EP2064188A1 - Fungizide pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel - Google Patents

Fungizide pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel

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EP2064188A1
EP2064188A1 EP08736575A EP08736575A EP2064188A1 EP 2064188 A1 EP2064188 A1 EP 2064188A1 EP 08736575 A EP08736575 A EP 08736575A EP 08736575 A EP08736575 A EP 08736575A EP 2064188 A1 EP2064188 A1 EP 2064188A1
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EP
European Patent Office
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compounds
formula
row
alkyl
compound corresponds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08736575A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jochen Dietz
Marianna Vrettou
Bernd Müller
Jens Renner
Sarah Ulmschneider
Jan Klaas Lohmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP08736575A priority Critical patent/EP2064188A1/de
Publication of EP2064188A1 publication Critical patent/EP2064188A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms

Definitions

  • Fungicidal pyridazines process for their preparation and their use to control harmful fungi and agents containing them
  • the present invention relates to pyridazines of the formula I.
  • R 1 , R 4 are independently halogen, cyano, Ci-Cs-alkyl or Ci-Cs-alkoxy;
  • R 2 Ci-Ci2-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, C 2 -Cio-alkenyl, C 2 -Cio-haloalkenyl, C 2 -C 0 - alkynyl, C 2 -Cio-haloalkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 2 - cycloalkenyl, C 3 -C 6 halocycloalkyl, C3-Ci 2 halocycloalkenyl, aryl or aromatic heterocycle containing besides carbon atoms one to four nitrogen atoms or one to three nitrogen atoms and one Sulfur or oxygen as ring members, wherein the aromatic groups are five-, six-, seven-, eight-, nine
  • R a is cyano, nitro, hydroxy, carboxyl, Ci -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkyl kinyl, C 3 -C 6 -CyCIo- alkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C 6 - alkoxy, C 2 -C 6 kenyloxy -alkyl, C 3 -C 6 -alkyl kinyl- oxy, Cs-Ce-cycloalkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkenyloxy, C (O) R ⁇ , C (O) OR ⁇ , C (S) OR ⁇ , C (O) SR ⁇ , C (S) SR ⁇ , OC (O) OR ⁇ , d-C ⁇ alkylthio, amino, -C 6 - alkylamino, di-Ci-C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylene, oxy-
  • R a and R ⁇ are in turn partially halogenated or fully halogenated and / or can carry one, two or three groups R b :
  • R b is halogen, cyano, nitro, hydroxy, mercapto , Amino, carboxyl, alkyl,
  • Haloalkyl alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfoxyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylaminothiocarbonyl, dialkylaminothiocarbonyl, wherein the alkyl groups in these groups contain 1 to 6 carbon atoms and said alkenyl or alkynyl groups in these groups contain 2 to 8 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkoxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, wherein the cyclic systems contain 3 to 10 ring members; Aryl, aryloxy, arylthio,
  • R 3 is phenyl or a 5- or 6-membered heteroaromatic group containing in addition to carbon atoms 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, S and N as ring members, wherein phenyl or the heteroaromatic group has a substituent L 1, and optionally substituent L contributes m;
  • T 2 is O, S or NR h ;
  • R h is independently h is hydrogen or has one of the meanings mentioned for R ⁇ ; and R 1 , R "independently of one another represent one of the groups mentioned for R a ; independently of one another halogen, hydroxy, mercapto (SH), cyanato (OCN), cyano, nitro, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl 8 haloalkyl, C 2 -C 0 - alkenyl, C 2 -C 0 haloalkenyl, C 2 -C 0 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 - halocycloalkyl, Cs-C ⁇ cycloalkenyl, Ci-Cs-alkoxy, Ci-Cs-oxy halogenoAlk-, C 2 -C 0 alkenyl
  • the invention relates to processes and intermediates for the preparation of these compounds, compositions containing them and their use for controlling phytopathogenic harmful fungi.
  • the invention relates to the use of pyridazines for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the object of the present invention is to provide compounds with improved activity and / or broadened spectrum of activity.
  • Pyridazines of formula I, R 1 and R 4 are in the two groups represents halogen, in particular chlorine, are advantageously accessible by halogenation of the compounds of the formula II with a halogenating agent [HAL] in the following way. They correspond to the formula 1.1, in which Hal is halogen, preferably bromine or chlorine, in particular chlorine.
  • halogenating agents are chlorinating or brominating agents, such as phosphorus oxybromide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, thionyl bromide or sulfonyl. chloride, in particular phosphorus oxychloride in question.
  • the reaction may be carried out neat or in the presence of a solvent.
  • the halogenating agent is generally used in equimolar amounts. It can also be used in excess or as a solvent.
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane , Anisole and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso
  • This reaction is usually carried out at temperatures of from -3O 0 C to 15O 0 C, preferably 5O 0 C to 12O 0 C, in an inert organic solvent or in suitable inorganic or organic acids, and water instead of [cp. Eur J Org Chem, 2004, 2797-2804; J Chem Soc, 1970, 1316; WO 2006/032518; Heteroatom Chem, 16 (4), 298-307, 2005; HeIv Chim Acta, 85 (7), 2195-2213, 2002].
  • Suitable solvents are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the acids used are inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, citric acid and trifluoroacetic acid.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use hydrazine or hydrazine hydrate in an excess of up to 5 molar equivalents based on III.
  • the furandions of the formula III are advantageously obtained by oxidative cyclization of esters of the formula IV.
  • This reaction is usually carried out at temperatures from -3O 0 C to + 100 0 C, preferably +1 0 0 C to + 5O 0 C, in an inert organic solvent in the presence a base [cf. Synlett, 2002, (6), 947-951; Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 1 195].
  • a base cf. Synlett, 2002, (6), 947-951; Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 1 195].
  • the oxidizing agent is, for example, oxygen in question.
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane , Anisole and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, as well as Dimethyl sulfoxide
  • Bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate, organometallic compounds, in particular alkali metal alkyls such as methyllithium, butyl lithium and phenyl lithium, alkylmagnesium halides such as methylmagnesium chloride and also alkali metal and alkaline earth metal alcoholates.
  • alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydro
  • te as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium, potassium tert-butoxide and Dimethoxymagnesium
  • organic bases eg tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine as well as bicyclic amines such as 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -en (DBU).
  • DBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -en
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use the base in about 3 molar equivalents based on IV.
  • esters of the formula IV are obtainable by condensation of carboxylic acids of the formula V or their sodium or potassium salts, with halides of the formula VI, in which X is a halogen, such as iodine, chlorine or bromine, preferably chlorine or bromine.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of - 5O 0 C to 100 0 C, preferably 25 0 C to 100 0 C, in an inert organic solvent in the presence or absence of a base [see. Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 1195; Synth. Commun., 25 (12), 1681-1686, 2005, Org Prep and Proc Int, 20 (5), 527-532, 1988; Synth Commun, 16 (14), 1777-1780, 1986].
  • Suitable solvents are water, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether , Dioxane, anisole and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, as well as Dimethylsulfoxide
  • Bases generally include inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcite oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate, organometallic compounds, in particular alkali metal alkyls such as methyllithium, butyl lithium and phenyl lithium, alkylmagnesium halides such as methylmagnesium chloride and also alkali metal and alkaline earth metal alcoholates.
  • alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as
  • te as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium, potassium tert-butoxide and Dimethoxymagnesium
  • organic bases eg tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, trisdioxaheptylamine (TDA) and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and also bicyclic amines.
  • bases such as potassium carbonate and TDA.
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • Halides of the formula VI, in which X is a halogen, such as iodine, bromine or chlorine, in particular chlorine or bromine, are accessible by halogenation of ketones of the formula VII.
  • halogenating agents are elemental halogens such as chlorine or bromine, in particular bromine, or other common halogenating agents such as N-bromosuccinimide, thionyl chloride, sulfuryl chloride, Cu (2) bromide or benzyltrimethylammonium tribromide.
  • Suitable solvents are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran (THF), particularly preferably THF or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, but also further solvents such as, for example, ethyl acetate ,
  • the acids used are organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, citric acid and trifluoroacetic acid. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of from 0 C to 15O 0 C, preferably 0 ° C to 5O 0 C, in an inert organic solvent in the presence of a base and of a catalyst [see. Tetrahedron Lett, 47 (2006), 2107-2109].
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1, 2-dichloroethane, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert.
  • Bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate, organometallic compounds, in particular alkali metal alkyls such as methyllithium, butyl lithium and phenyl lithium, alkylmagnes
  • tertiary amines such as trisodium methylamine, triethylamine, tributylamine, di-isopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and bicyclic amines into consideration.
  • tributylamine Especially preferred is tributylamine.
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • Acids and acid catalysts are Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium-IV chloride and zinc-II chloride, preferably titanium-IV chloride use.
  • ⁇ -Ketocarbonklareester of formula VIII are preferably accessible under Grignard conditions from the corresponding (hetero) aryl halides, in particular (hetero) aryl bromides R 3 -X of the formula X in which X is halogen, such as chlorine or bromine, especially bromine , and the corresponding oxalic acid dialkyl esters of the formula XI, in particular
  • This reaction usually takes place in the first step at temperatures of
  • Preferred Grignard salts are C 1 -C 4 -alkylmagnesium chlorides, in particular isopropylmagnesium chloride.
  • Suitable solvents are the oxalic acid of the formula XI, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran (THF), nitriles such as
  • Acetonitrile and propionitrile ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, and dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and dimethylacetamide, particularly preferred are ethers such as Diethyl ether or THF. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the reaction of the Grignard compound formed in the first step with the oxalic acid esters is usually carried out at temperatures from -78 0 C to + 100 0 C, preferably +1 0 0 C to + 5O 0 C, in an inert organic solvent [cf. Ref. J Med Chem, 49, (4), 1271-1281, 2006; JOC, 68 (10), 3990-3998, 2003].
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane , Anisole and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methylethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, and also dimethyl sulfoxide, di
  • ⁇ -ketocarboxylic esters of the formula VIII can be prepared directly from oxalic esters of the formula XI and the corresponding aryl halides of the formula X in the presence of a base [cf. JACS, 125 (30), 9032-9034, 2003; Synthesis, 9, 1241-1242, 1998]
  • Bases used are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calic oxide and magnesium oxide, alkali metal and Alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbon
  • tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, di-isopropyl-ethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and bicyclic amines into consideration.
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of from 0 C to 12O 0 C, preferably 25 0 C to 100 0 C, in an inert organic solvent [cf.. Tetrahedron, 60 (36), 7983-7994, 2004; Synthesis, (7), 1 163-1 168, 1999].
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p- XyIoI, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, and dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and dimethylacetamide, particularly preferably alcohols such as methanol, ethanol , n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, especially methanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use Y + M- in an excess based on 1.1.
  • Compounds of the formula I in which both groups R 1 and R 4 are alkoxy correspond to the formula I.4. They are obtainable by reacting the compounds of the formula 1.1 with the corresponding alkoxide [Y + M "], where M is a cation, usually an alkali metal or alkaline earth metal cation.
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-butyl Propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, and dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and dimethylacetamide, particularly preferably alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, in particular methanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use Y + M "in an excess based on 1.1.
  • Compounds of the formula I in which one group of R 1 and R 4 is cyano and the respective other group is halogen, in particular chlorine , or both groups of R 1 and R 4 are cyano, correspond to the formulas 1.5, 1.6, and 1.7, respectively, and are accessible according to the selected boundary conditions from compounds of the formula 1.1 by reaction with cyanides.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of 5O 0 C to 15O 0 C, preferably 8O 0 C to 100 0 C, in an inert organic solvent optionally in the presence of a catalyst such as p-toluenesulfonic acid sodium salt [cf.. Heterocycles, 39 (1), 345-56; 1994].
  • a catalyst such as p-toluenesulfonic acid sodium salt [cf.. Heterocycles, 39 (1), 345-56; 1994].
  • alkali or Erdalkalicyanide preferably potassium cyanide in question.
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether , Dioxane, anisole and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol , and dimethyl sulfoxide, di
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use the cyanide in an excess based on 1.1.
  • the compounds of the formula I are obtainable by oxidation of 4,5-dihydropyridines of the formula XII.
  • the oxidation is usually carried out at temperatures of from 2O 0 C to 100 0 C, preferably 4O 0 C to 8O 0 C, in an inert organic solvent in the presence of an oxidizing agent and / or a catalyst such as preferably Pt or Pd, or oxides or peroxides, such as H2O2 [Ref: Coprehensive Organic Reactions, RC Larock, Chapter 5.1 Aromatization - Dehydrogenation, page 93, VCH, 1989; J Het, Chem, 26 (3), 717-719, 1989].
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether , Diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert.
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene
  • Butyl methyl ketone alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, and dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and dimethylacetamide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the oxidizing agent is usually used in equimolar amounts, based on the compound of formula XII. It may be advantageous for the yield to use the oxidizing agent in equimolar amounts or in an excess of up to 5 molar equivalents based on XII.
  • dihydropyridazines can be obtained by chlorination or bromination and subsequent elimination of HCl or HBr. This reaction is usually carried out at temperatures from -3O 0 C to 100 0 C, preferably 0 0 C to 8O 0 C, in an inert organic solvent or in organic acids such as acetic acid [cf. Ref. Synthesis, 1995, (10), 240-242; Syn Comm, 23 (21), 2957-2964, 1993].
  • 4,5-Dihydropyridazines of the formula XII are advantageous from 1, 2-diketones of the formula
  • This reaction is usually carried out at temperatures from -3O 0 C to 100 0 C, preferably 0 0 C to 8O 0 C, in an inert organic solvent [see. Lit. Syn Comm, 31 (5), 645-651, 2001; Heterocycles, 57 (1), 39-46, 2002].
  • Suitable solvents are ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, particularly preferably alcohols. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use hydrazine or hydrazine hydrate in an excess of up to 5 molar equivalents based on XIII.
  • Diketones of the formula XIII can be prepared by reacting compounds of the formulas
  • the reaction of the compounds XIV and XV is usually carried out at temperatures from -3O 0 C to 100 0 C, preferably 2O 0 C to 4O 0 C, in bulk or in an inert organic solvent [cf. Tetrahedron, 45 (17), 5667-5678, 1989].
  • the reaction is preferably carried out in bulk.
  • the reaction of the intermediate XIIIa is usually carried out at temperatures of from -30 0 C to 8O 0 C, preferably 0 0 C to 3O 0 C, in an aqueous organic solution medium, in an acidic medium, preferably at a pH of about 2 [cf. Tetrahedron, 45 (17), 5667-5678, 1989; Tetrahedron, 45 (7), 2099-2108, 1989.
  • Suitable solvents are water and ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, more preferably ethanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, more preferably ethanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Acids and acidic catalysts include inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, citric acid and trifluoroacetic acid, preferably hydrochloric acid use.
  • inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid,
  • the acids are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • the compounds of formula I can be obtained from substituted hydrazone ketones of formula XVI.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of from 0 C to 12O 0 C, preferably upstream 5O 0 C to 100 0 C, in an inert organic solvent in the presence of a base [cp. Ref. J Chem Res. 3, 187-189, 2005].
  • Suitable solvents are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, more preferably ethanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate, organometallic compounds, in particular alkali metal alkyls such as methyllithium, butyl lithium and phenyl lithium, alkylmagnesium halides such as methylmagnesium chloride and also alkali metal and alkaline earth metal alcoholates.
  • alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydro
  • te as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium, potassium tert-butoxide and Dimethoxymagnesium
  • organic bases such as tertiary amines such as tri- ethylamine, triethylamine, di-isopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-Dimethylaminopy ⁇ idin and bicyclic A- mine into consideration.
  • teritäre- amines such as triethylamine.
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess, preferably up to 2 molar equivalents, or optionally as a solvent.
  • the hydrazone ketones of the formula XVI are obtainable by reacting compounds of the formulas XVII and XVIII.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of from 0 C to 15O 0 C, preferably upstream 2O 0 C and 12O 0 C, in an inert organic solvent in the presence or absence of a base or an acid catalyst [cp. Ref. J for Prakt Chem, 328 (4), 551-557, 1986; J for Prakt Chem, 327 (1), 109-116, 1985; Synthesis, (5), 691-694, 2003].
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, benzene, more preferably benzene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, more preferably dichloromethane, ethers such as Diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, particularly preferably dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, Isopropan
  • Acids and acidic catalysts include inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, citric acid, trifluoroacetic acid and sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, particularly preferably p-toluenesulfonic acid, use.
  • inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride
  • Bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Alkali metal amides such as lithium mid, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate, organometallic compounds, in particular alkali metal alkyls such as methyllithium, butyl lithium and phenyllithium
  • Sodium ethoxide, potassium, potassium tert-butoxide and Dimethoxymagnesium also organic bases, for example tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, di-isopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and bicyclic A - mine in consideration.
  • tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, di-isopropylethylamine and N-methylpiperidine
  • pyridine substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and bicyclic A - mine in consideration.
  • alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate.
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess, preferably up to 2 molar equivalents, or optionally as a solvent.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use XVII in about 0.8 to 1.3 mol equivalents based on XVIII.
  • the hydrazonoketones of the formula XVIII are accessible from the reaction of diketones of the formula XIX with hydrazine or hydrazine hydrate.
  • This reaction is usually carried out at temperatures from -3O 0 C to 12O 0 C, preferably 0 0 C to 8O 0 C, in an inert organic solvent [see. J Med Chem, 48 (22), 6843-6854, 2005].
  • Suitable solvents include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, more preferably ethanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use the hydrazine or hydrazine hydrate in a molar ratio of 0.8 to 1.3 based on XIX.
  • Compounds of formula I are provided in which R 1 and / or R 4 represents alkyl, are prepared from the compounds 1.1, preferably from the compounds 1.1 in which are both "Jaws" represents chlorine, accessible.
  • compounds 1.8, 1.9 and 1.10 are available with different selectivity on the following routes:
  • R 1 'and R 4 ' are alkyl, especially Compounds of formulas 1.8, 1.9 and 1.10 can be obtained by reacting the compounds of formula 1.1 with alkylmagnesium halides.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of from -3O 0 C to 25 0 C, preferably 0 ° C to 2O 0 C in an inert organic solvent in the presence of a catalyst [see. JACS, 124 (46), 13856-13863].
  • Suitable solvents are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, and N-methylpyrrolidone (NMP), more preferably THF and NMP.
  • the catalyst used is advantageously Fe (acac) 3 or Fe (salen) Cl in catalytic amounts, such as, for example, 5 mol%.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use the alkylmagnesium halides in a slight excess based on the pyridazine.
  • the compounds of formulas 1.8, 1.9 and 1.10 can also be prepared by reacting the compounds of formula 1.1 with alkylzinc halides at temperatures of 0 0 C to 12O 0 C, preferably 2O 0 C to 6O 0 C, in an inert organic solvent in the presence of a catalyst [see. Tetrahedron Letters, 46 (8), 1303-1305 (2005)].
  • Suitable solvents are ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran.
  • the catalyst used is advantageously a Pd (0) catalyst, more preferably Pd (PPh ⁇ ) 4 used in amounts of about 5 mol%.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts in order to obtain the monosubstituted products. If the zinc reagent is used in large quantities (1.6 eq.), Disubstituted product is already obtained as minor component. If the reaction temperature is increased from 20 ° to 60 0 C, so mainly disubstituted product is obtained.
  • the group L 1 can be introduced at the pyridazine level of formula XIX by nucleophilic substitution according to the synthesis shown below.
  • LG 1 is a nucleophilically unburnuchbare group such as halogen, for example fluorine, and ⁇ - ⁇ phenyl or a 5- or 6-membered heteroaromatic group, which 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, S and N as ring members.
  • the reaction of XIX with HL 1 is carried out, for example, according to the method described in WO 2005/030775 and is advantageously carried out in the presence of strong bases.
  • suitable bases are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates, such as calcium or magnesium carbonate, or alkali metal hydrides, such as lithium or sodium hydride.
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent.
  • Suitable solvents are aprotic solvents, for example N, N-disubstituted amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone, sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl ether, 1, 2 -Dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane or anisole.
  • the reaction is usually carried out at temperatures ranging from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • T in the group L 1 is OH or a primary or secondary amino group, it is advantageous to protect the hydroxyl group or the amino group.
  • a suitable protecting group for the hydroxy group is, for example, the benzyl group which optionally bears a methoxy group in the 4-position of the phenyl ring.
  • the protective group for the hydroxy group can be removed, for example, by catalytic hydrogenolysis or by means of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ).
  • a suitable protective group for primary and secondary amino groups is, for example, the tert-butoxycarbonyl group (Boc), which is usually removed again with trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • Pyridazines of the formula XIX can be represented by a modification of the precursors with respect to the embodiment of R 3 analogous to the above synthesis routes.
  • Compounds HL 1 are generally commercially available or can be prepared by literature methods.
  • the compound XX is reacted with a Lewis acid such as aluminum trichloride or iron (III) chloride to obtain the phenolic compound XXa around.
  • a Lewis acid such as aluminum trichloride or iron (III) chloride
  • the ether cleavage takes place in an organic solvent, for example in an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene.
  • the introduction of the group L 1 is carried out by nucleophilic substitution of the hydroxy group under basic conditions as described above.
  • Pyridazines of the formula XX can be represented by a modification of the precursors with respect to the design of R 3 analogous to the above synthesis routes.
  • Formulas XXb and XXI have the variables and the meanings given above.
  • Compounds of formula I in which L 1 represents a group bonded through nitrogen group DAR can advantageously be prepared from precursors whose group ⁇ - ⁇ carries an amino group which is obtained from the corresponding nitro-substituted compounds by reduction, if necessary.
  • the reaction mixtures are worked up in the usual way, e.g. by mixing with water, separation of the phases and optionally chromatographic purification of the crude products.
  • the intermediate and end products are z.T. in the form of colorless or pale brownish, viscous oils, which are freed or purified under reduced pressure and at moderately elevated temperature from volatile constituents. If the intermediate and end products are obtained as solids, the purification can also be carried out by recrystallization or trituration.
  • halogen fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • Alkyl saturated, straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 4, 6 or 8 carbon atoms, e.g.
  • C 1 -C 6 -alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropy
  • Haloalkyl straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 2, 4 or 6 carbon atoms (as mentioned above), in which groups the hydrogen atoms may be partially or completely replaced by halogen atoms as mentioned above: in particular C 1 -C 2 -haloalkyl, such as chloromethyl, Bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroeth
  • Alkynyl straight-chain or branched hydrocarbon groups having 2 to 4, 6 or 8 carbon atoms and one or two triple bonds in any position, for example C 2 -C 6 alkynyl such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl , 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2 Methyl 3-butynyl, 3-methyl-1-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5 Hexynyl, 1-methyl-2-pentyny
  • Aryl mono-, bi- or tricyclic aromatic hydrocarbon groups containing 6, 8, 10, 12 or 14 ring members, such as phenyl, naphthyl or anthracenyl, preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl; a five- or six-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle containing one, two, three or four heteroatoms from the group O, N and S: nonaromatic saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocyclyl containing one bis three nitrogen atoms and / or an oxygen or sulfur atom or one or two oxygen and / or sulfur atoms, for example 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrothienyl, 3-tetrahydrothienyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3-isoxazolidinyl, 4-isoxazolidinyl, 5-isoxazolidinyl, 3-iso
  • Alkylene divalent unbranched chains of 2 to 8 Chb groups, eg CH 2 CH 2, CH 2 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 and CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ;
  • Oxyalkylene divalent unbranched chains of 2 to 4 Chb groups, wherein a valency is bonded to the skeleton via an oxygen atom, for example OCH 2 CH 2 , OCH 2 CH 2 CH 2 and OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ;
  • Oxyalkylenoxy divalent unbranched chains of 1 to 3 Chb groups, both valences being bonded to the skeleton via an oxygen atom, for example OCH 2 O, OCH 2 CH 2 O and OCH 2 CH 2 CH 2 O;
  • suitable agriculturally acceptable salts are, in particular, the salts of those cations or the acid addition salts of those acids whose cations or anions do not adversely affect the pesticidal activity of the pyrimidines according to the invention.
  • Suitable agriculturally useful salts are, in particular, the salts of those cations or the acid addition salts of those acids whose cations or anions do not adversely affect the fungicidal activity of the compounds I.
  • Anions of useful acid addition salts are primarily chloride, bromide, fluoride, hydrogen sulfate, sulfate, dihydrogen phosphate, hydrogen phosphate, phosphate, nitrate, bicarbonate, carbonate, hexafluorosilicate, hexafluorophosphate, benzoate, and the anions of C 1 -C 4 alkanoic acids, preferably formate, acetate , Propionate and butyrate. They may be formed by reaction of I with an acid of the corresponding anion, preferably hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric or nitric acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are, in particular, physiologically tolerated salts of compound I, in particular the acid addition salts with physiologically tolerated acids.
  • suitable organic and inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, C 1 -C 4 -alkyl sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, aromatic sulfonic acids, such as benzene sulfonic acid.
  • fonic acid and toluenesulfonic acid oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, adipic acid and benzoic acid.
  • suitable acids are described, for example, in Fort Whitney der Arzneistoffforschung, Volume 10, pages 224 et seq., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, to which reference is hereby made in their entirety.
  • Hindered rotation of unsymmetrically substituted groups may give atropisomers of compounds of the formula I. They are also the subject of the invention.
  • One embodiment relates to compounds I in which R 1 and R 4 are halogen, in particular chlorine. These compounds correspond to the formula 1.1.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 is halogen, in particular chlorine and R 4 is C 1 -C 6 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, in particular methoxy. These compounds correspond to the formula 1.2.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 is C 1 -C 6 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, in particular methoxy, and R 4 is halogen, in particular chlorine. These compounds correspond to the formula 1.3.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 and R 4 are C 1 -C 6 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, in particular methoxy. These compounds correspond to the formula 1.4.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 is halogen, in particular chlorine and R 4 is cyano. These compounds correspond to the formula
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 is cyano and R 4 is halogen, in particular chlorine. These compounds correspond to the formula 1.5.
  • Another embodiment relates to compounds I in which R 1 and R 4 are cyano. These compounds correspond to the formula 1.7.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 is halogen, in particular chlorine and R 4 is alkyl, in particular methyl. These compounds correspond to the formula 1.8, in which R 4 'has the abovementioned meaning.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 is alkyl, in particular methyl and R 4 is halogen, in particular chlorine. These compounds correspond to the formula 1.9, in which R 1 'has the abovementioned meaning.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 1 and R 4 are alkyl, in particular methyl. These compounds correspond to the formula 1.10 in which R 1 'and R 4 ' have the abovementioned meaning.
  • R 2 in the compounds of the invention Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, C 2 -Cio-alkenyl, C 2 -Cio-haloalkenyl, C 2 -Cio-alkynyl, C 2 -C 0 - haloalkynyl, C3 Ci2 cycloalkyl (including, in particular Cs-Cs-cycloalkyl and / or C9-Ci2 cycloalkyl), C3-Ci 2 halocycloalkyl, C3-Ci2 cycloalkenyl, C3-Ci 2-halo-cycloalkenyl, naphthyl or halonaphthyl or a five, six, seven, eight, Nine or ten membered saturated, partially unsaturated or aromatic carbon-bonded heterocycle containing one, two, three or four heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, more preferably
  • R 2 is an aliphatic group which is unsubstituted or, as defined above , substituted by R a .
  • R 2 is C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -haloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -haloalkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, C 2 -C 10 -alkoxy
  • Haloalkynyl, C3-Ci2-cycloalkyl, C3-Ci2-halocycloalkyl, C3-Ci2-cycloalkenyl, C3-Ci2-halocycloalkenyl means.
  • R 2 is C 1 -C 8 -alkyl, in particular branched C 3 -C 8 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 8 -alkenyl, in particular branched C 3 -C 8 -alkenyl, C 5 -C 8 -Cycloalkyl, which may have a Ci-C4-alkyl group, or C5-C6-cycloalkenyl, which may have a Ci-C4-alkyl group is.
  • a further embodiment relates to compounds Ia in which R 2 is C 3 -C 12 -cycloalkyl, in particular C 6 -C 8 -cycloalkyl.
  • a further embodiment relates to compounds Ia in which R 2 is C 1 -C 10 -alkyl, in particular C 1 -C 8 -alkyl, which is optionally substituted by one, two or three R a .
  • R a is preferably selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkoximino, C 2 -C 6 -alkenyloximino, C 2 -C 6 - Alkinyloximino, Cs-C ⁇ -cycloalkyl or Cs-C ⁇ -cycloalkenyl, wherein the aliphatic and / or alicyclic groups may in turn be substituted by one, two or three groups R b .
  • R b represents C 2 preferably each independently halogen, cyano, d-Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C -Al kinyl, Ci-C 6 alkoxy, d-Ce-alkylcarbonyl or Ci-C ⁇ haloalkylcarbonyl.
  • R 2 is C 1 -C 10 -haloalkyl, in particular C 1 -C 8 -haloalkyl.
  • a further embodiment relates to compounds Ia in which R 2 is C 2 -C 10 alkenyl, in particular C 5 -C 8 alkenyl, which is optionally substituted by one, two or three R a , as defined herein.
  • a further embodiment relates to compounds Ia in which R 2 is C 2 -C 10 -alkynyl, in particular C 3 -C 8 -alkynyl, which is optionally substituted by one, two or three R a , as defined herein.
  • a further embodiment relates to compounds Ia in which R 2 is C 3 -C 12 -CCCl 10 -alkenyl, in particular C 1 -C 10 -cycloalkenyl, especially C 5 -C 6 -cycloalkenyl, optionally substituted by one, two or three R a as defined herein.
  • the cycoalkenyl group is one, two or three times by Ci-C4-alkyl, such as methyl and / or ethyl, substituted.
  • R 2 is a five, six, seven, eight, nine or ten membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle bonded via carbon to the pyridazine skeleton, containing one, two, three or four Heteroatoms from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocycle is unsubstituted or substituted by one, two, three or four identical or different substituents R a as defined herein.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted five- or six-membered saturated or aromatic heterocycle bonded via carbon to the pyridazine skeleton.
  • R 2 carries one, two, three or four, preferably one, two or three, identical or different groups R a
  • R a is preferably chosen from halogen, cyano, Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 -alkyl kinyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxycarbonyl, Ci-C ⁇ -alkoximino, C2-C6-Alkenyloximino, C2-C6-Alkinyloximino, Cs-C ⁇ cycloalkyl, C5 -C 6 -cycloalkenyl, where the aliphatic or alicyclic groups in turn may be partially or fully halogenated or NEN one, two or three groups R b nen wear.
  • R b 2 2 6 provided that R a R bears at least one group b, then is preferably chosen from halogen, cyano, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 haloalkyl, C -C 6 alkenyl, C -C -Al kinyl, Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl, Ci-C ⁇ -haloalkylcarbonyl and Ci-C ⁇ -alkoxy.
  • R 2 is Ci-Cio-alkyl, in particular Cs-Cs-alkyl, which is optionally substituted by one, two or three R a .
  • R a is preferably selected from halogen, cyano, Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C ⁇ -alkynyl, Ci-C ⁇ -alkoxycarbonyl, Ci-C ⁇ -alkoximino, C2-C6 Alkenyloximino, C 2 -C e -alkynyloximino, C 5 -C 6 -cycloalkyl or C 5 -C 6 -cycloalkenyl, where the aliphatic and / or alicyclic groups may in turn be substituted by one, two or three groups R b .
  • R b represents C 2 preferably each independently halogen, cyano, d-Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C -Al kinyl, Ci-C 6 alkoxy, d-Ce-alkylcarbonyl or Ci-C ⁇ haloalkylcarbonyl.
  • R 2 is Ci-Cio-haloalkyl, in particular Cs-Cs-haloalkyl.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 2 is an aryl group which is unsubstituted or substituted as defined above by R a , such as phenyl or naphthyl, in particular a phenyl group.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 2 is a heteroaryl group bonded via carbon, which is unsubstituted or as defined above. N, is substituted by R a .
  • R 2 is a heteroaryl group bonded via carbon, which is unsubstituted or as defined above. N, is substituted by R a .
  • Preferred compounds of the formula Ic have, in position R 2, a group selected from pyridin-3-yl and pyridin-4-yl.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 2 is a nitrogen-bonded heteroaryl group which is unsubstituted or, as defined above , substituted by R a . These compounds correspond to formula Id.
  • R 2 is not optionally substituted phenyl.
  • R 2 is not C ⁇ -Cs-cycloalkyl, more preferably not C 3 -C 12 -cycloalkyl.
  • R 2 is not C ⁇ -Cs-cycloalkyl, more preferably not C 3 -C 12 -cycloalkyl.
  • R 2 is C 2 -C 10 alkenyl, in particular C 5 -C 8 alkenyl, which is optionally substituted by one, two or three R a , as defined herein.
  • R 2 is C 2 -C 10 -alkynyl, in particular C 5 -C 8 -alkynyl, which is optionally substituted by one, two or three R a , as defined herein.
  • R 2 is C3-Ci2-cycloalkenyl, in particular Cs-do-cycloalkenyl, especially C5- or C ⁇ -cycloalkenyl, which is optionally by one, two or three R a substituted as defined herein.
  • the cycoalkenyl group is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by C 1 -C 4 -alkyl, such as, for example, methyl and / or ethyl.
  • R 2 is a saturated, partially unsaturated, unsaturated or aromatic heterocycle bonded via carbon to the pyridazine skeleton containing five, six, seven, eight, nine or ten members containing one, two, three or ten four heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocycle is unsubstituted or substituted by one, two, three or four identical or different substituents R a as defined herein.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 3 is an aryl group which is unsubstituted or as defined above , substituted by R a , such as phenyl or naphthyl, in particular a phenyl group. These compounds correspond to formula IA
  • R 3 is phenyl which, in addition to a group L 1 in ortho position to the bond to the pyridazine skeleton, carries at least one further group L m .
  • R 3 is phenyl which is substituted by only one group L 1 in ortho position to the bond to the pyridazine backbone.
  • R 3 is phenyl which, in addition to two groups L 1, carries at least one further group L m in both ortho positions to the bond to the pyridazine skeleton.
  • R 3 is phenyl, which is substituted by only two groups L 1 in both ortho positions to the bond to the pyridine zingrundgerüst.
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 3 is a heteroaryl group bonded via carbon which is unsubstituted or substituted by R a as defined above. These compounds correspond to Formula IB
  • a further embodiment relates to compounds I in which R 3 is a nitrogen-bonded heteroaryl group which is unsubstituted or substituted as defined above, by R a . These compounds correspond to formula I.
  • R 3 is phenyl, pyridinyl, for example 2-, 3- or 4-pyridinyl, pyrimidinyl, for example 2-, A- or 5-pyrimidinyl, pyrazinyl, for example, 2-pyrazinyl, pyridazinyl, for example 3- or 4-pyridazinyl, triazinyl, furyl, for example 2- or 3-furyl, thienyl, for example 2- or 3-thienyl, pyrrolyl, for example 2- or 3-pyrrolyl, pyrazolyl , for example 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, imidazolyl, for example 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, oxazolyl, for example 2-, 4- or 5-o
  • R 3 is particularly preferably phenyl, pyridinyl, for example 2-, 3- or 4-pyridinyl, pyrimidinyl, especially A- or 5-pyrimidinyl, pyrazinyl, for example 2-pyrazinyl, pyridazinyl, for example 3- or 4-pyridazinyl , Furyl, for example 2- or 3-furyl, thienyl, for example 2- or 3-thienyl, pyrazolyl, especially 1- or 5-pyrazolyl, imidazolyl, especially 1-, 2- or 5-imidazolyl, oxazolyl, for example 2 -, A- or 5-oxazolyl, isoxazolyl, for example 3-, A- or ⁇ -soxazolyl, thiazolyl, for example 2-, A- or 5-thiazolyl, isothiazolyl, for example 3-, A- or 5-isothiazolyl, or triazolyl , Above all 1- [1, 2,4] -1
  • R 3 is phenyl which is substituted by a group L 1 and 0, 1, 2, 3 or 4 radicals L.
  • L halogen, such as fluorine or chlorine; cyano; nitro; alkoxycarbonyl; aminocarbonyl; C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl; CrC 4 -
  • Haloalkyl such as trifluoromethyl
  • CrC is like methoxy
  • Embodiments of R 3 relate in particular phenyl groups which may have in addition to the group L 1, the following substitution: Position 2: fluorine, chlorine, methyl; Position 3: hydrogen, fluorine, methoxy; Position 4: hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, cyano, nitro, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, haloalkyl, particularly preferably fluorine, chlorine, methyl, methoxy, cyano; Position 5: hydrogen, fluorine, chlorine, methyl; particularly preferably hydrogen, fluorine; Position 6: hydrogen, fluorine, chlorine, methyl; particularly preferably hydrogen, fluorine.
  • the group L 1 is preferably in the positions 3, 4 or 5.
  • R 3 is one of the groups A1 or A2 (
  • L m preferably represents one of the following substituent combinations:
  • L m is one of the following substituent combinations: 2-F; 2-CI; 2-CH 3 ; 2,6-F 2 ; 2-F, 6-Cl; 2-F, 6-CH 3 .
  • R 3 is a 5-membered heteroaryl which is substituted by L 1 and, if appropriate, by 1, 2 or 3 groups L.
  • the 5-membered heteroaryl ring is preferably selected from thienyl, for example 2- or 3-thienyl, pyrazolyl, for example 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, and thiazolyl, for example 2-, 4- or 5-thiazolyl ,
  • R 3 is a 6-membered heteroaryl which is substituted by a group L 1 and optionally by 1, 2 or 3 groups L and contains one to three nitrogen atoms.
  • the 6-membered heteroaryl ring is preferably pyridinyl, for example 2-, 3- or 4-pyridinyl, pyrimidinyl, for example 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, pyrazinyl, for example 2-pyrazinyl and pyridazinyl, for example 3- or 4- Pyridazinyl, selected.
  • R 3 is pyridyl which is bonded to the pyridazine ring in the 2, 3 or 4 position and can carry 1, 2 or 3 identical or different substituents L, which are preferably fluorine, chlorine, Bromine, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxi- minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L which are preferably fluorine, chlorine, Bromine, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxi- minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L are preferably fluorine, chlorine, Bromine, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, methyl
  • R 3 is pyrimidyl which is bonded to the pyridazine ring in the 2- or 4-position and can carry 1 or 2 identical or different substituents L, which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxi- minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxi- minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydro
  • R 3 is thienyl which is bonded to the pyridazine ring in the 2- or 3-position and can carry 1 or 2 identical or different substituents L, which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxi- minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxi- minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydrox
  • R 3 is thiazolyl which is bonded to the pyridazine ring in the 2-, 4- or 5-position and may carry a substituent L, which is preferably selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, Methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl.
  • substituent L is preferably selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, Methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl.
  • R 3 is imidazolyl which is bonded in the 4- or 5-position to the pyridazine ring and can carry 1 or 2 identical or different substituents L, which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxy minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroxy minoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl are selected.
  • substituents L which are preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, Nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl
  • R 3 is pyrazolyl which is bonded to the pyridazine ring in the 1-, 3-, 4- or 5-position and can carry 1 or 2 identical or different substituents L, which are preferably fluorinated , Chloro, bromo, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximino-methyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl.
  • substituents L which are preferably fluorinated , Chloro, bromo, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximino-methyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl.
  • substituents L which are preferably fluorinated , Chloro, bromo, cyano, nitro, methyl
  • R 3 is oxazolyl which is bonded to the pyridazine ring in the 2-, 3- or 4-position and can carry a substituent L which is preferably selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, Methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl.
  • substituent L is preferably selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, Methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and trifluoromethyl.
  • R 3 is pyrazol-1-yl.
  • R 3 is pyrazol-1-yl, which may be monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted in the 3-, 4- or 5-position by L 1 and, if appropriate, L m , which preferably chlorine, bromine and / or methyl.
  • L 1 and, if appropriate, L m , which preferably chlorine, bromine and / or methyl.
  • Embodiments of the compounds of the formula I relate to those of the formula I.C1 and IC
  • At least one group L is ortho to the point of attachment of the group R 3 with the pyridazine skeleton, in particular chlorine, fluorine or methyl.
  • a heteroatom of the heteroaromatic radical R 3 is ortho to the junction.
  • the index m is preferably from 1 to 4, where the groups L may be identical or different.
  • heteroaromatic groups R in addition to a group L 1 3 carry further substituents L, these are preferably selected from: fluorine, chlorine, methyl, methoxy, cyano, nitro, alkoxycarbonyl, amino carbonyl and haloalkyl.
  • the optional substituents L are selected from fluorine, chlorine, methyl and methoxy.
  • the optional substituents L are selected from chlorine, methyl and methoxy.
  • Another embodiment relates to heteroaromatic groups R 3 , which are substituted by chlorine in addition to a group L 1 .
  • R 3 is phenyl or pyridinyl, which carry a substituent L 1 and 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0, 1 or 2, in particular 1 or 2 substituents L, wherein L 1 and L are as above or as are defined below.
  • R 3 is phenyl or 2-pyridinyl
  • these rings preferably carry the substituent L 1 in the 3- or in particular 4-position (based on the 1-position of the bond to the pyridazine ring, ie L 1 is particularly preferably meta or especially para-linked to this binding site).
  • the phenyl or the 2-pyridinyl ring optionally have 1 or 2 further substituents L.
  • these are in the 2- and / or 6-position of the phenyl ring (based on the 1-position of the bond to the pyridazine ring), ie ortho-constantly to the point of attachment to the pyridazine ring, and in the 2-pyridine ring preferably in the 6-position (relative bonded to the 1-position of the bond to the pyridazine ring).
  • the substituent L 1 of the group R 3 is a group L 11 of the formula wherein
  • a ⁇ is C 1 -C 4 -alkylene
  • Y 0 " 1 , Y TM 2 independently of one another represent O, S or NR h ⁇ ;" T represents OR h ⁇ , SR h ⁇ or NR hCt R ' ⁇ ; each R h ⁇ and R ' ⁇ is independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; and a is 1, 2, 3 or 4.
  • Ci-C 4 -alkylene in A ⁇ is preferably methylene, 1, 2-ethylene, 1, 2 or 1, 3-propylene or 1, 4-n-butylene.
  • a ⁇ is preferably methylene, 1, 2-ethylene, 1, 2-propylene or 1, 3-propylene and in particular methylene or 1, 2-ethylene.
  • Y TM 1 and Y TM 2 independently of one another preferably represent O or NR h ⁇ .
  • Y TM 1 is O
  • Y TM 2 is O.
  • T ⁇ for 0R hCt .
  • Y TM 1 stands for NR hCt R ' ⁇ and at the same time Y TM denotes 2 O, in this case T ⁇ preferably stands for 0R h ⁇ .
  • T ⁇ is preferably 0R hCt or NR hCt R ' ⁇ .
  • R h ⁇ and R ' ⁇ independently of one another preferably represent H, methyl or ethyl.
  • a is preferably 1, 2 or 3.
  • the substituent L 1 of the group R 3 is a group L 12 of the formula ⁇ .
  • a ß. T ß ß wherein Y is CH 2, O, S or NR HSS R LSS; A ß for d-Cs-alkylene; T SS for 0R HSS, HSS NR R LSS or OC ( O) -T is 3.beta.; T 3 ⁇ is R h ⁇ , OR h ⁇ or NR h ⁇ R l ⁇ ; and each R h and R l is independently H or C 1 -C 4 -alkyl.
  • Y ß is CH 2 or O, especially O.
  • a ⁇ is preferably C 1 -C 6 -alkylene, in particular C 1 -C 4 -alkylene.
  • T ß is preferably 0R hß or NR hß R lß .
  • R h ⁇ and R l ⁇ independently of one another preferably represent hydrogen, methyl or ethyl.
  • the substituent L 1 of the group R 3 is a group L 13 of the formula
  • Y 17 is -CON R h ⁇ or -COO;
  • a ⁇ is C 2 -C 6 alkylene;
  • the substituent L 1 of the group R 3 is a group L 14 of the formula
  • Ci-C 4 -alkylene in A ⁇ is preferably methylene, 1, 2-ethylene, 1, 2 or 1, 3-propylene or 1, 4-n-butylene.
  • a ⁇ is preferably methylene, 1, 2-ethylene, 1, 2-propylene or 1, 3-propylene and in particular methylene or 1, 2-ethylene.
  • Y ⁇ 1 and Y ⁇ 2 independently of one another preferably represent O or NR h ⁇ . If Y ⁇ 1 is O, preferably Y ⁇ 2 is O. In this case, moreover, preferably T ⁇ stands for 0R h ⁇ . If Y ⁇ 1 stands for NR h ⁇ R l ⁇ and at the same time Y ⁇ 2 denotes O, in this case T ⁇ is preferably 0R h ⁇ . T ⁇ is preferably 0R h ⁇ or NR h ⁇ R l ⁇ .
  • R h ⁇ and R l ⁇ independently of one another preferably represent H, methyl or ethyl.
  • a is preferably 1, 2 or 3.
  • the substituent L 1 of the group R 3 is a group L 15 of the formula C ⁇ CY ⁇ 1 -fA ⁇ -Y ⁇ 2 ⁇ a -A ⁇ -T ⁇ in which
  • a ⁇ is C 1 -C 4 -alkylene
  • Y ⁇ 1 , Y ⁇ 2 independently of one another represent O, S or NR h ⁇ ;
  • T ⁇ stands for 0R h ⁇ , SR h ⁇ or NR h ⁇ R ⁇ ; each R h ⁇ and R ⁇ is independently hydrogen or Ci-C 4 -AlkVl; and a is 1, 2, 3 or 4.
  • Ci-C 4 -alkylene in A ⁇ is preferably methylene, 1, 2-ethylene, 1, 2 or 1, 3-propylene or 1, 4-n-butylene.
  • a ⁇ preferably represents methylene, 1,2-ethylene, 1,2-propylene or 1,3-propylene and in particular methylene or 1,2-ethylene.
  • Y ⁇ 1 and Y ⁇ 2 independently of one another preferably represent O or NR h ⁇ . If Y ⁇ 1 is O, preferably Y ⁇ 2 is O. In this case, moreover, T ⁇ is preferably 0R h ⁇ . If Y ⁇ 1 stands for NR h ⁇ R ⁇ and at the same time Y ⁇ 2 O, T ⁇ in this case is preferably 0R h ⁇ . T ⁇ is preferably 0R h ⁇ or NR h ⁇ R ⁇ .
  • R h ⁇ and R ⁇ independently of one another preferably represent H, methyl or ethyl.
  • a is preferably 1, 2 or 3.
  • the substituent L 1 of the group R 3 particularly preferably represents a group L 11 or L 12 .
  • Lm is preferably independently selected from the herein for L m preferred meanings indicated, and it may furthermore be preferred that L is selected from halogen, nitro, cyano, Ci-C 4 alkyl, Ci-C4-haloalkyl, in particular C -C 2 -fluoroalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, more preferably selected from nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluoromethyl, methoxy and methoxycarbonyl.
  • Preferred L in the ortho position are fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl or ethyl, C 1 -C 2 -fluoroalkyl, such as trifluoromethyl, and C 1 -C 4 -alkoxy, in particular methoxy or ethoxy.
  • Halogen atoms in each case straight-chain or branched alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyloxy, hydroximinoalkyl or alkoximinoalkyl having in each case 1 to 6 carbon atoms in the individual alkyl moieties; Cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, 1,3-position linked 1,3-propanediyl, 1,4-butanediyl, methylenedioxy (-O-CH 2 -O-) or 1,2-ethylenedioxy (-O-CH 2 - CH 2 -O-), where these groups can be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents
  • Halogen alkyl having 1 to 4 carbon atoms and / or haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 9 identical or different halogen atoms.
  • Lm in particular the following groups are suitable: halogen, such as fluorine or chlorine; cyano; nitro; alkoxycarbonyl; C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl; Ci-C4-haloalkyl, such as trifluoromethyl; CrC 4 -alkoxy, such as methoxy.
  • Examples of preferred compounds of the general formula I are those of the formulas Ia and Ib
  • Is -O-CH 2 CH 2 -NHCH 3 and R 2 for each compound corresponds to one row of Table A.
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3 and R 2 is a compound of one row each
  • Table A corresponds to Table 1 18
  • Table 1 19 Compounds of the formula La in which R 1 and R 4 are Cl, L 'and L' for F, L 1 for
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -N (CH 3) 2 and R 2 is a compound of one row each of
  • Table A corresponds to Table 139
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -NHCl 2 H 5 and R 2 is a compound of one row each of
  • Table A corresponds to Table 140 Compounds of the formula La, in which R 1 , R 4 , L 'for Cl and L "for F, L 1 for
  • Table A corresponds to Table 141
  • Table A corresponds to Table 142
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3 and R 2 for each compound corresponds to one row of Table A.
  • Is -O-CH 2 CH 2 -NHCH 3 and R 2 for each compound corresponds to one row of Table A.
  • Table A corresponds to Table 234
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -NHCl 2 H 5 and R 2 is a compound of one row each of
  • Table A corresponds to Table 236
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -N (C 2 H 5 ) 2 and R 2 is a compound of one row each of
  • Table A corresponds to Table 237 Compounds of the formula La, in which R 1 and R 4 are each Cl, L 'and L "is CH 3, L 1 is
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3 and R 2 is a compound of one row each
  • Table A corresponds to Table 238
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3 and R 2 for each compound corresponds to one row of Table A.
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3 and R 2 is a compound of one line each
  • Table A corresponds to Table 330
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -N (CH 3) 2 and R 2 is a compound of one row each of
  • Table A corresponds to Table 331 Compounds of the formula Ib in which R 1 and R 4 are each Cl, L 'is CH 3 , L 1 is
  • Is -O-CH 2 CH 2 CH 2 -NHCl 2 H 5 and R 2 is a compound of one row each of
  • Table A corresponds to Table 332
  • Table A corresponds to Table 333
  • the compounds I are suitable as fungicides. They are distinguished by outstanding activity against a broad spectrum of phytopathogenic fungi from the classes of the Ascomycetes, Deuteromycetes, Basidiomycetes and Peronospomycetes (Syn. Oomycetes). They are partially systemically effective and can be used in crop protection as foliar, pickling and soil fungicides.
  • fungi are particularly important for the control of a variety of fungi on various crops such as wheat, rye, barley, oats, rice, corn, grass, bananas, cotton, soy, coffee, sugar cane, wine, fruit and ornamental plants and vegetables such as cucumbers. Beans, tomatoes, potatoes and pumpkins, as well as the seeds of these plants. They may also be used in cultures tolerant of insect or fungal growth by breeding, including genetic engineering methods. In addition, they are suitable for the control of Botry- osphaeria species, Cylindrocarpon species, Eutypa lata, Neonectria liriodendri and Stereum hirsutum, which attack, inter alia, the wood or the roots of grapevines. In particular, they are suitable for controlling the following plant diseases:
  • Botrytis cinerea (gray mold) on strawberries, vegetables, flowers, vines and wheat (spike mold),
  • Drechslera species Pyrenophora species on maize, cereals, rice and turf, barley (e.g., D. teres) and wheat (e.g., D. tritici-repentis),
  • Fusarium and Verticillium species on different plants e.g. F. graminearum or F. culmorum (root rot) on cereals (e.g., wheat or barley) or e.g. F. oxysporum on tomatoes and Fusarium solani (stalk disease) on soybeans
  • Gaeumanomyces graminis root black on cereals (for example wheat or barley),
  • Gibberella species on cereals and rice e.g., Gibberella fujikuroi
  • Macrophomina phaseolina root rot
  • Michrodochium nivale sichrodochium nivale
  • cereals such as wheat or barley
  • Mycosphaerella species on cereals, bananas and peanuts e.g. M. graminicola on wheat or M. fijiensis on bananas,
  • Peronospora species on cabbage e.g., P. brassicae
  • bulbous plants e.g., P. destructor
  • Peronospora manshurica downy mildew
  • Phakopsara pachyrhizi (soybean rust) and Phakopsara meibomiae (soybean rust) on soybeans
  • Phytophthora species on various plants e.g. P. capsici on paprika, Phytophthora megasperma (leaf / stem rot) on soybeans, Phytophthora infestans on potatoes and tomatoes,
  • Pseudocercosporella herpotrichoides crushed straw
  • Pseudoperonospora on various plants, for example P. cubensis on cucumber or P. humili on hops,
  • Puccinia species on various plants e.g. P. triticina, P. striformins, P. hordei or P. graminis on cereals (e.g., wheat or barley) or asparagus (e.g., P. asparagi),
  • Ramularia collo-cygni (Ramularia / sunburn complex / Physiological leaf spots) on barley
  • Rhizoctonia species on cotton, rice, potatoes, turf, corn, oilseed rape, potatoes, sugar beets, vegetables and various other plants e.g. Rhizoctonia solani (root / stem rot) on soybeans or Rhizoctonia cerealis (pointed eye spot) on wheat or barley, Rhynchosporium secalis on barley (leaves), rye and triticale,
  • Venturia species scab
  • apples e.g., V. inaequalis
  • the compounds I are also suitable for controlling harmful fungi in the protection of materials (eg wood, paper, paint dispersions, fibers or fabrics) and in the protection of stored products.
  • harmful fungi Ascomycetes such as Ophiostoma spp., Ceratocystis spp., Aureobasidium pullulans, Sclerophoma spp., Chaetomium spp., Humicola spp., Petriella spp., Trichurus spp .; Basidiomycetes such as Coniophora spp., Coriolus spp., Gloeophyllum spp., Lentinus spp., Pleurotus spp., Poria spp., Serpula spp.
  • Tyromyces spp. Deuteromycetes such as Aspergillus spp., Cladosporium spp., Penicillium spp., Trichoderma spp., Alternaria spp., Paecilomyces spp. and Zygomycetes such as Mucor spp., moreover, in the protection of the following yeasts: Candida spp. and Saccharomyces cerevisae.
  • the compounds I are used by treating the fungi or the plants, seeds, materials or the soil to be protected against fungal attack with a fungicidally effective amount of the active ingredients.
  • the application can be done both before and after the infection of the materials, plants or seeds by the fungi.
  • the fungicidal compositions generally contain between 0.1 and 95, preferably between 0.5 and 90 wt .-% of active ingredient.
  • the application rates in the application in crop protection, depending on the nature of the desired effect between 0.01 and 2.0 kg of active ingredient per ha.
  • active ingredient in general, amounts of active ingredient of 1 to 1000 g / 100 kg, preferably 5 to 100 g / 100 kg of seed are needed.
  • the application rate of active ingredient depends on the type of application and the desired effect. Usual application rates are, for example, 0.001 g to 2 kg, preferably 0.005 g to 1 kg of active ingredient per cubic meter of material treated in the material protection.
  • the compounds of the formula I can be present in various crystal modifications, which may differ in their biological activity. They are also the subject of the present invention.
  • the compounds I can be converted into the usual formulations, e.g. Solutions, emulsions, suspensions, dusts, powders, pastes and granules.
  • the application form depends on the respective purpose; It should in any case ensure a fine and uniform distribution of the compound according to the invention.
  • the formulations are prepared in a known manner, e.g. by stretching the active compounds with solvents and carriers or solvents or carriers, if desired using further auxiliaries, such as emulsifiers or dispersants. Individual substances can also fulfill different functions. Suitable solvents, carriers or auxiliaries are essentially:
  • solvents for example Solvesso ® products, xylene
  • paraffins for example mineral oil fractions
  • alcohols for example methanol, butanol, pentanol, benzyl alcohol
  • ketones for example cyclohexanone, gamma-Butryolacton
  • pyrrolidones NMP, NOP
  • Acetates glycols, dimethyl fatty acid amides, fatty acids and fatty acid esters.
  • solvent mixtures can also be used.
  • Excipients such as ground natural minerals (e.g., kaolins, clays, talc, calks) or ground synthetic minerals (e.g., fumed silica, silicates);
  • ground natural minerals e.g., kaolins, clays, talc, calks
  • ground synthetic minerals e.g., fumed silica, silicates
  • Emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers (eg polyoxyethylene) Fatty alcohol ethers, alkylsulfonates and arylsulfonates) and dispersants such as lignin liquors and methylcellulose.
  • nonionic and anionic emulsifiers eg polyoxyethylene Fatty alcohol ethers, alkylsulfonates and arylsulfonates
  • dispersants such as lignin liquors and methylcellulose.
  • compositions of the invention may be formulated in solid form or in liquid form.
  • the compositions according to the invention may also contain auxiliaries and / or carriers, as are customary in crop protection agents or in agents for the protection of materials.
  • the auxiliaries include, in particular, conventional surface-active substances and other additives customary in plant and material protection and carriers which may be solid or liquid.
  • Surface-active substances include, in particular, surfactants, in particular those which have wetting agent properties.
  • the other auxiliaries (additives) include, in particular, thickeners, defoamers, preservatives, antifreeze agents, stabilizers, anticaking agents or flow aids and buffers.
  • Principally useful conventional surfactants are anionic, nonionic and amphoteric surfactants, including polymer surfactants, wherein the molecular weight of the surfactants will typically not exceed a value of 2000 daltons, and more preferably 1000 daltons (number average).
  • the anionic surfactants include, for example, carboxylates, especially alkali, alkaline earth and ammonium salts of fatty acids, eg. Potassium stearate, which are commonly referred to as soaps; glutamates; Sarcosinates, e.g.
  • iso-tridecyl alcohol lauryl alcohol, oleyl alcohol or stearyl alcohol, and their C 1 -C 4 -alkyl ethers and C 1 -C 4 -alkyl esters e.g. their acetates; alkoxylated animal and / or vegetable fats and / or oils, for example corn oil ethoxylates, castor oil ethoxylates, tallow fat ethoxylates,
  • Glycerol esters such as glycerol monostearate, Alkylphenol alkoxylates, such as, for example, ethoxylated isooctyl, octyl or nonylphenol, tributylphenol polyoxyethylene ethers,
  • Alkyldimethylphosphine oxides such as, for example, tetradecyldimethylphosphine oxide.
  • the amphoteric surfactants include, for example, sulfobetaines, carboxybetaines and alkyldimethylamine oxides, e.g. B. tetradecyldimethylamine oxide.
  • surfactants which are to be mentioned here by way of example are perfluorosurfactants, silicone surfactants, phospholipids, such as lecithin or chemically modified lecithins, amino acid surfactants, eg. B. N-lauroylglutamate.
  • perfluorosurfactants silicone surfactants
  • phospholipids such as lecithin or chemically modified lecithins
  • amino acid surfactants eg. B. N-lauroylglutamate.
  • mineral oil fractions of medium to high boiling point such as kerosine or diesel oil, coal tar oils and oils of vegetable or animal origin, aliphatic, cyclic and aromatic hydrocarbons, e.g.
  • Powders, dispersants and dusts can be prepared by mixing or jointly grinding the active components A and B and, if present, further active ingredients with at least one solid carrier.
  • Granules, e.g. Coating, impregnation and homogeneous granules can be prepared by binding the active ingredients to at least one solid carrier.
  • Solid carriers are e.g.
  • Mineral earths such as silica gels, silicates, talc, kaolin, attaclay, limestone, lime, chalk, bolus, loess, clay, dolomite, diatomaceous earth, calcium and magnesium sulfate, magnesium oxide, ground plastics, fertilizers such as ammonium sulfate, ammonium phosphate, ammonium nitrate, ureas and vegetable products such as cornmeal, tree bark, wood and nut shell meal, cellulose powder and other solid carriers.
  • Mineral earths such as silica gels, silicates, talc, kaolin, attaclay, limestone, lime, chalk, bolus, loess, clay, dolomite, diatomaceous earth, calcium and magnesium sulfate, magnesium oxide, ground plastics, fertilizers such as ammonium sulfate, ammonium phosphate, ammonium nitrate, ureas and vegetable products such as cornmeal, tree bark, wood and nut shell
  • the formulations of the compounds according to the invention generally contain 0.01 to 95 wt .-%, preferably 0.1 to 90 wt .-% of the compounds I and II.
  • the active ingredients are preferably in a purity of 90% to 100%, preferably 95% to 100% used.
  • the formulations in question give, after dilution of from two to ten times, active compound concentrations of from 0.01 to 60% by weight, preferably from 0.1 to 40% by weight, in the ready-to-use preparations.
  • the formulations generally contain between 0.01 and 95 wt .-%, preferably between 0.1 and 90 wt .-% of the active ingredient.
  • the active ingredients are in a purity of 90% to 100%, preferably 95% to 100% (by NMR spectrum) used.
  • formulations are: 1. Products for dilution in water A Water-soluble concentrates (SL, LS) 10 parts by weight of the active ingredients are dissolved with 90 parts by weight of water or a water-soluble solvent. Alternatively, wetting agents or other adjuvants are added. When diluted in water, the active ingredient dissolves. This gives a formulation with 10 wt .-% active ingredient content.
  • DC Dispersible Concentrates
  • the active compounds 25 parts by weight of the active compounds are dissolved in 35 parts by weight of xylene with addition of calcium dodecylbenzenesulfonate and castor oil ethoxylate (in each case 5 parts by weight).
  • This mixture is added to water by means of an emulsifying machine (e.g., Ultraturax) in 30 parts by weight and made into a homogeneous emulsion. Dilution in water results in an emulsion.
  • the formulation has an active ingredient content of 25% by weight.
  • E Suspensions 20 parts by weight of the active compounds are comminuted with the addition of 10 parts by weight of dispersing and wetting agents and 70 parts by weight of water or an organic solvent in a stirred ball mill to give a fine active substance suspension. Dilution in water results in a stable suspension of the active ingredient.
  • the active ingredient content in the formulation is 20% by weight.
  • F Water-dispersible and water-soluble granules (WG, SG)
  • the active ingredients are finely ground with the addition of 50 parts by weight of dispersants and wetting agents and prepared by means of industrial equipment (for example extrusion, spray tower, fluidized bed) as water-dispersible or water-soluble granules. Dilution in water results in a stable dispersion or solution of the active substance.
  • the formulation has an active ingredient content of 50% by weight.
  • Water-dispersible and water-soluble powders 75 parts by weight of the active compounds are ground in a rotor-stator mill with the addition of 25 parts by weight of dispersing and wetting agents and silica gel. Dilution in water results in a stable dispersion or solution of the active ingredient.
  • the active ingredient content of the formulation is 75% by weight.
  • H Gel Formulations 20 parts by weight of the active ingredients, 10 parts by weight of dispersing agent are used in a ball mill. gelling agent and 70 parts by weight of water or of an organic solvent to a fine suspension.
  • LS water-soluble concentrates
  • FS suspensions
  • DS dusts
  • WS water-dispersible and water-soluble powders
  • ES emulsifiable concentrates
  • GF gel formulations
  • active compounds may be used as such, in the form of their formulations or the forms of use prepared therefrom, e.g. in the form of directly sprayable solutions, powders, suspensions or dispersions, emulsions, oil dispersions, pastes, dusts, scattering agents, granules by spraying, misting, dusting, scattering or pouring.
  • Aqueous application forms can be prepared from emulsion concentrates, pastes or wettable powders (wettable powders, oil dispersions) by adding water.
  • the substances, as such or dissolved in an oil or solvent can be homogenized in water by means of wetter, tackifier, dispersant or emulsifier. But it can also be made of effective substance wetting, adhesion, dispersing or emulsifying and possibly solvent or oil concentrates, which are suitable for dilution with water.
  • the active compound concentrations in the ready-to-use preparations can be varied within wide ranges. In general, they are between 0.0001 and 10%, preferably between 0.01 and 1%.
  • the active ingredients can also be used with great success in the ultra-low-volume (ULV) process, it being possible to apply formulations containing more than 95% by weight of active ingredient or even the active ingredient without additives.
  • UUV ultra-low-volume
  • oils of various types, wetting agents, adjuvants, herbicides, fungicides, other pesticides, bactericides, if appropriate also only immediately before use (tank mix), can be added.
  • These agents can be added to the compositions according to the invention in a weight ratio of 1: 100 to 100: 1, preferably 1:10 to 10: 1.
  • Suitable adjuvants in this sense are in particular: organically modified polysiloxanes, eg, Break Thru S 240® ; Alcohol alkoxylates, eg. As Atplus 245 ®, Atplus MBA 1303 ®, Plurafac LF 300 ® and Lutensol ON 30 ®; EO-PO block polymers, eg. B.
  • Pluronic RPE 2035 ® and Genapol B ® Alcohol ethoxylates, eg. As Lutensol XP 80 ®; and sodium dioctylsulfosuccinate, e.g. B. Leophen RA ®.
  • the agents according to the invention can also be present together with other active substances which, for example, can be mixed with herbicides, insecticides,
  • fungicides or with fertilizers.
  • the compounds (I) or the agents containing them with one or more further active compounds, in particular fungicides, for example, in many cases, the activity spectrum can be broadened or development of resistance can be prevented. In many cases, synergistic effects are obtained.
  • the fungicides are preferably selected from the following groups. Preferred representatives from these groups are listed in Table B.
  • carboxylic acid amides such as carboxylic anilides, carboxylic acid morpholides, benzoic acid amides, other carboxamides, azoles such as triazoles, imidazoles, benzimidazoles, others, nitrogen-containing heterocyclyl compounds such as pyridines, pyrimidines, pyrroles, morpholines, dicarboximides, other nitrogen-containing heterocyclyl compounds, thio- and dithiocarbamates, carbamates , Guanidines, antibiotics, nitrophenyl derivatives, organometallic compounds, sulfur-containing heterocyclyl compounds, organophosphorus compounds, organochlorine compounds, inorganic active substances, other fungicides.
  • carboxylic acid amides such as carboxylic anilides, carboxylic acid morpholides, benzoic acid amides, other carboxamides, azoles such as triazoles, imidazoles, benzimidazoles, others, nitrogen-containing heterocyclyl compounds
  • the present invention further relates to the compositions listed in Table B, wherein in each case one row of Table B corresponds to a fungicidal composition comprising a compound of formula I (component 1), which is preferably one of the compounds described herein as preferred, and the in each case indicated in the relevant line further active ingredient (component 2).
  • component 1 in each row of table B is in each case one of the compounds of the formula I which are specifically individualized in tables 1 to 336.
  • B-1 is a compound of formula I azoxystrobin
  • the active compounds II mentioned above as component 2 their preparation and their action against harmful fungi are generally known (cf.: http: //www.hci rss.demon.co.uk/index.html); they are commercially available.
  • the compounds named after IUPAC, their preparation and their fungicidal action are also known [cf. EP-A 226 917; EP-A 10 28 125; EP-A 10 35 122; EP-A 12 01 648; WO 98/46608; WO 99/24413; WO 03/14103; WO 03/053145; WO 03/066609; WO 04/049804].
  • the present invention relates to a pharmaceutical agent containing at least one pyridazine according to the invention and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention also relates to the pharmaceutical use of the pyridazines of the formula I according to the invention, in particular the pyridazines of the formula I described in the preceding description, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof, in particular their use for the production of a medicament for the treatment of cancer ,
  • pyridazines of the formula I according to the invention in particular the pyridazines of the formula I according to the invention described in the preceding description, and / or their pharmaceutically acceptable salts, effectively inhibit the growth and / or proliferation of tumor cells, as in standard tests
  • Tumor cell lines such as HeLa, MCF-7 and COLO 205 can be shown.
  • pyrimidines of the invention of formula I generally show ICso values ⁇ 10 "6 mol / l (ie ⁇ 1 uM), preferably ICso-values ⁇ 10" 7 mol / l (ie ⁇ 100 nM) for ZeII- zyklusinhibitation in HeLa cells.
  • the pyridazines of the formula I according to the invention in particular the pyridazines according to the invention described as being preferred in the preceding description Formula I, and / or their pharmaceutically acceptable salts are useful for the treatment, inhibition or control of the growth and / or proliferation of tumor cells and associated diseases.
  • they are useful for the treatment of cancer in warm-blooded vertebrates, ie mammals and birds, in particular in humans, but also in other mammals, in particular useful and skin animals such as dogs, cats, pigs, ruminants (cattle, sheep, goat, Bison, etc.), horse and birds such as chicken, turkey, duck, goose, guinea fowl and the like.
  • the pyridazines of the formula I according to the invention in particular the pyridazines of the formula I according to the invention described in the preceding description, and / or their pharmaceutically acceptable salts are suitable for the treatment of cancer or cancerous diseases of the following organs: breast, lung, intestine , Prostate, skin (melanoma), kidney, bladder, mouth, larynx, esophagus, stomach, ovaries, pancreas, liver and brain.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention contain, in addition to the pyridazine I according to the invention and / or its pharmaceutically acceptable salt, at least optionally a suitable carrier.
  • suitable carriers are, for example, the solvents, carriers, excipients, binders and the like commonly used for pharmaceutical formulations, which are described below by way of example for individual administration forms.
  • the compounds I according to the invention can be administered in the usual way, e.g. oral, intravenous, intramuscular or subcutaneous.
  • the active ingredient may be mixed with an inert diluent or with an edible carrier; it can be embedded in a hard or soft gelatin capsule, pressed into tablets or mixed directly with the food / feed.
  • the active ingredient may be mixed with excipients and administered in the form of indigestible tablets, buccal tablets, troches, pills, capsules, suspensions, juices, syrups and the like.
  • Such preparations should contain at least 0.1% active ingredient.
  • the composition of the preparation may of course vary. It usually contains from 2 to 60% by weight of active compound, based on the total weight of the particular preparation (dosage unit).
  • Preferred formulations of the compound I according to the invention contain 10 to 1000 mg of active ingredient per oral dosage unit.
  • the tablets, troches, pills, capsules and the like may also contain the following ingredients: excipients such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like, lubricants such as magnesium stearate, sweetener, such as sucrose, lactose, or saccharin, and / or flavorants such as peppermint, vanilla, and the like.
  • Capsules may also contain a liquid carrier.
  • Other substances that change the nature of the dosing unit can also be used. For example, tablets, pills and capsules may be coated with shellac, sugar or mixtures thereof.
  • syrups or juices may also contain sugar (or other sweeteners), methyl or propylparaben Preservative, a dye and / or flavoring included.
  • sugar or other sweeteners
  • methyl or propylparaben Preservative a dye and / or flavoring included.
  • the ingredients of the active ingredient formulations in the amounts used must be pharmaceutically pure and non-toxic.
  • the active compounds can be formulated as preparations with controlled release of active ingredient, for example as sustained-release preparations.
  • the active substances can also be administered parenterally or intraperitoneally. Solutions or suspensions of the active compounds or their salts can be prepared with water using suitable wetting agents such as hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be made with glycerin, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Often these preparations also contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
  • Preparations for injections include sterile aqueous solutions and dispersions as well as sterile powders for the preparation of sterile solutions and dispersions.
  • the preparation must be sufficiently liquid so that it is injectable. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and be protected against microbial contamination.
  • the carrier can be a solvent or a dispersion medium, e.g. water, ethanol, polyols (e.g., glycerin, propylene glycol, or liquid polyethylene glycol), mixtures thereof, and / or vegetable oils.
  • HPLC retention times (RT) in the following examples were determined using the RP-18 column Chromolith Speed ROD (from Merck KgaA, Germany) with the eluent acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid (TFA) / water + 0.1%. TFA in a gradient from 5:95 to 95: 5 in 5 min at 40 0 C determined. Mass spectrometry was performed under Quadropol electrospray ionization, 80V (positive mode).
  • Step 1 4- [3-Chloro-5- (4-chlorophenyl) -6-methylpyridazin-4-yl) -3,5-difluoro-phenol 0.2g 3-chloro-5- (4-chlorophenyl) -4- (2,6-difluoro-4-methoxyphenyl) -6-methyl-pyridazine (see WO 2005/121 104) and 1 ml of 1 M BBr 3 solution in methylene chloride were stirred for about 6 hours at 20 to 25 ° C stirred. Subsequently, the reaction mixture was hydrolyzed with water and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and freed from the solvent.
  • Step 2 (3- ⁇ 4- [3-chloro-5- (4-chlorophenyl) -6-methylpyridazin-4-yl] -3,5-difluoro-phenoxy ⁇ -propyl) -dimethylamine O, 2g 4- [3-Chloro-5- (4-chlorophenyl) -6-methylpyridazin-4-yl) -3,5-difluoro-phenol (from Step 1), 0.1 g dimethylaminopropanol and 0.3 g Triphenylphosphine in 5 ml of tetrahydrofuran were mixed with 0.2 g of diethyl azodicarboxylate and stirred for about 1 hour at 20 to 25 ° C.
  • the active compounds were separately prepared as a stock solution with 25 mg of active ingredient, which with a mixture of acetone and / or DMSO and the emulsifier Uniperol® EL (wetting agent with emulsifying and dispersing action based on ethoxylated alkylphenols) in the volume ratio solvent- Emulsifier from 99 to 1 ad 10 ml was filled. It was then made up to 100 ml with water. This stock solution was diluted with the described solvent-emulsifier-water mixture to the drug concentration given below. Alternatively, the active ingredients were used as a commercial ready-made formulation and with water to the specified Wirkstoffkonz. diluted.
  • Leaves of potted tomato plants were sprayed to drip point with an aqueous suspension in the drug concentration below. The following day, the leaves were inoculated with an aqueous sporangia suspension of Phytophthora infestans. Subsequently, the plants were placed in a water vapor-saturated chamber at temperatures between 18 and 20 0 C. After 6 days, the late blight on the untreated but infected control plants had developed so strongly that the infestation could be determined visually in%. In this test, the plants treated with 250 ppm of the active ingredient 1-1 showed no infestation, while the untreated plants were 80% infected.

Abstract

Pyridazine der Formel (I) in der die Substituenten gemäß der Beschreibung definiert sind, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen, sie enthaltende Mittel sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung von pflanzenpathogenen Schadpilzen, sowie die Verwendung der Pyridazine zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.

Description

Fungizide Pyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen sowie sie enthaltende Mittel
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridazine der Formel I
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1, R4 unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Ci-Cs-Alkyl oder Ci-Cs-Alkoxy; R2 Ci-Ci2-Alkyl, Ci-Cio-Halogenalkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Halogenalkenyl, C2-Ci0- Alkinyl, C2-Cio-Halogenalkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, C3-Ci2- Cycloalkenyl, C3-C6-Halogencycloalkyl, C3-Ci2-Halogencycloalkenyl, Aryl oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauer- stoffatom als Ringlieder, wobei die aromatischen Gruppen fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedrige Ringsysteme darstellen; und R2 eine, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Gruppen Ra enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Ra Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Ci -C6-Al kyl, C2-C6-Al kinyl, C3-C6-CyCIo- alkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Ci-C6-Alkoxy, C2-C6-Al kenyloxy, C3-C6-Al kinyl- oxy, Cs-Ce-Cycloalkoxy, C3-C6-Cycloalkenyloxy, C(O)Rπ, C(O)ORπ, C(S)ORπ, C(O)SRπ, C(S)SRπ, OC(O)ORπ, d-Cβ-Alkylthio, Amino, CrC6- Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-Alkylen, Oxy-Ci-C4-alkylen, Oxy-d- C3-alkylenoxy, wobei divalente Gruppen an das selbe Atom oder an be- nachbarte Atome gebunden sein können, Phenyl, Naphthyl, fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedriger gesättigter, partiell ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefeloder Sauerstoffatom als Ringlieder; Rπ Ci-Cs-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder
C3-C6-CyCl oa I kenyl ; wobei die aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Gruppen in den vorgenannten Gruppen Ra und Rπ ihrerseits partiell oder vollständig halo- geniert sein und/oder eine, zwei oder drei Gruppen Rb tragen können: Rb Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl, Alkyl,
Halogenalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Formyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfo- nyl, Alkylsulfoxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl- oxy, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkyl- aminocarbonyl, Alkylaminothiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, wobei die Alkylgruppen in diesen Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die genannten Alkenyl- oder Alkinylgruppen in diesen Gruppen 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten; Cycloalkyl, Cycloalkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, wobei die cyclischen Systeme 3 bis 10 Ringglieder enthalten; Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryl-Ci-Cβ-alkoxy, Aryl-
Ci-Cβ-alkyl, Hetaryl, Hetaryloxy, Hetarylthio, wobei die Arylreste vorzugsweise 6 bis 10 Ringglieder, die Hetarylreste 5 oder 6 Ringglieder enthalten, wobei die cyclischen Systeme partiell oder vollständig ha- logeniert und/oder durch Alkyl- oder Halogenalkylgruppen substituiert sein können;
R3 Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, welche neben Kohlenstoffatomen 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome, die ausgewählt sind unter O, S und N, als Ringglieder enthält, wobei Phenyl oder die heteroaromatische Gruppe einen Substituenten L1 und gegebenenfalls Substituenten Lm trägt; L1 für eine Gruppe der Formeln -Y1-Y2-T, C(R')=C(R")-Y1-Y2-T oder C≡C-Y1-Y2-T steht, worin
Y1 CRhR', C(O)O, C(O)NRh, O, NRh oder S(O)r;
Y2 d-Cs-Alkylen, C2-C8-Alkenylen oder C2-C8-Alkinylen, wobei Y2 durch ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe NRh, O und/oder S(O)r unterbrochen sein kann und/oder eine, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Gruppen Ra enthalten kann; r für O, 1 oder 2 steht; T ORh, NRhR', C(O)ORh, C(O)NRhR', C(NORh)R' oder T1-C(=T2)-T3, worin T1 O oder NRh;
T2 O, S oder NRh;
T3 Rh, ORh, SRh oder NRhR' ; jedes Rh unabhängig für Wasserstoff steht oder eine der bei Rπ genannten Bedeutungen hat; und R1, R" unabhängig voneinander eine der bei Ra genanten Gruppen bedeutet;!, unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Mercapto (SH), Cyanato (OCN), Cyano, Nitro, Ci -C8-Al kyl, Ci-C8-Halogenalkyl, C2-Ci0- Alkenyl, C2-Ci0-Halogenalkenyl, C2-Ci0-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Halogencycloalkyl, Cs-Cβ-Cycloalkenyl, Ci-Cs-Alkoxy, Ci-Cs-Halogenalk- oxy, C2-Ci0-Alkenyloxy, C2-Ci0-Alkinyloxy, Cs-Cβ-Cycloalkyloxy, C3-C6-
Cycloalkenyloxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino, C(O)-RΦ, C(S)-RΦ, S(O)n-Rφ; Ci-C8-Alkoxyimino-(Ci-C8)-alkyl, C2-Ci0-Alkenyl- oxyimino-(Ci-C8)-alkyl, C2-Cio-Alkinyloxyimino-(Ci-C8)-alkyl, C2-Ci0-Alkinyl- carbonyl, Cs-Cβ-Cycloalkylcarbonyl, oder ein fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe O, N und S; Rφ Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, Ci-C2-Halogenalkyl, Ci-C4-Alkoxy, C2-C4- Alkenyloxy, C2-C4-Alkinyloxy; wobei die Gruppen Rφ durch eine, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Gruppen Rb substituiert sein können wie oben definiert; n null, 1 oder 2; m 1 , 2, 3 oder 4; und landwirtschaftlich annehmbare Salze davon.
Außerdem betrifft die Erfindung Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen, sie enthaltende Mittel sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung von pflanzenpathogenen Schadpilzen. Außerdem ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Pyridazine zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
Aus WO 2005/121 104 und WO 2006/045192 sind 3,6-Dimethyl-4,5-diphenylpyri- dazine, bzw. 3-Chlor-6-methyl-4,5-diphenylpyridazine mit fungizider Wirkung bekannt. Einzelne 3,6-Dichlor-4,5-diphenylpyridazine und 3,6-Dichlor-4-methyl-5-phenylpyri- dazine sind in WO 2005/063762, J. Org. Chem. Bd. 29, S. 2128-35 (1964), J. Chem. Soc, S. 1316 (1970) offenbart.
Die fungizide Wirkung der bekannten Verbindungen ist in vielen Fällen, insbesondere bei niedrigen Aufwandmengen, nicht zufriedenstellend. Davon ausgehend, liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit verbesserter Wirkung und/oder verbreitertem Wirkungsspektrum bereitzustellen.
Demgemäss wurden die eingangs definierten Verbindungen gefunden. Des weiteren wurden Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel sowie Verfahren zur Bekämpfung von Schadpilzen unter Verwendung der Verbindungen I gefunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auf verschiedenen Wegen erhalten werden.
Pyridazine der Formel I, in der beide Gruppen R1 und R4 für Halogen, insbesondere für Chlor stehen, sind vorteilhaft durch Halogenierung der Verbindungen der Formel Il mit einem Halogenierungsmittel [HAL] auf folgendem Weg zugänglich. Sie entsprechen der Formel 1.1 , in der HaI für Halogen, bevorzugt für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor stehen.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 0 bis 15O0C oder vorzugsweise von 80 bis 1250C, in Substanz oder in einem inerten organischen Lösungsmittel [vgl. Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 1581 ; J Chem Soc, 1970, 1316]. Als Halogenierungsmittel kommen bevorzugt Chlorierungs- oder Bromierungsmittel wie Phosphoroxybromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid oder Sulfu- rylchlorid, insbesondere Phosphoroxychlorid in Frage. Die Umsetzung kann in Substanz oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Halogenierungsmittel wird im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt. Es kann auch im Überschuß oder als Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethyl- keton, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid und Dimethylacetamid. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die 3,6-Dihydroxypyridazinder Formel Il werden bevorzugt durch Umsetzung von Fu- rand
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -3O0C bis 15O0C, vorzugsweise 5O0C bis 12O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in geeigneten anorganischen oder organischen Säuren sowie Wasser statt [vgl. Eur J Org Chem, 2004, 2797-2804; J Chem Soc, 1970, 1316; WO 2006/032518; Heteroatom Chem, 16(4), 298-307, 2005; HeIv Chim Acta, 85 (7), 2195-2213,2002].
Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Säuren finden anorganische Säuren wie Fluorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure und Trifluoressigsäure Verwendung. Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einem Ll- berschuß von bis zu 5 Moläquivalenten bezogen auf III einzusetzen.
Die Furandione der Formel III werden vorteilhaft durch oxidative Cyclisierung von Estern der Formel IV erhalten.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -3O0C bis +1000C, vorzugsweise +1 O0C bis +5O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base [vgl. Synlett, 2002, (6), 947-951 ; Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 1 195]. Als Oxidationsmittel kommt beispielsweise Sauerstoff in Frage.
Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethyl- keton, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Pro- panol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt Nitrile wie Acetonitril und Propionitril. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und CaI- ziumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, CaI- ziumoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithium- amid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkylmagnesiumha- logenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkohola- te wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Tri- methylamin, Triethylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substi- tuierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische A- mine wie 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in Betracht. Besonders bevorzugt wird DBU. Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, die Base in etwa 3 Moläquivalenten bezogen auf IV einzusetzen.
Die Ester der Formel IV sind durch Kondensation von Carbonsäuren der Formel V oder deren Natrium- oder Kalium-Salze, mit Halogeniden der Formel VI, in der X für ein Halogen wie lod, Chlor oder Brom, bevorzugt Chlor oder Brom steht, erhältlich.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von - 5O0C bis 1000C, vorzugsweise 250C bis 1000C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base [vgl. Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 1195; Synth. Commun., 25(12), 1681-1686, 2005, Org Prep and Proc Int, 20(5), 527-532, 1988; Synth Commun, 16 (14), 1777-1780, 1986].
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, E- thanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt Acetonitril. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calzi- umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calzi- umoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithium- amid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkylmagnesiumha- logenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkohola- te wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Tri- methylamin, Triethylamin, Di-isopropylethylamin, Trisdioxaheptylamin (TDA) und N- Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethyl- aminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Basen wie Kaliumcarbonat und TDA.
Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Halogenide der Formel VI, in der X für ein Halogen, wie lod, Brom oder Chlor, insbesondere Chlor oder Brom steht, sind durch Halogenierung von Ketonen der Formel VII zugänglich.
R R
Y X
O VII ° VI Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von - 780C bis 1000C, vorzugsweise 250C bis 8O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Säure [vgl. JACS, 1997, 1 19, 2453-2463; Synthesis (2), 143-146, 1980; JACS, 1208 (8), 2558-2570, 2006]. Als Halogenierungsmittel kommt bevorzugt elementares Halogen, wie Chlor oder Brom, insbesondere Brom, in Frageoder andere gängige Haloge- nierungsmittel wie N-Bromsuccinimid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Cu(2)bromid oder Benzyltrimethylammoniumtribromid. Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butyl- methylether, Dioxan, Anisol und Tetra hydrofu ran (THF), besonders bevorzugt THF oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlor- kohlenstoff,aber auch weitere Lösungsmittel wie bspw. Ethylacetat. Als Säuren finden organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure und Trifluoressigsäure Verwendung. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Verbindungen der Formel I, in der beide Gruppen R1 und R4 Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten und R2 für eine aliphatische Gruppe steht, sind alternativ aus Furandi- onen der Formel III zugänglich, welche aus der Umsetzung von α-Ketocarbonsäuren oder ihren aktivierten Derivaten, wie z.B. Estern der Formel VIII, in der R für C1-C4- Alkyl, wie Methyl oder Ethyl steht, mit Carbonsäureanhydriden der Formel IX erhältlich sind.
VIII IX
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von O0C bis 15O0C, vorzugsweise O0C bis 5O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base sowie eines Katalysators [vgl. Tetrahedron Lett, 47 (2006), 2107-2109]. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1 ,2-Dichlorethan, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Me- thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt Dichlor- methan. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und CaI- ziumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, CaI- ziumoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithium- amid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkylmagnesiumha- logenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkohola- te wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Tri- methylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt wird Tributylamin. Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimo- lar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Als Säuren und saure Katalysatoren finden Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Alumini- umtrichlorid, Eisen-lll-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titan-IV-chlorid und Zink-ll-chlorid, bevorzugt Titan-IV-chlorid Verwendung. α-Ketocarbonsäureester der Formel VIII sind vorzugsweise zugänglich unter Gri- gnard-Bedingungen aus den entsprechenden (Hetero)Arylhalogeniden, insbesondere (Hetero)Arylbromiden R3-X der Formel X, in der X für Halogen, wie Chlor oder Brom, insbesondere Brom steht, und den entsprechenden Oxalsäuredialkylestern der Formel Xl, insbesondere
Diese Umsetzung erfolgt im ersten Schritt üblicherweise bei Temperaturen von
-10O0C bis O0C, vorzugsweise -8O0C bis -2O0C, in Substanz oder einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Grignard-Reagenzes oder in Gegenwart von Magnesium [vgl. Lit. Synlett, (6), 885-887, 2003; J Med Chem, 49 (4), 1271-1281 , 2006]. Als Grignard-Salz kommen bevorzugt Ci-C4-Alkylmagnesiumchloride, insbe- sondere Isopropylmagnesiumchlorid in Frage.
Geeignete Lösungsmittel sind der Oxalsäuredialkylester der Formel Xl, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropy- lether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran (THF), Nitrile wie
Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.- Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt sind Ether wie Diethylether oder THF. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Umsetzung der im ersten Schritt gebildeten Grignard-Verbindung mit den Oxalsäureestern erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -780C bis +1000C, vorzugsweise +1 O0C bis +5O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel [vgl. Lit. J Med Chem, 49, (4), 1271-1281 , 2006; JOC, 68 (10), 3990-3998, 2003]. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethyl- keton, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Pro- panol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt sind Ether wie Diethylether oder THF und aliphatische Kohlenwasserstoffe wie bspw. Hexan. Es können auch Gemi- sehe der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Weiterhin können die α-Ketocarbonsäureester der Formel VIII direkt aus Oxalsäure estern der Formel Xl und den entsprechenden Arylhalogeniden der Formel X in Gegenwart einer Base hergestellt werden [vgl. JACS, 125 (30), 9032-9034, 2003; Synthesis, 9, 1241-1242, 1998] Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calzi- umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calzi- umoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithium- amid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, besonders bevorzugt Butyllithium, Alkylmagnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alka- limetall- und Erdalkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, KaIi- umethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-isopropyl- ethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Verbindungen der Formel I, in der eine Gruppe von R1 und R4 für Alkoxy und die jeweils andere Gruppe für Halogen, insbesondere für Chlor steht, entsprechen der Formel 1.2, bzw. 1.3. Sie sind durch Umsetzung der Verbindungen der Formel 1.1 mit dem entsprechenden Alkoholat [Y"- "M+] zugänglich.
IkOXy
IkOXy
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von O0C bis 12O0C, vorzugsweise 250C bis 1000C, in einem inerten organischen Lösungsmittel [vgl. Tetrahedron, 60(36), 7983-7994, 2004; Synthesis, (7), 1 163-1 168, 1999]. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert- Butanol, insbesondere Methanol. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, Y+M- in einem Überschuß bezogen auf 1.1 einzusetzen. Verbindungen der Formel I, in der beide Gruppen R1 und R4 für Alkoxy stehen, entsprechen der Formel I.4. Sie sind durch Umsetzung der Verbindungen der Formel 1.1 mit dem entsprechenden Alkoholat [Y+M"], wobei M für ein Kation, üblicherweise ein Alkali- oder Erdalkalikation steht, zugänglich.
C -C -Alkoxy 1 8 Alκoχy
1.1 Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von O0C bis 12O0C, vorzugsweise 250C bis 1000C, in einem inerten organischen Lösungsmittel [vgl. HeIv. Chim. Acta, 37, 121-33; 1954; Chem. & Pharm. Bull., 13(5), 586-93; 1965].
Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.- Butanol, insbesondere Methanol. Es können auch Gemische der genannten Lösungs- mittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, Y+M" in einem Überschuß bezogen auf 1.1 einzusetzen. Verbindungen der Formel I, in der eine Gruppe aus R1 und R4 für Cyano und die je- weils andere Gruppe für Halogen, insbesondere Chlor steht, oder beide Gruppen aus R1 und R4 für Cyano stehen, entsprechen den Formeln 1.5, 1.6, bzw. 1.7. Sie sind gemäß der gewählten Randbedingungen aus Verbindungen der Formel 1.1 durch Umsetzung mit Cyaniden zugänglich.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 5O0C bis 15O0C, vorzugsweise 8O0C bis 1000C, in einem inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure-Natriumsalz [vgl. Heterocyc- les, 39(1), 345-56; 1994]. Üblicherweise kommen dabei Alkali- oder Erdalkalicyanide, bevorzugt Kaliumcyanid in Frage.
Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorben- zol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethyl- keton, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Pro- panol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt Dimethylformamid. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, das Cyanid in einem Überschuß bezogen auf 1.1 einzusetzen.
Alternativ sind die Verbindungen der Formel I durch Oxidation von 4,5-Dihydropyrida- zinen der Formel XII zugänglich.
Die Oxidation erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 2O0C bis 1000C, vorzugsweise 4O0C bis 8O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels und/oder einem Katalysator, wie bevorzugt Pt oder Pd oder Oxide oder Peroxide, wie H2O2 [Lit: Coprehensive Organic Reactions, R. C. Larock, Kapitel 5.1 Aromatization - Dehydrogenation, Seite 93, VCH, 1989; J Het, Chem, 26 (3), 717- 719, 1989].
Reaktionszeiten betragen üblicherweise von 1 bis 48 Std. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.- Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Das Oxidationsmittel wird üblicherweise in äquimolaren Mengen, bezogen auf die Verbindung der Formel XII, eingesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, das Oxidationsmittel in äquimolaren Mengen oder in einem Überschuß von bis zu 5 Moläquivalenten bezogen auf XII einzusetzen.
Weiterhin können Dihydropyridazine durch Chlorierung oder Bromierung und an- schliessende Eliminierung von HCl oder HBr erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -3O0C bis 1000C, vorzugsweise O0C bis 8O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in organischen Säuren wie Essigsäure [vgl. Lit. Synthesis, 1995, (10), 240-242; Syn Comm, 23(21 ), 2957-2964,1993].
4,5-Dihydropyridazine der Formel XII sind vorteilhaft aus 1 ,2-Diketonen der Formel
XIII durch
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -3O0C bis 1000C, vorzugsweise O0C bis 8O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel [vgl. Lit. Syn Comm, 31 (5), 645-651 , 2001 ; Heterocycles, 57 (1 ), 39-46, 2002].
Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dimethoxy- ethan, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, besonders bevorzugt Alkohole. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einem Ü- berschuß von bis zu 5 Moläquivalenten bezogen auf XIII einzusetzen. Diketone der Formel XIII können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln
XIV und V über die Zwischenstufe XIIIa erhalten werden.
Die Umsetzung der Verbindungen XIV und XV erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -3O0C bis 1000C, vorzugsweise 2O0C bis 4O0C, in Substanz oder in einem inerten organischen Lösungsmittel [vgl. Lit. Tetrahedron, 45 (17), 5667-5678, 1989]. Bevorzugt wird die Reaktion in Substanz durchgeführt.
Die Umsetzung des Intermediates XIIIa erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von - 3O0C bis 8O0C, vorzugsweise O0C bis 3O0C, in einem wäßrigen organischen Lösungs- mittel , in saurem Medium, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 2 [vgl. Lit. Tetrahedron, 45 (17), 5667-5678, 1989; Tetrahedron, 45 (7), 2099-2108, 1989.
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, besonders bevorzugt Ethanol. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Säuren und saure Katalysatoren finden anorganische Säuren wie Fluorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen-lll-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Ti- tan-IV-chlorid und Zink-ll-chlorid, sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersul- fonsäure, Zitronensäure und Trifluoressigsäure, bevorzugt Salzsäure Verwendung.
Die Säuren werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Alternativ können die Verbindungen der Formel I erhalten werden aus substituierten Hydrazonoketonen der Formel XVI.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von O0C bis 12O0C, vor- zugsweise 5O0C bis 1000C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base [vgl. Lit. J Chem Res, 3, 187-189, 2005].
Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, besonders be- vorzugt Ethanol. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und CaI- ziumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, CaI- ziumoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithium- amid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkylmagnesiumha- logenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkohola- te wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Tri- methylamin, Triethylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substi- tuierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyτidin sowie bicyclische A- mine in Betracht. Besonders bevorzugt werden teritäre Amine wie z.B. Triethylamin.
Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß, bevorzugt bis 2 Moläquivalenten, oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Hydrazonoketone der Formel XVI sind durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XVII und XVIII erhältlich.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von O0C bis 15O0C, vor- zugsweise 2O0C bis 12O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit einer Base oder eines sauren Katalysators [vgl. Lit. J für Prakt Chem, 328 (4), 551-557, 1986; J für Prakt Chem, 327 (1), 109-1 16, 1985; Synthesis, (5), 691-694, 2003]. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, Benzol, besonders bevorzugt Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, besonders bevorzugt Dichlormethan, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetra- hydrofuran, besonders bevorzugt Dioxan, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Di- methylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, besonders bevorzugt Di- methylformamid. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Als Säuren und saure Katalysatoren finden anorganische Säuren wie Fluorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen-lll-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Ti- tan-IV-chlorid und Zink-ll-chlorid, sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure und Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, besonders bevorzugt p-Toluolsulfonsäure,Verwendung. Die Säuren werden im allgemeinen in katalytischen Mengen, bevorzugt 0,001 bis 0,05 Moläquivalente bezogen auf XVIII, eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und CaI- ziumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, CaI- ziumoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithiuma- mid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkylmagnesiumha- logenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkohola- te wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium-tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Tri- methylamin, Triethylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische A- mine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Alkalimetalhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat.
Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß, bevorzugt bis 2 Moläquivalenten, oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, XVII in etwa 0,8 bis 1 ,3 Moläquivalenten bezogen auf XVIII einzusetzen.
Die Hydrazonoketone der Formel XVIII sind aus Umsetzung von Diketonen der Formel XIX mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat zugänglich.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -3O0C bis 12O0C, vorzugsweise O0C bis 8O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel [vgl. Lit. J Med Chem, 48 (22), 6843-6854, 2005]. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Pro- panol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, besonders bevorzugt Ethanol. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, das Hydrazin oder Hydrazinhydrat in Molverhältnis von 0,8 bis 1 ,3 bezogen auf XIX einzusetzen. Verbindungen der Formel I, in der R1 und/oder R4 für Alkyl stehen, sind aus den Verbindungen 1.1 , bevorzugt aus den Verbindungen 1.1 , in denen beide „Hai" für Chlor stehen, zugänglich. Je nach Ausgestaltung der Gruppen R2 und R3 und Wahl der Reaktionsbedingungen und molarer Verhältnisse der Reaktanden sind die Verbindungen 1.8, 1.9 und 1.10 mit unterschiedlicher Selektivität auf den folgenden Routen erhältlich. In den Formeln 1.8, I.9 und 1.10 steht R1' und R4' für Alkyl, insbesondere für Methyl. Verbindungen der Formeln 1.8, 1.9 und 1.10 können durch Umsetzung derVerbindungen der Formel 1.1 mit Alkylmagnesiumhalogeniden erhalten werden.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -3O0C bis 250C, vorzugsweise O0C bis 2O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators [vgl. JACS, 124 (46), 13856-13863]. Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butyl- methylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, sowie N-Methylpyrrolidon (NMP), besonders bevorzugt THF und NMP.
Als Katalysator findet vorteilhaft Fe (acac)3 oder Fe(salen)CI in katalytischen Mengen wie bspw. 5 mol% Verwendung. Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein die Alkylmagnesiumhalogenide in einem leichten Überschuß bezogen auf das Pyridazin einzusetzen.
Alternativ können die Verbindungen der Formeln 1.8, 1.9 und 1.10 auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel 1.1 mit Alkylzinkhalogeniden bei Temperaturen von O0C bis 12O0C, vorzugsweise 2O0C bis 6O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators [vgl. Tetrahedron Letters, 46 (8), 1303-1305 (2005)] erhalten werden.
Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butyl- methylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran. Als Katalysator wird vorteilhaft ein Pd(0)-Katalysator, besonders bevorzugt Pd(PPhß)4 eingesetzt in Mengen um die 5 mol% eingesetzt.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt, um die monosubstituierten Produkte zu erhalten. Wird das Zink-Reagenz in grosseren Mengen (1 ,6 Äq.) eingesetzt, so erhält man bereits disubstituiertes Produkt als Neben- komponenten. Wird die Reaktionstemperatur von 20° auf 600C gesteigert, so wird hauptsächlich disubstituiertes Produkt erhalten.
Alternativ kann die Gruppe L1 auf der Stufe von Pyridazinen der Formel XIX durch nucleophile Substitution nach der nachfolgend dargestellten Synthese eingeführt werden.
In Formel XIX weisen die Variablen vorgenannten Bedeutungen auf, LG1 steht für ei- ne nucleophil austasuchbare Gruppe wie Halogen, beispielsweise Fluor, und ^-^ für Phenyl oder eine 5-oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, welche 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome, die ausgewählt sind unter O, S und N, als Ringglieder enthält.
Die Umsetzung von XIX mit H-L1 erfolgt beispielsweise nach der in WO 2005/030775 beschriebenen Methode und wird vorteilhafterweise in Gegenwart starker Basen durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder KaIi- umcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate, wie Calcium- oder Magnesiumcarbonat, oder Alkalimetallhydride, wie Lithium- oder Natriumhydrid. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, beispielweise N,N-disubstituierte Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N, N- Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Ether, wie Diethylether, Disopropylether, tert-Butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofu- ran, Dioxan oder Anisol. Die Umsetzung wird üblicherweise bei Temperaturen im Bereich von 0 0C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Wenn T in der Gruppe L1 für OH oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe steht, so ist es von Vorteil, die Hydroxygruppe bzw. die Aminogruppe zu schützen. Eine geeignete Schutzgruppe für die Hydroxygruppe ist beispielsweise die Benzylgruppe, die gegebenenfalls in der 4-Position des Phenylrings eine Methoxygruppe trägt. Die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe lässt sich beispielsweise durch katalytische Hy- drogenolyse oder mit Hilfe von 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzochinon (DDQ) entfernen. Eine geeignete Schutzgruppe für primäre und sekundäre Aminogruppen ist beispielsweise die tert-Butoxycarbonyl-Gruppe (Boc), die üblicherweise mit Trifluores- sigsäure oder p-Toluolsulfonsäure wieder entfernt wird.
Pyridazine der Formel XIX lassen sich unter Abwandlung der Vorprodukte in Bezug auf die Ausgestaltung von R3 analog der voranstehenden Syntheserouten darstellen.
Verbindungen H-L1 sind in der Regel kommerziell erhältlich oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel I, in denen L1 eine über Sauerstoff gebundene Gruppe darstellt, gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren erhalten werden.
gen auf.
In einem ersten Schritt setzt man die Verbindung XX mit einer Lewis-Säuren wie A- luminiumtrichlorid oder Eisen(lll)chlorid unter Erhalt der phenolischen Verbindung XXa um. Üblicherweise erfolgt die Etherspaltung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder XyIoI. Die Einführung der Gruppe L1 erfolgt durch nucleophile Substitution der Hydroxygruppe unter basischen Bedingungen wie voranstehend beschrieben.
Pyridazine der Formel XX lassen sich unter Abwandlung der Vorprodukte in Bezug auf die Ausgestaltung von R3 analog der voranstehenden Syntheserouten darstellen.
Verbindungen der Formel I, in denen L1 eine über Kohlenstoff gebundene Gruppe darstellt, können vorteilhaft aus Verbindungen XXa hergestellt werden. Zunächst setzt man die Hydroxyverbindung XXa mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter Erhalt eines Trifluormethansulfonats XXb um und anschließend erfolgt die Umsetzung mit einer Aminoalkylboronsäure XXI:
In Formeln XXb und XXI weisen die Variablen und die vorgenannten Bedeutun- gen auf. Verbindungen der Formel I, in denen L1 eine über Stickstoff gebundene Gruppe dar- stellt, können vorteilhaft aus Vorstufen hergestellt werden, deren Gruppe ^-^ eine Aminogruppe trägt, welche ggf. aus den entsprechenden nitrosubstituierten Verbindungen durch Reduktion zugänglich ist.
Die benötigten Ausgangsstoffe sind in der Literatur bekannt oder können gemäß der zitierten Literatur hergestellt werden.
Die Reaktionsgemische werden in üblicher weise aufgearbeitet, z.B. durch Mischen mit Wasser, Trennung der Phasen und gegebenenfalls chromatographische Reinigung der Rohprodukte. Die Zwischen- und Endprodukte fallen z.T. in Form farbloser oder schwach bräunlicher, zäher Öle an, die unter vermindertem Druck und bei mäßig erhöhter Temperatur von flüchtigen Anteilen befreit oder gereinigt werden. Sofern die Zwischen- und Endprodukte als Feststoffe erhalten werden, kann die Reinigung auch durch Umkristallisieren oder Digerieren erfolgen.
Sofern einzelne Verbindungen I nicht auf den voranstehend beschriebenen Wegen zugänglich sind, können sie durch Derivatisierung anderer Verbindungen I hergestellt werden.
Sofern bei der Synthese Isomerengemische anfallen, ist im allgemeinen jedoch eine Trennung nicht unbedingt erforderlich, da sich die einzelnen Isomere teilweise während der Aufbereitung für die Anwendung oder bei der Anwendung (z.B. unter Licht-, Säureoder Baseneinwirkung) ineinander umwandeln können. Entsprechende Umwandlungen können auch nach der Anwendung, beispielsweise bei der Behandlung von Pflanzen in der behandelten Pflanze oder im zu bekämpfenden Schadpilz erfolgen.
Bei den in den vorstehenden Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wurden Sammelbegriffe verwendet, die allgemein repräsentativ für die folgenden Substi- tuenten stehen: Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod; Alkyl: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, 6 oder 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Ci-Cβ-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Me- thylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dime- thylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Tri- methylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl;
Halogenalkyl: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 2, 4 oder 6 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen teilweise oder voll- ständig die Wasserstoffatome durch Halogenatome wie vorstehend genannt ersetzt sein können: insbesondere Ci-C2-Halogenalkyl wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlor- methyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluor- ethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1 -Trifluorprop-2-yl; Alkenyl: ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4, 6 oder 8 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen in beliebiger Position, z.B. C2-C6-Alkenyl wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Bu- tenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-pro- penyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl- 1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-but- enyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl-1 -pentenyl, 2-Methyl-1 -pentenyl, 3-Methyl-1 -pentenyl, 4-Methyl-1 -pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,2-Dimethyl- 2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3- Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-bu- tenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl;
Alkinyl: geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 4, 6 oder 8 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Dreifachbindungen in beliebiger Position, z.B. C2-C6-Alkinyl wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Me- thyl-2-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1-Me- thyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 3-Methyl-1 -butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2- propinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-1-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3- butinyl, 3,3-Dimethyl-1 -butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1 -Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propinyl; Cycloalkyl: mono- oder bicyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 6 oder 8 Kohlenstoffringgliedern, z.B. Cs-Cs-Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl;
Aryl: mono-, bi- oder tricyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffgruppen enthaltend 6, 8, 10, 12 oder 14 Ringglieder, wie Phenyl, Naphthyl oder Anthracenyl, bevorzugt Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl; fünf- oder sechsliedriger gesättigter, partiell ungesättigter oder aromatischer Hetero- cyclus, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe O, N und S: nicht-aromatisches gesättigte oder teilweise ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, z.B. 2-Tetra- hydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Pyrroli- dinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-lsoxazolidinyl, 4-lsoxazolidinyl, 5-lsoxazolidinyl, 3-lsothiazoli- dinyl, 4-lsothiazolidinyl, 5-lsothiazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazoli- dinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 2-Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-lmidazolidinyl, 4-lmidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl,
3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 1 ,3-Dioxan-5- yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Hexahydro- pyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl und 2-Piperazinyl; - 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: 5-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als Ringglieder enthalten können, z.B. 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazo- IyI, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazo- IyI, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, und 1 ,3,4-Triazol-2-yl; 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome: 6-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome als Ringglieder enthalten können, z.B. 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl;
Alkylen: divalente unverzweigte Ketten aus 2 bis 8 Chb-Gruppen, z.B. CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2 und CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2; Oxyalkylen: divalente unverzweigte Ketten aus 2 bis 4 Chb-Gruppen, wobei eine Va- lenz über ein Sauerstoffatom an das Gerüst gebunden ist, z.B. OCH2CH2, OCH2CH2CH2 und OCH2CH2CH2CH2;
Oxyalkylenoxy: divalente unverzweigte Ketten aus 1 bis 3 Chb-Gruppen, wobei beide Valenzen über ein Sauerstoffatom an das Gerüst gebunden ist, z.B. OCH2O, OCH2CH2O und OCH2CH2CH2O; Gemäß vorliegender Erfindung kommen als landwirtschaftlich verträgliche Salze vor allem die Salze derjenigen Kationen oder die Säureadditionssalze derjenigen Säuren in Betracht, deren Kationen beziehungsweise Anionen die Pestizide Wirkung der erfindungsgemäßen Pyrimidine nicht negativ beeinträchtigen. Als landwirtschaftlich brauchbare Salze kommen vor allem die Salze derjenigen Kati- onen oder die Säureadditionssalze derjenigen Säuren in Betracht, deren Kationen beziehungsweise Anionen die fungizide Wirkung der Verbindungen I nicht negativ beeinträchtigen. So kommen als Kationen insbesondere die Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium, Magnesium und Barium, und der Übergangsmetalle, vorzugsweise Mangan, Kupfer, Zink und Eisen, sowie das Ammoniumion, das gewünschtenfalls ein bis vier d-C4-Alkylsubstitu- enten und/oder einen Phenyl- oder Benzylsubstituenten tragen kann, vorzugsweise Diisopropylammonium, Tetramethylammonium, Tetrabutylammonium, Trimethylbenzyl- ammonium, des weiteren Phosphoniumionen, Sulfoniumionen, vorzugsweise Tri(Ci- C4-alkyl)sulfonium und Sulfoxoniumionen, vorzugsweise Tri(Ci-C4-alkyl)sulfoxonium, in Betracht.
Anionen von brauchbaren Säureadditionssalzen sind in erster Linie Chlorid, Bromid, Fluorid, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Phosphat, Nitrat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Hexafluorosilikat, Hexafluorophosphat, Benzoat, sowie die Anionen von Ci-C4-Alkansäuren, vorzugsweise Formiat, Acetat, Propionat und Butyrat. Sie können durch Reaktion von I mit einer Säure des entsprechenden Anions, vorzugsweise der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, gebildet werden.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze kommen vor allem physiologisch tolerierte Salze der Verbindung I in Betracht, insbesondere die Säureadditionssalze mit physio- logisch verträglichen Säuren. Beispiele für geeignete organische und anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, C1-C4- Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsul- fonsäure und Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere geeignete Säuren sind beispielsweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 beschrieben, worauf hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
In dem Umfang der vorliegenden Erfindung sind die (R)- und (S)-Isomere und die Razemate von Verbindungen der Formel I eingeschlossen, die chirale Zentren aufweisen.
Durch gehinderte Rotation unsymmetrisch substituierter Gruppen können Atropiso- mere von Verbindungen der Formel I vorliegen. Sie sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Ausführungsformen der Zwischenprodukte in Bezug auf die Variablen entsprechen denen der Formel I.
Im Hinblick auf ihre bestimmungsgemäße Verwendung der Pyridazine der Formel I sind die folgenden Bedeutungen der Substituenten, und zwar jeweils für sich allein oder in Kombination, besonders bevorzugt:
Eine Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 und R4 für Halogen, insbesondere für Chlor steht. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.1.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 für Halogen, insbesondere Chlor und R4 für Ci-Cβ-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, insbesondere Methoxy, steht. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.2.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 für Ci-Cβ-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, insbesondere Methoxy, und R4 für Halogen, insbesondere Chlor steht. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.3.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 und R4 für für C-i-Cβ- Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, insbesondere Methoxy stehen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.4.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 für Halogen, insbesondere Chlor und R4 für Cyano steht. Diese Verbindungen entsprechen der Formel
I.5.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 für Cyano und R4 für Halogen, insbesondere Chlor steht. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.5.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 und R4 für Cyano stehen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.7.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 für Halogen, insbesondere Chlor und R4 für Alkyl, insbesondere Methyl steht. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.8, in der R4' die vorgenannte Bedeutung hat.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 für Alkyl, insbesondere Methyl und R4 für Halogen, insbesondere Chlor steht. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.9, in der R1' die vorgenannte Bedeutung hat.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R1 und R4 für Alkyl, ins- besondere Methyl stehen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1.10, in der R1' und R4' die die vorgenannte Bedeutung haben.
Vorzugsweise bedeutet R2 in den erfindungsgemäßen Verbindungen Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Halogenalkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Halogenalkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C2-Ci0- Halogenalkinyl, C3-Ci2-Cycloalkyl (darunter insbesondere Cs-Cs-Cycloalkyl und/oder C9-Ci2-Cycloalkyl), C3-Ci2-Halogencycloalkyl, C3-Ci2-Cycloalkenyl, C3-Ci2-Halogen- cycloalkenyl, Naphthyl oder Halogennaphthyl oder ein fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer über Kohlenstoff gebundener Heterocyclus, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mehr bevorzugt Ci-Cio-Alkyl, d- Cio-Halogenalkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Halogenalkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C2-Cio-Ha- logenalkinyl, C3-Ci2-Cycloalkyl, C3-Ci2-Halogencycloalkyl, C3-Ci2-Cycloalkenyl oder C3- Ci2-Halogencycloalkenyl oder ein fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer über Kohlenstoff gebundener Heterocyclus, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; wobei R2 eine, zwei, drei oder vier gleiche oder ver- schiedene Gruppen Ra enthalten kann, wie hierin definiert.
Eine Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R2 für eine aliphatische Gruppe steht, welche unsubstituiert oder wie eingangs definiert, durch Ra substituiert ist. Diese Verbindungen entsprechen Formel l.a.
Eine Ausgestaltung der Verbindungen l.a betrifft solche, in denen R2 Ci-Cio-Alkyl, d- Cio-Halogenalkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Halogenalkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C2-C10-
Halogenalkinyl, C3-Ci2-Cycloalkyl, C3-Ci2-Halogencycloalkyl, C3-Ci2-Cycloalkenyl, C3- Ci2-Halogencycloalkenyl bedeutet.
Eine Ausgestaltung betrifft Verbindungen l.a, in denen R2 für C-i-Cs-Alkyl, insbesondere verzweigtes C3-Cs-Alkyl, C-i-Cβ-Halogenalkyl, Cs-Cs-Alkenyl, insbesondere ver- zweigtes Cs-Cs-Alkenyl, Cs-Cβ-Cycloalkyl, das eine Ci-C4-Alkylgruppe aufweisen kann, oder C5-C6-Cycloalkenyl, das eine Ci-C4-Alkylgruppe aufweisen kann, steht.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen l.a, in denen R2 bedeutet C3-C12- Cycloalkyl, insbesondere Cβ-Cs-Cycloalkyl.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen l.a, in denen R2 bedeutet C1-C10- Alkyl, insbesondere Cs-Cs-Alkyl, das ggf durch ein, zwei oder drei Ra substituiert ist. Ra ist dabei vorzugsweise ausgewählt aus Halogen, Cyano, Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoximino, C2-C6-Alkenyloximino, C2-C6- Alkinyloximino, Cs-Cβ-Cycloalkyl oder Cs-Cβ-Cycloalkenyl, wobei die aliphatischen und/oder alicyclischen Gruppen wiederum durch eine, zwei oder drei Gruppen Rb sub- stituiert sein können. Dabei bedeutet Rb bevorzugt unabhängig jeweils Halogen, Cyano, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, Ci-C6-Alkoxy, d-Ce-Alkylcarbonyl oder Ci-Cβ-Halogenalkylcarbonyl.
Gemäß einer Ausgestaltung dieser Ausführungsform steht R2 für Ci-Cio-Halogen- alkyl, insbesondere Cs-Cs-Halogenalkyl. Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen l.a, in denen R2 C2-Cio-Alkenyl bedeutet, insbesondere Cs-Cs-Alkenyl, das ggf durch einen, zwei oder drei Ra substituiert ist, wie hierin definiert.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen l.a, in denen R2 C2-Cio-Alkinyl bedeutet, insbesondere C3-C8-AI kinyl, das ggf durch ein, zwei oder drei Ra substituiert ist, wie hierin definiert.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen l.a, in denen R2 C3-C12-CVCI0- alkenyl bedeutet, insbesondere Cs-do-Cycloalkenyl, speziell C5- oder Cβ-Cycloalkenyl, das ggf durch ein, zwei oder drei Ra substituiert ist, wie hierin definiert. Gemäß einer Ausgestaltung dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Cycoalkenylgruppe ein, zwei oder dreifach durch Ci-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl und/oder Ethyl, substituiert. Eine Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R2 einen fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen über Kohlenstoff an das Pyridazingerüst gebundenen Heterocyclus bedeutet, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem, zwei, drei oder vier gleichen oder verschiedenen Substituenten Ra wie hierin definiert. Diese Verbindungen entsprechen der Formel I.B. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung dieser Ausführungsform steht R2 für einen ggf substituierten fünf- oder sechsglied- rigen gesättigten oder aromatischen über Kohlenstoff an das Pyridazingerüst gebundenen Heterocyclus. Wenn R2 eine, zwei, drei oder vier, vorzugsweise eine, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene Gruppen Ra trägt, so ist Ra vorzugsweise ausgewählt unter Halogen, Cyano, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoximino, C2-C6-Alkenyloximino, C2-C6-Alkinyloximino, Cs-Cβ-Cycloalkyl, C5-C6-Cycloalkenyl, wobei die aliphatischen oder alicyclischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein oder eine, zwei oder drei Gruppen Rb tragen kön- nen.
Sofern Ra wenigstens eine Gruppe Rb trägt, dann ist Rb vorzugsweise ausgewählt unter Halogen, Cyano, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl, Ci-Cβ-Halogenalkylcarbonyl und Ci-Cβ-Alkoxy. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R2 Ci-Cio-Alkyl, insbesondere Cs-Cs-Alkyl, das ggf durch ein, zwei oder drei Ra substituiert ist. Ra ist dabei vorzugsweise ausgewählt aus Halogen, Cyano, Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- Cβ-Alkinyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoximino, C2-C6-Alkenyloximino, C2-Ce-Al- kinyloximino, Cs-Cβ-Cycloalkyl oder Cs-Cβ-Cycloalkenyl, wobei die aliphatischen und/oder alicyclischen Gruppen wiederum durch eine, zwei oder drei Gruppen Rb sub- stituiert sein können. Dabei bedeutet Rb bevorzugt unabhängig jeweils Halogen, Cyano, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, Ci-C6-Alkoxy, d-Ce-Alkylcarbonyl oder Ci-Cβ-Halogenalkylcarbonyl. Gemäß einer Ausgestaltung dieser Ausführungsform steht R2 für Ci-Cio-Halogenalkyl, insbesondere Cs-Cs-Halogenalkyl. Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R2 für eine Arylgruppe, welche unsubstituiert oder wie eingangs definiert, durch Ra substituiert ist, wie Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für eine Phenylgruppe steht. Diese Verbindungen entsprechen Formel l.b. Bevorzugte Verbindungen der Formel I. b weisen in Position R2 eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxy- phenyl, 3-ToIyI und 4-ToIyI auf.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R2 für eine über Kohlenstoff gebundene Heteroarylgruppe steht, welche unsubstituiert oder wie eingangs defi- niert, durch Ra substituiert ist. Diese Verbindungen entsprechen Formel I.e. Bevorzugte Verbindungen der Formel l.c weisen in Position R2 eine Gruppe ausgewählt aus Pyri- din-3-yl und Pyridin-4-yl auf.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R2 für eine über Stick- stoff gebundene Heteroarylgruppe steht, welche unsubstituiert oder wie eingangs definiert, durch Ra substituiert ist. Diese Verbindungen entsprechen Formel l.d. Gemäß einer Ausführungsform bedeutet R2 nicht ggf substituiertes Phenyl. Gemäß einer weiteren Ausführungsform bedeutet R2 nicht Cβ-Cs-Cycloalkyl, mehr bevorzugt nicht C3-Ci2-Cycloalkyl. Vorzugsweise bedeutet R2 nicht Cβ-Cs-Cycloalkyl, mehr bevorzugt nicht C3-Ci2-Cycloalkyl.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R2 C2- Cio-Alkenyl, insbesondere Cs-Cs-Alkenyl, das ggf durch einen, zwei oder drei Ra substituiert ist, wie hierin definiert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R2 C2- Cio-Alkinyl, insbesondere Cs-Cs-Alkinyl, das ggf durch ein, zwei oder drei Ra substituiert ist, wie hierin definiert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R2 C3- Ci2-Cycloalkenyl, insbesondere Cs-do-Cycloalkenyl, speziell C5- oder Cβ-Cycloalkenyl, das ggf durch ein, zwei oder drei Ra substituiert ist, wie hierin definiert. Gemäß einer Ausgestaltung dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Cycoalkenylgruppe ein, zwei oder dreifach durch Ci-C4-AIkVl, wie z.B. Methyl und/oder Ethyl, substituiert. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R2 einen fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen über Kohlenstoff an das Pyridazin-Gerüst gebundenen Heterocyclus, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem, zwei, drei oder vier gleichen oder verschiedenen Substituenten Ra wie hierin definiert.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R3 für eine Arylgruppe, welche unsubstituiert oder wie eingangs definiert, durch Ra substituiert ist, wie Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für eine Phenylgruppe steht. Diese Verbindungen entsprechen Formel I.A.
In einer Ausgestaltung der Verbindungen I.A steht R3 für Phenyl, welches neben einer Gruppe L1 in ortho-Position zu der Bindung an das Pyridazingrundgerüst mindes- tens eine weitere Gruppe Lm trägt.
In einer weiteren Ausgestaltung der Verbindungen I.A steht R3 für Phenyl, welches nur durch eine Gruppe L1 in ortho-Position zu der Bindung an das Pyridazingrundgerüst substituiert ist.
In einer weiteren Ausgestaltung der Verbindungen I.A steht R3 für Phenyl, welches neben zwei Gruppen L1 in beiden ortho-Positionen zu der Bindung an das Pyridazingrundgerüst mindestens eine weitere Gruppe Lm trägt. In einer weiteren Ausgestaltung der Verbindungen I .A steht R3 für Phenyl, welches nur durch zwei Gruppen L1 in beiden ortho-Positionen zu der Bindung an das Pyrida- zingrundgerüst substituiert ist.
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R3 für eine über Kohlen- stoff gebundene Heteroarylgruppe steht, welche unsubstituiert oder wie eingangs definiert, durch Ra substituiert ist. Diese Verbindungen entsprechen Formel I.B
Eine weitere Ausgestaltung betrifft Verbindungen I, in denen R3 für eine über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppe steht, welche unsubstituiert oder wie eingangs definiert, durch Ra substituiert ist. Diese Verbindungen entsprechen Formel I. C In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Phenyl, Pyridinyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2-, A- oder 5-Pyrimidinyl, Pyrazi- nyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Pyridazinyl, z.B. 3- oder 4-Pyridazinyl, Triazinyl, Furyl, z.B. 2- o- der 3-Furyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, Pyrrolyl, z.B. 2- oder 3-Pyrrolyl, Pyrazolyl, z.B. 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, Imidazolyl, z.B. 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-, 4- oder 5-soxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-, A- oder 5-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, Triazolyl, z.B. 1-, 4- oder 5- [1 ,2,3]-1 H-Triazolyl, 2-, 4- oder 5-[1 ,2,3]-2H-Triazolyl, 1 -, 3- oder 5-[1 ,2,4]-1 H-Triazolyl oder 3-, 4- oder 5-[1 ,2,4]-4H-Triazolyl, Oxadiazolyl, z.B. 4- oder 5-[1 ,2,3]-Oxadiazolyl, 3- oder 5-[1 ,2,4]-Oxadiazolyl oder 2- oder 5-[1 ,3,4]-Oxadiazolyl, Thiadizolyl, z.B. A- oder 5-[1 ,2,3]-Thiadiazolyl, 3- oder 5-[1 ,2,4]-Thiadiazolyl oder 2- oder 5-[1 ,3,4]-Thia- diazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. 1-, 2- oder 5-[1 ,2,3,4]Tetrazolyl, das einen Substituenten L1 und 0, 1 , 2 , 3 oder 4, vorzugsweise 0, 1 oder 2 Substituenten L trägt, wobei L1 und L2 wie oben oder vorzugsweise wie nachfolgend beschrieben definiert sind. Besonders bevorzugt steht R3 für Phenyl, Pyridinyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Pyri- midinyl, vor allem A- oder 5-Pyrimidinyl, Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Pyridazinyl, z.B. 3- oder 4-Pyridazinyl, Furyl, z.B. 2- oder 3-Furyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, Pyrazolyl, vor allem 1- oder 5-Pyrazolyl, Imidazolyl, vor allem 1-, 2- oder 5-lmidazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-, A- oder 5-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-, A- oder δ-soxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2- , A- oder 5-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, oder Triazolyl, vor al- lern 1-[1 ,2,4]-1 H-Triazolyl, das einen Substituenten L1 und 0, 1 , 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 1 oder 2 Substituenten L trägt, wobei L1 und L wie oben oder vorzugsweise wie nachfolgend beschrieben definiert sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für durch eine Gruppe L1 und 0, 1 , 2, 3 oder 4 Reste L substituiertes Phenyl. Für L kommen insbesondere folgende Gruppen in Frage: Halogen, wie Fluor oder Chlor; Cyano; Nitro; Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl; Ci-C4-AIkVl, wie Methyl; CrC4-
Halogenalkyl, wie Trifluormethyl; CrC wie Methoxy.
Ausgestaltungen von R3 betreffen insbesondere Phenylgruppen, welche neben der Gruppe L1 folgende Substitution aufweisen können: Position 2: Fluor, Chlor, Methyl; Position 3: Wasserstoff, Fluor, Methoxy; Position 4: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Alkoxycarbonyl, Aminocar- bonyl, Haloalkyl, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Cyano; Position 5: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl; besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor; Position 6: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl; besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor.
Die Gruppe L1 steht bevorzugt in den Positionen 3, 4 oder 5.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für eine der Gruppen A1 oder A2 (
Dabei steht Lm vorzugsweise für eine der folgenden Substituentenkombinationen:
2-CI; 2-F; 2-CH3; 2,6-F2; 2,6-Cl2; 2-F,6-CH3; 2,4,6-F3; 2,6-F2-4-OCH3; 2-CI-4-OCH3;
2-CH3-4-F; 2-CF3; 2-OCH3,6-F; 2,4-F2; 2-F-4-CI; 2-F-6-CI; 2-CI,4-F; 2-CI,5-F; 2,3-F2;
2,5-F2; 2,3,4-F3; 2-CH3; 2,4-(CH3)2; 2-CH3-4-CI; 2-CH3,5-F; 2-F,4-CH3; 2,6-(CH3)2;
2,4,6-(CH3)3; 2, 6-F2, 4-CH3. Besonders bevorzugt steht Lm für eine der folgenden Sub- stituentenkombinationen: 2-F; 2-CI; 2-CH3; 2,6-F2; 2-F,6-CI; 2-F,6-CH3.
Die Verbindungen der Formel I, welche Gruppen A1 oder A2 tragen, entsprechen den Fo
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R3 für ein durch L1 und gege- benenfalls durch 1 , 2 oder 3 Gruppen L substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl. Der 5- gliedrige Heteroarylring ist dabei vorzugsweise unter Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, Pyrazolyl, z.B. 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, und Thiazolyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R3 für ein durch eine Gruppe L1 und gegebenenfalls durch 1 , 2 oder 3 Gruppen L substituiertes 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome. Der 6-gliedrige Heteroarylring ist dabei vorzugsweise unter Pyridinyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2-, 4- oder 5- Pyrimidinyl, Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl und Pyridazinyl, z.B. 3- oder 4-Pyridazinyl, ausgewählt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Pyridyl, das in 2-, 3- oder 4-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist und 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten L tragen kann, welche dabei bevorzugt unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroxi- minoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl ausgewählt sind. Eine bevorzugte Ausgestaltung derartiger Verbindungen sind solche der Formeln I.B1 und I.B2 (m = 0, 1 , 2, 3).
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Pyrimidyl, das in 2- oder 4-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist und 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten L tragen kann, welche dabei bevorzugt unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroxi- minoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl ausgewählt sind. Eine bevorzugte Ausgestaltung derartiger Verbindungen sind solche der Formeln I.B3 und I.B
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Thienyl, das in 2- oder 3-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist und 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten L tragen kann, welche dabei bevorzugt unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroxi- minoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl ausgewählt sind. Eine bevorzugte Ausgestaltung derartiger Verbindungen sind solche der Formeln I.B5 und I.B
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Thiazolyl, das in 2-, 4- oder 5-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist und einen Substituenten L tragen kann, welcher dabei bevorzugt unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist. Eine bevorzugte Ausgestaltung derartiger Verbindungen sind solche der Formeln I.B7 und I.B8 (m = 0, 1).
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Imidazolyl, das in 4- oder 5-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist und 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten L tragen kann, welche dabei bevorzugt unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroxi- minoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl ausgewählt sind. Eine bevorzugte Ausgestaltung derartiger Verbindungen sind solche der Formeln I.B9
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Pyrazolyl, das in 1-, 3-, 4- oder 5-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist und und 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten L tragen kann, welche dabei bevorzugt unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximino- methyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl ausgewählt sind. Eine bevorzugte Ausgestaltung derartiger Verbindungen sind solche der Formeln I.B1 1 , I.B12 und I.B13 (m = 0, 1 ).
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R3 für Oxazolyl, das in 2-, 3- oder 4-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist und einen Substituenten L tragen kann, welcher dabei bevorzugt unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist. Eine bevorzugte Ausgestaltung derartiger Verbindungen sind solche der Formeln I.B14 und I.B15 (m = 0, 1 )
In einer Ausgestaltung der Verbindungen I. C steht R3 für Pyrazol-1-yl. Eine Ausgestaltung betrifft Verbindungen I. C, in der R3 für Pyrazol-1-yl steht, das in 3-, 4- oder 5-Stellung einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch L1 und gegenbenenfalls Lm, welches dabei bevorzugt Chlor, Brom und/oder Methyl bedeutet. Ausgestaltungen der Verbindungen der Formel I betreffen solche der Formel I.C1 und I.C
2 In einer bevorzugten Ausgestaltung der Verbindungen I, insbesondere der Formeln I.A1 bis I.B15, steht mindestens eine Gruppe L orthoständig zu der Verknüpfungsstelle der Gruppe R3 mit dem Pyridazingerüst, insbesondere Chlor, Fluor oder Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung steht ein Heteroatom des Heteroaroma- ten R3 orthoständig zu der Verknüfungsstelle.
Der Index m steht, sofern strukturell möglich, bevorzugt für 1 bis 4, wobei die Gruppen L gleichartig oder verschieden sein können. Sofern die heteroaromatischen Gruppen R3 neben einer Gruppe L1 weitere Substituenten L tragen, sind diese bevorzugt ausgewählt unter: Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl und Haloalkyl. In einer weiteren Ausgestaltung sind die optionalen Substituenten L ausgewählt unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy. In einer weiteren Ausgestaltung sind die optionalen Substituenten L ausgewählt unter Chlor, Methyl und Methoxy. Eine weitere Ausgestaltung betrifft heteroaromatischen Gruppen R3, welche neben einer Gruppe L1 durch Chlor substituiert sind. Insbesondere steht R3 für Phenyl oder Pyridinyl, wobei diese einen Substituenten L1 und 0, 1 , 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 1 oder 2 Substituenten L tragen, wobei L1 und L wie oben oder wie nachfolgend beschrieben definiert sind.
Wenn R3 für Phenyl oder 2-Pyridinyl steht, tragen diese Ringe den Substituenten L1 vorzugsweise in der 3- oder insbesondere 4-Position (bezogen auf die 1 -Position der Bindung zum Pyridazinring; d.h. L1 ist besonders bevorzugt meta- oder insbesondere para-ständig zu dieser Bindungsstelle gebunden). Der Phenyl- bzw. der 2-Pyridinylring weisen gegebenenfalls noch 1 oder 2 weitere Substituenten L auf. Vorzugsweise sind diese in der 2- und/oder 6-Position des Phenylrings (bezogen auf die 1 -Position der Bindung zum Pyridazinring), d.h. ortho-ständig zur Bindungsstelle zum Pyridazinring, und beim 2-Pyridinring vorzugsweise in der 6-Position (bezogen auf die 1 -Position der Bindung zum Pyridazinring) gebunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht der Substituent L1 der Gruppe R3 für eine Gruppe L11 der Formel worin
Aα für Ci-C4-Alkylen steht;
Y0"1, Y™2 unabhängig voneinander für O, S oder NRhα stehen; "T für ORhα, SRhα oder NRhCtR'α steht; jedes Rhα und R'α unabhängig für Wasserstoff oder CrC4-AIkVl steht; und a für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
Ci-C4-Alkylen steht in Aα vorzugsweise für Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,2- oder 1 ,3-Pro- pylen oder 1 ,4-n-Butylen.
Aα steht vorzugsweise für Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,2-Propylen oder 1 ,3-Propylen und insbesondere für Methylen oder 1 ,2-Ethylen. Y™1 und Y™2 stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für O oder NRhα. Wenn Y™1 für O steht, steht vorzugsweise auch Y™2 für O. In diesem Fall steht außerdem vor- zugsweise Tα für 0RhCt. Wenn Y™1 für NRhCtR'α steht und gleichzeitig Y™2 O bedeutet, steht Tα in diesem Fall vorzugsweise für 0Rhα.
Tα steht vorzugsweise für 0RhCt oder NRhCtR'α.
Rhα und R'α stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für H, Methyl oder Ethyl. a steht vorzugsweise für 1 , 2 oder 3.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht der Substituent L1 der Gruppe R3 für eine Gruppe L12 der Formel γß.Aß.Tß worin Yß für CH2, O, S oder NRhßRlß steht; Aß für d-Cs-Alkylen steht; Tß für 0Rhß, NRhßRlß oder OC(=O)-T3ß steht; T3ß für Rhß, 0Rhß oder NRhßRlß steht; und jedes Rhß und Rlß unabhängig für H oder Ci-C4-AIkVl steht. Vorzugsweise steht Yß für CH2 oder O und speziell für O.
Aß steht vorzugsweise für Ci-Cε-Alkylen, insbesondere für Ci-C4-Alkylen. Tß steht vorzugsweise für 0Rhß oder NRhßRlß.
Rhß und Rlß stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht der Substituent L1 der Gruppe R3 für eine Gruppe L13 der Formel
.γiτ.AT-Tγ worin
Y17 für -CON Rhγ oder -COO steht; Aγ für C2-C6-Alkylen steht;
Tγ für 0Rhγ, NRhγR'γ oder OC(=O)-"Pγ steht; T3γ für Rhγ, ORhγ oder NRhγR'γ steht; und jedes Rhγ und R'γ unabhängig für H oder CrC4-AIkVl steht.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht der Substituent L1 der Gruppe R3 für eine Gruppe L14 der Formel
C(R')=C(R")-Yδ1-fAδ-Yδ2}a-Aδ-Tδ worin
R1, R" für Wasserstoff steht; Aδ für Ci-C4-Alkylen steht; Yδ1, Yδ2 unabhängig voneinander für O, S oder NRhδ stehen; Tδ für 0Rhδ, SRhδ oder NRhδRlδ steht; jedes Rhδ und Rlδ unabhängig für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht; und a für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
Ci-C4-Alkylen steht in Aδ vorzugsweise für Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,2- oder 1 ,3-Pro- pylen oder 1 ,4-n-Butylen.
Aδ steht vorzugsweise für Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,2-Propylen oder 1 ,3-Propylen und insbesondere für Methylen oder 1 ,2-Ethylen. Yδ1 und Yδ2 stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für O oder NRhδ. Wenn Yδ1 für O steht, steht vorzugsweise auch Yδ2 für O. In diesem Fall steht außerdem vorzugsweise Tδ für 0Rhδ. Wenn Yδ1 für NRhδRlδ steht und gleichzeitig Yδ2 O bedeutet, steht Tδ in diesem Fall vorzugsweise für 0Rhδ. Tδ steht vorzugsweise für 0Rhδ oder NRhδRlδ.
Rhδ und Rlδ stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für H, Methyl oder Ethyl. a steht vorzugsweise für 1 , 2 oder 3.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht der Substituent L1 der Gruppe R3 für eine Gruppe L15 der Formel C≡C-Yε1-fAε-Yε2}a-Aε-Tε worin
Aε für Ci-C4-Alkylen steht;
Yε1, Yε2 unabhängig voneinander für O, S oder NRhε stehen; Tε für 0Rhε, SRhε oder NRhεRιε steht; jedes Rhε und Rιε unabhängig für Wasserstoff oder Ci-C4-AIkVl steht; und a für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
Ci-C4-Alkylen steht in Aε vorzugsweise für Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,2- oder 1 ,3-Pro- pylen oder 1 ,4-n-Butylen. Aε steht vorzugsweise für Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,2-Propylen oder 1 ,3-Propylen und insbesondere für Methylen oder 1 ,2-Ethylen.
Yε1 und Yε2 stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für O oder NRhε. Wenn Yε1 für O steht, steht vorzugsweise auch Yε2 für O. In diesem Fall steht außerdem vorzugsweise Tε für 0Rhε. Wenn Yε1 für NRhεRιε steht und gleichzeitig Yε2 O bedeutet, steht Tε in diesem Fall vorzugsweise für 0Rhε. Tε steht vorzugsweise für 0Rhε oder NRhεRιε.
Rhε und Rιε stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für H, Methyl oder Ethyl. a steht vorzugsweise für 1 , 2 oder 3.
Besonders bevorzugt steht der Substituent L1 der Gruppe R3 für eine Gruppe L11 oder L12.
Lm ist vorzugsweise jeweils unabhängig ausgewählt aus den hierin für Lm angegebenen bevorzugten Bedeutungen, wobei es weiterhin bevorzugt sein kann, dass L ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl, insbesondere Ci-C2-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkoxycarbonyl, mehr bevorzugt ausgewählt aus Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Fluormethyl, Methoxy und Methoxycarbonyl. Bevorzugte L in ortho-Position sind Fluor, Chlor, Brom, Ci-C4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, Ci-C2-Fluoralkyl wie Trifluormethyl, und Ci-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy.
Weiterhin bevorzugt bedeuten die Substituenten L, welche an R3 = Heteroaryl, wie nachstehend erläutert, oder R3 = Phenyl gebunden sind, unabhängig voneinander:
Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarb- amoyl; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; - jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenal- kylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 1 1 gleichen oder verschiedenen
Halogenatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyloxy, Hydroximinoalkyl oder Alkox- iminoalkyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in 2,3-Position verknüpftes 1 ,3-Propandiyl, 1 ,4-Butandiyl, Methylendioxy (-0-CH2-O-) oder 1 ,2-Ethylendioxy (-0-CH2-CH2-O-), wobei diese Gruppen ein- fach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch
Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen. Für Lm kommen insbesondere folgende Gruppen in Frage: Halogen, wie Fluor oder Chlor; Cyano; Nitro; Alkoxycarbonyl; Ci-C4-Alkyl, wie Methyl; Ci-C4-Halogenalkyl, wie Trifluormethyl; CrC4-AIkOXy, wie Methoxy.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der Formeln l.a und l.b
worin die Variablen R1, R2 und R4 und L1 die oben angegebenen allgemeinen oder bevorzugten Bedeutungen haben und L' und L" für Wasserstoff stehen oder eine der für L angegebenen allgemeinen oder bevorzugten Bedeutungen haben.
Insbesondere sind im Hinblick auf ihre Verwendung die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Verbindungen I bevorzugt. Die in den Tabellen für einen Substi- tuenten genannten Gruppen stellen außerdem für sich betrachtet, unabhängig von der Kombination, in der sie genannt sind, eine besonders bevorzugte Ausgestaltung des betreffenden Substituenten dar. Tabelle 1
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 2
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 3
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 4
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 5
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 6 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für
-(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 7
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 8
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 9
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 10
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 1 1 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für
-(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 12
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 13
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 14 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für
-O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 15
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 16
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Ta- belle A entspricht
Tabelle 17
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 18
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 19 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 20
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 21
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 22
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CHs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 23
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 24
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 25
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 26
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 27 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für
-(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 28
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 29
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 30
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 31
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -0-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 32 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 33
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 34
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 35 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für
-(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 36
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 37
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 38
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 39
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 40 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 41
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 42
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 43
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 44
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 45
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 46
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CH3^ steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 47
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 48 Verbindungen der Formel l.a, in denen R1, R4 und L' für Cl, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 49
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 50
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 51
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 52
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 53 Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für
-(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 54
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 55
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 56 Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 57
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht
Tabelle 58
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 59
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 60
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 61 Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 62
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 63
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 64
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 65
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 66
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 67
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 68
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 69 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 70
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CH3^ steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 71
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 72
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 73
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 74 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für
-(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 75
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 76
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 77 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für
-(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 78
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 79
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 80
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 81
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 82 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für
-(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 83
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 84
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Ta- belle A entspricht
Tabelle 85
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 86
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 87
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 88
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 89
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 90 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 91
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 92
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 93
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 94
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CHs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 95 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 96
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für H, L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 97
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 98 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 99
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 100
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A ent- spricht
Tabelle 101
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 102
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 103 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 104
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht Tabelle 105
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 106
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 107
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 108
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Ta- belle A entspricht
Tabelle 109
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 1 10
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 1 11 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 1 12
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 1 13
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 1 14
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 1 15
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 1 16 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 1 17
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 1 18
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(CHs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 1 19 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 120
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für F, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 121
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A ent- spricht
Tabelle 122
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 123
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 124 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 125
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 126
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 127
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 128
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht
Tabelle 129
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 130
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 131
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 132 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 133
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht
Tabelle 134
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 135
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 136
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 137 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 138
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 139
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 140 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 141
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 142
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(CHs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 143
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 144
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl und L" für F, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 145 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für
-(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 146
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 147
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für
-(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 148
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 149
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 150
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 151
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 152
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 153 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für
-O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 154
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht
Tabelle 155
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 156
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 157
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 158 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für
-O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 159
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 160
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 161 Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 162
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 163
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 164
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 165
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 166 Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(CH3^ steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 167
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 168
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L" für F, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 169
Verbindungen der Formel l.a, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 170
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 171
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 172
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 173
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 174 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für
-(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 175
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 176
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 177
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 178
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 179 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für
-(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 180
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 181
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 182 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für
-O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 183
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 184
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Ta- belle A entspricht
Tabelle 185
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 186
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 187 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 188
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 189
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 190
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CHs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 191
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 192
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' und L" für Cl, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 193
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 194
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 195 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für
-(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 196
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 197
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 198
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 199
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -0-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 200 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für
-0-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 201
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 202
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 203 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für
-(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 204
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 205
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 206
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 207
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 208 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für
-O-CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 209
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 210
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 211
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 212
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 213
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 214
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CH3^ steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 215
Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 216 Verbindungen der Formel La, in denen R1, R4, L' für Cl, L" für CH3 , L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 217
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 218
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 219
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 220
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 221 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 222
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 223
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 224 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 225
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht
Tabelle 226
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 227
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 228
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 229 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 230
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 231
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 232
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 233
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 234
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 235
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 236
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 237 Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 238
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CH3^ steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 239
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 240
Verbindungen der Formel La, in denen R1 und R4 für Cl, L' und L" für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 241
Verbindungen der Formel Lb, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für
-(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 242 Verbindungen der Formel Lb, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für
-(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 243
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 244
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 245 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für
-(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 246
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 247
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 248
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 249
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 250 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für
-(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 251
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 252
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Ta- belle A entspricht
Tabelle 253
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 254
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 255
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 256
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 257
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 258 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 259
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 260
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 261
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 262
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-N(CHs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 263 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 264
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für H, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 265
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 266
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(OCH2^-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 267
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(OCH2^-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 268 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 269
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 270
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 271
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -0-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 272
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -0-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 273 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für
-0-CH2CH2-OC2Hs steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 274
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 275
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 276
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 277
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht
Tabelle 278
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 279
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 280
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 281 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 282
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht
Tabelle 283
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 284
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 285
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 286 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(CH3^ steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 287
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 288
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1, R4 und L' für Cl, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 289 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für
-(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 290
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 291
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 292
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 293
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 294 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für
-(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 295
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 296
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 297
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 298
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle
A entspricht
Tabelle 299
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabel- Ie A entspricht
Tabelle 300
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 301
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 302 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für
-O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 303
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 304
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Ta- belle A entspricht
Tabelle 305
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 306
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 307 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 308
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 309
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 310 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(CH3^ steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 311
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 312
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für F, L1 für -O-CH2CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 313
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -(OCH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 314
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -(OCH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 315 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-(OCH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 316
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -(OCH2)3-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 317
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -(OCH2)3-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 318
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -(OCH2)3-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 319
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -O-CH2CH2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 320
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -O-CH2CH2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 321
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -O-CH2CH2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 322
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -(O-CH2CH2)2-OH steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 323 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-(O-CH2CH2)2-OCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 324
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -(O-CH2CH2)2-OC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 325
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -O-CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 326
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -O-CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 327
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -O-CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 328 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-O-CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 329
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 330
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2-N(CH3)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 331 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 332
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für -O-CH2CH2CH2-N(C2H5)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der
Tabelle A entspricht Tabelle 333
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-O-CH2CH2CH2CH2-NHCH3 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle 334
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(CHs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 335
Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-NHC2H5 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht Tabelle 336 Verbindungen der Formel l.b, in denen R1 und R4 für Cl, L' für CH3, L1 für
-0-CH2CH2CH2CH2-N(C2Hs)2 steht und R2 für eine Verbindung jeweils einer Zeile der Tabelle A entspricht
Tabelle A
Neben den in den Tabellen 1 bis 336 individualisierten Verbindungen stellen auch die entsprechenden Derivate, in denen R1 und R4 Cyano bedeutet, weitere Gegenstände der Erfindung dar.
Neben den in den Tabellen 1 bis 336 individualisierten Verbindungen stellen auch die entsprechenden Derivate, in denen R1 und R4 Methoxy bedeutet, weitere Gegenstände der Erfindung dar.
Neben den in den Tabellen 1 bis 336 individualisierten Verbindungen stellen auch die entsprechenden Derivate, in denen R1 und R4 Methyl bedeutet, weitere Gegenstände der Erfindung dar.
Die Verbindungen I eignen sich als Fungizide. Sie zeichnen sich aus durch eine hervorragende Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von pflanzenpathogenen Pilzen aus der Klasse der Ascomyceten, Deuteromyceten, Basidiomyceten und Peronospo- romyceten (syn. Oomyceten). Sie sind zum Teil systemisch wirksam und können im Pflanzenschutz als Blatt-, Beiz- und Bodenfungizide eingesetzt werden.
Besondere Bedeutung haben sie für die Bekämpfung einer Vielzahl von Pilzen an verschiedenen Kulturpflanzen wie Weizen, Roggen, Gerste, Hafer, Reis, Mais, Gras, Bananen, Baumwolle, Soja, Kaffee, Zuckerrohr, Wein, Obst- und Zierpflanzen und Gemüsepflanzen wie Gurken, Bohnen, Tomaten, Kartoffeln und Kürbissen, sowie an den Samen dieser Pflanzen. Sie können auch in Kulturen, die durch Züchtung, einschließlich gentechnischer Methoden, gegen Insekten- oder Pilzbefall tolerant sind, verwendet werden. Darüber hinaus sind sie geeignet für die Bekämpfung von Botry- osphaeria Arten, Cylindrocarpon Arten, Eutypa lata, Neonectria liriodendri und Stereum hirsutum, die unter anderem das Holz oder die Wurzeln von Weinreben befallen. Speziell eignen sie sich zur Bekämpfung folgender Pflanzenkrankheiten:
Alternaria Arten an Gemüse, Raps, Zuckerrüben, Obst, Reis, Sojabohnen sowie an Kartoffeln (z.B. A. solani oder A. alternata) und Tomaten (z.B. A. solani oder A. alter- nata) und Alternaria ssp. (Ährenschwärze) an Weizen,
Aphanomyces Arten an Zuckerrüben und Gemüse, Ascochyta Arten an Getreide and Gemüse z.B. Ascochyta tritici (Blattdürre) an Weizen,
Bipolaris- und Drechslera Arten an Mais (z.B. D. maydis), Getreide, Reis und Rasen,
Blumeria graminis (Echter Mehltau) an Getreide (z.B. Weizen oder Gerste),
Botrytis cinerea (Grauschimmel) an Erdbeeren, Gemüse, Blumen, Weinreben und Weizen (Ährenschimmel),
Bremia lactucae an Salat,
Cercospora Arten an Mais, Reis, Zuckerrüben und z.B. Cercospora sojina (Blattflecken) oder Cercospora kikuchii (Blattflecken) an Sojabohnen,
Cladosporium herbarum (Ährenschwärze) an Weizen, Cochliobolus Arten an Mais, Getreide (z.B. Cochliobolus sativus) und Reis (z.B. Cochliobolus miyabeanus), Colletotricum Arten an Baumwolle und z.B. Colletotrichum truncatum (Antracnose) an Sojabohnen
Corynespora cassiicola (Blattflecken) an Sojabohnen,
Dematophora necatrix (Wurzel-/Stengelfäule) an Sojabohnen, Diaporthe phaseolorum (Stengelkrankheit) an Sojabohnen,
Drechslera Arten, Pyrenophora Arten an Mais, Getreide, Reis und Rasen, an Gerste (z.B. D. teres) und an Weizen (z.B. D. tritici-repentis),
Esca an Weinrebe, verursacht durch Phaeoacremonium chlamydosporium, Ph. AIe- ophilum, und Formitipora punctata (syn. Phellinus punctatus), Elsinoe ampelina an Weinrebe,
Epicoccum spp. (Ährenschwärze) an Weizen,
Exserohilum Arten an Mais,
Erysiphe cichoracearum und Sphaerotheca fuliginea an Gurkengewächsen,
Fusarium und Verticillium Arten an verschiedenen Pflanzen: z.B. F. graminearum o- der F. culmorum (Wurzelfäule) an Getreide (z.B. Weizen oder Gerste) oder z.B. F. o- xysporum an Tomaten und Fusarium solani (Stengelkrankheit) an Sojabohnen
Gaeumanomyces graminis (Wurzelschwärze) an Getreide (z.B. Weizen oder Gerste),
Gibberella Arten an Getreide und Reis (z.B. Gibberella fujikuroi),
Glomerella cingulata an Weinrebe und anderen Pflanzen, Grainstaining complex an Reis,
Guignardia budwelli an Weinrebe,
Helminthosporium Arten an Mais und Reis, lsariopsis clavispora an Weinrebe,
Macrophomina phaseolina (Wurzel-/Stengelfäule) an Sojabohnen, Michrodochium nivale (Schneeschimmel) an Getreide (z.B. Weizen oder Gerste),
Microsphaera diffusa (Echter Mehltau) an Sojabohnen,
Mycosphaerella Arten an Getreide, Bananen und Erdnüssen, wie z.B. M. graminicola an Weizen oder M. fijiensis an Bananen,
Peronospora Arten an Kohl (z.B. P. brassicae), Zwiebelgewächsen (z.B. P. destruc- tor) und z.B. Peronospora manshurica (Falscher Mehltau) an Sojabohnen
Phakopsara pachyrhizi (Soja-Rost) und Phakopsara meibomiae (Soja-Rost) an Sojabohnen,
Phialophora gregata (Stengelkrankheit) an Sojabohnen
Phomopsis Arten an Sonnenblumen, Weinrebe (z.B. P. viticola) und Sojabohnen (z.B. Phomopsis phaseoli),
Phytophthora Arten an verschiedenen Pflanzen z.B. P. capsici an Paprika, Phy- topthora megasperma (Blatt-/Stengelfäule) an Sojabohnen, Phytophthora infestans an Kartoffeln und Tomaten,
Plasmopara viticola an Weinreben, Podosphaera leucotricha an Apfel,
Pseudocercosporella herpotrichoides (Halmbruch) an Getreide (Weizen oder Gerste), Pseudoperonospora an verschiedenen Pflanzen z.B. P. cubensis an Gurke oder P. humili an Hopfen,
Pseudopezicula tracheiphilai an Weinrebe,
Puccinia Arten an verschiedenen Pflanzen z.B. P. triticina, P. striformins, P. hordei oder P. graminis an Getreide (z.B. Weizen oder Gerste) oder an Spargel (z.B. P. aspa- ragi),
Pyricularia oryzae, Corticium sasakii, Sarocladium oryzae, S. attenuatum, Pyrenophora tritici-repentis (Blattdürre) an Weizen oder Pyrenophora teres (Netzflecken) an Gerste, Entyloma oryzae an Reis,
Pyricularia grisea an Rasen und Getreide,
Pythium spp. an Rasen, Reis, Mais, Weizen, Baumwolle, Raps, Sonnenblumen, Zuckerrüben, Gemüse und anderen Pflanzen (z.B. P. ultiumum oder P. aphanidermatum),
Ramularia collo-cygni (Ramularia/Sonnenbrand-Komplex/Physiological leaf spots) an Gerste,
Rhizoctonia Arten an Baumwolle, Reis, Kartoffeln, Rasen, Mais, Raps, Kartoffeln, Zuckerrüben, Gemüse und an verschiedenen weiteren Pflanzen z.B. Rhizoctonia sola- ni (Wurzel-/Stengelfäule) an Sojabohnen oder Rhizoctonia cerealis (Spitzer Augenfleck) an Weizen oder Gerste, Rhynchosporium secalis an Gerste (Blattflecken), Roggen und Triticale,
Sclerotinia Arten an Raps, Sonnenblumen und z.B. Sclerotinia sclerotiorum (Stengelkrankheit) oder Sclerotinia rolfsii (Stengelkrankheit) an Sojabohnen,
Septoria glycines (Blattflecken) an Sojabohnen,
Septoria tritici (Blattseptoria) und Stagonospora nodorum an Weizen, Erysiphe (syn. Uncinula) necator an Weinrebe,
Setospaeria Arten an Mais und Rasen,
Sphacelotheca reilinia an Mais,
Stagonospora nodorum (Ährenseptoria) an Weizen,
Thievaliopsis Arten an Sojabohnen und Baumwolle, Tilletia Arten an Getreide,
Typhula incarnata (Schneefäule) an Weizen oder Gerste,
Ustilago Arten an Getreide, Mais (z.B. U. maydis) und Zuckerrohr,
Venturia Arten (Schorf) an Äpfeln (z.B. V. inaequalis) und Birnen.
Die Verbindungen I eignen sich außerdem zur Bekämpfung von Schadpilzen im Materialschutz (z.B. Holz, Papier, Dispersionen für den Anstrich, Fasern bzw. Gewebe) und im Vorratsschutz. Im Holzschutz finden insbesondere folgende Schadpilze Beachtung: Ascomyceten wie Ophiostoma spp., Ceratocystis spp., Aureobasidium pullulans, Sclerophoma spp., Chaetomium spp., Humicola spp., Petriella spp., Trichurus spp.; Basidiomyceten wie Coniophora spp., Coriolus spp., Gloeophyllum spp., Lentinus spp., Pleurotus spp., Poria spp., Serpula spp. und Tyromyces spp., Deuteromyceten wie Aspergillus spp., Cladosporium spp., Penicillium spp., Trichoderma spp., Alternaria spp., Paecilomyces spp. und Zygomyceten wie Mucor spp., darüber hinaus im Materialschutz folgende Hefepilze: Candida spp. und Saccharomyces cerevisae.
Die Verbindungen I werden angewendet, indem man die Pilze oder die vor Pilzbefall zu schützenden Pflanzen, Saatgüter, Materialien oder den Erdboden mit einer fungizid wirksamen Menge der Wirkstoffe behandelt. Die Anwendung kann sowohl vor als auch nach der Infektion der Materialien, Pflanzen oder Samen durch die Pilze erfolgen.
Die fungiziden Mittel enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 Gew.-% Wirkstoff. Die Aufwandmengen liegen bei der Anwendung im Pflanzenschutz je nach Art des gewünschten Effektes zwischen 0,01 und 2,0 kg Wirkstoff pro ha.
Bei der Saatgutbehandlung werden im allgemeinen Wirkstoffmengen von 1 bis 1000 g/100 kg, vorzugsweise 5 bis 100 g/100 kg Saatgut benötigt.
Bei der Anwendung im Material- bzw. Vorratsschutz richtet sich die Aufwandmenge an Wirkstoff nach der Art des Einsatzgebietes und des gewünschten Effekts. Übliche Aufwandmengen sind im Materialschutz beispielsweise 0,001 g bis 2 kg, vorzugsweise 0,005 g bis 1 kg Wirkstoff pro Kubikmeter behandelten Materials.
Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen Kristallmodifikationen vor- liegen, die sich in der biologischen Wirksamkeit unterscheiden können. Sie sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen I können in die üblichen Formulierungen überführt werden, z.B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Stäube, Pulver, Pasten und Granulate. Die Anwendungsform richtet sich nach dem jeweiligen Verwendungszweck; sie soll in jedem Fall eine feine und gleichmäßige Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung gewährleisten.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und Trägerstoffen beziehungsweise Lösungsmitteln oder Trägerstoffen, gewünschtenfalls unter Verwendung weiterer Hilfsstoffe wie von Emulgiermitteln oder Dispergiermitteln. Dabei können einzelne Stoffe auch unterschiedliche Funktionen erfüllen. Als Lösungsmittel, Trägerstoffe oder Hilfsstoffe kommen dafür im wesentlichen in Betracht:
Wasser, aromatische Lösungsmittel (z.B. Solvesso® Produkte, XyIoI), Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Alkohole (z.B. Methanol, Butanol, Pentanol, Benzylalkohol), Ke- tone (z.B. Cyclohexanon, gamma-Butryolacton), Pyrrolidone (NMP, NOP), Acetate (Glykoldiacetat), Glykole, Dimethylfettsäureamide, Fettsäuren und Fettsäureester. Grundsätzlich können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden.
Trägerstoffe wie natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Krei- de) oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate);
Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen- Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate) und Dispergiermittel wie Lignin- Sulfitablaugen und Methylcellulose.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in fester Form oder in flüssiger Form formuliert sein. Je nach Ausgestaltung können die erfindungsgemäßen Zu- sammensetzungen noch Hilfsmittel und/oder Träger enthalten, wie sie in Pflanzenschutzmitteln oder in Mitteln für den Materialschutz üblich sind. Zu den Hilfsmitteln zählen insbesondere konventionelle oberflächenaktive Substanzen und sonstige im Pflanzen- und Materialschutz übliche Additive und Trägerstoffe, die fest oder flüssig sein können. Zu den oberflächenaktiven Substanzen zählen insbesondere Tenside, insbe- sondere solche, die Netzmitteleigenschaften haben. Zu den sonstigen Hilfsmitteln (Additive) zählen insbesondere Verdickungsmittel, Entschäumer, Konservierungsmittel, Frostschutzmittel, Stabilisierungsmittel, Anticaking-Mittel bzw. Rieselhilfsmittel und Puffer.
Prinzipiell brauchbare konventionelle oberflächenaktive Substanzen sind anionische, nichtionische und amphotere Tenside, einschließlich Polymer-Tenside, wobei das Molekulargewicht der Tenside typischerweise einen Wert von 2000 Dalton und insbesondere 1000 Dalton nicht überschreiten wird (Zahlenmittel).
Zu den anionischen Tensiden gehören beispielsweise Carboxylate, insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze von Fettsäuren, z. B. Kaliumstearat, die üblicher- weise auch als Seifen bezeichnet werden; Acylglutamate; Sarkosinate, z. B. Natrium- lauroylsarkosinat; Taurate; Methylcellulosen; Alkylphosphate, insbesondere Mono- und Diphosphorsäurealkylester; Sulfate, insbesondere Alkylsulfate und Alkylethersulfate; Sulfonate, weitere Alkyl- und Alkylarylsulfonate, insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze von Arylsulfonsäuren sowie alkylsubstituierten Arylsulfonsäuren, Al- kylbenzolsulfonsäuren, wie beispielsweise Lignin- und Phenolsulfonsäure, Naphthalin- und Dibutylnaphthalinsulfonsäuren, oder Dodecylbenzolsulfonate, Alkylnaphthalinsul- fonate, Alkylmethylestersulfonate, Kondensationsprodukte von sulfoniertem Naphthalin und Derivaten davon mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte von Naphthalinsulfon- säuren, Phenol- und/oder Phenolsulfonsäuren mit Formaldehyd oder mit Formaldehyl und Harnstoff, Mono- oder Dialkylbernsteinsäureestersulfonate; sowie Eiweißhydroly- sate und Lignin-Sulfitablaugen. Die zuvor genannten Sulfonsäuren werden vorteilhafterweise in Form ihrer neutralen oder gegebenenfalls basischen Salze verwendet. Zu den nichtionischen Tensiden gehören beispielsweise:
Fettalkoholalkoxylate und Oxoalkoholalkoxylate, insbesondere Ethoxylate und Propoxylate mit Alkoxilierungsgraden von üblicherweise 2 bis 100 und insbesondere 3 bis 50, z. B. Alkoxylate von Cs-Cso-Alkanolen oder Alk(adi)enolen, z. B. von iso-Tridecylalkohol, Laurylalkohol, Oleylalkohol oder Stearylalkohol sowie deren Ci-C4-Alkylether und Ci-C4-Alkylester z.B. deren Acetate; alkoxylierte tierische und/oder pflanzliche Fette und/oder Öle, beispielsweise Maisölethoxylate, Rizinusölethoxylate, Talgfettethoxylate,
Glycerinester, wie beispielsweise Glycerinmonostearat, Alkylphenolalkoxylate, wie beispielsweise ethoxyliertes iso-Octyl-, Octyl- oder Nonylphenol, Tributylphenolpolyoxyethylenether,
Fettaminalkoxylate, Fettsäureamid- und Fettsäurediethanolamidalkoxylate, insbesondere deren Ethoxylate, - Zuckertenside, Sorbitester, wie beispielsweise Sorbitanfettsäureester (Sorbitan- monooleat, Sorbitantristearat), Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Alkylpo- lyglycoside, N-Alkylgluconamide, Alkylmethylsulfoxide,
Alkyldimethylphosphinoxide, wie beispielsweise Tetradecyldimethylphosphinoxid. Zu den amphoteren Tensiden gehören beispielsweise Sulfobetaine, Carboxybetaine und Alkyldimethylaminoxide, z. B. Tetradecyldimethylaminoxid.
Weitere Tenside, die hier beispielhaft genannt werden sollen, sind Perfluortenside, Silikontenside, Phospholipide, wie beispielsweise Lecithin oder chemisch modifizierte Lecithine, Aminosäuretenside, z. B. N-Lauroylglutamat. Zur Herstellung von direkt versprühbaren Lösungen, Emulsionen, Pasten oder Öldis- persionen kommen Mineralölfraktionen von mittlerem bis hohem Siedepunkt, wie Kero- sin oder Dieselöl, ferner Kohlenteeröle sowie Öle pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, aliphatische, cyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Xy- lol, Paraffin, Tetrahydronaphthalin, alkylierte Naphthaline oder deren Derivate, Metha- nol, Ethanol, Propanol, Butanol, Cyclohexanol, Cyclohexanon, Isophoron, stark polare Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder Wasser in Betracht.
Pulver-, Streu- und Stäubemittel können durch Mischen oder gemeinsames Vermählen der aktiven Komponenten A und B sowie, soweit vorhanden, weiteren Wirkstoffen mit mindestens einem festen Trägerstoff hergestellt werden. Granulate, z.B. Umhüllungs-, Imprägnierungs- und Homogengranulate, können durch Bindung der Wirkstoffe an mindestens einen festen Trägerstoff hergestellt werden. Feste Trägerstoffe sind z.B. Mineralerden, wie Kieselgele, Silikate, Talkum, Kaolin, Attaclay, Kalkstein, Kalk, Kreide, Bolus, Löß, Ton, Dolomit, Diatomeenerde, Calcium- und Magnesiumsulfat, Magnesiumoxid, gemahlene Kunststoffe, Düngemittel wie Am- moniumsulfat, Ammoniumphosphat, Ammoniumnitrat, Harnstoffe und pflanzliche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrinden-, Holz- und Nussschalenmehl, Cellulosepulver und andere feste Trägerstoffe.
Die Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten im allgemeinen 0,01 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 90 Gew.-% der Verbindungen I und II. Die Wirkstoffe werden dabei bevorzugt in einer Reinheit von 90% bis 100%, vorzugsweise 95% bis 100% eingesetzt.
Für die Saatgutbehandlung ergeben die betreffenden Formulierungen nach zwei- bis zehnfacher Verdünnung Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 40 Gew.-% in den fertig verwendbaren Zubereitungen. Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,01 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 90 Gew.-% des Wirkstoffs. Die Wirkstoffe werden dabei in einer Reinheit von 90% bis 100%, vorzugsweise 95% bis 100% (nach NMR-Spektrum) eingesetzt.
Beispiele für Formulierungen sind: 1. Produkte zur Verdünnung in Wasser A Wasserlösliche Konzentrate (SL, LS) 10 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden mit 90 Gew.-Teilen Wasser oder einem wasserlöslichen Lösungsmittel gelöst. Alternativ werden Netzmittel oder andere Hilfsmittel zugefügt. Bei der Verdünnung in Wasser löst sich der Wirkstoff. Man erhält auf diese Weise eine Formulierung mit 10 Gew.-% Wirkstoffgehalt.
B Dispergierbare Konzentrate (DC) 20 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden in 70 Gew.-Teilen Cyclohexanon unter Zusatz von 10 Gew.-Teilen eines Dispergiermittels z.B. Polyvinylpyrrolidon gelöst. Bei Verdünnung in Wasser ergibt sich eine Dispersion. Der Wirkstoffgehalt beträgt 20 Gew.-%
C Emulgierbare Konzentrate (EC)
15 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden in 75 Gew.-Teilen XyIoI unter Zusatz von Ca- Dodecylbenzolsulfonat und Ricinusölethoxylat (jeweils 5 Gew.-Teile) gelöst. Bei der Verdünnung in Wasser ergibt sich eine Emulsion. Die Formulierung hat 15 Gew.-% Wirkstoffgehalt.
D Emulsionen (EW, EO, ES)
25 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden in 35 Gew.-Teile XyIoI unter Zusatz von Ca- Dodecylbenzolsulfonat und Ricinusölethoxylat (jeweils 5 Gew.-Teile) gelöst. Diese Mischung wird mittels einer Emulgiermaschine (z.B. Ultraturax) in 30 Gew.Teile Wasser gegeben und zu einer homogenen Emulsion gebracht. Bei der Verdünnung in Wasser ergibt sich eine Emulsion. Die Formulierung hat einen Wirkstoffgehalt von 25 Gew.-%.
E Suspensionen (SC, OD, FS) 20 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden unter Zusatz von 10 Gew.-Teilen Dispergier- und Netzmitteln und 70 Gew.-Teilen Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in einer Rührwerkskugelmühle zu einer feinen Wirkstoffsuspension zerkleinert. Bei der Verdünnung in Wasser ergibt sich eine stabile Suspension des Wirkstoffs. Der Wirkstoffgehalt in der Formulierung beträgt 20 Gew.-% . F Wasserdispergierbare und wasserlösliche Granulate (WG, SG)
50 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden unter Zusatz von 50 Gew-Teilen Dispergier- und Netzmitteln fein gemahlen und mittels technischer Geräte (z.B. Extrusion, Sprühturm, Wirbelschicht) als wasserdispergierbare oder wasserlösliche Granulate hergestellt. Bei der Verdünnung in Wasser ergibt sich eine stabile Dispersion oder Lösung des Wirk- Stoffs. Die Formulierung hat einen Wirkstoffgehalt von 50 Gew.-%.
G Wasserdispergierbare und wasserlösliche Pulver (WP, SP, SS, WS) 75 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden unter Zusatz von 25 Gew.-Teilen Dispergier- und Netzmitteln sowie Kieselsäuregel in einer Rotor-Strator Mühle vermählen. Bei der Verdünnung in Wasser ergibt sich eine stabile Dispersion oder Lösung des Wirkstoffs. Der Wirkstoffgehalt der Formulierung beträgt 75 Gew.-%.
H Gelformulierungen (GF) In einer Kugelmühle werden 20 Gew.-Teile der Wirkstoffe, 10 Gew.-Teile Dispergier- mittel, 1Gew.-Teil Quellmittel („gelling agent") und 70 Gew.-Teile Wasser oder eines organischen Lösungsmittels zu einer feinen Suspension vermählen. Bei der Verdünnung mit Wasser ergibt sich eine stabile Suspension mit 20 Gew.-% Wirkstoffgehalt.
2. Produkte für die Direktapplikation I Stäube (DP, DS)
5 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden fein gemahlen und mit 95 Gew.-Teilen feinteiligem Kaolin innig vermischt. Man erhält dadurch ein Stäubemittel mit 5 Gew.-% Wirkstoffgehalt. J Granulate (GR, FG, GG, MG) 0,5 Gew-Teile der Wirkstoffe werden fein gemahlen und mit 99,5 Gewichtsteilen Trägerstoffe verbunden. Gängige Verfahren sind dabei die Extrusion, die Sprühtrocknung oder die Wirbelschicht. Man erhält dadurch ein Granulat für die Direktapplikation mit 0,5 Gew.-% Wirkstoffgehalt. K ULV- Lösungen (UL) 10 Gew.-Teile der Wirkstoffe werden in 90 Gew.-Teilen eines organischen Lösungsmittel z.B. XyIoI gelöst. Dadurch erhält man ein Produkt für die Direktapplikation mit 10 Gew.-% Wirkstoffgehalt.
Für die Saatgutbehandlung werden üblicherweise wasserlösliche Konzentrate (LS), Suspensionen (FS), Stäube (DS), wasserdispergierbare und wasserlösliche Pulver (WS, SS), Emulsionen (ES), emulgierbare Konzentrate (EC) und Gelformulierungen (GF) verwendet. Diese Formulierungen können auf das Saatgut unverdünnt oder, bevorzugt, verdünnt angewendet werden. Die Anwendung kann vor der Aussaat erfolgen. Die Wirkstoffe können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder den daraus bereiteten Anwendungsformen, z.B. in Form von direkt versprühbaren Lösungen, PuI- vern, Suspensionen oder Dispersionen, Emulsionen, Öldispersionen, Pasten, Stäubemitteln, Streumitteln, Granulaten durch Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Gießen angewendet werden. Die Anwendungsformen richten sich ganz nach den Verwendungszwecken; sie sollten in jedem Fall möglichst die feinste Verteilung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gewährleisten. Wässrige Anwendungsformen können aus Emulsionskonzentraten, Pasten oder netzbaren Pulvern (Spritzpulver, Öldispersionen) durch Zusatz von Wasser bereitet werden. Zur Herstellung von Emulsionen, Pasten oder Öldispersionen können die Substanzen als solche oder in einem Öl oder Lösungsmittel gelöst, mittels Netz-, Haft-, Dispergier- oder Emulgiermitttel in Wasser homogenisiert werden. Es können aber auch aus wirksamer Substanz Netz-, Haft-, Dispergier- oder Emulgiermittel und eventuell Lösungsmittel oder Öl bestehende Konzentrate hergestellt werden, die zur Verdünnung mit Wasser geeignet sind.
Die Wirkstoffkonzentrationen in den anwendungsfertigen Zubereitungen können in größeren Bereichen variiert werden. Im allgemeinen liegen sie zwischen 0,0001 und 10%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 %. Die Wirkstoffe können auch mit gutem Erfolg im Ultra-Low-Volume-Verfahren (ULV) verwendet werden, wobei es möglich ist, Formulierungen mit mehr als 95 Gew.-% Wirkstoff oder sogar den Wirkstoff ohne Zusätze auszubringen.
Zu den Wirkstoffen können Öle verschiedenen Typs, Netzmittel, Adjuvante, Herbizi- de, Fungizide, andere Schädlingsbekämpfungsmittel, Bakterizide, gegebenenfalls auch erst unmittelbar vor der Anwendung (Tankmix), zugesetzt werden. Diese Mittel können zu den erfindungsgemäßen Mitteln im Gewichtsverhältnis 1 :100 bis 100:1 , bevorzugt 1 :10 bis 10:1 zugemischt werden. Als Adjuvante in diesem Sinne kommen insbesondere in Frage: organisch modifizier- te Polysiloxane, z.B. Break Thru S 240®; Alkoholalkoxylate, z. B. Atplus 245®, Atplus MBA 1303®, Plurafac LF 300® und Lutensol ON 30®; EO-PO-Blockpolymerisate, z. B. Pluronic RPE 2035® und Genapol B®; Alkoholethoxylate, z. B. Lutensol XP 80®; und Natriumdioctylsulfosuccinat, z. B. Leophen RA®. Die erfindungsgemäßen Mittel können in der Anwendungsform als Fungizide auch zusammen mit anderen Wirkstoffen vorliegen, der z.B. mit Herbiziden, Insektiziden,
Wachstumsregulatoren, Fungiziden oder auch mit Düngemitteln. Beim Vermischen der Verbindungen (I) bzw. der sie enthaltenden Mittel mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere Fungiziden, kann beispielsweise in vielen Fällen das Wirkungsspektrum verbreitert werden oder Resistenzentwicklungen vorgebeugt werden. In vielen Fällen erhält man dabei synergistische Effekte. Die Fungizide werden bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Gruppen. Bevorzugte Vertreter aus diesen Gruppen sind in der Tabelle B genannt.
Strobilurine, Carbonsäureamide wie Carbonsäureanilide, Carbonsäuremorpholide, Benzoesäureamide, sonstige Carbonsäureamide, Azole wie Triazole, Imidazole, Ben- zimidazole, Sonstige, stickstoffhaltige Heterocyclylverbindungen wie Pyridine, Pyrimi- dine, Pyrrole, Morpholine, Dicarboximide, sonstige stickstoffhaltige Heterocyclylverbindungen, Thio- und Dithiocarbamate, Carbamate, Guanidine, Antibiotika, Nitrophenylde- rivate, Organometallverbindungen, Schwefelhaltige Heterocyclylverbindungen, Organophosphorverbindungen, Organochlorverbindungen, anorganische Wirkstoffe, Sonsti- ge Fungizide.
Demgemäß betrifft die vorliegenden Erfindung ferner die in der Tabelle B aufgeführten Zusammensetzungen, wobei jeweils eine Zeile der Tabelle B einer fungiziden Zusammensetzung entspricht, umfassend eine Verbindung der Formel I (Komponente 1), welche vorzugsweise eine der hierin als bevorzugt beschriebenen Verbindungen ist, und den jeweils in der betreffenden Zeile angegebenen weiteren Wirkstoff (Komponente 2). Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung ist Komponente 1 in jeder Zeile der Tabelle B jeweils eine der in den Tabellen 1 bis 336 spezifisch individualisierten Verbindungen der Formel I.
Tabelle B
Zeile Komponente 1 Komponente 2
B-1 eine Verbindung der Formel I Azoxystrobin
Die voranstehend als Komponente 2 genannten Wirkstoffe II, ihre Herstellung und ihre Wirkung gegen Schadpilze sind allgemein bekannt (vgl.: http://www.hci rss.demon.co.uk/index.html); sie sind kommerziell erhältlich. Die nach IUPAC benannten Verbindungen, ihre Herstellung und ihre fungizide Wirkung sind e- benfalls bekannt [vgl. EP-A 226 917; EP-A 10 28 125; EP-A 10 35 122; EP-A 12 01 648; WO 98/46608; WO 99/24413; WO 03/14103; WO 03/053145; WO 03/066609; WO 04/049804]. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel, das wenigs- tens ein erfindungsgemäßes Pyridazin und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Pyridazine der Formel I, insbesondere der in der vorhergehenden Beschreibung als bevorzugt beschriebenen Pyridazine der Formel I, und/oder der pharmazeu- tisch annehmbaren Salze davon, insbesondere deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
Die erfindungsgemäßen Pyridazine der Formel I, insbesondere die in der vorhergehenden Beschreibung als bevorzugt beschriebenen erfindungsgemäßen Pyridazine der Formel I, und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze inhibieren effektiv das Wachstum und/oder die Vermehrung von Tumorzellen, wie das in Standardtests an
Tumorzelllinien, wie HeLa, MCF-7 und COLO 205, gezeigt werden kann. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Pyrimidine der Formel I im Allgemeinen ICso-Werte < 10"6 mol/l (d.h. < 1 μM), vorzugsweise ICso-Werte < 10"7 mol/l (d.h. < 100 nM) für ZeII- zyklusinhibierung in HeLa Zellen. Die erfindungsgemäßen Pyridazine der Formel I, insbesondere die in der vorhergehenden Beschreibung als bevorzugt beschriebenen erfindungsgemäßen Pyridazine der Formel I, und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze sind für die Behandlung, Inhibierung oder Kontrolle des Wachstums und/oder der Vermehrung von Tumorzellen und damit verbundenen Erkrankungen geeignet. Dementsprechend sind sie für die Krebstherapie bei warmblütigen Wirbeltieren, d.h. von Säugetieren und Vögeln, insbe- sondere bei Menschen, aber auch bei anderen Säugetieren, insbesondere bei Nutz- und Hautieren, wie Hund, Katze, Schwein, Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege, Bison etc.), Pferd und Vögel, wie Huhn, Truthahn, Ente, Gans, Perlhuhn und dergleichen, geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Pyridazine der Formel I, vor allem die in der vorhergehenden Beschreibung als bevorzugt beschriebenen erfindungsgemäßen Pyridazine der Formel I, und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Therapie von Krebs oder krebsartigen Erkrankungen der folgenden Organe geeignet: Brust, Lunge, Darm, Prostata, Haut (Melanom), Niere, Blase, Mund, Larynx, Speiseröhre, Magen, Ovarien, Bauchspeicheldrüse, Leber und Gehirn. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten neben dem erfindungsgemäßen Pyridazin I und/oder deren pharamazeutisch verträglichem Salz wenigstens gegebenenfalls einen geeigneten Träger. Geeignete Träger sind beispielsweise die für pharmazeutische Formulierungen üblicherweise verwendeten Lösungsmittel, Träger, Excipienten, Bindemittel und dergleichen, die nachstehend für einzelne Verabrei- chungsarten beispielhaft beschrieben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können auf übliche Weise verabreicht werden, z.B. oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger gemischt werden; er kann in eine harte oder weiche Gelatinekapsel eingebettet, zu Tabletten gepresst oder direkt mit dem Essen/Futter vermischt werden. Der Wirkstoff kann mit Excipienten gemischt und in Form unverdaulicher Tabletten, Bukkaltabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln, Suspensionen, Säften, Sirups und dergleichen verabreicht werden. Solche Zubereitungen sollten wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Die Zusammensetzung der Zubereitung kann natürlich variieren. Üblicher- weise enthält sie 2 bis 60 Gew.-% Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Zubereitung (Dosiereinheit). Bevorzugte Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindung I enthalten 10 bis 1000 mg Wirkstoff pro orale Dosiereinheit.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können außerdem folgende Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie Traganth, Acacia, Maisstärke oder Gelatine, Excipienten, wie Dicalciumphosphat, Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süßungsmitel, wie Saccharose, Lactose, oder Saccharin, und/oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminze, Vanille und dergleichen. Kapseln können außerdem einen flüssigen Träger enthalten. Auch andere Stoffe, die die Beschaffenheit der Dosiereinheit verändern, können einge- setzt werden. Beispielsweise können Tabletten, Pillen und Kapseln mit Schellack, Zucker oder Gemischen davon überzogen werden. Sirups oder Säfte können neben dem Wirkstoff noch Zucker (oder andere Süßungsmittel), Methyl- oder Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und/oder einen Geschmacksstoff enthalten. Natürlich müssen die Bestandteile der Wirkstoffzubereitungen in den eingesetzten Mengen pharmazeutisch rein und nichttoxisch sein. Des Weiteren können die Wirkstoffe als Zubereitungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, z.B. als Retard-Präparate, formu- liert werden.
Die Wirkstoffe können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe oder ihrer Salze können mit Wasser unter Verwendung geeigneter Netzmittel, wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Dispersionen können auch mit Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemische davon in Ölen hergestellt werden. Häufig enthalten diese Zubereitungen außerdem ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Für Injektionen vorgesehenen Zubereitungen umfassen sterile wässrige Lösungen und Dispersionen sowie sterile Pulver zur Herstellung steriler Lösungen und Dispersionen. Die Zubereitung muss ausreichend flüssig sein, so dass sie injizierbar ist. Sie muss unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und gegen die Kontamination mit Mikroorganismen geschützt sein. Beim Träger kann es sich um ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium handeln, z.B. um Wasser, Ethanol, Polyole (z.B. Glycerin, Propylenglykol oder flüssiges Polyethylenglykol), Gemische davon und/oder Pflanzenöle.
Synthesebeispiele
Die in den nachstehenden Synthesebeispielen wiedergegebenen Vorschriften wurden unter entsprechender Abwandlung der Ausgangsverbindungen zur Gewinnung weiterer Verbindungen I benutzt. Die so erhaltenen Verbindungen sind in der anschließenden Tabelle mit physikalischen Angaben aufgeführt.
Die HPLC-Retentionszeiten (RT) in den folgenden Beispielen wurden unter Verwendung der RP-18 Säule Chromolith Speed ROD (Fa. Merck KgaA, Deutschland) mit dem Eluenten Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA) / Wasser + 0,1 % TFA in einem Gradienten von 5:95 bis 95:5 in 5 min bei 400C bestimmt. Massensprektrometrie erfolgte unter Quadropol Elektrospray Ionisation, 80 V (positiv Modus).
Beispiel 1 : Herstellung von (3-{4-[3-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-6-methyl-pyridazin-4-yl]- 3,5-difluor-phenoxy}-propyl)-dimethylamin [1-1]
Stufe 1 : 4-[3-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-6-methyl-pyridazin-4-yl)-3,5-difluor-phenol 0,2g 3-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-4-(2,6-difluor-4-methoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin (vgl. WO 2005/121 104) und 1 ml 1 M BBr3-Lösung in Methylenchlorid wurden etwa 6 Std. bei 20 bis 25°C gerührt. Anschließend hydrolylsierte man die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahierte die wässrige Phase mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 0,2g der Titelverbindung als helle Kristallmasse. 1H-NMR (CDCI3, δ in ppm): 7,35 (d, 2H); 7,1 (s, br, 1 H); 7,05 (d, 2H); 6,4 (d, 2H); 2,55 (s, 3H)
Stufe 2: (3-{4-[3-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-6-methyl-pyridazin-4-yl]-3,5-difluor-phen- oxy}-propyl)-dimethylamin 0,2g 4-[3-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-6-methyl-pyridazin-4-yl)-3,5-difluor-phenol (aus Stufe 1), 0,1 g Dimethylaminopropanol und 0,3 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydro- furan wurden mit 0,2g Diethylazodicarboxylat versetzt und ca. 1 Std. bei 20 bis 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand mittels MPLC über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester-Gemischen gereinigt. Der nach Einengen des Eluats erhaltene Rückstand kristallisierte und wurde mit Hexan/Diisopropylether digeriert. Man erhielt 0,13g der Titelverbindung als farblose Kristallmasse vom Fp 1 12 - 1 13°C.
1H-NMR (CDCI3, δ in ppm): 7,3 (d, 2H); 7,0 (d, 2H); 6,4 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,4 (t, 2H); 2,25 (s, 6H); 1 ,9 (m, 2H)
Beispiele für die Wirkung gegen Schadpilze
Die fungizide Wirkung der Verbindungen der Formel I ließ sich durch die folgenden Versuche zeigen:
Die Wirkstoffe wurden getrennt als eine Stammlösung aufbereitet mit 25 mg Wirkstoff, welcher mit einem Gemisch aus Aceton und/oder DMSO und dem Emulgator Uniperol® EL (Netzmittel mit Emulgier- und Dispergierwirkung auf der Basis ethoxylier- ter Alkylphenole) im Volumen-Verhältnis Lösungsmittel-Emulgator von 99 zu 1 ad 10 ml aufgefüllt wurde. Anschließend wurde ad 100 ml mit Wasser aufgefüllt. Diese Stammlösung wurde mit dem beschriebenen Lösungsmittel-Emulgator-Wasser Gemisch zu der unten angegeben Wirkstoffkonzentration verdünnt. Alternativ dazu wurden die Wirkstoffe als handelsübliche Fertigformulierung verwendet und mit Wasser auf die angegebene Wirkstoffkonz. verdünnt.
Anwendungsbeispiel 1 - Aktivität gegen die Krautfäule an Tomaten verursacht durch Phytophthora infestans bei protektiver Behandlung
Blätter von getopften Tomatenpflanzen wurden mit einer wässriger Suspension in der unten angegebenen Wirkstoffkonzentration bis zur Tropfnässe besprüht. Am folgenden Tag wurden die Blätter mit einer wässrigen Sporangienaufschwemmung von Phytophthora infestans inokuliert. Anschließend wurden die Pflanzen in einer wasserdampf-gesättigten Kammer bei Temperaturen zwischen 18 und 200C aufgestellt. Nach 6 Tagen hatte sich die Krautfäule auf den unbehandelten, jedoch infizierten Kontrollpflanzen so stark entwickelt, dass der Befall visuell in % ermittelt werden konnte. In diesem Test zeigten die mit 250 ppm des Wirkstoffs 1-1 behandelten Pflanzen keinen Befall, während die unbehandelten Pflanzen zu 80% befallen waren.
Anwendungsbeispiel 2 - Protektive Wirksamkeit gegen die Septoria-Blattflecken- krankheit des Weizens verursacht durch Septoria tritici Blätter von in Töpfen gewachsenen Weizenkeimlingen wurden mit einer Sporensuspension der Blattfleckenkrankheit Septoria tritici inokuliert. Die Versuchspflanzen wurden anschließend für 4 Tage im Gewächshaus bei Temperaturen zwischen 20 und 22°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit nahe 100 % aufgestellt, anschließend bei Temperaturen zwischen 16 und 18°C und einer Luftfeuchte von ca. 70%. Sechs Tage nach der Inokulaton wurden die Pflanzen mit einer wässrigen Wirkstofflösung in den unten angegebenen Konzentration bis zur Tropfnässe besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelags wurden die Pflanzen wieder zurückgestellt. Nach 14 Tagen wurde das Ausmaß der Krankheitsentwicklung visuell in % Befall der gesamten Blattfläche ermittelt. In diesem Test zeigten die mit 250 ppm des Wirkstoffs 1-1 behandelten Pflanzen 10% Befall, während die unbehandelten Pflanzen zu 90% befallen waren. Die Wirkstoffe wurden getrennt als Stammlösung formuliert mit einer Konzentration von 10000 ppm in DMSO. Anwendungsbeispiel 3 - Aktivität gegen den Verursacher des Septoria Blattdürre Septo- ria tritici im Mikrotitter-Test
Die Stammlösung wird in eine Mikrotitterplatte (MTP) pipettiert und mit einem wässri- gen Pilznährmedium auf Malzbasis auf die angegebene Wirkstoffkonzentration verdünnt. Anschließend erfolgte die Zugabe einer wässrigen Sporensuspension von Septoria tritici. Die Platten wurden in einer wasserdampf-gesättigten Kammer bei Temperaturen von 18°C aufgestellt. Mit einem Absorbtionsphotometer wurden die MTPs am 7. Tag nach der Inokulation bei 405nm gemessen. Die gemessenen Parameter wurden mit dem Wachstum der wirkstofffreien Kontrollvariante (100 %) und dem pilz- und wirkstofffreien Leerwert verrechnet, um das relative Wachstum in % der Pathogene in den einzelnen Wirkstoffen zu ermitteln.
Anwendungsbeispiel 4 - Aktivität gegen den Verursacher der Grauschimmel Botrytis ci- nerea im Mikrotitter-Test
Die Stammlösung wird in eine Mikrotitterplatte (MTP) pipettiert und mit einem wässrigen Pilznährmedium auf Malzbasis auf die angegebene Wirkstoffkonzentration verdünnt. Anschließend erfolgte die Zugabe einer wässrigen Sporensuspension von Botrytis cinerea. Die Platten wurden in einer wasserdampf-gesättigten Kammer bei Temperaturen von 18°C aufgestellt. Mit einem Absorbtionsphotometer wurden die MTPs am 7. Tag nach der Inokulation bei 405nm gemessen.
Die gemessenen Parameter wurden mit dem Wachstum der wirkstofffreien Kontrollvariante und dem pilz- und wirkstofffreien Leerwert verrechnet, um das relative Wachstum in % der Pathogene in den einzelnen Wirkstoffen zu ermitteln.

Claims

Patentansprüche
1. Pyridazine der Formel I,
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1, R4 unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Ci-C8-Alkyl oder Ci-Cs-Alkoxy; R2 Ci-Ci2-Alkyl, Ci-Cio-Halogenalkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Halogenalkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C2-Cio-Halogenalkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, C3-Ci2-Cycloalkenyl, C3-C6-Halogencycloalkyl, C3-Ci2-Halogencycloalkenyl, Aryl oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als Ringlieder, wobei die aromatischen Gruppen fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedrige Ringsysteme darstellen; und R2 eine, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Gruppen Ra enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Ra Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Ci -C6-Al kyl, C2-C6-Al kinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Ci-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C3- C6-Alkinyloxy, C3-C6-Cycloalkoxy, C3-C6-Cycloalkenyloxy, C(O)Rπ, C(O)ORπ, C(S)ORπ, C(O)SRπ, C(S)SRπ, OC(O)ORπ, CrC6-AI kyl thio,
Amino, Ci-C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, CrC6-AI kylen, Oxy- Ci-C4-alkylen, Oxy-Ci-C3-alkylenoxy, wobei divalente Gruppen an das selbe Atom oder an benachbarte Atome gebunden sein können, Phenyl, Naphthyl, fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehnglied- riger gesättigter, partiell ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als Ringlieder;
Rπ Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Cycloalkenyl; wobei die aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Gruppen in den vorgenannten Gruppen Ra und Rπ ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein und/oder eine, zwei oder drei Gruppen Rb tragen können: Rb Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl,
Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyl- oxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Formyl, Al- kylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl- carbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Aminocarbonyl, Aminothiocar- bonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylamino- thiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, wobei die Alkylgruppen in diesen Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die genannten Alkenyl- oder Alkinylgruppen in diesen Gruppen 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten; Cycloalkyl, Cycloalkoxy, He- terocyclyl, Heterocyclyloxy, wobei die cyclischen Systeme 3 bis
10 Ringglieder enthalten; Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryl-Ci-Cβ- alkoxy, Aryl-Ci-Cβ-alkyl, Hetaryl, Hetaryloxy, Hetarylthio, wobei die Arylreste vorzugsweise 6 bis 10 Ringglieder, die Hetaryl- reste 5 oder 6 Ringglieder enthalten, wobei die cyclischen Sys- teme partiell oder vollständig halogeniert und/oder durch Alkyl- oder Halogenalkylgruppen substituiert sein können;
R3 Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, welche neben Kohlenstoffatomen 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome, die ausgewählt sind unter O, S und N, als Ringglieder enthält, wobei Phenyl oder die hete- roaromatische Gruppe einen Substituenten L1 und gegebenenfalls Substi- tuenten Lm trägt; für eine Gruppe der Formeln -Y1-Y2-T, C(R')=C(R")-Y1-Y2-T oder
C≡C-Y1-Y2-T steht, worin Y1 CRhR', C(O)O, C(O)NRh, O, NRh oder S(O)r;
Y2 d-Cs-Alkylen, C2-C8-Alkenylen oder C2-C8-Alkinylen, wobei Y2 durch ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe NRh, O und/oder S(O)r unterbrochen sein kann und/oder eine, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Gruppen Ra ent- halten kann; r 0, 1 oder 2; T ORh, NRhR', C(O)ORh, C(O)NRhR', C(NORh)R' oder
T1-C(=T2)-T3, worin T1 O oder NRh; T2 O, S oder NRh;
T3 Rh, ORh, SRh oder NRhR' ; jedes Rh unabhängig für Wasserstoff steht oder eine der bei Rπ genannten Bedeutungen hat; und
R1, R" unabhängig voneinander eine der bei Ra genanten Grup- pen bedeutet;
L unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Cyanato (OCN), Cyano, Nitro, d-Cs-Alkyl, Ci-C8-Halogenalkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Ci0-HaIo- genalkenyl, C2-Ci0-Alkinyl, Cs-Cβ-Cycloalkyl, Cs-Cβ-Halogencyclo- alkyl, Cs-Cβ-Cycloalkenyl, Ci-Cs-Alkoxy, Ci-Cs-Halogenalkoxy, C2- C-io-Alkenyloxy, C2-Ci0-Alkinyloxy, Cs-Cβ-Cycloalkyloxy, Cs-Cβ-Cyclo- alkenyloxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino, C(O)- Rφ, C(S)-Rφ, S(O)n-Rφ; Ci-C8-Alkoxyimino-(Ci-C8)-alkyl, C2-Ci0-Al- kenyloxyimino-(Ci-C8)-alkyl, C2-Cio-Alkinyloxyimino-(Ci-C8)-alkyl, C2-Cio-Alkinylcarbonyl, Cs-Cβ-Cycloalkylcarbonyl, oder ein fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome aus der Gruppe O, N und S;
Rφ Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, Ci-C2-Halogenalkyl, Ci-C4-Alkoxy, C2- C4-Alkenyloxy, C2-C4-Alkinyloxy; wobei die Gruppen Rφ durch eine, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Gruppen Rb substituiert sein können wie oben definiert; n null, 1 oder 2; m 1 , 2, 3 oder 4; und landwirtschaftlich annehmbare Salze davon.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin L1 für eine Gruppe der Formel -Y1-Y2-T steht.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin R1 und R4 für Halogen steht.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R2 für Alkyl oder Aryl steht.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 für Phenyl steht.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 4 oder 5, worin R1 Alkyl, R2 ggf. subst. Phenyl, R4 durch Lm und L1 substituiertes Phenyl und R4 Halogen bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Il
mit Halogenierungsmitteln umsetzt, welche Verbindungen Il durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III
mit Hydrazin erhalten werden, welche Verbindungen der Formel III durch oxidati- ve Cyclisierung von Verbindungen der Formel IV
die durch Kondensation von Carbonsäuren der Formel V mit Halogeniden der Formel VI,
Y^X VI
O in der X für Halogen steht, erhalten werden.
8. Verbindungen der Formel Il gemäß Anspruch 7.
9. Fungizides Mittel, enthaltend einen festen oder flüssigen Träger und eine Verbin- düng der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
10. Mittel gemäß Anspruch 9, enthaltend einen weiteren Wirkstoff.
1 1. Saatgut, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer Menge von 1 bis 1000 g pro 100 kg.
12. Verfahren zur Bekämpfung von pflanzenpathogenen Schadpilzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pilze, oder die vor Pilzbefall zu schützenden Materialien, Pflanzen, den Boden oder Saatgüter mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 behandelt.
1 1. Pharmazeutisches Mittel, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 und/oder wenigstens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
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