EP2101726A2 - Compositions sous forme d'onguent comprenant un derive de vitamine d - Google Patents

Compositions sous forme d'onguent comprenant un derive de vitamine d

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Publication number
EP2101726A2
EP2101726A2 EP07866552A EP07866552A EP2101726A2 EP 2101726 A2 EP2101726 A2 EP 2101726A2 EP 07866552 A EP07866552 A EP 07866552A EP 07866552 A EP07866552 A EP 07866552A EP 2101726 A2 EP2101726 A2 EP 2101726A2
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EP
European Patent Office
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composition
composition according
vitamin
derivative
oil
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07866552A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Nathalie Willcox
Nathalie Barthez
Karine Nadau-Fourcade
Claire Maillard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Galderma SA filed Critical Galderma SA
Publication of EP2101726A2 publication Critical patent/EP2101726A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a new composition in the form of an anhydrous ointment not containing petrolatum, especially for topical application, comprising a vitamin D derivative optionally combined with an active agent of the family of steroidal anti-inflammatory drugs.
  • Vitamin D and its derivatives are generally used in dermatology in the treatment of psoriasis because they limit the excessive production of cutaneous cells on the surfaces affected and have proven benefits for the treatment of this condition which is characterized in particular by the presence of thick lesions squamous and dry.
  • vitamin D or some of the vitamin D derivatives are unstable in an acid environment (they exhibit maximum stability at pH values around 8).
  • anhydrous compositions currently available on the market, allowing the formulation of active ingredients sensitive to water, while ensuring good chemical stability, are generally ointment-type compositions, consisting mainly of petrolatum.
  • petrolatum is not satisfactory for the following reasons: after application, certain compositions comprising petroleum jelly are perceived as sticky and greasy, and are more brilliant. The fatty residue left on the skin prevents the patient suffering from psoriasis from being able to put back his clothes after treatment without risk of leaving fat marks, which does not necessarily induce the patient to follow his treatment.
  • Non-compliance with the prescribed treatment is one of the main causes of failure;
  • the article “Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richard et al., J. Am. Acad Dermatol., Oct. 1999, p. 581-583 "indicates that nearly 40% of patients with a chronic illness such as psoriasis do not follow their treatment.
  • the characteristics of the vehicle used in the pharmaceutical compositions are directly related to the patient's adherence to its treatment; -
  • the preparation of compositions in the form of ointments based on petrolatum requires special compounds and conditions. Indeed, the petrolatum is solid at room temperature, and has a melting point greater than 40 ° C.
  • One of the aims of the present invention is to provide a vaseline-free anhydrous pharmaceutical composition intended for topical application, which has a viscosity equivalent to that of ointments containing petroleum jelly, which is easy to prepare and which provides good stability. of the active ingredients and in which certain volatile compounds may be used.
  • the composition according to the invention has in particular these advantages thanks to its preparation process.
  • the invention therefore also relates to the particularly advantageous method of preparation of such a composition, wherein the step of incorporating the active ingredients is carried out at room temperature.
  • Another object of the present invention is to provide an anhydrous pharmaceutical composition without vaseline intended for topical application having a prolonged stability, allowing optimized release of the active ingredients while being very well tolerated.
  • the present invention thus relates to a new stable composition in the form of anhydrous ointment not containing petrolatum, especially for topical application, comprising at least one vitamin D derivative.
  • the composition according to the invention may optionally contain at least one steroidal anti-inflammatory agent.
  • anhydrous composition is meant a composition comprising a quantity of water less than or equal to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • stable composition is meant a chemically and physically stable composition.
  • chemical stability is meant in particular that no degradation of the asset is observed over time and at temperatures between 4 and 40 ° C.
  • physical stability is meant in particular that the compositions do not exhibit a drop in viscosity over time and at temperatures between 4 and 40 ° C.
  • Ointment according to the invention means a thick composition at room temperature, commonly called “ointment, but also” ointment “or” cream “thick which comprises between 80 and 95% by weight relative to the total weight of the composition of compounds hydrophobes distinct from petrolatum.
  • Such compounds are chosen in particular from liquid oils alone or as a mixture, said oils possibly being volatile or nonvolatile hydrocarbons, esters, vegetable oils and / or silicone oils which can be gelled by lipophilic compounds which are solid at temperature. such as waxes, butters, esters of fatty acids.
  • thick is meant a composition having a final viscosity strictly greater than 30,000 cps at 25 ° C, said viscosity being measured using a Brookfield RVDVII Mobile 18 at the speed of 5 rpm in 30 s.
  • the viscosity is around 90,000 cps, measured at 25 ° C using a Brookfield RVDVII + Mobile 4 at a speed of 30 rpm in 30 s.
  • those skilled in the art will adapt the measurement parameters of the viscosity as a function of the composition according to the invention.
  • ambient temperature means a temperature between 20 and 30 ° C.
  • the anhydrous nature of the ointment containing no petrolatum according to the invention makes it possible to avoid the instability of the vitamin D derivative in an aqueous medium. Moreover, during application to the skin, it also makes it possible to slow evaporation of the water, and thus increases the impermeability of the stratum corneum; the hydrophobic film formed thus promotes cutaneous hydration and the passage of active ingredients.
  • the anhydrous ointment according to the invention comprises: at least one vitamin D derivative; glyceryl behenate and / or derivatives and / or mixtures thereof; optionally, at least one additional lipophilic thickening agent or gelling agent; at least one solvent for the active ingredients, said solvent having a boiling point greater than 40 ° C. at least one fatty substance.
  • the ointment according to the invention contains substantially no petrolatum, ie comprises at most 1% by weight of petrolatum relative to the total weight of the composition.
  • vitamin D derivatives compounds which exhibit biological properties analogous to those of vitamin D, including properties of transactivation of vitamin D response elements (VDRE), such as agonist or antagonist activity. vis-à-vis receptors of vitamin D or its derivatives. These compounds are not generally natural metabolites of vitamin D. In particular, they are synthetic compounds comprising the vitamin D backbone with side chain modifications and / or also including modifications in the backbone itself. . Vitamin D-derived compounds useful according to the invention thus comprise structural analogs, for example biaromatic.
  • vitamin D By way of illustration of the derivatives of vitamin D, mention may in particular be made of calcipotriol, calcithol or 1, 25 dihydroxyvitamin D 3 , doxercalciferol, secalcitol, maxacalcitol, seocalcitol, tacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1 ⁇ , 24S-Dihydroxy-vitamin D2, 1 (S), 3 (R) -dihydroxy-20 (R) - [((3- (2-hydroxy-2-propyl) -phenyl) -methoxy) -methyl ] -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) -triene, ⁇ 4- [6-Ethyl-4 '- (1-ethyl-1-hydroxypropyl)] 2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl] -2-hydroxymethyl-phenyl ⁇ -methanol and mixtures thereof. According to a preferred
  • vitamin D derivatives that may be used according to the invention, mention may also be made of the derivatives described in the documents WO 02/34235, WO 00/64450, EP1 124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 and WO 00/26167.
  • the compounds described in WO 00/26167 relate to structural analogues of vitamin D which show a selective activity on cell proliferation and differentiation without having a hypercalcemic character.
  • the amount of vitamin D derivative is from 0.00001 to 5% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.0001 to 1% by weight and more particularly from 0.0001 to 0.1% by weight. weight.
  • the composition comprises, as a second pharmaceutical active agent, a steroidal anti-inflammatory agent.
  • the agent is selected from the group consisting of betamethasone, clobetasol, clobetasone, deoximethasone, diflucortolon, diflorasone, fluocinonide, flumethasone, fluocinolon, fluticasone, fluprednidene, halcinonide, hydrocortisone, momethasone, thamcinolon, their pharmaceutically acceptable esters and acetonides, and mixtures thereof.
  • esters or acetonides mention may be made of those selected from the group consisting of 17-valerate, 17-propionate, 17,21-dipropionate, acetonide and acetonide-21-N. benzoyl-2-methyl- ⁇ -alaninate, acetonide-21- (3,3-dimethylbutyrate) and 17-butyrate.
  • the steroidal anti-inflammatory agent is clobetasol 17-propionate (called clobetasol propionate in the present application).
  • the composition comprises an amount of steroidal anti-inflammatory agent of between 0.0001 and 10% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.001 and 5%, more preferably between 0.001 and 0.1%. in weight.
  • the composition according to the invention comprises glyceryl behenate, its derivatives or their mixtures.
  • derivatives of glyceryl behenate is meant, but not exclusively, glyceryl monobhenate, dibenenate glyceryl, tribehenin.
  • the composition according to the invention preferably comprises, in a preferred manner, the mixture of glyceryl dibenenate, tribehenin and glyceryl behenate.
  • Such a mixture is in particular marketed under the name Comphtol 888 by Gattefossé.
  • glyceryl behenate is understood to mean glyceryl behenate, its derivatives or their mixtures.
  • Glyceryl behenate is an oily phase thickener.
  • the glyceryl behenate is en masse in time and makes it possible to prepare a hydrophobic composition whose final viscosity is obtained only after a certain time.
  • the constituents and the process are indeed chosen so as to impart fluidity to the composition at the end of immediate manufacture, facilitating the homogenization of the various constituents, but a final viscosity sought for about 24 hours following the manufacturing.
  • the composition comprises from 1 to 40%, preferably from 5 to 30%, and even more preferably from 10 to 25% by weight relative to the total weight of the composition of glyceryl behenate.
  • composition according to the invention may also comprise at least one additional lipophilic gelling agent or thickener.
  • additional lipophilic gelling agent or thickener provides a better physical stability to the composition, particularly when the latter is subjected to accelerated stability temperature conditions (ICH criteria) at around 40 ° C.
  • ICH criteria accelerated stability temperature conditions
  • these compounds are used in the present invention as "viscosity adjusters": in particular, by choosing them judiciously, they ensure the stability of the composition at 40 ° C. This therefore gives a better quality to the compositions obtained.
  • Additional lipophilic thickeners or gelling agents according to the invention are compounds which are distinct from glyceryl behenate, chosen in particular from waxes, fatty alcohols, hydrogenated oils and fatty acid esters.
  • wax is generally meant a lipophilic compound, solid at room temperature (25 ° C.), with reversible solid / liquid state change, having a melting point greater than or equal to 30 ° C up to 200 ° C and in particular up to 120 ° C.
  • useful waxes mention may be made of carnauba wax, microcrystalline waxes, beeswax, marketed under the name White Cerabeil by Barlocher, or else candellila wax.
  • fatty alcohols that may be used, mention may be made of oleic alcohol, cetyl alcohol, cetearyl alcohol or stearyl alcohol.
  • hydrophilic oil means the oils obtained by catalytic hydrogenation of animal or vegetable oils having linear or branched C 8 -C 3 fatty chains.
  • isomerized jojoba oil such as partially hydrogenated trans isomerized jojoba oil manufactured or sold by the company Desert Whale under the commercial reference Iso-jojoba-50 ®, hydrogenated sunflower oil, hydrogenated castor oil , sold in particular under the name Cutina HR by Cognis, hydrogenated coconut oil and hydrogenated lanolin oil; preferably, the hydrogenated castor oil will be used.
  • lanolin sold in particular under the name of Medilan by Croda
  • glyceryl esters of fatty acids sold under the name of Gelucire by Gattefossé
  • hydrogenated glycerides of coconut sold under the name of name of Akosoft 36 by Karlshamns
  • the monostearate of diethylene glycol or propylene glycol sold respectively under the name Hydrine or Monosteol by Gattefosse.
  • the composition comprises a total amount of glyceryl behenate and optionally additional lipophilic thickeners or gelling agents of between 1 and 40% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 5 and 30%.
  • the composition comprises from 10 to 25% by weight of glyceryl behenate, and from 0.5 to 30% by weight of additional lipophilic thickener or gelling agent.
  • the composition according to the invention does not contain polyorganosiloxane elastomer, namely any chemically crosslinked siloxane polymer which has viscoelastic properties.
  • the desired viscosity of the composition according to the invention is obtained using, in particular, glyceryl behenate and the choice of other fatty substances used.
  • the absence of elastomer within the composition makes it possible, in particular, to introduce more oily compounds thus conferring on the composition the desired emollient properties.
  • the absence of elastomer makes it possible in particular to obtain the effect of the more pronounced glyceryl behenate, namely, a fluidity of the composition at the end of manufacture and a final viscocity reached about 24 hours after manufacture.
  • composition also comprises at least one solvent of the active agent having a boiling point greater than 40 ° C.
  • solvent having a boiling point greater than 40 ° C is meant in particular alcoholic or glycolic type solvents or oily type solvents.
  • the total amount of solvent is between 1 and 50% by weight, preferably between 1 and 20% by weight, more preferably between 5 and 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • solvents of the alcoholic or glycolic type that can be used according to the invention, is meant in particular ethanol, diethylene glycol monoethyl ether marketed under the name of Transcutol by Gattefossé, or isopropanol, propylene glycol, marketed lauryl alcohol. under the name of Nacol by SPCI, or N-methyl-pyrrolidone sold under the name of Pharmasolve by ISP.
  • the solvent is ethanol.
  • the solvent is an oil.
  • an oil is preferably chosen from:
  • mineral oils such as Marcol 152 or Primol 352 sold by Esso;
  • triglycerides such as Caprylic / Capric Triglycerides sold under the name Migyol 812 N by SPCI,
  • esters such as Octyl Dodecyl Myristate sold under the name MOD by Gattefossé, C12-C15 alkyl benzoate sold under the name Tegosoft TN by
  • the following oil that can be used according to the invention is mineral oil, capric caphlic triglycerides and cetearyl isononanoate.
  • silicone oils such as cyclomethicone sold under the name CM5 mirasil by rhodia or Dimethicone sold under the name Q7 9120 Silicon Fluid by Dow Corning.
  • mineral oils such as Marcol 152 or Primol 352 sold by Esso;
  • triglycerides such as Caprylic / Capric Triglycerides sold under the name Migyol 812 N by SPCI; esters, such as Octyl Dodecyl Myristate sold under the name MOD by Gattefosse; C12-C15 alkyl benzoate sold under the name of Tegosoft TN by Goldschmit or the cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN PH by Cognis,
  • guerbet alcohols such as octyldodecanol sold under the name Eutanol G by Cognis,
  • these fatty substances may in particular be chosen in a varied manner by those skilled in the art in order to prepare a composition having the desired properties, for example in consistency, in texture or for their emollient, or moisturizing qualities.
  • the oils are chosen from caprylic / capric triglycerides, cetearyl isononanoate, mineral oil sold under the name Primol 352 by Esso, cyclomethicone sold under the name Mirasil CM5, dimethicone sold under the name of Q7 9120 silicone fluid by Dow Corning,
  • mineral oil is an excellent moisturizer. Its occlusive properties make it possible to block the insensible loss of transcutaneous water and to trap water under the surface of the skin, thanks to the formation of an inert occlusive membrane. This hydrocarbon accelerates the recovery of the normal properties of the skin barrier in the case of damaged skin, such as in atopic dermatitis or psoriasis.
  • Medium chain triglycerides such as caprylic / capric triglycerides, are chosen for their much lower fat touch than some vegetable oils. In addition, they bring by their close chemical composition of the fatty acids of the skin an ideal environment for the penetration of the active ones.
  • cetearyl isononanoate is an ester which has the particularity of presenting a dry and soft touch on the skin.
  • At least one oil is present in addition to the following oil, their amount is between 0.05 and 98% by weight, preferably between 1 and 80% by weight.
  • composition according to the invention may also comprise at least one surfactant, and / or at least one binder.
  • the surfactants used are preferably nonionic surfactants, used for example, but not exclusively, to facilitate the incorporation of certain constituents such as glycols into the oily phase of the composition.
  • glyceryl and optionally polyethylene glycol esters such as the mixture of glyceryl stearate and PEG-100 stearate, sold under the name Arlacel 165 by Uniqema, the mixture of glyceryl stearate and PEG-75 stearate, sold under the name of Gelot 64 by Gattefossé, the glyceryl stearate sold under the name of Cutina GMSV by Cognis; emulsifying waxes, such as the self-emulsifying wax sold under the name of Polawax NF by Croda, or the PEG-8 beeswax sold under the name of Apifil by Gattefossé; polysorbate 80 sold under the name Tween 80 by Uniqema; or else the mixture of glycerol stearate and PEG-2 stearate, sold under the name of Sedefos 75 by Gatte
  • the amount of surfactant is between 0.1 and 20% by weight, preferably between 1 and 10% by weight.
  • the composition may also comprise at least one binder.
  • binders that may be used, mention may be made of magnesium stearate sold by Brentag, corn starch sold by Roquette, talc sold by WCD, cholesterol sold by Croda or silica sold by Degussa.
  • the binders can be used in an amount of between 1 and 30% by weight, preferably between 1 and 20% by weight.
  • absorption promoters may be used in the composition according to the invention.
  • absorption promoters according to the invention include PPG-15 stearyl ether sold by Uniquema under the name Arlamol E, or else myristyl lactate sold by Croda under the name of Crodamol, ML.
  • the incorporation of a base makes it possible, in particular, to neutralize all the acid traces present in certain lipophilic oils or excipients, acidic traces which can destabilize the active ingredients derived from vitamin D that can be used in the present invention.
  • the bases that can be used in the composition are in particular triethanolamine, aminomethylpropanol, sodium hydroxide, diisopropanolamine, and preferably triethanolamine.
  • composition according to the invention may also contain additives that those skilled in the art will choose according to the desired effect.
  • additives for example, taken alone or in combination:
  • antioxidants such as vitamin E and its derivatives, such as DL alpha Tocopherol Roche acetate; vitamin C and its derivatives, such as Roche's Ascorbyl Palmitate, butylhydroxy toluene sold under the name of Nipanox BHT by Clariant, vitamins such as vitamin PP or niacinamide
  • soothing agents such as the PPG-12 / SMDI copolymer sold by Bertek pharmaceuticals under the trade name Polyolprepolymer-2 or still glycyrrhetinic acid or its derivatives such as for example Enoxolone sold by Cognis.
  • moisturizing or humectant agents mention may be made, for example, of sugars and derivatives, glycols, glycerol, sorbitol, lecitins and cholesterol;
  • preservatives such as paraben methyl sold under the name Nipagin M by Clahant, Propyl paraben sold under the name of Nipasol by Clahant, or phenoxyethanol sold under the name of phenoxetol by Clahant,
  • acids or bases such as citric acid, sodium citrate, thethanolamine, aminomethylpropanol, sodium hydroxide, diisopropanolamine,
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight:
  • glyceryl behenate 1 to 25% of glyceryl behenate, preferably at least 10%
  • liquid emollient s
  • solvent or not of the active agent
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight: - 1 to 20% of glyceryl behenate, preferably at least 10%,
  • additives in particular of an organic base such as thethanolamine,
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight: - 10 to 20% of glyceryl behenate, at least 10%,
  • binder (s) - 0 to 10%
  • steroidal anti-inflammatory agent preferably clobetasol
  • additives in particular of an organic base such as thethanolamine,
  • the invention also relates to the use of the composition thus obtained as a medicament.
  • composition can be used to prepare a medicament for treatment:
  • dermatological disorders related to a disorder of keratinization relating to differentiation and proliferation in particular vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acne such as solar acne, drug or professional,
  • ichthyosis ichthyosiform states
  • Darrier's disease palmoplantar keratoderma
  • leukoplakia and leukoplasiform states cutaneous or mucosal lichen (oral)
  • dermatological conditions with an inflammatory immunoallergic component with or without a cell proliferation disorder in particular cutaneous, mucous or ungual psoriasis, psoriatic arthritis, cutaneous atopy, such as eczema, respiratory atopy, atopic dermatitis or gingival hypertrophy,
  • - Benign or malignant dermal or epidermal proliferations of viral or non-viral origin, in particular common warts, flat warts, verruciform epidermodysplasia, oral or florid papillomatosis, T lymphoma, - proliferations that can be induced by the especially purple basal and squamous epithelioma,
  • precancerous skin lesions in particular keratoacanthomas
  • lipid metabolism diseases of lipid metabolism, such as obesity, hyperlipidemia, noninsulin-dependent diabetes or syndrome X,
  • - alopecia of various origins in particular alopecia due to chemotherapy or radiation, - disorders of the immune system, such as asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis, or other selective malfunctions of the body.
  • immune system or - disorders of the cardiovascular system such as arteriosclerosis or hypertension.
  • the anhydrous ointment according to the invention although not containing petrolatum, is particularly suitable for the treatment of psoriasis.
  • psoriasis is characterized by a dry skin accompanied by thickening of the stratum corneum. Thanks to the ointment according to the invention, this dryness is reduced by the provision of an emollient.
  • composition according to the invention is also particularly suitable for the treatment of atopic dermatitis and in particular in children when preferably an oily-type solvent is used, and any other compound providing an emollient.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the compositions according to the invention.
  • Such a method allows in particular the maintenance of the compounds in the fluid state at the end of manufacture.
  • One of the essential characteristics of the process for preparing the compositions according to the invention being the incorporation of the active phase at ambient temperature, that is to say that the final step of mixing the phases is carried out at room temperature
  • ambient temperature is meant a temperature of between 20 and 30 ° C.
  • active phase a phase containing at least one active ingredient.
  • non-active phase a phase consisting of any other ingredient different from the active ingredient.
  • the non-active phase is preferably an oily phase containing at least glyceryl behenate, preferably with another oily compound as described above.
  • the process according to the invention comprises the following steps: a) preparation of the non-active phase: the glyceryl behenate is mixed with the other constituents of the non-active phase. This mixture requires heating to make the various constituents of the phase fluid.
  • composition of this phase can be introduced with stirring at 40 ° C. Upon mixing, it is cooled to reach room temperature.
  • One of the characteristics of this phase is the maintenance of the compounds in the fluid state despite cooling at room temperature.
  • preparation of the active phase the active agent (s) is (are) mixed with its (their) (their) respective solvent (s) having a boiling point higher than 40 ° C, these constituents being potentially sensitive to heat and / or flammable (s). ;
  • the active and non-active phases are then mixed at room temperature in order to obtain a homogeneous composition,
  • the composition obtained is allowed to stand for the time necessary to obtain a composition having a viscosity as defined in the present application.
  • the composition is allowed to stand for at least 16, preferably 24 hours.
  • the composition has, after at least 24 hours, the final viscosity of an ointment.
  • the method comprises either the direct introduction of this anti-inflammatory into the solution obtained in step b), or a step of mixing at least one steroidal anti-inflammatory drug. with a solvent, until a solution is obtained, and then introducing this solution into the mixture of step c).
  • the manufacturing process comprises the following steps: a) preparation of the non-active phase: glyceryl behenate and the compounds that are distinct from the solvents and active agents, preferably the oily compounds, and / or the waxes and other additives potentials are mixed with stirring at the temperature required to be melted, preferably at a temperature of at least 60 ° C.
  • a) preparation of the non-active phase: glyceryl behenate and the compounds that are distinct from the solvents and active agents, preferably the oily compounds, and / or the waxes and other additives potentials are mixed with stirring at the temperature required to be melted, preferably at a temperature of at least 60 ° C.
  • Some volatile compounds entering into the composition of this phase can be introduced with stirring at 40 ° C.
  • the mixture obtained comprising the compounds distinct from the solvents and active agents is cooled by one of the means that the person skilled in the art has at his disposal, preferably left to cool with moderate stirring at ambient temperature, or to reach an ambient temperature.
  • the vitamin D derivative is mixed with its alcoholic solvent, namely preferably ethanol, or oily, namely preferably a mineral oil, a triglyceride or an ester, c) the active phase is then incorporated in the non-active phase with moderate stirring at room temperature. d) The final viscosity of the composition is measured after at least 24 hours.
  • Slow stirring according to the invention is understood to mean stirring carried out by means of a Rayneri-type stirrer at a speed of between 100 and 300 rpm.
  • moderate stirring according to the invention is meant stirring carried out by means of a Rayneri-type stirrer at a speed of between 301 and 600 rpm.
  • the process confers on the product the following advantages: a good homogeneity of the active ingredients since all the components are mixed within a fluid phase,
  • the mixture carried out at ambient temperature avoids the volatilization of the solvent (s) and the degradation of the heat-sensitive active agent and in particular the vitamin D derivative, such as calcitriol;
  • the initial time (TO) is considered 100%
  • Active phase Prepare a stock solution of the vitamin D derivative in the appropriate solvent, add an antioxidant if necessary, and stir until the active ingredient dissolves.
  • a second active ingredient in the composition for example a corticosteroid
  • the corticosteroid and its solvent stir until the active ingredient is solubilized.
  • the packaging is made at the end of manufacture because the product does not yet have its final viscosity.
  • Macroscopic appearance Thick and supple ointment, white with light yellow highlights Microscopic appearance: Absence of crystals of Calcitriol and clobetasol 17-propionate.
  • Stabilities For all formulations, physical stability is measured by macroscopic and microscopic observation of the formulation at room temperature, at 4 ° C and at 40 ° C after 1 month, 2 months and 3 months and 6 months.
  • the macroscopic observation makes it possible to guarantee the physical integrity of the products and the microscopic observation makes it possible to verify that there is no recrystallization of the solubilized active agent.
  • the chemical stability is measured by assaying the active ingredients by external calibration in HPLC and the results are expressed as% recovery from the theoretical value.

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition sous forme d'onguent sans vaseline, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé de vitamine D et éventuellement un agent actif de la famille des anti-inflammatoires stéroïdiens.

Description

La présente invention se rapporte à une nouvelle composition sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé de vitamine D éventuellement associé à un agent actif de la famille des anti-inflammatoires stéroidiens.
La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau.
En particulier, la vitamine D ou certains des dérivés de la vitamine D sont instables dans un environnement acide (ils présentent une stabilité maximale à des valeurs de pH aux environs de 8).
De plus, il est intéressant d'utiliser plusieurs classes de principes actifs, notamment pour le traitement de pathologies dermatologiques. Cela permet également d'augmenter l'efficacité des principes actifs et de diminuer leur toxicité (Cunliffe W. J., J.Dermato. Treat. 2000, 11 (suppl.2) S13-S14). Là encore, un problème de stabilité chimique à long terme est fréquemment rencontré lors de la formulation de deux actifs dans un même véhicule. Cela est notamment le cas de l'association d'un dérivé de vitamine D avec un corticoide. En effet, certains corticostéroïdes sont instables dans un environnement basique (ils présentent une stabilité maximale à un pH d'environ 4 à 6). Cette association est pourtant intéressante dans le traitement du psoriasis. Par conséquent, dans le cas d'une combinaison, il convient de formuler l'association de la vitamine D ou d'un dérivé de la vitamine D à un agent actif de la famille des anti-inflammatoires stéroidiens dans des compositions de type anhydre. Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline. Toutefois, l'utilisation de la vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes. Le résidu gras laissé sur la peau empêche le patient atteint de psoriasis de pouvoir remettre ses vêtements après traitement sans risquer d'y laisser des marques grasses, ce qui n'incite pas forcément le patient à suivre son traitement. La non observance du traitement prescrit est l'une des causes principales d'échec ; l'article « Patients with psoriasis and their compliance with médication, Richardset al, J. Am. Acad Dermatol., Oct 1999, p. 581-583» indique que près de 40% des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. Les caractéristiques du véhicule utilisé dans les compositions pharmaceutiques sont directement liées à l'adhésion du patient à son traitement ; - par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à base de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion supérieur à 40 °C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures supérieures à 40 °C. Cela est notamment le cas dans la demande WO2006/005842. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son cœur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui a pour effet de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite homogénéisation ; enfin, la formulation de dérivés de vitamine D, notamment du calcitriol, et des corticoides, notament le clobetasol, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur.
L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline, destinée à une application topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition selon l'invention présente notamment ces avantages grâce à son procédé de préparation. L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation particulièrement avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des actifs tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour une application topique, comprenant au moins un dérivé de vitamine D. La composition selon l'invention peut contenir éventuellement au moins un agent anti-inflammatoire stéroïdien.
Par composition « anhydre », on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 °C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 °C.
Par onguent selon l'invention, on entend une composition épaisse à température ambiante, communément appelé « onguent, mais aussi « pommade » ou « crème » épaisse qui comprend entre 80 et 95% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiés par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras .
Par épaisse, on entend, une composition présentant une viscosité finale strictement supérieure à 30 000 cps à 25 °C, ladite viscosité étant mesurée à l'aide d'un Brookfield RVDVII Mobile 18 à la vitesse de 5 tr/min en 30 s. De préférence, la viscosité se situe autour de 90 000 cps, mesurée à 25°C à l'aide d'un Brookfield RVDVII+ Mobile 4 à la vitesse de 30 tr/min en 30 s. Bien entendu, l'homme de l'art adaptera les paramètres de mesure de la viscosité en fonction de la composition selon l'invention.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 °C.
Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé de vitamine D en milieu aqueux. Par ailleurs, lors de l'application sur la peau, il permet également de freiner l'évaporation de l'eau, et augmente donc l'imperméabilité de la couche cornée ; le film hydrophobe formé favorise ainsi l'hydratation cutanée et le passage des actifs.
Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend : au moins un dérivé de vitamine D ; du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges ; éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire ; - au moins un solvant des principes actifs, ledit solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40 °C. au moins un corps gras.
De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1 % en poids de vaseline par rapport au poids total de la composition.
Par « dérivés de vitamine D », on entend des composés qui présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Ces composés ne sont généralement pas des métabolites naturels de la vitamine D. Il s'agit en particulier de composés synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D avec des modifications sur les chaînes latérales et/ou comprenant également des modifications dans le squelette lui-même. Des composés dérivés de la vitamine D utiles selon l'invention comprennent ainsi des analogues structuraux, par exemple biaromatiques.
À titre illustratif des dérivés de la vitamine D, on peut citer en particulier le calcipotriol, le calcithol ou 1 ,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le 1 α,24S-dihydroxy-vitamine D2, le 1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3- (2-hydroxy-2-propyl)-phényl)-méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-pregna- 5(Z), 7(E), 10(19)-triène, le {4-[6-Ethyl-4'-(1 -ethyl-1 -hydroxy-propyl)-2'-propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de la vitamine
D est le calcithol.
Comme dérivés de la vitamine D utilisables selon l'invention, on peut encore citer les dérivés décrits dans les documents WO 02/34235, WO 00/64450, EP1 124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 et WO 00/26167. Les composés décrits dans WO 00/26167 concernent des analogues structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire sans présenter de caractère hypercalcémiant.
Avantageusement, la quantité de dérivé de vitamine D est de 0,00001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1 % en poids et plus particulièrement de 0,0001 à 0.1 % en poids.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition comprend à titre de second actif pharmaceutique, un agent anti-inflammatoire stéroïdien. De préférence, l'agent est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le thamcinolon, leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.
A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans le groupe constitué par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21 - dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21 -N-benzoyl-2-méthyl-β-alaninate, l'acétonide-21 -(3,3-diméthylbutyrate) et le 17-butyrate.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent antiinflammatoire stéroïdien est le 17-propionate de clobétasol (appelé propionate de clobétasol dans la présente demande).
De préférence, la composition comprend une quantité d'agent antiinflammatoire stéroïdien comprise entre 0.0001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0.001 et 5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,1 % en poids.
La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend notamment mais non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate de glycéryle, la tribéhénine. La composition selon l'invention comprend notamment de façon préféré, le mélange de dibénénate de glycéryle, de tribéhénine et de béhénate de glycéryle Un tel mélange est notamment commercialisé sous la dénomination Comphtol 888 par Gattefossé. Dans la suite de la description de l'invention, par béhénate de glycéryle, on entend le béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Le béhénate de glycéryle est un épaississant de phase huileuse. Dans la composition selon l'invention, le béhénate de glycéryl prend en masse dans le temps et permet de préparer un composition hydrophobe dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un certain temps. Dans le cas particulier selon l'invention, les constituants et le procédé sont effectivement choisis de façon à conférer une fluidité à la composition en fin de fabrication immédiate, facilitant l'homogénéisation des différents constituants, mais une viscosité finale recherchée environ 24 heures suivant la fabrication. Pour obtenir ce résultat, la composition comprend de 1 à 40%, de préférence, entre 5 et 30% , et encore plus préférentiellement de 10 à 25% en poids par rapport au poids total de la composition de béhénate de glycéryle.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un gélifiant ou épaississant lipophile supplémentaire. Un tel gélifiant ou épaississant lipophile supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40 °C. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme « ajusteurs de viscosité » : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la stabilité de la composition à 40 °C. Cela confère donc une meilleure qualité aux compositions obtenues.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention, on entend des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.
Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 0C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 °C pouvant aller jusqu'à 200 °C et notamment jusqu'à 120 °C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila. Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stearylique.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32- Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Désert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50®, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de béhénate de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 30%. De préférence, la composition comprend de 10 à 25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0.5 à 30 % en poids d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire.
De façon préférée, la composition selon l'invention ne contient pas d'élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. En effet, la viscosité recherché de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés. L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire plus de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés émollientes recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir l'effet du glycéryle béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la composition en fin de fabrication et une viscocité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication
La composition comprend également au moins un solvant de l'actif ayant un point d'ébullition supérieur à 40 °C.
Comme solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40°C, on entend notamment les solvants de type alcooliques ou glycolique ou les solvants de type huileux. De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et 50% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids, plus préférentiellement entre 5 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les solvants de type alcoolique ou glycolique utilisables selon l'invention, on entend notamment l'éthanol, le diéthylène glycol monoéthyl éther commercialisé sous le nom de Transcutol par Gattefossé, ou encore l'isopropanol, le propylène glycol, l'alcool laurique commercialisé sous le nom de Nacol par SPCI, ou la N- méthyl-pyrrolidone commercialisée sous le nom de Pharmasolve par ISP. Selon un des modes préfères selon l'invention, le solvant est l'éthanol.
Selon un autre mode préféré selon l'invention le solvant est une huile. Une telle huile est de préférence choisie parmi :
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ;
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Migyol 812 N par SPCI,
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par
Goldschmit ou Nsononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH par Cognis,
- et leurs mélanges. De préférence l'huile suivante utilisable selon l'invention est l'huile minérale , les capric caphlic triglycérides et l'isononanoate de cétéaryle.
En plus de l'huile suivante ou du solvant alcoolique ou glycolique, l'homme de l'art peut ajouter un autres corps gras choisi parmi la liste suivante :
-des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF
- des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de mirasil CM5 par rhodia ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning.
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ;
- le perhydrosqualène
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Migyol 812 N par SPCI, - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefosse, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH par Cognis,
- les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G par Cognis,
- et leurs mélanges.
En effet, outre leur propriété suivante de l'actif pour certains, ces corps gras peuvent en particulier être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance, en texture ou pour leurs qualités émollientes, ou hydratantes. De préférence, les huiles sont choisies parmi les triglycérides caprylique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle, l'huile minérale vendue sous le nom de Primol 352 par Esso, la cyclométhicone vendue sous le nom de Mirasil CM5, la dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicone fluid par Dow Corning,
En effet, l'huile minérale est un excellent hydratant. Ses propriétés occlusives permettent de bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger l'eau sous la surface de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive inerte. Cet hydrocarbure accélère la recouvrance des propriétés normales de la barrière cutanée dans le cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite atopique ou le psoriasis. Les triglycérides à chaîne moyenne, tels que les triglycérides caprylique/caprique, sont choisis pour leur toucher beaucoup moins gras que certaines huiles végétales. De plus, ils apportent de par leur composition chimique proche des acides gras de la peau un environnement idéal pour la pénétration des actifs. Enfin, l'isononanoate de cétéaryle est un ester qui a la particularité de présenter un toucher sec et doux au niveau de la peau.
Lorsqu'au moins une huile est présente en plus de l'huile suivante, leur quantité est comprise entre 0.05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80% en poids.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un tensio-actif, et/ou au moins un liant.
Les tensio-actifs utilisés sont de préférence des tensio-actifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom de Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. De préférence, on utilisera le Polysorbate 80.
La quantité de tensio-actifs est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids. La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brentag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.
Afin d'améliorer la pénétration du ou des actifs, des promoteurs d'absorption peuvent être utilisés dans la composition selon l'invention. A titre d'exemple de promoteurs d'absorption selon l'invention, on entend notamment le PPG-15 stearyl ether vendu par Uniquema sous le nom d'Arlamol E, ou encore le lactate de myristyle vendu par la société Croda sous le nom de Crodamol, ML .
Dans un mode préférée selon l'invention l'incorporation d'une base permet de neutraliser en particulier toutes les traces acides présentes dans certaines huiles ou excipients lipophiles, traces acides qui peuvent déstabiliser les principes actifs dérivés de la vitamine D utilisables dans la présente invention. Les bases utilisables dans la composition sont notamment la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, et préférentiellement la triethanolamine.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché. Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés :
- des antioxydants tel que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol acétate de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxy toluène vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant, - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide
- des agents apaisants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis .
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol - des lécitines, du cholestérol
- des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clahant, le Propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clahant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clahant,
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la thethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine,
- autres additifs permettants de conférer à la dite prépartion des propriétés spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 1 à 25% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%,
- 1 à 20% d'éthanol ou huile liquide suivante - 0.5 à 10% d'épaississant, ou gélifiant lipophile supplémentaire
- 1 à 98% d'émollient(s) liquide(s), solvant ou non de l'actif,
- 0.0001 à 1 % d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcithol, - 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : - 1 à 20% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%,
- 1 à 15% d'éthanol ou d'une huile liquide suivante
- 1 à 5% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire
- 10 à 90% d'émollient(s) liquide(s), - 0 à 20%, de liant(s),
- 0.0001 à 0.1 % d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol,
- 0 à 10% d'additifs en particulier d'une base organique comme la théthanolamine,
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : - 10 à 20% de béhénate de glycéryle, au moins 10%,
- 1 à 15% d'éthanol ou d'huile liquide suivante
- 1 à 80% d'émollient(s) liquide(s),
- O à 10%, de liant(s),
- 0.0001 à 0.001 % d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol,
- 0.001 à 0.05% d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol,
- 0 à 5% d'additifs, en particulier d'une base organique comme la théthanolamine,
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement :
- des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
- des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire, la dermatite atopique ou l'hypertrophie gingivale,
- des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires,
- des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes,
- des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux,
- des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie,
- des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
- de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose,
- des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique,
- des troubles de la cicatrisation ou des vergetures
- des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X,
- des affections inflammatoires telles que l'arthrite,
- des états cancéreux ou précancéreux,
- de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
L'onguent anhydre selon l'invention, bien que ne contenant pas de vaseline, convient particulièrement pour le traitement du psoriasis. En effet, le psoriasis est caractérisé par une sécheresse cutanée accompagnée d'épaississements de la couche cornée. Grâce à l'onguent selon l'invention, cette sécheresse est diminuée par l'apport d'une émollience.
La composition selon l'invention convient également particulièrement pour le traitement de la dermatite atopique et notamment chez l'enfant lorsqu'est utilisé préférentiellement un solvant de type huileux, et tout autre composé apportant une émollience.
Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet notamment le maintien des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une des caractéristiques essentielles du procédé de préparation des compositions selon l'invention étant l'incorporation de la phase active à température ambiante, c'est-à-dire que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 °C.
Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase contenant au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon l'invention, par phase non active, on entend une phase constituée de tout autre ingrédient différent du principe actif. Dans la composition selon l'invention la phase non active est préférentiellement une phase huileuse contenant au moins le glycéryl béhénate, de préférence avec un autre composé huileux tel que décrit précédemment. Avantageusement, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate est mélangé avec les autres constituants de la phase non active. Ce mélange nécessite un chauffage afin de rendre fluide les différents constituants de la phase.
Certains composés volatiles entrant dans la composition de cette phase peuvent être introduits sous agitation vers 40 °C. Dès le mélange réalisé, il est refroidi afin d'atteindre une température ambiante. Une des caractéristiques de cette phase est le maintien des composés à l'état fluide malgré le refroidissement à température ambiante. b) préparation de la phase active : l'(es) actif(s) est(sont) mélangé(s) avec son(leurs) solvant(s) (respectifs) ayant un point d'ébullition supérieur à 40 °C, ces constituants étant potentiellement sensible(s) à la chaleur et/ou inflammable(s) . ; c) Les phases actives et non actives sont ensuite mélangées à température ambiante afin d'obtenir une composition homogène, d) On laisse reposer la composition obtenue pendant le temps nécessaire pour obtenir une composition ayant une viscosité telle que définie dans la présente demande. De préférence, on laisse reposer la composition pendant au moins 16, de préférence 24h. Notamment, la composition a, au bout d'au moins 24h, la viscosité définitive d'un onguent.
Lorsque la composition comprend également un agent anti-inflammatoire stéroïdien, le procédé comprend soit l'introduction directe de cet anti- inflammatoire dans la solution obtenue à l'étape b), soit une étape de mélange d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien avec un solvant, jusqu'à obtention d'une solution, puis l'introduction de cette solution dans le mélange de l'étape c).
De façon préférée, le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes : a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate et les composés distincts des solvants et des actifs, de préférence les composés huileux , et/ou les les cires et autres additifs potentiels sont mélangés sous agitation lente à la température requise pour être fondus, de préférence à une température d'au moins de 60 °C. L'homme du métier adaptera la température de chauffage à la nature des constituants à mélanger. Certains composés volatiles entrant dans la composition de cette phase peuvent être introduits sous agitation vers 40 °C. Le mélange obtenu comprenant les composés distincts des solvants et des actifs, est refroidi par un des moyens que l'homme du métier a à sa disposition, de préférence laissé à refroidir sous agitation modérée à température ambiante, ou pour atteindre une température ambiante. b) préparation de la phase active : le dérivé de vitamine D est mélangé avec son solvant alcoolique, à savoir de préférence l'éthanol, ou huileux, à savoir de préférence une huile minérale, un triglycéride ou un ester, c) La phase active est ensuite incorporée à la phase non active sous agitation modérée à température ambiante. d) La viscosité finale de la composition est mesurée après au moins 24h.
Par agitation lente selon l'invention on entend une agitation réalisée au moyen d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 100 et 300 tours/minute. Par agitation modérée selon l'invention on entend une agitation réalisée au moyen d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 301 et 600 tours/minute.
Le procédé confère au produit les avantages suivant : - une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est mélangée au sein d'une phase fluide, ,
- l'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication,
- un conditionnement aisé du à la faible viscosité en fin de fabrication, la viscosité finale de la composition de type onguent n'étant atteinte qu'après
24h environ. - Le mélange effectué à température ambiante évite la volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation de l'actif sensible à la chaleur et notamment le dérivé de vitamine D, tel le calcitriol
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : Solubilités et Stabilités des actifs
a) Solubilité du clobetasol propionate
b) Stabilité du calcitriol dans l'éthanol
Solution de Calcitriol 30ppm dans qsp 100% d'éthanol absolu en présence de
0.02% de BHT
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Exemple 2 : procédé de préparation des compositions a) Préparation de la phase grasse ou phase non active :
Dans le bêcher de fabrication introduire tous les constituants huiles et facteurs de consistances. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion homogène des ingrédients.
Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à température ambiante sous agitation modérée.
Incorporer vers 40°C les composés volatiles quand présent dans la composition. b) Phase active : Préparer une solution mère du dérivé de vitamine D, dans le solvant adéquat, ajouter un antioxydant si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de l'actif.
Si présence d'un second actif dans la composition, par exemple un corticoide, peser à ce stade, le corticoïde et son solvant, agiter jusqu'à solubilisation de l'actif.
Incorporer la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire en dessous de 30 °C sous agitation Rayneri.
Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire.
Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation Rayneri.
Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas encore sa viscosité définitive.
Exemple 3 :
Contrôles de viscosité du véhicule :
Méthode :
Brookfield RVDVII+
Mobile 4
Vitesse : 30rpm
Temps : 30s
Température : 25 °C
• Viscosité en fin de fabrication : 15 737 cps
• Viscosité à TA à T24H : 95 991 cps
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17- propionate.
Stabilités : 5 Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4°C et à 40 °C après 1 mois, 2 mois et 3 mois et 6 mois.
A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier 0 qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
A 4°C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des actifs solubilisés.
A 40 °C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini.
La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe 5 en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur théorique.
Stabilité physique :
0
Stabilité chimique:
^CALCITRIOL
Temps-> T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéΨ
TA 91.7% 95.4% 92.2%
40 °C 96.6% 98.2% 97.5% ^CLOBETASOL 17-PROPIONATE
Temps-> T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéΨ
TA 96.3% 97.2% 95.1%
40 °C 93% 97.6% 97.8%
Exemple 4 :
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17- propionate.
Stabilité physique :
Stabilité chimique: ^CALCITRIOL
^CLOBETASOL 17-PROPIONATE
Exemple 5 :
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17- propionate.
Exemple 6 :
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17- propionate.
Exemple 7 :
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17- propionate.
Stabilité h si ue :
Exemple 8 :
Exemple 10
Exemple 11 Exemple 12
Exemple 13
Exemple 14
Exemple 15
Exemple 16
Exemple 17
Exemple 18

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'onguent anhydre, caractérisé en ce qu'elle comprend : a. au moins un dérivé de vitamine D, choisi parmi le calcipotriol, le calcitriol, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcithole, le 1 α,24S- dihydroxy-vitamine D2, le 1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy- 2-propyl)-phényl)-méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-pregna-
5(Z),7(E),10(19)-triène et le {4-[6-Ethyl-4'-(1 -ethyl-1 -hydroxy-propyl)-
2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}- méthanol, b. du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, c. au moins un solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40°C, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40°C est un solvant de type alcoolique, glycolique ou huileux.
3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le béhénate de glycéryle est présent en quantité comprise entre 1 et 40%, préférentiellement entre 5 et 30, et plus particulièrement préférée, comprise entre 10 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un corps gras supplémentaire
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le calcitriol est présent en quantité comprise entre 0,00001 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1 % en poids et plus particulièrement de 0,0001 à 0.1 % en poids.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un agent anti-inflammatoire stéroïdien.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent anti- inflammatoire stéroïdien est choisi parmi la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent antiinflammatoire stéroïdien est le propionate de clobétasol.
1 1. Composition selon la revendication 10, caractérisé en ce que le propionate de clobétasol est compris entre 0.0001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0.001 et 5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,1 % en poids.
12. Compositionselon l'une des revendications 1 à 1 1 , caractérisée en ce que la quantité totale de solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40 °C est comprise entre 1 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition
13. Composition selon l'une des revendications 6 à 13, caractérisée en ce que l'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire est choisi parmi l'oleyl alcool, le cetyl alcool, le cétéaryl alcool, le stéaryl alcool, l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée, l'huile de lanoline hydrogénée, la lanoline, les glycéryl esters d'acides gras, les glycérides hydrogénés de coco et le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol .
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un tensio-actif, et/ou au moins une huile et/ou au moins un liant.
15. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi les huiles végétales, les huiles minérales, les huiles de silicone, les Triglycérides Caprylique / Caprique, l'Octyl Dodecyl Myristate, le C12-C15 Alkyl benzoate, Nsonananoate de cétéaryle et leurs mélanges.
16. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition : a. 1 à 25% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%, b. 1 à 20% d'éthanol ou huile liquide suivante, c. 0.5 à 10% d'épaississant, ou gélifiant lipophile supplémentaire, d. 1 à 98% d'émollient(s) liquide(s), solvant ou non de l'actif, e. 0.0001 à 1 % d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcithol, f. 0 à 20% d'additifs.
17. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition : a. 1 à 20% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%, b. 1 à 15% d'éthanol ou d'une huile liquide suivante c. 1 à 5% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire d. 10 à 90% d'émollient(s) liquide(s), e. 0 à 20%, de liant(s), f. 0.0001 à 0.1 % d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, g. 1 à 10% d'additifs en particulier d'une base organique comme la théthanolamine,
18. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition : a. 10 à 20% de béhénate de glycéryle, au moins 10%, b. 1 à 15% d'éthanol ou d'huile liquide suivante c. 1 à 80% d'émollient(s) liquide(s), d. 0.0001 à 0.001 % d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, e. 0.001 à 0.05% d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol,
19. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, à titre de médicament.
20. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17 pour préparer un médicament destiné au traitement : a. des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, b. des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), c. des affections dermatologiques avec une composante immuno- allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, d. des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, e. des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, f. des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, g. des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, h. des maladies immunes bulleuses, i. des maladies du collagène notamment la sclérodermie, j. des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, k. de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose,
I. des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, m. des troubles de la cicatrisation ou des vergetures,
21. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter le psoriasis, la dermatite atopique ou l'eczéma.
22. Procédé de préparation d'une composition comprenant au moins une phase active contenant au moins un dérivé de vitamine D et au moins une phase non active contenant au moins du béhénate de glycéryle, caractérisé en ce que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante.
23. Procédé de préparation selon la revendication 22 caractérisé en ce que les phases sont fluides avant le mélange à l'étape finale.
24. Procédé de préparation selon l'une des revendications 22 à 23 , d'une composition telle que définie aux revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes,: a. préparer la ou des phases non actives en mélangeant au moins le glycéryl béhénate aux autres constituants de la phase. b. préparer la phase active en mélangeant le dérivé de vitamine D avec au moins un solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40°C, jusqu'à obtention d'une solution comprenant le dérivé de vitamine D c. mélanger à température ambiante la phase active à, ou aux, phases non actives afin d'obtenir une composition homogène,
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que les constituants de la phase non active préparé à l'étape b) sont chauffés préalablement au mélange puis refroidis jusqu'à température ambiante avant mélange des phases actives et non actives tel que décrit à l'étape c)
26. Procédé selon l'une des revendications 22 à 25 caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mélange d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien avec un solvant, jusqu'à obtention d'une solution, puis l'introduction de cette solution dans le mélange.
27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien est introduit directement dans la solution obtenue à l'étape b) telle que définie à la revendication 24.
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