EP2042165A1 - Hot-melt filled soft capsules - Google Patents

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EP2042165A1
EP2042165A1 EP07117480A EP07117480A EP2042165A1 EP 2042165 A1 EP2042165 A1 EP 2042165A1 EP 07117480 A EP07117480 A EP 07117480A EP 07117480 A EP07117480 A EP 07117480A EP 2042165 A1 EP2042165 A1 EP 2042165A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
melt
filling material
soft capsule
capsule
shell
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07117480A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ernst Schwab
Georg Plum
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Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG
Original Assignee
Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG
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Publication date
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Priority to EP07117480A priority Critical patent/EP2042165A1/en
Priority to CA2700944A priority patent/CA2700944A1/en
Priority to EP08836620A priority patent/EP2205223A1/en
Priority to US12/733,911 priority patent/US20100291197A1/en
Priority to PCT/EP2008/062931 priority patent/WO2009043820A1/en
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
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    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to soft capsules containing a solidified at room temperature filling material, which is filled as a hot molten filling material in the capsule, and a process for their preparation.
  • Capsules are established dosage forms for pharmaceuticals and nutritional supplements. They are designed as a core-shell structure, i. an ingredient of any consistency (the core, also referred to as a product) is surrounded by a shell of suitable shell material. A distinction is made in particular hard capsules and soft capsules.
  • Capsules and methods for their preparation are well known (eg Stanley, JP "Soft gelatin capsules” in: Lachman et al. (Ed.) "The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986 ); Hofer et al. in: Fahrig, W .; Hofer, U. (ed.) "The Capsule”, Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Volume 7, 1st ed., 1981 ).
  • the shell material consists of a rather thin film (with a thickness of up to 200 microns), which is still dimensionally stable.
  • the shell of two complementary and joinable parts (“body” and “cap”) is constructed.
  • the two capsule shell parts are formed in a first step from aqueous solutions of polymers and dried.
  • polymers are used which have a sol-gel transition state in solution (gelatin, HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) + carrageenan, etc.). Due to the manufacturing technology, only very limited compositions of polymer solutions can be used. As a rule, it is not possible to make any variations in the composition of the casing, for example in order to avoid later interactions with the contents, or to keep the finished capsule stable in the case of particularly low or particularly high moistures.
  • a gas air
  • the gap between the upper and lower part of the casing must be sealed with another film (banding or spray-film coating) or glued with a polymeric "glue".
  • shell material usually gelatin, cellulose derivatives, gums, PVA (polyvinyl alcohol), PVP (polyvinylpyrrolidone) and other synthetic and natural polymers or mixtures of polymers with other substances are used.
  • Hard capsules are usually filled with powdery or particulate (pellets) contents, rarely (but also) with liquid, pasty products.
  • powdery or particulate (pellets) contents rarely (but also) with liquid, pasty products.
  • filling goods have been developed, which are introduced in molten form, are solidified under storage conditions and can not melt and leak during storage.
  • waxy substances such as fats, partial glycerides, fatty acid esters (polyethylene glycol fatty acid esters, Gelucire) and long-chain polyethylene glycols (PEG) is known.
  • Such formulations are particularly suitable for the formulation of sustained-release, slow-release pharmaceutical preparations, or for the formulation of sparingly water-soluble active substances in anhydrous, but water-soluble matrices.
  • the shell is usually thicker (with a thickness over 200 microns).
  • the shell material contains a plasticizer. Due to the manufacturing process, soft capsules typically consist of one-part films, i. Sheaths which are also dense against non-aqueous liquids. As a film material, gelatin has proven its worth in the past.
  • the preparation is carried out by means of the following techniques: dripping method, ring extrusion method, injection molding method, coinjection molding method or welding two half-shell films (for example Colton, Upjohn, Accogel, Norton or Rotary die process).
  • the films consist of aqueous solutions containing polymer, plasticizers and additives. The excess water is removed by drying the molded and filled capsule to the necessary portion for storage.
  • Soft capsules are usually filled with liquid or pasty products (suspension). In principle, they can also be filled with particles (granules or pellets) suspended in liquid phases or with pulverulent or particulate (pellets) contents (without liquid phase) using a special metering device.
  • particles granules or pellets
  • pulverulent or particulate (pellets) contents without liquid phase
  • lipophilic liquid fillers are alone or as a carrier matrix for a suspension of crystalline water-soluble substances.
  • the process parameters (temperature, pressure, time) when introducing fillings into soft capsules are limited by the conditions which must be used for the simultaneous deformation and sealing of the two shell parts.
  • aqueous gelatin solutions accordinging to the Rotary Die Aid, see Bauer. Fahrig, W .; Hofer, U. (ed.) "The Capsule", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Volume 7, 1983, p. 70
  • due to the gel-sol transition of the aqueous gelatin bands at about 40-45 ° C
  • the tolerable at the capsule production temperature to about 35 ° C ( US 6,352,717 , Sp. 1, lines 60-67).
  • Analogous is when using starch / carrageenan water solutions, too due to the sol-gel transition (at approx. 50-70 ° C), which limits the temperature applicable to the filling of the filling material to a maximum of approx. 50 ° C.
  • the water contained in the films is often problematic for the contents.
  • melt extrusion melt extrusion
  • injection molding injection molding
  • a soft capsule comprising a shell and a filling with at least one pharmacologically or physiologically active substance, characterized in that the shell is constructed by melt extrusion thermoplastic processable polymeric material and the contents below 21 ° C. is solid and has a dropping point higher than 37 ° C.
  • the soft capsules according to the invention are distinguished by a combination of a special coating material and a special filling material.
  • the shell material is constructed by melt extrusion thermoplastically processable polymeric material.
  • Melt extrusion in the sense of the present invention is a production, deformation and welding of a thermoplastic mass at pressures of more than 1 bar (preferably more than 10 bar, more preferably more than 100 bar) and temperatures of more than 60 ° C., more preferably more than 80 ° C, more preferably more than 100 ° C to understand.
  • melt extrusion a strip of the appropriate material is formed by bringing the material through a slot die or blown film form at viscosities that do not allow gravity processing (casting). In melt extrusion, it is therefore necessary to increase the temperature (by at least 20-50 ° C.) and the pressure (to more than 10 or even more than 100 bar) from ambient conditions.
  • the thermoplastically processable material plasticizer and / or water and common additives such as lubricants may be added.
  • the polymer material melt-processable by melt extrusion can be selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol acetals, polyethylene glycol-polyvinyl alcohol graft polymer, Carbopol, polymer of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate in the ratio 1: 2: 1 , Polyethyl acrylate, methyl methacrylate, polymethacrylic acid, ethyl acrylate, polyethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonium ethyl methacrylate chloride, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, polyox, starch, polylactic acid, polylactic acid coglycolide, gelatin, carrageenan, casein, gluten and mixtures thereof.
  • suitable materials according to the invention are those in EP-1 103 254 A1 disclosed starchy compounds as well as those in the EP-1 586 436 A1 disclosed shell materials, in the latter case shell materials based on PVACL are preferred.
  • the example in the EP-1 103 254 A1 described starch-containing compositions are homogenized, starch-containing compositions containing preferably at least 45 wt .-% of an amorphous starch having an amylopectin content of greater than or equal to 50 wt .-% based on the weight of the anhydrous starch, water, at least one organic plasticizer in one portion of at least 12% by weight, based on the weight of the anhydrous starch, wherein the Staudinger index of the homogenised mass is at least 40 ml / g, preferably at least 50 ml / g and more preferably at least 60 ml / g.
  • the Staudinger index in the same manner as in EP-1 103 254 A1 be understood defined.
  • EP-1 103 254 A1 is expressly referred to.
  • starch should be understood to mean native starches as well as physically and / or chemically modified starches.
  • Exemplary plasticizers have a solubility parameter equal to or greater than 16.3 (MPa) 1/2 .
  • the plasticizers can be selected from the group consisting of polyalcohols, organic acids, amines, acid amides and sulfoxides. Preference is given to polyalcohols. Glycerine has proven to be the most suitable plasticizer.
  • the composition additionally contains a lubricant and mold release agent which is selected from the group consisting of lecithins, mono-, di- and triglycerides of fatty acids, sugar esters of fatty acids and fatty acids.
  • a lubricant and mold release agent which is selected from the group consisting of lecithins, mono-, di- and triglycerides of fatty acids, sugar esters of fatty acids and fatty acids.
  • the composition may additionally contain at least one additional additive in a weight range from 3.5% by weight to 15% by weight, based on the total weight of the composition, preferably from 5% by weight to 8% by weight.
  • the additive depends on the required properties of the molded body produced from the homogenized mass and is selected from the group consisting of carbonates and / or bicarbonates of alkali and / or alkaline earth metal ions, further disintegrants, dyes, preservatives, antioxidants, physically and / or chemically modified biopolymers, especially polysaccharides and plant polypeptides.
  • Calcium carbonate and amylases are preferably used as disintegrating agents for one-piece capsule shells.
  • thermoplastic polymer which are selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, cellulose ethers, polycaprolactone, polyamides, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, polylactic acid or polyvinyl alcohol acetals (PVACL), derivatives or mixtures thereof.
  • PVACL polyvinyl alcohol acetals
  • the shell is preferably made of a thermoplastic, water-soluble polymer at 37.degree.
  • the sheath preferably consists of enteric-coated or pH-dependent polymers.
  • films can be produced by melt extrusion, which can be processed to soft capsules in conventional soft capsule preparation processes such as, for example, the rotary die process.
  • melt extrusion and encapsulation are carried out in-line (i.e., continuously).
  • the introduction of the contents in the capsule forming step also occurs at the elevated temperatures employed in the previous step of melt extrusion.
  • the subsequent welding of the films for capsule formation also takes place at the elevated temperature and pressure conditions specified for the melt extrusion.
  • a pressure is generally to be applied which exceeds the pressure in a conventional rotary-die process by a factor of 10.
  • pressures which exceed the pressure in a conventional rotary-die process by a factor of 15 to 40 are preferred. be in the pressure range of 225 to 600 bar.
  • thermoplastic polymers whose viscosity curves at a temperature below the liquidus melting temperature in the range of 100 to 750 bar have a slope DELTA eta / DELTA P of at least -30 Pas / bar and a maximum of -100 Pas / bar.
  • the polymers satisfy this property at a temperature in the range of 50-180 ° C.
  • the capsule is shock-cooled after production in order to make glassy contents. This is preferably done by cold gases (nitrogen, air, CO 2 ) or by a compatible with the shell by cold bath liquids.
  • cold gases nitrogen, air, CO 2
  • CO 2 carbon dioxide
  • the shell materials used according to the invention have surprisingly proven to be suitable for the production of soft capsules, which are filled with melted filling material.
  • the shell materials used according to the invention can be exposed to significantly higher temperatures during the capsule preparation than the previously predominantly used gelatin-based materials.
  • the inventive soft capsules can be filled with products having a dropping point of higher than 37 ° C.
  • the contents can be introduced at temperatures similar to those specified above for the melt extrusion temperatures.
  • a thermally insulated filling wedge (as used in the EP-1 216 680 A1 disclosed) in the rotary die apparatus is advantageous in this case, wherein the contents are metered in this case, preferably at a lower temperature than the encapsulation temperature.
  • the contents of the invention exhibit sufficient potential bioavailability on contact with water.
  • “Potentially sufficient bioavailability” is understood to mean an immediate or delayed molecular-dispersed offer of the API in the gastrointestinal tract that is adapted to the pharmacological action and the physiological conditions. With good water solubility of the substance at least 80% of the API should be dissolved in the required time in the fluids of the gastrointestinal tract, which can be measured as a simulation with the so-called release.
  • poorly water-soluble or lipophilic, water-immiscible API it is understood to mean emulsification of at least 80% of the API in the form of droplets, colloidal or other complicated structures having a surface area of at least 1000 times the original "capsule fill material surface”.
  • melting temperature is the temperature at which a substance melts, that is, changes from solid to liquid state.
  • the melting temperature depends on the substance, in contrast to the boiling temperature but very little of the pressure (melt pressure) dependent.
  • Melting temperature and melt pressure are collectively referred to as the melting point, which describes the state of a pure substance and is part of the melting curve in the phase diagram of the substance.
  • the melting point is identical to the freezing point and remains constant throughout the melting process.
  • the transition temperature or glass transition temperature is characteristic.
  • the transition to the flow area of the amorphous plastic is fluid.
  • Partially crystalline plastics have both a glass transition temperature, below which the amorphous phase 'freezes' (accompanied by embrittlement), as well as a melting temperature at which the crystalline phase dissolves. The melting temperature clearly separates the entropy-elastic range from the flow range. Crystalline plastics, by contrast, have only one melting temperature.
  • dropping point is best suited for describing the behavior. This is the temperature at which the product drips under the influence of gravity (eg method USP ⁇ 741> class III). This dropping point is independent of when the "first" or “last” component is “liquid”, but only depends on the "middle” behavior.
  • the Rotary Die Soft capsule technology doses the filling material by means of piston pumps. It is therefore necessary that the contents are pumpable at the processing temperature.
  • the viscoelastic behavior of a filling material must correspond to a viscosity of less than 50 Pas, more preferably less than 10 Pas, even more preferably less than 5 Pas. It is irrelevant whether the product mixture is batchwise by melting, mixing, cooling and reheating, or continuously directly by melting, mixing and introduction into the capsule. Likewise, conventionally, production in a heated mixer or by means of an extruder can be used analogously.
  • the filling material is produced continuously from the corresponding starting components by melting and mixing immediately before the encapsulation.
  • at least one drug in solid form is continuously in dosed and dissolved or ground the product melt.
  • the active substance is added in microparticulate form to the melt.
  • the contents are continuously prepared with the aid of an extruder.
  • HSP solid (polymer, crystalline or amorphous) hydrophilic phase
  • SSEP self-emulsifying phase
  • the carrier for the API consists directly of such water-soluble amorphous or partially crystalline melts of these substances.
  • Suitable substances are those which, alone or in a mixture, have a dropping point of more than 40 ° C. and are pharmaceutically or as food additives harmless for oral ingestion.
  • the soft capsules according to the invention may contain customary additives.
  • inert crystalline aggregates such as calcium triphosphate are suitable, the difference reduce the thermal expansion of the molten filler matrix from the thermoplastic mixture of the shell during the solidification process so that there is no partial separation of the capsule shell from the contents.
  • extracts are to be understood as meaning all extracts from plant material of any plant organs with partial omission of primary plant constituents, such as cellulose, saccharides, proteins or triglycerides.
  • primary plant constituents such as cellulose, saccharides, proteins or triglycerides.
  • the purpose of these extracts is to enrich certain secondary phytochemicals, especially those with desirable pharmacological properties.
  • the person skilled in the art is well aware of the comminution of the plant material, the disruption of the plant cells by grinding, heating, ultrasound treatment, and extraction, enrichment by evaporation of the solvent and cleaning.
  • the release properties of the soft capsules are determined in the present invention according to USP method ⁇ 724>.
  • molecular dispersants is meant according to the present invention, a solution or solution-like to colloidal distribution of the API, which is substantially free of macroscopically detectable concentration clusters of the API in crystalline or amorphous form.
  • the molecular disperse phase may be liquid (solution), semi-solid (solid and liquid together) or solid (glass or partially crystalline / crystalline).
  • the soft capsules according to the invention can be used for all conventional purposes for which soft capsules are used. Examples include oral, rectal or vaginal administration, the capsule being used as a dietary supplement, Pharmaceutical product, medicinal product or can be applied for cosmetic or technical purposes.
  • Fig. 1 It can be seen that in the present invention, a significantly higher temperature profile can be applied than in the case of conventional soft gelatin capsules. This makes it possible to provide also products with a higher melting point (ie above 35 ° C) in soft capsules.
  • Fig. 2 shows a preferred embodiment of the inventive soft capsule.
  • the filling material comprises a self-emulsifying phase (SSEP) as described above, and also an admixed further solid hydrophilic phase (HSP) likewise described above.
  • SSEP self-emulsifying phase
  • HSP solid hydrophilic phase
  • the capsules reached temperatures of about 69 ° C, were then cooled with air at 20 ° C and showed after 3 minutes, a temperature of less than 40 ° C from.
  • the capsules were storage stable and disintegrated in water at 37 ° C within 20 min. The contents swelled and did not mix with the aqueous medium.
  • vitamin E succinate Da-tocopherol succinate, mp. 76 ° C
  • Cremophor RH40 Cognis, Polyoxyl-40-hydrogenated castor oil USP
  • MCT medium-chain triglycerides
  • Each 350 mg of the resulting slightly cloudy mixture with a dropping point of about 52-54 ° C were filled at 60 ° C in soft capsules with a polyvinyl alcohol-starch acetal (PVACL, NatuteC TM) with plasticizer glycerol.
  • PVACL polyvinyl alcohol-starch acetal
  • the technique of melt extrusion preparation of the capsule sheath band was used.
  • the sealing temperature of the hull seam was 130 ° C.
  • the capsules reached temperatures of about 85 ° C, were then cooled with air at 20 ° C and showed after 5 minutes at a temperature of less than 40 ° C.
  • the capsules were storage stable and disintegrated in water of 37 ° C within 45 min.
  • the capsules were in fact so resistant to gastric juice that they would first open in the small intestine.
  • the contents floated first.
  • the vitamin E went over a period of 2.5 h in an emulsion with average particle size ("droplet size") of 15-20 microns.
  • the resulting droplet distribution is in Fig. 3 shown.
  • a cold mixture of 200 mg xylitol (mp 93 ° C), 200 mg ibuprofen potassium salt, 24 mg water and 24 mg PVP (Kollidon K12) were homogeneously melted in a 1-wave extruder and fed directly to a capsule filling at 90 ° C.
  • a polyvinyl alcohol starch acetal PVACL, Natutec TM
  • the sealing temperature was about 130 ° C.
  • the capsule was poured directly into cold paraffin (decane 0 ° C.
  • FIG. 6 is a graph showing the useful vitreous states between Ibuprofen K (prepared from titration of ibuprofenic acid and KOH), ibuprofen and the matrix xylitol.
  • Lutrol F127 polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer, BASF
  • BASF polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer
  • Gelucire 44/14 PEG-32-glyceryl laurate, Gattfossé
  • 75 mg of diclofenac sodium were finely crys- talline-deposited at about 65 ° C. and the mass was mixed at 60 ° C. in doses of 601 mg each in 11 minims oblong soft capsules with a polyvinyl alcohol-starch-acetal casing (PVACL , NatuTec TM) filled.
  • PVACL polyvinyl alcohol-starch-acetal casing
  • the technique of melt-extrusion production of the capsule shell band was used.
  • the sealing temperature of the sheath seam was 130 ° C.
  • the capsules reached temperatures of about 85 ° C were cooled with air at 20 ° C and exhibited after 5 minutes a temperature of less than 40 ° C.
  • the capsules were storage-stable and disintegrated within 45 min in water at 37 ° C.
  • the capsules were in fact so enteric-acidic that they would first open in the small intestine Diclofenac was within 45 minutes within from 1 hour to about 95% released. The corresponding results are in Fig. 4 shown.
  • the capsules reached temperatures of about 85 ° C., were cooled with air at 20 ° C. and after 5 minutes had a temperature of less than 40 ° C.
  • the capsules were storage-stable and disintegrated within 45 min in water at 37 ° C.
  • the capsules were in fact so enteric-coated that they would first open in the small intestine Diclofenac was too ru within 7 hours after a delay of 45 min nd 95% released.
  • the corresponding results are in Fig. 5 shown.
  • the capsules reached temperatures of about 73 ° C, were then cooled with air at 20 ° C and showed after 3 minutes, a temperature of less than 40 ° C.
  • the capsules were storage stable and disintegrated in water at 37 ° C within 20 min. The molecular disperse contents completely dissolved within 15 minutes.

Abstract

Soft capsules comprise a capsule shell and a filling material with at least an active material, where the shell is formed from polymer material that is thermoplastically processable by melt extrusion and the filling material is solid under 21[deg] C and exhibits a dropping point of greater than 37[deg] C. An independent claim is included for the production of soft capsules, comprising (a) producing a capsule shell from a thermoplastically processable polymer material by melt extrusion, (b) providing a filling material by melting in such a manner that the filling material is pumpable, (c) producing soft capsules by rotary die method, where the melted filling material is dosed into the soft capsule and then the capsule is cooled at ambient temperature.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Weichkapseln enthaltend eine bei Raumtemperatur erstarrte Füllmasse, die als heisse geschmolzenen Füllmasse in die Kapsel gefüllt wird, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.The present invention relates to soft capsules containing a solidified at room temperature filling material, which is filled as a hot molten filling material in the capsule, and a process for their preparation.

Kapseln sind etablierte Darreichungsformen für Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Sie sind als Kern-Hülle-Struktur ausgebildet, d.h. ein Inhaltsstoff beliebiger Konsistenz (der Kern, auch als Füllgut bezeichnet) ist von einer Hülle aus geeignetem Hüllenmaterial umgeben. Man unterscheidet hierbei insbesondere Hartkapseln und Weichkapseln.Capsules are established dosage forms for pharmaceuticals and nutritional supplements. They are designed as a core-shell structure, i. an ingredient of any consistency (the core, also referred to as a product) is surrounded by a shell of suitable shell material. A distinction is made in particular hard capsules and soft capsules.

Kapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind hinlänglich bekannt (z.B. Stanley, J.P. "Soft gelatin capsules" in: Lachman et al. (Hrsg.) "The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986 ); Hofer et al. in: Fahrig, W.; Hofer, U. (Hrsg.) "Die Kapsel", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Band 7, 1. Aufl.,1981 ).Capsules and methods for their preparation are well known (eg Stanley, JP "Soft gelatin capsules" in: Lachman et al. (Ed.) "The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986 ); Hofer et al. in: Fahrig, W .; Hofer, U. (ed.) "The Capsule", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Volume 7, 1st ed., 1981 ).

Bei Hartkapseln besteht das Hüllenmaterial aus einem eher dünnen Film (mit einer Dicke bis zu 200 µm), der aber dennoch formstabil ist. In der Regel ist die Hülle aus zwei sich ergänzenden und zusammenfügbaren Teilen ("body" und "cap") aufgebaut.For hard capsules, the shell material consists of a rather thin film (with a thickness of up to 200 microns), which is still dimensionally stable. In general, the shell of two complementary and joinable parts ("body" and "cap") is constructed.

Die beiden Kapselhüllenteile werden in einem ersten Schritt aus wässrigen Lösungen von Polymeren geformt und getrocknet. In der Regel werden Polymere verwendet, die in Lösung einen Sol-Gel Übergangszustand aufweisen (Gelatine, HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) + Carrageenan, usw.). Bedingt durch die die Technologie der Herstellung können nur sehr eng begrenzte Zusammensetzungen von Polymerlösungen verwendet werden. Es können in der Regel keine Variationen der Zusammensetzung der Hülle vorgenommen werden, etwa um später Interaktionen mit dem Füllgut zu vermeiden, oder um die fertige Kapsel bei besonders niedrigen oder besonders hohen Feuchten stabil zu halten.The two capsule shell parts are formed in a first step from aqueous solutions of polymers and dried. In general, polymers are used which have a sol-gel transition state in solution (gelatin, HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) + carrageenan, etc.). Due to the manufacturing technology, only very limited compositions of polymer solutions can be used. As a rule, it is not possible to make any variations in the composition of the casing, for example in order to avoid later interactions with the contents, or to keep the finished capsule stable in the case of particularly low or particularly high moistures.

In einem zweiten Schritt erfolgt das Trennen von Ober- und Unterteil, das Einfüllen des Füllgutes in das Unterteil und das erneute zusammenstecken der beiden Hüllenteile. In der Kapsel bleibt immer ein Gas (Luft) im Innenraum der Kapsel. Bei flüssigen Füllgütern oder Füllgütern, die sich während der Lagerung verflüssigen können, muss die zwischen Hüllenober- und unterteil bestehende Lücke mit einem weiteren Film verschlossen (Banderollieren, oder Spray-Film Coating) oder mit polymerem "Leim" verklebt werden.In a second step, the separation of the upper and lower part, the filling of the contents in the lower part and the re-plugging together of the two shell parts takes place. In the capsule always a gas (air) remains in the interior of the capsule. In the case of liquid products or products which may liquefy during storage, the gap between the upper and lower part of the casing must be sealed with another film (banding or spray-film coating) or glued with a polymeric "glue".

Als Hüllenmaterial werden üblicherweise Gelatine, Cellulosederivate, Gummen, PVA (Polyvinylalkohol), PVP (Polyvinylpyrrolidon) und andere synthetische und natürliche Polymere oder Mischungen von Polymeren mit andern Stoffen verwendet. Hartkapseln werden in der Regel mit pulverigen, oder partikulären (Pellets) Füllgütern befüllt, seltener (aber auch) mit flüssigen, pastösen Füllgütern. Um das teure zusätzliche Verschliessen oder Coating zu vermeiden, wurden insbesondere auch Füllgüter entwickelt, die in geschmolzener Form eingebracht werden, bei Lagerbedingungen erstarrt sind und bei der Lagerung nicht schmelzen und auslaufen können.As shell material usually gelatin, cellulose derivatives, gums, PVA (polyvinyl alcohol), PVP (polyvinylpyrrolidone) and other synthetic and natural polymers or mixtures of polymers with other substances are used. Hard capsules are usually filled with powdery or particulate (pellets) contents, rarely (but also) with liquid, pasty products. In order to avoid the expensive additional closing or coating, in particular also filling goods have been developed, which are introduced in molten form, are solidified under storage conditions and can not melt and leak during storage.

Durch Erstarrung verfestigte Schmelzen lipophiler Stoffe sowie hochviskose Suspensionen von wasserlöslichen Partikeln in lipophiler Matrix eignen sich zur Befüllung von Hartkapseln: Hartkapseln auf der Basis von Gelatine oder HPMC enthalten kaum Weichmacher und Wasser (aw= 0.5, ca. 8% Wasser für Gelatine und ca. 4% für HPMC als Grundmaterial). Demzufolge sind deren mechanischen Eigenschaften auch ziemlich tolerant gegen lipophile Stoffe und Temperaturen bis 80°C. Mit anderen Worten schmelzen oder verformen sich die Hüllen nicht bei Temperaturen von 25-60°C.Melt-solidified melts of lipophilic substances and highly viscous suspensions of water-soluble particles in lipophilic matrix are suitable for filling hard capsules: hard capsules based on gelatin or HPMC hardly contain plasticizers and water (aw = 0.5, ca. 8% water for gelatin and approx. 4% for HPMC as base material). As a result, their mechanical properties are also quite tolerant to lipophilic substances and temperatures up to 80 ° C. In other words, the shells do not melt or deform at temperatures of 25-60 ° C.

Die Befüllung von Hartkapseln mit wachsartigen Stoffen wie Fetten, Partialglyceriden, Fettsäureestern (Polyethylenglycol-Fettsäureester, Gelucire) und langkettigen Polyethylenglycolen (PEG) ist bekannt. Solche Formulierungen eignen sich vor allem für die Formulierung von retardierten, langsam freisetzenden pharmazeutischen Präparaten, oder zur Formulierung von schwer wasserlöslichen aktiven Stoffen in wasserfreien, aber wasserlöslichen Matrizes.The filling of hard capsules with waxy substances such as fats, partial glycerides, fatty acid esters (polyethylene glycol fatty acid esters, Gelucire) and long-chain polyethylene glycols (PEG) is known. Such formulations are particularly suitable for the formulation of sustained-release, slow-release pharmaceutical preparations, or for the formulation of sparingly water-soluble active substances in anhydrous, but water-soluble matrices.

Bei Weichkapseln ist die Hülle in der Regel dicker (mit einer Dicke über 200 µm). Das Hüllenmaterial enthält einen Weichmacher. Bedingt durch das Herstellungsverfahren bestehen Weichkapseln in der Regel aus einteiligen Filmen, d.h. Hüllen die auch gegen nicht wässrige Flüssigkeiten dicht sind. Als Filmmaterial hat sich in der Vergangenheit vor allem Gelatine bewährt. Die Herstellung erfolgt mit Hilfe von folgenden Techniken: Tropfverfahren, Ringextrusionsverfahren, injection moulding (Spritzgussverfahren), Coinjection moulding-Verfahren oder Verschweissung zweier halbschaliger Filme (z.B. Colton-, Upjohn-, Accogel-, Norton- oder Rotary die-Prozess).For soft capsules, the shell is usually thicker (with a thickness over 200 microns). The shell material contains a plasticizer. Due to the manufacturing process, soft capsules typically consist of one-part films, i. Sheaths which are also dense against non-aqueous liquids. As a film material, gelatin has proven its worth in the past. The preparation is carried out by means of the following techniques: dripping method, ring extrusion method, injection molding method, coinjection molding method or welding two half-shell films (for example Colton, Upjohn, Accogel, Norton or Rotary die process).

Um die notwendige Flexibilität der Filme bei der Vertropfung oder der Formung und Verschweissung sicherzustellen, bestehen die Filme aus wässrigen Lösungen enthaltend Polymer, Weichmacher und Zuschlagstoffe. Das überschüssige Wasser wird durch Trockenen der geformten und befüllten Kapsel bis zum dem für die Lagerung notwendigen Anteil entfernt.In order to ensure the necessary flexibility of the films in the dripping or the shaping and welding, the films consist of aqueous solutions containing polymer, plasticizers and additives. The excess water is removed by drying the molded and filled capsule to the necessary portion for storage.

Weichkapseln werden in der Regel mit flüssigen oder pastösen Füllgütern (Suspension) befüllt. Sie können im Prinzip auch - mit Hilfe einer speziellen Dosiervorrichtung - mit Partikeln (Granulat oder Pellets) suspendiert in flüssigen Phasen oder mit pulverigen oder partikulären (Pellets) Füllgütern (ohne flüssige Phase) befüllt werden. Bevorzugt, da kaum Wechselwirkungen zwischen hydrophiler Hülle und Füllgut eintreten, sind liphophile flüssige Füllstoffe allein oder als Trägermatrix für eine Suspension von kristallinen wasserlöslichen Stoffen.Soft capsules are usually filled with liquid or pasty products (suspension). In principle, they can also be filled with particles (granules or pellets) suspended in liquid phases or with pulverulent or particulate (pellets) contents (without liquid phase) using a special metering device. Preferably, since hardly any interactions between the hydrophilic shell and the filling material occur, lipophilic liquid fillers are alone or as a carrier matrix for a suspension of crystalline water-soluble substances.

Die Verfahrensparameter (Temperatur, Druck, Zeit) beim Einbringen von Füllgütern in Weichkapseln sind bedingt bzw. limitiert durch die Bedingungen, welche für die gleichzeitige Verformung und Versiegelung der zwei Hüllenteile angewandt werden müssen. So ist bei der traditionellen Weichgelatinekapselherstellung aus wässrigen Gelatinelösungen (nach dem Rotary Die Verfahren, vgl. Bauer. in: Fahrig, W.; Hofer, U. (Hrsg.) "Die Kapsel", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Band 7, 1983, S. 70 ) bedingt durch den Gel-Sol-Übergang der wässrigen Gelatinebänder (bei ca. 40-45°C) die bei der Kapselherstellung tolerierbare Temperatur auf ca. 35°C beschränkt ( US-6,352,717 , Sp. 1, Z. 60-67). Analog ist bei Verwendung von Stärke/Carrageen-Wasser-Lösungen, ebenfalls bedingt durch den Sol-Gel-Übergang (bei ca. 50-70°C), die bei der Befüllung des Füllgutes anwendbare Temperatur auf maximal ca. 50°C beschränkt. Ausserdem ist das in den Filmen enthaltene Wasser oft problematisch für die Füllgüter.The process parameters (temperature, pressure, time) when introducing fillings into soft capsules are limited by the conditions which must be used for the simultaneous deformation and sealing of the two shell parts. For example, in traditional soft gelatine capsule production from aqueous gelatin solutions (according to the Rotary Die Verfahren, see Bauer. Fahrig, W .; Hofer, U. (ed.) "The Capsule", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Volume 7, 1983, p. 70 ) due to the gel-sol transition of the aqueous gelatin bands (at about 40-45 ° C) the tolerable at the capsule production temperature to about 35 ° C ( US 6,352,717 , Sp. 1, lines 60-67). Analogous is when using starch / carrageenan water solutions, too due to the sol-gel transition (at approx. 50-70 ° C), which limits the temperature applicable to the filling of the filling material to a maximum of approx. 50 ° C. In addition, the water contained in the films is often problematic for the contents.

Für spezielle Zusammensetzungen kann es gelingen, die Füllgutschmelzen durch Scherviskosität am Erstarren zu hindern, oder eine kurzfristige Unterkühlung der Schmelze vor Verbringung in die Weichgelatinekapsel durch spezielle Abfüllvorrichtungen zu erreichen. Derartige Methoden sind in der US 6352717 offenbart.For special compositions, it can be possible to prevent the charge melt from freezing due to shear viscosity, or to achieve short-term supercooling of the melt before it is introduced into the soft gelatin capsule by means of special filling devices. Such methods are in the US 6352717 disclosed.

Das Einbringen von geschmolzenen Füllgütern zwischen zwei einhüllende Bänder mittels Extrusion / Kalandrierung wurde in der EP-0 799 012 A1 für die Herstellung von Tabletten beschrieben. Diese Technik ist aber insbesondere bei der Kalandrierung von konzentrischen Strängen (Füllgut innen, von äusserer Hülle umgeben) nicht als die Herstellung kapselförmiger Körper zu bezeichne, da die Menge an Füllgut und die Filmdicke sich am Rand der Kalanderform auf Null verjüngt und daher keineswegs eine relativ gleichförmige Hüllendicke rund um den Formkörper zu erreichen ist. Die so entstehenden Gräte verunmöglichen das Einnehmen, und die Verdünnung der Hülle erschwert die Kontrolle der galenischen Eigenschaften (zum Beispiel bei magensaftresistenter Ausprägung der Hülle).The introduction of molten fillers between two enveloping belts by extrusion / calendering was performed in the EP-0 799 012 A1 for the preparation of tablets. However, this technique is not to be referred to as the production of capsule-shaped bodies, in particular in the calendering of concentric strands (contents inside, surrounded by outer shell), since the amount of contents and the film thickness tapers to zero at the edge of the calender shape and therefore by no means a relative uniform shell thickness can be achieved around the molding. The resulting bone prevents the ingestion, and the dilution of the shell makes it difficult to control the galenic properties (for example, if the envelope is resistant to gastric juice).

Die Technologie der Schmelzextrusion (melt extrusion) und Formung mit Spritzguss (injection moulding) ist ebenfalls hinreichend bekannt und hat insbesondere die Vorteile, feste erstarrte Schmelzen, thermoplastische Polymere und Glase enthaltend molekulardispers verteilte Wirkstoffe als Füllgut einsetzen zu können. Das anschliessende Überziehen solcher Körper durch Tauchen oder Spray Coating führt zu Produkten, die im technologischen Sinne ebenfalls nicht als Kapsel zu bezeichnen sind.The technology of melt extrusion (melt extrusion) and injection molding (injection molding) is also well known and in particular has the advantages of being able to use solid solidified melts, thermoplastic polymers and glass containing molecularly dispersed active ingredients as fillings. The subsequent coating of such bodies by dipping or spray coating leads to products that are also in the technological sense also can not be described as a capsule.

Die Herstellung von Weichkapseln mit festen Füllgütern war somit bislang limitiert: Die Befüllung mit Partikeln oder Pulvern erfordert den Einsatz spezieller Dosiervorrichtungen und macht damit den Umbau der Kapselherstellungsvorrichtung notwendig. Die Befüllung von Weichgelatinekapseln mit Schmelzen ist hingegen aus herstellungstechnischen Gründen auf Füllgüter beschränkt, die bei Temperaturen von bis zu 35°C (im Fall von Stärke/Carrageen-Wasser-Lösungen zur Filmherstellung bei bis zu 50°C) schmelzen. Andererseits wären Weichkapseln mit festem Füllgut aus den vorstehend diskutierten Gründen gegenüber Hartkapseln bevorzugt (beispielsweise die Bereitstellung von Hüllen mit unterschiedlichen mechanisch-galenischen Eigenschaften sowie die Möglichkeit der Minimierung von Wechselwirkungen zwischen Hülle und Füllgut).The production of soft capsules with solid contents was thus previously limited: The filling with particles or powders requires the use of special metering devices and thus makes the conversion of the capsule manufacturing device necessary. The filling of soft gelatin capsules with melts, however, for manufacturing reasons limited to products that melt at temperatures of up to 35 ° C (in the case of starch / carrageenan water solutions for film production up to 50 ° C). on the other hand Solid capsule soft capsules would be preferred to hard capsules for the reasons discussed above (for example, providing sheaths having different mechanical-galenic properties, as well as the possibility of minimizing shell-to-fill interactions).

Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Weichkapseln mit schmelzbaren Füllgut unabhängig von dessen Schmelztemperatur bereitzustellen.It was therefore the object of the present invention to provide soft capsules with meltable contents regardless of its melting temperature.

Diese Aufgabe wird gemäss der vorliegenden Erfindung gelöst durch eine Weichkapsel, umfassend eine Hülle und ein Füllgut mit mindestens einem pharmakologisch oder physiologisch aktiven Stoff, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle aus durch Schmelzextrusion thermoplastisch verarbeitbarem polymerem Material aufgebaut ist und das Füllgut unterhalb von 21 °C fest ist und einen Tropfpunkt von höher als 37°C aufweist.This object is achieved according to the present invention by a soft capsule, comprising a shell and a filling with at least one pharmacologically or physiologically active substance, characterized in that the shell is constructed by melt extrusion thermoplastic processable polymeric material and the contents below 21 ° C. is solid and has a dropping point higher than 37 ° C.

Mit der vorliegenden Erfindung gelingt es, die aus der Herstellung von flüssigen, pastösen und mit Schmelzen befüllten Hartkapseln bekannten galenischen Vorteile (insbesondere Retardierung und molekulare Dispergierbarkeit) bei der Applikation pharmazeutischer Stoffe auf die Herstellung von Weichkapseln zu übertragen und damit Vorteile der "meltextrusion" Technik für die Herstellung wasserarmer Hüllen zu kombinieren, ohne den Aufwand von Banderolierung oder Coating wie bei der Herstellung von Hartkapseln hinnehmen zu müssen.With the present invention, it is possible to transfer the galenic advantages (in particular retardation and molecular dispersibility) known from the production of liquid, pasty and melt-filled hard capsules in the application of pharmaceutical substances to the production of soft capsules and thus advantages of the "melt extrusion" technique to combine for the production of water-poor casings, without having to accept the expense of banding or coating as in the production of hard capsules.

Mit der vorliegenden Erfindung werden eine Reihe von technologischen Hindernissen überwunden, die im bisherigen Stand der Technik noch nicht gelöst werden konnten:

  • Bereitstellung eines hitzetoleranten, plastisch verarbeitbaren, siegelbaren, wasserlöslichen Hüllenmaterials.
  • Die Verträglichkeit der Hülle und des Wirkstoffes (Füllgutes) bei verschiedenen Temperaturen, Druck- und Wasserkonzentrationen wird erreicht.
  • Die unterschiedlichen Wärmeausdehnungskoeffizienten von Füllgut und Hülle beim Abkühlen der Kapsel können durch Zusätze kristalliner Art kompensiert werden.
  • Vermeidung von Ausgasung und der Bildung von Gasblasen im Füllgut durch Erhitzen des Füllgutes durch vorgängige Warme- und Vakuumbehandlung und zwischen Füllgut und Hülle.
  • Schutz der Wirkstoffe vor schädlicher Wärme bei Ansatz/ Herstellung.
  • Variable Einstellung des Freisetzungsverhaltens (Magensaftresistenz der Hülle, sofortige oder retardierte Freisetzung des Wirkstoffes).
  • Vermeidung der Rekristallisation von API oder Füllgut-Matrix aus glasigen oder teilkristallinen Systemen bei Temperaturen von mehr als 1-25°C über dem Tg (Glasübergangspunkt), was vor allem von Bedeutung ist, wenn der Tg nahe bei Null ist.
The present invention overcomes a number of technological obstacles that have not yet been solved in the prior art:
  • Provision of a heat-tolerant, plastically processable, sealable, water-soluble casing material.
  • The compatibility of the shell and the active ingredient (filling) at different temperatures, pressure and water concentrations is achieved.
  • The different coefficients of thermal expansion of the product and shell during cooling of the capsule can be compensated by additives of a crystalline nature.
  • Avoidance of outgassing and the formation of gas bubbles in the filling material by heating the contents by prior heat and vacuum treatment and between the product and shell.
  • Protection of the active ingredients from harmful heat during preparation / production.
  • Variable adjustment of release behavior (gastric juice resistance of the sheath, immediate or delayed release of the active substance).
  • Avoid recrystallization of API or bulk matrix from glassy or semi-crystalline systems at temperatures greater than 1-25 ° C above the Tg (glass transition point), which is especially important when the Tg is close to zero.

Gegenüber dem Stand der Technik ergeben sich gemäss der vorliegenden Erfindung folgende Vorteile:

  • Die erfindungsgemässe Weichkapsel ist mechanisch flexibel und stabiler als Hartkapseln. Die Kapseln können nicht auslaufen.
  • Die erfindungsgemässen Weichkapselfüllgüter können leicht so formuliert werden, dass sie retardiert freigesetzt werden.
  • Die mechanischen/chemischen Eigenschaften der Hülle der erfindungsgemässen Weichkapsel können leicht an verschiedene Eigenschaften des Füllgutes oder des Lagerklimas angepasst werden.
  • Die Kapselhülle kann aus diversen thermoplastischen Materialien geformt werden, insbesondere auch aus magensaftresistenten Polymeren. Ein zusätzliches Coating entfällt bei den erfindungsgemässen Weichkapseln.
  • Die Kapselhülle enthält während der Formung und der Lagerung der Kapsel kaum Wasser (stark erniedrigter Dampfdruck). Die Füllgutzusammensetzungen verändern sich deshalb kaum durch Wasser- oder Weichmacherübertritt.
  • Die Schmelztemperatur des Füllgutes kann praktisch unbegrenzt nach oben gewählt werden.
  • Es ist möglich, nicht nur Füllgutmatrizes auf der Basis von Polymeren, sondern auch auf Basis von schnell wasserlöslichen, kleinen Molekülen, die schmelzen und glasig kristallin oder amorph erstarren, zu verwenden.
  • Es ist möglich, die Interaktion von Hülle und Füllgut zu eliminieren, da mit zunehmender Festigkeit und zunehmender Einheitlichkeit der Phasen des Füllgutes insbesondere auch der Austausch von Weichmacher oder andern kleinen Molekülen (Diffusion) abnimmt.
  • Die Molekulardispersität von Füllgütern kann mit zunehmender Festigkeit und zunehmender Einheitlichkeit der Phasen erhalten werden. Die Rekristallisation des Wirkstoffes wird verhindert.
Compared to the prior art, according to the present invention, the following advantages result:
  • The soft capsule according to the invention is mechanically flexible and more stable than hard capsules. The capsules can not leak.
  • The soft capsule fillings according to the invention can easily be formulated so that they are released in a retarded manner.
  • The mechanical / chemical properties of the shell of the soft capsule according to the invention can be easily adapted to different properties of the filling material or the storage climate.
  • The capsule shell can be formed from various thermoplastic materials, in particular from enteric polymers. An additional coating is omitted in the inventive soft capsules.
  • The capsule shell contains during formation and storage of the capsule hardly water (greatly reduced vapor pressure). The Füllgutzusammensetzungen therefore hardly change by water or Weichmacherübertritt.
  • The melting temperature of the filling material can be selected practically unlimited upward.
  • It is possible to use not only filled matrices based on polymers, but also on the basis of rapidly water-soluble, small molecules which melt and solidify in a glassy crystalline or amorphous state.
  • It is possible to eliminate the interaction of shell and filling, as with increasing strength and increasing uniformity of the phases of the contents in particular also the exchange of plasticizer or other small molecules (diffusion) decreases.
  • The molecular dispersity of contents can be obtained with increasing strength and increasing phase uniformity. The recrystallization of the active ingredient is prevented.

Die erfindungsgemässen Weichkapseln zeichnen sich durch eine Kombination eines speziellen Hüllmaterials und eines speziellen Füllgutes aus.The soft capsules according to the invention are distinguished by a combination of a special coating material and a special filling material.

Das Hüllmaterial ist aus durch Schmelzextrusion thermoplastisch verarbeitbarem polymerem Material aufgebaut. Unter Schmelzextrusion im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine Herstellung, Verformung und Verschweissung einer thermoplastischen Masse bei Drücken von mehr als 1 bar (vorzugsweise mehr als 10 bar, noch bevorzugter mehr als 100 bar) und Temperaturen von mehr als 60°C, bevorzugter mehr als 80°C, noch bevorzugter mehr als 100 °C zu verstehen.The shell material is constructed by melt extrusion thermoplastically processable polymeric material. Melt extrusion in the sense of the present invention is a production, deformation and welding of a thermoplastic mass at pressures of more than 1 bar (preferably more than 10 bar, more preferably more than 100 bar) and temperatures of more than 60 ° C., more preferably more than 80 ° C, more preferably more than 100 ° C to understand.

Bei der Schmelzextrusion wird ein Band aus dem entsprechenden Material geformt, indem das Material durch eine Breitschlitzdüse oder mit Hilfe von Blasverfahren in Filmform bei Viskositäten gebracht wird, die eine Verarbeitung unter Ausnutzung der Schwerkraft (Casting) nicht erlauben. Bei der Schmelzextrusion müssen daher notwendigerweise die Temperatur (um mindestens 20-50°C) sowie der Druck (auf mehr als 10 oder sogar mehr als 100 bar) gegenüber Umgebungsbedingungen erhöht werden. Gegebenenfalls kann dem thermoplastisch verarbeitbarem Material Weichmacher und/oder Wasser sowie gängige Additive wie beispielsweise Gleitmittel zugegeben werden.In melt extrusion, a strip of the appropriate material is formed by bringing the material through a slot die or blown film form at viscosities that do not allow gravity processing (casting). In melt extrusion, it is therefore necessary to increase the temperature (by at least 20-50 ° C.) and the pressure (to more than 10 or even more than 100 bar) from ambient conditions. Optionally, the thermoplastically processable material plasticizer and / or water and common additives such as lubricants may be added.

Ein exemplarisches, erfindungsgemäss verwendbares Schmelzextrusionsverfahren ist in der EP-1 103 254 A1 beschrieben. Die Schmelzextrusion kann in einem Doppelschneckenextruder durchgeführt werden, wie er in der EP-1 103 254 A1 (Ausführungsbeispiel, Fig. 4) im Detail beschrieben ist. Auf die entsprechende Offenbarung der EP-1 103 254 A1 wird ausdrücklich Bezug genommen.An exemplary melt extrusion process which can be used according to the invention is disclosed in US Pat EP-1 103 254 A1 described. The melt extrusion can be carried out in a twin-screw extruder as described in US Pat EP-1 103 254 A1 (Embodiment, Fig. 4 ) is described in detail. On the corresponding revelation of EP-1 103 254 A1 is expressly referred to.

Erfindungsgemäss kann das durch Schmelzextrusion thermoplastisch verarbeitbare polymere Material ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulsose, Polyvinylalkohol, Polyvinylalkoholacetalen, Polethylenglycol-Polyvinylalkohol-Pfropfpolymer, Carbopol, Polymer aus Butylmethacrylat, 2-dimethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 1 : 2 : 1 , Polyethylacrylat, Methylmethacrylat, Polymethacrylsäure, Ethylacrylat, Polyethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyox, Stärke, Polymilchsäure, Polymilchsäure-coglycolid, Gelatine, Carrageenan, Casein, Gluten und deren Mischungen.According to the invention, the polymer material melt-processable by melt extrusion can be selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol acetals, polyethylene glycol-polyvinyl alcohol graft polymer, Carbopol, polymer of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate in the ratio 1: 2: 1 , Polyethyl acrylate, methyl methacrylate, polymethacrylic acid, ethyl acrylate, polyethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonium ethyl methacrylate chloride, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, polyox, starch, polylactic acid, polylactic acid coglycolide, gelatin, carrageenan, casein, gluten and mixtures thereof.

Beispiele für erfindungsgemäss geeignete Materialien sind die in der EP-1 103 254 A1 offenbarten stärkehaltigen Massen sowie die in der EP-1 586 436 A1 offenbarten Hüllmaterialien, wobei im letzteren Fall Hüllmaterialien auf der Basis von PVACL bevorzugt sind.Examples of suitable materials according to the invention are those in EP-1 103 254 A1 disclosed starchy compounds as well as those in the EP-1 586 436 A1 disclosed shell materials, in the latter case shell materials based on PVACL are preferred.

Die beispielsweise in der EP-1 103 254 A1 beschriebenen stärkehaltigen Massen sind homogenisierte, Stärke enthaltende Massen, enthaltend vorzugsweise mindestens 45 Gew.-% einer amorphen Stärke mit einem Amylopektingehalt von grösser oder gleich 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wasserfreien Stärke, Wasser, mindestens einen organischen Weichmacher in einem Anteil von mindestens 12 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wasserfreien Stärke, wobei der Staudinger-Index der homogenisierten Masse mindestens 40 ml/g, bevorzugt mindestens 50 ml/g und noch bevorzugter mindestens 60 ml/g beträgt. Erfindungsgemäss soll der Staudinger-Index in derselben Weise wie in der EP-1 103 254 A1 definiert verstanden werden. Auf die entsprechende Offenbarung der EP-1 103 254 A1 wird ausdrücklich Bezug genommen.The example in the EP-1 103 254 A1 described starch-containing compositions are homogenized, starch-containing compositions containing preferably at least 45 wt .-% of an amorphous starch having an amylopectin content of greater than or equal to 50 wt .-% based on the weight of the anhydrous starch, water, at least one organic plasticizer in one portion of at least 12% by weight, based on the weight of the anhydrous starch, wherein the Staudinger index of the homogenised mass is at least 40 ml / g, preferably at least 50 ml / g and more preferably at least 60 ml / g. According to the invention, the Staudinger index in the same manner as in EP-1 103 254 A1 be understood defined. On the corresponding revelation of EP-1 103 254 A1 is expressly referred to.

Unter dem Begriff Stärke sollen native Stärken, sowie physikalisch und/oder chemisch modifizierte Stärken verstanden werden. Beispielhafte Weichmacher besitzen einen Löslichkeitsparameter von gleich oder > 16,3 (MPa)1/2 aufweisen. Die Weichmacher können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Polyalkoholen, organischen Säuren, Aminen, Säureamiden und Sulfoxiden. Bevorzugt sind Polyalkohole. Als der geeignetste Weichmacher hat sich Glycerin erwiesen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt an organischen Weichmachern im Bereich von 30 Gew.% bis 50 Gew.%, bevorzugt in einem Bereich von 38 Gew.% bis 45 Gew.%.The term starch should be understood to mean native starches as well as physically and / or chemically modified starches. Exemplary plasticizers have a solubility parameter equal to or greater than 16.3 (MPa) 1/2 . The plasticizers can be selected from the group consisting of polyalcohols, organic acids, amines, acid amides and sulfoxides. Preference is given to polyalcohols. Glycerine has proven to be the most suitable plasticizer. In a preferred embodiment, the Content of organic plasticizers in the range from 30% by weight to 50% by weight, preferably in a range from 38% by weight to 45% by weight.

In einer weiteren Ausführungsform enthält die Masse zusätzlich ein Gleit- und Entformmittel, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lecithinen, Mono-, Di-, und Triglyceriden von Speisefettsäuren, Zuckerester der Speisefettsäuren und Speisefettsäuren.In a further embodiment, the composition additionally contains a lubricant and mold release agent which is selected from the group consisting of lecithins, mono-, di- and triglycerides of fatty acids, sugar esters of fatty acids and fatty acids.

In einer weiteren Ausführungsform kann die Masse zusätzlich noch mindestens einen Zuschlagstoff in einem Gewichtsbereich von 3,5 Gew.% bis 15 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse enthalten, bevorzugt von 5 Gew.% bis 8 Gew.%. Der Zuschlagstoff richtet sich nach den erforderlichen Eigenschaften des aus der homogenisierten Masse erzeugten Formkörpers und wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonaten und/oder Hydrogencarbonaten der Alkali- und/oder Erdalkaliionen, weiteren Zerfallshilfen, Farbstoffen, Konservierungsmittel, Antioxidantien, physikalisch und/oder chemisch modifizierten Biopolymeren, insbesondere Polysaccaride und pflanzlichen Polypeptiden. Bevorzugt werden als Zerfallsmittel für einteilige Kapselhülle Kalziumcarbonat und Amylasen eingesetzt.In a further embodiment, the composition may additionally contain at least one additional additive in a weight range from 3.5% by weight to 15% by weight, based on the total weight of the composition, preferably from 5% by weight to 8% by weight. The additive depends on the required properties of the molded body produced from the homogenized mass and is selected from the group consisting of carbonates and / or bicarbonates of alkali and / or alkaline earth metal ions, further disintegrants, dyes, preservatives, antioxidants, physically and / or chemically modified biopolymers, especially polysaccharides and plant polypeptides. Calcium carbonate and amylases are preferably used as disintegrating agents for one-piece capsule shells.

Alternative verwendbare Materialien sind in der EP-0 090 600 A1 beschrieben. Auf die entsprechende Offenbarung der EP-0 090 600 A1 wird ausdrücklich Bezug genommen.Alternative usable materials are in the EP-0 090 600 A1 described. On the corresponding revelation of EP-0 090 600 A1 is expressly referred to.

Erfindungsgemäss können auch die in der EP-1 586 436 A1 beschriebenen thermoplastischen Polymer eingesetzt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohol, Celluloseether, Polycaprolacton, Polyamiden, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, Polymilchsäure oder Polyvinylalkoholacetalen (PVACL), Derivaten oder Gemischen derselben. Auf die entsprechende Offenbarung der EP-1 586 436 A1 wird ausdrücklich Bezug genommen.According to the invention can also in the EP-1 586 436 A1 described thermoplastic polymer, which are selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, cellulose ethers, polycaprolactone, polyamides, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, polylactic acid or polyvinyl alcohol acetals (PVACL), derivatives or mixtures thereof. On the corresponding revelation of EP-1 586 436 A1 is expressly referred to.

Erfindungsgemäss bevorzugt besteht die Hülle aus einem thermoplastischen, bei 37°C wasserlöslichen Polymer.According to the invention, the shell is preferably made of a thermoplastic, water-soluble polymer at 37.degree.

Erfindungsgemäss weiterhin bevorzugt besteht die Hülle aus magensaft-resistenten oder pH-abhängig sich lösenden Polymeren.According to the invention, the sheath preferably consists of enteric-coated or pH-dependent polymers.

Aus diesen Materialien können durch Schmelzextrusion Filme erzeugt werden, welche in üblichen Weichkapsel-Herstellungsverfahren wie beispielsweise dem Rotary-Die-Verfahren zu Weichkapseln verarbeitet werden können. Vorzugsweise werden die beiden Schritte (Schmelzextrusion und Verkapselung) in-line (d.h. kontinuierlich) durchgeführt.From these materials, films can be produced by melt extrusion, which can be processed to soft capsules in conventional soft capsule preparation processes such as, for example, the rotary die process. Preferably, the two steps (melt extrusion and encapsulation) are carried out in-line (i.e., continuously).

Das Rotary-Die-Verfahren ist allgemein bekannt und beispielsweise in der EP-1 103 254 A1 beschrieben. Auf die entsprechende Offenbarung der EP-1 103 254 A1 wird ausdrücklich Bezug genommen.The Rotary-Die method is well known and, for example, in the EP-1 103 254 A1 described. On the corresponding revelation of EP-1 103 254 A1 is expressly referred to.

Gemäss der vorliegenden Erfindung erfolgt das Einbringen des Füllgutes im Kapselformungsschritt (z.B. der Rotary-Die-Methode) ebenfalls bei den erhöhten Temperaturen, die im vorhergehenden Schritt der Schmelzextrusion eingesetzt werden. Das anschliessende Verschweissen der Filme zur Kapselbildung erfolgt ebenfalls bei den für die Schmelzextrusion angegebenen erhöhten Temperatur- und Druckbedingungen. Erfindungsgemäss ist in der Regel ein Druck anzulegen, welcher den Druck bei einem herkömmlichen Rotary-Die-Verfahren um den Faktor 10 übersteigt. Erfindungsgemäss bevorzugt sind hierbei Drücke, welche den Druck bei einem herkömmlichen Rotary-Die-Verfahren um den Faktor 15 bis 40 übersteigen, d.h. etwa im Druckbereich von 225 bis 600 bar liegen.According to the present invention, the introduction of the contents in the capsule forming step (e.g., the Rotary-Die method) also occurs at the elevated temperatures employed in the previous step of melt extrusion. The subsequent welding of the films for capsule formation also takes place at the elevated temperature and pressure conditions specified for the melt extrusion. According to the invention, a pressure is generally to be applied which exceeds the pressure in a conventional rotary-die process by a factor of 10. According to the invention, pressures which exceed the pressure in a conventional rotary-die process by a factor of 15 to 40 are preferred. be in the pressure range of 225 to 600 bar.

Erfindungsgemäss besonders bevorzugt sind thermoplastische Polymere verwendbar, deren Viskositätskurven bei einer Temperatur unterhalb der Liquidus-Schmeiztemperatur im Bereich von 100 bis 750 bar eine Steigung DELTA eta / DELTA P von mindestens -30 Pas/bar und von maximal -100 Pas/bar aufweisen. Vorzugsweise erfüllen die Polymere diese Eigenschaft bei einer Temperatur im Bereich von 50 - 180 °C.Particularly preferred according to the invention are thermoplastic polymers whose viscosity curves at a temperature below the liquidus melting temperature in the range of 100 to 750 bar have a slope DELTA eta / DELTA P of at least -30 Pas / bar and a maximum of -100 Pas / bar. Preferably, the polymers satisfy this property at a temperature in the range of 50-180 ° C.

Erfindungsgemäss bevorzugt wird die Kapsel nach der Herstellung schockgekühlt, um Füllgut glasig zu machen. Dies erfolgt vorzugsweise durch kalte Gase (Stickstoff, Luft, CO2) oder durch ein durch kaltes Bad aus mit der Hülle verträglichen Flüssigkeiten.According to the invention, the capsule is shock-cooled after production in order to make glassy contents. This is preferably done by cold gases (nitrogen, air, CO 2 ) or by a compatible with the shell by cold bath liquids.

Die erfindungsgemäss verwendeten Hüllmaterialien haben sich überraschend als geeignet zur Herstellung von Weichkapseln erweisen, welche mit aufgeschmolzenem Füllgut befüllt werden. Insbesondere können die erfindungsgemäss verwendeten Hüllmaterialien während der Kapselherstellung deutlich höheren Temperaturen ausgesetzt werden als die bisher vornehmlich eingesetzten Materialien auf Gelatinebasis. Somit können die erfindungsgemässen Weichkapseln mit Füllgütern befüllt werden, welche einen Tropfpunkt von höher als 37°C aufweisen. Dabei kann das Füllgut bei ähnlichen Temperaturen wie vorstehend für die Schmelzextrusion angegeben Temperaturen eingebracht werden. Ein thermisch isolierter Füllkeil (wie er beispielsweise in der EP-1 216 680 A1 offenbart ist) in der Rotary-Die-Apparatur ist hierbei von Vorteil, wobei das Füllgut in diesem Fall vorzugsweise bei tieferer Temperatur als der Verkapselungstemperatur dosiert wird.The shell materials used according to the invention have surprisingly proven to be suitable for the production of soft capsules, which are filled with melted filling material. In particular, the shell materials used according to the invention can be exposed to significantly higher temperatures during the capsule preparation than the previously predominantly used gelatin-based materials. Thus, the inventive soft capsules can be filled with products having a dropping point of higher than 37 ° C. In this case, the contents can be introduced at temperatures similar to those specified above for the melt extrusion temperatures. A thermally insulated filling wedge (as used in the EP-1 216 680 A1 disclosed) in the rotary die apparatus is advantageous in this case, wherein the contents are metered in this case, preferably at a lower temperature than the encapsulation temperature.

Die erfindungsgemässen Füllgüter zeigen bei Kontakt mit Wasser eine ausreichende potentielle Bioverfügbarkeit. Unter "potentiell ausreichender Bioverfügbarkeit" wird eine der pharmakologischen Wirkung und den physiologischen Gegebenheiten angepasstes sofortiges oder verzögertes molekulardisperses Angebot des API im Magen-Darmtrakt verstanden. Bei guter Wasserlöslichkeit des Stoffes sollen mindestens 80% des API in der geforderten Zeit in den Flüssigkeiten des Magen-Darmtraktes gelöst sein, was als Simulation mit der sogenannten Freisetzung gemessen werden kann. Für schlecht wasserlösliche oder lipophile, mit Wasser nicht mischbare API wird darunter die Emulgierung von mindestens 80% des API in Form von Tröpfchen, kolloidalen oder anderen komplizierten Strukturen mit einer Oberfläche von mindestens dem 1000-fachen der ursprünglichen "Kapselfüllgutoberfläche" verstanden.The contents of the invention exhibit sufficient potential bioavailability on contact with water. "Potentially sufficient bioavailability" is understood to mean an immediate or delayed molecular-dispersed offer of the API in the gastrointestinal tract that is adapted to the pharmacological action and the physiological conditions. With good water solubility of the substance at least 80% of the API should be dissolved in the required time in the fluids of the gastrointestinal tract, which can be measured as a simulation with the so-called release. For poorly water-soluble or lipophilic, water-immiscible API, it is understood to mean emulsification of at least 80% of the API in the form of droplets, colloidal or other complicated structures having a surface area of at least 1000 times the original "capsule fill material surface".

Der Übergang vom "festen" in den "plastischen" oder "flüssigen" Zustand kann bei niedermolekularen und kristallisierenden Substanzen mit dem sogenannten Schmelzpunkt (Smp.) beschrieben werden. Als Schmelztemperatur bezeichnet man die Temperatur, bei der ein Stoff schmilzt, das heißt vom festen in den flüssigen Aggregatzustand übergeht. Die Schmelztemperatur ist abhängig vom Stoff, im Gegensatz zur Siedetemperatur aber nur sehr wenig vom Druck (Schmelzdruck) abhängig. Schmelztemperatur und Schmelzdruck werden zusammen als Schmelzpunkt bezeichnet, wobei dieser den Zustand eines Reinstoffes beschreibt und Teil der Schmelzkurve im Phasendiagramm des Stoffes ist. Für reine Stoffe ist der Schmelzpunkt identisch mit dem Gefrierpunkt und bleibt während des gesamten Schmelzvorganges konstant.
Für Polymere, amorphe, oder glasige Stoffe ist die Übergangstemperatur oder Glastemperatur charakteristisch. Die Glasübergangs- oder Erweichungstemperatur (Tg) ist die Temperatur, bei der ein Glas die größte Änderung der Verformungsfähigkeit aufweist. Dieser so genannte Glasübergang trennt den unterhalb liegenden spröden energieelastischen Bereich (=Glasbereich) vom oberhalb liegenden weichen entropieelastischen Bereich (=gummielastischer Bereich). Der Übergang in den Fließbereich des amorphen Kunststoffs ist fließend. Teilkristalline Kunststoffe besitzen sowohl eine Glasübergangstemperatur, unterhalb derer die amorphe Phase 'einfriert' (einhergehend mit Versprödung), als auch eine Schmelztemperatur, bei der sich die kristalline Phase auflöst. Die Schmelztemperatur trennt den entropieelastischen Bereich deutlich vom Fließbereich ab. Kristalline Kunststoffe weisen im Gegensatz dazu nur eine Schmelztemperatur auf.The transition from the "solid" to the "plastic" or "liquid" state can be described with low molecular weight and crystallizing substances with the so-called melting point (mp). Melting temperature is the temperature at which a substance melts, that is, changes from solid to liquid state. The melting temperature depends on the substance, in contrast to the boiling temperature but very little of the pressure (melt pressure) dependent. Melting temperature and melt pressure are collectively referred to as the melting point, which describes the state of a pure substance and is part of the melting curve in the phase diagram of the substance. For pure substances, the melting point is identical to the freezing point and remains constant throughout the melting process.
For polymers, amorphous or glassy substances, the transition temperature or glass transition temperature is characteristic. The glass transition or softening temperature (Tg) is the temperature at which a glass exhibits the greatest change in deformability. This so-called glass transition separates the below-lying brittle energy-elastic area (= glass area) from the soft entropy-elastic area above (= rubber-elastic area). The transition to the flow area of the amorphous plastic is fluid. Partially crystalline plastics have both a glass transition temperature, below which the amorphous phase 'freezes' (accompanied by embrittlement), as well as a melting temperature at which the crystalline phase dissolves. The melting temperature clearly separates the entropy-elastic range from the flow range. Crystalline plastics, by contrast, have only one melting temperature.

Für Gemenge und Gemische aller Arten eignet sich zur Beschreibung des Verhaltens am besten der sogenannte Tropfpunkt. Dies ist die Temperatur, bei welcher das Füllgut unter Einfluss der Schwerkraft tropft (z.B. Methode USP <741> class III). Dieser Tropfpunkt ist unabhängig davon, wann die "erste" oder "letzte" Komponente "flüssig" ist, sondern richtet sich nur nach dem "mittleren" Verhalten.For mixtures and mixtures of all kinds, the so-called dropping point is best suited for describing the behavior. This is the temperature at which the product drips under the influence of gravity (eg method USP <741> class III). This dropping point is independent of when the "first" or "last" component is "liquid", but only depends on the "middle" behavior.

Die Rotary-Die-Weichkapseltechnik dosiert das Füllgut mittels Kolbenpumpen. Es daher notwendig, dass das Füllgut bei der Verarbeitungstemperatur pumpbar ist. Das viskoelastische Verhalten eines Füllgutes muss einer Viskosität von kleiner als 50 Pas, bevorzugter kleiner als 10 Pas, noch bevorzugter kleiner als 5 Pas entsprechen. Unerheblich ist, ob die Füllgut-Mischung batchweise durch Schmelzen, Mischen, Erkalten und erneutes Aufwärmen, oder kontinuierlich direkt durch Schmelzen, Mischen und Einbringen in die Kapsel erfolgt. Ebenso lassen sich für den Prozess konventionell die Herstellung im beheizten Mischer oder mittels Extruder sinngemäss verwenden.The Rotary Die Soft capsule technology doses the filling material by means of piston pumps. It is therefore necessary that the contents are pumpable at the processing temperature. The viscoelastic behavior of a filling material must correspond to a viscosity of less than 50 Pas, more preferably less than 10 Pas, even more preferably less than 5 Pas. It is irrelevant whether the product mixture is batchwise by melting, mixing, cooling and reheating, or continuously directly by melting, mixing and introduction into the capsule. Likewise, conventionally, production in a heated mixer or by means of an extruder can be used analogously.

Erfindungsgemäss bevorzugt wird das Füllgut unmittelbar vor der Verkapselung kontinuierlich aus den entsprechenden Ausgangskomponenten durch Schmelzen und Mischen hergestellt. Vorzugsweise wird mindestens ein Wirkstoff in fester Form kontinuierlich in die Füllgut-Schmelze dosiert und gelöst oder eingemahlen. Besonders bevorzugt wird der aktive Stoff in mikropartikulärer Form der Schmelze zugesetzt. Erfindungsgemäss besonders bevorzugt wird das Füllgut kontinuierlich mit Hilfe eines Extruders zubereitet.According to the invention, the filling material is produced continuously from the corresponding starting components by melting and mixing immediately before the encapsulation. Preferably, at least one drug in solid form is continuously in dosed and dissolved or ground the product melt. Particularly preferably, the active substance is added in microparticulate form to the melt. According to the invention particularly preferably, the contents are continuously prepared with the aid of an extruder.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass für die meisten gebräuchlichen pharmazeutischen, "nutritional" Wirkstoffe (Vitamine, Mineralstoffe etc) (hier generell API genannt) das Temperatur-Zeitprofil, welches sich aus der Anwendung der Rotary-Die-Verkapselung bei höheren Temperaturen ergibt, ohne negative Einwirkungen bleibt. Dies insbesondere, wenn

  1. a) die einzelnen Rohstoffkomponenten unter Vakuum bzw. Schutzgas aufgeschmolzen wurden
  2. b) eine Mischung der Komponenten im letzten Moment vor der Einbringung in die Kapsel erfolgt (insbesondere geeignet ist eine kontinuierliches Aufschmelz-, Misch- und Engasungsverfahren wie in einem Ein- oder Zweiwellenextruder)
  3. c) die Verbringung in die Kapseln bei tiefstmöglicher Temperatur durch eine Füllgutleitung durch einen Füllkeil erfolgt, welche von der Erwärmung des thermoplastischen Hüllenmaterials isoliert ist
  4. d) eine schnelle Abkühlung der hergestellten Kapsel erfolgt
  5. e) das thermoplstische Hüllenmaterial tolerant gegenüber Erweichungs- und Schockkühlungszyklen ist
  6. f) Wasserdampfdruck bzw. Wasserkonzentration bei den Vorgängen der Verkapselung und Kühlung beachtet wird (wasserarme Prozessführung).
Surprisingly, it has been found that for most common pharmaceutical, "nutritional" agents (vitamins, minerals etc) (here called generally API), the temperature-time profile, which results from the application of the Rotary-Die encapsulation at higher temperatures without negative effects remains. This particular, though
  1. a) the individual raw material components were melted under vacuum or inert gas
  2. b) a mixture of the components takes place at the last moment before the introduction into the capsule (especially suitable is a continuous melting, mixing and gasification process as in a single- or twin-screw extruder)
  3. c) the shipment into the capsules at the lowest possible temperature by a Füllgutleitung by a filling wedge, which is isolated from the heating of the thermoplastic shell material
  4. d) rapid cooling of the capsule produced takes place
  5. e) the thermoplastic shell material is tolerant to softening and shock cooling cycles
  6. f) Water vapor pressure or water concentration in the processes of encapsulation and cooling is taken into account (low-water process control).

Ebenso überraschend hat sich gezeigt, dass bei geeigneter Ausgestaltung von bei etwa 21°C bis 30°C festen Füllgütern, die bei Temperaturen von vorzugsweise über 48°C pumpbar und in Weichkapseln mit geeigneten Hüllenmaterialien und geeignetem Form-Verkapselungsverfahren füllbar sind, durchaus eine normale Freisetzung erreicht werden kann. Unter einer normalen Freisetzung (weder schnell (innerhalb von Minuten) noch retardiert (innerhalb von Stunden)) ist typischerweise eine Freisetzung von mehr als 80% des API innerhalb von 30 bis 60 Minuten zu verstehen. Eine solche Zubereitung umfasst den API in einer festen lipophilen selbstemulgierenden Zubereitung (SSEP Feste selbstemulgierende Phase) (solid self emulsifying phase)It has also surprisingly been found that, with a suitable embodiment of solids at about 21 ° C. to 30 ° C., which can be pumped at temperatures of preferably above 48 ° C. and filled in soft capsules with suitable shell materials and a suitable mold encapsulation process, it is quite normal Release can be achieved. Under normal release (neither fast (within minutes) nor retarded (within hours)) is typically a release of more than 80% of the API within 30 to 60 minutes to understand. Such a preparation comprises the API in a solid lipophilic self-emulsifying preparation (SSEP solid self-emulsifying phase) ( s olid s eleven e mulsifying p ise)

Als besonders geeignet hat sich das Zumischen einer weiteren festen (polymer, kristallinen oder amorph) hydrophilen Phase erwiesen (HSP), welche bei Abfülltemperatur der Zubereitung in der selbstemulgierenden Phase (SSEP) selbst im wesentlichen unlöslich ist. Diese kann ausgewählt werden aus kristallinen oder glasigen wasserlöslichen Stoffen oder wasserunlöslichen polymeren (faserigen) Stoffen, welche in einer Art Dochtwirkung Wasser in die Zubereitung bringen oder durch schnelles Lösen, Erosion und Verteilung von SSEP Bruchstücken erlauben.The addition of a further solid (polymer, crystalline or amorphous) hydrophilic phase (HSP), which is itself essentially insoluble at the filling temperature of the preparation in the self-emulsifying phase (SSEP), has proven particularly suitable. These can be selected from crystalline or glassy water-soluble substances or water-insoluble polymeric (fibrous) substances which, in a kind of wicking, bring water into the preparation or permit rapid dissolution, erosion and distribution of SSEP fragments.

In einer besonders vorteilhaften Zubereitung besteht der Träger für den API direkt aus solchen wasserlöslichen amorphen oder teilkristallinen Schmelzen dieser Stoffe.In a particularly advantageous preparation, the carrier for the API consists directly of such water-soluble amorphous or partially crystalline melts of these substances.

Als Matrix eignen sich Stoffe, die allein oder im Gemenge einen Tropfpunkt mehr als 40°C haben und pharmazeutisch oder als Lebensmittelzusatzstoff unbedenklich für die orale Aufnahme sind.Suitable substances are those which, alone or in a mixture, have a dropping point of more than 40 ° C. and are pharmaceutically or as food additives harmless for oral ingestion.

Exemplarisch seien hier genannt:

  • □ "weiche Schmelzmatrix": zwischen 30 und 90°C schmelzende oder erweichende, wachsartige, insbesondere auch in Wasser sich lösende oder emulgierende Stoffe: Poloxamer (Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockpolymere), Sorbitanester (Span), Polyethylen-sorbitan-fettsäureester (z.B. Tween=Polysorbat 65), pflanzliche und tierische Fette (z.B. Mono- oder Di- oder Triglyceride, z.B. hydriertes Baumwollsamenöl), pflanzliche und synthetische Wachse (z. B. Bienenwachs, mikrokristalline Wachse), Tocopherolester (z.B. Vitamin E succinat, Vitamin E TPGS), Polyole (Polyethylenglycol >1500), Sucrose-Fetttsäureester (z.B.Sucrosepalmitate), Propylenglycolfettsäureester (z.B. Propylenglycolpalmitostearat), Ethylenglycolfettsäurester (z.B. Ethylenglycolpalmitostearat), Polyglycerinfettsäureester (z.B. Decaglycerin-distearat), Essigsäure-, Zitronensäure-, Milchsäure und Weinsäurefettsäureester (z.B. Imwitor 2020).
  • □ Wasserlösliche kristalline oder glasige Stoffe, im wesentlichen wasserfrei oder Wasser bis zur Gebrauchs-Gleichgewichtsfeuchte (aw<0.65) enthaltend: Isomalt, Sorbitol, Maltitol, Erythritol, Mannitol, Xylitol, hydrierte Hydrolyseprodukte von Stärke (Polyole und Polyol-ether), Maltodextrin, Dextrin, lösliche Stärke, Saccharose, Glucose, Fructose usw., und deren Gemische untereinander.
  • □ Wasserlösliche amphotere Polymere zur Verdickung: PVP (Polyvinylpyrrolidon), Acryl-oder Methacryl-Polymere (Eudragit), PEG-PVA-Pfropfpolymere (Kollicoat),
  • □ Lösungsmittel/Weichmacher: Glycerin, Propylenglycol, Ethyldiglycol, Salze (NaCl), Natriumsulfat, Calciumsulfat
  • □ Wasserunlösliche und polymere Zuschlagstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natrium Carboxymethylcellulose, unlösliche (native) Stärken, Cyclodextrine usw.
Examples include:
  • □ "soft enamel matrix": between 30 and 90 ° C melting or softening, waxy, especially in water dissolving or emulsifying substances: poloxamer (polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers), sorbitan esters (Span), polyethylene sorbitan fatty acid esters (eg Tween = Polysorbate 65), vegetable and animal fats (eg mono- or di- or triglycerides, eg hydrogenated cottonseed oil), vegetable and synthetic waxes (eg beeswax, microcrystalline waxes), tocopherol esters (eg vitamin E succinate, vitamin E TPGS) , Polyols (polyethylene glycol> 1500), sucrose fatty acid esters (eg sucrose palmitates), propylene glycol fatty acid esters (eg propylene glycol palmitostearate), ethylene glycol fatty acid esters (eg ethylene glycol palmitostearate), polyglycerol fatty acid esters (eg decaglycerin distearate), acetic, citric, lactic and tartaric fatty acid esters (eg Imwitor 2020).
  • □ Water-soluble crystalline or glassy substances, essentially anhydrous or water up to equilibrium moisture content (aw <0.65) containing: isomalt, sorbitol, maltitol, erythritol, mannitol, xylitol, hydrogenated hydrolysis products of starch (polyols and polyol ethers), maltodextrin, dextrin, soluble starch, sucrose, glucose, fructose, etc., and their mixtures with each other.
  • □ Water-soluble amphoteric polymers for thickening: PVP (polyvinylpyrrolidone), acrylic or methacrylic polymers (Eudragit), PEG-PVA graft polymers (Kollicoat),
  • □ Solvent / plasticizer: glycerin, propylene glycol, ethyl diglycol, salts (NaCl), sodium sulfate, calcium sulfate
  • □ Water-insoluble and polymeric additives: microcrystalline cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, insoluble (native) starches, cyclodextrins, etc.

Erfindungsgemäss kann das Füllgut folgende exemplarisch, nicht ausschliesslich aufgezählten Wirkstoffe enthalten:

  • □ selbst schmelzbare API: Fettsäuren, Vitamin E-succinat, Vitamin-E-nicotinat, Carotinoide-Fettsäureeste (z.B. Lutein ester), Phytosterole (Smp 80-140°C), Phytosterolester (Smp 50°) Lecithine (Phosphatidylcholin), Propranolol (Smp 96°C), Chlorathydrate (Smp 57°C), Chloramphenicolpalmitat (Smp 90°C), Cloforex (Smp 53°C), Cyclandelat (Smp 53°C) usw.
According to the invention, the filling material may contain the following examples, not exclusively enumerated active ingredients:
  • □ self-fusible API: fatty acids, vitamin E succinate, vitamin E nicotinate, carotenoids fatty acid esters (eg lutein ester), phytosterols (mp 80-140 ° C), phytosterol esters (mp 50 °) lecithins (phosphatidylcholine), propranolol ( Mp 96 ° C), chlorate hydrates (mp 57 ° C), chloramphenicol palmitate (mp 90 ° C), cloforex (mp 53 ° C), cyclandelate (mp 53 ° C), etc.

In Schmelz-Matrix eingebettete API:

  • □ API, welche in SSEP unter Erwärmen löslich oder dispergierbar sind, in der Matrix nicht oder nur beschränkt kristallisieren: Zum Beispiel Ibuprofen, Diclophenac Natrium, Acyclovir
  • □ API komplexer Zusammensetzung, wobei gewisse Fraktionen gelöst, andere nur suspendiert sind. Hier insbesondere Pflanzenextrakte verschiedenster Herkunft und Aufkonzentrierung zu nennen, welche trägerhältig oder trägerlos, spissum oder trocken vorliegen können.
Enamel matrix embedded API:
  • □ API, which are soluble or dispersible in SSEP under heating, do not crystallize in the matrix or only to a limited extent: For example, ibuprofen, diclophenac sodium, acyclovir
  • □ API of complex composition, with certain fractions dissolved, others only suspended. Here in particular to name plant extracts of various origin and concentration, which may be present carrier or carrier, spissum or dry.

Die erfindungsgemässen Weichkapseln können übliche Zusatzstoffe enthalten. Beispielsweise sind inerte kristalline Zuschlagstoffe wie Calciumtriphosphat geeignet, die Differenz der Wärmausdehnung der geschmolzenen Füllmatrix gegenüber der thermoplstischen Mischung der Hülle während des Erstarrungsvorgangs zu reduzieren, so dass es nicht zu einer partiellen Trennung der Kapselhülle von Inhalt kommt.The soft capsules according to the invention may contain customary additives. For example, inert crystalline aggregates such as calcium triphosphate are suitable, the difference reduce the thermal expansion of the molten filler matrix from the thermoplastic mixture of the shell during the solidification process so that there is no partial separation of the capsule shell from the contents.

Unter Extrakten sind erfindungsgemäss alle Auszüge aus Pflanzenmaterial irgendwelcher Pflanzenorgane unter teilweiser Weglassung von primären Pflanzeninhaltsstoffen wie Cellulose, Sacchariden, Proteinen oder Triglyceriden zu verstehen. Der Zweck dieser Auszüge besteht in der Anreicherung bestimmter sekundärer Pflanzeninhaltsstoffe, insbesondere solchen mit erwünschten pharmakologischen Eigenschaften. Dem Fachmann ist die Zerkleinerung der Pflanzenmaterials, der Aufschluss der Pflanzenzellen durch Mahlen, Erhitzen, Ultraschallbehandlung, sowie das Extrahieren, Anreichern durch Verdampfen des Lösemittels und Reinigen hinreichend bekannt.According to the invention, extracts are to be understood as meaning all extracts from plant material of any plant organs with partial omission of primary plant constituents, such as cellulose, saccharides, proteins or triglycerides. The purpose of these extracts is to enrich certain secondary phytochemicals, especially those with desirable pharmacological properties. The person skilled in the art is well aware of the comminution of the plant material, the disruption of the plant cells by grinding, heating, ultrasound treatment, and extraction, enrichment by evaporation of the solvent and cleaning.

Gebrauchsgleichgewichtsfeuchte ist erfindungsgemäss die Produkt-Feuchte, welche sich einstellt, wenn die Kapsel durch Stehenlassen in ein Gleichgewicht mit der Umgebungsfeuchte (Luft) gebracht wird (mittlere kinetische Feuchte Klimazone I: ca. 45%RH, Produktgleichgewichtsfeuchte aw=0.45, absoluter Wassergehalt abhängig von der Sorption des Produktes).Use equilibrium moisture content according to the invention is the product moisture, which occurs when the capsule is brought by being in equilibrium with the ambient humidity (air) (average kinetic humidity climate zone I: about 45% RH, product equilibrium moisture aw = 0.45, absolute water content depending on the sorption of the product).

Die Freisetzungseigenschaften der Weichkapseln werden in der vorliegenden Erfindung gemäss USP Methode <724> bestimmt.The release properties of the soft capsules are determined in the present invention according to USP method <724>.

Unter "Molekulardispers" wird gemäss der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder lösungsähnliche bis kolloidale Verteilung des API verstanden, welche im wesentlichen frei von makroskopisch feststellbaren Konzentrationshäufungen des API in kristalliner oder amorpher Form ist. Die molekulardisperse Phase kann flüssig (Lösung), halbfest (fest und flüssig gemeinsam vorliegend) oder fest (Glas oder teilkristallin/kristallin) sein.By "molecular dispersants" is meant according to the present invention, a solution or solution-like to colloidal distribution of the API, which is substantially free of macroscopically detectable concentration clusters of the API in crystalline or amorphous form. The molecular disperse phase may be liquid (solution), semi-solid (solid and liquid together) or solid (glass or partially crystalline / crystalline).

Die erfindungsgemässen Weichkapseln können für alle herkömmlichen Zwecke eingesetzt werden, für welche Weichkapseln zur Anwendung gelangen. Beispielhaft seien die orale, rektale oder vaginale Applikation genannt, wobei die Kapsel als Nahrungsergänzungsmittel, Pharmazeutisches Produkt, Medizinal-Produkt oder für kosmetische oder technische Zwecke appliziert werden kann.The soft capsules according to the invention can be used for all conventional purposes for which soft capsules are used. Examples include oral, rectal or vaginal administration, the capsule being used as a dietary supplement, Pharmaceutical product, medicinal product or can be applied for cosmetic or technical purposes.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden Beispielen und Figuren näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1:
Das Temperaturprofil einer Rotary-Die-Verkapselung für herkömmliche Gelatinekapseln und für die erfindungsgemässen Weichkapseln
Fig. 2:
Eine erfindungsgemässe Ausführungsform einer Weichkapsel mit der durch Zusatz von HSP erreichten Dochtwirkung
Fig. 3
Die Tröpfchenverteilung nach Freisetzung der Füllgutes aus einer Weichkapsel gemäss Beispiel 2
Fig. 4
Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Diclofenac aus einer Weichkapsel gemäss Beispiel 4
Fig. 5
Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Diclofenac aus einer Weichkapsel gemäss Beispiel 5
Fig. 6
ein Diagramm mit den erfindungsgemäss geeigneten glasartigen Zuständen zwischen Ibuprofen K (hergestellt aus Titration von Ibuprofensäure und KOH), Ibuprofen und der Matrix Xylitol
The present invention will be explained in more detail below by way of non-limiting examples and figures. Show it:
Fig. 1:
The temperature profile of a rotary die encapsulation for conventional gelatin capsules and for the soft capsules according to the invention
Fig. 2:
An inventive embodiment of a soft capsule with the achieved by the addition of HSP wicking
Fig. 3
The droplet distribution after release of the contents from a soft capsule according to Example 2
Fig. 4
The release rate of diclofenac from a soft capsule according to Example 4
Fig. 5
The release rate of diclofenac from a soft capsule according to Example 5
Fig. 6
a diagram with the glassy conditions suitable according to the invention between ibuprofen K (prepared from titration of ibuprofenic acid and KOH), ibuprofen and the matrix xylitol

Aus Fig. 1 ist ersichtlich, dass bei der vorliegenden Erfindung ein deutlich höheres Temperaturprofil angelegt werden kann als im Fall herkömmlicher Weichkapseln aus Gelatine. Damit ist es möglich, auch Füllgüter mit höherem Schmelzpunkt (d.h. oberhalb von 35°C) in Weichkapseln bereitzustellen.Out Fig. 1 It can be seen that in the present invention, a significantly higher temperature profile can be applied than in the case of conventional soft gelatin capsules. This makes it possible to provide also products with a higher melting point (ie above 35 ° C) in soft capsules.

Fig. 2 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Weichkapsel. Hier umfasst das Füllgut eine vorstehend beschriebene selbstemulgierenden Phase (SSEP) sowie eine ebenfalls vorstehend beschriebene, zugemischte weitere feste hydrophile Phase (HSP). Die HSP bringt bei Gabe der Kapsel in ein wässriges Medium in einer Art Dochtwirkung Wasser in die Zubereitung. Dadurch wird der Zerfall der erfindungsgemässen Kapsel deutlich beschleunigt. Fig. 2 shows a preferred embodiment of the inventive soft capsule. Here, the filling material comprises a self-emulsifying phase (SSEP) as described above, and also an admixed further solid hydrophilic phase (HSP) likewise described above. The HSP brings in the preparation of the capsule in an aqueous medium in a kind of wicking water in the preparation. As a result, the disintegration of the capsule according to the invention is markedly accelerated.

Beispiel 1:Example 1:

Ein gereinigter fraktionierter lipophiler Extrakt aus Pflanzen, insbesondere Soyabohne, enthaltend ca. 97% Sterol-Fettsäureester, (Vegapure® 95, Cognis) wurde über einen Schmelzbereich von ca. 25°C (visköse ölige Paste) bis 53° (klar geschmolzen) hinaus auf ca. 60°C erwärmt. Dosen von je 500 mg wurden in Weichkapseln mit einer Hülle aus Stärke, Sorbitol, Maltitol, Glycerin und Glycerinmonostearate (VegaGel™) gefüllt. Die Technik der Schmelzextrusionsherstellung des Kapselhüllenbandes wurde verwendet. Die Versiegelungstemperatur der Hüllennaht betrug 95°C. Die Kapseln ereichten Temperaturen von ca. 69°C, wurden anschliessend mit Luft von 20°C gekühlt und wiesen nach 3 Minuten eine Temperatur von weniger als 40°C aus. Die Kapseln waren lagerstabil und zerfielen in Wasser von 37°C innerhalb von 20 min. Das Füllgut schwamm auf und mischte sich nicht mit dem wässrigen Medium.A purified fractionated lipophilic extract from plants, especially soybean containing approximately 97% sterol fatty acid ester, (Vegapure® 95, Cognis) has been added over a melting range of about 25 ° C (viscous oily paste) to 53 ° (clear melted) heated to about 60 ° C. 500 mg doses each were filled in soft capsules with a shell of starch, sorbitol, maltitol, glycerine and glycerol monostearate (VegaGel ™). The technique of melt extrusion preparation of the capsule sheath band was used. The sealing temperature of the hull seam was 95 ° C. The capsules reached temperatures of about 69 ° C, were then cooled with air at 20 ° C and showed after 3 minutes, a temperature of less than 40 ° C from. The capsules were storage stable and disintegrated in water at 37 ° C within 20 min. The contents swelled and did not mix with the aqueous medium.

Beispiel 2:Example 2:

250 mg Vitamin E-Succinat (D-a-Tocopherol succinat, Smp. 76°C) wurden aufgeschmolzen und mit 70 mg Cremophor RH40 (Cognis, Polyoxyl-40-hydrogenated castor oil USP) und 30 mg MCT (Mittelkettige Triglyceride) bei 80°C unter Stickstoff intensiv gemischt. Je 350 mg der entstehenden leicht trüben Mischung mit einem Tropfpunkt von ca. 52-54°C wurden bei 60°C in Weichkapseln mit einer Hülle aus Polyvinylalkohol-stärke-acetal (PVACL, NatuteC™) mit Weichmacher Glycerin gefüllt. Die Technik der Schmelzextrusionsherstellung des Kapselhüllenbandes wurde verwendet. Die Versiegelungstemperatur der Hüllennaht betrug 130°C. Die Kapseln ereichten Temperaturen von ca. 85°C, wurden anschliessend mit Luft von 20°C gekühlt und wiesen nach 5 Minuten eine Temperatur von weniger als 40°C auf. Die Kapseln waren lagerstabil und zerfielen in Wasser von 37°C innerhalb von 45 min. Die Kapseln waren faktisch derart magensaftresistent, dass sie sich erst im Dünndarm öffnen würden. Das Füllgut schwamm zunächst auf. Das Vitamin E ging über eine Zeit von 2,5 h in eine Emulsion mit mittlerer Partikelgrösse ("Tröpfchengrösse") von 15-20 µm. Die erhaltene Tröpfchenverteilung ist in Fig. 3 gezeigt.250 mg of vitamin E succinate (Da-tocopherol succinate, mp. 76 ° C) were melted with 70 mg of Cremophor RH40 (Cognis, Polyoxyl-40-hydrogenated castor oil USP) and 30 mg of MCT (medium-chain triglycerides) at 80 ° C intensively mixed under nitrogen. Each 350 mg of the resulting slightly cloudy mixture with a dropping point of about 52-54 ° C were filled at 60 ° C in soft capsules with a polyvinyl alcohol-starch acetal (PVACL, NatuteC ™) with plasticizer glycerol. The technique of melt extrusion preparation of the capsule sheath band was used. The sealing temperature of the hull seam was 130 ° C. The capsules reached temperatures of about 85 ° C, were then cooled with air at 20 ° C and showed after 5 minutes at a temperature of less than 40 ° C. The capsules were storage stable and disintegrated in water of 37 ° C within 45 min. The capsules were in fact so resistant to gastric juice that they would first open in the small intestine. The contents floated first. The vitamin E went over a period of 2.5 h in an emulsion with average particle size ("droplet size") of 15-20 microns. The resulting droplet distribution is in Fig. 3 shown.

Beispiel 3:Example 3:

Eine kalte Mischung von 200 mg Xylitol (Smp. 93°C), 200mg Ibuprofen-Kaliumsalz, 24 mg Wasser und 24 mg PVP (Kollidon K12) wurden in einem 1-Wellenextruder homogen aufgeschmolzen und direkt einer Kapselbefüllung bei 90°C zugeführt. Im Rotary-Die Verfahren wurde für die 7.5 oval Kapsel mit Füllgewicht 448mg als Hüllenmaterial ein Polyvinylalkohol-Stärke-acetal (PVACL, Natutec™ verwendet. Die Siegeltemperatur betrug ca. 130°C. Die Kapsel wurde direkt nach der Herstellung in kaltes Paraffin (Decan) von ca. 0°C eingetragen. Der Kapselinhalt zeigte nach 6 Wochen noch keine Kristallisationserscheinungen. Beginnend 40 min mit Öffnung der Kapsel wurden innerhalb von 30 Minuten mehr als >90% des aktiven Wirkstoffs freigesetzt. In Fig. 6 ist ein Diagramm gezeigt, das die brauchbaren glasartigen Zustände zwischen Ibuprofen K (hergestellt aus Titration von Ibuprofensäure und KOH), Ibuprofen und der Matrix Xylitol darstellt.A cold mixture of 200 mg xylitol (mp 93 ° C), 200 mg ibuprofen potassium salt, 24 mg water and 24 mg PVP (Kollidon K12) were homogeneously melted in a 1-wave extruder and fed directly to a capsule filling at 90 ° C. In the Rotary method, a polyvinyl alcohol starch acetal (PVACL, Natutec ™) was used for the 7.5 oval capsule with a fill weight of 448 mg as casing material The sealing temperature was about 130 ° C. The capsule was poured directly into cold paraffin (decane 0 ° C. The capsule contents did not show any signs of crystallization after 6 weeks, but more than> 90% of the active ingredient was released within 30 minutes starting with the capsule opening for 40 minutes Fig. 6 Figure 3 is a graph showing the useful vitreous states between Ibuprofen K (prepared from titration of ibuprofenic acid and KOH), ibuprofen and the matrix xylitol.

Beispiel 4:Example 4:

In eine Schmelze von 75mg Lutrol F127 (Poloxamer, Polyoxyethylen-polyoxypropylen Blockpolymer, BASF) (Smp. 53-57°C), 451 mg Gelucire 44/14 (PEG-32-glyceryl-laurate, Gattfossé (Smp. 44°C) wurden bei ca. 65°C 75mg Diclofenac Natrium (Smp. 283°C) feinkristallin eingetragen, und die Masse wurde bei 60°C in Dosen von je 601 mg in 11 minims oblong Weichkapseln mit einer Hülle aus Polyvinylalkohol-Stärke-acetal (PVACL, Natutec™) gefüllt. Die Technik der Schmelzextrusionsherstellung des Kapselhüllenbandes wurde verwendet. Die Versiegelungstemperatur der Hüllennaht betrug 130°C. Die Kapseln erreichten Temperaturen von ca. 85°C, wurden mit Luft von 20°C gekühlt und wiesen nach 5 Minuten eine Temperatur von weniger als 40°C auf. Die Kapseln waren lagerstabil und zerfielen in Wasser von 37°C innerhalb von 45 min. Die Kapseln waren faktisch derart magensaftresistent, dass sie sich erst im Dünndarm öffnen würden. Diclofenac war nach einer Verzögerung von 45 min innerhalb von 1 Stunde zu rund 95% freigesetzt. Die entsprechenden Resultate sind in Fig. 4 gezeigt.In a melt of 75 mg Lutrol F127 (poloxamer, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer, BASF) (mp 53-57 ° C), 451 mg Gelucire 44/14 (PEG-32-glyceryl laurate, Gattfossé (mp 44 ° C)). 75 mg of diclofenac sodium (mp 283 ° C.) were finely crys- talline-deposited at about 65 ° C. and the mass was mixed at 60 ° C. in doses of 601 mg each in 11 minims oblong soft capsules with a polyvinyl alcohol-starch-acetal casing (PVACL , NatuTec ™) filled. the technique of melt-extrusion production of the capsule shell band was used. the sealing temperature of the sheath seam was 130 ° C. the capsules reached temperatures of about 85 ° C were cooled with air at 20 ° C and exhibited after 5 minutes a temperature of less than 40 ° C. The capsules were storage-stable and disintegrated within 45 min in water at 37 ° C. The capsules were in fact so enteric-acidic that they would first open in the small intestine Diclofenac was within 45 minutes within from 1 hour to about 95% released. The corresponding results are in Fig. 4 shown.

Beispiel 5: Example 5 :

In eine Schmelze von 385 mg Lutrol F127 (Poloxamer, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer, BASF) (Smp. 53-57°C), 385 mg Gelucire 50/13 (Stearoyl Macrogolglycerides, Gattfossé (Smp. 50°C) wurden bei ca. 65°C 75 mg Diclofenac Natrium (Smp. 283°C) feinkristallin eingetragen, und die Masse wurde bei 60°C in 14 minims oblong Weichkapseln mit einer Hülle aus Polyvinylalkohol-Stärke-acetal (PVACL, Natutec™) gefüllt. Die Technik der Schmelzextrusionsherstellung des Kapselhüllenbandes wurde verwendet. Die Versiegelungstemperatur der Hüllennaht betrug 130°C. Die Kapseln erreichten Temperaturen von ca. 85°C, wurden mit Luft von 20°C gekühlt und wiesen nach 5 Minuten eine Temperatur von weniger als 40°C auf. Die Kapseln waren lagerstabil und zerfielen in Wasser von 37°C innerhalb von 45 min. Die Kapseln waren faktisch derart magensaftresistent, dass sie sich erst im Dünndarm öffnen würden. Diclofenac war nach einer Verzögerung von 45 min innerhalb von 7 Stunden zu rund 95% freigesetzt. Die entsprechenden Resultate sind in Fig. 5 gezeigt.Into a melt of 385 mg Lutrol F127 (poloxamer, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer, BASF) (mp 53-57 ° C), 385 mg Gelucire 50/13 (Stearoyl Macrogolglycerides, Gattfossé (mp 50 ° C) were added at approx 65 ° C. 75 mg of diclofenac sodium (mp 283 ° C.) and the mass was filled at 60 ° C. in 14 minims oblong soft capsules with a polyvinyl alcohol-starch-acetal casing (PVACL, Natutec ™ ) The sealing temperature of the shell seam was 130 ° C. The capsules reached temperatures of about 85 ° C., were cooled with air at 20 ° C. and after 5 minutes had a temperature of less than 40 ° C. The capsules were storage-stable and disintegrated within 45 min in water at 37 ° C. The capsules were in fact so enteric-coated that they would first open in the small intestine Diclofenac was too ru within 7 hours after a delay of 45 min nd 95% released. The corresponding results are in Fig. 5 shown.

Beispiel 6:Example 6:

10 mg Temazepam wurden in einer Schmelze von 250 mg PEG4000 (mp53-58°C) bei 65°C gelöst. Zur Einstellung des richtigen Gleichgewichtsfeuchte (aw= 0.45) wurden der Masse 1.4 mg Wasser (0.55%) zugegeben und in Mengen von je 262 mg in Weichkapseln mit einer Hülle aus Stärke, Sorbitol, Maltitol, Glycerin und Glycerinmonostearate (Vega-Gel™) gefüllt. Die Technik der Schmelzextrusionsherstellung des Kapselhüllenbandes wurde verwendet. Die Versiegelungstemperatur der Hüllennaht betrug 95°C. Die Kapseln erreichten Temperaturen von ca. 73°C, wurden anschliessend mit Luft von 20°C gekühlt und wiesen nach 3 Minuten eine Temperatur von weniger als 40°C auf. Die Kapseln waren lagerstabil und zerfielen in Wasser von 37°C innerhalb von 20 min. Das molekulardisperse Füllgut löste sich komplett innerhalb von 15 Minuten auf.10 mg of temazepam were dissolved in a melt of 250 mg PEG4000 (mp53-58 ° C) at 65 ° C. To set the correct equilibrium moisture content (aw = 0.45), 1.4 mg of water (0.55%) were added to the mass and filled in quantities of 262 mg in soft capsules with a shell of starch, sorbitol, maltitol, glycerol and glycerol monostearate (Vega-Gel ™ ) , The technique of melt extrusion preparation of the capsule sheath band was used. The sealing temperature of the hull seam was 95 ° C. The capsules reached temperatures of about 73 ° C, were then cooled with air at 20 ° C and showed after 3 minutes, a temperature of less than 40 ° C. The capsules were storage stable and disintegrated in water at 37 ° C within 20 min. The molecular disperse contents completely dissolved within 15 minutes.

Claims (21)

Weichkapsel, umfassend eine Hülle und ein Füllgut mit mindestens einem pharmakologisch oder physiologisch aktiven Stoff, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle aus durch Schmelzextrusion thermoplastisch verarbeitbarem polymerem Material aufgebaut ist und das Füllgut unterhalb von 21°C fest ist und einen Tropfpunkt von höher als 37°C aufweist.Soft capsule, comprising a shell and a filling material with at least one pharmacologically or physiologically active substance, characterized in that the shell is constructed by melt extrusion thermoplastic processable polymeric material and the contents below 21 ° C is fixed and a dropping point of higher than 37 ° C has. Weichkapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut unterhalb von 30°C fest ist.Soft capsule according to claim 1, characterized in that the contents below 30 ° C is fixed. Weichkapsel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut einen Tropfpunkt von höher als 48°C, vorzugsweise höher 55°C aufweist.Soft capsule according to claim 1 or 2, characterized in that the filling material has a dropping point of higher than 48 ° C, preferably higher 55 ° C. Weichkapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Schmelzextrusion thermoplastisch verarbeitbare polymere Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulsose, Polyvinylalkohol, Polyvinylalkoholacetalen, Polethylenglycol-Polyvinylalkohol-Pfropfpolymer, Carbopol, Polymer aus Butylmethacrylat, 2-dimethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 1 : 2 : 1 , Polyethylacrylat, Methylmethacrylat, Polymethacrylsäure, Ethylacrylat, Polyethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyox, Stärke, Polymilchsäure, Polymilchsäure-coglycolid, Gelatine, Carrageenan, Casein, Gluten und deren Mischungen.Soft capsule according to one of the preceding claims, characterized in that the polymer melt processable by melt extrusion is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol acetals, polyethylene glycol-polyvinyl alcohol graft polymer, Carbopol, polymer of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethylmethacrylat and methylmethacrylate in a ratio of 1: 2: 1, polyethylacrylate, methylmethacrylate, polymethacrylic acid, ethylacrylate, polyethylacrylate, methylmethacrylate, trimethylammoniumethylmethacrylate chloride, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyox, starch, polylactic acid, polylactic acid coglycolide, gelatin, carrageenan, casein, gluten and mixtures thereof. Weichkapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Schmelzextrusion thermoplastisch verarbeitbare polymere Material eine homogenisierte, Stärke enthaltende Masse ist, enthaltend vorzugsweise mindestens 45 Gew.-% einer amorphen Stärke mit einem Amylopektingehalt von grösser oder gleich 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wasserfreien Stärke, Wasser, mindestens einen organischen Weichmacher in einem Anteil von mindestens 12 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wasserfreien Stärke, wobei der Staudinger-Index der homogenisierten Masse mindestens 40 ml/g, bevorzugt mindestens 50 ml/g und noch bevorzugter mindestens 60 ml/g beträgt.Soft capsule according to one of the preceding claims, characterized in that the melt-extrudable melt-processable polymeric material is a homogenized, starch-containing mass, containing preferably at least 45 wt .-% of an amorphous starch having an amylopectin content of greater than or equal to 50 wt .-% on the weight of anhydrous starch, water, at least one organic plasticizer in a proportion of at least 12 wt .-% based on the weight of the anhydrous starch, wherein the Staudinger index of the homogenized mass is at least 40 ml / g, preferably at least 50 ml / g and more preferably at least 60 ml / g. Weichkapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Schmelzextrusion thermoplastisch verarbeitbare polymere Material zusätzliche Stoffe enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Weichmachern, Farbstoffen, UV-Stabilisatoren, Konservierungsstoffen, Antioxidantien, physikalisch und/oder chemisch modifizierten Biopolymeren, Zerfallsbeschleunigern, Formstabilisatoren, Gleit- und Entformmitteln und Trennmitteln.Soft capsule according to one of the preceding claims, characterized in that the polymer melt melt processable by melt extrusion contains additional substances selected from the group consisting of plasticizers, dyes, UV stabilizers, preservatives, antioxidants, physically and / or chemically modified biopolymers, disintegrants, shape stabilizers , Lubricants and mold release agents and release agents. Weichkapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch oder physiologisch aktive Stoff ein molekulardispers verteilter Wirkstoff ist.Soft capsule according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmacologically or physiologically active substance is a molecular disperse distributed active ingredient. Weichkapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut glasartig, teilkristallin oder kristallin ist.Soft capsule according to one of the preceding claims, characterized in that the filling material is glassy, semi-crystalline or crystalline. Weichkapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut mindestens eine wirkstoffhaltige Schmelze und zusätzlich wirkstofftragende Partikel enthält.Soft capsule according to one of the preceding claims, characterized in that the filling material contains at least one active substance-containing melt and additionally active ingredient-carrying particles. Weichkapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut einen pharmakologisch oder physiologisch aktiven Stoff in einer festen lipophilen selbstemulgierenden Zubereitung umfasst.Soft capsule according to one of the preceding claims, characterized in that the filling material comprises a pharmacologically or physiologically active substance in a solid lipophilic self-emulsifying preparation. Weichkapsel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut eine weitere feste hydrophile Phase umfasst, welche bei Abfülltemperatur der Zubereitung in der selbstemulgierenden Phase selbst im wesentlichen unlöslich ist.Soft capsule according to claim 10, characterized in that the filling material comprises a further solid hydrophilic phase, which at the filling temperature of the preparation in the self-emulsifying phase itself is substantially insoluble. Verfahren zur Herstellung von Weichkapseln gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend die Schritte a) Herstellung eines Hüllmaterials aus einem thermoplastisch verarbeitbaren polymerem Material durch Schmelzextrusion b) Bereitstellung eines Füllguts durch derartiges Aufschmelzen, dass es pumpbar ist c) Herstellung von Weichkapseln durch das Rotary-Die-Verfahren, wobei das aufgeschmolzene Füllgut in die Weichkapsel dosiert und die Kapsel anschliessend auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird. A process for the preparation of soft capsules according to any one of claims 1 to 11, comprising the steps a) Production of a shell material made of a thermoplastically processable polymeric material by melt extrusion b) providing a filling by such melting that it is pumpable c) Production of soft capsules by the Rotary-Die method, wherein the molten product dosed into the soft capsule and the capsule is then cooled to ambient temperature. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel nach der Herstellung schockgekühlt wird, um Füllgut glasig zu machen.A method according to claim 12, characterized in that the capsule is shock-cooled after manufacture to make glassy contents. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Schockkühlung durch kalte Gase oder ein durch kaltes Bad aus mit der Hülle verträglichen Flüssigkeiten erfolgt.A method according to claim 13, characterized in that the shock cooling is effected by cold gases or by a cold bath compatible with the envelope liquids. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut bei tieferer Temperatur als der Verkapselungstemperatur durch einen das Füllgut isolierenden Füllkeil dosiert wird.Method according to one of claims 12 to 14, characterized in that the filling material is dosed at a lower temperature than the encapsulation temperature by a filling wedge isolating the filling material. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllgut unmittelbar vor der Verkapselung kontinuierlich aus den entsprechenden Ausgangskomponenten durch Schmelzen und Mischen hergestellt wird.Method according to one of claims 12 to 15, characterized in that the contents are prepared immediately before the encapsulation continuously from the corresponding starting components by melting and mixing. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff in fester Form kontinuierlich in die Füllgut-Schmelze dosiert und gelöst oder eingemahlen wird.Method according to one of claims 12 to 16, characterized in that at least one active ingredient in solid form is continuously metered into the product melt and dissolved or ground. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Stoff in mikropartikulärer Form der Schmelze zugesetzt wird.Method according to one of claims 12 to 17, characterized in that the active substance is added in microparticulate form of the melt. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass zur kontinuierlichen Vorbereitung des Füllgutes ein Extruder verwendet wird.Method according to one of claims 12 to 18, characterized in that an extruder is used for the continuous preparation of the filling material. Verwendung einer Kapsel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 zur oralen, rektalen oder vaginalen Applikation.Use of a capsule according to one of claims 1 to 11 for oral, rectal or vaginal administration. Verwendung gemäss Anspruch 20, wobei die Kapsel als Nahrungsergänzungsmittel, Pharmazeutisches Produkt, Medizinal-Produkt oder für kosmetische oder technische Zwecke appliziert wird.Use according to claim 20, wherein the capsule is applied as a dietary supplement, pharmaceutical product, medicinal product or for cosmetic or technical purposes.
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