EP2035387A2 - 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, the preparation and use thereof, and compositions containing the same - Google Patents

2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, the preparation and use thereof, and compositions containing the same

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Publication number
EP2035387A2
EP2035387A2 EP07765942A EP07765942A EP2035387A2 EP 2035387 A2 EP2035387 A2 EP 2035387A2 EP 07765942 A EP07765942 A EP 07765942A EP 07765942 A EP07765942 A EP 07765942A EP 2035387 A2 EP2035387 A2 EP 2035387A2
Authority
EP
European Patent Office
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product
alkyl
general formula
heteroaryl
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07765942A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Jidong Zhang
Frederico Nardi
Alain Commercon
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates in particular to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, their preparation, compositions containing them, and their use as a medicament.
  • the invention relates to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines useful as anti-cancer agents.
  • the problem to be solved by the present invention is to obtain new products with anticancer activity.
  • some of these new products may also have advantageous properties in relation to their pharmacological activity, such as their pharmacokinetics, bioavailability, solubility, stability, toxicity, absorption or metabolism.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of (C 1 -C 12) alkyl, (C 2 -C 12) alkenyl, (C 2 -C 12) alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl (C 1 -C 12) alkyl, cycloalkyl ( C2-C12) alkenyl, cycloalkyl (C2-C12) alkynyl, heterocyclyl (C1-C12) alkyl, heterocydyl (C2-C12) alkenyl, heterocyclyl (C2-C12) alkynyl, aryl (C1-C12) alkyl, aryl (C2- C12) alkenyl, aryl (C2-C12) alkynyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, heteroaryl (C2-C12) alkenyl, heteroaryl (C1-C12) alky
  • R 2 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl, aryl, heteroaryl, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl , di (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, aryloxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl;
  • R 3 is selected from the group consisting of H, COO (Rs), CONH (R 5 ), CO (R 5 ), O (R 5 ), R 5 ;
  • R 4 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, N (R 5 ) 2 , NO 2 , CN, COO (R 5 ), CON (Rs) 2 , NHCO (R 5 ), NHCOO ( R 5 ), OCONH (R 5 ), O (R 5 ), R 5 or two substituents R 4 , attached to 2 adjacent carbons of the phenyl, together form a ring selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted by one or more R 4 ;
  • e m is 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R 5 is independently selected from non-linking electron pairs, H, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkynyl, halo (C1-C12) alkyl, aryl (C1 - C12) C12) alkyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, hcieroarylaryl (C1 - C12) alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, wherein each R 5 is optionally substituted by at least one substituent selected from OH, halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, aryl (C 1 -C 4) alkyl, aryl, heteroaryl (C 1 -C 4) alkyl, heteroaryl, -N (CH 3 ) 2 , -NH 2 , CONH 2 ,
  • each of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (R 5 ), CONH (R 5 ), CON (R 5 ) 2 , CO (R 5 ), R 5 , wherein each
  • R 5 is independently selected from (C1-C4) alkyl, halo (C1 -
  • R 5 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, aryl (C 1 -C 4) alkyl, aryl, heteroaryl (C 1 -C 4) alkyl, heteroaryl;
  • R 1 is independently selected from the group consisting of (C 1 -C 12) alkyl, (C 2 -C 12) alkenyl, (C 2 -C 12) alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aryl (C1-C12) alkyl, aryl (C2-C12) alkenyl, aryl (C2-C12) alkynyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl ) heteroaryl (C2-C12) alkenyl, heteroaryl ( C2-C12) has! cynyle.
  • R 2 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl , aryl, heteroaryl, (C 2 -C 12) alkenylaryl, (C 2 -C 12) alkenylheteroaryl, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl, di (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkyl, aryloxy (C 1 -C 6) C6) alkyl.
  • R2 is preferably methyl.
  • a first group is characterized in that R 3 is independently chosen from: a methyl group or a (3,5-difluoro-phenyl) -methyl group.
  • a second group is characterized in that R 3 is H.
  • a third group is characterized in that R 4 is independently selected from: F, Cl, Br, phenyl, pyridinyl.
  • a fourth group is characterized in that m is 0.
  • the invention relates to the products exemplified in Table 1.
  • the invention relates to processes for the preparation of the products of general formula (I) or (I ').
  • the products of general formula (I ') are precursors, possibly active, of the products of general formula (I).
  • the products of general formula (I) are obtained from the products of general formula (I ') by described methods or by one or more reactions conventional for those skilled in the art such as, for example, cyclopropanation, oxidation or separation. chiral.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and m are as previously defined.
  • R 1, R 2 are as previously defined.
  • R 1 , R 2 are as previously defined.
  • R 2 is as defined above.
  • the products according to the present invention may exist in the form of bases, addition salts with acids, solvates, hydrates or prodrugs.
  • the products according to the invention may be in non-chiral, or racemic form, or enriched in a stereoisomer, or enriched in an enantiomer; and may possibly be salified.
  • the products for which the carbon bound to the exocyclic amine is of (S) configuration are preferred.
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for preventing or treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the products of the present invention can also be used for the manufacture of a medicament useful for preventing or treating a pathological condition in which neovascularization or angiogenesis is inappropriate, that is to say in cancers in general and in specific cancers such as Kaposi's sarcoma or infantile hemangioma, but also in rheumatoid arthritis, osteoarthritis and / or its associated pains, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or disease Crohn's, eye pathologies such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathies, chronic inflammation, psoriasis.
  • Angiogenesis is a process of generating new capillaries from preexisting vessels.
  • Tumor angiogenesis formation of blood neovessels
  • Tumor angiogenesis formation of blood neovessels
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, where intravenous is preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerases of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine
  • Adenosine analogues such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • Antivascular agents such as derivatives of combretastatin, for example CA4P, chalcones or colchicine, for example ZD6126, and their prodrugs.
  • Kinase inhibitors such as ertonilib or imatinib.
  • Biotherapeutic agents such as antibodies such as rituximab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab or alemtuzumab.
  • Proteasome inhibitors such as bortesomib.
  • halogen refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms.
  • alkenyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations having from 2 to 12 carbon atoms.
  • the substituents ethylenyl, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-
  • alkylene substituents are 2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms. Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1-ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms.
  • Phenyl substituents naphth-1-yl; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • Step 2 Preparation of tert-butyl [1 - (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate 3)
  • Step 3 Preparation of 3-amino-1- (3,5-difluoro-benzyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one hydrochloride (4)
  • Step 4 Preparation of N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] -2 - [( 4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2- methoxyacetamide (6)
  • Step 5 Preparation of N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex1)
  • Step 2 Preparation of 3-amino-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one hydrochloride (8)
  • Step 3 Preparation of (3R, 4R, 5S) -4-Hydroxy-5 - ((E) - (R) -1-hydroxy-4,4-dimethyl-pent-2-enyl) -3-methoxy-dihydro -furan-2-one (9)
  • Step 4 Preparation of N ⁇ [1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex2)
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (7-Bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) -2 - [(4R, 5S) 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetamide ( 12)
  • Step 4 Preparation of N- (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R ) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex3) and Ex3a & Ex3b
  • ES: m / z 497 (MH)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) carbamate (13)
  • the medium is filtered through celite, washed with 10 ml of dioxane, 10 ml of CH 2 Cl 2 and 10 ml of MeOH. The filtrate is concentrated under vacuum. 25 ml of AcOEt are then added and the mixture is washed twice with 25 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (50 g) eluting with CH 2 Cl 2 / MeOH (gradient MeOH: 1 to 10%). 350 mg of expected product 13 (white solid) is collected.
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) -2 - [(4R, 5S), 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetamide ( 15)
  • Step 4 Preparation of N- (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R ) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex4) and Ex4a & Ex4b
  • Step 1 Preparation of te / 1-butyl [(3S) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (2a)
  • Step 2 Preparation of tert-butyl [(3S) -7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (10a)
  • Step 3 Preparation of Fe / f-butyl [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (13a)
  • Step 4 Preparation of (2f, 3f, 4S, 5R, 6E) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- ⁇ - [(3S) -2-oxo] -7- 2,3,4,5-phenyl-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] non-6-enamide (Ex4a)
  • Step 1 Preparation of (4 ⁇ , 4 ⁇ , 7 ⁇ , 7 ⁇ -alfa) -7-methoxy-2,2-dimethyl-4-vinyltetrahydro-6H-furo [3,2-d] [1,3] dioxin-6-one ( 17)
  • the homogeneous medium thus obtained is refluxed for 3 hours. Allowed to return to 20 0 C +/- 5 ° C, then poured 1000 ml of a solution of NaHCO 3 10% (effervescence, athermic) (pH 8.0-8.5). 185.5 g of Na 2 SaO 3 are then added until almost total discoloration (appearance of a mineral precipitate). After stirring at 20 0 C +/- 5 ° C for 30 minutes, the solid is filtered and rinsed with THF. The THF / H 2 O filtrate is partially concentrated on a rotary evaporator at a temperature below 35 ° C. The aqueous concentrate is saturated with NaCl and extracted with 1500 ml of CH 2 Cl 2 .
  • the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in 2000 ml of an H 2 O / acetone (75/25) mixture, the insolubles are filtered and rinsed with the H 2 O / acetone (75/25) mixture.
  • the filtrates are concentrated on a rotary evaporator at 50 ° C. and 20 mbar and filtered again on a sintered glass (porosity No. 4).
  • the aqueous phase is saturated with NaCl, is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 (1000 mL, 500 mL, and 250 mL).
  • Step 2 Preparation of (3fi, 4fi, 5S) -4-hydroxy-5 - [(1 /?) - 1-hydroxyprop-2-en-1-yl] -3-méthoxydihydrofuran-2 (3H) -one (18)
  • Step 3 Preparation of (3H, 4H, 5S) -5 - [(1H, 2E) -3-cyclopentyl-1-hydroxyprop-2-en-1-yl] -4-hydroxy-3-methoxydihydrofuran-2 ( 3 -one (19)
  • Step 4 Preparation of (2R, 3R, 4S, 5R6E) -7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy- ⁇ / - [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide (Ex5)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl [(3S) -1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (7a)
  • Step 3 Preparation of (2f, 3 /?) 4S, 5fî J £ 6) -7-cyclopentyl-3,4) 5-trihydroxy-2-methoxy- ⁇ / - [(3S) -1-methyl-2 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide (Ex6)
  • the antiproliferative activity of the products of the examples of Table 1 was determined by measuring the inhibition of cell proliferation of HCT116 cells. The cells are seeded in a cell culture medium at a concentration of 10,000 cells per well, in 0.17 ml of medium, and 20 ⁇ l of product to be tested, at different concentrations, and 10 ⁇ l of Thymidine [methyl-14C] (100 ⁇ l).
  • DMEM medium 2 mM L-glutamine, 200 IU / ml penicillin, 200 ⁇ g / ml streptomycin and 10% (WV) Fetal calf serum (Life Technologies).
  • the IC50 values are calculated using equation 205 of the XLFit software (IDBS company, UK) using nonlinear regression analysis using the Marquardt algorithm (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appI, Vol 11, No. 2, June, 1963).
  • the products of Table 1 have an IC50 on HCT116 cells generally less than 30 .mu.M and preferably less than 10 .mu.M.
  • the product of Example 1 has an IC 50 of 14 nM and the product of Example 3 has an IC 50 of 58 nM.
  • Example 2 has an IC 50 of 15 nM
  • the product of Example 3a has an IC 50 of 32 nM
  • the product of Example 4 has an IC 50 of 75 nM
  • the product of Example 4a has an IC50 of 14 nM.

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Abstract

The invention especially relates to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, the preparation thereof, compositions containing the same, and the use thereof as medicaments, especially anticancer drugs.

Description

2-ALCOXY-SAS-TRIHYDROXY-ALKYLAMIDE-BENZAZEPINE. LEUR PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION 2-ALCOXY-SAS-trihydroxy-alkylamide BENZAZEPINE. PREPARATION THEREOF, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
La présente invention concerne notamment des 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy- alkylamide-benzazépines, leur préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament.The present invention relates in particular to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, their preparation, compositions containing them, and their use as a medicament.
Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne des 2- alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazépines utiles comme agents anticancéreux.More particularly, and according to a first aspect, the invention relates to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines useful as anti-cancer agents.
Des 2-méthoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides ont été décrits dans US 6239127, US 20010044433 A1 , WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, et US 2002128474 A1. Ces documents divulguent essentiellement des analogues et dérivés de bengamide, un produit naturel isolé d'une éponge marine, Jaspis coriacea.2-Methoxy-3,4,5-trihydroxyalkylamides have been described in US 6239127, US 20010044433 A1, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, and US 2002128474 A1. These documents essentially disclose analogues and derivatives of bengamide, a natural product isolated from a marine sponge, Jaspis coriacea.
Ces mêmes produits ont été décrits dans la littérature : J. Org. Chem. (1986), 51 (23), 4494-7 ; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41 ; J. Med. Chem. 2001 , 44, 3692-9.These same products have been described in the literature: J. Org. Chem. (1986), 51 (23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66 (5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9.
Le problème que se propose de résoudre la présente invention est d'obtenir de nouveaux produits présentant une activité anticancéreuse. En plus du maintien d'une activité anticancéreuse, certains de ces nouveaux produits peuvent également présenter des propriétés avantageuses en relation avec leur activité pharmacologique, telle que leur pharmacocinétique, biodisponibilité, solubilité, stabilité, toxicité, absorption ou métabolisme.The problem to be solved by the present invention is to obtain new products with anticancer activity. In addition to the maintenance of anticancer activity, some of these new products may also have advantageous properties in relation to their pharmacological activity, such as their pharmacokinetics, bioavailability, solubility, stability, toxicity, absorption or metabolism.
La présente invention a pour objet les produits répondant à la formule générale (I) suivante :The subject of the present invention is the products corresponding to the following general formula (I):
dans laquelle : in which :
a) Ri est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par (C1 - C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyl(C1 -C12)alkyle, cycloalkyl(C2- C12)alcényle, cycloalkyl(C2-C12)alcynyle, hétérocyclyl(C1-C12)alkyle, hétérocydyl(C2-C12)alcényle, hétérocyclyl(C2-C12)alcynyle, aryl(C1 - C12)alkyle, aryl(C2-C12)alcényle, aryl(C2-C12)alcynyle, hétéroaryl(C1 - C12)alkyle, hétéroaryl(C2-C12)alcényle, hétéroaryl(C2-C12)alcynyle, le groupe aryle de chaque Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ;a) R 1 is independently selected from the group consisting of (C 1 -C 12) alkyl, (C 2 -C 12) alkenyl, (C 2 -C 12) alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl (C 1 -C 12) alkyl, cycloalkyl ( C2-C12) alkenyl, cycloalkyl (C2-C12) alkynyl, heterocyclyl (C1-C12) alkyl, heterocydyl (C2-C12) alkenyl, heterocyclyl (C2-C12) alkynyl, aryl (C1-C12) alkyl, aryl (C2- C12) alkenyl, aryl (C2-C12) alkynyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, heteroaryl (C2-C12) alkenyl, heteroaryl (C2-C12) alkynyl, the aryl group of each R1 being optionally substituted by one or more halogens ;
b) R2 est sélectionné dans le groupe constitué par (C1-C6)alkyle, aryl(C1- C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, (C1- C6)alkylthio(C1 -C6)alkyle, di(C1 -C6)alkylamino(C1 -C6)alkyle, aryloxy(C1 - C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy(C1 -C6)alkyle ;b) R 2 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl, aryl, heteroaryl, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl , di (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, aryloxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl;
c) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(Rs), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5;c) R 3 is selected from the group consisting of H, COO (Rs), CONH (R 5 ), CO (R 5 ), O (R 5 ), R 5 ;
d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(Rs)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), 0(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényle, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ;d) R 4 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, N (R 5 ) 2 , NO 2 , CN, COO (R 5 ), CON (Rs) 2 , NHCO (R 5 ), NHCOO ( R 5 ), OCONH (R 5 ), O (R 5 ), R 5 or two substituents R 4 , attached to 2 adjacent carbons of the phenyl, together form a ring selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted by one or more R 4 ;
e) m a pour valeur 0, 1 , 2, 3, ou 4 ;e) m is 0, 1, 2, 3, or 4;
f) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, (C1- C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, halogéno(C1 -C12)alkyle, aryl(C1 -C12)alkyle, hétéroaryl(C1-C12)alkyle, hétéroarylaryl(C1 - C12)alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alkoxy, aryl(C1-C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1-C4)alkyl, hétéroaryle, -N(CH3)2, -NH2, CONH2,f) R 5 is independently selected from non-linking electron pairs, H, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkynyl, halo (C1-C12) alkyl, aryl (C1 - C12) C12) alkyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, hétéroarylaryl (C1 - C12) alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, wherein each R 5 is optionally substituted by at least one substituent selected from OH, halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, aryl (C 1 -C 4) alkyl, aryl, heteroaryl (C 1 -C 4) alkyl, heteroaryl, -N (CH 3 ) 2 , -NH 2 , CONH 2 ,
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaqueeach of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (R 5 ), CONH (R 5 ), CON (R 5 ) 2 , CO (R 5 ), R 5 , wherein each
R5 est indépendamment choisi parmi (C1-C4)alkyle, halogéno(C1 -R 5 is independently selected from (C1-C4) alkyl, halo (C1 -
C4)alkyle, aryl(C1-C4)alkyle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, dans lequel chaqueC4) alkyl, aryl (C1-C4) alkyl, heteroaryl (C1 -C4) alkyl, wherein each
R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1 -C4)alkyle, (C1-C4)alkoxy, aryl(C1-C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, hétéroaryle ;R 5 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, aryl (C 1 -C 4) alkyl, aryl, heteroaryl (C 1 -C 4) alkyl, heteroaryl;
à la condition que lorsque Ri est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H, alors m est différent de O.with the proviso that when R 1 is (E) -CH = CH-C (CH 3 ) 3 , R 2 is methyl and R 3 is H, then m is different from O.
La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) ci- dessus dans laquelle R1 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par (C1 -C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, aryl(C1 -C12)alkyle, aryl(C2- C12)alcényle, aryl(C2-C12)alcynyle, hétéroaryl(C1 -C12)alkyle) hétéroaryl(C2- C12)alcényle, hétéroaryl(C2-C12)a!cynyle. La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) ci- dessus dans laquelle R2 est sélectionné dans le groupe constitué par (C1- C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1 -C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, (C2- C12)alcénylaryle, (C2-C12)alcénylhétéroaryle, (C1 -C6)alkylthio(C1 -C6)alkyle, di(C1 -C6)alkylamino(C1 -C6)alkyle, aryloxy(C1 -C6)alkyle.The subject of the present invention is the products of general formula (I) above in which R 1 is independently selected from the group consisting of (C 1 -C 12) alkyl, (C 2 -C 12) alkenyl, (C 2 -C 12) alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aryl (C1-C12) alkyl, aryl (C2-C12) alkenyl, aryl (C2-C12) alkynyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl ) heteroaryl (C2-C12) alkenyl, heteroaryl ( C2-C12) has! cynyle. The subject of the present invention is the products of general formula (I) above in which R 2 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl , aryl, heteroaryl, (C 2 -C 12) alkenylaryl, (C 2 -C 12) alkenylheteroaryl, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl, di (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkyl, aryloxy (C 1 -C 6) C6) alkyl.
Selon l'invention, Ri est préférentiellement choisi parmi -C(Re)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1 - C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle. Plus préférentiellement, R1 est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) - CH=CH-CH(CHs)2, (E) -CH=CH-C(CHg)3, ou encore parmi (E) -C(CH3)=CH- CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et (E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3. Plus préférentiellement, R1 est choisi parmi (E) -CH=CH-C5H9.According to the invention, R 1 is preferably chosen from -C (Re) = C (R 7 ) (R 8 ) in which R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from H, (C 1 -C 6) alkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, heteroaryl. More preferably, R 1 is selected from (E) -CH = CH-CH (CH 3 ) (C 2 H 5 ), (E) -CH = CH-CH (CH 2 ) 2 , (E) -CH = CH- C (CHg) 3 or (E) -C (CH 3 ) = CH-CH (CH 3 ) (C 2 H 5 ), (E) -C (CH 3 ) = CH-CH (CH 3 ) 2 , and (E) -C (CH 3 ) = CH-C (CH 3 ) 3 . More preferably, R 1 is selected from (E) -CH = CH-C 5 H 9 .
Selon l'invention, R2 est préférentiellement méthyle.According to the invention, R2 is preferably methyl.
Parmi les objets de la présente invention, un premier groupe est caractérisé en ce que R3 est indépendamment choisi parmi : un groupe méthyle ou un groupe (3,5-difluoro-phényl)-méthyle. Un second groupe est caractérisé en ce que R3 est H.Among the objects of the present invention, a first group is characterized in that R 3 is independently chosen from: a methyl group or a (3,5-difluoro-phenyl) -methyl group. A second group is characterized in that R 3 is H.
Parmi les objets de la présente invention, un troisième groupe est caractérisé en ce que R4 est indépendamment choisi parmi : F, Cl, Br, phényle, pyridinyle. Un quatrième groupe est caractérisé en ce que m est 0.Among the objects of the present invention, a third group is characterized in that R 4 is independently selected from: F, Cl, Br, phenyl, pyridinyl. A fourth group is characterized in that m is 0.
De manière préférée, l'invention concerne les produits exemplifiés dans le tableau 1.In a preferred manner, the invention relates to the products exemplified in Table 1.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les procédés de préparation des produits de formule générale (I) ou (I'). Les produits de formule générale (I') sont des précurseurs, éventuellement actifs, des produits de formule générale (I). Les produits de formule générale (I) sont obtenus à partir des produits de formule générale (I') par des procédés décrits ou par une ou plusieurs réactions classiques pour l'homme du métier telle que par exemple une cyclopropanation, une oxydation ou une séparation chirale.According to another aspect, the invention relates to processes for the preparation of the products of general formula (I) or (I '). The products of general formula (I ') are precursors, possibly active, of the products of general formula (I). The products of general formula (I) are obtained from the products of general formula (I ') by described methods or by one or more reactions conventional for those skilled in the art such as, for example, cyclopropanation, oxidation or separation. chiral.
Les produits de formule générale (I) ou (I') peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (II) :The products of general formula (I) or (I ') can be obtained by hydrolysis of a product of general formula (II):
, dans lequel R1, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment,. wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and m are as previously defined.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) : , dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) :The products of general formula (II) can be obtained by reaction of a product of general formula (III): in which R 3 , R 4 and m are as defined above, with a product of general formula (IV):
, dans lequel Ri, R2 sont tels que définis précédemment. wherein R 1, R 2 are as previously defined.
Les produits de formule générale (I) ou (P) peuvent également être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) tel que défini précédemment, avec un produit de formule générale (V) :The products of general formula (I) or (P) can also be obtained by reacting a product of general formula (III) as defined above with a product of general formula (V):
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment. wherein R 1 , R 2 are as previously defined.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (IV) :The products of general formula (V) can be obtained by hydrolysis of a product of general formula (IV):
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment. Des produits de formule générale (V) pour lesquels R1 représente -CH=CH-R^ peuvent encore être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (VII) : , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, afin d'obtenir un produit de formule générale (Vl) : wherein R 1 , R 2 are as previously defined. Products of general formula (V) for which R 1 represents -CH = CH-R 1 can be obtained by hydrolysis of a product of general formula (VII): in which R 2 is as defined above, in order to obtain a product of general formula (VI):
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment, qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) : in which R 2 is as defined above, which undergoes metathesis to obtain a product of general formula (V):
représente un groupe (C1-C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle. represents a (C1-C6) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par double déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) :The products of general formula (VII) can be obtained by double dehydration of a product of general formula (VIII):
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment. wherein R 2 is as defined above.
Les produits de formule générale (I') et (II) tels que définis précédemment, à l'exception de ceux pour lesquels Ri est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H et m est 0, sont un objet de la présente invention.The products of general formula (I ') and (II) as defined previously, with the exception of those for which R 1 is (E) -CH = CH-C (CH 3 ) 3 , R 2 is methyl and R 3 is H and m is 0, are an object of the present invention.
Les produits de formule générale (III) pour lesquels R3 est H, méthyle ou (3,5-difluorophényI)-méthyle et R4 est un atome de brome, phényle ou bien m a pour valeur 0, à l'exception de ceux pour lesquels R3 est H et m a pour valeur 0, sont un objet de la présente invention. Les produits de formule générale (IV) et (V) pour lesquels R2 est méthyle et R1 est -(E) -CH=CH-C5Hg sont un objet de la présente invention.The products of general formula (III) for which R 3 is H, methyl or (3,5-difluorophenyl) -methyl and R 4 is a bromine atom, phenyl or ma for value 0, with the exception of those for where R 3 is H and ma for 0, are an object of the present invention. The products of general formula (IV) and (V) for which R 2 is methyl and R 1 is - (E) -CH = CH-C 5 Hg are an object of the present invention.
Les produits de formule générale (Vl) pour lesquels R2 est méthyle sont un objet de la présente invention. Les produits de formule générale (VII) pour lesquels R2 est méthyle sont un objet de la présente invention.The products of general formula (VI) for which R 2 is methyl are an object of the present invention. The products of general formula (VII) for which R 2 is methyl are an object of the present invention.
Les produits selon la présente invention peuvent exister à l'état de bases, de sels d'additions avec des acides, de solvats, d'hydrates ou de prodrogues.The products according to the present invention may exist in the form of bases, addition salts with acids, solvates, hydrates or prodrugs.
Les produits selon l'invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère ; et peuvent éventuellement être salifiés. Les produits pour lesquels le carbone lié à l'aminé exocyclique est de configuration (S) sont préférés.The products according to the invention may be in non-chiral, or racemic form, or enriched in a stereoisomer, or enriched in an enantiomer; and may possibly be salified. The products for which the carbon bound to the exocyclic amine is of (S) configuration are preferred.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique, en particulier un cancer.A product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for preventing or treating a pathological state, in particular a cancer.
Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique dans lequel une néovascularisation ou angiogenèse se fait de façon inappropriée c'est-à-dire dans les cancers en général et dans des cancers particuliers tels que Ie sarcome de Kaposi ou l'hémoangiome infantile, mais aussi dans l'arthrite rhumatoïde, l'osthéoarthrite et/ou ses douleurs associées, les maladies inflammatoires de l'intestin telle que la recto-colite hémorragique ou la maladie de Crohn's, les pathologies de l'œil telle que la dégénérescence maculaire liée à l'âge, les rétinopathies diabétiques, l'inflammation chronique, le psoriasis. L'angiogenèse est un processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires à partir des vaisseaux pré-existants. L'angiogenèse tumorale (formation de néovaisseaux sanguins), indispensable à la croissance tumorale, est également un des facteurs essentiels de la dissémination métastatique (Oncogene. 2003 May 19;22(20):3172-9 ; Nat Med. 1995 Jan;1 (1):27-31.). La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.The products of the present invention can also be used for the manufacture of a medicament useful for preventing or treating a pathological condition in which neovascularization or angiogenesis is inappropriate, that is to say in cancers in general and in specific cancers such as Kaposi's sarcoma or infantile hemangioma, but also in rheumatoid arthritis, osteoarthritis and / or its associated pains, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or disease Crohn's, eye pathologies such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathies, chronic inflammation, psoriasis. Angiogenesis is a process of generating new capillaries from preexisting vessels. Tumor angiogenesis (formation of blood neovessels), which is essential for tumor growth, is also one of the essential factors of metastatic dissemination (Oncogene 2003 May 19; 22 (20): 3172-9; Nat Med, 1995 Jan; 1 (1). 27-31). The present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration. The pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.Among the solid compositions include powders, capsules, tablets. Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach. The supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers. The liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.The liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, là voie intraveineuse étant préférée.Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, where intravenous is preferred.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.The administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :The compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents. Among the possible associations we can mention:
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomidθ, la procarbazine et rhexaméthylmélaminθAlkylating agents and in particular cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocine, decarbazine, temozolomide, procarbazine and hexamethylmelamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou PoxaliplatinePlatinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine• antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)• antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantroneAnthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex• topoisomerases of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridineFluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptopurine, la 6-thioguanineCytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabineAdenosine analogues such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
• le méthotrexate et l'acide folinique• methotrexate and folinic acid
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques• various enzymes and compounds such as L-asparaginase, hydroxyurea, trans-retinoic acid, suramin, dexrazoxane, amifostine, herceptin as well as estrogenic and androgenic hormones
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine, par exemple la CA4P, des chalcones ou de la colchicine, par exemple le ZD6126, et leurs prodrogues. • Les inhibiteurs de kinases tels que l'ertonilib ou l'imatinib. • Les agents biothérapeutiques comme les anticorps tels que Ie rituximab, Ie bevacizumab, Ie cetuximab, le trastuzumab ou l'alemtuzumab.Antivascular agents such as derivatives of combretastatin, for example CA4P, chalcones or colchicine, for example ZD6126, and their prodrugs. • Kinase inhibitors such as ertonilib or imatinib. • Biotherapeutic agents such as antibodies such as rituximab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab or alemtuzumab.
• Les inhibiteurs du protéasome tel que le bortesomib.• Proteasome inhibitors such as bortesomib.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.It is also possible to associate the compounds of the present invention with a radiation treatment. These treatments can be administered simultaneously, separately, sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient to be treated.
DéfinitionsDefinitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I.The term "halogen" refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1 ,1 -diméthyléthyle, pentyle, 1 -méthylbutyle, 2-méthyIbutyle, 3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyIe, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1 -éthylpropyle, hexyle, 1 -méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1 -éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1 -éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.The term "alkyl" refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms. The substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, and dodecyl are examples of alkyl substituents.
Le terme « alcényle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1 -méthyléthylènyle, prop-1 -ènyle, prop-The term "alkenyl" refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations having from 2 to 12 carbon atoms. The substituents ethylenyl, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-
2-ènyle, Z-1-méthylprop-1 -ènyle, E-1-méthylprop-1 -ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1 -ènyle, E-1 ,2-diméthylprop-1 -ènyle, but-1 ,3-diényle, 1 -méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthyIbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1 -méthylidènyIprop-2-ènyle, undéc-1 -ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.2-enyl, Z-1-methylprop-1-enyl, E-1-methylprop-1-enyl, Z-1,2-dimethylprop-1-enyl, E-1,2-dimethylprop-1-enyl, but-1,3-dienyl, 1-methylidenyl-prop-2-enyl, 2-methyl-butane-1,3-dienyl, E-2-methylbut-1,3-dienyl, 2-methyl-1-methylidenepropane; Examples of alkylene substituents are 2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl.
Le terme « alcynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle. Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1 -yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.The term "alkynyl" refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms. Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1-ynyl are examples of alkynyl substituents. The term "aryl" refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms. Phenyl substituents, naphth-1-yl; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1 -yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1 ,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.The term "heteroaryl" refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms. Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.The term "heteroatom" refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.The term "heterocyclyl" refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms. Preferably, the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
Concernant le phényle fusionné, lorsque m a pour valeur zéro on entend qu'il s'agit d'un phényle non substitué (ou substitué par 4 atomes d'hydrogène), et lorsque m a pour valeur 1 , 2, 3 ou 4, on entend qu'1 , 2, 3 ou 4 atomes d'hydrogènes sont substitués par un substituant R4.Concerning the fused phenyl, when my value is zero it is understood that it is an unsubstituted phenyl (or substituted by 4 hydrogen atoms), and when my value is 1, 2, 3 or 4, we mean that 1, 2, 3 or 4 hydrogens are substituted with a substituent R 4 .
Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par les exemples suivants : Abréviations :The advantages of the invention will be more particularly illustrated by the following examples: Abbreviations:
Ac acétate ; Bn benzyle ; 0C degré Celsius ; cat. catalyseur ; CCM chromatographie sur couche mince ; CCP chromatographie sur colonne préparative ; cm centimètre ; δ déplacement chimique ; d doublet ; dd doublet de doublets ; DMF diméthylformamide ; DMSO-d6 diméthylsulfoxyde deutéré ; dt doublet de triplets ; éq. équivalent ; ES+/- electrospray (modes positif / négatif) ; Et éthyle ; g gramme ; h heure ; Hz hertz ; IC5O constante d'inhibition à 50% d'activité ; îPr isopropyle ; j. jour ; J constante de couplage ; LCMS chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse; m multiplet ; Me méthyle ; mg milligramme ; MHz mégahertz ; mL millilitre ; μL microlitre ; mm millimètre ; μm micromètre ; mmol millimole ; mn minute ; N mol. L'1 ; PF point de fusion ; Ph phényle ; ppm parties par million ; q quadruplet ; Rdt rendement ; Rf rapport frontal ; RMN 1H résonance magnétique nucléaire du proton ; s singulet ; si singulet large ; t triplet ; TA température ambiante ; tBu tertiobutyle ; TFA acide trifluoroacétique ; THF tétrahydrofuranne ; tR temps de rétention ; U.V. ultraviolet ; V volt.Acetate; Benzyl; 0 degrees Celsius; Cat. catalyst; TLC thin layer chromatography; PCC preparative column chromatography; cm centimeters; δ chemical shift; d doublet; dd doublet of doublets; DMF dimethylformamide; DMSO-d 6 dimethylsulfoxide deuterated; dt doublet of triplets; eq. equivalent; ES +/- electrospray (positive / negative modes); And ethyl; g gram; hour; Hz hertz; IC 50 inhibitory constant at 50% activity; isopropyl; j. day; J coupling constant; LCMS liquid chromatography coupled with mass spectrometry; m multiplet; Me methyl; mg milligram; MHz megahertz; mL milliliter; μL microliter; mm millimeter; micrometer micrometer; mmol millimole; mn minute; N mol. 1 ; PF melting point; Phenyl; ppm parts per million; q quadruplet; Yield; Rf frontal report; 1 H NMR proton nuclear magnetic resonance; s singlet; if singlet wide; t triplet; RT ambient temperature; tBu tertiobutyl; TFA trifluoroacetic acid; THF tetrahydrofuran; t R retention time; Ultraviolet UV; V volt.
Ex1 : N-[1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3- yl]- ((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4I5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6- énamideEx 1: N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R) , 3R, 4S, 5R) -3,4 I 5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide
Etape 1 : Préparation du (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro~1 H-1-benzazépin-3~yl)- carbamate de tert-butyle (2)Step 1: Preparation of (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) tert-butyl carbamate (2)
Dans un ballon de 250 mL contenant 2,0 g de I (11 ,4 mmol) (3-amino- 1 , 3,4,5, -tetrahydo-2H-1-benzazépin-2-one, commercial chez Interchim), 1 ,15 mL de TEA (11 ,4 mmol) et 50 mL de CHCI3, on additionne à 0°C une solution de 2,48 g de tBoc2O (11 ,4 mmol) dans le 50 mL de CHCI3. On agite le milieu pendant 2h à O0C sous argon. On lave le milieu rationnel avec 10 mL de HCI (1 N) et 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec, on obtient 3,75 g d'un solide crème qui est trituré dans 20 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 2,3 g de 2 (solide blanc cassé). In a 250 ml flask containing 2.0 g of I (11.4 mmol) (3-amino-1,3,4,5-tetrahydo-2H-1-benzazepin-2-one, commercially available from Interchim), 1, 15 mL of TEA (11.4 mmol) and 50 mL of CHCl 3 are added at 0 ° C. 2.48 g of tBoc 2 O (11.4 mmol) in 50 mL of CHCl 3 . The medium is stirred for 2 h at 0 ° C. under argon. The rational medium is washed with 10 ml of HCl (1 N) and 100 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness to give 3.75 g of a cream solid which is triturated in 20 ml of isopropyl ether. After spinning, 2.3 g of 2 (off-white solid) are obtained.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,33 (s, 9H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,18 (m, 1 H) ; de 2,60 à 2,70 (m, 2H) ; 3,87 (m, 1H) ; 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,11 (t large, J =7,5 Hz, 1 H) ; de 7,21 à 7,29 (m, 2H) ; 9,68 (s, 1 H) . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.33 (s, 9H); 2.06 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); from 2.60 to 2.70 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.11 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H); from 7.21 to 7.29 (m, 2H); 9.68 (s, 1H).
Etape 2: Préparation du [1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3-yl]-carbamate de tert-butyle (3)Step 2: Preparation of tert-butyl [1 - (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate 3)
Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de THF et 0,5 g de 2 (1 ,81 mmol), on introduit à TA 72 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (1 ,81 mmol). On agite le milieu pendant 1 h, puis ajoute 0,75 g (3,62 mmol) de bromure de 3,5- difluorobenzyle. On laisse le milieu sous agitation à TA pendant une nuit. On ajoute 50 mL d'AcOEt, lave la phase organique avec 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1 g d'un solide blanc. Après trituration avec 20 mL d'éther isopropylique et essorage, on obtient 0,62 g de produit 3 (solide blanc).In a 100 ml flask, with stirring and argon atmosphere, containing 20 ml of THF and 0.5 g of 2 (1.81 mmol), 72 mg of sodium hydride in suspension at 60% are introduced at RT. in the oil (1.81 mmol). The mixture is stirred for 1 h and then 0.75 g (3.62 mmol) of 3,5-difluorobenzyl bromide are added. The medium is left stirring at RT overnight. 50 ml of AcOEt are added, the organic phase is washed with 50 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness. 1 g of a white solid is obtained. After trituration with 20 mL of isopropyl ether and wringing, 0.62 g of product 3 (white solid) is obtained.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,35 (s, 9H) ; 2,10 (m, 2H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,61 (m, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 4,92 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,09 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.35 (s, 9H); 2.10 (m, 2H); 2.52 (partially masked m, 1H); 2.61 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 5.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.96 (m, 2H); 7.09 (tt, J = 2.5 and 9.5 Hz,
1 H) ; de 7,17 à 7,22 (m, 3H) ; de 7,25 à 7,34 (m, 2H).1H); from 7.17 to 7.22 (m, 3H); from 7.25 to 7.34 (m, 2H).
Etape 3: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-1-(3,5-difluoro-benzyl)- 1 ,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazépin-2-one (4) Step 3: Preparation of 3-amino-1- (3,5-difluoro-benzyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one hydrochloride (4)
On reprend 0,62 g de 3 (1 ,54 mmol) dans un ballon de 25 ml_ et on ajoute 10 ml_ d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 0,46 g d'aminé 4 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante.0.62 g of 3 (1. 54 mmol) are taken up in a 25 ml flask and 10 ml of a solution of hydrochloric acid in dioxane (4M) are added. The medium is stirred for 5 h at RT under argon. After evaporation of the solvent, 0.46 g of amine 4 is obtained in the form of hydrochloride which is used directly for the next step.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2,16 (m, 1 H) ; 2,43 (m, 1 H) ; 2,57 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 3,76 (dd, J = 7,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 5,04 (d, J = 15,5 Hz, 1 H) ; 5,12 (d, J = 15,5 Hz, 1 H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,14 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,40 (m, 4H) ; 8,31 (s large, 3H) . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 2.16 (m, 1H); 2.43 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 3.76 (dd, J = 7.5 and 11.5 Hz, 1H); 5.04 (d, J = 15.5 Hz, 1H); 5.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.14 (tt, J = 2.5 and 9.5 Hz, 1H); from 7.22 to 7.40 (m, 4H); 8.31 (broad s, 3H).
Etape 4 : Préparation de N-[1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1 -benzazépin-3-yl]-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1 -ényl)-5- hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy-acétamide (6)Step 4: Preparation of N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] -2 - [( 4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2- methoxyacetamide (6)
4 i4 i
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 μmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoire décrites dans Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), 239 mg de 4 (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 3 mL d'une solution de HCI (1 N), puis 3 mL d'une solution saturée de NaHCOe et 3 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 450 mg d'une huile incolore, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (20g, éluant CH2CI2/MeOH- en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 122 mg de produit attendu 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Cl6), δ(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,98 (s, 4,5H) ; 0,99 (s, 4,5H) ; 1 ,20 (s, 1 ,5H) ; 1 ,21 (s, 1 ,5H) ; 1 ,26 (s, 1 ,5H) ; 1 ,27 (s, 1 ,5H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,63 (m, 1 H) ; 3,23 (s, 1 ,5H) ; 3,25 (m masqué, 1 H) ; 3,26 (s, 1 ,5H) ; 3,75 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,80 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,91 (d large, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; de 4,20 à 4,42 (m, 3H) ; de 4,95 à 5,11 (m, 2H) ; 5,44 (dd dédoublé, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,67 (d dédoublé, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,10 (m, 1 H) ; de 7,18 à 7,37 (m, 4H) ; 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H).100 mg of 5 (352 μmol) (which can be prepared according to the procedures described in Org., Process Res. Dev. 2003, 7 (6), are successively introduced into a Wheaton tube under stirring and under an argon atmosphere. 856-865), 239 mg of 4 (0.70 mmol), 146 mg of sodium 2-ethylhexanoate (0.77 mmol) in 2 mL of THF. Stirring is maintained at RT for 24 hours. 3 ml of ethyl acetate are added to the reaction medium. Washed successively with 3 ml of a solution of HCl (1 N), then 3 ml of a saturated solution of NaHCOe and 3 ml of water. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then evaporated to dryness. 450 mg of a colorless oil are obtained, which is chromatographed on a silica cartridge (20 g, eluent CH 2 Cl 2 / MeOH-gradient 10% MeOH). 122 mg of expected product 6 is collected. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ), δ (ppm): (a mixture of 50% -50% of isomers) 0.98 (s, 4.5H); 0.99 (s, 4.5H); 1, 20 (s, 1, 5H); 1, 21 (s, 1, 5H); 1, 26 (s, 1, 5H); 1, 27 (s, 1, 5H); 2.15 (m, 2H); 2.53 (partially masked m, 1H); 2.63 (m, 1H); 3.23 (s, 1, 5H); 3.25 (masked m, 1H); 3.26 (s, 1, 5H); 3.75 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H); 3.80 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H); 3.91 (broad d, J = 8.5 Hz, 0.5H); 3.96 (broad d, J = 8.5 Hz, 0.5H); from 4.20 to 4.42 (m, 3H); from 4.95 to 5.11 (m, 2H); 5.44 (dd split, J = 7.0 and 16.0 Hz, 1H); 5.67 (d split, J = 16.0 Hz, 1H); 6.94 (m, 2H); 7.10 (m, 1H); from 7.18 to 7.37 (m, 4H); 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H).
Etape 5: Préparation du N-[1~(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1 -benzazépin-3-yl]- ((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-non-6-énamide (Ex1)Step 5: Preparation of N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex1)
Dans un ballon de 10 mL, on mélange 92 mg de 6 (157 μmol) dans 0,8 mL de THF et 1 ,57 mL d'acide chlorhydrique 1 N (1 ,57 mmol), sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 h à TA. Il se forme un précipité, qui est essoré sur un verre fritte. Après lavage avec 0,5 ml THF puis 2 mL d'éther isopropylique et séchage sous vide, on obtient 70 mg de Ex1 (solide blanc). ES : m/z = 569 MNa+.In a 10 ml flask, 92 mg of 6 (157 μmol) in 0.8 ml of THF and 1.57 ml of 1N hydrochloric acid (1.57 mmol) are mixed with stirring and under argon. Stirring is maintained for 5 hours at RT. A precipitate forms, which is wrung out on a sintered glass. After washing with 0.5 ml of THF and then 2 ml of isopropyl ether and drying under vacuum, 70 mg of Ex1 (white solid) are obtained. ES: m / z = 569 MNa + .
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,94 (s, 4,5H) ; 0,95 (s, 4,5H) ; 2,18 (m, 2H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,63 (m, 1 H) ; 3,22 (s, 1 ,5H) ; 3,24 (s, 1 ,5H) ; de 3,26 à 3,33 (m masqué, 1 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; de 4,18 à 4,36 (m, 3H) ; 4,54 (d large, J = 4,5 Hz, 1 H) ; de 4,98 à 5,10 (m, 2H) ; 5,28 (dd dédoublé, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,10 (tt, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; de 7,17 à 7,36 (m, 4H) ; 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,24 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H). Ex2: N-[1 -méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl]-((E)- 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): (a 50% -50% mixture of isomers) 0.94 (s, 4.5H); 0.95 (s, 4.5H); 2.18 (m, 2H); 2.53 (partially masked m, 1H); 2.63 (m, 1H); 3.22 (s, 1, 5H); 3.24 (s, 1, 5H); from 3.26 to 3.33 (masked m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.94 (m, 1H); from 4.18 to 4.36 (m, 3H); 4.54 (broad d, J = 4.5 Hz, 1H); from 4.98 to 5.10 (m, 2H); 5.28 (dd split, J = 7.0 and 16.0 Hz, 1H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.95 (m, 2H); 7.10 (tt, J = 2.5 and 10.0 Hz, 1H); from 7.17 to 7.36 (m, 4H); 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H). Ex2: N- [1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) -
(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-climéthyl-non-6-énamide(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-climéthyl-non-6-enamide
Etape 1 : Préparation du [1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-Step 1: Preparation of [1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine
3-yl]-carbamate de tert-butyle (7)3-yl] tert-butyl carbamate (7)
Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 50 mL de THF et 1 ,2 g de 2 (4,34 mmol), on introduit à TA 174 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (4,34 mmol). On agite le milieu pendant 1 h, et puis ajoute 1 ,23 g (8,69 mmol) d'iodure de méthyle. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 50 mL d'AcOEt, lave la phase organique avec 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1 ,3 g d'un solide blanc. Après chromatographie sur une cartouche de silice (40 g) (éluant CH2CVMeOH- en gradient MeOH 1 à 10%). On obtient 0,66 g de produit 7 (solide blanc).In a 100 ml flask, with stirring and argon atmosphere, containing 50 ml of THF and 1.2 g of 2 (4.34 mmol), is introduced at RT 174 mg of sodium hydride in suspension at 60% in the oil (4.34 mmol). The medium is stirred for 1 h, and then methyl iodide (1.23 g, 8.69 mmol) is added. The medium is left stirring overnight, 50 ml of AcOEt are added, the organic phase is washed with 100 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness. 1.3 g of a white solid are obtained. After chromatography on a silica cartridge (40 g) (eluent CH 2 CVMeOH- in gradient MeOH 1 to 10%). 0.66 g of product 7 (white solid) is obtained.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,33 (s, 9H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,62 (m, 2H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz1 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,36 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.33 (s, 9H); 2.05 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.86 (m, 1H); 7.00 (d, J = 8.5 Hz 1 1 H); 7.21 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.36 (m, 2H).
Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-1 -méthyl-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1-benzazépin-2-one (8)Step 2: Preparation of 3-amino-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one hydrochloride (8)
On reprend 0,66 g de 7 (2,27 mmol) dans un ballon de 50 mL et on ajoute 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite pendant 5h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 0,53 g d'aminé 8 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante.0.66 g of 7 (2.27 mmol) are taken up in a 50 ml flask and 15 ml of a solution of hydrochloric acid in dioxane (4M) are added. It is stirred for 5 hours at RT under argon. After evaporation of the solvent, 0.53 g is obtained amine 8 as hydrochloride which is used directly for the next step.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):: 2,12 (m, 1 H) ; 2,45 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 2,68 à 2,79 (m, 2H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,59 (dd, J = 7,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,35 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 2H) ; 8,38 (s large, 3H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 2.12 (m, 1H); 2.45 (partially masked m, 1H); from 2.68 to 2.79 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.59 (dd, J = 7.5 and 11.5 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.40 (m, 2H); 8.38 (bs, 3H).
Etape 3: Préparation du (3R,4R,5S)-4-Hydroxy-5-((E)-(R)-1 -hydroxy-4,4- diméthyl-pent-2-ényl)-3-méthoxy-dihydro-furan-2-one (9)Step 3: Preparation of (3R, 4R, 5S) -4-Hydroxy-5 - ((E) - (R) -1-hydroxy-4,4-dimethyl-pent-2-enyl) -3-methoxy-dihydro -furan-2-one (9)
Dans un ballon de 250 mL contenant 40 mL d'eau et 3,6 g de 3 en suspension, on ajoute 17 mL de TFA dans 10 mL d'eau. On agite le milieu pendant 1 ,5 h à TA. On dilue le milieu avec 290 mL d'eau, congèle puis lyophilise. On obtient 4 g d'une huile qui est cristallisé dans 20 mL d'éther isopropylique à TA. Après essorage, lavage à l'éther isopropylique, et séchage sous vide à 400C, on obtient 2,46 g de produit attendu 7 (cristaux blanc). PF : 123°C. IC : m/z = 262 MNH4 +. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,00 (s, 9H) ; 3,41 (s, 3H) ; 3,93 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 4,22 à 4,31 (m, 3H) ; 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 5,42 (dd, J = 5,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,87 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) . IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701 ; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm-1. In a 250 ml flask containing 40 ml of water and 3.6 g of suspension 3, 17 ml of TFA in 10 ml of water are added. The medium is stirred for 1.5 h at RT. The medium is diluted with 290 ml of water, frozen and freeze-dried. 4 g of an oil which is crystallized in 20 ml of isopropyl ether at RT are obtained. After drying, washing with isopropyl ether and drying under vacuum at 40 ° C., 2.46 g of expected product 7 (white crystals) are obtained. M.p .: 123 ° C. IC: m / z = 262 MNH 4 + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.00 (s, 9H); 3.41 (s, 3H); 3.93 (dd, J = 2.5 and 9.0 Hz, 1H); from 4.22 to 4.31 (m, 3H); 5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.42 (dd, J = 5.0 and 16.0 Hz, 1H); 5.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H). IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm -1 .
Etape 4: Préparation du N~[1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-non-6-énamide (Ex2) Step 4: Preparation of N ~ [1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex2)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 36 mg de 9 (147 μmol), 66,8 mg de 8 (0,30 mmol), 61 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,37 mmol) dans 1 ,0 ml_ de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (5g, éluant CH2CVMeOH - en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 39 mg de produit attendu Ex2 . ES : m/z = 457 MNa+ ; m/z = 435 MH+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,95 (s, 4,5H) ; 0,96 (s, 4,5H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; de 2,60 à 2,75 (m, 2H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,29 (s large, 3H) ; 3,51 (m large, 1 H) ; 3,66 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,93 (m, 1 H) ; 4,21 (m, 1 H) ; de 4,28 à 4,60 (m large, 3H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; de 7,37 (m, 2H) ; 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H).36 mg of 9 (147 μmol), 66.8 mg of 8 (0.30 mmol), 61 mg of sodium 2-ethylhexanoate (0) are successively introduced into a Wheaton tube under stirring and under an argon atmosphere. 37 mmol) in 1.0 ml THF. Stirring is maintained at RT for 24 hours. The reaction medium is evaporated directly to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (5 g, eluent CH 2 CVMeOH - in gradient MeOH 1 to 10%). 39 mg of expected product Ex2 is collected. ES: m / z = 457 MNa + ; m / z = 435 MH + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): (a 50% -50% mixture of isomers) 0.95 (s, 4.5H); 0.96 (s, 4.5H); 2.06 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); from 2.60 to 2.75 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); from 3.25 to 3.35 (masked m, 1H); 3.29 (brs, 3H); 3.51 (broad m, 1H); 3.66 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 3.67 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 3.93 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); from 4.28 to 4.60 (m wide, 3H); 5.28 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 0.5H); 5.30 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 0.5H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H); 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H); 7.22 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.37 (m, 2H); 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H).
Ex3: N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl)-(E)-Ex3: N- (7-Bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) -
(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide et Ex3a & Ex3b(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide and Ex3a & Ex3b
Etape 1 : Préparation du (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-Step 1: Preparation of (7-Bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine
3-yl)-carbamate de tert-butyle (10)3-yl) tert-butyl carbamate (10)
Dans un ballon de 100 ml_, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 40 mL d'AcOEt et 0,5 g de 2 (1 ,8 mmol); on introduit à TA 472 mg de N- bromosuccinimide (2,65 mmol). On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, lave avec 40 mL de HCI (1 N), 40 mL d'eau saturée en NaHCO3 et 40 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1 ,3 g d'une huile, qui cristallise dans 10 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 450 mg de produit 10 (solide blanc). In a 100 ml flask, with stirring and argon atmosphere, containing 40 ml of AcOEt and 0.5 g of 2 (1.8 mmol); 477 mg of N-bromosuccinimide (2.65 mmol) are introduced at RT. The medium is left stirring overnight, washed with 40 ml of HCl (1 N), 40 ml of water saturated with NaHCO 3 and 40 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness. 1.3 g of an oil, which crystallizes in 10 ml of isopropyl ether, is obtained. After spinning, 450 mg of product (white solid) is obtained.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,05 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; de 2,58 à 2,72 (m, 2H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,44 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,7 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.05 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); from 2.58 to 2.72 (m, 2H); 3.86 (m, 1H); 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.7 (s, 1H).
Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-7-bromo-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1 -benzazépin-2-one (H)Step 2: Preparation of 3-amino-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one hydrochloride (H)
On reprend 0,45 g de 10 (1 ,27 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute0.45 g of 10 (1.27 mmol) are taken up in a 25 ml flask and added.
10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5 h à TA sous argon. Un précipité s'est formé, qui est filtré sur un verre fritte, lavé avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. On obtient 0,38 g d'aminé H sous forme de chlorhydrate.10 ml of a solution of hydrochloric acid in dioxane (4M). The medium is stirred for 5 h at RT under argon. A precipitate formed which is filtered on a sintered glass, washed with 5 mL of dioxane and then 5 mL of isopropyl ether. 0.38 g of amine H is obtained in the form of hydrochloride.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2,12 (m, 1 H) ; 2,51 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 2,65 à 2,84 (m, 2H) ; 3,72 (dd, J = 8,0 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,25 (s, 3H) ; 10,35 (s, 1 H) . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 2.12 (m, 1H); 2.51 (partially masked m, 1H); from 2.65 to 2.84 (m, 2H); 3.72 (dd, J = 8.0 and 11.5 Hz, 1H); 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.25 (s, 3H); 10.35 (s, 1H).
Etape 3 : Préparation du (R)-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1 -ényl)-5-hydroxy-2,2- diméthyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy-acétamide (12) Step 3: Preparation of (R) -N- (7-Bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) -2 - [(4R, 5S) 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetamide ( 12)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 μmol), 205 mg de H (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore à sec puis purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (20g) avec un éluant CH2CI2ZMeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 160 mg de produit attendu 12.100 mg of 5 (352 μmol), 205 mg of H (0.70 mmol), 146 mg of sodium 2-ethylhexanoate (0.77 mmol) are successively introduced into a Wheaton tube under stirring and under an argon atmosphere. ) in 2 mL of THF. Stirring is maintained at RT for 24 hours. It is evaporated to dryness and then purified by chromatography on a silica cartridge (20 g) with eluent CH 2 Cl 2 ZMeOH (in gradient MeOH 1 to 10%). 160 mg of expected product 12 is collected.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,99 (s, 9H) ; 1 ,23 (s, 0,9H) ; 1 ,25 (s, 2,1 H) ; 1 ,28 (s, 0,9H) ; 1 ,29 (s, 2,1 H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,27 (m, 1 H) ; de 2,65 à 2,76 (m, 2H) ; de 3,21 à 3,34 (m masqué, 1 H) ; 3,24 (s, 2,1 H) ; 3,26 (s, 0,9H) ; 3,73 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,90 (d large, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; de 4,12 à 4,43 (m, 3H) ; 5,43 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,7H) ; 5,68 (d large, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H) ; 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 0,3H) ; 9,85 (s, 0,3H) ; 9,89 (s, 0,7H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): (a 70% -30% mixture of isomers) 0.99 (s, 9H); 1.23 (s, 0.9H); 1.25 (s, 2.1H); 1, 28 (s, 0.9H); 1, 29 (s, 2.1H); 2.08 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); from 2.65 to 2.76 (m, 2H); from 3.21 to 3.34 (masked m, 1H); 3.24 (s, 2.1H); 3.26 (s, 0.9H); 3.73 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H); 3.78 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H); 3.90 (broad, J = 8.5 Hz, 0.3H); 3.96 (broad, J = 8.5 Hz, 0.7H); from 4.12 to 4.43 (m, 3H); 5.43 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 0.3H); 5.44 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 0.7H); 5.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 2.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 0.7H); 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H); 9.85 (s, 0.3H); 9.89 (s, 0.7H).
Etape 4: Préparation du N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H~1 - benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl- non-6-énamide (Ex3) et Ex3a & Ex3bStep 4: Preparation of N- (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R ) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex3) and Ex3a & Ex3b
Dans un ballon de 25 mL, on introduit 150 mg de 12 (258 μmol) dans 1 ,4 mL de THF et 2,78 mL d'acide chlorhydrique 1 N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4,5 h à TA. On neutralise le milieu avec NaOH (1 N) jusqu'à pH 7, et extrait avec 2 fois 3 mL d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (10 g) en éluant avec CH2CVMeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 65 mg de produit attendu Ex3. 40 mg d'Ex3 est séparé par HPLC chiral préparative (Chirapad AD-H 5 μm 250 x 4.6 mm, débit 1 ml/min, phase mobile : Heptane 50%-EtOH 50%, TEA 0,1 %), pour donner 9 mg d'Ex3a (tr = 7,48 min) et 20 mg d'Ex3b (tr = 9,71 min). ES : m/z = 497 (M-H)". Ex3: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,95 (s, 6,3 H) ; 0,96 (s, 2,7H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,31 (m, 1 H) ; de 2,65 à 2,73 (m, 2H) ; de 3,19 à 3,33 (m masqué, 1 H) ; 3,22 (s, 2,1 H) ; 3,29 (s, 0,9H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H) ; 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 0,7H) ; 3,94 (m, 1 H) ; de 4,16 à 4,41 (m, 3H) ; 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,7H) ; 5,61 (d J = 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,7H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J ≈ 2,5 Hz, 1 H) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,91 (s, 0,3H) ; 9,95 (s, 0,7H) .In a 25 ml flask, 150 mg of 12 (258 μmol) in 1, 4 ml of THF and 2.78 ml of 1 N hydrochloric acid are introduced under stirring and under argon. Stirring is maintained 4.5 hours at RT. The medium is neutralized with NaOH (1N) to pH 7, and extracted with 2 times 3 mL of AcOEt. Organic phases The combined layers are dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (10 g) eluting with CH 2 CVMeOH (gradient 1 to 10% MeOH). 65 mg of expected product Ex3 is collected. 40 mg of Ex3 is separated by preparative chiral HPLC (Chirapad AD-H 5 μm 250 x 4.6 mm, flow rate 1 ml / min, mobile phase: Heptane 50% -EtOH 50%, TEA 0.1%), to give 9 mg of Ex3a (tr = 7.48 min) and 20 mg of Ex3b (tr = 9.71 min). ES: m / z = 497 (MH) "Ex3: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): (mixture 70% - 30% of isomers) 0.95 (s,. 6.3 H), 0.96 (s, 2.7H), 2.09 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.65 to 2.73 (m, 2H); from 3.19 to 3.33 (concealed m, 1H), 3.22 (s, 2.1H), 3.29 (s, 0.9H), 3.52 (m, 1H); 3.66 (d, J = 8.0Hz, 0.3H), 3.68 (d, J = 7.5Hz, 0.7H), 3.94 (m, 1H), 4.16 (d, J = 7.5Hz, 0.7H); at 4.41 (m, 3H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 0.3H); , (Dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 0.7H), 5.61 (d J = 16.0 Hz, 0.3H), 5.63 (d, J = 16.0 Hz); , 0.7H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.5 and 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J ≈ 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.91 (s, 0.3H), 9.95 (s, 0.7H).
Ex3a: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 2,30 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 2H) ; 3,22 (s, 3H) ; de 3,27 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,19 (m, 1 H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,90 (s, 1 H).Ex3a: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 0.96 (s, 9H); 2.07 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.70 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); from 3.27 to 3.35 (masked m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.90 (s, 1H).
Ex4: N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide et Ex4a & Ex4bEx4: N- (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3 , 4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide and Ex4a & Ex4b
Etape 1 : Préparation du (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin- 3-yl)-carbamate de tert-butyle (13) Step 1: Preparation of tert-butyl (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) carbamate (13)
Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 22 mL d'eau, 6,5 mL de dioxane et 1 ,08 g de 10 (3,04 mmol), on introduit 371 mg d'acide phenylboronique (3,04 mmol), 62 mg de chlorure de 1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,025 mmol) et 3,96 g de carbonate de Césium (12,16 mmol). On chauffe à 1000C le milieu sous agitation pendant 1 h. On filtre le milieu sur célite, lave avec 10 mL de dioxane, 10 mL de CHI2CI2 et 10 mL de MeOH. Le filtrat est concentré sous vide. On ajoute ensuite 25 ml d'AcOEt et lave avec 2 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporé à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (50 g) en éluant avec CH2CI2/MeOH {en gradient MeOH : 1 à 10%). On recueille 350 mg de produit attendu 13 (solide blanc).In a 100 ml flask, with stirring and argon atmosphere, containing 22 ml of water, 6.5 ml of dioxane and 1.08 g of (3.04 mmol), 371 mg of phenylboronic acid are introduced. (3.04 mmol), 62 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride (C35H30Cl4FeP2Pd, MW 816.65, 0.025 mmol) and 3.96 g of cesium carbonate (12.16 mmol). The medium is heated at 100 0 C with stirring for 1 h. The medium is filtered through celite, washed with 10 ml of dioxane, 10 ml of CH 2 Cl 2 and 10 ml of MeOH. The filtrate is concentrated under vacuum. 25 ml of AcOEt are then added and the mixture is washed twice with 25 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (50 g) eluting with CH 2 Cl 2 / MeOH (gradient MeOH: 1 to 10%). 350 mg of expected product 13 (white solid) is collected.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,25 (m, 1 H) ; de 2,63 à 2,79 (m, 2H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J =7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,58 (s large, 1 H) ; 7,66 (d, J =7,5 Hz, 2H) ; 9,77 (s, 1 H) . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.09 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); from 2.63 to 2.79 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.56 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.58 (bs, 1H); 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 9.77 (s, 1H).
Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-7-phenyl-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1 -benzazapin-2-one (14)Step 2: Preparation of 3-amino-7-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazapin-2-one hydrochloride (14)
On reprend 0,35 g de 13 (0,99 mmol) dans un ballon de 20 mL et on ajoute 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5h à TA sous argon. Il se forme un précipité que l'on essore et lave avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 0,23 g d'aminé 14 sous forme de chlorhydrate. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):: 2,18 (m, 1 H) ; 2,55 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 2,74 à 2,90 (m, 2H) ; 3,76 (dd, J = 8,5 et 12,0 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,60 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,64 à 7,69 (m, 3H) ; 8,19 (s large, 3H) ; 10,35 (s, 1 H) .0.35 g of 13 (0.99 mmol) are taken up in a 20 ml flask and 5 ml of a solution of hydrochloric acid in dioxane (4M) are added. The medium is stirred for 5 h at RT under argon. A precipitate is formed which is wrung and washed with 5 mL of dioxane and then 5 mL of isopropyl ether. After drying, 0.23 g of amine 14 is obtained in hydrochloride form. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 2.18 (m, 1H); 2.55 (partially masked m, 1H); from 2.74 to 2.90 (m, 2H); 3.76 (dd, J = 8.5 and 12.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.60 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H); 7.64 to 7.69 (m, 3H); 8.19 (brs, 3H); 10.35 (s, 1H).
Etape 3: Préparation du (R)-N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 - benzazépin-3-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1 -ényl)-5-hydroxy-2,2- diméthyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy~acétamide (15)Step 3: Preparation of (R) -N- (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) -2 - [(4R, 5S), 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetamide ( 15)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 μmol), 203 mg de 14 (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore à sec puis purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (20g) en éluant avec CH2CI2/MeOH (en gradient MeOH : 1 à 10%). On recueille 150 mg de produit attendu 15.100 mg of 5 (352 μmol), 203 mg of 14 (0.70 mmol), 146 mg of sodium 2-ethylhexanoate (0.77 mmol) are successively introduced into a Wheaton tube under stirring and under an argon atmosphere. ) in 2 mL of THF. Stirring is maintained at RT for 24 hours. It is evaporated to dryness and then purified by chromatography on a silica cartridge (20 g), eluting with CH 2 Cl 2 / MeOH (in gradient MeOH: 1 to 10%). 150 mg of expected product 15 is collected.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 60% - 40% d'isomères): 0,99 (s, 9H) ; 1 ,23 (s, 1 ,2H) ; 1 ,25 (s, 1 ,8H) ; 1 ,28 (s, 1 ,2H) ; 1 ,30 (s, 1 ,8H) ; 2,11 (m, 1 H) ; 2,32 (m, 1 H) ; 2,78 (m, 2H) ; de 3,22 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,25 (s, 1 ,8H) ; 3,27 (s, 1 ,2H) ; 3,74 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; 3,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 3,91 (d large, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; de 4,20 à 4,44 (m, 3H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,57 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (s large, 1 H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 0,6H) ; 8,15 (d, J = 7,5 Hz1 0,4H) ; 9,87 (s, 0,4H) ; 9,92 (s, 0,6H). Etape 4: Préparation du N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl- non-6-énamide (Ex4) et Ex4a & Ex4b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): (a 60% -40% mixture of isomers): 0.99 (s, 9H); 1, 23 (s, 1, 2H); 1.25 (s, 1, 8H); 1, 28 (s, 1, 2H); 1, 30 (s, 1, 8H); 2.11 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.78 (m, 2H); from 3.22 to 3.35 (masked m, 1H); 3.25 (s, 1, 8H); 3.27 (s, 1, 2H); 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H); 3.77 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H); 3.91 (broad d, J = 8.5 Hz, 0.4H); 3.96 (broad, J = 8.5 Hz, 0.6H); from 4.20 to 4.44 (m, 3H); 5.44 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 1H); 5.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.57 (broad d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.62 (bs, 1H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H); 8.15 (d, J = 7.5 Hz 1 0.4H); 9.87 (s, 0.4H); 9.92 (s, 0.6H). Step 4: Preparation of N- (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R ) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex4) and Ex4a & Ex4b
Dans un ballon de 2OmL, on introduit 150 mg de 15 (280 μmol) dans 1 ,4 ml_ de THF et 2,78 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 h à TA. On neutralise le milieu avec NaOH (1 N) jusqu'à pH 7, et extrait avec 2 fois 5 mL d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (10 g) avec un éluant CH2CVMeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 85 mg de produit attendu Ex4. 58 mg d'Ex4 est séparé par HPLC chiral préparative (Chirapad AD-H 5 μm 250 x 4.6 mm, débit 1 ml/min, phase mobile : Heptane 70%-EtOH 30%, TEA 0,1 %), pour donner 16 mg d'Ex4a (tr = 13,42 min) et 40 mg d'Ex4b (tr = 18,96 min). ES : 497 MH+ . In a 20 ml flask, 150 mg of (280 μmol) in 1.4 ml of THF and 2.78 ml of 1 N hydrochloric acid are introduced under stirring and under argon. Stirring is maintained for 4 hours at RT. The medium is neutralized with NaOH (1N) to pH 7, and extracted with 2 times 5 mL of AcOEt. The combined organic phases are dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (10 g) with an eluent CH 2 CVMeOH (gradient 1 to 10% MeOH). 85 mg of expected product Ex4 is collected. 58 mg of Ex4 is separated by preparative chiral HPLC (Chirapad AD-H 5 μm 250 x 4.6 mm, flow rate 1 ml / min, mobile phase: Heptane 70% -EtOH 30%, TEA 0.1%), to give 16 mg Ex4a (tr = 13.42 min) and 40 mg Ex4b (tr = 18.96 min). ES: 497 MH + .
Ex4: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,95 (s, 2,7H) ; 0,99 (s, 6,3H) ; 2,11 (m, 1 H) ; 2,35 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,53 (m, 1 H) ; 3,68 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,70 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; 3,95 (m, 1 H) ; de 4,22 à 4,33 (m, 2,3H) ; 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 0,7H) ; 4,55 (m, 1 H) ; 5,30 (m, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,7H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,57 (dd, J = 2,5et 8,5 Hz, 1 H) ; 762 (s large, 1 H) ; 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,93 (s, 03H) ; 9,99 (s, 0,7H) .Ex4: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): (70% -30% isomer mixture) 0.95 (s, 2.7H); 0.99 (s, 6.3H); 2.11 (m, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); from 3.25 to 3.35 (masked m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.68 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H); 3.70 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H); 3.95 (m, 1H); from 4.22 to 4.33 (m, 2.3H); 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 0.7H); 4.55 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 0.3H); 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 0.7H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.57 (dd, J = 2.5 and 8.5 Hz, 1H); 762 (bs, 1H); 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.93 (s, 3H); 9.99 (s, 0.7H).
Ex4a : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 2,10 (m, 1 H) ; 2,37 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,24 (s, 3H) ; de 3,27 à 3,33 (m masqué, 1 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; de 4,22 à 4,32 (m, 3H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,67 (m, 2H) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,93 (s, 1 H) .Ex4a: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 0.95 (s, 9H); 2.10 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); from 3.27 to 3.33 (masked m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); from 4.22 to 4.32 (m, 3H); 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 and 16.0 Hz, 1H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.56 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.67 (m, 2H); 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.93 (s, 1H).
Ex4a: (2fî,3fî,4S,5f?,6£)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-Λ/-[(3S)-2- oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]non-6-énamideEx4a: (2f, 3f, 4S, 5f, 6b) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-β- [(3S) -2-oxo-7-phenyl); 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] non-6-enamide
Etape 1 : Préparation du [(3S)-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro~1 H-1-benzazépin-3- yl]carbamate de te/1-butyle (2a)Step 1: Preparation of te / 1-butyl [(3S) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (2a)
Dans un ballon de 2 L contenant 20,0 g de Ia (113,5 mmol) ((s)-3-amino- 1 , 3,4,5, -tetrahydo-2H-1 -benzazépin-2-one, préparé selon les modes opératoires décrites dans J. Org. Chem. 1997, 62, 8271 ), et 500 mL de CHCI3, on additionne à 00C, 16 mL de TEA (113,5 mmol), une solution de 24,77g de tBoc2O (113,5 mmol) dans le 500 mL de CHCI3. On agite le milieu pendant 1 nuit. On lave le milieu rationnel avec 500 mL de HCI (0.5N) et 500 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec, on délite les solides avec 200 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 30.02 g de 2a (solide blanc cassé). [α]D : -229,0 +/- 2,5 (c=1 ,852 mg/0,5 mL MeOH)In a 2 L flask containing 20.0 g of Ia (113.5 mmol) ((s) -3-amino-1, 3,4,5-tetrahydo-2H-1-benzazepin-2-one, prepared according to the procedures described in J. Org Chem 1997, 62, 8271), and 500 mL of CHCl 3 , 16 mL of TEA (113.5 mmol), a solution of 24.77 g are added at 0 ° C. tBoc 2 O (113.5 mmol) in 500 mL of CHCl 3 . The medium is stirred for 1 night. The rational medium is washed with 500 mL of HCl (0.5N) and 500 mL of water. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness, the solids are disintegrated with 200 ml of isopropyl ether. After spinning, 30.02 g of 2a (off-white solid) are obtained. [α] D : -229.0 +/- 2.5 (c = 1, 852 mg / 0.5 mL MeOH)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,33 (s, 9H) ; de 1 ,98 à 2,25 (m, 2H) ; de 2,59 à 2,71 (m, 2H) ; 3,89 (m, 1 H) ; 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,20 à 7,30 (m, 2H) ; 9,68 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.33 (s, 9H); from 1.98 to 2.25 (m, 2H); from 2.59 to 2.71 (m, 2H); 3.89 (m, 1H); 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H); from 7.20 to 7.30 (m, 2H); 9.68 (s, 1H).
Etape 2: Préparation du [(3S)-7-bromo-2-oxo~2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl]carbamate de te/t-butyle (10a) Step 2: Preparation of tert-butyl [(3S) -7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (10a)
Dans un tricol de 2 L, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 1 ,5 L d'AcOEt et 8,47 g de 2a (103,0 mmol), on introduit à TA 23,5 g de N- bromosuccinimide (136 mmol) en 4 fois pendant 3 jours. On laisse le milieu sous agitation une nuit supplémentaire, lave avec 500 mL de HCI (0,5N), 500 ml_ d'eau saturée en NaHCO3 et 500 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 38 g de meringue marron. On purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (600g) en éluant avec Heptane/AcOEt (70/30). On recueille 20,46 g de produit attendu 10a (solide blanc).In a 2 L tricolor with stirring and argon atmosphere, containing 1.5 L of AcOEt and 8.47 g of 2a (103.0 mmol), 23.5 g of N-bromosuccinimide ( 136 mmol) in 4 times for 3 days. The medium is left stirring overnight, washed with 500 ml of HCl (0.5N), 500 ml of water saturated with NaHCO 3 and 500 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness. 38 g of brown meringue are obtained. It is purified by chromatography on a silica cartridge (600 g) eluting with heptane / AcOEt (70/30). 20.46 g of expected product 10a (white solid) are collected.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,05 (m, 1 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; de 2,56 à 2,73 (m, 2H) ; 3,87 (m, 1 H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,45 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,75 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.05 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); from 2.56 to 2.73 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.45 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.75 (s, 1H).
Etape 3: Préparation du [(3S)-2-oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1- benzazépin-3-yI]carbamate de fe/f-butyle (13a)Step 3: Preparation of Fe / f-butyl [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (13a)
Dans un ballon de 500 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 142 mL d'eau, 42 mL de dioxane et 7,0 g de 10a (19,71 mmol), on introduit 2,643 g d'acide phenylboronique (21 ,68 mmol), 402 mg de chlorure de 1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,493 mmol) et 25,69 g de carbonate de césium (78,84 mmol). On chauffe à 1000C le milieu sous agitation pendant 4 h. On concentre sous vide , le dioxane, ajoute 100 mL d'eau distillée, puis extrait par 2x200 mL d'AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporé à sec. On obtient 7 g d'un solide marron qui est cristallisé dans 55 mL de toluène à chaud. Après avoir laissé reposer pendant 1 nuit à TA, on essore les aiguilles, et lave avec 5 ml_ de toluène, et 5 mL d'éther isopropylique. On obtient après séchage sous vide 5,63 g de produit attendu 13a. PF= 198,6 + /- 1 °CIn a 500 ml flask, with stirring and argon atmosphere, containing 142 ml of water, 42 ml of dioxane and 7.0 g of 10a (19.71 mmol), 2,643 g of phenylboronic acid (21 68 mmol), 402 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride (C35H30Cl4FeP2Pd, MW 816.65, 0.493 mmol) and 25.69 g of cesium carbonate (78.84 mmol). The medium is heated at 100 0 C with stirring for 4 h. It is concentrated under vacuum, the dioxane is added 100 ml of distilled water and then extracted with 2x200 ml of AcOEt. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. 7 g of a brown solid are obtained, which is crystallized in 55 ml of hot toluene. After letting stand for 1 night at RT, the needles are wrung out and washed with 5 ml of toluene and 5 ml of isopropyl ether. 5.63 g of expected product 13a are obtained after drying under vacuum. Mp = 198.6 +/- 1 ° C
[α]D : -157,0 +/- 2,1 (c=2,332 mg/0.5 mL MeOH) MS : m/z = 353 [M+H]+ [α] D : -157.0 +/- 2.1 (c = 2,332 mg / 0.5 mL MeOH) MS: m / z = 353 [M + H] +
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,25 (m, 1 H) ; de 2,65 à 2,80 (m, 2H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,54 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 9,76 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.09 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); from 2.65 to 2.80 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.54 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 9.76 (s, 1H).
Etape 3 Préparation du (3S)-3-amino-7-phényl-1 ,3,4,5-tétrahydro-2H-1- benzazépin-2-one chlorhydrate (14a)Step 3 Preparation of (3S) -3-amino-7-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-one hydrochloride (14a)
On reprend 5,63 g de 13a (15,97 mmol) dans un ballon de 250 mL et on ajoute 140 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 4h à TA sous argon. Il se forme un précipité que l'on essore et lave avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 5,7 g d'aminé 14a sous forme de chlorhydrate. PF=198,6 + /- 1°C [α]D : -292,0 +/- 3,2 (c=1 ,894 mg/0.5 mL MeOH)5.63 g of 13a (15.97 mmol) are taken up in a 250 ml flask and 140 ml of a solution of hydrochloric acid in dioxane (4M) are added. The medium is stirred for 4 hours at RT under argon. A precipitate is formed which is filtered off and washed with 5 mL of dioxane and then 5 mL of isopropyl ether. After drying, 5.7 g of amine 14a are obtained in the hydrochloride form. Mp = 198.6 +/- 1 ° C [α] D : -292.0 +/- 3.2 (c = 1.894 mg / 0.5 mL MeOH)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2,19 (m, 1 H) ; 2,57 (m, 1 H) ; de 2,72 à 2,91 (m, 2H) ; 3,78 (m, 1 H) ; 7,13 (d, J ≈ 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,60 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (m, 3H) ; 8,29 (s large, 3H) ; 10,35 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 2.19 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); from 2.72 to 2.91 (m, 2H); 3.78 (m, 1H); 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.60 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.69 (m, 3H); 8.29 (bs, 3H); 10.35 (s, 1H).
Etape 4: Préparation du (2f?,3ft,4S,5R,6E)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-Λ/-[(3S)-2-oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1-benzazépin-3- yl]non-6-énamide (Ex4a ) Step 4: Preparation of (2f, 3f, 4S, 5R, 6E) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-β- [(3S) -2-oxo] -7- 2,3,4,5-phenyl-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] non-6-enamide (Ex4a)
On introduit successivement dans un ballon de 150 mL, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 2,3 g de 9 (9,42 mmol), 2,72 g de 14a (9,42 mmol), 3,63 g de 2-éthylhexanoate de sodium (21 ,84 mmol) dans 50,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 48 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (300g, éluant AcOEt), on obtient 3,7 g d'un solide blanc qui est repurifié sur une cartouche de silice (240g, éluant CH2CI2/MeOH - en gradient MeOH : 1 à 5%). On recueille 3,23 g de produit attendu Ex4a (solide blanc). [α]D : -54,6 +/- 0,9 (c=2,989 mg/0.5 mL MeOH) MS : m/z = 497 [M+H]+ 1.5 g of 9 (9.42 mmol), 2.72 g of 14a (9.42 mmol), 3.63 g of silica are introduced successively into a 150 ml flask under stirring and under an argon atmosphere. Sodium 2-ethylhexanoate (21.84 mmol) in 50.0 mL of THF. Stirring is maintained at RT for 48 hours. The reaction medium is evaporated directly to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (300 g, eluent AcOEt), 3.7 g of a white solid is obtained which is repurified on a silica cartridge (240 g, eluent CH 2 Cl 2 / MeOH) in the MeOH gradient: 1 to 5%). 3.23 g of expected product Ex4a (white solid) are collected. [α] D : -54.6 +/- 0.9 (c = 2.989 mg / 0.5 mL MeOH) MS: m / z = 497 [M + H] +
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 2,11 (m, 1 H) ; 2,38 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,24 (s, 3H) ; 3,30 (m masqué, 1 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; de 4,20 à 4,32 (m, 3H) ; 4,53 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 5,30 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,57 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,92 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 0.95 (s, 9H); 2.11 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.30 (masked m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); from 4.20 to 4.32 (m, 3H); 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 5.30 (dd, J = 7.5 and 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.57 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 9.92 (s, 1H).
Ex5: (2fî,3fî,4S,5R,6Ê)-7-cyclopentyI-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-Λ/-[(3S)-2- oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3-yl]hept-6-énamideEx5: (2H, 3H, 4S, 5R, 6H) -7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-N - [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide
Etape 1 : Préparation du (4fî,4aS,7fî,7afî)-7-méthoxy-2,2-diméthyl-4- vinyltétrahydro-6H-furo[3,2-d][1 ,3]dioxin-6-one (17) Step 1: Preparation of (4α, 4α, 7α, 7α-alfa) -7-methoxy-2,2-dimethyl-4-vinyltetrahydro-6H-furo [3,2-d] [1,3] dioxin-6-one ( 17)
Dans un ballon de 4000 mL, équipé d'une agitation mécanique, on charge sous azote 178,2 g de PPh3 (0,679 mol), 84,1 g d'imidazole (1 ,235 mol), et 2430 mL de THF anhydre, On additionne avec précaution 156,8 g d'Iode bisublimé (0,618 mol) en maintenant la température du mélange réactionnel à 300C. On porte ce milieu au reflux (66°C) durant 1 h, puis on ajoute progressivement 81 g de 16 (0,309 mol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) à 66°C +/- 2°C. Le milieu homogène ainsi obtenu est chauffé au reflux pendant 3 h. On laisse revenir à 200C +/- 5°C, puis on coule 1000 mL d'une solution de NaHCO3 à 10% (effervescence, athermique) (pH 8,0-8,5). Ensuite on additionne 185,5 g de Na2SaO3 jusqu'à la décoloration quasi totale (apparition d'un précipité minéral). Après agitation à 200C +/- 5°C pendant 30 minutes, on filtre et rince avec du THF le solide. Le filtrat THF/H2O est concentré partiellement à l'évaporateur rotatif à une température inférieure à 35°C. Le concentrât aqueux est saturé avec NaCI et extrait avec 1500ml de CH2CI2. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est repris dans 2000 mL d'un mélange H2O/Acétone (75/25), les insolubles sont filtrés, et rincés avec le mélange H2O/Acétone (75/25). Les filtrats sont concentrés à l'évaporateur rotatif à 500C et 20 mbars, et filtrés de nouveau sur un verre fritte (porosité N°4). La phase aqueuse est saturée avec NaCI, est extraite 3 fois avec CH2CI2 (1000 mL, 500 mL, et 250 mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec pour donner 60 g de produit brut, qui est dissout dans 250 mL de CH2CI2. On ajoute ensuite dans la solution 30 g de silice. Après agitation pendant 15 min, on filtre la silice, rince 2 fois avec de CH2CI2 (250 mL et 100 mL). Le filtrat est concentré à sec et séché sous 1 mbar à 200C pour donner 54,8 g de produit attendu 17 (solide blanc) RMN 1H (300 MHz, DMSO-Cl6), δ(ppm): 5.85 (m, 1 H) ; 5.35 (d, 1 H) ; 5.25 (d, 1 H) ; 4.80 (m, 1 H) ; 4.69 (m, 1 H) ; 4.43 (d, 1 H) ; 4.22 (m, 1 H) ; 3.40 (s, 3 H) ; 1.49 (s, 3 H) ; 1.30 (s, 3 H).In a 4000 ml flask equipped with mechanical stirring, 178.2 g of PPh 3 (0.679 mol), 84.1 g of imidazole (1.26 mol) and 2430 ml of anhydrous THF are charged under nitrogen. 156.8 g of bisubstituted iodine (0.618 mol) are cautiously added while maintaining the temperature of the reaction mixture at 30 ° C. This medium is refluxed (66 ° C.) for 1 h, then 81 g are gradually added. of 16 (0.309 mol) (which can be prepared according to the procedures described in Org., Process Res Dev 2003, 7 (6), 856-865) at 66 ° C +/- 2 ° C. The homogeneous medium thus obtained is refluxed for 3 hours. Allowed to return to 20 0 C +/- 5 ° C, then poured 1000 ml of a solution of NaHCO 3 10% (effervescence, athermic) (pH 8.0-8.5). 185.5 g of Na 2 SaO 3 are then added until almost total discoloration (appearance of a mineral precipitate). After stirring at 20 0 C +/- 5 ° C for 30 minutes, the solid is filtered and rinsed with THF. The THF / H 2 O filtrate is partially concentrated on a rotary evaporator at a temperature below 35 ° C. The aqueous concentrate is saturated with NaCl and extracted with 1500 ml of CH 2 Cl 2 . The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The residue is taken up in 2000 ml of an H 2 O / acetone (75/25) mixture, the insolubles are filtered and rinsed with the H 2 O / acetone (75/25) mixture. The filtrates are concentrated on a rotary evaporator at 50 ° C. and 20 mbar and filtered again on a sintered glass (porosity No. 4). The aqueous phase is saturated with NaCl, is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 (1000 mL, 500 mL, and 250 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give 60 g of crude product, which is dissolved in 250 ml of CH 2 Cl 2 . 30 g of silica are then added to the solution. After stirring for 15 minutes, the silica is filtered off and rinsed twice with CH 2 Cl 2 (250 ml and 100 ml). The filtrate is concentrated to dryness and dried under 1 mbar at 20 ° C. to give 54.8 g of expected product 17 (white solid) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ) δ (ppm): 5.85 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 5.25 (d, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.40 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 1.30 (s, 3H).
Etape 2: Préparation du (3fî,4fî,5S)-4-hydroxy-5-[(1 /:?)-1-hydroxyprop-2-én-1- yl]-3-méthoxydihydrofuran-2(3H)-one (18)Step 2: Preparation of (3fi, 4fi, 5S) -4-hydroxy-5 - [(1 /?) - 1-hydroxyprop-2-en-1-yl] -3-méthoxydihydrofuran-2 (3H) -one (18)
Dans un ballon de 100 ml_ contenant 1 ,0 g de 17 (4,38 mmol), 10 mL d'eau et 14 mL de THF, on ajoute à 0°C goutte à goutte 10 mL de TFA. On laisse le milieu revenir à TA et agite pendant 1 nuit. On concentre ensuite le milieu à pression réduite à TA et ajoute 50 mL d'eau, congèle et lyophilise. Le lyophilisât est empâté dans de l'heptane en présence d'un minimum de méthanol, après évaporation des solvants, on obtient 778 mg de 18 attendu (solide blanc). MS : m/z = 211 [M+Na]+, 189 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 3,42 (s, 3H) ; 3,98 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 4,25 à 4,34 (m, 3H) ; 5,22 (dm, J = 10,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 5,44 (d partiellement masqué, J = 16,5 Hz, 1 H); 5,46 (m, 1 H) ; 5,97 (m, 1 H).In a 100 ml flask containing 1.0 g of 17 (4.38 mmol), 10 mL of water and 14 mL of THF, 10 mL of TFA is added dropwise at 0 ° C. The medium is allowed to come back to RT and stirred for 1 night. The medium is then concentrated under reduced pressure at RT and 50 ml of water are added, frozen and lyophilized. The lyophilizate is impasted in heptane in the presence of a minimum of methanol, after evaporation of the solvents, 778 mg of 18 expected (white solid). MS: m / z = 211 [M + Na] + , 189 [M + H] + 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 3.42 (s, 3H); 3.98 (dd, J = 2.5 and 9.0 Hz, 1H); from 4.25 to 4.34 (m, 3H); 5.22 (dm, J = 10.5 Hz, 1H); 5.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.44 (d partially masked, J = 16.5 Hz, 1H); 5.46 (m, 1H); 5.97 (m, 1H).
Etape 3: Préparation du (3fî,4fî,5S)-5-[(1 fî,2E)-3-cyclopentyl-1 -hydroxyprop- 2-én-1-yl]-4-hydroxy-3-méthoxydihydrofuran-2(3^-one (19)Step 3: Preparation of (3H, 4H, 5S) -5 - [(1H, 2E) -3-cyclopentyl-1-hydroxyprop-2-en-1-yl] -4-hydroxy-3-methoxydihydrofuran-2 ( 3 -one (19)
iS. 19 iS. 19
Dans un vial de 5 mL, introduire 100 mg (0,53 mmol) de 18, 4 mL de CH2CI2,In a vial of 5 mL, add 100 mg (0.53 mmol) of 18.4 mL of CH 2 Cl 2 ,
726 μL (5,3 mmol) de vinylcyclopentane puis 90,2 mg (106 μmol) de catalyseur de Grubbs de seconde génération. Chauffer la solution 10 min à 60 0C au micro-ondes. Le solvant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié sur colonne de silice Biotage 12-M (éluant : Hept/AcOEt 40/60). Le produit 19 (76,3 mg, Rf = 0.35 dans les conditions d'élution utilisées) est obtenu sous forme d'un solide marron. MS : m/z = 279 [M+Na]+, 257 [M+H]+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 5.82 (dd, 1 H, J=8 Hz et 16 Hz,), 5.50 (dd, 1 H, J=6 Hz et 16 Hz), 5.39 (d, 1 H, J=4.5 Hz), 5.15 (d, 1 H, J=6 Hz), 4.27 (m, 3H), 3.95 (dd, 1 H, J=3 Hz et 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H)1 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 2H)726 μL (5.3 mmol) of vinylcyclopentane followed by 90.2 mg (106 μmol) of second generation Grubbs catalyst. Heat the solution for 10 min at 60 ° C. in the microwave. The solvent is then evaporated to dryness under pressure reduced then the residue is purified on Biotage 12-M silica column (eluent: Hept / AcOEt 40/60). Product 19 (76.3 mg, Rf = 0.35 under the elution conditions used) is obtained as a brown solid. MS: m / z = 279 [M + Na] + , 257 [M + H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 5.82 (dd, 1H, J = 8 Hz and 16 Hz,), 5.50 (dd, 1H, J = 6Hz and 16Hz), 5.39 (d, 1H, J = 4.5Hz), 5.15 (d, 1H, J = 6Hz), 4.27 ( m, 3H), 3.95 (dd, 1H, J = 3Hz and 8Hz), 3.41 (s, 3H), 2.43 (m, 1H) 1 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 2H)
Etape 4: Préparation du (2R,3R,4S,5R6E)-7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2- méthoxy-Λ/-[(3S)-2-oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1-benzazépin-3- yl]hept-6-énamide (Ex5)Step 4: Preparation of (2R, 3R, 4S, 5R6E) -7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-Λ / - [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide (Ex5)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 19 (0,39 mmol), 112,6 mg de 14a (0,39 mmol), 162 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,98 mmol) dans 2,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant AcOEt), on obtient 92 mg de produit attendu Ex5 (solide blanc). ES: m/z = 531 MNa+= m/z = 509 MH+.100 mg of 19 (0.39 mmol), 112.6 mg of 14a (0.39 mmol), 162 mg of sodium 2-ethylhexanoate (100 mg) are successively introduced into a Wheaton tube under stirring and under an argon atmosphere ( 0.98 mmol) in 2.0 mL of THF. Stirring is maintained at RT for 24 hours. The reaction medium is evaporated directly to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (12 g, eluent AcOEt), 92 mg of expected product Ex5 (white solid) is obtained. ES: m / z = 531 MNa + = m / z = 509 MH + .
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): De 1 ,13 à 1 ,73 (m, 8H) ; 2,11 (m, 1 H) ; de 2,29 à 2,45 (m, 2H) ; de 2,70 à 2,85 (m, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; 3,30 (m masqué, 1 H) ; 3,50 (m, 1 H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; de 4,19 à 4,38 (m, 3H) ; 4,52 (s large, 1 H) ; 5,36 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,58 (dd, J = 8,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (s large, 1 H) ; 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,92 (s, 1 H). Ex6: (2R,3f?)4S,5Rl6£)-7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-Λ/-[(3S-1- méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1/-/-1-benzazépin-3-yl]hept-6-énamide 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): From 1.13 to 1.73 (m, 8H); 2.11 (m, 1H); from 2.29 to 2.45 (m, 2H); from 2.70 to 2.85 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.30 (masked m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); from 4.19 to 4.38 (m, 3H); 4.52 (bs, 1H); 5.36 (dd, J = 7.5 and 16.0 Hz, 1H); 5.58 (dd, J = 8.0 and 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.62 (bs, 1H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 9.92 (s, 1H). Ex6: (2R, 3f?) 4S, 5R l 6 £) -7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-Λ / - [(3S-1-methyl-2-oxo-2,3 , 4,5-tetrahydro-1 / - / - 1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide
Etape 1 : Préparation du [(3S)-1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-3-yl]carbamate de te/t-butyle (7a)Step 1: Preparation of tert-butyl [(3S) -1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (7a)
Dans un ballon de 500 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 260 mL de THF et 6,2 g de 2a (22,44 mmol), on introduit à TA 0,898 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (22,44 mmol). On agite le milieu pendant 1 h, et puis ajoute 3,823 g (26,94 mmol) d'iodure de méthyle. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 500 mL d'AcOEt, lave 2 fois la phase organique avec 500 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 6,85 g de produit brut. Après chromatographie sur une cartouche de silice (250 g, éluant Heptane/AcOEt- en gradient AcOEt : 10 à 50%). On obtient 4,47 g de produit 7_a (solide blanc). PF= 133,2 +/- 1 °C [α]D : -204,8 +/- 2,2 (c=2,484 mg/0.5 mL MeOH)In a 500 ml flask, with stirring and argon atmosphere, containing 260 ml of THF and 6.2 g of 2a (22.44 mmol), 0.898 mg of sodium hydride in suspension at 60% are introduced at RT. in the oil (22.44 mmol). The medium is stirred for 1 h, then 3.823 g (26.94 mmol) of methyl iodide are added. The medium is left stirring overnight, 500 ml of AcOEt are added, the organic phase is washed twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness. 6.85 g of crude product is obtained. After chromatography on a silica cartridge (250 g, eluent Heptane / AcOEt- gradient AcOEt: 10 to 50%). 4.47 g of product 7a (white solid) are obtained. Mp = 133.2 +/- 1 ° C [α] D : -204.8 +/- 2.2 (c = 2.484 mg / 0.5 mL MeOH)
Etape 2: Préparation du (3S)-3-amino-1-méthyl-1 ,3,4,5-tétrahydro-2H-1- benzazépin-2-one chlorhydrate (8a)Step 2: Preparation of (3S) -3-amino-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-one hydrochloride (8a)
On reprend 4,36 g de 7a (15,01 mmol) dans un ballon de 250 mL et on ajoute4.36 g of 7a (15.01 mmol) are taken up in a 250 ml flask and added
110 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite pendant 4h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on délite le solide avec 25 mL d'éther isopropylique, et essore sur frite. On obtient après séchage 3,1 g d'aminé 8a sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante.110 ml of a solution of hydrochloric acid in dioxane (4M). It is stirred for 4 hours at RT under argon. After evaporation of the solvent, the solid is disintegrated with 25 ml of isopropyl ether and wrung on fried. We get after drying 3.1 g of amine 8a in hydrochloride form which is used directly for the next step.
PF= 221 ,7 +/- 10CPF = 221, 7 +/- 1 0 C
[α]D : -257,1 +/- 2,8 (c=2,696 mg/0.5 mL MeOH)[α] D : -257.1 +/- 2.8 (c = 2.696 mg / 0.5 mL MeOH)
Etape 3: Préparation du (2fî,3/:?)4S,5fîJ6£)-7-cyclopentyl-3,4)5-trihydroxy-2- méthoxy-Λ/-[(3S)-1 -méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3- yl]hept-6-énamide (Ex6)Step 3: Preparation of (2f, 3 /?) 4S, 5fî J £ 6) -7-cyclopentyl-3,4) 5-trihydroxy-2-methoxy-Λ / - [(3S) -1-methyl-2 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide (Ex6)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 19 (0,39 mmol), 88,42 mg de 8a (0,39 mmol), 162 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,98 mmol) dans 2,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant AcOEt), on obtient 60 mg de produit attendu Ex6 (solide blanc).100 mg of 19 (0.39 mmol), 88.42 mg of 8a (0.39 mmol), 162 mg of sodium 2-ethylhexanoate (100 mg) are successively introduced into a Wheaton tube under stirring and under an argon atmosphere ( 0.98 mmol) in 2.0 mL of THF. Stirring is maintained at RT for 24 hours. The reaction medium is evaporated directly to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (12 g, eluent AcOEt), 60 mg of expected product is obtained Ex6 (white solid).
ES : m/z = 447 MH+.ES: m / z = 447 MH + .
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,21 (m, 2H) ; de 1 ,41 à 1,73 (m, 6H) ; 2,03 (m, .1 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,37 (m, 1 H) ; de 2,60 à 2,75 (m, 2H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,48 (m, 1 H) ; 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,20 (m, 1 H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,53 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) ; 5,35 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,57 (dd, J = 8,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 2H) ; 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.21 (m, 2H); from 1.41 to 1.73 (m, 6H); 2.03 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); from 2.60 to 2.75 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); from 3.25 to 3.35 (masked m, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.35 (dd, J = 7.5 and 16.0 Hz, 1H); 5.57 (dd, J = 8.5 and 16.0 Hz, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.39 (m, 2H); 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Activité biologique des produits préparés:Biological activity of prepared products:
Au jour du dépôt de la demande, il a été mesuré que le Caco2-TC7 du produit de l'exemple 4a (Papp single point = 48.10"7 cm. sec"1) est meilleur que celui du produit de l'exemple 22a (Papp single point = 6.10"7 cm.sec'1) décrit dans la demande de brevet WO2006/056696. L'activité antiproliférative des produits des exemples du tableau 1 a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules HCT116. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire à une concentration de 10 000 cellules par puits, dans 0.17 mL de milieu, et 20 μL de produit à tester, à différentes concentrations, et 10 μL de Thymidine [methyl-14C] (100 μCi/ml - activité spécifique 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies référence NEC568 batch 3550-001) sont ajoutés, puis les cellules sont incubées à 37°C et 5% de CO2.The date of filing of the application, it was measured that the Caco2-TC7 of the product of Example 4a (48.10 Papp single item = "7 cm. Sec" 1) is better than that of the product of example 22a ( Papp single point = 6.10 "7 cm.sec '1 ) described in the patent application WO2006 / 056696. The antiproliferative activity of the products of the examples of Table 1 was determined by measuring the inhibition of cell proliferation of HCT116 cells. The cells are seeded in a cell culture medium at a concentration of 10,000 cells per well, in 0.17 ml of medium, and 20 μl of product to be tested, at different concentrations, and 10 μl of Thymidine [methyl-14C] (100 μl). μCi / ml - specific activity 47.90 mCi / mmol, NEN Technologies reference NEC568 batch 3550-001) are added, and the cells are then incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 .
Milieu utilisé pour la culture de cellules HCT116 : milieu DMEM 2 mM L- glutamine, 200 Ul/ml pénicilline, 200 μg/ml streptomycine and 10% (WV) Sérum de veau fœtal (Life Technologies).Medium used for the culture of HCT116 cells: DMEM medium 2 mM L-glutamine, 200 IU / ml penicillin, 200 μg / ml streptomycin and 10% (WV) Fetal calf serum (Life Technologies).
Après 96 heures, l'incorporation de 14C-thymidine est comptée dans un compteur à scintillation liquide 1450 Microbeta Wallac Trilux. Les résultats R sont exprimés en cpm (coups par minute) et convertis en pourcentage d'inhibition de croissance Gl% en faisant premièrement la soustraction de la moyenne du nombre de cpm des puits sans cellules B et en divisant ensuite par le nombre de cpm des puits des cellules non traitées C comprenant 20μL de milieu de dilution du produit contentant 1% d'éthanol. (Gl % = (R - B) x 100 / C %).After 96 hours, 14 C-thymidine incorporation is counted in a 1450 Microbeta Wallac Trilux liquid scintillation counter. The R results are expressed in cpm (counts per minute) and converted to percent growth inhibition Gl% by first subtracting the average of the number of cpm from the wells without B cells and then dividing by the number of cpm of the well of untreated cells C comprising 20μL of dilution medium of the product containing 1% ethanol. (Gl% = (R - B) x 100 / C%).
Les valeurs d'IC50 sont calculées à l'aide de l'équation 205 du logiciel XLFit (IDBS company, UK) par analyse de régression non linéaire utilisant l'algorithme Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appI, vol 11 , No. 2, June, 1963). Les produits du tableau 1 présentent une IC50 sur les cellules HCT116 généralement inférieure à 30μM et de préférence inférieure à 10OnM. Par exemple, le produit de l'exemple 1 a une IC50 de 14 nM et le produit de l'exemple 3 a une IC50 de 58 nM. Le produit de l'exemple 2 a une IC50 de 15 nM, le produit de l'exemple 3a a une IC50 de 32 nM, le produit de l'exemple 4 a une IC50 de 75 nM et le produit de l'exemple 4a a une IC50 de 14 nM. - Tableau 1 -The IC50 values are calculated using equation 205 of the XLFit software (IDBS company, UK) using nonlinear regression analysis using the Marquardt algorithm (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appI, Vol 11, No. 2, June, 1963). The products of Table 1 have an IC50 on HCT116 cells generally less than 30 .mu.M and preferably less than 10 .mu.M. For example, the product of Example 1 has an IC 50 of 14 nM and the product of Example 3 has an IC 50 of 58 nM. The product of Example 2 has an IC 50 of 15 nM, the product of Example 3a has an IC 50 of 32 nM, the product of Example 4 has an IC 50 of 75 nM and the product of Example 4a has an IC50 of 14 nM. - Table 1 -

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit de formule générale (I) suivante :1. Product of general formula (I) below:
dans laquelle :in which :
a) Ri est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué para) Ri is independently selected from the group consisting of
(C1-C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyl(C1-C12)alkyle, cycloalkyl(C2-C12)alcényle, cycloalkyl(C2-C12)alcynyle, hétérocyclyl(C1 -C12)alkyle, hétérocyclyl(C2-C12)alcényle, hétérocyclyl(C2-C12)alcynyle, aryl(C1-C12)alkyle, aryl(C2-(C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl (C1-C12) alkyl, cycloalkyl (C2-C12) alkenyl, cycloalkyl (C2-C12) alkynyl, heterocyclyl (C1-C12) alkyl, heterocyclyl (C2-C12) alkenyl, heterocyclyl (C2-C12) alkynyl, aryl (C1-C12) alkyl, aryl (C2-
C12)alcényle, aryl(C2-C12)alcynyle, hétéroaryl(C1-C12)alkyle, hétéroaryl(C2-C12)alcényle, hétéroaryl(C2-C12)alcynyle, le groupe aryle de chaque Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ;C12) alkenyl, aryl (C2-C12) alkynyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, heteroaryl (C2-C12) alkenyl, heteroaryl (C2-C12) alkynyl, the aryl group of each R1 being optionally substituted by one or more halogens ;
b) R≥ est sélectionné dans le groupe constitué par (C1 -C6)alkyle, aryl(C1 -C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, (C1 - C6)alkylthio(C1 -C6)alkyle, di(C1 -C6)alkylamino(C1 -C6)alkyle, aryloxy(C1 -C6)alkyle, (C1 -C6)alkoxy(C1 -C6)alkyle;b) R≥ is selected from the group consisting of (C1-C6) alkyl, aryl (C1-C6) alkyl, heteroaryl (C1-C6) alkyl, aryl, heteroaryl, (C1-C6) alkylthio (C1-C6) alkyl , di (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, aryloxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl;
c) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5;c) R 3 is selected from the group consisting of H, COO (R 5 ), CONH (R 5 ), CO (R 5 ), O (R 5 ), R 5 ;
d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(Rs)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), 0(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényle, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, atyle ou hétéroarylθ, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ;d) R 4 is independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, N (Rs) 2 , NO 2 , CN, COO (R 5 ), CON (R 5 ) 2 , NHCO (R 5 ), NHCOO (R 5 ), OCONH (R 5 ), O (R 5 ), R 5 or two substituents R 4 , bonded to 2 adjacent carbons of the phenyl, together form a ring selected from cycloalkyl, heterocyclyl, atyl or heteroaryl, optionally substituted with one or more R 4 ;
e) m a pour valeur 0, 1 , 2, 3, ou 4 ;e) m is 0, 1, 2, 3, or 4;
f) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, (C1 -C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, halogéno(C1-f) R 5 is independently selected from non-linking electron pairs, H, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkynyl, halogen (C1-
C12)alkyle, aryl(C1 -C12)alkyle, hétéroaryl(C1-C12)alkyle, hétéroarylaryl(C1-C12)alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1-C4)alkyle, (C1 - C4)alkoxy, aryl(C1 -C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyl, hétéroaryle, -N(CH3)2, -NH2, CONH2,C12) alkyl, aryl (C1-C12) alkyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, heteroarylaryl (C1-C12) alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, wherein each R 5 is optionally substituted by at least one substituent selected from OH , halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, aryl (C 1 -C 4) alkyl, aryl, heteroaryl (C 1 -C 4) alkyl, heteroaryl, -N (CH 3 ) 2 , -NH 2 , CONH 2 ,
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaque R5 est indépendamment choisi parmi (C1 -C4)alkyle, halogéno(C1 -C4)alkyle, aryl(C1 -C4)alkyle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1 -C4)alkyle, (C1- C4)alkoxy, aryl(C1 -C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, hétéroaryle ;each of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (R 5 ), CONH (R 5 ), CON (R 5 ) 2 , CO (R 5 ), R 5 , wherein each R 5 is independently selected from (C1 -C4) alkyl, halo (C1 -C4) alkyl, aryl (C1 -C4) alkyl, heteroaryl (C1 -C4) alkyl, wherein each R 5 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, (C1 -C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, aryl (C1-C4) alkyl, aryl, heteroaryl (C1-C4) alkyl, heteroaryl;
à la condition que lorsque Ri est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H, alors m est différent de O.with the proviso that when R 1 is (E) -CH = CH-C (CH 3 ) 3, R 2 is methyl and R 3 is H, then m is different from O.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi -C(R6)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1 -C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle. 2. Product according to claim 1, characterized in that R 1 is chosen from -C (R 6 ) = C (R 7 ) (R 8 ) in which R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from H, (C1-C6) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ri est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CH3)2, et (E) - CH=CH-C(CH3)3.3. Product according to claim 2, characterized in that R 1 is chosen from (E) -CH = CH-CH (CH 3 ) (C 2 H 5 ), (E) -CH = CH-CH (CH 3 ) 2 and (E) - CH = CH-C (CH 3 ) 3 .
4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi (E) -C(CHs)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et4. Product according to claim 2, characterized in that R 1 is chosen from (E) -C (CHs) = CH-CH (CH 3 ) (C 2 H 5 ), (E) -C (CH 3 ) = CH-CH (CH 3 ) 2 , and
(E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3.(E) -C (CH 3 ) = CH-C (CH 3 ) 3 .
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est méthyle.5. Product according to any one of claims 1 to 4, characterized in that R 2 is methyl.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est indépendamment choisi parmi : un groupe méthyle ou un groupe (3,5-difluoro-phényl)-méthyle.6. Product according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R 3 is independently selected from: a methyl group or a (3,5-difluoro-phenyl) -methyl group.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est H.7. Product according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R 3 is H.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R4 est indépendamment choisi parmi: F, Cl, Br, phényle, pyridinyle.8. Product according to any one of claims 1 to 7, characterized in that R 4 is independently selected from: F, Cl, Br, phenyl, pyridinyl.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que m est 0.9. Product according to any one of claims 1 to 7, characterized in that m is 0.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:10. Product according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it is chosen from:
N-[1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3- yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3)4J5-trihydroxy-2-méhoxy-8,8-diméthyl-non-6- énamide ;N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R, 3R) , 4S, 5R) -3) 4 J 5-trihydroxy-2-méhoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide;
N-[1 -méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl]-((E)- (2R)3RJ4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide ;N- [1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R) 3R J 4S, 5R) -3, 4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide;
N-((3S)-7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl)-(E)- (2R,3R,4S)5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide ; N-((3S)-7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl)-(E)- (2RJ3R,4S,5R)-3)4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8J8-diméthyl-non-6-énamide.N - ((3S) -7-Bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S ) 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide; N - ((3S) -7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R J 3 R, 4S, 5R) -3) 4,5-trihydroxy-2-methoxy-8 J 8-dimethyl-non-6-enamide.
11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: (2R,3R,4S,5R,6E)-7-cyclopentyl-3,4)5-trihydroxy-2-méthoxy-N-[(3S)-1 - méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl]hept-6-énamide ; (2R>3R,4S,5R,6E)-7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-N-[(3S)-2- oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]hept-6-énamide.11. Product according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it is chosen from: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7-cyclopentyl-3,4 ) 5-trihydroxy-2- methoxy-N - [(3S) -1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide; (2R > 3R, 4S, 5R, 6E) -7-Cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-N - [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme : a) non chirale, ou b) racémique, ou c) enrichie en un stéréo-isomère, ou d) enrichie en un énantiomère ;12. Product according to any one of the preceding claims, characterized in that it is in the form of: a) non-chiral, or b) racemic, or c) enriched in a stereoisomer, or d) enriched in an enantiomer;
et en ce qu'il est éventuellement salifié.and in that it is eventually salified.
13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de ce produit à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du produit de formule (I).13. Medicament, characterized in that it comprises a product of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or an addition salt of this product to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of the product of formula (I).
14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce produit, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.14. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a product of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate of this product, and at least a pharmaceutically acceptable excipient.
15. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique. 15. Use of a product according to any one of claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament useful for preventing or treating a pathological condition.
16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.16. Use according to claim 15, characterized in that the pathological state is cancer.
17. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I1), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (II) :17. Process for the preparation of the products of general formula (I) according to one of Claims 1 to 12, or (I 1 ), characterized in that a product of general formula (II):
, dans lequel Ri, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (I'). in which R 1, R 2 , R 3 , R 4 and m are as defined above, undergoes hydrolysis to obtain a product of general formula (I) or (I ').
18. Procédé de préparation, selon la revendication 17, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I'), caractérisé en que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) :18. Preparation process according to claim 17, a product of general formula (I) according to one of claims 1 to 12, or (I '), characterized in that a product of general formula is reacted (III):
, dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) : in which R 3 , R 4 and m are as defined above, with a product of general formula (IV):
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (II). , wherein R 1 , R 2 are as defined above, to obtain a product of general formula (II).
19. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I'), caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) : , dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, et un produit de formule générale (V) :19. Process for the preparation of a product of general formula (I) according to one of Claims 1 to 12, or (I '), characterized in that a product of general formula (III) is reacted: in which R 3 , R 4 and m are as defined above, and a product of general formula (V):
, dans lequel Ri, R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (I1). in which R 1, R 2 are as defined above, to obtain a product of general formula (I) or (I 1 ).
20. Procédé de préparation, selon la revendication 19, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11 , ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (IV) :20. Preparation process, according to claim 19, of a product of general formula (I) according to one of claims 1 to 11, or (I '), characterized in that a product of general formula (IV) :
, dans lequel R-i, R2 sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour obtenir un produit formule générale (V) : in which R 1, R 2 are as defined above, undergoes hydrolysis to obtain a product of general formula (V):
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment. wherein R 1 , R 2 are as previously defined.
21. Procédé de préparation, selon la revendication 19, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I1), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (VII) :21. Preparation process, according to claim 19, of a product of general formula (I) according to one of claims 1 to 12, or (I 1 ), characterized in that a product of general formula (VII) :
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment, subit une hydrolyse afin d'obtenir un produit de formule générale (Vl) : in which R 2 is as defined above, undergoes hydrolysis in order to obtain a product of general formula (VI):
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment, in which R 2 is as defined above,
qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) :which undergoes a metathesis in order to obtain a product of general formula (V):
représente un groupe (C1 -C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle. represents a (C 1 -C 6) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group.
22. Procédé de préparation, selon la revendication 21 , d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule (VII) :22. Preparation process, according to claim 21, of a product of general formula (I) according to one of claims 1 to 12, or (I '), characterized in that a product of formula (VII):
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment, est obtenu par double déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) : , in which R 2 is as defined above, is obtained by double dehydration of a product of general formula (VIII):
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment. wherein R 2 is as defined above.
23. Produits de formule générale (I') et (II) tels que définis dans les revendications M à 22, a l'exception de ceux pour lesquels R1 est (E) - CH=CH-C(CH3)3J R2 est méthyle et R3 est H et m est O. 23. Products of the general formula (I ') and (II) as defined in claims 22 to M, with the exception of those for which R 1 is (E) - CH = CH-C (CH 3) 3 J R2 is methyl and R 3 is H and m is O.
24. Produits de formule générale (III), caractérisé en ce que R3 est H, méthyle ou (3,5-difluorophényl)-méthyle et R4 est un atome de brome, ou un phényle ou bien m a pour valeur 0, à l'exception de ceux pour lesquels R3 est H et m a pour valeur 0.24. Products of general formula (III), characterized in that R 3 is H, methyl or (3,5-difluorophenyl) -methyl and R 4 is a bromine atom, or a phenyl or ma for 0, to except for those for which R 3 is H and ma is 0.
25. Produits de formule générale (IV) et (V) caractérisés en ce que R2 est méthyle et R1 est -(E) -CH=CH-C5H9.25. Products of general formula (IV) and (V) characterized in that R 2 is methyl and R 1 is - (E) -CH = CH-C 5 H 9 .
26. Produits de formule générale (Vl) caractérisés en ce que R2 est méthyle. 26. Products of general formula (VI) characterized in that R 2 is methyl.
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