1 H)1 6,98 -7,18 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 4,21 - 4,27 (q, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,28 (t, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.55 (t, 1H), 7.30-7.35 (q, 1H) 1 6.98-7.18 (m, 5H), 6 , 50 (s, 1H), 4.21-4.27 (q, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
Schritt 6: Verbindung 6 (2,8 g, 7,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml_) gelöst. Eine wässrige Lithiumhydroxidlösung (1 M, 23 ml_, 23 mmol) wurde tropfenweise bei 0 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde im Anschluss 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (30% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,05) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (70 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (70 mL) gewaschen und dann mit Salzsäure (2N) bis zu einem pH-Wert von 3-4 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Phase wurde im Anschluss mit Essigsäureethylester (3 x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Verbindung 7 wurde so als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 1 ,8 g (70%).Step 6: Compound 6 (2.8 g, 7.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL). A lithium hydroxide aqueous solution (1 M, 23 mL, 23 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred for 16 hours at room temperature. Thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane, R f = 0.05) showed the complete conversion of the starting compound. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (70 mL). The aqueous phase was washed with ethyl acetate (70 mL) and then acidified to pH 3-4 with hydrochloric acid (2N). The acidified aqueous phase was then extracted with ethyl acetate (3 x 150 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Compound 7 was thus obtained as a white solid. Yield: 1.8 g (70%).
1 H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 12,99 (bs, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 7,08 - 7,41 (m, 7H), 5,16 (s, 1 H), 3,01 (s, 3H); Masse (M+1 ): 342; HPLC Reinheit: 96,99%. 6.h. Synthese von 2-(3-Fluor-(4-methylsulfonamid)-phenyl)-3- phenylpropionsäure:1 H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 12.99 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.08-7.41 (m, 7H), 5.16 ( s, 1H), 3.01 (s, 3H); Mass (M + 1): 342; HPLC purity: 96.99%. 6.h. Synthesis of 2- (3-fluoro (4-methylsulfonamido) phenyl) -3-phenylpropionic acid:
Schritt 1 : Verbindung 1 (10 g, 60,5 mmol) wurde in konzentrierter Salzsäure (200 ml_) gelöst und diese Lösung auf -5 C gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (7,9 g, 115 mmoi) in Wasser (30 mL) wurde tropfenweise über den Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie (50% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,4) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 x 200 mL) und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung (200 mL) gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, so dass eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde (Verbindung 2). Ausbeute: 12 g (Rohprodukt).Step 1: Compound 1 (10 g, 60.5 mmol) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (200 mL) and this solution was cooled to -5 ° C. A solution of sodium nitrite (7.9g, 115mmoi) in water (30mL) was added dropwise over a period of 30 minutes. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. Thin-layer chromatography (50% ethyl acetate in hexane, R f = 0.4) showed the complete conversion of the starting compound. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The combined organic phases were washed with water (2 × 200 ml) and then with saturated sodium chloride solution (200 ml). The washed organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow liquid (Compound 2). Yield: 12 g (crude product).
Schritt 2: Verbindung 2 (12 g, 65 mmol) wurde in Benzol (240 mL) gelöst. Ethanol (120 mL) und Schwefelsäure (2 mL) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für vier Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0.6) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester (30%ig) in Hexan (3 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelblichen Rückstand zu erhalten, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan) und so zur leicht gelben flüssigen Verbindung 3 führte. Ausbeute: 10 g (87%).Step 2: Compound 2 (12 g, 65 mmol) was dissolved in benzene (240 mL). Ethanol (120 mL) and sulfuric acid (2 mL) were added. The reaction mixture was heated at reflux for four hours in a Dean-Stark apparatus. Thin-layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.6) showed complete conversion of the starting compound. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (200 mL). The aqueous phase was extracted with a mixture of ethyl acetate (30%) in hexane (3 x 200 mL). The United organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a yellowish residue, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane), thus giving the slightly yellow liquid compound 3. Yield: 10 g (87%).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,23-7,35 (m, 5H), 4,81 (q, 1 H), 4,11 (q, 2H), 3,10-3,34 (m, 2H), 1 ,14 (t, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.23-7.35 (m, 5H), 4.81 (q, 1 H), 4.11 (q, 2H), 3.10-3, 34 (m, 2H), 1, 14 (t, 3H).
Schritt 3: Zu einer gerührten Suspension aus Kalium tert.-Butoxid (14,3 g, 127 mmol) in Dimethylformamid (90 ml_) wurde eine Mischung aus Verbindung 3 (13,5 g, 63,5 mmol) und 1-Fluor-2-nitrobenzol (7,12 g, 63,5 mmol) in Dimethylformamid (50 ml_) bei -30 °C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (10% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,4) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (1.5 L) verdünnt und mit einer Mischung von Essigsäureethylester (20%ig) in Hexan (3 x 250 mL) extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck führte zu einer gelblichen Verbindung, die säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100-200, Eluent: 2% Essigsäureethylester in Hexan). Verbindung 4 wurde so als leicht brauner Feststoff erhalten. Ausbeute: 14,5 g (72%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6,64-7,24 (m, 8H), 3,96 (q, 2H), 3,77 (t, 1H), 3,18 (q, 1 H), 2,90 (q, 1 H), 1 ,02 (t, 3H).Step 3: To a stirred suspension of potassium tert-butoxide (14.3 g, 127 mmol) in dimethylformamide (90 mL) was added a mixture of compound 3 (13.5 g, 63.5 mmol) and 1-fluoro 2-nitrobenzene (7.12 g, 63.5 mmol) in dimethylformamide (50 mL) at -30 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at this temperature. Thin-layer chromatography (10% ethyl acetate in hexane, R f = 0.4) showed complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was diluted with water (1.5 L) and extracted with a mixture of ethyl acetate (20%) in hexane (3 x 250 mL). Subsequently, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. Removal of the organic solvents under reduced pressure gave a yellowish compound, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 2% ethyl acetate in hexane). Compound 4 was thus obtained as a light brown solid. Yield: 14.5 g (72%). 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.64-7.24 (m, 8H), 3.96 (q, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.18 (q, 1H ), 2.90 (q, 1H), 1, 02 (t, 3H).
Schritt 4: In einem 500 mL-Rundkolben wurde Verbindung 4 (14,5 g, 45,7 mmol) in Essigsäureethylester (300 mL) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (700 mg, 10% Pd) wurde unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Es wurde unter Wasserstoffatmosphärendruck für 12 Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,4) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und der Celiterückstand mit Essigsäureethylester (3 x 150 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und so ein gelblicher Rückstand erhalten, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 10% Essigsäureethylester in Hexan) und so zum reinen Amin (Verbindung 5) führte. Ausbeute: 12,5 g (95%).Step 4: In a 500 mL round bottom flask, compound 4 (14.5 g, 45.7 mmol) was dissolved in ethyl acetate (300 mL). Palladium on charcoal (700 mg, 10% Pd) was added under nitrogen atmosphere. It was stirred under hydrogen atmosphere pressure for 12 hours. Thin-layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.4) showed complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was filtered through Celite and the celite residue was washed with ethyl acetate (3 x 150 mL). The organic phase was concentrated to give a yellowish residue, which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 10% ethyl acetate in hexane) to give the pure amine (compound 5). Yield: 12.5 g (95%).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6,64-7,24 (m, 8H), 5,06 (s, 2H), 3,96 (q, 2H)1 3,77 (t, 1H), 3,18 (q, 1H), 2,90 (q, 1H), 1 ,02 (t, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.64-7.24 (m, 8H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (q, 2H) 1 3.77 (t, 1H ), 3.18 (q, 1H), 2.90 (q, 1H), 1, 02 (t, 3H).
Schritt 5: Verbindung 5 (12,5 g, 43,5 mmol) wurde in Dichlormethan (190 ml_) gelöst. Pyridin (10,5 ml_, 130,5 mmol) wurde hinzugegeben. Methansulfonsäurechlorid (6 g, 47,85 mmol) wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung bei 0-5 C gegeben und es wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (20% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,2) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (200 ml_) verdünnt und mit Wasser (3 x 200 ml_) gewaschen. Die organische Phase wurde im Anschluss über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, so dass ein Feststoff erhalten wurde, der säulenchromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel: Korngröße 100 - 200, Eluent: 20% Essigsäureethylester in Hexan) und so zur reinen Verbindung 6 führte. Ausbeute: 13,5 g (85%)Step 5: Compound 5 (12.5 g, 43.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (190 mL). Pyridine (10.5 mL, 130.5 mmol) was added. Methanesulfonyl chloride (6 g, 47.85 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at 0-5 C and stirred at room temperature for 16 h. Thin-layer chromatography (20% ethyl acetate in hexane, R f = 0.2) showed the complete conversion of the starting compound. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (200 ml) and washed with water (3 × 200 ml). The organic phase was subsequently dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated to give a solid which was purified by column chromatography (silica gel: particle size 100-200, eluent: 20% ethyl acetate in hexane) to give pure compound 6. Yield: 13.5 g (85%)
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,57 (s, 1 H), 7,14-7,34 (m, 8H), 3,94-4,04 (m, 3H), 3,25 (q, 1 H), 2,97-3,02 (m, 4H), 1 ,03 (t, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 7.14-7.34 (m, 8H), 3.94-4.04 (m, 3H), 3, 25 (q, 1H), 2.97-3.02 (m, 4H), 1, 03 (t, 3H).
Schritt 6: Verbindung 6 (4 g, 11 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml_) gelöst. Eine wässrige Lithiumhydroxidlösung (1 M, 33 ml_, 33 mmol) wurde tropfenweise bei 10-15 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde im Anschluss 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie (30% Essigsäureethylester in Hexan, Rf = 0,05) zeigte den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (150 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (150 mL) gewaschen und dann mit Salzsäure (2N) bis zu einem pH-Wert von 3-4 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Phase wurde im Anschluss mit Essigsäureethylester (3 x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Verbindung 7 wurde so als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 3 g (81 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 12,53 (s, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 7,15-7,33 (m, 8H), 3,91 (t, 1 H), 3,26 (q, 1 H), 3,00 (s, 3H), 2,96 (t, 1 H). MS m/z (M+1 ): 338; HPLC Reinheit 98,27%.Step 6: Compound 6 (4 g, 11 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (60 mL). A lithium hydroxide aqueous solution (1 M, 33 mL, 33 mmol) was added dropwise at 10-15C. The reaction mixture was then stirred for 16 hours at room temperature. Thin layer chromatography (30% ethyl acetate in hexane, R f = 0.05) showed the complete conversion of the starting compound. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (150 mL). The aqueous phase was washed with ethyl acetate (150 mL) and then acidified to pH 3-4 with hydrochloric acid (2N). The acidified aqueous phase was then extracted with ethyl acetate (3 x 150 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Compound 7 was thus obtained as a white solid. Yield: 3 g (81%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 12.53 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 8H), 3.91 (t , 1H), 3.26 (q, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (t, 1H). MS m / z (M + 1): 338; HPLC purity 98.27%.
7. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formeln V mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII7. General procedure for the reaction of amines of the general formulas V with carboxylic acids of the general formula VII
Die Säure der allgemeinen Formel VII (1 Äquivalent), das Amin der allgemeinen Formeln V (1.2 Äquivalente) und EDCI (1.2 Äquivalente) werden in DMF (10 mmol Säure in 20 ml_) 12 Stunden bei RT gerührt und anschließend Wasser dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert, die wässrige Phase wird mit NaCI gesättigt und anschließend wieder mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE/Hexan 1 :2) gereinigt.The acid of general formula VII (1 equivalent), the amine of general formulas V (1.2 equivalents) and EDCI (1.2 equivalents) are stirred in DMF (10 mmol acid in 20 ml) for 12 hours at RT and then water is added. The reaction mixture is extracted several times with EA, the aqueous phase is saturated with NaCl and then extracted again with EA. The combined organic phases are washed with 1 N hydrochloric acid and sat. aq. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 and the solvent is removed in vacuo. The residue is purified by flash chromatography (SiO 2 , EA / hexane 1: 2).
Die folgenden Beispielverbindungen 1-8, 13-16, 21 , 22, 34, 35, 40-42, 60, 61 , 77 und 86 wurden gemäß der vorstehend genannten allgemeinen Vorschrift erhalten.The following example compounds 1-8, 13-16, 21, 22, 34, 35, 40-42, 60, 61, 77 and 86 were obtained in accordance with the above-mentioned general procedure.
Die weiteren Beispielverbindungen 9-12, 17-20, 23-33, 36-39, 43-59, 62-76, 78-85 und 87-89 können ebenfalls nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhalten werden.Further example compounds 9-12, 17-20, 23-33, 36-39, 43-59, 62-76, 78-85 and 87-89 can also be obtained by the methods described above.
Pharmakologische DatenPharmacological data
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt (Pharmakologische Methoden I bzw. II).The affinity of the compounds according to the invention for the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) was determined as described above (pharmacological methods I or II).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I weisen eine ausgezeichnete Affinität zum VR1/TRPV1 -Rezeptor auf (Tabelle 2.). Tabelle 2.The compounds of the formula I indicated above have an excellent affinity for the VR1 / TRPV1 receptor (Table 2). Table 2.
Der Wert nach dem Zeichen „@" gibt die Konzentration an, bei der die Hemmung (in Prozent) jeweils bestimmt wurde. The value after the "@" sign indicates the concentration at which the inhibition (in percent) was determined.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I1 1. Substituted compounds of general formula I 1st
worin für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wherein a radical selected from the group consisting of
steht; stands;
D für N oder CH steht;D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -0-CFH2; -0-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten tert-Butyl- Rest steht;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -0-CFH 2 ; -0-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or is an unsubstituted or at least monosubstituted tert-butyl radical;
R2 für -NHR7; -NR8R9; -OR10; -SR11;R 2 for -NHR 7 ; -NR 8 R 9 ; -OR 10 ; -SR 11 ;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;for an unsaturated or saturated, unsubstituted or at least monosubstituted, optionally at least one heteroatom as a ring member having 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered cycloaliphatic radical which is bound in each case via a carbon atom in the ring of the cycloaliphatic radical to the skeleton and may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6- Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht;or an unsubstituted or at least monosubstituted 5- to 14-membered aryl or heteroaryl radical which condenses with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system and / or via a linear or branched, unsubstituted or at least mono-substituted C-ι -6 alkylene group or C 2- 6 alkenylene group or C 2-6 alkynylene group may be bonded group;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)- NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NH2; -NH-CH3; -NH-C2H5; -N(CH3)2; -N(C2H5)2; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert- Butyl; sek-Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -O-CH3; -0-C2H5; -O-C(CH3)3; -O- CH(CH3)2 oder -0-CH2-CH2-CH2-CH3 stehen;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (= O) -NH 2 ; -S (= O) 2 -NH 2 ; -C (= O) - NH-OH; -C (= O) -OH; -C (= O) -H; -S (= O) 2 -OH; -NH 2 ; -NH-CH 3 ; -NH-C 2 H 5 ; -N (CH 3 ) 2 ; -N (C 2 H 5 ) 2 ; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 ; -0-C 2 H 5 ; -OC (CH 3 ) 3 ; -O- CH (CH 3 ) 2 or -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ;
R7, R8, R9, R10 und R11, unabhängig voneinander, jeweilsR 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , independently of one another, respectively
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-io Rest;for a linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted aliphatic Ci-io radical;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6- Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;is an unsaturated or saturated, unsubstituted or at least monosubstituted, optionally at least one heteroatom as a ring member having 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered cycloaliphatic radical having a saturated or unsaturated , unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system condensed and / or via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted C1-6 alkylene group or 2- to 6-membered heteroalkylene group may be bonded;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6- gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;or an unsubstituted or at least monosubstituted 5- to 14-membered aryl or heteroaryl radical which condenses with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system and / or via a linear or branched, unsubstituted or at least one singly substituted C 1-6 alkylene group or 2- to 6-membered heteroalkylene group may be bonded;
oderor
R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;R 8 and R 9 in each case together with the nitrogen atom connecting them as a ring member a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered, optionally at least one further heteroatom Form ring member-containing heterocycloaliphatic radical which may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system;
R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl;
Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NH2; -NH-CH3; - NH-C2H5; -N(CH3)2; -N(C2Hg)2; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n- Butyl; tert-Butyl; sek-Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3; -0-C2H5; -O- C(CH3J3; -O-CH(CH3)2 oder -0-CH2-CH2-CH2-CH3 stehen; undBr; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (= O) -NH 2 ; -S (= O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; -C (= O) -OH; -C (= O) -H; -S (= O) 2 -OH; -NH 2 ; -NH-CH 3 ; - NH-C 2 H 5 ; -N (CH 3 ) 2 ; -N (C 2 Hg) 2 ; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -0-CH 3; -0-C 2 H 5 ; -O- C (CH 3 J 3 ; -O-CH (CH 3 ) 2 or -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ;
R17 für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen CMO Rest steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;R 17 is hydrogen or a linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted aliphatic C M O radical; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates;
wobeiin which
die vorstehend genannten aliphatischen d.10 Reste und tert-Butyl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(Ci.5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(Ci-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), - C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, Phenyl, -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;the aforementioned aliphatic d. 10 radicals and tert-butyl radicals, if appropriate in each case with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, - NO 2, -OH, -NH 2, -SH, -O (Ci-C5 alkyl.), -S (C 1-5 alkyl), -NH (C 1-5 alkyl), -N (Ci - 5 alkyl) (C 1-5 alkyl), - C (= O) -O-Ci -5 alkyl, -OC (= O) -C 1-5 alkyl, -O-phenyl, phenyl, - OCF 3 and -SCF 3 may be substituted;
die vorstehend genannten 2- bis 6-gliedrigen Heteroalkylen-Gruppen, Ci-6- Alkylen-Gruppen, C2-6-Alkenylen-Gruppen und C2-6-Alkinylen-Gruppen ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(Ci-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), - OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;the above-mentioned 2- to 6-membered heteroalkylene groups, Ci -6 - alkylene groups, C2-6 alkenylene groups, and C2-6 alkynylene groups optionally in each case with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O (C 1-5 alkyl), -S (C 1-5 alkyl), -NH (C 1-5 alkyl), -N (Ci -5 alkyl) (C 1-5 alkyl), - OCF 3 and SCF 3 may be substituted;
die vorstehend genannten Heteroalkylen-Gruppen jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen;each of the above-mentioned heteroalkylene groups optionally has 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain member (s);
die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Ci-6-Alkylen-OH, =CH2, -O-Ci-5-Alkylen-Oxetanyl, -Ci- 5-Alkylen-O-Ci-5-Alkylen-Oxetanyl, -CH2-NH-Ci-5-Alkyl, -CH2-N(C1-5-Alkyl)2, - N[C(=O)-Ci-5-Alkyl]-Phenyl, -CH2-O-Ci-5-Alkyl, Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -Ci-5-Alkyl, -C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(Ci-5-Alkyl)- Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)- Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]- Phenyl, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,the abovementioned (hetero) cycloaliphatic radicals, if appropriate in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another, selected from the group consisting of -Ci -6- alkylene-OH, = CH 2 , -O-Ci -5 - alkylene-oxetanyl, -ci- 5 alkylene-O-Ci -5 -alkylene-oxetanyl, -CH 2 -NH-Ci -5 alkyl, -CH 2 -N (C 1-5 alkyl) 2, - N [C (= O) -C alkyl -5] -phenyl, -CH 2 -O-Ci -5 alkyl, oxo (= O), thioxo (= S), F, Cl, Br, I, -CN , -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-Ci -5- alkyl, -OC (= O) -Ci -5- alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S -CF 3 , -SH, -SC 1-5 -alkyl, -Ci -5- alkyl, -C (= O) -Ci -5- alkyl, -C (= O) -OH, - C (= O) -OC 1-5 alkyl, -NH-C 1-5 alkyl, -N (Ci -5 alkyl) 2, -NH-phenyl, -N (Ci -5 alkyl) - phenyl , Cyclohexyl, cyclopentyl, (4,5) -dihydroisoxazolyl, thiazolyl, (1, 2,5) -thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, - (CH 2 ) -pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O Benzyl, phenyl and benzyl, where in each case the cyclic part of the radicals oxetanyl, (4,5) -dihydroisoxazolyl, thiazolyl, (1, 2,5) -thiadiazolyl, thiophenyl, phenethyl, -N [C (= O ) C 1-5 alkyl] phenyl, -NH-phenyl, -N (C 1-5 alkyl) phenyl, - (CH 2 ) pyridinyl, pyridinyl, -O-phenyl, -O-benzyl, Phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , -SF 5 , -CN, -NO 2 , -C 1 5- alkyl, -OC 1-5 -alkyl, -0-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and -O-benzyl may be substituted,
und die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 (weitere) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen können;and the aforementioned (hetero) cycloaliphatic radicals may each optionally have 1, 2 or 3 (further) heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ci-5- Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -NH-C1-5- Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, - SF5, -CN, -NO2, -Ci-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann,the rings of the abovementioned mono- or polycyclic ring systems, if appropriate in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another, selected from the group consisting of oxo (OO), thioxo (SS), F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -OC 1-5 -alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S- Ci -5 - alkyl, -C 1-5 alkyl, -C (= O) -Ci -5 alkyl, -C (= O) -OH, -C (= O) -O-Ci -5- alkyl , -NH-C 1-5 -alkyl, -N (Ci -5- alkyl) 2 , -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl may be substituted, wherein in each case the cyclic part of the radicals -O-phenyl , -O-benzyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , -SF 5 , -CN, -NO 2 , -CC- 5- alkyl, -O-Ci -5- alkyl, -O-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and -O-benzyl may be substituted,
und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind; und die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci-5-Alkyl, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ci-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-d. s-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -NH-C^O)-O-C1- 5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, - C(=O)-N-(Ci-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, - SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann,and the rings of the abovementioned mono- or polycyclic ring systems are each 5-, 6- or 7-membered and may in each case optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) as ring member (s) which are independent of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; and the abovementioned aryl or heteroaryl radicals, if appropriate in each case with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another, selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-Ci -5- alkyl, -NH 2 , - NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-Ci -5- alkyl, -C 1-5 -Alkyl, -C (= O) -OH, -C (= O) -Od. s-alkyl, -NH-C 1-5 alkyl, -N (C 1-5 alkyl) 2, -NH-S (= O) 2 -C -5 alkyl, -NH-C ^ O) - OC 1- 5 alkyl, -C (= O) -H, -C (= O) -C 1-5 alkyl, -C (= O) -NH 2, -C (= O) -NH-C 1-5 alkyl, - C (= O) -N- (Ci -5- alkyl) 2 , -O-phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl may be substituted, wherein in each case the cyclic portion of the radicals -O Phenyl, -O-benzyl, phenyl and benzyl having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , - SF 5 , -CN, -NO 2 , -C 1-5 -alkyl, -OC 1-5 -alkyl, -O-CF 3 , -S-CF 3 , phenyl and -O-benzyl may be substituted,
und die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen.and the abovementioned heteroaryl radicals in each case optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur as ring member (s).
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass2. Compounds according to claim 1, characterized in that
A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausA is a radical selected from the group consisting of
steht; stands;
D für N oder CH steht; R1 für -SF5; -0-CF3; -0-CFH2; -0-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht;D is N or CH; R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -0-CFH 2 ; -0-CF 2 H; -CFH 2 ; -CF 2 H; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
R2 für -NHR7; -NR8R9; -OR10; -SR11; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl steht, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste an das Grundgerüst gebunden ist;R 2 for -NHR 7 ; -NR 8 R 9 ; -OR 10 ; -SR 11 ; or is a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl, each having one carbon atom of the rings of the abovementioned radicals is bound to the skeleton;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert- Butyl; sek-Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3 oder -O-C2H5 stehen;NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -OC 2 H 5 ;
R7, R8, R9, R10 und R11, unabhängig voneinander, jeweilsR 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , independently of one another, respectively
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3- Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl- hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O- CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2- Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl;a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-heptyl, 4-heptyl, n Octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, -CH 2 -CH 2 - O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3- pentenyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro- 1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl stehen, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, iso-Butyl, -C(=O)-O- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann; oder R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoff atom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3- Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenethyl, -CH2-N(CHa)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2- NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]- Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (=O), Thioxo (=S), -OH, - O-CH3l -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, - C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3) -C(=O)- OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O- C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5J2, - N(CH3)(C2H5), Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N- [C(=O)-CH3]-Phenyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3 und -0-C2H5 substituiert sein kann;is a radical selected from the group consisting of 2,3-dihydro-1H-indenyl, cyclopropyl, oxetanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and thiomorpholinyl; each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, -C (= O) -O- CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) -O-CH (CH 3 ) 2 and -C (= O) -OC (CH 3 ) 3 may be substituted; or R 8 and R 9 in each case together with the nitrogen atom connecting them as ring member a radical selected from the group consisting of 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-aza- bicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diazaspiro [4.5] dec-2 enyl, azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, Form diazepanyl and thiomorpholinyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of phenethyl, -CH 2 -N (CHa) 2 , -CH 2 -N (C 2 Hs) 2 , -CH 2 --NH-CH 3 , -CH 2 -NH-C 2 H 5 , -N- [C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O ) -CH 3 ] - phenyl, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O-CH 2 -CH 3 , oxo (= O), thioxo (= S), -OH, -O-CH 3l - 0-C 2 H 5 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -OC (CH 3 ) 3 , -NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobut yl, tert-butyl, n-pentyl, - C (= O) -CH 3 , -C (= O) -C 2 H 5 , -C (= O) -CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -C (CH 3 ) 3) -C (= O) -OH, -C (= O) -O-CH 3 , -C (= O) -OC 2 H 5 , -C (= O) - O-CH (CH 3 ) 2 , -C (= O) -O-C (CH 3 ) 3 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C (CH 3 ) 3 , - N (CH 3) 2, -N (C 2 H 5 J 2, - N (CH 3) (C 2 H 5), phenyl and benzyl may be substituted, where the cyclic portion of the radicals phenethyl, -N- [ C (= O) -C 2 H 5 ] -phenyl, -N- [C (= O) -CH 3 ] -phenyl, phenyl and benzyl with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CF 3 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-CH 3 and -O-C 2 H 5 substituted can be;
R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br oder -CF3 stehen;R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each independently H; F; Cl; Br or -CF 3 stand;
und R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.and R 17 is hydrogen or a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert -butyl; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that
A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausA is a radical selected from the group consisting of
steht; stands;
D für N oder CH steht;D is N or CH;
R1 für -SF5; -0-CF3; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht;R 1 is -SF 5 ; -0-CF 3 ; -CF 3 ; or represents a tert-butyl radical;
R2 für -NR8R9 oder -SR11 steht;R 2 is -NR 8 R 9 or -SR 11 ;
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br;R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , independently of one another, are each H; F; Cl; Br;
-NO2; -CF3; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; Isopropyl; n-Propyl; n-Butyl; tert- Butyl; sek-Butyl; iso-Butyl, -O-Phenyl; -0-CH3 oder -0-C2H5 stehen;NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -OH; Methyl; ethyl; isopropyl; n-propyl; n-butyl; tert-butyl; sec-butyl; iso-butyl, -O-phenyl; -O-CH 3 or -O-C 2 H 5 ;
R8 und R9 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azocanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann; R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht, der jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl und tert-Butyl substituiert sein kann;R 8 and R 9 together with the nitrogen atom connecting them as a ring member form a radical selected from the group consisting of azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl and thiomorpholinyl, each of which is unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and n-pentyl may be substituted; R 11 is a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, each unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl;
R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils für H stehen; undR 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are each H; and
R17 für Wasserstoff oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;R 17 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
4. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic, Id, Ie und If gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3,4. Compounds of the general formulas Ic, Id, Ie and If according to one or more of claims 1-3,
worin wherein
R2 und A jeweils die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben;R 2 and A are each as defined in claim 1;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4,5. Compounds of general formula Ia according to one or more of claims 1 to 4,
worinwherein
D, R , R8, R und A die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben;D, R, R 8 , R and A have the meaning according to claim 2;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5,6. Compounds of general formula Ia according to one or more of claims 1 to 5,
worinwherein
D, R , R8, R und A die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.D, R, R 8 , R and A are as defined in claim 3; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4,7. Compounds of general formula Ib according to one or more of claims 1 to 4,
worinwherein
D, R , R >11 und A die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben;D, R, R> 11 and A have the meaning of claim 2;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 7,8. Compounds of general formula Ib according to one or more of claims 1 to 4 and 7,
worin wherein
D, R1, R11 und A die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben;D, R 1 , R 11 and A have the meaning of claim 3;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus9. Compounds according to one or more of claims 1 to 8 selected from the group consisting of
[1] 2-Cyclohexyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [2] 2-Cyclohexyl-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [3] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-[1] 2-Cyclohexyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl ) acetamide, [2] 2-cyclohexyl-N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [3] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-phenylacetamid, [4] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-phenylacetamide, [4] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3) fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylacetamid, [5] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-methyl-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [6] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetamide, [5] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-methyl-N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [6] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-methylpropanamid, [7] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-methyl-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)butanamid, [8] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-methylpropanamide, [7] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-methyl-N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) butanamide, [8] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-methylbutanamid, [9] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)- θ-^rifluormethyOpyridin-S-ylJmethyOcyclopropancarboxamid, [10] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-methylbutanamide, [9] 1- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -θ-trifluoromethylpyridine-S -ylmethoxycyclopropanecarboxamide, [10] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)cyclopropancarboxamid, [11] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-(Methylsulfonamido) phenyl) cyclopropanecarboxamide, [11] 1- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)cyclobutancarboxamid, [12] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclobutanecarboxamide, [12] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1 - (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)cyclobutancarboxamid, [13] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-(methylsulfonamido) phenyl) cyclobutanecarboxamide, [13] 1- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)cyclopentancarboxamid, [14] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopentanecarboxamide, [14] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamidojphenyljcyclopentancarboxamid, [15] 1 -(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)- β-^rifluormethylJpyridin-S-yOmethylJcyclohexancarboxamid, [16] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 -(3-fluor-4-(Methylsulfonamido-phenylphenylcyclopentanecarboxamide, [15] 1- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -β-rifluoromethyl-pyridine-S-y-methyl-cyclohexanecarboxamide, [16] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1 - (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)cyclohexancarboxamid, [17] 2-Cyclopropyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [18] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2- cyclopropyl^^S-fluor^methylsulfonamidoJphenyOacetamid, [19] 2-Cyclobutyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [20] 2-Cyclobutyl-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-(methylsulfonamido) phenyl) cyclohexanecarboxamide, [17] 2-cyclopropyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [18] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-cyclopropyl ^^ S -fluoro-methylsulfonamido-2-ypoxyacetamide, [19 ] 2-Cyclobutyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide , [20] 2-cyclobutyl-N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -
2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [21] 2-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-i-yO-ö-^rifluormethyOpyridin-S-yOmethyOacetamid, [22] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2- cyclopentyl-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [23] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [21] 2-Cyclopentyl-2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-i -xy-O-trifluoromethyl-pyridine-S-y-methoxyacetamide, [22] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) -pyridin-3-yl) -methyl) -2-cyclopentyl-2- (3-fluoro) 4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [23] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-morpholinoacetamid, [24] N-((6-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-morpholinoacetamide, [24] N - ((6-tert-butyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-
4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylacetamid, [25] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetamide, [25] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N- (2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
4-(trifluormethyl)benzyl)-2-phenylacetamid, [26] N-(4-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)benzyl)-2-(3-fluor-4-4- (trifluoromethyl) benzyl) -2-phenylacetamide, [26] N- (4-tert-butyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) benzyl) -2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-phenylacetamid, [27] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-(methylsulfonamido) phenyl) -2-phenylacetamide, [27] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pyridin-2-yl)acetamid, [28] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide, [28] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)acetamid, [29] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide, [29] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- 4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pyridin-4-yl)acetamid) [30] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (pyridin-4-yl) acetamide ) [30] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl ) -2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(pyridin-2-yl)acetamid, [31] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide, [31] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro -4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(pyridin-3-yl)acetamid, [32] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide, [32] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro -4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(pyridin-4-yl)acetamid, [33] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(2-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [34] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [35] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoπτιethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [36] 2-(3-Chlorphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [37] 2-(4-Chlorphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [38] 2-(3-Bromphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [39] 2-(4-Bromphenyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [40] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (pyridin-4-yl) acetamide, [33] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (2-fluorophenyl) -N - ((2- 4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [34] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-fluorophenyl) - N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [35] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2 - (4-fluorophenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [36] 2- (3-chlorophenyl) -2 - (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [37] 2- (4-Chlorophenyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [38] 2- (3-bromophenyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine 3-yl) methyl) acetamide, [39] 2- (4-bromophenyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidi n-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [40] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine) -1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-o-tolylacetamid, [41] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)- β-^rifluormethyOpyridin-S-yOmethyl^-m-tolylacetamid, [42] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-o-tolylacetamide, [41] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-1 -yl) - β- (trifluoromethyl) pyridine-S-y-methyl-m-tolylacetamide, [42] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methyl-piperidin-1-yl ) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-p-tolylacetamid, [43] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2-p-tolylacetamide, [43] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-1 yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-trifluormethyl)phenyl)acetamid, [44] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [44] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(4-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (4-
(trifluormethyl)phenyl)acetamid, [45] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [46] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [47] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-hydroxy-4- methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-(trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [45] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6 - (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [46] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine) -1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [47] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine
3-yl)methyl)acetamid, [48] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl) methyl) acetamide, [48] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-1 -yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine
3-yl)methyl)acetamid , [49] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-3-yl) methyl) acetamide, [49] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(4-phenoxyphenyl)acetamid, [50] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (4-phenoxyphenyl) acetamide, [50] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4- methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamid, [51 ] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (thiophene-2-yl) acetamide, [51] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- 4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trif I uo rmethyl )pyrid i n-3-yl )methyl )-2-(th io phen-3-yl )aceta m id , [52] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-6- (trifluoromethyl) pyridine (n-3-yl) methyl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide m, [52] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- ( trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(2-fluorphenyl)acetamid, [53] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (2-fluorophenyl) acetamide, [53] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-fluorphenyl)acetamid, [54] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-fluorophenyl) acetamide, [54] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid, [55] 2-(3-Chlorphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [56] 2-(4-Chlorphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [57] 2-(3-Bromphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [58] 2-(4-Bromphenyl)-N-((2-(cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)acetamid, [59] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) acetamide, [55] 2- (3-chlorophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) - 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [56] 2- (4-chlorophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [57] 2- (3-bromophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl ) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [58] 2- (4-bromophenyl) -N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) acetamide, [59] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-o-tolylacetamid, [60] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-o-tolylacetamide, [60] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-m-tolylacetamid, [61] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-m-tolylacetamide, [61] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-p-tolylacetamid, [62] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2-p-tolylacetamide, [62] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-)
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-(trifluormethyl)phenyl)acetamid, [63] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [63] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)acetamid, [64] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide, [64] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid, [65] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamide, [65] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid, [66] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide, [66] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid, [67] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) acetamide, [67] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 -fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetamid, [68] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide, [68] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 -fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(4-phenoxyphenyl)acetamid, [69] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) acetamide, [69] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamid, [70] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (thiophen-2-yl) acetamide, [70] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- 4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(thiophen-3-yl)acetamid, [71] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide, [71] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl ) -2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamid, [72] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (thiophen-2-yl) acetamide, [72] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro -4-
(methylsulfonamido)phenyl)-2-(thiophen-3-yl)acetamid, [73] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-(methylsulfonamido) phenyl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide, [73] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-phenylpropanamid, [74] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-phenylpropanamide, [74] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl ) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-phenylbutanamid, [75] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-phenylbutanamide, [75] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) ) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-o-tolylpropanamid, [76] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-o-tolylpropanamid, [76] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-m-tolylpropanamid, [77] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-m-tolylpropanamide, [77] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-1 yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-p-tolylpropanamid, [78] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [79] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(3-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [80] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-N-((2-(4- methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [81 ] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3-p-tolylpropanamide, [78] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -3- (2-fluorophenyl) -N - (( 2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [79] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -3- (3 fluorophenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [80] 2- (3-fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl ) -3- (4-fluorophenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) propanamide, [81] 2- (3-fluoro -4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3-(3-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -3- (3-
(trifluormethyl)phenyl)propanamid, [82] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-(trifluoromethyl) phenyl) propanamide, [82] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidin-1-yl) -
6-(trif I uo rmethyl )pyrid i n-3-yl )methyl )-3-(4-6- (trifluoromethyl) pyrid i n-3-yl) methyl) -3- (4-
(trifluormethyl)phenyl)propanamid, [83] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-(trifluoromethyl) phenyl) propanamide, [83] 2- (3-Fluoro-4- (methylsulfonamido) phenyl) -3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -N - ((2- (4-methylpiperidine-1-) yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine
3-yl)methyl)propanamid, [84] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-3-yl) methyl) propanamide, [84] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)propanamid, [85] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (2-fluorophenyl) propanamide, [85] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(3-fluorphenyl)propanamid, [86] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (3-fluorophenyl) propanamide, [86] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)propanamid, [87] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(Methylsulfonamido) phenyl) -3- (4-fluorophenyl) propanamide, [87] N - ((2- (Cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3-fluoro-4 -
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)propanamid, [88] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) propanamide, [88] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propanamid und [89] N-((2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3-fluor-4-(methylsulfonamido) phenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propanamide and [89] N - ((2- (cyclohexylthio) -6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (3 fluoro-4-
(methylsulfonamido)phenyl)-3-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)propanamid; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.(methylsulfonamido) phenyl) -3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propanamide; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie im FLIPR-Assay mit CHO K1 -Zellen, die mit dem menschlichen VR1-Gen transfiziert wurden, in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 300 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 75 nM, darüber hinaus bevorzugt kleiner 50 nM, am weitesten bevorzugt kleiner 10 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken, dass in einer Konzentration von 100 nM vorliegt.10. Compounds according to one or more of claims 1 to 9, characterized in that in the FLIPR assay with CHO K1 cells which have been transfected with the human VR1 gene, in a concentration of less than 2000 nM, preferably less than 1000 nM, more preferably less than 300 nM, most preferably less than 100 nM, even more preferably less than 75 nM, more preferably less than 50 nM, most preferably less than 10 nM, a 50 percent displacement of capsaicin effecting that in a concentration of 100 nM is present.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,11. A process for preparing a compound according to one or more of claims 1 to 10, characterized in that at least one compound of general formula II,
worin R1, R2 und D die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 haben und R für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten Ci-6-Alkyl-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Natrium, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydridwherein R 1, R 2 and D have the meaning according to one or more of claims 1 to 10 and R is hydrogen or a linear or branched Ci -6 alkyl radical, in a reaction medium, in the presence of at least one reducing agent, preferably in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of sodium hydride, sodium, potassium hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and di (isobutyl) aluminum hydride
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IM, worin R1, R2 und D die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,to at least one compound of the general formula III, wherein R 1 , R 2 and D have the meaning according to one or more of claims 1 to 10, is reacted and this is optionally purified and / or isolated,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid oder in Gegenwart von HN3 zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,and at least one compound of general formula III in a reaction medium in the presence of diphenylphosphoryl azide or in the presence of HN 3 to at least one compound of general formula IV,
worin R1, R2 und D die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,wherein R 1 , R 2 and D have the meaning according to one or more of claims 1 to 10, is reacted and this is optionally purified and / or isolated,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydridand at least one compound of general formula IV in a reaction medium in the presence of at least one reducing agent, preferably in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and di (isobutyl) aluminum hydride
oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators basierend auf Platin oder Palladium, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, und in Gegenwart von Wasserstoff oder in Gegenwart von Hydrazin oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Triphenylphosphinor in a reaction medium in the presence of a catalyst, preferably in the presence of a catalyst based on platinum or palladium, more preferably in the presence of palladium on carbon, and in the presence of hydrogen or in the presence of hydrazine or in a reaction medium in the presence of triphenylphosphine
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,to at least one compound of the general formula V,
worin R1, R2 und D die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,wherein R 1 , R 2 and D have the meaning according to one or more of claims 1 to 10, is reacted and this is optionally purified and / or isolated,
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,or at least one compound of general formula VI,
worin R1, R2 und D die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 haben, in einem Reaktionsmediumwherein R 1 , R 2 and D have the meaning of one or more of claims 1 to 10, in a reaction medium
in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Katalysators basierend auf Palladium oder Platin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure,in the presence of at least one catalyst, preferably in the presence of at least one catalyst based on palladium or platinum, more preferably in the presence of palladium on carbon, under a hydrogen atmosphere, if appropriate in the presence of at least one acid, preferably in the presence of hydrochloric acid,
oder in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH3 »S(CH3)2, Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ggf. in Gegenwart von NiC^, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Hydrochlorids, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,or in the presence of at least one reducing agent selected from the group consisting of BH 3 "S (CH 3) 2, lithium aluminum hydride and sodium borohydride, optionally in the presence of NiC ^, to at least one compound of general formula V, if appropriate in the form of a corresponding salt, preferably in the form of a corresponding hydrochloride, is reacted and this is optionally purified and / or isolated,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII1 and at least one compound of the general formula V with at least one compound of the general formula VII 1
worin A die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,in which A has the meaning according to one or more of Claims 1 to 10, in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one suitable coupling agent, if appropriate in the presence of at least one base,
oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,or with at least one compound of general formula VIII,
worin A die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 hat und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,wherein A has the meaning according to one or more of claims 1 to 10 and LG is a leaving group, preferably a chlorine or bromine atom, in a reaction medium, optionally in the presence of at least one base, to at least one compound of general formula I,
worin R1, R2, D und A die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird. wherein R 1 , R 2 , D and A have the meaning of one or more of claims 1 to 10, is reacted and this is optionally purified and / or isolated.
12. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.12. Medicaments containing at least one compound according to one or more of claims 1 to 10 and optionally one or more physiologically acceptable excipients.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie und Migräne.13. A pharmaceutical composition according to claim 12 for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; hyperalgesia; allodynia; Causalgia and migraine.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; und Epilepsie.14. A pharmaceutical composition according to claim 12 for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of depression; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; and epilepsy.
15. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid- Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.15. A pharmaceutical composition according to claim 12 for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Diseases and / or injuries of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcers; Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; allergic skin diseases; Psiorasis; vitiligo; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases; Disorders of food intake, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence; for diuresis; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthetics and / or for inhibiting unwanted side effects, preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction, triggered by the administration of vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group from capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil and capsavanil.
16. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie und Migräne.16. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 10 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; hyperalgesia; allodynia; Causalgia and migraine.
17. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; und Epilepsie. 17. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 10 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of depressions; Nervous disorders; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; and epilepsy.
18. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen- Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid- Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil. 18. Use of at least one compound according to one or more of claims 1 to 10 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia ; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Diseases and / or injuries of the gastrointestinal tract; Duodenal ulcers; Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; allergic skin diseases; Psiorasis; vitiligo; Herpes simplex; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence; for diuresis; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthetics and / or for inhibiting unwanted side effects, preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction, triggered by the administration of vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group from capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil and capsavanil.
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