EP2001823A1 - Nitration of activated aromatics in microreactors - Google Patents

Nitration of activated aromatics in microreactors

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Publication number
EP2001823A1
EP2001823A1 EP06706213A EP06706213A EP2001823A1 EP 2001823 A1 EP2001823 A1 EP 2001823A1 EP 06706213 A EP06706213 A EP 06706213A EP 06706213 A EP06706213 A EP 06706213A EP 2001823 A1 EP2001823 A1 EP 2001823A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microreactor
reaction
nitration
aromatic
water
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06706213A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dominique Roberge
Laurent Ducry
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lonza AG
Original Assignee
Lonza AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Lonza AG filed Critical Lonza AG
Publication of EP2001823A1 publication Critical patent/EP2001823A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00858—Aspects relating to the size of the reactor
    • B01J2219/0086—Dimensions of the flow channels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the invention relates to the autocatalytic nitration of activated aromatic or heteroaromatic compounds in microreactors.
  • nitrates of organic compounds are made with nitric acid or nitrating acid.
  • Nitrates are mixtures of indeterminate stoichiometric composition of nitric acid and conc. Sulfuric acid, or derivatives and / or salts thereof.
  • the nitrating agent contains at least one nitrogen compound from which the electrophilic nitryl cation (NO 2 ) + can be released, which is considered to be the actual nitrating agent (see Nitration, Methods and Mechanisms, Series: Organic Nitro Chemistry Series, Oiah, GA , MaJhotra, R., Narang, S.C., Verlag VCH, Wemheim 1989).
  • the nitrating agent used must be recycled more or less laboriously. Nitriergernische without shares of sulfuric acid or their derivatives and / or salts are easier to work up again than
  • Aromatic and heteroaromatic compounds are usually easily nitrated and it is often difficult to selectively introduce only one nitro group.
  • Aromatic and heteroaromatic compounds may be classified into activated and deactivated compounds for their propensity to undergo nitration reactions.
  • Carbonyl, carboxyl or carboxyl ester groups. have a deactivating effect
  • hydroxy or alkoxy groups have an activating effect on the reactivity.
  • Deactivated aromatic and heteroaromatic compounds are, for example, benzene, toluene, ethylbenzene, benzoic acid, phthalic acids or pyridine (compare Olah, G.A. and Molti ⁇ r, ⁇ ., Hydrocarbon Chemistry, Wiley & Sons, 1995, 419-421). Unsubstituted compounds such as benzene or naphthalene are relatively slow to react and are also considered below as deactivated compounds. Deactivated compounds are preferably nitrated with nitrating acid and usually do not react at all or only very slowly and in poor yields with a nitrating agent in the absence of sulfuric acid or its derivatives and / or salts.
  • activated aromatic and heteroaromatic compounds in Inventive processes are understood to mean those compounds which contain at least one hydroxygrappe and / or C 1-8 -alkoxy group bonded to an aromatic or heteroaromatic ring, such as, for example, phenol . p- and o-cxesol, anisole, salicylic acid, 1- and 2-naphfhol, hydroquinone and 2-, 3- and 4-hydroxypyridine.
  • Activating substituents reduce the activation energy for an electrophilic reaction (electrophilic attack) on the aromatic or heteroaromatic ring so that it can be nitrated by a nitrating agent even in the absence of sulfuric acid or derivatives and / or salts thereof.
  • Nitrations of activated aromatic compounds in the batch and semibatch processes are highly exothermic reactions and tend to "runaway", forming large amounts of polymeric and / or poly-nitrated by-products which adversely affect product quality
  • An autocatalytic nitration usually causes and leads to an uncontrollable state with an exponential increase in the released enthalpy of reaction.
  • microreactors have become increasingly important in recent years and are the subject of numerous publications. Meanwhile, many companies offer microreactors in numerous models. For temperature control, for example for cooling in the case of exothermic reactions, some microreactors have temperature control channels in the structure of the microreactor, through which temperature control media can flow. Schematic representations of microreactors with active temperature control can be found, for example, in Jähnisch K., et al. Angew. Chem. 116, 2004, 410-451. Because the mixing and reaction mechanisms within the microreaction volumes are so far only partially understood, neither the choice of the right microreactor nor the determination of the right reaction parameters are trivial.
  • JDE-A-19935692 The method of nitrating deactivated aromatic compounds disclosed in JDE-A-19935692 can not be applied to the nitration of activated aromatic and heteroaromatic compounds since the disclosed reactions proceed by an acid catalyzed electrophilic mechanism, but not autocatalytically.
  • the object of the present invention was to provide a process in which activated aromatic and heteroaromatic compounds can be continuously nitrided in microreactors in a reliable and safe operation and in which sudden temperature and concentration fluctuations are avoided as far as possible. Furthermore, the formation of multiply nitrated Reakt ⁇ ons pasn should. and polymeric »by-products can be reduced.
  • a process for the nitration of aromatic or heteroaromatic compounds in which an activated aromatic or heteroaromatic compound and a nitrating agent, if appropriate in the presence of a solvent, are mixed intensively in a microreactor and wherein the quantitative ratio of the nitrating agent to the activated aromatic or heteroaromatic compound, the concentration of nitrating agent in the reaction mixture and the temperature are chosen so high that the nitration is used in an autocatalytic manner, and wherein the nitration product is obtained after leaving the microreactor and optionally a Nachreificszeit outside the microreactor.
  • reaction products have significantly less polymeric by-products and multiply nitrated compounds than those from comparable batch processes.
  • the flow rate of the reactants, as well as the amount and concentration of nitrating agent and starting compound must be adjusted so that the autocatalytic nitration on contact of the reactants in the mixing zone (at the beginning of the reaction volume or in a specially designed mixing chamber) begins and throughout Operation is maintained.
  • Autocatalysis conditions prevent the formation of so-called "hot spots" in the microreactor.
  • the size of the reaction volume should be selected such that nitriding is largely completed during the reaction time in the microreactor.
  • a batchwise after-reaction time should be used • kept as short as possible outside the microreactor, or preferably completely avoided.
  • the quantitative ratio of Mtritechnischsch to activated aromatic or heteroaromatiscfaen compound and the concentration of nitrating medium in the reaction mixture must reach at least a threshold, preferably exceed, below which the autoclaving in the microreactor stops the given temperature at a given temperature of the microreactor of the microreactor is the temperature of a tempering, which tempered the microreactor.
  • the onset of autocatalytic nitration is associated with a large increase in the heat of reaction of the building. If the start of autocatalysis in the microreactor starts a few seconds after mixing the reactants, but still within the reaction volume, a large increase in heat flux can be observed, which stabilizes at a higher level under continuous autocatalytic conditions. However, this behavior can only be observed if the stoichiometry and concentration of the reactants at a given temperature is just at the threshold value. If the autocatalysis unchecked on and off again only locally by changes in concentration, for example, caused by mixing effects and / or turbulent flow, said hot spots are generated, which are associated with increased formation of mostly polymeric by-products. In addition, the microreactor is exposed to strong thermal stresses.
  • the heat increase can no longer be measured if the inventive threshold value is exceeded continuously and the autocatalysis starts immediately after the mixing of the reactants and is maintained in the microreactor until completion of the reaction.
  • the exceeding of the threshold value can of course be achieved with a large excess of nitrating agent and / or high temperature. Then surely the autocatalysis ... , started and it can be obtained very uniform product. An optimization of the process in terms of stoichiometry and concentration of the reactants and temperature is then easily possible.
  • the threshold value must be redetermined for each starting compound to be nitrated, each type of reactor, and modified sweeter reaction parameters. He is under depending on the starting material, the means of concentration, the temperature, the concentration and the amount of the reactants and therefore very specific to a particular process. Furthermore, the threshold may be lowered in the presence of at least one C 2 -C 5 carboxylic acid or anhydride thereof. Near the threshold value, even small changes in concentration within the
  • Micro-reactor for example, by pump surges, a change between onset • and suspend the autocatalytically nitridation.
  • the determination of the required amount of nitrating agent per time, both with respect to the stoichiometry and the concentration of the reactants, ie the threshold at given reaction conditions, can be done easily by measuring the heat of the cooling medium at the exit from the microreactor. At the onset of autocatalysis and under autocatalytic conditions, the evolution of gas bubbles can be observed.
  • the reaction product obtained may, if appropriate after a post-reaction time in a further post-reaction volume, be isolated from the reaction mixture or reacted further directly.
  • the latter is useful if the following reaction partners and solvents are insensitive to nitric acid.
  • Ci- 10 alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, ⁇ sopropyl, butyl, isobutyl , sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1,4-dimethyl-pentyl, hexy, heptyl, octyl, nonanyl or decyl.
  • C 1 -C 4 -alkoxy is understood as meaning a branched or unbranched alkoxy group having 1 to n carbon atoms
  • C 1 -C 4 -alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert -butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • Cs-s-cycloalkyl means a mono- or bicyclic Aikyl distr with 3 to n Kohlensoffatomen.
  • C 3 -io-cycloalkyl for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl or cyclodecyl.
  • Halogen in the process according to the invention is understood as meaning fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Cj.s carboxylic acid refers to an acid selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid and pentanoic acids, and may use both the said acids and partially or fully halogenated derivatives thereof
  • the definition of the anhydrides of "C 2-5 carboxylic acids” accordingly includes non, partially or fully halogenated derivatives such as acetic anhydride or trifluoroacetic acid ahydride. Acids and anhydrides can be used singly or as mixtures.
  • C 1-4 -alcohol is understood to mean an alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol or isopropyl alcohol.
  • the activated aromatic or heterocyclic aromatic compound to the aromatic skeleton at least one substituent selected from the group consisting of hydroxy and Ci -6 -alkoxy.
  • the activated aromatic or heteroaromatic compound is a mono- or bicyc ⁇ ische connection.
  • Heteroaromatic compounds in the sense of the inventive method preferably contain one or two nitrogen atoms, such as hydroxypyridines or pyrimidine-4-oL
  • a bicyclic compound may also be partially hydrogenated and / or others Wear substituents.
  • a partially hydrogenated bicyclic heteroaromatic compound is, for example, 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • the activated aromatic or heteroaromatic compound is particularly preferred in the inventive process selected from the group consisting of phenols, salicylic acid and derivatives thereof, Ci-e-alkoxybenzenes, naphthols, C naphthalenes 1 ⁇ -AIkOXy-, Hydrochmonen, Hydroxypyridmen and hydroxypyrimidines, each compound of mentioned compound classes optionally one or more further substituents selected from the group consisting of halogen, Ci 4 o-alkyl ? C 1 -Kr alkoxy and Q-jo-cycloalkyl can carry.
  • Derivatives of salicylic acid are understood as meaning compounds which are optionally derivatized at the carboxyl group and / or the hydroxy group or which contain further substituents selected from the group consisting of halogen, C ⁇ -alkyl and C, Ho-alkoxy on the ring.
  • Carboxyl groups derivatized with C 1-10 -alkyl groups are the corresponding salicylic acid esters
  • hydroxyl groups derivatized with C 1-10 -alkoxy are the corresponding acylsalicylic acids, for example acetylsalicylic acid.
  • the activated aromatic or heteroaromatic compound is selected from the group consisting of phenol, p- and ⁇ -cresol, anisole, naphthol, hydroquinone, 2-, 3- and 4-hydroxypyridine, salicylic acid and acetylsalicylic acid.
  • the nitrating agent for the nitration of activated aromatic and heteroaromatic compounds comprises at least one compound selected from the group consisting of dilute nitric acid, fuming nitric acid and mixtures of nitric acid with, C 2 - 5 carboxylic acids and / or their anhydrides, optionally in the presence of. . ". , ⁇ . ⁇
  • Nitrogen dioxide, nitrous oxide and / or other nitrogen oxides are Nitrogen dioxide, nitrous oxide and / or other nitrogen oxides.
  • Nitrogen oxides are usually in an equilibrium of various forms such as N 2 O 4 ⁇ " y" 2 NO 2 .
  • dilute nitric acid in the inventive process is a mixture of Understood to mean HNO 3 with water capable of nitration, for example 65% nitric acid. , , , ,
  • the nitrating agent contains 65% nitric acid and N 2 O 4 .
  • the C2 5 carboxylic acid or anhydride is acetic acid or acetic anhydride.
  • the nitrating agent contains 65% nitric acid, acetic acid and / or bissigklaanhydrid.
  • the stoichiometric ratio of the nitrating agent to the activated aromatic or heteroaromatic compound is set in a range of 1: 1 to 4: 1.
  • the volume ratio of the added nitrating agent to the optionally dissolved activated aromatic or heteroaromatic compound is adjusted to a value of 1: 5 to 1: 1.
  • the microreactor has an effective temperature control, since the onset of the autocatalytic reaction, the heat of reaction must be dissipated quickly.
  • the microreactors used in the inventive method contain at least two channels for separately feeding the liquid phases of the Ninverbiodung and the nitrating agent to the reaction volume, optionally a primary reaction volume upstream mixing chamber, a reaction volume in the both
  • At least one channel for discharging the reaction mixture At least one channel for discharging the reaction mixture. From the .Revatisvolumen and at least one, tempering, the .voa-eraer, temperature-controlled liquid (temperature control) can be flowed through.
  • the possibility of tempering is determined essentially by the effective surface A and the heat transfer coefficient U
  • the effective surface A is defined by the theoretical ratio of the contact surface of the tempering with the reaction volume of the microreactor, if both would be directly adjacent and could exchange the heat energy without loss.
  • the - heat transfer coefficient U indicates the heat flow in watts, which is exchanged by a 1 m 2 large area with a temperature difference of 1 Kelvin between inside and outside area. The higher U is, the more heat output can be exchanged between the reaction volume and tempering.
  • Suitable microreactors for the process according to the invention are available, for example, from the companies Corning Inc., NY, USA, Ehrfeld Mikrotechnik GmbH, Wendelsheim, Germany or Cellular Process Chemistry Systems GmbH, Mainz, Germany.
  • the ratio of the effective surface area (A) of the microreactor to its reaction volume is greater than 1000 m 2 / m 3 .
  • the heat transfer coefficient (U) of the microreactor is preferably greater than 250 W / m 3 -K.
  • the effective surface A is greater than 2000 tt ⁇ Vm 3 and the heat transfer coefficient is greater than 500 W / m 3 -K. Becoming present. MicroreactorsE with an effective surface A up to over 10000 mVm 3 offered. It can be expected that in the future the key figures A and U for microreactors will continue to increase.
  • microreactors used for the process according to the invention can consist, for example, of a silicate glass, corrosion-resistant stainless steel or metal alloys or other corrosion-resistant vitreous, ceramic or metallic compounds.
  • Corrosion resistance is understood in particular to mean corrosion resistance in the presence of the nitrating agent, if appropriate under pressure and at elevated temperature. .. ....,,. ⁇ . ...., ". .
  • the total delivery rate of all reactants per reaction volume is 1 to 100 g / min, more preferably 5 to 50 g / min.
  • Nitrie ⁇ ingsmittels For the supply of Nitrie ⁇ ingsmittels to optionally dissolved activated aromatic or heteroaromatic compound usually pumps are used.
  • syringe pumps with a defined reservoir, but also hose,.
  • Rotary, gear or rotary lobe pumps are used.
  • the residence time in the reaction volume is less than 30 seconds, preferably 20 seconds or less, more preferably 10 seconds or less.
  • the nitration is carried out in the absence of a solvent.
  • the prayerverbmdung can be pumped through the microreactor at the reaction temperature, with or without addition of water, can be dispensed with a solvent.
  • a solvent there may be used inorganic and organic solvents which do not react with the nitrating agent, the starting compound and / or the reaction product. Particularly suitable is water and Cj- 3 - alcohols.
  • the after-reaction is not carried out in a batch volume, but in a continuously operated after-reaction volume, which is preferably temperature-controlled.
  • the post-reaction volume may be, for example, a commercially available, temperature-controlled retention module which does not require any internal microstructuring.
  • This post-reaction can be prevented by phase separation or dilution, for example by adding solvents such as water or C 13 -alcohols.
  • solvents such as water or C 13 -alcohols.
  • A. , ... moderate after-reaction usually has no adverse effect on the product profile.
  • the reaction mixture in the reaction volume must optionally be brought to an elevated temperature. This can be achieved, inter alia, by the flow of the tempering medium through the temperature control channels of the reactor is very high and by the reservoir the tempering medium is chosen large enough. Other factors that favor the heat absorption are, for example, a high heat capacity of the tempering medium.
  • the reservoir of the bath liquid is chosen to be so large compared to the microreactor volume that the microreactor can be regarded as isothermal.
  • the flow of the temperature control (Temperierfhiss) through the microreactor is substantially higher than the flow of the reaction medium (reaction flow).
  • a ratio between reaction flow and tempering flux of 1: 5 to 1:20 is used, preferably from 1:10 to 1:20.
  • glycerol and / or silicone oils, and mixtures thereof is particularly preferably a liquid with a high heat and high thermal conductivity selected • kapazitä't Such tempering preferably comprise water.
  • a is commercially common heat transfer liquids, such as Thermal M ® (JULABO, D-77960 Seelbach)
  • the microreactor is flowed through by a temperature control medium having a temperature of 0 Ms 80 0 C, more preferably from 10 to 60 0 C.
  • the temperature in the microreactor corresponds to the temperature of the temperature control medium (flow temperature).
  • the temperature inside the reactor can be measured only with great difficulty after the start of the reaction, therefore the reaction temperature is the temperature which the temperature control medium after Leaving the
  • Micro reactor (Rücldauftemperatur) assumes.
  • the return temperature after the start of the reaction is always higher than ⁇ e.Vorlauftemperatijr, advantageous for the stable, upright, maintaining the autocatalytic reaction is that the temperature difference between. Flow and return temperature is kept as low as possible.
  • the temperature difference is preferably at most 15 ° C., more preferably less than 10 ° C.
  • reaction Temperers in the range of 0 to 80 ° C regularly to 65 to 80% overall yield of Mtrophenol. ,. , ,
  • a well reproducible para / ortho distribution of nitrophenol can be set in the range from 0.7 to 1.2.
  • reaction products according to the process of the invention have less polymeric and less multiply nitrided by-products.
  • Examples V8 to 28 in Table 3 were evaluated only qualitatively. Examples 1 and 2:
  • Heating liquid water, 200 ml / min
  • Feed Rate Phenol 3.68 to 3.73 g / min
  • Heating liquid water, 200 ml / min
  • Mixture 1 HNO 3 65% (1000 g, 10.32 mol)
  • Mixture 2 phenol (900 g, 9.56 mol), water (100 g)
  • Feed Rate Phenol 2.75 to 2.77 g / min
  • Heating liquid water, 200 ml / min
  • Example 12 Corning Glass Microreactor (Corning Inc.) Tempering Liquid: Water, 200 ml / min Mixture 1: HNO 3 65% (100 g, 1.032 mol), water (225 g) Mixture 2: phenol (180 g, 1, 91 mol); Water (20 g) Feed Rate Phenol: 2.68 g / min Feed Rate Water; 12.54 g / min Feed Rate HNO 3 : 3.06 g / min
  • Bath liquid Silicone oil Renggli M40 / Huber thermostat, 800 ml / min
  • Feed rate AcOH 0.45 g / min
  • Feed rate Water 6.41 g / min
  • Bath liquid Silicone oil Renggli M40 / Huber thermostat, 800 ml / min
  • Feed Rate Phenol 3.44 g / min
  • Feed Rate Water 2.55 g / min
  • Example 21 Glass Mine Reactor Corning, (Corning Inc.) Tempering Liquid: Water, 200 ml / min Mixture 1: HNO 3 65% (1000 g, 10.32 mol) Mixture 2: 1 Na-phthol (100 g, 694 mmol) , AcOH (500 g) Feed Rate 1-Naphthol: 1.49 g / min Feed Rate AcOH: 7.44 g / min Feed Rate Water: 0.68 g / min Feed Rate HNO 3 : 1.26 g / min
  • Examples 22 to 24 glass microreactor Corning, (Coming Inc.)
  • Tempering liquid water, 200 ml / min
  • Feed rate p-cresol 1.12 to 1.13 g / min
  • Feed rate AcOH 5.62 to 5.67 g / min
  • Examples 25 to 28 glass microreactor Corning, (Coming Inc.)
  • Tempering liquid water, 200 ml / min, - mixture of UHNO 3 65% (100.0 g, 1.0.32 mol). ""”. . " ⁇ -.
  • Feed rate anisole 0.56 to 1.13 g / min
  • Feed rate AcOH 2.82 to 5.67 g / min
  • Heating liquid water, 200 ml / min
  • Mixture 1 HNO 3 65% (800 g, 8.25 times)
  • Mixture 2 salicylic acid (79 g, 570 mmol), AcOH (777 g)
  • Nitric acid is metered in at 65% (112 ml, 1.53 mol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts. The result is a difficult to clean mixture of mono- and multiply nitrated reaction products. After adding
  • the comparative examples V2 to V7 were stirred apart from the amounts and temperatures given in Table 2 analogously to Comparative Example C1. As can be seen from the table, the addition of AcOH could be dispensed with at V3 to V7. Due to the formation of large amounts of polymeric by-products, the contents of hydroquinone, 2,4-dinitrophenol and 2,6-dinitrophenol could not be determined in part.
  • Comparative Example V9 p-K ⁇ esol (10 g, 92 mmol), acetic acid (28.6 ml) and water (20 ml) are mixed in a 100 m ⁇ three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C and stirred vigorously. Nitric acid is metered in at 65% (13.5 ml, 185 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and multiply nitrated reaction products is formed.
  • Comparative Examples V10 and VH Comparative Examples V10 and VH: ⁇ -cresol (10 g, 92 mmol) and acetic acid (47.6 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C. and stirred vigorously. Nitric acid is added 65% (6.8 or 13.5 ml, 93 or 185 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and poly-nitrated reaction products is formed.
  • Anisole (10 g, 92 mmol), acetic acid (28.6 ml) and water (20 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C and stirred vigorously.
  • Nitric acid is metered in at 65% (13.5 ml, 185 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and poly-nitrated reaction products is formed.
  • Anisole (10 g, 92 mmol) and acetic acid (47.6 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C. and stirred vigorously.
  • Nitric acid is 65% pure within 30 minutes (13.5 ml, 185 mmol). added. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and poly-nitrated reaction products is formed.
  • Salicylic acid (6.8 g, 49 mmol) and acetic acid (63 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket and vigorously roughened at 75 0 C.
  • Nitric acid is metered in at 65% (7.1 ml, 73 mmol) within 30 min.
  • autocatalysis starts.
  • the reaction mixture is poured onto ice-water (348 ml).
  • the crude product is filtered off and washed with water. Yield: 4.7 g (26 mmol, 52.6%) of nitrosalicylic acid, of which 5-nitrosalicylic acid (3.12 g, 34.8%), 3-nitrosalicylic acid (1.60 g, 17.8%).
  • Phenol part by weight of phenol

Abstract

The invention relates to the nitration of aromatic or heteroaromatic compounds, wherein an activated aromatic or heteroaromatic compound and a nitrating agent, in the presence, if desired, of a solvent, are mixed intensely in a microreactor, and wherein the proportion of the nitrating agent to the activated aromatic or heteroaromatic compound, the concentration of nitrating agent in the reaction mixture, and the temperature are selected at levels such that the nitration begins autocatalytically, and wherein the nitration product is obtained after leaving the microreactor and, if desired, after an after-reaction time outside the microreactor.

Description

Nitrimuig aktivierter Aromaten in MüüroreaktoreiϊNitrimuig activated aromatics in Müüroreaktoreiϊ
Die Erfindung betrifft die autokatalytische Nitrierung aktivierter aromatischer oder heteroaromatischer Verbindungen in Mikroreaktoren.The invention relates to the autocatalytic nitration of activated aromatic or heteroaromatic compounds in microreactors.
Gewöhnlich werden Nitrieπragen organischer Verbindungen mit Salpetersäure oder Nitriersäure vorgenommen. Als Nitriersäure werden Gemische unbestimmter stochio- metrischer Zusammensetzung aus Salpetersäure und konz. Schwefelsäure, bzw. Derivaten und/oder Salzen davon, bezeichnet. Das Nitriermittel enthält mindestens eine Stickstoff- Verbindung, aus der das elektrophilε Nitryl-Kation (NO2)+ freigesetzt werden kann, das als eigentliches Nitrieragens angesehen wird (vgl. Nitration. Methods and Mechanisms, Reihe: Organic Nitro Chemistry Series, Oiah, G. A., MaJhotra, R., Narang, S. C, Verlag VCH, Wemheim 1989). Nach der Nitrierung muss das verwendete Nitrierungsmittel mehr oder weniger aufwendig recycelt werden. Nitriergernische ohne Anteile von Schwefelsäure bzw. deren Derivate und/oder Salze lassen sich einfacher wieder aufarbeiten alsNormally, nitrates of organic compounds are made with nitric acid or nitrating acid. Nitrates are mixtures of indeterminate stoichiometric composition of nitric acid and conc. Sulfuric acid, or derivatives and / or salts thereof. The nitrating agent contains at least one nitrogen compound from which the electrophilic nitryl cation (NO 2 ) + can be released, which is considered to be the actual nitrating agent (see Nitration, Methods and Mechanisms, Series: Organic Nitro Chemistry Series, Oiah, GA , MaJhotra, R., Narang, S.C., Verlag VCH, Wemheim 1989). After nitriding, the nitrating agent used must be recycled more or less laboriously. Nitriergernische without shares of sulfuric acid or their derivatives and / or salts are easier to work up again than
Nitriersäuren. Aromatische und heteroaromatische Verbindungen können meist leicht nitriert werden und es ist oft schwierig selektiv nur eine Nitrogruppe einzuführen.Sulphonitric. Aromatic and heteroaromatic compounds are usually easily nitrated and it is often difficult to selectively introduce only one nitro group.
Aromatische und heteroaromatische Verbindungen können hinsichtlich ihrer Neigung Nitrierungsreaktionen einzugehen in aktivierte und deaktivierte Verbindungen eingeteilt werden. Carbonyl-, Carboxyl- oder Carboxylestergruppen. wirken deaktivierend, Hydroxy- oder Alkoxygruppen wirken aktivierend auf die Reaktivität.Aromatic and heteroaromatic compounds may be classified into activated and deactivated compounds for their propensity to undergo nitration reactions. Carbonyl, carboxyl or carboxyl ester groups. have a deactivating effect, hydroxy or alkoxy groups have an activating effect on the reactivity.
Deaktivierte aromatische und heteroaromatische Verbindungen sind beispielsweise Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Benzoesäure, Phthalsäuren oder Pyridin (vgl. Olah, G.A. and Moltiέr, Ä., Hydrocarbon Chemistry, Wiley & Sons, 1995, 419-421). Unsubstituierte Verbindungen wie Benzol oder Naphthalin sind relativ reaktionsträge und werden im folgenden ebenfalls als deaktivierte Verbindungen angesehen. Deaktivierte Verbindungen werden vorzugsweise mit Nitriersäure nitriert und reagieren meist gar nicht oder nur sehr langsam und mit schlechten Ausbeuten mit einem Nitrierungsmittel in Abwesenheit von Schwefelsäure bzw. deren Derivaten und/oder Salzen.Deactivated aromatic and heteroaromatic compounds are, for example, benzene, toluene, ethylbenzene, benzoic acid, phthalic acids or pyridine (compare Olah, G.A. and Moltiέr, Ä., Hydrocarbon Chemistry, Wiley & Sons, 1995, 419-421). Unsubstituted compounds such as benzene or naphthalene are relatively slow to react and are also considered below as deactivated compounds. Deactivated compounds are preferably nitrated with nitrating acid and usually do not react at all or only very slowly and in poor yields with a nitrating agent in the absence of sulfuric acid or its derivatives and / or salts.
Unter aktivierten aromatischen und heteroaromatischen Verbindungen im erfmdungsgemässen Verfahren werden Wer und im folgenden Verbindungen verstanden, die mindestens eine, an einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebundene, Hydroxygrappe und/oder Ci„8-Alkoxygruppe enthalten, wie beispielsweise Phenol, .p- und o-Kxesol, Anisol, Salicylsäure, 1- und 2-Naphfhol, Hydrochinor» und 2-, 3- und 4-Hydroxy- pyridin. Aktivierende Substituenten setzen die Aktivierungsenergie für eine elektrophile Reaktion (elektrophiler Angriff) am aromatischen oder heteroaromatischen Ring herab, so dass dieser durch ein Nitrierungsmittel auch in Abwesenheit von Schwefelsäure bzw. Derivaten und/oder Salzen davon nitriert werden kann. Verbindungen mit aktivierenden und deaktivierenden Substituenten, bei denen die aktivierende Eigenschaft überwiegt und welche daher im Batchverfahren eine Autokatalysereaktion eingehen können, werden ebenfalls als aktivierte Verbindungen verstanden. Salicylsäure und ihre Derivate, beziehungsweise Ester und Amide davon sind solche, in der Summe, aktivierten Mischverbindungen.Among activated aromatic and heteroaromatic compounds in Inventive processes are understood to mean those compounds which contain at least one hydroxygrappe and / or C 1-8 -alkoxy group bonded to an aromatic or heteroaromatic ring, such as, for example, phenol . p- and o-cxesol, anisole, salicylic acid, 1- and 2-naphfhol, hydroquinone and 2-, 3- and 4-hydroxypyridine. Activating substituents reduce the activation energy for an electrophilic reaction (electrophilic attack) on the aromatic or heteroaromatic ring so that it can be nitrated by a nitrating agent even in the absence of sulfuric acid or derivatives and / or salts thereof. Compounds with activating and deactivating substituents in which the activating property predominates and which can therefore undergo an autocatalytic reaction in the batch process are also understood as activated compounds. Salicylic acid and its derivatives, or esters and amides thereof are, in sum, activated mixed compounds.
Nitrierungen von aktivierten aromatischen Verbindungen im Batch- und Semibatch- verfahren sind stark exotherme Reaktionen und neigen zum „Durchgehen", wobei grosse Mengen polymerer und/oder mehrfach nitrierter Nebenprodukte gebildet werden, welche die Produktqualität nachteilig beeinflussen. Dieses „Durchgehen" wird durch das Einsetzen einer autokatalytischen Nitrierung bewirkt und fuhrt gewöhnlich in einen unkontrollier- baren Zustand mit exponentiellem Anstieg der freiwerdenden Reaktionsenthalpie.Nitrations of activated aromatic compounds in the batch and semibatch processes are highly exothermic reactions and tend to "runaway", forming large amounts of polymeric and / or poly-nitrated by-products which adversely affect product quality An autocatalytic nitration usually causes and leads to an uncontrollable state with an exponential increase in the released enthalpy of reaction.
Reaktionen in Mikroreaktoren haben in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen und sind Gegenstand zahlreicher Veröffentlichungen. Mittlerweile bieten viele Firmen Mikroreaktoren in zahlreichen Modellen an. Zur Temperierung, beispielsweise zur Kühlung bei exothermen Reaktionen, verfügen einige Mikroreaktoren über Temperier- kanäle im Baukörper des Mϊkroreaktors, die von Temperiermedien durchströmt werden können. Schematische Darstellungen von Mikroreaktoren mit aktiver Temperierung finden sich beispielsweise in Jähnisch K., et al. Angew. Chem. 116, 2004, 410-451. Weil die Mischungs- und Reaktionsmechanismen innerhalb der Mikroreaktionsvolumen bislang nur unvollständig verstanden sind, sind weder die Auswahl des richtigen Mikroreaktors noch die Bestimmung der richtigen Reaktionsparameter trivial.Reactions in microreactors have become increasingly important in recent years and are the subject of numerous publications. Meanwhile, many companies offer microreactors in numerous models. For temperature control, for example for cooling in the case of exothermic reactions, some microreactors have temperature control channels in the structure of the microreactor, through which temperature control media can flow. Schematic representations of microreactors with active temperature control can be found, for example, in Jähnisch K., et al. Angew. Chem. 116, 2004, 410-451. Because the mixing and reaction mechanisms within the microreaction volumes are so far only partially understood, neither the choice of the right microreactor nor the determination of the right reaction parameters are trivial.
Die Nitrierung von deaktivierten aromatischen Verbindungen in Mikroreaktoren ist aus DE-A-19935692 md WO-A-99/22858 bekannt In den bekannten Verfahren werden vorwiegend Toluol oder caxbonylierte Verbindungen nitriert, bei denen eine hohe Aktivienωgsenergie für die Nitrierung überwunden werden πross. Ein Unterbruch der Wärmezufuhr führt schnell zum Erliegen det Reaktion, daher sind diese Reaktionen im Mkroreaktor sehr gut zu beherrschen.The nitration of deactivated aromatic compounds in microreactors is out DE-A-19935692 and WO-A-99/22858 are known. In the known processes, predominantly toluene or carbonylated compounds are nitrated, in which a high activity energy for the nitration is overcome πross. An interruption of the heat supply quickly stops the reaction, therefore, these reactions are very well controlled in Mkroreaktor.
Die in JDE-A-19935692 offenbarte Methode zur Nitrierung von deaktivierten aromatischen Verbindungen lässt sich nicht auf die Nitrierung von aktivierten aromatischen und heteroaromatischen Verbindungen übertragen, da die offenbarten Reaktionen nach einem säure- katalysierten elektrophilen Mechanismus, jedoch nicht autokatalytisch, verlaufen.The method of nitrating deactivated aromatic compounds disclosed in JDE-A-19935692 can not be applied to the nitration of activated aromatic and heteroaromatic compounds since the disclosed reactions proceed by an acid catalyzed electrophilic mechanism, but not autocatalytically.
In deα Untersuchungen von Antes, J. et al. in Trans IChemE 81, 2003, 760-765 wurde bei der Nitrierung im Mikroreaktor das Auftreten von Konzentrationsunterschieden und Temperaturschwankungen beschrieben. Starke Temperaturschwankungen begünstigen, zusätzlich 2x1 der unerwünschten Nebenproduktbildung während der Reaktion, eine vorzeitige Materialermüdung des Mikroreaktors, Die Gefahr des Bruchs eines Mikro- reaktors verhindert aber den Aufbau von grosseren Reaktoreinheiten, da austretende Nitrierungsmittel ein erhebliches Sicherheitsrisiko mit hohem umweltgefährdendem Potential darstellen.In the investigations by Antes, J. et al. In Trans IChemE 81, 2003, 760-765, the occurrence of concentration differences and temperature fluctuations was described during the nitration in the microreactor. The risk of breakage of a microreactor prevents the construction of larger reactor units, since leaking nitrating agents represent a considerable safety risk with a high potential for the environment to endanger the environment, as well as the undesired formation of by-products during the reaction.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren bereit zu stellen, bei dem aktivierte aromatische und heteroaromatische Verbindungen, in Mikroreaktoren in einem zuverlässigen und sicheren Betrieb kontinuierlich nitriert werden können und in dem plötzliche Temperatur und Konzentrationsschwankungen möglichst vermieden werden. Weiterhin sollte die Bildung von mehrfach nitrierten Reaktϊonsprodukten. und polymere» Nebenprodukten reduziert werden.The object of the present invention was to provide a process in which activated aromatic and heteroaromatic compounds can be continuously nitrided in microreactors in a reliable and safe operation and in which sudden temperature and concentration fluctuations are avoided as far as possible. Furthermore, the formation of multiply nitrated Reaktϊonsprodukten should. and polymeric »by-products can be reduced.
Die Aufgaben werden gemäss Anspruch 1 gelöst.The objects are achieved according to claim 1.
Beansprucht wird ein Verfahren zur Nitrierung aromatischer oder heteroarorαatischer Verbindungen, worin eine aktivierte aromatische oder heteroaromatische Verbindung und ein Nitrierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, in einem Mikroreaktor intensiv gemischt werden und worin das Mengenverhältnis des Nitrieπmgsmittels zur aktivierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung, die Konzentration an Nitrierungsmittel im Reaktionsgemisch und die Temperatur so hoch gewählt werden, dass die Nitrierung in autokatalytischer Weise einsetzt, und worin das Nitrierungsprodukt nach dem Verlassen des Mikroreaktors und gegebenenfalls einer Nachreaktionszeit ausserhalb des Mikroreaktors erhalten wird.A process is claimed for the nitration of aromatic or heteroaromatic compounds in which an activated aromatic or heteroaromatic compound and a nitrating agent, if appropriate in the presence of a solvent, are mixed intensively in a microreactor and wherein the quantitative ratio of the nitrating agent to the activated aromatic or heteroaromatic compound, the concentration of nitrating agent in the reaction mixture and the temperature are chosen so high that the nitration is used in an autocatalytic manner, and wherein the nitration product is obtained after leaving the microreactor and optionally a Nachreaktionszeit outside the microreactor.
Entgegen der Erfahrung bei Batchprozessen, bei denen das Einsetzen der Autokatalyse bei der Nitrierung von aktivierten aromatischen und heteroaromatischen Verbindungen zu einem unkalkulierbaren Reaktions verlauf fuhrt, konnte überraschend gezeigt werden, dass sich in einem Mikroreaktor unter konstanten Autokatalysebedingungen die gewünschten mononitrierte Verbindungen in guter Ausbeute und Reinheit herstellen lassen. Weiterhin hat sich gezeigt, dass sich diese konstanten Autokatalysebedingungen im Mikroreaktor gut beherrschen lassen.Contrary to experience in batch processes, in which the onset of autocatalysis in the nitration of activated aromatic and heteroaromatic compounds leads to an incalculable reaction course, it has surprisingly been found that in a microreactor under constant autocatalysis the desired mononitrated compounds in good yield and purity let produce. Furthermore, it has been shown that these constant autocatalysis conditions can be well controlled in the microreactor.
Im erfinduttgsgernässen Verfahren konnte ein kontinuierlicher Betrieb mit hohem Stoffdurchsatz, einer guten Ausbeute und einer guten Kontrolle der Reaktionsprodukte erreicht werden. Die erhaltenen Reaktionsprodukte weisen deutlich weniger polymere Nebenprodukte und mehrfach nitrierte Verbindungen auf als solche aus vergleichbaren Batch- prozessen.In the process according to the invention, a continuous operation with high material throughput, a good yield and good control of the reaction products could be achieved. The resulting reaction products have significantly less polymeric by-products and multiply nitrated compounds than those from comparable batch processes.
Die Flussrate der Reaktionspartner, sowie die Menge und Konzentration an Nitrierungsmittel und Ausgangsverbindung muss dabei so eingestellt werden, dass die auto- katalytische Nitrierung beim Kontakt der Reaktionspartner in der Mischzone (am Beginn des Reaktionsvolumens oder in einer speziell gestalteten Mischkammer) einsetzt und während des ganzen Betriebes aufrechterhalten wird. Die kontinuierliche Reaktion unterThe flow rate of the reactants, as well as the amount and concentration of nitrating agent and starting compound must be adjusted so that the autocatalytic nitration on contact of the reactants in the mixing zone (at the beginning of the reaction volume or in a specially designed mixing chamber) begins and throughout Operation is maintained. The continuous reaction below
Autokatalyse-bedingungen verhindert das Entstehen, so genannter „hot spots" im • Mikroreaktor. Die Grosse des Reaktionsvolumens ist so zu wählen, dass, die Nitrierung während der Reaktionszeit im Mikroreaktor weitgehend abgeschlossen wird. Um die Bildung störender Nebenprodukte zu vermeiden sollte eine batchweise Nachreaktionszeit • ausserhalb des Mikroreaktors so kurz wie möglich gehalten oder vorzugsweise ganz vermieden werden.Autocatalysis conditions prevent the formation of so-called "hot spots" in the microreactor.The size of the reaction volume should be selected such that nitriding is largely completed during the reaction time in the microreactor.To avoid the formation of interfering byproducts, a batchwise after-reaction time should be used • kept as short as possible outside the microreactor, or preferably completely avoided.
Zum Start der autokatalytischen Nitrierung einer aktivierten aromatischen oder hetero- aromatischen Verbindung im erfmdungsgemässen Verfahren muss bei gegebener Temperatur des Mikroreaktors das Mengenverhältnis des Mtrierungmittel zur aktivierten aromatischen oder heteroaromatiscfaen Verbindung und die Konzentration an Nitrierungs- mittel im Reaktionsgemisch mindestens einen Schwellenwert erreichen, vorzugsweise überschreiten, unterhalb dessen die Autokatalyse im Mikroreaktor zum Erliegen kommt Die gegebene Temperatur des Mikroreaktors ist dabei die Temperatur eines Temperiermediums, welches den Mikroreaktor temperiert.To start the autocatalytic nitration of an activated aromatic or heteroaromatic aromatic compound in the inventive method, the quantitative ratio of Mtrierungmittel to activated aromatic or heteroaromatiscfaen compound and the concentration of nitrating medium in the reaction mixture must reach at least a threshold, preferably exceed, below which the autoclaving in the microreactor stops the given temperature at a given temperature of the microreactor of the microreactor is the temperature of a tempering, which tempered the microreactor.
Mit dem Einsetzen der autokatalytischen Nitrierung ist ein starker Anstieg an firei- werdender Reaktionswärme verbunden. Wenn der Start der Autokatalyse im Mikroreaktor einige Sekunden nach dem Mischen der Reaktionspartner, aber noch innerhalb des Reaktionsvolumens einsetzt, kann ein starker Anstieg des Wärmeflusses beobachtet werden, der sich unter kontinuierliche Autokatalysebedingungen aber auf höherem Niveau - stabilisiert. Dieses Verhalten kann allerdings nur dann beobachtet werden, wenn Stöchio- metrie und Konzentration der Reaktionspartner bei gegebener Temperatur gerade am Schwellenwert liegt. Wenn die Autokatalyse nur lokal durch Konzentrationsänderungen, beispielsweise hervorgerufen durch Mischeffekte und/oder turbulente Strömung unkontrolliert ein- und wieder aussetzt, werden die genannten hot Spots erzeugt, die mit vermehrter Bildung von meist polymeren Nebenprodukten einhergehen. Ausserdem wird der Mikroreaktor dabei starke thermische Spannungen ausgesetzt.The onset of autocatalytic nitration is associated with a large increase in the heat of reaction of the building. If the start of autocatalysis in the microreactor starts a few seconds after mixing the reactants, but still within the reaction volume, a large increase in heat flux can be observed, which stabilizes at a higher level under continuous autocatalytic conditions. However, this behavior can only be observed if the stoichiometry and concentration of the reactants at a given temperature is just at the threshold value. If the autocatalysis unchecked on and off again only locally by changes in concentration, for example, caused by mixing effects and / or turbulent flow, said hot spots are generated, which are associated with increased formation of mostly polymeric by-products. In addition, the microreactor is exposed to strong thermal stresses.
Der Wärmeanstieg kann nicht mehr gemessen werden, wenn im erfindungsgemässen erfahren der Schwellenwert kontinuierlich überschritten ist und die Autokatalyse bereits unmittelbar nach dem Mischen der Reaktionspartner startet und im Mikroreaktor bis zum Äbschluss der Reaktion aufrechterhalten wird. Prinzipiell und einfach kann das Überschreiten des Schwellenwertes natürlich mit einem grossen Überschuss an Nϊtrierungs- ..mittel und/oder hoher Temperatur erreicht werden. Dann wird sicher die Autokatalyse .. . . gestartet und es können sehr einheitliche Produkt erhalten werden. Eine Optimierung des Prozesses hinsichtlich Stöchiometrie und Konzentration der Reaktionspartner und Temperatur ist dann leicht möglich.The heat increase can no longer be measured if the inventive threshold value is exceeded continuously and the autocatalysis starts immediately after the mixing of the reactants and is maintained in the microreactor until completion of the reaction. In principle and simply, the exceeding of the threshold value can of course be achieved with a large excess of nitrating agent and / or high temperature. Then surely the autocatalysis ... , started and it can be obtained very uniform product. An optimization of the process in terms of stoichiometry and concentration of the reactants and temperature is then easily possible.
Der Schwellenwert muss für jede zu nitrierende Ausgangsverbindung, jeden Reaktortyp sowie bei veränderten süsseren Reaktionsparametern neu bestimmt werden. Er ist unter anderem abhängig von der Ausgangsverbmdung, demMtrierungsmittel, der Temperatur, der Konzentration und der Menge der Reaktionspartner und daher sehr spezifisch iur einen bestimmten Prozess. Weiterhin kann der Schwellenwert in Anwesenheit mindestens einer C2-5-Carbonsäure oder einem Anhydrid davon erniedrigen werden. In der Nähe des Schwellenwertes können bereits kleine Konzentrationsänderungen innerhalb desThe threshold value must be redetermined for each starting compound to be nitrated, each type of reactor, and modified sweeter reaction parameters. He is under depending on the starting material, the means of concentration, the temperature, the concentration and the amount of the reactants and therefore very specific to a particular process. Furthermore, the threshold may be lowered in the presence of at least one C 2 -C 5 carboxylic acid or anhydride thereof. Near the threshold value, even small changes in concentration within the
Mikroreaktors, beispielsweise durch Pumpenstösse, einen Wechsel zwischen Einsetzen •und Aussetzen der autokatalytischert Nitrierung hervorrufen.Micro-reactor, for example, by pump surges, a change between onset • and suspend the autocatalytically nitridation.
Die Ermittlung der benötigten Menge Nitrierungsmittel pro Zeit, sowohl hinsichtlich der Stöchiometrie als auch der Konzentration der Reaktionspartner, also der Schwellenwert bei gegebenen Reaktionsbedingungen, kann durch Messung der Wärmetönung des Kühlmediums am Austritt aus dem Mikroreaktor problemlos erfolgen. Beim Einsetzen der Autokatalyse und unter Autokatalysebedingungen kann die Entwicklung von Gasblasen beobachtet werden.The determination of the required amount of nitrating agent per time, both with respect to the stoichiometry and the concentration of the reactants, ie the threshold at given reaction conditions, can be done easily by measuring the heat of the cooling medium at the exit from the microreactor. At the onset of autocatalysis and under autocatalytic conditions, the evolution of gas bubbles can be observed.
Das erhaltene Reaktionsprodukt kann, gegebenenfalls nach einer Nachreaktionszeit in einem weiteren Nachreaktionsvolumen, aus der Reaktionsmischung isoliert oder direkt weiter umgesetzt werden. Letzteres bietet sich an, wenn die nachfolgenden Reaktionspartner und Lösungsmittel unempfindlich gegen Salpetersäure sind.The reaction product obtained may, if appropriate after a post-reaction time in a further post-reaction volume, be isolated from the reaction mixture or reacted further directly. The latter is useful if the following reaction partners and solvents are insensitive to nitric acid.
Da im erfindungsgemässen Verfahren keine Schwefelsäure, beziehungsweise Derivate und/oder Salze davon, benötigt werden, müssen nach einer Phasentrennung nur Salpetersäure bzw. salpetrige Säure aufgearbeitet werden, wodurch das Verfahren unter kommerziellen und ökologischen Gesichtspunkten besonders einfach und vorteilhaft ist.Since no sulfuric acid or derivatives and / or salts thereof are required in the process according to the invention, after phase separation only nitric acid or nitrous acid must be worked up, making the process particularly easy and advantageous from a commercial and ecological point of view.
Hier und im Folgenden wird unter dem Begriff „Ci-n-Alkyl" eine verzweigte oder unver- . zweigte Alkylgruppe mit 1 bis n Kohlensoffatomen verstanden. Ci-10-Alkyl bedeutet _, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, ϊsopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Buty\, tert-Bxάyl, Pentyl, 1,4-Dimethyl-pentyl, Hexyϊ, Heptyl, Octyl, Nonanyl oder Decyl.Here and hereinafter, the term "Ci n alkyl" is a branched or unchanged. Branched alkyl group having 1 to n Kohlensoffatomen understood. Ci- 10 alkyl _, for example, methyl, ethyl, propyl, ϊsopropyl, butyl, isobutyl , sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1,4-dimethyl-pentyl, hexy, heptyl, octyl, nonanyl or decyl.
Hier und im Folgenden wird unter dem Begriff „Ci.„-Alkoxy" eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis n Kohlensoffatomen verstanden. C^o-Alkoxy bedeutet beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Bütoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy.Hereinafter, the term "C 1 -C 4 -alkoxy" is understood as meaning a branched or unbranched alkoxy group having 1 to n carbon atoms C 1 -C 4 -alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert -butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
Hier und im Folgenden wird unter dem Begriff „Cs-n-Cycloalkyl" eine mono- oder bicyclische Aikylgruppe mit 3 bis n Kohlensoffatomen verstanden. C3-io-Cycloalkyl bedeutet beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl oder Cyclodecyl.Here and in the following is meant by the term "Cs-s-cycloalkyl" means a mono- or bicyclic Aikylgruppe with 3 to n Kohlensoffatomen. C 3 -io-cycloalkyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl or cyclodecyl.
Unter Halogen werden im erfindungsgemässen Verfahren Fluor, Chlor, Brom und Iod verstanden.Halogen in the process according to the invention is understood as meaning fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Hier und im Folgenden wird unter einer „Cj.s-Carbonsäure" eine Säure verstanden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure und Pentansäuren. Es könne sowohl die genannten Säuren, als auch teilweise oder vollständig halogenierte Derivate davon verwendet werden. Die Definition der Anhydride von „C2-5-Carbonsäuren" bezieht entsprechend nicht, teilweise oder vollständig halogenierte Derivate mit ein, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Trifiuoressigsäureaαhydrid. Säuren und Anhydride können einzeln oder als Gemische verwendet werden.As used herein, "Cj.s carboxylic acid" refers to an acid selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid and pentanoic acids, and may use both the said acids and partially or fully halogenated derivatives thereof The definition of the anhydrides of "C 2-5 carboxylic acids" accordingly includes non, partially or fully halogenated derivatives such as acetic anhydride or trifluoroacetic acid ahydride. Acids and anhydrides can be used singly or as mixtures.
Hier und im Folgenden wird unter dem Begriff „Ci^-Alkohol" ein Alkohol verstanden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropylalkohol.Here and below, the term "C 1-4 -alcohol" is understood to mean an alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol or isopropyl alcohol.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante weist die aktivierte aromatische oder hetero- aromatische Verbindung am aromatischen Gerüst mindestens einen Substituenten auf aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-6-AIkOXy.In a preferred process variant, the activated aromatic or heterocyclic aromatic compound to the aromatic skeleton at least one substituent selected from the group consisting of hydroxy and Ci -6 -alkoxy.
In einer besonders bevorzugten Verfahrensvariante ist die aktivierte aromatische oder heteroaromatische Verbindung eine mono- oder bicycϊische Verbindung.In a particularly preferred process variant, the activated aromatic or heteroaromatic compound is a mono- or bicycϊische connection.
Heteroaromatische Verbindungen im Sinne des erfindungsgemässen Verfahrens enthalten vorzugsweise ein oder zwei Stickstoffatome, wie beispielsweise Hydroxypyridine oder Pyrimidin-4-oL Eine bicyclische Verbindung kann auch teilhydriert sein und/oder weitere Substituenten tragen. Eine teilhydrierte bicyclische heteroaromatische Verbindungen ist beispielsweise 5-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin. .Heteroaromatic compounds in the sense of the inventive method preferably contain one or two nitrogen atoms, such as hydroxypyridines or pyrimidine-4-oL A bicyclic compound may also be partially hydrogenated and / or others Wear substituents. A partially hydrogenated bicyclic heteroaromatic compound is, for example, 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. ,
Besonders bevorzugt wird im erfindungsgemässen Verfahren die aktivierte aromatische oder heteroaromatische Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenolen, Salicylsäureund deren Derivaten, Ci-e-Alkoxybenzolen, Naphtholen, C1^-AIkOXy- naphthalinen, Hydrochmonen, Hydroxypyridmen und Hydroxypyrimidinen, wobei jede Verbindung der genannten Verbindungsklassen gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci4o-Alkyl? C1-Kr Alkoxy und Q-jo-Cycloalkyl tragen kann.The activated aromatic or heteroaromatic compound is particularly preferred in the inventive process selected from the group consisting of phenols, salicylic acid and derivatives thereof, Ci-e-alkoxybenzenes, naphthols, C naphthalenes 1 ^ -AIkOXy-, Hydrochmonen, Hydroxypyridmen and hydroxypyrimidines, each compound of mentioned compound classes optionally one or more further substituents selected from the group consisting of halogen, Ci 4 o-alkyl ? C 1 -Kr alkoxy and Q-jo-cycloalkyl can carry.
Unter Derivaten der Salicylsäure werden Verbindungen verstanden, die gegebenenfalls an der Carboxylgruppe und/oder der Hydroxygruppe derivatisiert sind oder am Ring weitere Substituenten ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cμio-Alkyl und C Ho-Alkoxy tragen. Mit Ci-io-Alkylgruppen derivatisierte Carboxylgruppen sind die entsprechenden Salicylsäureester, mit Ci-io-Alkoxy derivatisierte Hydroxygruppen sind die entsprechenden Acylsalicylsäuren, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure.Derivatives of salicylic acid are understood as meaning compounds which are optionally derivatized at the carboxyl group and / or the hydroxy group or which contain further substituents selected from the group consisting of halogen, Cμ-alkyl and C, Ho-alkoxy on the ring. Carboxyl groups derivatized with C 1-10 -alkyl groups are the corresponding salicylic acid esters, hydroxyl groups derivatized with C 1-10 -alkoxy are the corresponding acylsalicylic acids, for example acetylsalicylic acid.
In einem besonders bevorzugten Verfahren ist die aktivierte aromatische oder hetero- aromatische Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Phenol, p- und σ-Kresol, Anisol, Naphthol, Hydrochinon, 2-, 3- und 4-Hydroxypyridin, Salicylsäure und Acetylsalicylsäure ausgewählt.In a particularly preferred method, the activated aromatic or heteroaromatic compound is selected from the group consisting of phenol, p- and σ-cresol, anisole, naphthol, hydroquinone, 2-, 3- and 4-hydroxypyridine, salicylic acid and acetylsalicylic acid.
Das Nitrierungsmittel für die Nitrierung aktivierter aromatischer und heteroaromatischer Verbindungen umfasst mindestens eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus verdünnter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure und Gemische von Salpetersäure mit , C2-5-Carbonsäuren und/oder deren Anhydriden, gegebenenfalls in Gegenwart von. .„. ,■ . ■The nitrating agent for the nitration of activated aromatic and heteroaromatic compounds comprises at least one compound selected from the group consisting of dilute nitric acid, fuming nitric acid and mixtures of nitric acid with, C 2 - 5 carboxylic acids and / or their anhydrides, optionally in the presence of. . ". , ■ . ■
Stickstoffdioxid, Distickstoffpentoxid und/oder anderen Stickstoffoxiden.Nitrogen dioxide, nitrous oxide and / or other nitrogen oxides.
Stickstoffoxide stehen meist in einem Gleichgewicht verschiedener Formen wie beispielsweise N2O4 ■« y" 2 NO2.Nitrogen oxides are usually in an equilibrium of various forms such as N 2 O 4 ■ "y" 2 NO 2 .
Als verdünnte Salpetersäure im erfindungsgemässen Verfahren wird eine Mischung von HNO3 mit Wasser verstanden, die zur Nitrierung befähigt ist, beispielsweise 65%-ige Salpetersäure. . . . .As dilute nitric acid in the inventive process is a mixture of Understood to mean HNO 3 with water capable of nitration, for example 65% nitric acid. , , , ,
In einer bevorzugten Verfahrensvariante enthält das Nitrierungsmittel 65%-ige Salpetersäure und N2O4.In a preferred process variant, the nitrating agent contains 65% nitric acid and N 2 O 4 .
In einem bevorzugten Verfahren ist die C2-5-Carbonsäure oder das Anhydrid Essigsäure oder Essigsäureanhydrid.In a preferred method is the C2 5 carboxylic acid or anhydride is acetic acid or acetic anhydride.
In einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante enthält das Nitrierungsmittel 65%-ige Salpetersäure, Essigsäure und/oder Bssigsäureanhydrid.In a further preferred process variant, the nitrating agent contains 65% nitric acid, acetic acid and / or bissigsäureanhydrid.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird das stöchiometrische Verhältnis der des Nitrierungsmittels zur aktivierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung eingestellt in einem Bereich von 1:1 bis 4:1.In a preferred embodiment, the stoichiometric ratio of the nitrating agent to the activated aromatic or heteroaromatic compound is set in a range of 1: 1 to 4: 1.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform wird das Volumenverhältnis des zugefuhrten Nitrierungsmittels zur gegebenenfalls gelösten aktivierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung auf einen Wert von 1 :5 bis 1 : 1 eingestellt.In a further preferred embodiment, the volume ratio of the added nitrating agent to the optionally dissolved activated aromatic or heteroaromatic compound is adjusted to a value of 1: 5 to 1: 1.
Vorteilhaft verfugt der Mikroreaktor über eine effektive Temperierung, da beim Einsetzen der autokatalytischen Reaktion, die Reaktionswärme schnell abgeführt werden muss. Die im erfmdungsgemässen Verfahren verwendeten Mikroreaktoren enthalten mindestens zwei Kanäle zur getrennten Zuleitung der flüssigen Phasen der Ausgangsverbiodung und des Nitrierungsmittels zum Reaktionsvolumen, gegebenenfalls eine dem eigentlichen Reaktionsvolumen vorgelagerte Mischkammer, ein Reaktionsvolumen in dem beideAdvantageously, the microreactor has an effective temperature control, since the onset of the autocatalytic reaction, the heat of reaction must be dissipated quickly. The microreactors used in the inventive method contain at least two channels for separately feeding the liquid phases of the Ausgangsverbiodung and the nitrating agent to the reaction volume, optionally a primary reaction volume upstream mixing chamber, a reaction volume in the both
Phasen intensiv gemischt werden, mindestens einen Kanal zur Ausleitung der Reaktions- mischung.aus dem .Reaktionsvolumen und mindestens einen, Temperierkanal, der .voa-eraer , temperierbaren Flüssigkeit (Temperiermedium) durchströmt werden kann.Are intensively mixed phases, at least one channel for discharging the reaction mixture. From the .Reaktionsvolumen and at least one, tempering, the .voa-eraer, temperature-controlled liquid (temperature control) can be flowed through.
Die Möglichkeit zur Temperierung wird im wesentlichen durch die effektive Oberfläche A und den Wärmedurchgangskoeffizient U bestimmt Die effektive Oberfläche A ist definiert durch das theoretische Verhältnis der Kontaktfläche der Temperierkanäle mit dem Reaktionsvolumen des Mikroreaktors, wenn beide direkt aneinandergrenzen würden und die Wärmeenergie verlustfrei austauschen könnten. Je grösser A ist, desto mehr Wärme kann zwischen dem Reaktionsvolumen und Temperiermedium ausgetauscht werden. Der - WärmedurchgangskoefSzient U gibt den Wärmestrom in Watt an, der durch eine 1 m2 große Fläche bei einer Temperaturdifferenz von 1 Kelvin zwischen Innen- und Außen- bereich ausgetauscht wird. Je höher U ist, desto mehr Wärmeleistung kann zwischen dem Reaktions volumen und Temperiermedium ausgetauscht werden. Geeignete Mikroreaktoren für das erfindungsgemässe Verfahren sind beispielsweise von den Firmen Corning Inc., N. Y., U.S.A., Ehrfeld Mikrotechnik GmbH, Wendelsheim, Deutschland oder Cellular Process Chemistry Systems GmbH, Mainz, Deutschland erhältlich.The possibility of tempering is determined essentially by the effective surface A and the heat transfer coefficient U The effective surface A is defined by the theoretical ratio of the contact surface of the tempering with the reaction volume of the microreactor, if both would be directly adjacent and could exchange the heat energy without loss. The larger A is, the more heat can be exchanged between the reaction volume and the tempering medium. The - heat transfer coefficient U indicates the heat flow in watts, which is exchanged by a 1 m 2 large area with a temperature difference of 1 Kelvin between inside and outside area. The higher U is, the more heat output can be exchanged between the reaction volume and tempering. Suitable microreactors for the process according to the invention are available, for example, from the companies Corning Inc., NY, USA, Ehrfeld Mikrotechnik GmbH, Wendelsheim, Germany or Cellular Process Chemistry Systems GmbH, Mainz, Germany.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform ist das Verhältnis der effektiven Oberfläche (A) des Mikroreaktors zu dessen Reaktionsvolumen grösser als 1000 m2/m3. Der Wärmedurchgangskoeffizient (U) des Mikroreaktors ist vorzugsweise grösser als 250 W/m3-K.In a particularly preferred embodiment, the ratio of the effective surface area (A) of the microreactor to its reaction volume is greater than 1000 m 2 / m 3 . The heat transfer coefficient (U) of the microreactor is preferably greater than 250 W / m 3 -K.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante ist die effektive Oberfläche A grösser als 2000 ttϊVm3 und der Wärmedurchgangskoeffizient grösser als 500 W/m3-K. Gegenwärtig werden. MikroreaktoreE mit einer effektiven Oberfläche A bis über 10000 mVm3 angeboten. Es kann erwartet werden, dass in Zukunft die Kennzahlen A und U für Mikroreaktoren noch weiter ansteigen.In a preferred process variant, the effective surface A is greater than 2000 ttϊVm 3 and the heat transfer coefficient is greater than 500 W / m 3 -K. Becoming present. MicroreactorsE with an effective surface A up to over 10000 mVm 3 offered. It can be expected that in the future the key figures A and U for microreactors will continue to increase.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Mikroreaktoren können beispielsweise aus einem Silikatglas, korrosionsbeständigem Edelstahl oder Metalllegierungen oder anderen korrosionsfesten glasartigen, keramischen oder metallischen Verbindungen bestehen. Unter Korrosionsfestigkeit wird insbesondere eine Korrosionsfestigkeit in Gegenwart des Nitrierungsmittels verstanden, gegebenenfalls unter Druck und ,, erhöhter Temperatur.. , , . .. .... , , . ■ . ... ., „ . ,The microreactors used for the process according to the invention can consist, for example, of a silicate glass, corrosion-resistant stainless steel or metal alloys or other corrosion-resistant vitreous, ceramic or metallic compounds. Corrosion resistance is understood in particular to mean corrosion resistance in the presence of the nitrating agent, if appropriate under pressure and at elevated temperature. .. ....,,. ■ . ...., ". .
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die totale Förderrate aller Reaktionspartner pro Reaktionsvolumen (Reaktionsfluss) 1 bis 100 g/min, besonders bevorzugt 5 bis 50 g/min.In a preferred embodiment, the total delivery rate of all reactants per reaction volume (reaction flow) is 1 to 100 g / min, more preferably 5 to 50 g / min.
Für die Zufuhr des Nitrieπingsmittels zur gegebenenfalls gelösten aktivierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung werden gewöhnlich Pumpen verwendet. Es können beispielsweise Spritzenpumpen mit einem definierten Reservoir, aber auch Schlauch-,. Kreisel-, Zahnrad- oder Drehkolbenpumpen verwendet werden.For the supply of Nitrieπingsmittels to optionally dissolved activated aromatic or heteroaromatic compound usually pumps are used. For example, syringe pumps with a defined reservoir, but also hose,. Rotary, gear or rotary lobe pumps are used.
In einem bevorzugten Verfahren beträgt die Verweilzeit im Reaktionsvolumen weniger als 30 Sekunden, vorzugsweise 20 Sekunden oder weniger, besonders bevorzugt 10 Sekunden oder weniger.In a preferred method, the residence time in the reaction volume is less than 30 seconds, preferably 20 seconds or less, more preferably 10 seconds or less.
In einer bevorzugten Ausführung wird die Nitrierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.In a preferred embodiment, the nitration is carried out in the absence of a solvent.
Sofern sich die Ausgangsverbmdung bei der Reaktionstemperatur, mit oder ohne Wasserzusatz, durch den Mikroreaktor pumpen lässt, kann auf ein Lösungsmittel verzichtet werden. Als Lösungsmittel können anorganische und organische Lösungsmittel verwendet werden, die nicht mit dem Nitrierungsmittel, der Ausgangsverbindung und/oder dem Reaktionsprodukt reagieren. Besonders geeignet ist Wasser und Cj-3- Alkohole.If the Ausgangsverbmdung can be pumped through the microreactor at the reaction temperature, with or without addition of water, can be dispensed with a solvent. As the solvent, there may be used inorganic and organic solvents which do not react with the nitrating agent, the starting compound and / or the reaction product. Particularly suitable is water and Cj- 3 - alcohols.
Wenn bei weniger stark aktivierten Aromaten, wie beispielsweise Anisol, die Verweilzeit im Mikroreaktor für einen vollständigen Umsatz nicht ausreicht, kann es in der ausgetrageneh Reaktionsmischung zu einer Nachreaktion kommen. Vorzugsweise wird die Nachreaktion nicht in einem Batchvolumen, sondern in einem kontinuierlich betriebenen Nachreaktionsvolumen, das vorzugsweise temperierbar ist, durchgeführt.With less-activated aromatics such as anisole, if the residence time in the microreactor is insufficient for complete conversion, a postreaction may occur in the discharged reaction mixture. Preferably, the after-reaction is not carried out in a batch volume, but in a continuously operated after-reaction volume, which is preferably temperature-controlled.
Das Nachreaktionsvolumen kann ein beispielsweise ein kommerziell erhältliches, temperiertes Verweilermodul sein, das keine innere Mikrostrukturierung benötigt.The post-reaction volume may be, for example, a commercially available, temperature-controlled retention module which does not require any internal microstructuring.
Diese Nachreaktion kann durch Phasentrermung oder Verdünnung, beispielsweise durch Zugabe von Lösungsmittel, wie Wasser oder Ci.3-Alkoholen, unterbunden werden. Eine. . ..,. moderate Nachreaktion hat meist keinen nachteiligen Einfluss auf das Produkteprofil.This post-reaction can be prevented by phase separation or dilution, for example by adding solvents such as water or C 13 -alcohols. A. , ... moderate after-reaction usually has no adverse effect on the product profile.
Je nach Zusammensetzung und Konzentration der Reaktionspartner muss das Reaktionsgemisch im Reaktionsvolumeri gegebenenfalls auf eine erhöhte Temperatur gebracht werden. Dies kann unter anderem erreicht werden, indem der Strom des Temperiermediums durch die Temperierkanäle des Reaktors sehr hoch ist und indem das Reservoir des Temperiermediums gross genug gewählt wird. Weitere Faktoren, die den Wärmeaαs- täusch begünstigen sind beispielsweise eine hohe Wärmekapazität des Temperiermediums.Depending on the composition and concentration of the reactants, the reaction mixture in the reaction volume must optionally be brought to an elevated temperature. This can be achieved, inter alia, by the flow of the tempering medium through the temperature control channels of the reactor is very high and by the reservoir the tempering medium is chosen large enough. Other factors that favor the heat absorption are, for example, a high heat capacity of the tempering medium.
Vorteilhaft wird das Reservoir der Temperierflüssigkeit so gross gegenüber dem Mikroreaktorrolumen gewählt, dass der Mikroreaktor als isotherm betrachtet werden kann. Weiterhin vorteilhaft ist der Fluss der Temperierflüssigkeit (Temperierfhiss) durch den Mikroreaktor wesentlich höher als der Fluss des Reaktionsmediums (Reaktionsfluss). In einem bevorzugten Verfahren wird ein Verhältnis zwischen Reaktionsfluss und Temperierfluss von 1 :5 bis 1 :20 verwendet, vorzugsweise von 1 : 10 bis 1 :20.Advantageously, the reservoir of the bath liquid is chosen to be so large compared to the microreactor volume that the microreactor can be regarded as isothermal. Further advantageously, the flow of the temperature control (Temperierfhiss) through the microreactor is substantially higher than the flow of the reaction medium (reaction flow). In a preferred method, a ratio between reaction flow and tempering flux of 1: 5 to 1:20 is used, preferably from 1:10 to 1:20.
Als Temperiermedium wird besonders bevorzugt eine Flüssigkeit mit hoher Wärme- • kapazitä't und hoher Wärmeleitfähigkeit ausgewählt Solche Temperiermedien enthalten vorzugsweise Wasser, Cu- Alkoholen, Glycerin und/oder Silikonöle, sowie Mischungen davon. Unter anderem einen sich kommerziell gängige Temperierflüssigkeiten wie beispielsweise Thermal M® (JULABO Labortechnik GMBH, D-77960 Seelbach),As temperature-Cu alcohols, glycerol and / or silicone oils, and mixtures thereof is particularly preferably a liquid with a high heat and high thermal conductivity selected • kapazitä't Such tempering preferably comprise water. Among other things, a is commercially common heat transfer liquids, such as Thermal M ® (JULABO, D-77960 Seelbach)
Süikonöl Renggli M40 (Renggli AG, CH-6343 Rotkreuz, Schweiz) oder Syltherm XLT (DOW Chemical Company, USA).Süikonöl Renggli M40 (Renggli AG, CH-6343 Rotkreuz, Switzerland) or Syltherm XLT (DOW Chemical Company, USA).
In einem bevorzugten Verfahren wird der Mikroreaktor von einem Temperiermedium mit einer Temperatur von 0 Ms 80 0C, besonders bevorzugt von 10 bis 600C durchströmt.In a preferred method, the microreactor is flowed through by a temperature control medium having a temperature of 0 Ms 80 0 C, more preferably from 10 to 60 0 C.
Zu Beginn, der Reaktion entspricht die Temperatur im Mikroreaktor der Temperatur des Temperiermediums (Vorlauftemperatur), Die Temperatur im Inneren des Mϊkroreaktors lässt sich nach dem Start der Reaktion nur sehr schwer messen, daher wird als Reaktions- temperatur die Temperatur angesehen, die das Temperiermedium nach Verlassen desAt the beginning of the reaction, the temperature in the microreactor corresponds to the temperature of the temperature control medium (flow temperature). The temperature inside the reactor can be measured only with great difficulty after the start of the reaction, therefore the reaction temperature is the temperature which the temperature control medium after Leaving the
Mikroreaktors (Rücldauftemperatur) annimmt. Die Rücklauftemperatur ist nach dem Start der.Reaktion immer höher als φe.Vorlauftemperatijr, Vorteilhaft für die stabile, Aufrecht- , , erhaltung der autokatalytischen Reaktion ist, dass der Temperaturunterschied zwischen. Vor- und Rücklauftemperatur möglichst gering gehalten wird. Vorzugsweise beträgt der Temperaturunterschied maximal 15 0C, besonders bevorzugt weniger als 100C.Micro reactor (Rücldauftemperatur) assumes. The return temperature after the start of the reaction is always higher than φe.Vorlauftemperatijr, advantageous for the stable, upright, maintaining the autocatalytic reaction is that the temperature difference between. Flow and return temperature is kept as low as possible. The temperature difference is preferably at most 15 ° C., more preferably less than 10 ° C.
Die Nitrierung von Phenol nach dem erfindungsgemässen Verfahren führt bei Reaktions- temperatoren im Bereich von 0 bis 80 °C regelmässig zu 65 bis 80% Gesamtausbeute an Mtrophenol. , . . .The nitration of phenol by the process according to the invention leads to reaction Temperers in the range of 0 to 80 ° C regularly to 65 to 80% overall yield of Mtrophenol. ,. , ,
Bei der Nitrierung von Phenol im erfindungsgemässen Verfahren kann, abhängig von den Bedingungen, eine gut reproduzierbare para/ortho-Verteilung an Nitrophenol im Bereich von 0,7 bis 1,2 eingestellt werden.In the case of the nitration of phenol in the process according to the invention, depending on the conditions, a well reproducible para / ortho distribution of nitrophenol can be set in the range from 0.7 to 1.2.
Gegenüber dem Batch- oder Semibatchverfahren weisen die Reaktionsprodukte nach dem erfindungsgemässen Verfahren weniger polymere und weniger mehrfach nitrierte Neben- produkte auf.Compared with the batch or semibatch process, the reaction products according to the process of the invention have less polymeric and less multiply nitrided by-products.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht limitierenden Beispiele illustriert.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Beispiele: Die folgenden Beispiele wurden in Mikroreaktoren durchgeführt, die den erfindungsgemässen Anforderungen entsprechen. Die Zusammensetzungen der Lösungen, sowie die Zuführrateti der Komponenten bzw. der Mischungen in g/min sind für die Beispiele 1 bis 33 aufgeführt. Das Nitrierungsmittel HNO3 und gegebenenfalls weiter Zusätze an Pumpe 1 und das gegebenenfalls gelöste Edukt an Pumpe 2 wurden mit den genannten Zuführraten getrennt über zwei Pumpen zugeführt und im Mikroreaktor gemischt Die Reaktionsdauer ergibt sich aus der Förderrate und der verwendeten Menge. Die jeweilige Reaktionstemperatur ist in den Tabellen 1 bis 4 sind weitere Parameter wie beispielsweise Reaktionstemperatur, Rohausbeute und Produktbildung aufgeführt. In allen Beispielen konnte die Reaktion bis zum Ende durchgeführt und das gewünschte Produkt erhalten werden.EXAMPLES The following examples were carried out in microreactors which correspond to the requirements of the invention. The compositions of the solutions, and the Zuführrateti the components or mixtures in g / min are listed for Examples 1 to 33. The nitrating agent HNO 3 and, if appropriate, further additives to pump 1 and the optionally dissolved educt to pump 2 were fed separately with the said feed rates via two pumps and mixed in the microreactor. The reaction time results from the delivery rate and the amount used. The respective reaction temperature is listed in Tables 1 to 4 are further parameters such as reaction temperature, crude yield and product formation. In all examples, the reaction could be carried to completion and the desired product obtained.
Da in der Literatur keine Versuche zur Nitrierung von aktivierten aromatischen Ver- bindungen offenbart- sind, konnten Vergleichversuche.lediglich im Batchverfahrendurch- . geführt werden. Zusätzliche Angaben zu den einzelnen Vergleichsversuchen, wie beispielsweise verwendete Mengen oder Temperatur, können den Tabellen 2 bis 4 ent- üommen werden.Since no attempts to nitrate activated aromatic compounds are disclosed in the literature, comparative experiments could only be carried out in the batch process. be guided. Additional information on the individual comparative experiments, such as amounts used or temperature, can be found in Tables 2 to 4.
Die Beispiele V8 bis 28 in Tabelle 3 wurden nur qualitativ ausgewertet. Beispiele 1 und 2:Examples V8 to 28 in Table 3 were evaluated only qualitatively. Examples 1 and 2:
Corning Glasmikroreaktor (Corning Inc.)Corning glass microreactor (Corning Inc.)
Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/minHeating liquid: water, 200 ml / min
Mischling 1: HNO365%-ig (161 g, 1,66 moi) Mischung 2: Phenol (765 g, 3,31 mol), AcOH (199 g), Wasser (2296 g)Mixture 1: HNO 3 65% (161 g, 1.66 mol) mixture 2: phenol (765 g, 3.31 mol), AcOH (199 g), water (2296 g)
Förderrate Phenol: 3,68 bis 3,73 g/minFeed Rate Phenol: 3.68 to 3.73 g / min
Förderrate AcOH: 0,96 bis 0,97 g/minDelivery rate AcOH: 0.96 to 0.97 g / min
Förderrate Wasser: 12507 bis 13,46 g/minWater delivery rate: 12 5 07 to 13.46 g / min
Förderrate HNO3: 2,61 bis 4,39 g/minDelivery rate of HNO 3 : 2.61 to 4.39 g / min
Beispiele 3 bis 8:Examples 3 to 8:
Corning Glasmikroreaktor (Corning Inc.)Corning glass microreactor (Corning Inc.)
Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/minHeating liquid: water, 200 ml / min
Mischung 1: HNO3 65%-ig (1000 g, 10,32 mol) Mischung 2: Phenol (900 g, 9,56 mol), Wasser (100 g)Mixture 1: HNO 3 65% (1000 g, 10.32 mol) Mixture 2: phenol (900 g, 9.56 mol), water (100 g)
Förderrate Phenol: 2,75 bis 2,77 g/minFeed Rate Phenol: 2.75 to 2.77 g / min
Förderrate Wasser: 1,97 bis 1,99 g/minWater delivery rate: 1.97 to 1.99 g / min
Förderrate HNO3: 3,10 bis 3,13 g/minDelivery rate of HNO 3 : 3.10 to 3.13 g / min
Beispiele 9 bis 11:Examples 9 to 11:
Corning Glasmikroreaktor (Coming Inc.)Corning glass microreactor (Coming Inc.)
Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/minHeating liquid: water, 200 ml / min
Mischung 1: HNO3 65%-ig (1000 g, 10,32 mol)Mixture 1: HNO 3 65% (1000 g, 10.32 mol)
Mischung 2: Phenol (900 g, 9,56 mol), Wasser (100 g) Förderrate Phenol: 2,758 bis 2,760 g/minMixture 2: phenol (900 g, 9.56 mol), water (100 g) Feed Rate Phenol: 2.758 to 2.760 g / min
Förderrate Wasser: 1,669 bis 2,554 g/min Förderrate HNO3: 2,53 I bis 4,173 g/min .Water delivery rate: 1.669 to 2.544 g / min. Feed rate HNO 3 : 2.53 l to 4.173 g / min.
Beispiel 12: Corning Glasmikroreaktor (Corning Inc.) Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/min Mischung 1: HNO3 65%-ig (100 g, 1,032 mol), Wasser (225 g) Mischung 2: Phenol (180 g, 1,91 mol); Wasser (20 g) Förderrate Phenol: 2,68 g/min Förderrate Wasser; 12,54 g/min Förderrate HNO3: 3,06 g/minExample 12: Corning Glass Microreactor (Corning Inc.) Tempering Liquid: Water, 200 ml / min Mixture 1: HNO 3 65% (100 g, 1.032 mol), water (225 g) Mixture 2: phenol (180 g, 1, 91 mol); Water (20 g) Feed Rate Phenol: 2.68 g / min Feed Rate Water; 12.54 g / min Feed Rate HNO 3 : 3.06 g / min
Beispiel 13:Example 13:
Coming Glasmikroreaktor (Coming Inc.) Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/min Mischung 1: HNO3 65%-ig (100 g, 1,032 raol), Wasser (117 g) Mischung 2: Phenol (180 g, 1 ,91 mol), Wasser (20 g) Förderrate Phenol: 2,68 g/min Förderrate Wasser: 7,84 g/min Förderrate HNO3: 3,22 g/minComing glass microreactor (Coming Inc.) Heating liquid: water, 200 ml / min Mixture 1: HNO 3 65% (100 g, 1.032 mmol), water (117 g) Mixture 2: phenol (180 g, 1, 91 mol) , Water (20 g) Feed Rate Phenol: 2.68 g / min Feed Rate Water: 7.84 g / min Feed Rate HNO 3 : 3.22 g / min
Beispiel 14 und 15: Metallmikroreaktor Ehrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)Examples 14 and 15: metal microreactor Ehrfeld 50 micron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
Temperierflüssigkeit: Silikonöl Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/minBath liquid: Silicone oil Renggli M40 / Huber thermostat, 800 ml / min
Mischung 1: HNO3 65%-ig (1000 g, 10,32 mol)Mixture 1: HNO 3 65% (1000 g, 10.32 mol)
Mischung 2: Phenol 90% (900 g, 9,56 mol), Wasser (100 g)Mixture 2: phenol 90% (900 g, 9.56 mol), water (100 g)
Förderrate Phenol: 2,71 g/min Förderrate Wasser: 1 ,98 g/minFeed Rate Phenol: 2.71 g / min Water Feed Rate: 1.98 g / min
Förderrate HNO3: 3,12 g/minDelivery rate of HNO 3 : 3,12 g / min
Beispiel 16:Example 16:
Metallmikroreaktor Ehrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH) Temperierflüssigkeit: Silikonöl Renggli M40 / Huber ThermostatMetal microreactor Ehrfeld 50 micron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH) Bath liquid: Silicone oil Renggli M40 / Huber Thermostat
Mischung 1: HNO3 65%-ig (402 g, 4,15 mol)Mixture 1: HNO 3 65% (402 g, 4.15 mol)
Mischung 2: Phenol 90% (199 g, 2,12 mol), Wasser (597 g), AcOH ( 52 g)Mixture 2: phenol 90% (199 g, 2.12 mol), water (597 g), AcOH (52 g)
Förderrate Phenol: 1,72 g/minFeed Rate Phenol: 1.72 g / min
Förderrate AcOH: 0,45 g/min Förderrate Wasser: 6,41 g/minFeed rate AcOH: 0.45 g / min Feed rate Water: 6.41 g / min
Förderrate HNO3: 2,31 g/min Beispiel 17:Delivery rate of HNO 3 : 2.31 g / min Example 17:
Metallmikroreaktor EMeId 50 Mikron {Ehrfeld Mikrotechnik GmbH) Temperierflüssigkeit: Silikonöl Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min Mischung 1 : HNO3 65%-ig (75 g, 1,19 mol), Wasser (175 g) Mischung 2: Phenol 90% (45 g, 0,48 mol), Wasser (5 g) Förderrate Phenol: 2,00 g/min Förderrate Wasser: 5,68 g/min Förderrate HNO3 : 2,34 g/minMetal microreactor EMeId 50 micron {Ehrfeld Mikrotechnik GmbH) Bath liquid: silicone oil Renggli M40 / Huber thermostat, 800 ml / min mixture 1: HNO 3 65% (75 g, 1.19 mol), water (175 g) Mixture 2: phenol 90% (45 g, 0.48 mol), water (5 g) Feed Rate Phenol: 2.00 g / min Feed Rate Water: 5.68 g / min Feed Rate HNO 3 : 2.34 g / min
Beispiel 18:Example 18:
Metallmikroreaktor Ehrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechmk GmbH) Temperierflüssigkeit; Silikonöl Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min Mischung 1: HNO3 65%-ig (125 g, 1,98 mol), Wasser (125 g) Mischung 2: Phenol 90% (45 g, 0,48 mol), Wasser (5 g) Förderrate Phenol: 2,89 g/min Förderrate Wasser: 3,71 g/min Förderrate HNO3: 3,39 g/minMetal microreactor Ehrfeld 50 micron (Ehrfeld Mikrotechmk GmbH) Bath liquid; Silicone Oil Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml / min Mixture 1: HNO 3 65% (125 g, 1.98 mol), water (125 g) Mixture 2: phenol 90% (45 g, 0.48 mol) , Water (5 g) Feed Rate Phenol: 2.89 g / min Water Feed Rate: 3.71 g / min Feed Rate HNO 3 : 3.39 g / min
Beispiel 19: Metallmikroreaktor Ehrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)Example 19: Metal Microreactor Ehrfeld 50 Micron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
Temperierflüssigkeit: Silikonöl Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/minBath liquid: Silicone oil Renggli M40 / Huber thermostat, 800 ml / min
Mischung 1: HNO3 65%-ig (164 g, 2,60 mol), Wasser (88 g)Mixture 1: HNO 3 65% (164 g, 2.60 mol), water (88 g)
Mischung 2: Phenol 90% (45 g, 0,48 mol), Wasser (5 g)Mixture 2: phenol 90% (45 g, 0.48 mol), water (5 g)
Förderrate Phenol: 3,44 g/min Förderrate Wasser: 2,55 g/minFeed Rate Phenol: 3.44 g / min Feed Rate Water: 2.55 g / min
Förderrate HNO3: 4,03 g/minDelivery rate of HNO 3 : 4.03 g / min
Beispiel 20:Example 20:
Metallmikroreaktor Ehrfeld 50 Mikron (Ehxfeld Mikrotechnik GmbH) Temperierflüssigkeit: Silikonöl Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min Mischung 1: HNO3 65%-ig (61 g, 0,96 mol), Wasser (189 g) Mischung 2: Phenol 90% (45 g, 0,48 mol), Wasser (5 g) Förderrate Phenol: 1,50 g/min Förderrate Wasser: 6,48 g/min Förderrate HNO3: 2,02 g/minMetal microreactor Ehrfeld 50 micron (Ehxfeld Mikrotechnik GmbH) Bath liquid: silicone oil Renggli M40 / Huber thermostat, 800 ml / min mixture 1: HNO 3 65% (61 g, 0.96 mol), water (189 g) Mixture 2: phenol 90% (45 g, 0.48 mol), water (5 g) Feed Rate Phenol: 1.50 g / min Feed rate water: 6.48 g / min Feed rate HNO 3 : 2.02 g / min
Beispiel 21: Glasmikroreaktor Corning, (Corning Inc.) Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/min Mischung 1: HNO3 65%-ig (1000 g, 10,32 mol) Mischung 2: 1-Naρhthol (100 g, 694 mmol), AcOH (500 g) Förderrate 1-Naphthol: 1,49 g/min Förderrate AcOH: 7,44 g/min Förderrate Wasser: 0,68 g/min Förderrate HNO3: 1,26 g/minExample 21: Glass Mine Reactor Corning, (Corning Inc.) Tempering Liquid: Water, 200 ml / min Mixture 1: HNO 3 65% (1000 g, 10.32 mol) Mixture 2: 1 Na-phthol (100 g, 694 mmol) , AcOH (500 g) Feed Rate 1-Naphthol: 1.49 g / min Feed Rate AcOH: 7.44 g / min Feed Rate Water: 0.68 g / min Feed Rate HNO 3 : 1.26 g / min
Beispiele 22 bis 24: Glasmikroreaktor Corning, (Coming Inc.)Examples 22 to 24: glass microreactor Corning, (Coming Inc.)
Temperierftüssigkeit: Wasser, 200 ml/minTempering liquid: water, 200 ml / min
Mischung 1: HNO3 65%-ig (1000 g, 10,32 mol)Mixture 1: HNO 3 65% (1000 g, 10.32 mol)
Mischung 2: jj-Rresol (100 g, 925 mmol), AcOH (500 g)Mixture 2: jj -resol (100 g, 925 mmol), AcOH (500 g)
Förderrate p-Kresol: 1,12 bis 1,13 g/min Förderrate AcOH: 5,62 bis 5,67 g/minFeed rate p-cresol: 1.12 to 1.13 g / min Feed rate AcOH: 5.62 to 5.67 g / min
Förderrate Wasser: 0,34 bis 0,70 g/minWater delivery rate: 0.34 to 0.70 g / min
Förderrate HNO3: 0,64 bis 1,30 g/minDelivery rate of HNO 3 : 0.64 to 1.30 g / min
Beispiele 25 bis 28: Glasmikroreaktor Corning, (Coming Inc.)Examples 25 to 28: glass microreactor Corning, (Coming Inc.)
Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/min , - Mischung UHNO365%-ig (100.0 g, 1.0,32 mol) . „ „ „ . .;„■-.Tempering liquid: water, 200 ml / min, - mixture of UHNO 3 65% (100.0 g, 1.0.32 mol). """. . "■ -.
Mischung 2: Anisol (100 g, 925 mmol), AcOH (500 g)Mixture 2: anisole (100 g, 925 mmol), AcOH (500 g)
Förderrate Anisol: 0,56 bis 1,13 g/min Förderrate AcOH: 2,82 bis 5,67 g/minFeed rate anisole: 0.56 to 1.13 g / min Feed rate AcOH: 2.82 to 5.67 g / min
Förderrate Wasser: 0,36 bis 0,71 g/minWater delivery rate: 0.36 to 0.71 g / min
Förderrate HNO3: 0,66 bis 1,31 g/min Beispiele 29 bis 33:Delivery rate of HNO 3 : 0.66 to 1.31 g / min Examples 29 to 33:
Glasmikroreaktor Corning, (Corning Inc.)Glass microreactor Corning, (Corning Inc.)
Temperierflüssigkeit: Wasser, 200 ml/minHeating liquid: water, 200 ml / min
Mischung 1: HNO3 65%-ig (800 g, 8,25 mal) Mischung 2: Salicylsäure (79 g, 570 mmol), AcOH (777 g)Mixture 1: HNO 3 65% (800 g, 8.25 times) Mixture 2: salicylic acid (79 g, 570 mmol), AcOH (777 g)
Förderrate Salicylsäure: 0,80 bis 0,87 g/minDelivery rate salicylic acid: 0.80 to 0.87 g / min
Förderrate AcOH: 7,88 bis 8,58 g/minDelivery rate AcOH: 7.88 to 8.58 g / min
Förderrate Wasser: 0,21 bis 0,43 g/minDelivery rate of water: 0.21 to 0.43 g / min
Förderrate HNO3: 0,40 bis 0,81 g/minDelivery rate of HNO 3 : 0.40 to 0.81 g / min
Vergleichsbeispiel Vl:Comparative Example C1:
Phenol 90%-ig (80 g50,77 mmol), AcOH (20,8 g) und Wasser (250 ml) werden im 1 L90% phenol (80 g 5 .77 mmol), AcOH (20.8 g) and water (250 ml) are added in 1 L
Dreihalskolben mit Temperiermantel bei 200C gemischt und intensiv geröhrt. Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (112 ml, 1,53 mol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse. Es entsteht ein nur schwer zu reinigendes Gemisch ein- und mehrfach nitrierter Reaktionsprodukte. Nach Zugabe vonThree-necked flask mixed with tempering at 20 0 C and intensively quilted. Nitric acid is metered in at 65% (112 ml, 1.53 mol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts. The result is a difficult to clean mixture of mono- and multiply nitrated reaction products. After adding
100 ml CH2Cl2 und Abtrennung der organischen Phase konnten 20,7 % Nitrophenol mit einem para/ortho- Verhältnis von 0,56 erhalten werden.100 ml of CH 2 Cl 2 and separation of the organic phase, it was possible to obtain 20.7% of nitrophenol having a para / ortho ratio of 0.56.
Vergteichsbeispiele V2 bis V7:Vergteichsbeispiele V2 to V7:
Die Vergleichsbeispiele V2 bis V7 wurden abgesehen von den in der Tabelle 2 angegebenen Mengen und Temperaturen analog zu Vergleichsbeispiel Vl durchgerührt. Wie aus Tabelle ersichtlich ist, konnte bei V3 bis V7 auf die Zugabe von AcOH verzichtet werden. Durch die Bildung von grosse Mengen polymerer Nebenprodukte konnten die Gehalte an Hydrochinon, 2,4-Dinitrophenol und 2,6-Dinitrophenol zum Teil nicht ermittelt werden.The comparative examples V2 to V7 were stirred apart from the amounts and temperatures given in Table 2 analogously to Comparative Example C1. As can be seen from the table, the addition of AcOH could be dispensed with at V3 to V7. Due to the formation of large amounts of polymeric by-products, the contents of hydroquinone, 2,4-dinitrophenol and 2,6-dinitrophenol could not be determined in part.
Vergleichsbeispiel V8: . . .Comparative Example C8:. , ,
1-Naphthσl (10 g, 69 mmol) und Essigsäure (47,6 ml) werden im 100 ml Dreihalskolben mit Temperiermantel bei 200C gemischt und intensiv gerührt. Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (10,2 ml, 139 mmol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse und es entsteht ein kaum trennbares Gemisch ein- und mehrfach nitrierter Reaktionsprodukte. Vergleichsbeispieϊ V9: p-Kτesol (10 g, 92 mmol), Essigsäure (28,6 ml) und Wasser (20 ml) werden im 100 m\ Dreihalskolben mit Temperiermantel bei 20 °C gemischt und intensiv gerührt. Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (13,5 ml, 185 mmol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse und es entsteht ein kaum trennbares Gemisch ein- und mehrfach nitrierter Reaktiortsprodukte.1-Naphthσl (10 g, 69 mmol) and acetic acid (47.6 ml) are mixed in 100 ml three-necked flask with tempering at 20 0 C and stirred vigorously. Nitric acid is metered in at 65% (10.2 ml, 139 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and poly-nitrated reaction products is formed. Comparative Example V9: p-Kτesol (10 g, 92 mmol), acetic acid (28.6 ml) and water (20 ml) are mixed in a 100 m \ three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C and stirred vigorously. Nitric acid is metered in at 65% (13.5 ml, 185 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and multiply nitrated reaction products is formed.
Vergleichsbeispieϊe VlO und VH: ρ-Kresol (10 g, 92 mmol) und Essigsäure (47,6 ml) werden im 100 ml Dreihalskolben mit Temperiermantel bei 200C gemischt und intensiv gerührt. Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (6,8 oder 13,5 ml, 93 oder 185 mmol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse und es entsteht ein kaum trennbares Gemisch ein- und mehrfach nitrierter Reaktionsprodukte.Comparative Examples V10 and VH: ρ-cresol (10 g, 92 mmol) and acetic acid (47.6 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C. and stirred vigorously. Nitric acid is added 65% (6.8 or 13.5 ml, 93 or 185 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and poly-nitrated reaction products is formed.
Vergleichsbeispieϊ V12:Comparative Example V12:
Anisol (10 g, 92 mmol), Essigsäure (28,6 ml) und Wasser (20 ml) werden im 100 ml Dreihalskolben mit Temperiermantel bei 20 °C gemischt und intensiv gerührt. Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (13,5 ml, 185 mmol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse und es entsteht ein kaum trennbares Gemisch ein- und mehrfach nitrierter Reaktionsprodukte.Anisole (10 g, 92 mmol), acetic acid (28.6 ml) and water (20 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C and stirred vigorously. Nitric acid is metered in at 65% (13.5 ml, 185 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and poly-nitrated reaction products is formed.
Vergleϊchsbeispiel V13:Comparative Example V13:
Anisol (10 g, 92 mmol) und Essigsäure (47,6 ml) werden im 100 ml Dreihalskolben mit Temperiermantel bei 20 0C gemischt und intensiv gerührt Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (13,5 ml, 185 mmol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse und es entsteht ein kaum trennbares Gemisch ein- und mehrfach nitrierter Reaktionsprodukte.Anisole (10 g, 92 mmol) and acetic acid (47.6 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket at 20 ° C. and stirred vigorously. Nitric acid is 65% pure within 30 minutes (13.5 ml, 185 mmol). added. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts and a barely separable mixture of mono- and poly-nitrated reaction products is formed.
Vergleichsbeispiel V14: Salicylsäure (5,0 g, 36 mmol) und Essigsäure (41,9 ml) werden im 100 ml Dreihalskolben mit Temperiermantel gemischt und bei 45 0C intensiv gerührt. Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (7,1 ml} 73 mmol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse. Nach Ende der Reaktion wird die Reaktions- mischung auf Eiswasser (156 ml) gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 3,57 g (19,5 mmol, 54,1%) Nitrosalicylsäure, davon 5-Nitrosalicylsäure (2,33 g, 35,3%) und 3-Nitrosalicylsäure (1,24 g, 18,8%).Comparative Example C14: Salicylic acid (5.0 g, 36 mmol) and acetic acid (41.9 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket and stirred vigorously at 45 ° C. Nitric acid is metered in 65% (7.1 ml ) 73 mmol within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts. After the end of the reaction, the reaction Mixture poured on ice water (156 ml). The crude product is filtered off and washed with water. Yield: 3.57 g (19.5 mmol, 54.1%) of nitrosalicylic acid, of which 5-nitrosalicylic acid (2.33 g, 35.3%) and 3-nitrosalicylic acid (1.24 g, 18.8%).
Vergleichsbeispiel V15:Comparative Example V15:
Salicylsäure (6,8 g, 49 mmol) und Essigsäure (63 ml) werden im 100 ml Dreihalskolben mit Temperiermantel gemischt und bei 75 0C intensiv geröhrt. Innerhalb von 30 min wird Salpetersäure 65%-ig (7,1 ml, 73 mmol) zudosiert. Nach vollständiger Zugabe der Salpetersäure startet die Autokatalyse. Nach Ende der Reaktion wird die Reaktions- mischung auf Eiswasser (348 ml) gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 4,7 g (26 mmol, 52,6%) Nitrosalicylsäure, davon 5-Nitro- salicylsäure (3,12 g, 34,8%), 3 -Nitrosalicylsäure (1,60 g, 17,8%). Salicylic acid (6.8 g, 49 mmol) and acetic acid (63 ml) are mixed in a 100 ml three-necked flask with tempering jacket and vigorously roughened at 75 0 C. Nitric acid is metered in at 65% (7.1 ml, 73 mmol) within 30 min. After complete addition of the nitric acid, autocatalysis starts. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured onto ice-water (348 ml). The crude product is filtered off and washed with water. Yield: 4.7 g (26 mmol, 52.6%) of nitrosalicylic acid, of which 5-nitrosalicylic acid (3.12 g, 34.8%), 3-nitrosalicylic acid (1.60 g, 17.8%).
Tabelle 1: Beispiele 1 bis 20Table 1: Examples 1 to 20
Tabelle 2: Beispiele Vl bis V7Table 2: Examples VI to V7
Erklärung der Spalteneinträge; in den Tabellen 1 bis 4: Explanation of column entries; in Tables 1 to 4:
T = ReaktionstemperaturT = reaction temperature
Phenol = Gewichtsanteil PhenolPhenol = part by weight of phenol
Edαkt — Ausgangsverbindung HNO3/Ed = molares Verhältnis HNO3 zu EduktEdαkt - starting compound HNO 3 / Ed = molar ratio HNO 3 to educt
Ausbeute = Rohausbeute p/o-Ratio = Verhältnis von para- zu ortho-ProduktYield = crude yield p / o ratio = ratio of para to ortho product
H-Chinon - HydrochmonH-Quinone - Hydrochmon
2,4-DNP = 2,4-Dinitrophenol 2,6-DNP = 2,6-Dim trophenol2,4-DNP = 2,4-dinitrophenol 2,6-DNP = 2,6-dimrophenol
P-SP = Polymere NebenprodukteP-SP = polymers by-products
SA = SalicylsäureSA = salicylic acid
3-NSA = 3-Nitrosalicylsäure (para)3-NSA = 3-nitrosalicylic acid (para)
5-NSA = 5-Nitrosalicylsäure (ortho) Edukt [g] = Menge Edukt in der Reaktionsmischung5-NSA = 5-nitrosalicylic acid (ortho) starting material [g] = amount of starting material in the reaction mixture
Edukt [wt%] = Gewichtsprozent Edukt in der ReaktionsmischungStarting material [wt%] = weight percent starting material in the reaction mixture
AcOH — Menge Essigsäure in der ReaktionsmischungAcOH - amount of acetic acid in the reaction mixture
Wasser = Menge Wasser in der Reaktionsmischung rel. Reinheit im NMR = qualitative Beurteilung der Produktreinheit (+ = schlecht, +++ = sehr gut) aufgrund der 1H-NMR SpektrenWater = amount of water in the reaction mixture rel. Purity in NMR = qualitative assessment of product purity (+ = poor, +++ = very good) based on 1 H NMR spectra
Bildung von polymeren Nebenprodukten = qualitative Beurteilung von Dünnschicht- chromatogrammen (+ = wenig polyraere Nebenprodukte, +-H- = viel polymereFormation of polymeric by-products = qualitative assessment of thin-layer chromatograms (+ = less polyaromatic by-products, + -H- = much polymers
Nebenprodukte) By-products)

Claims

Ansprüche claims
1. Verfahren zur Nitrierung aromatischer oder heteroaromatischer Verbindungen, worin eine aktivierte aromatische oder heteroaromatische Verbindung und ein Nitrierungs- mittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, in einem Mikroreaktor intensiv gemischt werden und worin das Mengenverhältnis des Nitrierungsmittels zur aktivierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung und die Konzentration anNitrierungsmittel im Reaktionsgemisch so hoch gewählt werden, dass im Mikro- reaktor die Nitrierung in autokatalytischer Weise einsetzt, und worin das Nitderungs- produkt nach dem Verlassen des Mikroreaktors und gegebenenfalls einer Nachreaktionszeit ausserhalb des Mikroreaktors erhalten wird.1. A process for the nitration of aromatic or heteroaromatic compounds, wherein an activated aromatic or heteroaromatic compound and a nitrating agent, optionally in the presence of a solvent, are mixed thoroughly in a microreactor and in which the ratio of the nitrating agent to the activated aromatic or heteroaromatic compound and the concentration nitration agents in the reaction mixture are selected to be so high that nitration is used in an autocatalytic manner in the microreactor, and in which the product of the addition is obtained after leaving the microreactor and optionally after-reaction time outside the microreactor.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin die aktivierte aromatische oder heteroaromatische Verbindung am aromatischen Gerüst mindestens einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-g-Alkoxy aufweist.2. The method of claim 1, wherein the activated aromatic or heteroaromatic compound on the aromatic skeleton has at least one substituent selected from the group consisting of hydroxy and Ci-g-alkoxy.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die aktivierte aromatische oder heteroaromatische Verbindung eine mono- oder bicyclische Verbindung ist.A process according to claim 1 or 2, wherein the activated aromatic or heteroaromatic compound is a mono- or bicyclic compound.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die aktivierte aromatische oder heteroaromatische Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Phenolen, Salicylsäure und deren Derivaten, C^e-Alkoxybenzolen, Naphtholen, Ci.6~Alkoxynaphthalinen, Hydrochϊnonen, Hydroxypyridinen und Hydroxypyrimidinen ausgewählt ist.4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the activated aromatic or heteroaromatic compound from the group consisting of phenols, salicylic acid and derivatives thereof, C ^ e-alkoxybenzenes, naphthols, Ci. 6 ~ Alkoxynaphthalenes, Hydrochϊnonen, hydroxypyridines and hydroxypyrimidines is selected.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Nitrierangsmittel mindestens eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus verdünnter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure und Gemischen von Salpetersäure mit C2-5-Carbonsäuren und/oder deren Anhydriden, gegebenenfalls in Gegenwart von Stickstoffdioxid, Distickstoftpentoxid und/oder anderen Stickstoffoxiden umfasst 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the Nitrierangsmittel at least one compound selected from the group consisting of dilute nitric acid, fuming nitric acid and mixtures of nitric acid with C 2 - 5 carboxylic acids and / or their anhydrides, optionally in the presence of nitrogen dioxide, Distickstotpentoxid and / or other nitrogen oxides
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das stöchiometrische Verhältnis des Nitrierungsmittels zur aktivierten aromatischen oder hetero aromatischen Verbindung in einem Bereich von 1 :1 bis 4:1 eingestellt wird.A process according to any one of claims 1 to 5, wherein the stoichiometric ratio of the nitrating agent to the activated aromatic or heteroaromatic compound is adjusted in a range of 1: 1 to 4: 1.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Verhältnis der effektiven Oberfläche (A) des Mikroreaktors zu seinem Reaktionsvolumen grösser als 1000 m2/m3 und der W&medurchgangskoeffizient (U) des Mikroreaktors grösser als 250 W/m2-Kist.7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the ratio of the effective surface area (A) of the microreactor to its reaction volume greater than 1000 m 2 / m 3 and the W & medurchgangskoeffizient (U) of the microreactor greater than 250 W / m 2 -Kist ,
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Verweilzeit im Reaktionsvolumen weniger als 30 Sekunden beträgt.8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the residence time in the reaction volume is less than 30 seconds.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Nitrieπmg in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.A process according to any one of claims 1 to 8, wherein the nitration is carried out in the absence of an organic solvent.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Mikroreaktor von einem Temperiermedium mit einer Temperatur von 0 bis 800C, besonders bevorzugt von 10 bis 600C, durchströmt wird. 10. The method according to any one of claims 1 to 9, wherein the microreactor is flowed through by a temperature control medium having a temperature of 0 to 80 0 C, more preferably from 10 to 60 0 C.
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