EP1943220A2 - Novel indole-containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs - Google Patents

Novel indole-containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs

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EP1943220A2
EP1943220A2 EP06807619A EP06807619A EP1943220A2 EP 1943220 A2 EP1943220 A2 EP 1943220A2 EP 06807619 A EP06807619 A EP 06807619A EP 06807619 A EP06807619 A EP 06807619A EP 1943220 A2 EP1943220 A2 EP 1943220A2
Authority
EP
European Patent Office
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group
alkyl
phenyl
substituted
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06807619A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Thomas Trieselmann
Rainer Walter
Matthew R. Netherton
Ingo Konetzki
Marco Santagostino
Bradford S. Hamilton
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1943220A2 publication Critical patent/EP1943220A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel beta-agonists of the general formula (I)
  • radicals R 1 and R 2 have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers, their solvates, their hydrates, their mixtures, their prodrugs and their salts, in particular their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or bases, process for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • Beta-3 receptor agonists are known to have a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal type II diabetes models (Arch JR beta (3) adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol., 2002 Apr 12; 440 (2-3): 99-107).
  • compounds of the general formula (I) in which the radicals R 1 and R 2 have the meanings mentioned below act as selective beta-3 agonists.
  • the compounds of the invention can be used to treat diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, wherein the substituents are the same or different, or
  • heteroaryl group selected from the group consisting of pyridinyl and thienyl
  • R is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • Ci -3 alkylsulphanyl Ci -3 alkylsulfinyl, Ci -3 alkylsulfonyl, tetrazolyl, 5 Oxo-4,5-dihydro- [1, 3,4] oxadiazol-2-yl, or 5-oxo-2,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl group,
  • an amino group which by a Carboxycarbonyl-, aminocarbonyl, Ci-6-alkyl- aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, Ci- 6 alkyl-carbonyl, benzyloxy-Ci -3 alkyl carbonyl, cyano-Ci -3 - alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl or Ci -3 - may be substituted alkylsulfonyl group,
  • C 1-6 -alkyl-carbonyl group may be straight-chain or branched and may be substituted in the alkyl part by an amino group
  • Ci -3 alkyl group which fluoromethyl independently by one or two tri-, hydroxy, carboxy or C 6 alkyloxy-carbonyl groups may be substituted
  • Ci -3 alkyloxy group which group by a carboxy or Ci -3 alkyloxy-carbonyl may be substituted
  • Ci -3 alkyl-carbonyl group which is substituted by a Ci -3 alkylsulfonyl
  • Ci-6-alkyloxy-carbonyl group which in the alkyl moiety by a di- (Ci -3 -alkyl) -aminocarbonyl, Ci-6-alkyl-carbonyloxy, Ci-6-alkyloxy-carbonyloxy or pyridinyl or by a optionally substituted by a Ci -3 alkyl substituted 2-oxo- [1, 3] dioxolyl distr may be substituted,
  • C2-6-alkyloxy-carbonyl group which in the alkyl moiety from position 2 by a di- (Ci -4 - alkyl) -amino, N- (Ci -3 alkyl) -N-benzyl-amino or Ci -3 - alkyloxy-Ci -3 alkyloxy group or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 3- to is substituted, wherein one or two methyl groups, a carbonyl, sulfonyl or a group of -N (Ci- 3 - alkyl) - in the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, independently from each other by an oxygen or sulfur atom and / or group can be replaced,
  • an aminocarbonyl group which is selected on the nitrogen atom independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of cyano, hydroxy, Ci-6-alkyl, C3 -7 cycloalkyl, Ci-3-alkoxy, amino, di (Ci-3- alkyl) -amino, (4-methylphenyl) sulfonyl, may be substituted,
  • alkyl group may be straight-chain or branched and may be substituted by one to three fluorine atoms or by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 3-7 -cycloalkyl or C 1-3 -alkylsulphonyl group,
  • a methylene group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a carbonyl or sulfonyl group
  • R denotes a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched, as well as their prodrugs, tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, their mixtures and their salts.
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy group,
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a cyano, carboxy, Ci-4-alkyloxy-carbonyl, tetrazolyl, 5-oxo-2, 5-dihydro- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl or 5-oxo-4,5 -dihydro- [1,4, 4] oxadiazol-2-yl group,
  • amino group which may be substituted by a carboxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1.3 alkylcarbonyl or cyanoacetyl group,
  • aminocarbonyl group which may be independently substituted on the nitrogen atom by one or two groups selected from the group consisting of hydroxy, methyl, amino, and cyclopropylmethyl,
  • alkyl group contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched
  • R 1 is a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, wherein the substituents are the same or different, or
  • heteroaryl group selected from the group consisting of pyridinyl and thienyl
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or an amino, cyano, methoxy, trifluoromethoxy, dilformethoxy, carboxy, C 1-6 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylsulphinyl, C 1-3 -alkylsulphonyl, tetrazolyl or 1, 2,4-oxadiazol-5-on-3-yl group,
  • aminocarbonyl group on the nitrogen atom can be substituted independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, hydroxy and cyano,
  • alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy group,
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or
  • aminocarbonyl group on the nitrogen independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of C 1-3 -alkyl,
  • Ci-3-alkoxy, hydroxy and cyano may be substituted
  • alkyl group contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched
  • a preferred subgroup relates to those compounds of the general formula (I) in which R 1 and R 2 are defined as mentioned above and in which the radical R 2 is in position 5 or 6, in particular in position 5 of the indole, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
  • a second preferred subgroup relates to the (R) -enantiomer of formula (Ia)
  • a third preferred subgroup relates to the (S) -enantiomer of formula (Ib)
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as drugs with selective beta-3-agonistic action.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • Another object of the invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors, wherein a patient administered an effective amount of a compound of the general formula I.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I), optionally in combination with conventional excipients and / or carriers.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient one or more compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
  • active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1,
  • a further subject of the invention is a process for the preparation of a compound of general formula (I), wherein
  • R 1 and R 2 may have the meanings given above, where a compound of the formula (II)
  • R 1 has the meaning indicated above
  • Another aspect of the invention relates to an improved process for the preparation of the compound (IIIb), which is described by way of example in the experimental part.
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, with groups having 1 to 6 carbon atoms being preferred. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, especially those having 1 or 2 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • propyl comprises the two isomeric radicals n-propyl and isopropyl
  • one or more hydrogen atoms it is optionally possible for one or more hydrogen atoms to be replaced by other radicals.
  • Alkyl groups be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • one or more hydrogen atoms are selected, for example, by OH, NO 2 , CN or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 5 -alkyl), preferably Methoxy or ethoxy, -O- (C 6 -C 4 -aryl), preferably phenyloxy, -O-heteroaryl, preferably -O-thienyl, -O-thiazolyl, -O-imidazolyl, -O-pyridyl, -O-pyrimidyl or -O-pyrazinyl, saturated or unsaturated -O-heterocycloalkyl, preferably -O-pyrazolyl, -O-pyrrolidinyl, -O-piperidinyl, -O-piperazinyl or -O-tetrahydro-oxazin
  • Amine radical preferably methylamine, benzylamine, phenylamine or heteroarylamine, saturated or unsaturated bicyclic ring systems, preferably benzimidazolyl and C3-C ⁇ -cycloalkyl, preferably cyclohexyl or cyclopropyl, to be replaced.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other groups.
  • these alkenyl groups can be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. be.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms which contain at least one carbon-carbon triple bond. Examples which may be mentioned are: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl.
  • alkynyl optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals.
  • these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • aryl stands for an aromatic ring system having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, more preferably phenyl, which may be optionally substituted and may preferably carry one or more of the substituents mentioned below OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl , -NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -N (alkyl) 2 , -NHSO 2 -aryl, -N (Alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (alkyl)
  • Heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- to 10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which one to three carbon atoms in each case can be replaced by a heteroatom selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Examples which may be mentioned are furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, each of the abovementioned heterocycles optionally further fused to a benzene ring may be, such as benzimidazole, and wherein these heterocycles may optionally be substituted and may preferably carry one or more of the following substituents: OH, NO 2 , CN, -NH 2 , -NH-alkyl, -N (al
  • Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where each of the abovementioned cycloalkyl radicals is optionally also a or may bear a plurality of substituents or may be fused to a benzene ring.
  • heterocycloalkyl or heterocyclyl radicals unless otherwise specified in the definitions, 5, 6 or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, denotes, for example, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, Piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazine, tetrahydro-oxaziny
  • the compounds of the above general formula (I) which contain an in vivo cleavable radical represent so-called prodrugs, and compounds of general formula I which contain two in vivo cleavable radicals, so-called double prodrugs.
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, an ester of the formula -CO 2 R 11 to understand, wherein R 11 is hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocyclo alkyl, dC 3 alkoxycarbonyl, 1, 3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C (alkyl) (-alkyl) -OC (O) -alkyl, -CHC (O) NH (-alkyl), -CHC (O) N (-alkyl) ( -Alkyl), -alkyl, preferably C 1 -C 6 -alkyl, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, cycloalkyl, preferably C 1 -C 6
  • a group which can be converted into a sulfonamide or amino group in vivo is one of the following groups: -OH, -formyl, -C (O) -alkyl, -C (O) -aryl, -C (O) -Heteroaryl, -CH 2 OC (O) -alkyl,
  • -CO 2 -alkyl preferably C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyl-oxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl,
  • -C (O) -aryl preferably benzoyl, -C (O) -Heteroaryl, preferably pyridinoyl or nicotinoyl or
  • -C (O) -alkyl preferably -C (O) (- C 1 -C 6 -alkyl), more preferably 2-methylsulfonylethoxycarbonyl, 2- (2-ethoxy) -ethoxycarbonyl-.
  • the halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, especially preferably fluorine.
  • the compounds according to the invention can be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, prodrugs, double prodrugs and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacological non-hazardous acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, fumaric, diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfonic, camphorsulfonic, acetic, ethanesulfonic , Glutamic, maleic, almond, lactic, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, para-toluenesulfonic, trifluoroacetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid.
  • hydrohalic acids for example hydro
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group or another acidic group, can then, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • the bases used here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and ethanolamine Tn into consideration.
  • the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy are those applications for which the effect of beta-3 agonists, in particular of selective beta-3 agonists play a role.
  • Such diseases include, for example:
  • Atherosclerosis, cholangitis, gallbladder disease, chronic cystitis, chronic cystitis; chronic prostatitis, cystospasm, depression, duodenal ulcer, duodenitis, dysmenorrhea, increased intraocular pressure and glaucoma, enteritis, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastrointestinal disorders caused by contraction (s) of smooth muscle, gastrointestinal disorders including gastric ulcer, gastrointestinal ulcerations, gastrointestinal ulcers, glaucoma, glucosuria, hyperanakinesia, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hyperlipemia, arterial hypertension, hypertriglyceridemia, insulin resistance, intestinal ulceration or small bowel ulcers (including inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease and proctitis fistula inflammation), irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility, depression, melancholia, melanobia, pollakiuria, frequent urinary urgency, neurogenic inflammatory neurogenesis
  • OAB is preferred with increased frequency of micturition, with or without urge incontinence, with or without nocturnal urination.
  • the compounds can also be used in conditions of the prostate or lower genitourinary tract.
  • the relevant diseases include benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder dysfunction (BOO) and / or prostateopathy.
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • prostatitis in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder dysfunction (BOO) and / or prostateopathy.
  • the use according to the invention is aimed not only at the causative treatment of said indications, but also at the treatment of concomitant symptoms, in particular pain or urinary diversion problems, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the penis, in pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
  • the compounds according to the invention are also useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's disease (Alzheimer's disease), vascular dementia, Parkinson's disease (Parkinson's disease), Huntington's chorea, dystonia or degenerative ataxia.
  • neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's disease (Alzheimer's disease), vascular dementia, Parkinson's disease (Parkinson's disease), Huntington's chorea, dystonia or degenerative ataxia.
  • beta-3 agonists of the invention for the treatment of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, urinary incontinence, irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility or depression, especially for the treatment of diabetes and obesity.
  • the activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test.
  • the test method can be performed as described below:
  • Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modification of a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of Isolated Fat Cells, J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964). Cut out fatty tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml CoIIa in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gentle shaking for 30-40 min at 37 ° C. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and centrifuged 50-15Og for 5 min.
  • KBR Krebs Ringer buffer
  • Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase.
  • the resulting glycerol-1-phosphate is oxidized by glycerol phosphate oxidase to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide.
  • a quinoneimine dye is formed.
  • the dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
  • novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications.
  • active substances include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazones, pioglitazones), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose ), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that influence a deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, the Glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg Bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, HDL-increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of over-sitas, such as Sibutr
  • a combination with drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.al., i.v., i.m.) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can be prepared accordingly by coating cores produced analogously to the tablets with agents normally used in tablet coatings, Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar, for example.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvent, e.g., preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvent, emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvent, emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as
  • Solvent can be used as a solubilizer or Hilf insectssmittel, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can be prepared, for example, by dissolving the
  • Active ingredients with inert carriers such as lactose or sorbitol, mixed and encapsulated in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with excipients intended for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • excipients for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg, cane, milk and glucose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, in particular orally.
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various supplements such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • Acetonitrile / methanol / glacial acetic acid / triethylamine (15: 85: 0.05: 0.05) at a flow of 2 ml / min, a temperature of 35 ° C, and detection at 300 nM.
  • reaction solution is poured onto water and extracted with ethyl acetate.
  • organic phases are combined, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo.
  • product fractions are combined and freed from the solvent in vacuo.
  • the residue is dissolved in 5 ml of methanol and poured into 50 ml of hot water. The precipitate thus obtained is filtered off with suction and dried in vacuo and reacted further without further purification.
  • 3-Amino-3-methylbutan-1-ol (200.0 g, 1.94 mol) is dissolved in ethyl acetate (0.75 l) and treated with a solution of di-tert-butyl-dicarbonate (435.0 g, 1.99 mol) within 1 h Ethyl acetate (0.75 l).
  • the Reaction mixture stirred for a further 30 min. After removal of the solvent gives the title compound, which is used without further purification in the next stage.
  • (3-hydroxy-1, 1-dimethylpropyl) -carbamic acid tert-butyl ester may also be prepared according to, for example, J. of Labeil. Compounds & Radioph. 2001, 44 (4), 265-275 or WO 03/037327, p. 82/83.
  • acetonitrile for example, dichloromethane, dimethoxyethane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, DMF, N-methylpyrrolidone or DMPU can be used.
  • acetonitrile is preferred.
  • a base other aromatic bases such as imidazole or N-methylimidazole or a combination of these bases with aliphatic bases, for example pyridine / triethylamine (TEA) can be used as an alternative to pyridine.
  • TAA triethylamine
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • Step b can also be carried out without DMAP addition.
  • a solution of ruthenium (III) chloride hydrate (440 mg, 2.12 mmol, 0.003 equiv) and sodium metaperiodate (132.2 g, 0.62 mol) in water (1.5 L) is stirred for 45 min and at a temperature of 20-25 0 C over a Period of 35 min to a suspension of the crude product from stage b (140 g) in a mixture of acetonitrile (0.6 l) and saturated aqueous solution of disodium hydrogen phosphate (0.3 l).
  • the pH of the suspension is maintained between 6.9 and 7.3 by continuous addition of additional saturated aqueous solution of disodium hydrogen phosphate (1.0 L).
  • a buffered (disodium hydrogen phosphate) environment is optional, but is preferred.
  • disodium hydrogen phosphate would be, for example, sodium phosphate, sodium and / or potassium bicarbonate, sodium and / or potassium carbonate or sodium and / or potassium hydroxide.
  • Possible alternative ruthenium sources include, for example, ruthenium (VIII) tetroxide, ruthenium (IV) oxide, ruthenium (III) bromide, ruthenium (III) iodide (anhydrous or hydrates) and perruthenates (Ru (VII)).
  • potassium permanganate or oxone may alternatively be used instead of sodium metaperiodate.
  • N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-cyanophenyl) -1,1-dimethylpropylaminol-1-hydroxy-ethyl) -phenvD-benzenesulfonamide 700 mg (1.09 mmol) of N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-cyanoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl ) -Dibenzolsulfonamid are dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 10 ml of 4N sodium hydroxide solution.
  • Example 6 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • the free base (zwitterion; 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1H-indole-5-carboxylic acid ) is prepared from an aqueous solution of 1 - ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1H-indole-5- carboxylic acid hydrotrifluoroacetate prepared by adjusting the pH to 7.6 with sodium hydroxide solution. The precipitate is then filtered off, washed with water and dried in a vacuum oven.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1 by epoxide ring opening with the corresponding aminoindole (building blocks VI-IX) from N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide (building block II) and subsequent basic benzenesulfonyl cleavage.
  • the compounds are prepared as free bases or hydrotrifluoroacetate salts.
  • the free base (N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl) - benzenesulfonamide) is prepared as follows: A mixture of N- (3 - ⁇ (R) -2- [3- (5-amino-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy- ethyl ⁇ - phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate) in chloroform and saturated sodium carbonate solution is stirred for 10 minutes. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.
  • Example 34 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -1H-indole-5-carboxylic acid dimethylamide
  • Examples 36-54 (Table 3) Prepared analogously to Example 35 by amide linkage with the corresponding substituted amine (see Rb group in Table 3).
  • Example 57 1- ⁇ 3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl-1H-indole- ⁇ -carboxylic acid dimethylcarbamoyl methoxyester hydrotrifluor - acetate
  • reaction mixture is diluted with 30 ml of ethyl acetate and extracted four times with 15 ml of ice water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, acidified with about 0.5 ml of TFA and the solvent removed in vacuo.
  • reaction mixture is stirred for 24 hours at RT and 3 bar hydrogen. After filtering off the Katylsators the solvent of the filtrate is removed in vacuo.

Abstract

The invention relates to the novel beta agonists of formula (I), wherein R<SUP>1</SUP> and R<SUP>2</SUP> are defined as in the claims and the description. The invention also relates to the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, or mixtures thereof, to their prodrugs and their salts, especially their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, to a method for producing said compounds and to their use as drugs.

Description

Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren New indole-containing beta-agonists, process for their preparation and their
Verwendung als ArzneimittelUse as a medicine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to novel beta-agonists of the general formula (I)
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.where the radicals R 1 and R 2 have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers, their solvates, their hydrates, their mixtures, their prodrugs and their salts, in particular their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or bases, process for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Die Behandlung von Typ Il Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.The treatment of type II diabetes and obesity is based primarily on reducing calorie intake and increasing physical activity. These methods rarely succeed over longer periods.
Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ Il Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12; 440(2-3):99-107).Beta-3 receptor agonists are known to have a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal type II diabetes models (Arch JR beta (3) adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol., 2002 Apr 12; 440 (2-3): 99-107).
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ Il Diabetes geeignet sind.Structurally similar compounds as well as their broncholytic, spasmolytic and antiallergic action have been disclosed for example in DE 2833140. It is the object of the present invention to provide selective beta-3-agonists which are suitable for the preparation of medicaments for the treatment of obesity and type II diabetes.
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in denen die Reste R1 und R2 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.Surprisingly, it has been found that compounds of the general formula (I) in which the radicals R 1 and R 2 have the meanings mentioned below, act as selective beta-3 agonists. Thus, the compounds of the invention can be used to treat diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
in derin the
R1 eine Phenylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oderR 1 is a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, wherein the substituents are the same or different, or
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl und Thienyl, unda heteroaryl group selected from the group consisting of pyridinyl and thienyl, and
R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom oder lodatom,R is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
eine Nitro-, Cyano-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, 2,2,2-Trifluor- acetylgruppe, Ci-3-Alkylsulfanyl-, Ci-3-Alkylsulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl-, 5- Oxo-4, 5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-,oder 5-Oxo-2,5-dihydro-[1 ,2,4]oxadiazol-3- ylgruppe,nitro, cyano, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, carboxy, 2,2,2-trifluoro-acetyl group, Ci -3 alkylsulphanyl, Ci -3 alkylsulfinyl, Ci -3 alkylsulfonyl, tetrazolyl, 5 Oxo-4,5-dihydro- [1, 3,4] oxadiazol-2-yl, or 5-oxo-2,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl group,
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl- aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl- carbonyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonyl- oder Ci-3- Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,an amino group which by a Carboxycarbonyl-, aminocarbonyl, Ci-6-alkyl- aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, Ci- 6 alkyl-carbonyl, benzyloxy-Ci -3 alkyl carbonyl, cyano-Ci -3 - alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl or Ci -3 - may be substituted alkylsulfonyl group,
wobei die oben erwähnte Ci-6-Alkyl-carbonylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und im Alkylteil durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,wherein the above-mentioned C 1-6 -alkyl-carbonyl group may be straight-chain or branched and may be substituted in the alkyl part by an amino group,
eine Ci-3-Alkylgruppe, welche unabhängig voneinander durch eine oder zwei Tri- fluormethyl-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert sein kann,a Ci -3 alkyl group which fluoromethyl independently by one or two tri-, hydroxy, carboxy or C 6 alkyloxy-carbonyl groups may be substituted,
eine C2-3-Alkenylgruppe, welche durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,a C2 -3 alkenyl group which may be substituted by a carboxy group,
eine Ci-3-Alkyloxygruppe, welche durch eine Carboxy- oder Ci-3-Alkyloxy-carbonyl- gruppe substituiert sein kann,a Ci -3 alkyloxy group, which group by a carboxy or Ci -3 alkyloxy-carbonyl may be substituted,
eine Ci-3-Alkyl-carbonylgruppe, welche durch eine Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist,a Ci -3 alkyl-carbonyl group which is substituted by a Ci -3 alkylsulfonyl,
Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyloxy-, Ci-6-Alkyloxy-carbonyloxy- oder Pyridinylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte 2-Oxo- [1 ,3]dioxolylgruppe substituiert sein kann,Ci-6-alkyloxy-carbonyl group which in the alkyl moiety by a di- (Ci -3 -alkyl) -aminocarbonyl, Ci-6-alkyl-carbonyloxy, Ci-6-alkyloxy-carbonyloxy or pyridinyl or by a optionally substituted by a Ci -3 alkyl substituted 2-oxo- [1, 3] dioxolylgruppe may be substituted,
C2-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4- alkyl)-amino-, N-(Ci-3-Alkyl)-N-benzyl-amino- oder Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyloxy-gruppe oder durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom und/oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder eine -N(Ci-3- Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können,C2-6-alkyloxy-carbonyl group which in the alkyl moiety from position 2 by a di- (Ci -4 - alkyl) -amino, N- (Ci -3 alkyl) -N-benzyl-amino or Ci -3 - alkyloxy-Ci -3 alkyloxy group or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 3- to is substituted, wherein one or two methyl groups, a carbonyl, sulfonyl or a group of -N (Ci- 3 - alkyl) - in the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, independently from each other by an oxygen or sulfur atom and / or group can be replaced,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Ci-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Ci-3-Alkoxy, Amino, Di-(Ci-3-alkyl)-amino, (4- Methyl-phenyl)-sulfonyl-, substituiert sein kann,an aminocarbonyl group which is selected on the nitrogen atom independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of cyano, hydroxy, Ci-6-alkyl, C3 -7 cycloalkyl, Ci-3-alkoxy, amino, di (Ci-3- alkyl) -amino, (4-methylphenyl) sulfonyl, may be substituted,
wobei die oben erwähnte Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein bis drei Fluoratome oder durch eine Carboxy-, Ci-3-Alkoxy- carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,wherein the abovementioned alkyl group may be straight-chain or branched and may be substituted by one to three fluorine atoms or by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 3-7 -cycloalkyl or C 1-3 -alkylsulphonyl group,
eine Carbonylgruppe, welche durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,a carbonyl group which is substituted by a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group,
wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,wherein in the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, a methylene group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a carbonyl or sulfonyl group,
oder eine Gruppe der Formelor a group of the formula
H N-RH N-R
NHNH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet,in which R denotes a hydrogen atom or a hydroxyl group,
bedeuten, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können, sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.where the alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched, as well as their prodrugs, tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, their mixtures and their salts.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denenPreference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R2 wie oben erwähnt definiert ist undR 2 is defined as mentioned above and
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy group,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denenParticular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R2 wie oben erwähnt definiert ist undR 2 is defined as mentioned above and
R1 eine Phenylgruppe bedeutet,R 1 represents a phenyl group,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denenVery particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, Tetrazolyl-, 5-Oxo-2, 5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylgruppe,R 2 is a hydrogen atom or a cyano, carboxy, Ci-4-alkyloxy-carbonyl, tetrazolyl, 5-oxo-2, 5-dihydro- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl or 5-oxo-4,5 -dihydro- [1,4, 4] oxadiazol-2-yl group,
wobei die oben genannten C2-4-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4-alkyl)-amino-gruppe substituiert sein können undwherein the above-mentioned C 2-4 alkyloxy-carbonyl groups in the alkyl moiety from position 2 by a di- (Ci- 4 alkyl) amino group may be substituted, and
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1.3- Alkylcarbonyl- oder Cyanoacetylgruppe substituiert sein kann,an amino group which may be substituted by a carboxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1.3 alkylcarbonyl or cyanoacetyl group,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Amino, und Cyclopropylmethyl substituiert sein kann,an aminocarbonyl group which may be independently substituted on the nitrogen atom by one or two groups selected from the group consisting of hydroxy, methyl, amino, and cyclopropylmethyl,
oder eine Carbonylgruppe, welche durch eine Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl- oder 1 ,1 -Dioxo-1 -thiomorpholin-4-yl- substituiert ist, bedeutet,or a carbonyl group which is substituted by a morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl or 1, 1-dioxo-1-thiomorpholin-4-yl, means
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,wherein the alkyl group contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
Zu erwähnen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denenMention should be made of those compounds of the general formula (I) in which
R1 eine Phenylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oderR 1 is a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, wherein the substituents are the same or different, or
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl und Thienyl, unda heteroaryl group selected from the group consisting of pyridinyl and thienyl, and
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom oder lodatom oder eine Amino-, Cyano-, Methoxy-, Trilfluormethoxy-, Dilfuormethoxy-, Carboxy-, Ci-6- Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylsulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl- oder 1 ,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl-gruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or an amino, cyano, methoxy, trifluoromethoxy, dilformethoxy, carboxy, C 1-6 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylsulphinyl, C 1-3 -alkylsulphonyl, tetrazolyl or 1, 2,4-oxadiazol-5-on-3-yl group,
wobei die oben genannten C2-6-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4-Methyl-1 ,3-dioxol-2-on-3-ylgruppe substituiert sein können undwherein the above-mentioned C 2 - 6 alkyloxy-carbonyl groups in the alkyl moiety from position 2 by a di- (ci- 3- alkyl) amino, di- (ci 3 -alkyl) aminocarbonyl or 4-methyl-1 , 3-dioxol-2-on-3-ylgruppe can be substituted and
die Aminocarbonylgruppe am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-3-Alkyl, Ci-3-Alkoxy, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,the aminocarbonyl group on the nitrogen atom can be substituted independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, hydroxy and cyano,
bedeuten, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,where the alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched,
sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.as well as their prodrugs, tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, their mixtures and their salts.
Zu erwähnen sind auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denenAlso to be mentioned are those compounds of the general formula (I) in which
R2 wie oben erwähnt definiert ist undR 2 is defined as mentioned above and
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy group,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Besonders zu erwähnen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denentheir tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts. Particularly noteworthy are those compounds of general formula (I) in which
R2 wie oben erwähnt definiert ist undR 2 is defined as mentioned above and
R1 eine Phenylgruppe bedeutet,R 1 represents a phenyl group,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
Ganz besonders zu erwähnen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denenParticularly noteworthy are those compounds of general formula (I) in which
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oderR 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or
eine Amino-, Cyano-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkyl- sulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl- oder 1 ,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl-gruppe bedeutet,an amino, cyano, carboxy, Ci- 4 -alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, Ci- 3 alkyl sulfinyl, Ci-3-alkylsulphonyl, tetrazolyl or 1, 2,4-oxadiazol-5 -on-3-yl group means
wobei die oben genannten C2-4-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil abwhere the above-mentioned C 2 - 4 alkyloxy-carbonyl groups in the alkyl part
Position 2 durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4-Methyl-1 ,3-dioxol-2-on-3-yl -gruppe substituiert sein können und2-position by a di- (Ci 3 alkyl) amino, di (Ci- 3 alkyl) aminocarbonyl or 4-methyl-1, 3-dioxol-2-on-3-yl group substituted can be and
die Aminocarbonylgruppe am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-3-Alkyl,the aminocarbonyl group on the nitrogen independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of C 1-3 -alkyl,
Ci-3-Alkoxy, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,Ci-3-alkoxy, hydroxy and cyano may be substituted,
und wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,and wherein the alkyl group contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind und in denen sich der Rest R2 in Position 5 oder 6, insbesondere in Position 5 des Indols befindet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts. A preferred subgroup relates to those compounds of the general formula (I) in which R 1 and R 2 are defined as mentioned above and in which the radical R 2 is in position 5 or 6, in particular in position 5 of the indole, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe betrifft das (R)-Enantiomer der Formel (Ia)A second preferred subgroup relates to the (R) -enantiomer of formula (Ia)
der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze.the compounds according to the invention, wherein R 1 and R 2 are defined as mentioned above, and their salts.
Eine dritte bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der Formel (Ib)A third preferred subgroup relates to the (S) -enantiomer of formula (Ib)
der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze. the compounds according to the invention, wherein R 1 and R 2 are defined as mentioned above, and their salts.
Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen:Particularly noteworthy are the following connections:
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-cyano-acetamid 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amidN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indol-5-yl) -2 cyano-acetamide 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid-cyclopropylmethyl-amide
N-[3-((R)-2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamidN- [3 - ((R) -2- {1,1-dimethyl-3- [5- (morpholin-4-ylcarbonyl) indole-1-yl] -propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -phenyl ] benzenesulfonamide
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid
N-(3-{(R)-2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid)N- (3 - {(R) -2- [1,1-dimethyl-3- (5-ureido-indol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide)
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]ester1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid [2- (morpholine -4-yl) -ethyl] ester
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamidN- (3 - {(R) -2- [3- (5-amino-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Hydrazinocarbonyl-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamidN- (3 - {(R) -2- [3- (5-hydrazinocarbonyl-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)ester1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid (2-dimethylamino) -butyl ethyl) ester
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-oxalamidsäureN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indol-5-yl) -oxaleamic acid
sowie deren Enantiomere und Salze. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.and their enantiomers and salts. Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as medicaments.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel(l) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as drugs with selective beta-3-agonistic action.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.Another object of the invention are compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbin- düng der allgemeinen Formel I verabreicht.Another object of the invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors, wherein a patient administered an effective amount of a compound of the general formula I.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I), optionally in combination with conventional excipients and / or carriers.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.Another object of the invention is a pharmaceutical composition comprising as active ingredient one or more compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worinA further subject of the invention is a process for the preparation of a compound of general formula (I), wherein
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der Formel (II)R 1 and R 2 may have the meanings given above, where a compound of the formula (II)
(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (lila)(H) by means of a chlorinating agent in a compound of formula (IIIa)
(lila)(purple)
überführt oder eine Verbindung der obigen Formel (II) nach Einführung einer geeigneten Schutzgruppe an der Aminofunktion durch Ringschließung mitor a compound of the above formula (II) after introduction of a suitable protecting group on the amino function by ring closure with
Thionylchlorid und anschließende Oxidation in eine Verbindung der Formel (Illb)Thionyl chloride and subsequent oxidation to a compound of the formula (IIIb)
überführt, die Verbindung der Formel (lila) oder (Illb), gegebenenfalls mit einer Amino- Schutzgruppe versehen, mit einem lndol (IV),convicted the compound of the formula (IIIa) or (IIIb), if appropriate provided with an amino-protecting group, with an indole (IV),
(IV)(IV)
in dem R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)in which R may have the meanings given above, and reacting the product of the formula (V)
(V)(V)
in dem R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)in which R 2 may have the meanings given above, with a compound of the formula (VIa) or (VIb)
(VIa) (VIb)(VIa) (VIb)
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,where R 1 has the meaning indicated above,
umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Desulfonierung oder Enantiomerentrennung durchgeführt wird. Dabei führt die Reaktion mit der Verbindung (VIb) zum Racemat, während die Synthese mit der Verbindung (VIa) das jeweilige (R)-Enantiomer ergibt. Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu (VIa), welche zum (S)-Enantiomer führt, ist natürlich ebenfalls denkbar.is reacted and then optionally carried out a desulfonation or enantiomer separation. The reaction with the compound (VIb) leads to the racemate, while the synthesis with the compound (VIa) gives the respective (R) -enantiomer. An analogous reaction with the enantiomer to (VIa), which leads to the (S) -enantiomer, is of course also conceivable.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Illb) kann beispielsweise gemäß dem in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren oder wie in der internationalen Anmeldung WO 03/037327, Seite 82-83 beschrieben erfolgen.The preparation of the compound of general formula (IIIb) can be carried out, for example, according to the process described in this application or as described in International Application WO 03/037327, pages 82-83.
i) SOCI2, imidazol, CH2CI2 OWO P. I ü) R"O2, NaIO4, H2O, CH2CI2 Ai) SOCl 2, imidazole, CH 2 Cl 2 O O W I P. ii) R "O 2, NaIO 4, H 2 O, CH 2 CI 2 A
(Illb)(IIIb)
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Illb), welches im experimentellen Teil exemplarisch beschrieben wird.Another aspect of the invention relates to an improved process for the preparation of the compound (IIIb), which is described by way of example in the experimental part.
Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n- Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neo- pentyl etc. In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein. Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO2, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(Ci-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O- (C6-Ci4-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O- Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O- Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, Cβ-Cu-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einenAlkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, with groups having 1 to 6 carbon atoms being preferred. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, especially those having 1 or 2 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. Unless otherwise mentioned, among the above designations, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms. For example, the term propyl comprises the two isomeric radicals n-propyl and isopropyl, the term butyl n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, the term pentyl, isopentyl, neopentyl, etc. In the abovementioned alkyl groups, it is optionally possible for one or more hydrogen atoms to be replaced by other radicals. For example, these can Alkyl groups be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. The substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced. Similarly, in the abovementioned alkyl groups, unless otherwise stated, optionally one or more hydrogen atoms are selected, for example, by OH, NO 2 , CN or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 5 -alkyl), preferably Methoxy or ethoxy, -O- (C 6 -C 4 -aryl), preferably phenyloxy, -O-heteroaryl, preferably -O-thienyl, -O-thiazolyl, -O-imidazolyl, -O-pyridyl, -O-pyrimidyl or -O-pyrazinyl, saturated or unsaturated -O-heterocycloalkyl, preferably -O-pyrazolyl, -O-pyrrolidinyl, -O-piperidinyl, -O-piperazinyl or -O-tetrahydro-oxazinyl, Cβ-Cu-aryl, preferably phenyl , Heteroaryl, preferably thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, saturated or unsaturated heterocycloalkyl, preferably pyrazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or tetrahydrooxazinyl, a
Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C3-Cδ-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.Amine radical, preferably methylamine, benzylamine, phenylamine or heteroarylamine, saturated or unsaturated bicyclic ring systems, preferably benzimidazolyl and C3-Cδ-cycloalkyl, preferably cyclohexyl or cyclopropyl, to be replaced.
Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc. In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substitu- iert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.As alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond. For example: ethenyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, methylheptenyl, octenyl, nonenyl and decenyl. Unless otherwise stated, among the above designations propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl and decenyl all of the possible isomeric forms are included. For example, the term includes butenyl, the isomeric groups include but-1-enyl, but-2-enyl and but-3-enyl, etc. In the aforementioned alkenyl groups optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other groups. For example, these alkenyl groups can be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. be. The substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.As alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms which contain at least one carbon-carbon triple bond. Examples which may be mentioned are: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl. Unless otherwise mentioned, of the above names of propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl, all of the possible isomeric forms are included. For example, the term butynyl, the isomeric radicals but-1-ynyl, but-2-ynyl and but-3-ynyl, etc. In the above-mentioned alkynyl optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals. For example, these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. The substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. Optionally, all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substitu- enten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, - NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO- Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-N(Alkyl)2, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)- SO2-Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise CrC5-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH2.The term aryl stands for an aromatic ring system having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, more preferably phenyl, which may be optionally substituted and may preferably carry one or more of the substituents mentioned below OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl , -NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -N (alkyl) 2 , -NHSO 2 -aryl, -N (Alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (alkyl) -SO 2 -aryl, -CO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -SO 2 -aryl, -CONH (OH), -CONH-alkyl, CONH-aryl, -CON (alkyl) -alkyl, -CON (alkyl) -aryl, -SO 2 NH-alkyl, -SO 2 NH-aryl, -SO 2 N (alkyl) -alkyl, -SO 2 N (alkyl ) -Aryl, -O-alkyl, -O-aryl-S-alkyl, -S-aryl, tetrazolyl, halogen, for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine, in particular fluorine, C 1 -C 10 -alkyl, preferably C 1 -C 5 -alkyl, particularly preferably t is C 1 -C 3 -alkyl, most preferably methyl or ethyl, -O- (dC 3 alkyl), preferably methoxy or ethoxy, -COOH or -CONH 2 .
Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)-SO2- Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C5-Alkyl, bevorzugt d-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.Heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- to 10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which one to three carbon atoms in each case can be replaced by a heteroatom selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur. Examples which may be mentioned are furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, each of the abovementioned heterocycles optionally further fused to a benzene ring may be, such as benzimidazole, and wherein these heterocycles may optionally be substituted and may preferably carry one or more of the following substituents: OH, NO 2 , CN, -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) - Alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl, -NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl , -NHSO 2 -aryl, -N (alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (alkyl) -SO 2 -aryl, -CO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -SO 2 -aryl, -CONH- Alkyl, -CONH-aryl, -CON (alkyl) -alkyl, -CON (alkyl) -aryl, -SO 2 NH-alkyl, -SO 2 NH-aryl, -SO 2 N (alkyl) -alkyl, -SO 2 N (alkyl) -aryl, -O-alkyl, -O-aryl-S-alkyl, -S-aryl, -CONH 2 , halogen, preferably fluorine or chlorine, C 1 -C 10 -alkyl, preferably C 1 -C 5 -alkyl, preferably C 1 -C 3 -alkyl, particularly preferably methyl or ethyl, -O- (C 1 -C 3 -alkyl), preferably methoxy or ethoxy, -COOH, -COOCH 3 , -CONH 2 , -SO-alkyl , -SO 2 alkyl, -SO 2 H, -SO 3 alkyl or optionally substituted phenyl.
Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where each of the abovementioned cycloalkyl radicals is optionally also a or may bear a plurality of substituents or may be fused to a benzene ring.
Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetra hydrofu ran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetra- zol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro- oxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.As heterocycloalkyl or heterocyclyl radicals, unless otherwise specified in the definitions, 5, 6 or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, denotes, for example, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, γ-butyrolactone, α-pyran, γ-pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, Piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazine, tetrahydro-oxazinyl, isothiazole, pyrazolidine, preferably pyrazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or tetrahydrooxazinyl, wherein the heterocycle may optionally be substituted ,
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel-Prodrugs.The compounds of the above general formula (I) which contain an in vivo cleavable radical represent so-called prodrugs, and compounds of general formula I which contain two in vivo cleavable radicals, so-called double prodrugs.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO2R11 zu verstehen, wobei R11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocyclo- alkyl, d-C3-Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)- OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), -Alkyl, vorzugsweise Ci-C6-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl, Cycloalkyl, vorzugsweise Ci-Cβ-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl,Under a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, an ester of the formula -CO 2 R 11 to understand, wherein R 11 is hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocyclo alkyl, dC 3 alkoxycarbonyl, 1, 3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C (alkyl) (-alkyl) -OC (O) -alkyl, -CHC (O) NH (-alkyl), -CHC (O) N (-alkyl) ( -Alkyl), -alkyl, preferably C 1 -C 6 -alkyl, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, cycloalkyl, preferably C 1 -C 6 -cycloalkyl , particularly preferably cyclohexyl,
-(d-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (d-C3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl, -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-Ci-C3-Alkyl)(-Ci-C3-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH3)2, -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH3)OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH3)OC(O)-Methyl, -CH(-CH3)OC(O)-Ethyl, -CH(-CH3)OC(O)-n- Propyl, -CH(-CH3)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH3)OC(O)-t-Butyl, oder -CH2OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH2OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH2OC(O)-Methyl, -CH2OC(O)-Ethyl, -CH2OC(O)-n-Propyl, -CH2OC(O)-n-Butyl oder -CH2OC(O)-t-Butyl, bedeutet.- (C 1 -C 3 -alkyl) -aryl, preferably (C 1 -C 3 -alkyl) -phenyl, more preferably benzyl, -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl), preferably -CHC (O) N (-Cl) C 3 alkyl) (C 1 -C 3 -alkyl), more preferably -CHC (O) N (CH 3 ) 2 , -CH (-alkyl) OC (O) -alkyl, preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) (C 1 -C 6 -alkyl), more preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) -methyl, -CH (-CH 3 ) OC (O) -ethyl, -CH (-CH 3 ) OC (O) -n-propyl, -CH (-CH 3 ) OC (O) -n-butyl or -CH (-CH 3 ) OC (O) -t-butyl, or -CH 2 OC (O) Alkyl, preferably -CH 2 OC (O) (--C 1 -C 6 -alkyl), more preferably -CH 2 OC (O) -methyl, -CH 2 OC (O) -ethyl, -CH 2 OC (O) -n-propyl, -CH 2 OC (O) -n-butyl or -CH 2 OC (O) -t-butyl.
Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen: -OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH2OC(O)-Alkyl,For example, a group which can be converted into a sulfonamide or amino group in vivo is one of the following groups: -OH, -formyl, -C (O) -alkyl, -C (O) -aryl, -C (O) -Heteroaryl, -CH 2 OC (O) -alkyl,
-CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,-CH (-alkyl) OC (O) -alkyl, -C (-alkyl) (-alkyl) OC (O) -alkyl,
-CO2-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cg-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, lsopropyloxycarbonyl-,n-Butyl- oxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycar- bonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-,-CO 2 -alkyl, preferably C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyl-oxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl,
-Cθ2(-CrC3-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -CO2(-Ci-C3-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-,-Cθ 2 (-CrC 3 alkyl) -aryl, preferably -CO 2 (-Ci-C 3 alkyl) -phenyl, more preferably benzyloxycarbonyl-,
-C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-, -C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder-C (O) -aryl, preferably benzoyl, -C (O) -Heteroaryl, preferably pyridinoyl or nicotinoyl or
-C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methyl- sulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.-C (O) -alkyl, preferably -C (O) (- C 1 -C 6 -alkyl), more preferably 2-methylsulfonylethoxycarbonyl, 2- (2-ethoxy) -ethoxycarbonyl-.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.The halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, especially preferably fluorine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Race- mate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.The compounds according to the invention can be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, prodrugs, double prodrugs and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacological non-hazardous acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, fumaric, diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfonic, camphorsulfonic, acetic, ethanesulfonic , Glutamic, maleic, almond, lactic, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, para-toluenesulfonic, trifluoroacetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tn- ethanolamin in Betracht.In addition, the novel compounds of the formula I thus obtained, if they contain a carboxy group or another acidic group, can then, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts. The bases used here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and ethanolamine Tn into consideration.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the resulting compounds of general formula I can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.Thus, for example, the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht. Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. As optically active alcohol, for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration. As has been found, the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy are those applications for which the effect of beta-3 agonists, in particular of selective beta-3 agonists play a role.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:Such diseases include, for example:
Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktion(en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intesti- nale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.Atherosclerosis, cholangitis, gallbladder disease, chronic cystitis, chronic cystitis; chronic prostatitis, cystospasm, depression, duodenal ulcer, duodenitis, dysmenorrhea, increased intraocular pressure and glaucoma, enteritis, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastrointestinal disorders caused by contraction (s) of smooth muscle, gastrointestinal disorders including gastric ulcer, gastrointestinal ulcerations, gastrointestinal ulcers, glaucoma, glucosuria, hyperanakinesia, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hyperlipemia, arterial hypertension, hypertriglyceridemia, insulin resistance, intestinal ulceration or small bowel ulcers (including inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease and proctitis = fistula inflammation), irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility, depression, melancholia, melanobia, pollakiuria, frequent urinary urgency, neurogenic inflammatory neurogenesis, neurogenic bladder dysfunction, neurogenic inflammation of the respiratory tract, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, nonspecific adipose diarrhea, dumping syndrome, obesity, obesity, pancreatitis, pancreatitis, stomach ulcers, prostate diseases such as benign prostatic hyperplasia, prostate enlargement, spasm, spasm, diabetes mellitus type 2, irritable bladder or concretion of the urinary tract.
Außerdem sind zu nennen: Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, überaktive Blase (OAB) in den Formen feuchte OAB oder trockene OAB, OAB mit imperativem Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Restharnbildung. Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt. Die Verbindungen können auch bei Leiden der Prostata oder des unteren Urogenitaltrakts verwendet werden. Zu den relevanten Erkrankungen zählen benigne Prostata- hyperblasie (BPH), Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatisis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract symptons), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie.Urgency incontinence, stress incontinence, mixed incontinence, overactive bladder (OAB) in wet OAB or dry OAB, OAB with imperative urgency, associated with or without urge incontinence, with or without increased urinary frequency, with or without nocturnal urination, dysuria, Nocturia, pollakisuria, residual urine formation. Among these indications, OAB is preferred with increased frequency of micturition, with or without urge incontinence, with or without nocturnal urination. The compounds can also be used in conditions of the prostate or lower genitourinary tract. The relevant diseases include benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder dysfunction (BOO) and / or prostateopathy.
Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der genannten Indikationen, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproblematik, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen.The use according to the invention is aimed not only at the causative treatment of said indications, but also at the treatment of concomitant symptoms, in particular pain or urinary diversion problems, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the penis, in pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
Die erfindungsgemäßen Verbindung sind auch zur Behandlung von neurodegene- rativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer Demenz (Morbus Alzheimer), vaskuläre Demenz, Parkinson Demenz (Morbus Parkinson), Chorea Huntington, Dystonie oder degenerative Ataxie geeignet.The compounds according to the invention are also useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's disease (Alzheimer's disease), vascular dementia, Parkinson's disease (Parkinson's disease), Huntington's chorea, dystonia or degenerative ataxia.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.Particularly suitable are the beta-3 agonists of the invention for the treatment of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, urinary incontinence, irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility or depression, especially for the treatment of diabetes and obesity.
Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:The activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test. The test method can be performed as described below:
Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml CoIIa- genäse in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-15Og über 5 min zentrifugiert. 10μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungs- gemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10~15 bis 10~4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modification of a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of Isolated Fat Cells, J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964). Cut out fatty tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml CoIIa in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gentle shaking for 30-40 min at 37 ° C. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and centrifuged 50-15Og for 5 min. 10 ul of the centrifuged adipocytes were incubated with 90μl of a compound according to (agonists) of invention at concentrations of between 10 -15 to 10 -4 M. The agonists were incubated for 40 min at 37 ° C. A varying glycerol release into the medium indicated an altered fat cell lipolysis due to the added agonist. Released glycerol was detected enzymatically with a kit of Sigma (triglycerides (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) as described below.
Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und A- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzen- tration in den Proben.Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase. The resulting glycerol-1-phosphate is oxidized by glycerol phosphate oxidase to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide. Then, by the peroxidase-catalyzed coupling of sodium N-ethyl-N- (3-sulfopropyl) m-ansidine and A-aminoantipyrine, a quinoneimine dye is formed. The dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obe- sitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.The novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications. These include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazones, pioglitazones), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose ), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin. In addition, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that influence a deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, the Glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg Bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, HDL-increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of over-sitas, such as Sibutramine or tetrahydrolipstatin.
Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.In particular, a combination with drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof. In addition, combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.α, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.The compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances. Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.al., i.v., i.m.) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders. In this case, the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below. The said doses may, if necessary, be given several times a day.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirk- Stoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Mag- nesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can be prepared accordingly by coating cores produced analogously to the tablets with agents normally used in tablet coatings, Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar, for example. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Similarly, the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und / oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organischeInjection and infusion solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic
Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilflösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.Solvent can be used as a solubilizer or Hilflösungsmittel, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen ent- haltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man dieThe capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can be prepared, for example, by dissolving the
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.Active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, mixed and encapsulated in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vor- gesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with excipients intended for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives. As auxiliaries, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg, cane, milk and glucose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlag- Stoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.The application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, in particular orally. In the case of oral administration, of course, the tablets may also contain additives other than those mentioned. Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various supplements such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes. In the case of parenteral administration, solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials. The dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on the body weight or the type of administration route, the individual behavior towards the drug, the nature of its formulation and the time or interval at which it is administered , Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In case of application larger Quantities may be recommended to distribute them in several single doses over the day.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:The following formulation examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope:
Pharmazeutische FormulierunqsbeispielePharmaceutical Formulation Examples
A) Tabletten pro TabletteA) Tablets per tablet
Wirkstoff 100 mgActive ingredient 100 mg
Milchzucker 140 mgLactose 140 mg
Maisstärke 240 mgCorn starch 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mgPolyvinylpyrrolidone 15 mg
Magnesiumstearat 5 mgMagnesium stearate 5 mg
500 mg500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.The finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together. The mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried. The granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
B) Tabletten pro TabletteB) Tablets per tablet
Wirkstoff 80 mgActive ingredient 80 mg
Milchzucker 55 mgLactose 55 mg
Maisstärke 190 mgCorn starch 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mgMicrocrystalline cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidone 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mgSodium carboxymethyl starch 23 mg Magnesium stearate 2 mg
400 mg400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.The finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
C) AmpullenlösunqC) Ampoule solution
Wirkstoff 50 mgActive ingredient 50 mg
Natriumchlorid 50 mgSodium chloride 50 mg
Aqua pro inj. 5 mlAqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. The active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan. The resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed. The vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:The following examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope:
Verwendete Abkürzungen:Used abbreviations:
Ammoniak 32% Ammoniaklösung in WasserAmmonia 32% ammonia solution in water
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-enDBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
DC DünnschichtchromatographieTLC thin layer chromatography
DCM DichlormethanDCM dichloromethane
DIPEA N-Ethyl-diisopropylaminDIPEA N-ethyldiisopropylamine
DMAP 4-Dimethylamino-pyridinDMAP 4-dimethylamino-pyridine
DMF N,N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
DMPU 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinonDMPU 1, 3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone
EDCI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochloridEDCI N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride
HOBt Hydroxybenzotriazol-HydratHOBt hydroxybenzotriazole hydrate
KG KieselgelKG silica gel
MeOH MethanolMeOH methanol
NH3 32% Ammoniaklösung in WasserNH 3 32% ammonia solution in water
NH4OH 32% Ammoniaklösung in WasserNH 4 OH 32% ammonia solution in water
RT RaumtemperaturRT room temperature
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluroniumtetrafluoroboratTBTU O- (benzotriazol-1-yl) - / V, / V, / V ', / V'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
HPLC-Methoden:HPLC Methods:
Methode 1 :Method 1:
Retentionszeiten wurden an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 (quarternäre Pumpe, Diodenarray-Detektor, LC-MSD) ausgestattet mit einer Merck Cromolith Speed ROD-Säule (RP18e, 50 x 4.6 mm) bestimmt. Zur Elution wurden Gemische aus Acetonitril und Wasser, jeweils mit 0.1 % Ameisensäure modifiziert, bei einem Fluss von 1.5 ml/min mit folgendem Gradientenverlauf verwendet: Retention times were determined on a Agilent Type 1100 (Quaternary Pump, Diode Array Detector, LC-MSD) equipped with a Merck Cromolith Speed ROD (RP18e, 50 x 4.6 mm) column. For elution, mixtures of acetonitrile and water, each modified with 0.1% formic acid, were used at a flow of 1.5 ml / min with the following gradient:
Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses (%ee) wurde an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 durchgeführt unter folgenden Bedingungen:The determination of the enantiomeric excess (% ee) was carried out on an Agilent Type 1100 system under the following conditions:
Methode 2:Method 2:
DAICEL AS-H-Säule (150 x 4,6 mm); Elution mit Hexan/Isopropanol (80:20) bei einem Fluss von 1 ml/min, einer Temperatur von 200C und Detektion bei 254 nM.DAICEL AS-H column (150 x 4.6 mm); Elution with hexane / isopropanol (80:20) at a flow of 1 ml / min, a temperature of 20 ° C. and detection at 254 nM.
Methode 3:Method 3:
Astec Chirobiotic T-Säule (250 x 4,6 mm); Elution mitAstec Chirobiotic T-pillar (250 x 4.6 mm); Elution with
Acetonitril/Methanol/Eisessig/Triethylamin (15:85:0.05:0.05) bei einem Fluss von 2 ml/min, einer Temperatur von 35°C und Detektion bei 300 nM.Acetonitrile / methanol / glacial acetic acid / triethylamine (15: 85: 0.05: 0.05) at a flow of 2 ml / min, a temperature of 35 ° C, and detection at 300 nM.
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Baustein I N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamidComponent I N- [3- (2-ethoxy-2-hydroxyacetyl) -phenyl] -benzenesulfonamide
Zu einer Lösung von 1.65 g (6 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid in 10 ml Dioxan werden 1 ml Wasser, 1 g Aktivkohle und 2.66 g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 800C gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigester gelöst, mehrmals mit je 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut am Rotationsverdampfer eingeengt. Das auf diese Weise als gelber Feststoff erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. To a solution of 1.65 g (6 mmol) of N- (3-acetyl-phenyl) -benzenesulfonamide in 10 ml of dioxane are added 1 ml of water, 1 g of activated charcoal and 2.66 g (24 mmol) of selenium dioxide. The reaction mixture is stirred for 4 days at 80 0 C and then concentrated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and left for 4 hours heated to reflux. Thereafter, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed several times with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and again concentrated on a rotary evaporator. The crude product obtained in this way as a yellow solid is reacted further without further purification.
Ausbeute: 0.917 g Rohprodukt (46 % der Theorie) Ci6Hi7NO5S (335.38)Yield: 0.917 g crude product (46% of theory) Ci 6 Hi 7 NO 5 S (335.38)
Bausteinbuilding block
N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamidN - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzolsulfonamid
a. N-(3-Acetyl-phenvP-dibenzolsulfonamid a. N- (3-acetyl-phenvP-dibenzolsulfonamid
2.75 g (10 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid werden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 3.3 ml (24 mmol) Triethylamin versetzt. Unter heftigem Rühren werden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur 3.89 g (22 mmol) Benzol- sulfonsäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, wobei ein beigefarbener Feststoff ausfällt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 3.6 g (87 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415.49) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 433 Rf = 0.44 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )2.75 g (10 mmol) of N- (3-acetyl-phenyl) -benzenesulfonamide are dissolved in 50 ml of acetonitrile and mixed with 3.3 ml (24 mmol) of triethylamine. With vigorous stirring, 3.89 g (22 mmol) of benzenesulfonyl chloride are added dropwise over a period of 10 minutes at room temperature. The reaction mixture is then stirred for 20 hours at room temperature and then concentrated on a rotary evaporator. The residue is poured into ice-water, precipitating a beige solid. This precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. Yield: 3.6 g (87% of theory) C 20 Hi 7 NO 5 S 2 (415.49) Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 433 R f = 0.44 (silica gel, toluene / ethyl acetate = 9: 1)
b. N-r3-(2-Chlor-acetyl)-phenyll-dibenzolsulfonamidb. N-R3- (2-Chloro-acetyl) -phenyll-dibenzolsulfonamid
Zu 3.6 g (8.66 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid in 70 ml DCM und 2.11 ml (52 mmol) Methanol werden bei 00C unter heftigem Rühren 2.1 ml (26 mmol) Sulfurylchlorid über einen Zeitraum von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumhdrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol zu einem farblosen Feststoff umkristallisiert. Ausbeute: 2.55 g (65 % der Theorie) C20Hi6CINO5S2 (449.93) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 459, 457 Rf = 0.56 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )To 3.6 g (8.66 mmol) of N- (3-acetyl-phenyl) -dibenzenesulfonamide in 70 ml of DCM and 2.11 ml (52 mmol) of methanol at 0 0 C with vigorous stirring 2.1 ml (26 mmol) of sulfuryl chloride over a period of 20 min. The reaction mixture is heated to reflux for 2.5 hours and then 18 hours at Room temperature stirred. Thereafter, the reaction solution is washed with water, saturated sodium bicarbonate aqueous solution and saturated sodium chloride aqueous solution. The organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue is recrystallized from toluene to a colorless solid. Yield: 2.55 g (65% of theory) C 20 Hi 6 CINO 5 S 2 (449.93) Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 459, 457 Rf = 0.56 (silica gel, toluene / ethyl acetate = 9: 1)
c. N-r(R)-3-Oxiranyl-phenyll-dibenzolsulfonamidc. N-r (R) -3-oxiranyl-phenyll-dibenzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 5.00 g (11.1 mmol) N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzol- sulfonamid in 70 ml THF werden bei -300C über einen Zeitraum von 60 Minuten 7.84 g (24.4 mmol) (-)-B-Chlor-diisopinocampheylboran gelöst in 15 ml THF getropft. Nach einer Stunde werden bei -300C nochmals 2.00 g (6.24 mmol) (-)-B-Chlor- diisopinocampheylboran gelöst in 5 ml THF zugetropft. Man rührt 14 Stunden bei dieser Temperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend in Mischung aus Eiswasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen und trocknet über Magne- siumsulfat. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Toluol/Essigester = 97.5:2.5 ->90:10) chromatographiert. Das Zwischenprodukt wird mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird in 30 ml DMF gelöst und bei -5°C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 8.33 ml 4 N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Unterdessen werden zur besseren Rührbarkeit 3 ml DMF und 2 ml Wasser zugesetzt. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei - 5°C mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrmals mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. (Das Produkt kann in racemischer Form erhalten werden durch Umsetzung von N-[3-(2- Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzolsulfonamid mit Boran-THF-Komplex (1 M in THF) und anschließend mit 4 M Lithiumhydroxid.) Ausbeute: 3.65 g (79 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415.49) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 433To a solution of 5.00 g (11.1 mmol) N- [3- (2-chloro-acetyl) -phenyl] -dibenzenesulfonamide in 70 ml of THF at -30 0 C over a period of 60 minutes 7.84 g (24.4 mmol ) (-) - B-Chloro-diisopinocampheylborane dissolved in 15 ml of THF. B-chloro- diisopinocampheyl dissolved was added dropwise in 5 ml THF - After one hour at -30 0 C again, 2.00 g (6.24 mmol) (-). The mixture is stirred for 14 hours at this temperature and the reaction solution is then poured into a mixture of ice-water and saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed and dried over magnesium sulfate. Thereafter, it is concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (toluene / ethyl acetate = 97.5: 2.5 → 90:10). The intermediate product is triturated with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried. The solid is dissolved in 30 ml of DMF and treated at -5 ° C with stirring over 15 minutes with 8.33 ml of 4 N lithium hydroxide solution. Meanwhile, for better stirrability, 3 ml of DMF and 2 ml of water are added. After 25 minutes, the reaction mixture is acidified at -5 ° C with glacial acetic acid and diluted with water. The precipitated solid is filtered off, washed several times with ice water and dried. (The product can be obtained in racemic form by reaction of N- [3- (2-chloro-acetyl) -phenyl] -dibenzenesulfonamide with borane-THF complex (1 M in THF) and then with 4 M lithium hydroxide.) Yield : 3.65 g (79% of theory) C 20 Hi 7 NO 5 S 2 (415.49) Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 433
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )R f value: 0.47 (silica gel, toluene / ethyl acetate = 9: 1)
Baustein III 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indolBuilding block III 1 - (3-amino-3-methylbutyl) -5-cyano-indole
a. 1 -O-tert-ButoxycarbonvIamino-S-methyl-butvD-δ-cvano-indol a. 1-O-tert-Butoxycarbonviamino-S-methyl-but-Vd-δ-cvano-indole
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 4.07 g (16.9 mmol) 5-Cyanoindol in 30 ml DMF gelöst und unter Rühren und Eiskühlung protionsweise mit 0.73 g (18.3 mmol) Natriumhydrid (60-prozentige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Danach wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt auf 500C, gibt 0.41 g (1.1 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zu und tropft über einen Zeitraum von 5 Stunden eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-S-chlor-I J-dimethyl-propylamin zu. Danach wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 70:30) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und auf 50 ml heißes Wasser gegossen. Der so erhaltete Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet und ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.1 g Rohprodukt (38 % der Theorie) Ci9H25N3O2 (327.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 328 Rf = 0.32 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 6:1 )4.07 g (16.9 mmol) of 5-cyanoindole are dissolved in 30 ml of DMF under a nitrogen atmosphere, and 0.73 g (18.3 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) are added while stirring under ice cooling. Thereafter, it is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is heated to 50 0 C, is 0:41 g (1.1 mmol) of tetrabutylammonium iodide to and dropwise over a period of 5 hours, a solution of N-tert-butoxycarbonyl-S-chloro-I J-dimethyl-propylamine to. Thereafter, it is stirred for 18 hours at room temperature. Subsequently, the reaction solution is poured onto water and extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 -> 70:30). The product fractions are combined and freed from the solvent in vacuo. The residue is dissolved in 5 ml of methanol and poured into 50 ml of hot water. The precipitate thus obtained is filtered off with suction and dried in vacuo and reacted further without further purification. Yield: 2.1 g of crude product (38% of theory), Ci 9 H 25 N 3 O 2 (327.42) Mass spectrum: (M + H) + = 328 R f = 0.32 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 6: 1)
b. 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cvano-indol-hydrotrifluoracetatb. 1- (3-amino-3-methylbutyl) -5-cyanophenol hydrotrifluoroacetate
2.0 g (6.1 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indol werden in 15 ml DCM und 2.4 ml m-Dimethoxybenzol gelöst und unter Rühren mit 15 ml Trifluoresssigsäure versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung für 2 Stunden auf 400C. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser2.0 g (6.1 mmol) of 1- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -5-cyano-indole are dissolved in 15 ml of DCM and 2.4 ml of m-dimethoxybenzene, and 15 ml of trifluoroacetic acid are added with stirring. The reaction solution is heated for 2 hours at 40 0 C then the solvent is removed in vacuo and the Residue to Varian Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water
(0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.(0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0] chromatographed.
Ausbeute: 2.74 g (80% der Theorie)Yield: 2.74 g (80% of theory)
Ci4Hi7N3 x C2HF3O2 (341.33)Ci 4 Hi 7 N 3 x C 2 HF 3 O 2 (341.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 228Mass spectrum: (M + H) + = 228
Rf = 0.71 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 80:20:0.1 )R f = 0.71 (silica gel, DCM / methanol / NH 4 OH = 80: 20: 0.1)
Baustein IV 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5-carbonsäure-methylesterBuilding block IV 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -indole-5-carboxylic acid methyl ester
Hergestellt analog Baustein III durch Alkylierung von lndol-5-carbonsäuremethylester mit N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlor-1 ,1-dimethyl-propylamin und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung. Ausbeute: 27 % der Theorie Ci5H20N2O2 (260.33)Prepared analogously to building block III by alkylation of indole-5-carboxylic acid methyl ester with N-tert-butoxycarbonyl-3-chloro-1, 1-dimethyl-propylamine and subsequent acidic deprotection. Yield: 27% of theory Ci 5 H 20 N 2 O 2 (260.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 261Mass spectrum: (M + H) + = 261
Rf = 0.47 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 60:10:0.1 )Rf = 0:47 (silica gel; DCM / methanol / NH 4 OH = 60: 10: 0.1)
Baustein V 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)-indol-hydrochloridBuilding block V 1- (3-amino-3-methylbutyl) -5- (methylsulfanyl) -indole hydrochloride
a. 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)-indol Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 500 mg (2.6 mmol) 5-(Methylsulfanyl)-indol (Yang et al., Heterocycles, 1992, vol. 34, No. 6, Seite 1169-1175) in 6 ml DMF gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 357 mg (3.2 mmol) Kalium-tert-butanolat versetzt. Danach wird 10 Minuten bei 00C gerührt. Man gibt 768 mg (2.9 mmol) N- tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl) zu. Danach wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Wasser und Salzsäure (1.2 mmol) gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 1.0 g Rohprodukt (99 % der Theorie) Ci9H28N2O2S (348.50) a. 1- (3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -5- (methylsulfanyl) -indole Under a nitrogen atmosphere, 500 mg (2.6 mmol) of 5- (methylsulfanyl) -indole (Yang et al., Heterocycles, 1992, Vol. 34, No. 6, pages 1169-1175) were dissolved in 6 ml of DMF, and 357 mg (3.2 mmol) of potassium tert-butoxide were added with stirring and ice-cooling. Thereafter, the mixture is stirred at 0 0 C for 10 minutes. 768 mg (2.9 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-4,4-dimethyl- [1,2,3] oxathiazinan-2,2-dioxide (building block XI) are added. Thereafter, it is stirred for three hours at room temperature. Subsequently, the The reaction solution was poured onto water and hydrochloric acid (1.2 mmol) and extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. Yield: 1.0 g crude product (99% of theory) Ci 9 H 28 N 2 O 2 S (348.50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 349Mass spectrum: (M + H) + = 349
Rf = 0.52 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1 )R f = 0.52 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b. 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)-indol-hvdrochlorid 1.0 g (2.9 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)- indol werden bei 00C in 5 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit 2.9 ml 4N Salzsäure (Lösung in Dioxan) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 500 mg (61 % der Theorie) Ci4H20N2S x HCl (284.85) Massenspektrum: (M+H)+ = 249 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.39 minb. 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -5- (methylsulfanyl) -indole-hydrochloride 1.0 g (2.9 mmol) 1- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -5- (methylsulfanyl) - Indole are dissolved at 0 0 C in 5 ml of methanol and added with stirring with 2.9 ml of 4N hydrochloric acid (solution in dioxane). Subsequently, the reaction mixture is stirred for 18 hours at RT. The solvent is removed in vacuo and the residue chromatographed on Varian Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 500 mg (61% of theory) of C 4 H 20 N 2 S x HCl (284.85) Mass spectrum: (M + H) + = 249 retention time (Method 1): 2.39 min
Bausteine VI.1 - VI.6 (Tabelle 1 )Building blocks VI.1 - VI.6 (Table 1)
Hergestellt analog Baustein III oder V durch Alkylierung des entsprechenden Indols mit N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlor-1 ,1-dimethyl-propylamin oder N-tert-Butoxycar- bonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl) und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung.Prepared analogously to building block III or V by alkylating the corresponding indole with N-tert-butoxycarbonyl-3-chloro-1, 1-dimethyl-propylamine or N-tert-butoxycarbonyl-4,4-dimethyl- [1, 2,3 ] oxathiazinan-2,2-dioxide (building block Xl) and subsequent acidic deprotection.
Baustein VIIBuilding block VII
Λ/-Benzolsulfonyl-Λ/-(3-{(R)-2-[3-(5-formyl-indol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-Λ / -benzenesulfonyl-Λ / - (3 - {(R) -2- [3- (5-formylindol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -
1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide
a. 1 -(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-carbaldehyd Hergestellt analog Baustein V(a) durch Alkylierung von lndol-5-carbaldehyd mit N- tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl). Ausbeute: 100 % der Theorie Ci9H26N2O3 (330.42) a. 1 - (3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -1H-indole-5-carbaldehyde Prepared analogously to building block V (a) by alkylation of indole-5-carbaldehyde with N-tert-butoxycarbonyl-4,4- dimethyl- [1,2,3] oxathiazinan-2,2-dioxide (building block XI). Yield: 100% of theory Ci 9 H 26 N 2 O 3 (330.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 331Mass spectrum: (M + H) + = 331
Rf = 0.30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)R f = 0.30 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 8: 2)
b. 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-carbaldehydb. 1- (3-amino-3-methylbutyl) -1H-indole-5-carbaldehyde
Eine Suspension von 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5- carbaldehyd (3.5 g; 10.6 mmol) in 18 ml Wasser wird 19 Stunden bei 1500C in der Mikrowelle erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (DCM/Methanol = 1 :1 ) chromatographiert. Ausbeute: 68 % der Theorie Ci4Hi8N2O (230.31 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 231 Rf = 0.24 (Kieselgel; DCM/Methanol = 1 :1 )A suspension of 1- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -1H-indole-5-carbaldehyde (3.5 g, 10.6 mmol) in 18 ml of water is heated in the microwave at 150 ° C. for 19 hours. Thereafter, the reaction mixture is extracted with DCM, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (DCM / methanol = 1: 1). Yield: 68% of theory Ci 4 Hi 8 N 2 O (230.31) mass spectrum: (M + H) + = 231 R f = 0.24 (silica gel, DCM / methanol = 1: 1)
c. Λ/-Benzolsulfonyl-Λ/-(3-((R)-2-[3-(5-formyl-indol-1 -yl)-1.1 -dimethyl-propylaminol-1 - hvdroxy-ethvD-phenvP-benzolsulfonamidc. Λ / -benzenesulfonyl-Λ / - (3 - ((R) -2- [3- (5-formyl-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-propyl-aminol-1-hydroxy-ethylene-dibenzyl-benzene-sulfonamide
Eine Mischung aus 1.01 g (2.43 mmol) N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamidA mixture of 1.01 g (2.43 mmol) of N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide
(Baustein II) und 700 mg (3.04 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-6- carbaldehyd wird in 3 ml Ethylenglycol 2.5 Stunden auf 1200C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0 -> 95:5) chromatographiert.(Building block II) and 700 mg (3.04 mmol) of 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -1H-indole-6-carbaldehyde is heated to 120 0 C in 3 ml of ethylene glycol for 2.5 hours. Thereafter, the reaction mixture is chromatographed on silica gel (DCM / methanol = 100: 0 -> 95: 5).
Ausbeute: 570 mg (36 % der Theorie)Yield: 570 mg (36% of theory)
C34H35N3O6S2 (645.79) Massenspektrum: (M+H)+ = 646C 34 H 35 N 3 O 6 S 2 (645.79) Mass spectrum: (M + H) + = 646
Rf = 0.53 (Kieselgel; DCM/Methanol = 9:1 )Rf = 0.53 (silica gel, DCM / methanol = 9: 1)
Baustein VIII 1-ri-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-indol-5-vn-2,2,2-trifluor-ethanon a. 2,2,2-Trifluor-1 -(1 /-/-indol-5-vP-ethanonBuilding block VIII 1-ri- (3-amino-3-methylbutyl) -1H-indole-5-vn-2,2,2-trifluoro-ethanone a. 2,2,2-trifluoro-1 - (1 / - / - indole-5-vP-ethanone
Bei 00C und unter Argon wird zu einer Suspension von Kaliumhydrid (3.4 g einer 30- proz. Suspension in Mineralöl, 25 mmol) in 50 ml THF eine Lösung von 5-Bromindol (5.0 g, 25 mmol) in 25 ml THF zugetropft. Nach 20 Minuten Rühren bei 00C wird auf - 78°C abgekühlt und während 10 Minuten eine Lösung von tert-Butyllithium (30 ml einer 1.7M Lösung in Pentan, 51 mmol) zugetropft. Nach 20 Minuten Rühren bei - 78°C wird Trifluoressigsäureanhydrid (7.2 ml, 51 mmol) zugegeben und 30 Minuten bei -78°C nachgerührt. Anschließend wird Ammoniumchlorid (20 ml gesättigte Lösung) zugegeben und langsam auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Hexan = 1 :2) chromatographiert. Ausbeute: 45 % der Theorie Ci0H6F3NO (213.16) Massenspektrum: (M+H)+ = 214 Rf = 0.35 (Kieselgel; Essigester/Hexan = 1 :2)At 0 0 C and under argon (suspension 25 mmol 3.4 g of a 30 percent strength. In mineral oil) is added to a suspension of potassium hydride in 50 ml THF a solution of 5-bromoindole (g 5.0, 25 mmol) was added dropwise in 25 ml of THF , C cooled and 78 ° for 10 minutes a solution of tert-butyllithium (30 ml of a 1.7M solution in pentane, 51 mmol) was added dropwise - After 20 minutes of stirring at 0 0 C is on. After stirring for 20 minutes at -78 ° C., trifluoroacetic anhydride (7.2 ml, 51 mmol) is added and the mixture is stirred at -78 ° C. for 30 minutes. Then ammonium chloride (20 ml of saturated solution) is added and slowly warmed to RT. The reaction mixture is extracted with diethyl ether. The organic phases are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / hexane = 1: 2). Yield: 45% of theory Ci 0 H 6 F 3 NO (213.16) Mass spectrum: (M + H) + = 214 R f = 0.35 (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1: 2)
b. 1-π -(3-Amino-3-methyl-butvn-1 /-/-indol-5-yll-2.2.2-trifluor-ethanonb. 1-π - (3-amino-3-methyl-but-1-n-1-indole-5-yl-1,2,2-trifluoro-ethanone
Hergestellt analog Baustein V durch Alkylierung von 2,2,2-Trifluor-1-(1H-indol-5-yl)- ethanon mit N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Baustein Xl) und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung. Ausbeute: 24 % der Theorie C20H25F3N2O3 (398.42)Prepared analogously to building block V by alkylation of 2,2,2-trifluoro-1- (1H-indol-5-yl) -ethanone with N-tert-butoxycarbonyl-4,4-dimethyl- [1,2,3] oxathiazinan- 2,2-dioxide (building block Xl) and subsequent acidic deprotection. Yield: 24% of theory C 20 H 25 F 3 N 2 O 3 (398.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 399Mass spectrum: (M + H) + = 399
IR (cm"1): 2953, 1702, 1610, 1433, 1310, 1250, 1192, 751 Baustein IXIR (cm -1 ): 2953, 1702, 1610, 1433, 1310, 1250, 1192, 751 Module IX
3-[1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-indol-5-yl]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-on- hydrotrifluoracetat3- [1- (3-Amino-3-methylbutyl) -1H-indol-5-yl] -2H- [1,2,4] oxadiazol-5-one hydrotrifluoroacetate
a. 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-Λ/-hvdroxy-1 /-/-indol-δ-carboxamidin-hydrotrifluoracetat Zu einer Lösung von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indol-hydrotrifluoracetat (Baustein III; 1.0g, 2.93 mmol) in 50 ml Ethanol wird Hydroxylamin (6 ml, 86 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 80 % der Theorie a. 1- (3-Amino-3-methyl-butyl) -Λ-hydroxy-1 / - / - indole-δ-carboxamidine hydrotrifluoroacetate To a solution of 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -5 -cyano-indole-hydrotrifluoroacetate (building block III, 1.0g, 2.93 mmol) in 50 mL of ethanol is added hydroxylamine (6 mL, 86 mmol). The reaction mixture is heated to reflux for 5 hours and then freed from the solvent in vacuo. Yield: 80% of theory
Ci4H20N4O x CF3CO2H (374.36); Ci4H20N4O (260.34)Ci 4 H 20 N 4 O x CF 3 CO 2 H (374.36); Ci 4 H 20 N 4 O (260.34)
Massenspektrum: (M+H)+ = 260Mass spectrum: (M + H) + = 260
Rf = 0.22 (DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 )R f = 0.22 (DCM / methanol / ammonia = 80: 20: 0.1)
b. 3-π -f 3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yll-2H-[1.2.41oxadiazol-5-on- hvdrotrifluoracetatb. 3-π-f 3-amino-3-methylbutyl) -1H-indol-5-yl-2H- [1,2,41oxadiazol-5-one-hvdrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-/V-hydroxy-1H-indol-5-carboxamidin- hydrotrifluoracetat (550 mg, 1.47 mmol) in 50 ml THF wird Carbonyldiimidazol (357 mg, 2.24 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 6O0C gerührt und anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA)To a solution of 1- (3-amino-3-methyl-butyl) - / V-hydroxy-1H-indole-5-carboxamidine hydrotrifluoroacetate (550 mg, 1.47 mmol) in 50 mL THF is added carbonyldiimidazole (357 mg, 2.24 mmol). The reaction mixture is stirred for 2 hours at 6O 0 C and then freed from the solvent in vacuo. The residue is transferred to Varian Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA).
= 10:90 -» 100:0] chromatographiert.= 10:90 - »100: 0] chromatographed.
Ausbeute: 20 % der TheorieYield: 20% of theory
Ci5Hi8N4O2 * CF3CO2H (400.35); Ci5Hi8N4O2 (286.34) Massenspektrum: (M+H)+ = 287Ci 5 Hi 8 N 4 O 2 * CF 3 CO 2 H (400.35); Ci 5 Hi 8 N 4 O 2 (286.34) Mass spectrum: (M + H) + = 287
Rf = 0.08 (DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 ) Baustein XR f = 0.08 (DCM / methanol / ammonia = 80: 20: 0.1) Block X
1 -[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yl]-2-methansulfonyl-ethanon1 - [1- (3-amino-3-methylbutyl) -1H-indol-5-yl] -2-methanesulfonyl-ethanone
Zu einer Lösung von Dimethylsulfon (661 mg, 7.03 mmol) in 5 ml DMSO wird Kalium- tertbutylat (741 mg, 6.62 mmol) in zwei Portionen gegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5-carbonsäure- methylester (Baustein IV) (520 mg, 2.00 mmol) in 2 ml DMSO während 10 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 700C gerührt, unterTo a solution of dimethyl sulfone (661 mg, 7.03 mmol) in 5 mL DMSO is added potassium tert-butylate (741 mg, 6.62 mmol) in two portions. After stirring at RT for 10 minutes, a solution of methyl 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -indole-5-carboxylate (building block IV) (520 mg, 2.00 mmol) in 2 ml of DMSO is added dropwise over 10 minutes , The reaction mixture is stirred for 16 hours at 70 0 C, under
Eiskühlung mit TFA angesäuert und_an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Danach wird der Rückstand nochmals an Kieselgel (DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 ) chromatographiert.Ice cooling acidified with TFA and chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Thereafter, the residue is chromatographed again on silica gel (DCM / methanol / ammonia = 90: 9: 1).
Ausbeute: 90 mg (14 % der Theorie)Yield: 90 mg (14% of theory)
Ci6H22N2O3S (322.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 323Ci 6 H 22 N 2 O 3 S (322.42) Mass spectrum: (M + H) + = 323
Rf = 0.40 (DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 )R f = 0.40 (DCM / methanol / ammonia = 90: 9: 1)
Baustein Xl [Herstellung der Verbindung der Formel (lllb)l N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxidBuilding block XI [preparation of the compound of formula (IIIb)] N-tert-butoxycarbonyl-4,4-dimethyl- [1,2,3] oxathiazinan-2,2-dioxide
a. (3-Hydroxy-1 ,1-dimethylpropyl)-carbamidsäure-tert-butylester a. (3-Hydroxy-1, 1-dimethylpropyl) -carbamic acid tert-butyl ester
3-Amino-3-methylbutan-1-ol (200.0 g, 1.94 mol) wird in Ethylacetat (0.75 I) gelöst und innerhalb von einer Stunde mit einer Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (435.0 g, 1.99 mol) in Ethylacetat (0.75 I) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung für weitere 30 min gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung, welche ohne weitere Reingung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. Ausbeute: 412.5 g 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.19 (s, 9H); 1.36 (s, 6H); 1.68-1.74 (m, 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 4.39 (t, J = 4.8, 1 H); 6.36 (br s, 1 H).3-Amino-3-methylbutan-1-ol (200.0 g, 1.94 mol) is dissolved in ethyl acetate (0.75 l) and treated with a solution of di-tert-butyl-dicarbonate (435.0 g, 1.99 mol) within 1 h Ethyl acetate (0.75 l). When the addition is complete, the Reaction mixture stirred for a further 30 min. After removal of the solvent gives the title compound, which is used without further purification in the next stage. Yield: 412.5 g of 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.19 (s, 9H); 1.36 (s, 6H); 1.68-1.74 (m, 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 4.39 (t, J = 4.8, 1H); 6.36 (br s, 1 H).
Alternativ kann (3-Hydroxy-1 ,1-dimethylpropyl)-carbamidsäure-tert-butylester auch nach den zum Beispiel in J. of Labeil. Compounds & Radioph. 2001 , 44(4), 265-275 oder der WO 03/037327, S. 82/83 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.Alternatively, (3-hydroxy-1, 1-dimethylpropyl) -carbamic acid tert-butyl ester may also be prepared according to, for example, J. of Labeil. Compounds & Radioph. 2001, 44 (4), 265-275 or WO 03/037327, p. 82/83.
b. N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2-oxidb. N-tert-butoxycarbonyl-4,4-dimethyl- [1,2,3] oxathiazinan-2-oxide
Thionylchlorid (171.0 ml, 2.23 mol) wird in Acetonitril (0.6 I) gelöst. Die Lösung wird auf -45°C gekühlt und innerhalb von 20 min mit einer Lösung von ungereinigtem (3- Hydroxy-1 ,1-dimethylpropyl)-carbamidsäure-tert-butylester (aus Stufe a) (200.0 g, 0.93 mol) in Acetonitril (0.7 I) versetzt, wobei die Innentemperatur unter -400C gehalten wird. Dann wird Dimethylaminopyridin (11.0 g, 0.09 mol) zugefügt, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Pyridin (378.0 m, 4.70 mol) über 2 Stunden bei -45°C. Es wird eine Stunde lang bei dieser Temperatur weitergerührt, dann wird Ethylacetat (2.5 I) zugefügt. Die Suspension wird 30 min gerührt, wobei die Temperatur auf -15°C ansteigt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat (2 x 0.1 I) gewaschen. Die vereinigten Filtrate warden zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (0.8 I) gegeben und die zweiphasige Mischung wird eine Stunde lang gerührt. Die organische Schicht wird zunächst mit 1 M Salzsäure (1.0 I) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (1.0 I) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Entfernung des Lösungsmittels werden 204.3 g Rohprodukt (mit einem Gehalt von ca. 60 Gew.-% an der Titelverbindung) erhalten. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reingung in der nächsten Stufe eingesetzt.Thionyl chloride (171.0 ml, 2.23 mol) is dissolved in acetonitrile (0.6 l). The solution is cooled to -45 ° C and treated with a solution of crude (3-hydroxy-1, 1-dimethylpropyl) -carbamic acid tert-butyl ester (from step a) (200.0 g, 0.93 mol) in acetonitrile over 20 min (0.7 l), keeping the internal temperature below -40 0 C. Then dimethylaminopyridine (11.0 g, 0.09 mol) is added, followed by a slow addition of pyridine (378.0 m, 4.70 mol) over 2 hours at -45 ° C. Stirring is continued for one hour at this temperature, then ethyl acetate (2.5 L) is added. The suspension is stirred for 30 minutes, during which the temperature rises to -15 ° C. The precipitate is filtered off and washed with ethyl acetate (2 × 0.1 l). The combined filtrates are added to a saturated aqueous solution of disodium hydrogen phosphate (0.8 L) and the biphasic mixture is stirred for one hour. The organic layer is washed first with 1 M hydrochloric acid (1.0 L) and then with saturated brine (1.0 L). After drying over Na 2 SO 4 and removal of the solvent are 204.3 g of crude product (containing about 60 wt .-% of the Title compound). This crude product is used without further purification in the next stage.
Alternativ kann als Lösungsmittel an Stelle von Acetonitril beispielsweise auch Dichlormetan, Dimethoxyethan, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, DMF, N- Methylpyrrolidon oder DMPU eingesetzt werden. Die Verwendung von Acetonitril ist bevorzugt. Als Base können alternativ zu Pyridin auch andere aromatische Basen wie Imidazol oder N-Methylimidazol oder eine Kombination dieser Basen mit aliphatischen Basen, zum Beispiel Pyridin/Triethylamin (TEA), verwendet werden. Der Zusatz von Dimethylaminopyridin (DMAP) ist optional; der Schritt b kann auch ohne DMAP-Zusatz durchgeführt werden.Alternatively, as the solvent in place of acetonitrile, for example, dichloromethane, dimethoxyethane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, DMF, N-methylpyrrolidone or DMPU can be used. The use of acetonitrile is preferred. As a base, other aromatic bases such as imidazole or N-methylimidazole or a combination of these bases with aliphatic bases, for example pyridine / triethylamine (TEA) can be used as an alternative to pyridine. The addition of dimethylaminopyridine (DMAP) is optional; Step b can also be carried out without DMAP addition.
c. N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxidc. N-tert-butoxycarbonyl-4,4-dimethyl- [1,2,3] oxathiazinan-2,2-dioxide
Eine Lösung von Ruthenium(lll)chlorid Hydrat (440 mg, 2.12 mmol, 0.003 equiv) und Natriummetaperiodat (132.2 g, 0.62 mol) in Wasser (1.5 I) wird 45 min gerührt und bei einer Temperatur von 20-250C über einen Zeitraum von 35 min zu einer Suspension des Rohprodukts aus Stufe b (140 g) in einer Mischung aus Acetonitril (0.6 I) und gesättigter wässriger Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (0.3 I) gegeben. Während der Zugabe wird der pH-Wert der Suspension durch kontinuierliche Zugabe von zusätzlicher gesättigter wässriger Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (1.0 l)zwischen 6.9 and 7.3 gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 200C gerührt, der pH-Wert mit 1 M Salzsäure auf 6.4 eingestellt und dann wird eine weitere Stunde weitergerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und schließlich 2 Stunden mit Wasser (1.5 I) gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser (3 x 0.1 I) gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 87.4 g (51.3 %, über zwei Stufen) 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.45 (s, 9H); 1.52 (s, 6H); 2.27 (t, J = 6.60 Hz, 2H); 4.68 (t, J = 6.60 Hz, 2H). Die Verwendung einer gepufferten (Dinatriumhydrogenphosphat) Umgebung ist optional, wird aber bevorzugt. Mögliche Alternativen zu Dinatriumhydrogenphosphat wären etwa Natriumphosphat, Natrium- und /oder Kaliumbicarbonat, Natrium- und/oder Kaliumcarbonat oder Natrium- und/oder Kaliumhydroxid. Mögliche alternative Ruthenium-Quellen umfassen beispielsweise Ruthenium(VIII)tetroxid, Ruthenium(IV)oxid, Ruthenium(lll)bromid, Ruthenium(lll)iodid (wasserfrei oder Hydrate) und Perruthenate (Ru(VII)). An Stelle von Natriummetaperiodat können alternativ beispielsweise auch Kaliumpermanganat oder Oxon verwendet werden.A solution of ruthenium (III) chloride hydrate (440 mg, 2.12 mmol, 0.003 equiv) and sodium metaperiodate (132.2 g, 0.62 mol) in water (1.5 L) is stirred for 45 min and at a temperature of 20-25 0 C over a Period of 35 min to a suspension of the crude product from stage b (140 g) in a mixture of acetonitrile (0.6 l) and saturated aqueous solution of disodium hydrogen phosphate (0.3 l). During the addition, the pH of the suspension is maintained between 6.9 and 7.3 by continuous addition of additional saturated aqueous solution of disodium hydrogen phosphate (1.0 L). After completion of the addition, the reaction mixture is stirred for 1 hour at 20 0 C, the pH is adjusted to 6.4 with 1 M hydrochloric acid and then stirring is continued for a further hour. The solid is collected by filtration, washed with water (3 x 100 ml) and finally stirred with water (1.5 l) for 2 hours. The crystals are isolated by filtration, washed with water (3 × 0.1 I) and dried at 50 ° C. Yield: 87.4 g (51.3%, over two steps) 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.45 (s, 9H); 1.52 (s, 6H); 2.27 (t, J = 6.60 Hz, 2H); 4.68 (t, J = 6.60 Hz, 2H). The use of a buffered (disodium hydrogen phosphate) environment is optional, but is preferred. Possible alternatives to disodium hydrogen phosphate would be, for example, sodium phosphate, sodium and / or potassium bicarbonate, sodium and / or potassium carbonate or sodium and / or potassium hydroxide. Possible alternative ruthenium sources include, for example, ruthenium (VIII) tetroxide, ruthenium (IV) oxide, ruthenium (III) bromide, ruthenium (III) iodide (anhydrous or hydrates) and perruthenates (Ru (VII)). Alternatively, potassium permanganate or oxone may alternatively be used instead of sodium metaperiodate.
Herstellung der Endprodukte:Production of final products:
Beispiel 1example 1
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamidN- (3 - {(R) -2- [3- (5-Cyanoindol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide
a. N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cvano-indol-1-vπ-1 ,1-dimethyl-propylaminol-1-hvdroxy-ethyl)- phenvP-dibenzolsulfonamid a. N- (3 - {(R) -2- [3- (5-Cyanophenyl-1-vinyl-1, 1-dimethylpropylaminol-1-hydroxyethyl) -phenvP-dibenzoylsulfonamide
Eine Mischung aus 822 mg (1.98 mmol) N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfon- amid (Baustein II) und 450 mg (1.98 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-cyano-indolA mixture of 822 mg (1.98 mmol) of N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide (building block II) and 450 mg (1.98 mmol) of 1- (3-amino-3-methyl-butyl) -5-cyano-indole
(freie Base aus Baustein III) wird 2 Stunden auf 1200C erhitzt. Danach wird das(free base from building block III) is heated at 120 ° C. for 2 hours. After that it will be
Reaktionsgemisch an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0 -» 88:12) chromatographiert.Reaction mixture on silica gel (DCM / methanol = 100: 0 - »88:12) chromatographed.
Ausbeute: 740 mg (58 % der Theorie) C34H34N4O5S2 (642.79)Yield: 740 mg (58% of theory) C 34 H 34 N 4 O 5 S 2 (642.79)
Massenspektrum: (M+H)+ = 643Mass spectrum: (M + H) + = 643
Rf = 0.61 (Kieselgel; DCM/Methanol = 9:1 )Rf = 0.61 (silica gel, DCM / methanol = 9: 1)
b. N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cvano-indol-1 -yl)-1.1 -dimethyl-propylaminol-1 -hvdroxy-ethyl)- phenvD-benzolsulfonamid 700 mg (1.09 mmol) N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-dibenzolsulfonamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 10 ml 4N Natronlauge versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert die Reaktionslösung anschließend mit TFA. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel (DCM/Methanol/NH4OH = 100:0:0 -» 85:15:0.1 ) chromatographiert. Ausbeute: 440 mg (80 % der Theorie) C28H30N4O3S (502.63) Massenspektrum: (M+H)+ = 503 Rf = 0.47 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 90:10:0.1 )b. N- (3 - {(R) -2- [3- (5-cyanophenyl) -1,1-dimethylpropylaminol-1-hydroxy-ethyl) -phenvD-benzenesulfonamide 700 mg (1.09 mmol) of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-cyanoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl ) -Dibenzolsulfonamid are dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 10 ml of 4N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature and then the reaction solution is neutralized with TFA. After removal of the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (DCM / methanol / NH 4 OH = 100: 0: 0 -> 85: 15: 0.1). Yield: 440 mg (80% of theory) C 28 H 30 N 4 O 3 S (502.63) Mass spectrum: (M + H) + = 503 R f = 0.47 (silica gel; DCM / methanol / NH 4 OH = 90:10 : 0.1)
Beispiel 2Example 2
N-[3-((R)-2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[5-(tetrazol-5-yl)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamidN- [3 - ((R) -2- {1,1-dimethyl-3- [5- (tetrazol-5-yl) -indol-1-yl] -propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -phenyl ] benzenesulfonamide
150 mg (0.30 mmol) N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 1 ) werden in 5 ml Toluol gelöst und mit 98 μl (0.36 mmol) Tributylzinnazid versetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es werden nochmals 164 μl (0.6 mmol) Tributylzinnazid zugegeben. Man erhitzt weitere 36 Stunden zum Rückfluss. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (DCM/Methanol/NH4OH = 100:0:0 -» 70:30:0.3) chromatographiert. Ausbeute: 102 mg (63 % der Theorie) C28H3IN7O3S (545.66) Massenspektrum: (M+H)+ = 546150 mg (0.30 mmol) of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-cyanoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl ) -benzenesulfonamide (Example 1) are dissolved in 5 ml of toluene and treated with 98 .mu.l (0.36 mmol) tributyltin azide. Subsequently, the reaction solution is heated to reflux for 18 hours. A further 164 μl (0.6 mmol) of tributyltin azide are added. The mixture is refluxed for a further 36 hours. Thereafter, the solvent is removed in vacuo and the residue on silica gel (DCM / methanol / NH 4 OH = 100: 0: 0 -> 70: 30: 0.3) chromatographed. Yield: 102 mg (63% of theory) C 28 H 3 IN 7 O 3 S (545.66) Mass spectrum: (M + H) + = 546
Rf = 0.51 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 80:20:0.1 )R f = 0.51 (silica gel, DCM / methanol / NH 4 OH = 80: 20: 0.1)
Beispiel 3Example 3
1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester Methyl 1- {3- [2- [3- (phenylsulfonylamino) phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylate
154 mg (0.46 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Baustein I) und 125 mg (0.48 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5- carbonsäure-methylester (Baustein IV) werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 4 Tropfen Triethylamin versetzt. Die Reaktionslösung wird 17 Stunden auf 800C erhitzt. Dann kühlt man auf 00C und gibt über einen Zeitraum von 2.5 Stunden portionsweise 140 mg (3.7 mmol) Natriumborhydrid zu. Man rührt noch eine Stunden bei 00C und gießt die Reaktionslösung danach in eine Mischung aus 20 ml gesättiger, wässriger Kaliumcarbonatlösung und 50 ml Essigester. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0:0 -» 9:1 ) chromatographiert. Ausbeute: 107 mg (44 % der Theorie) C29H33N3O5S (535.66) Massenspektrum: (M+H)+ = 536 Rf = 0.39 (Kieselgel; DCM/Methanol = 9:1 )154 mg (0.46 mmol) of N- [3- (2-ethoxy-2-hydroxyacetyl) -phenyl] -benzenesulfonamide (building block I) and 125 mg (0.48 mmol) of 1- (3-amino-3-methyl-butyl) - Indole-5-carboxylic acid methyl ester (Building Block IV) are dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 4 drops of triethylamine. The reaction solution is heated to 80 ° C. for 17 hours. Then it is cooled to 0 0 C and are added over a period of 2.5 hours in portions 140 mg (3.7 mmol) of sodium borohydride. The mixture is stirred for a further hour at 0 0 C and the reaction solution is then poured into a mixture of 20 ml of saturated aqueous potassium carbonate solution and 50 ml of ethyl acetate. After separating the organic phase, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated, aqueous common salt solution and dried over sodium sulfate. Thereafter, the solvent is removed in vacuo and the residue on silica gel (DCM / methanol = 100: 0: 0 -> 9: 1) chromatographed. Yield: 107 mg (44% of theory) C 29 H 33 N 3 O 5 S (535.66) Mass spectrum: (M + H) + = 536 R f = 0.39 (silica gel; DCM / methanol = 9: 1)
Beispiel 4Example 4
1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat1- {3- [2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
80 mg (0.15 mmol) 1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester (Beispiel 3) werden in 1 ml DMF gelöst und mit 1 ml 2 N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Man rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man nochmals 1 ml 2 N Lithiumhydroxidlösung sowie 100 mg (2.38 mol) Lithiumhydroxid-monohydrat zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionslösung mit TFA angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehr- phase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromato- graphiert.80 mg (0.15 mmol) of methyl 1- {3- [2- [3- (phenylsulfonylamino) phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylate (Example 3) are dissolved in 1 ml of DMF and treated with 1 ml of 2 N lithium hydroxide solution. It is stirred for 2 days at room temperature. Subsequently, another 1 ml of 2 N lithium hydroxide solution and 100 mg (2.38 mol) of lithium hydroxide monohydrate and stirred for 5 hours at room temperature. Thereafter, the reaction solution is acidified with TFA and the solvent removed in vacuo. The residue is chromatographed on Varian Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0].
Ausbeute: 65 mg (69 % der Theorie)Yield: 65 mg (69% of theory)
C28H3I N3O5S x C2HF3O2 (635.65)C 28 H 3 IN 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (635.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 522Mass spectrum: (M + H) + = 522
Rf = 0.35 (Kieselgel; DCM/Methanol/Eisessig = 9:1 :0.1 )Rf = 0.35 (silica gel, DCM / methanol / glacial acetic acid = 9: 1: 0.1)
Beispiel 5Example 5
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester-hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid (Baustein II) mit 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-indol-5-carbonsäure- methylester (Baustein IV), anschließende Umsetzung mit Natriumhydroxidlösung (1 Stunde) und Ansäuerung mit TFA. Ausbeute: 55 % der Theorie C29H33N3O5S x C2HF3O2 (649.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 536 Retentionszeit (Methode 1 ): 3.82 min Prepared analogously to Example 1 by reacting N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide (building block II) with methyl 1- (3-amino-3-methylbutyl) -indole-5-carboxylate (building block IV), followed by reaction with sodium hydroxide solution (1 hour) and acidification with TFA. Yield: 55% of theory C 29 H 33 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (649.68) Mass spectrum: (M + H) + = 536 retention time (Method 1): 3.82 min
Beispiel 6 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetatExample 6 1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
x CF3COOH Hergestellt analog Beispiel 4 durch Verseifung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure- methylester-hydrotrifluoracetat (Beispiel 5) mit Natronlauge (17 Stunden) und Ansäuern mit TFA. Ausbeute: 53 % der Theorie x CF 3 COOH Prepared analogously to Example 4 by saponification of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole 5-Carbonsäure- methyl ester hydrotrifluoroacetate (Example 5) with sodium hydroxide solution (17 hours) and acidification with TFA. Yield: 53% of theory
C28H3I N3O5S x C2HF3O2 (635.65) Massenspektrum: (M+H)+ = 522 Retentionszeit (Methode 1 ): 8.67 min Enantiomerenüberschuss (Methode 3): 97.9 %eeC 28 H 3 IN 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (635.65) Mass spectrum: (M + H) + = 522 retention time (Method 1): 8.67 min enantiomeric excess (Method 3): 97.9% ee
Die freie Base (Zwitterion; 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure) wird aus einer wässrigen Lösung von 1 -{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat hergestellt durch Einstellung des pH-Wertes mit Natronlauge auf pH 7.6. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.The free base (zwitterion; 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid ) is prepared from an aqueous solution of 1 - {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5- carboxylic acid hydrotrifluoroacetate prepared by adjusting the pH to 7.6 with sodium hydroxide solution. The precipitate is then filtered off, washed with water and dried in a vacuum oven.
Beispiel 7Example 7
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-I H-indol-δ-carbonsäure-isopropylester-hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl-1H-indole-δ-carboxylic acid isopropyl ester hydrotrifluoroacetate
240 mg (0.36 mmol) 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylester (Beispiel 5) werden in 5 ml 2-Propanol gelöst und mit 19 mg (0.36 mmol) Natriummethoxid versetzt. Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur und säuert anschließend unter Eiskühlung mit TFA an. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 88 mg (37 % der Theorie) C31H37N3O5S x C2HF3O2 (677.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 564 Retentionszeit HPLC-MS: 3.42 min240 mg (0.36 mmol) of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid Methyl ester (Example 5) are dissolved in 5 ml of 2-propanol and treated with 19 mg (0.36 mmol) of sodium methoxide. The mixture is stirred for 17 hours at room temperature and then acidified with TFA with ice cooling. The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 88 mg (37% of theory) C31H37N3O5S x C 2 HF 3 O 2 (677.73) Mass spectrum: (M + H) + = 564 retention time HPLC-MS: 3.42 min
Beispiel 8Example 8
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-butylester-hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid butyl ester hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 7 durch Umsetzung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure- methylester mit Natriummethoxid in n-Butanol.Prepared analogously to Example 7 by reacting 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole 5-carboxylic acid methyl ester with sodium methoxide in n-butanol.
Ausbeute: 31 % der TheorieYield: 31% of theory
C32H39N3O5S x C2HF3O2 (691.76)C 32 H 39 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (691.76)
Massenspektrum: (M+H)+ = 578 Retentionszeit (Methode 1 ): 3.62 minMass spectrum: (M + H) + = 578 retention time (Method 1): 3.62 min
Beispiel 9Example 9
N-(3-{(R)-2-[3-(5-(Methylsulfanyl)-indol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- (3 - {(R) -2- [3- (5- (methylsulfanyl) -indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid (Baustein I) mit 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-(methylsulfanyl)- indol (freie Base aus Baustein V), anschließende Umsetzung mit Natriumhydroxidlösung (1.5 Stunde) und Ansäuerung mit TFA. Ausbeute: 20 % der TheoriePrepared analogously to Example 1 by reacting N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide (Building Block I) with 1- (3-amino-3-methylbutyl) -5- (methylsulfanyl) -indole (free Base from building block V), followed by reaction with sodium hydroxide solution (1.5 hours) and acidification with TFA. Yield: 20% of theory
C28H33N3O3S2 x C2HF3O2 (637.73)C28H33N3O3S2 x C 2 HF 3 O 2 (637.73)
Massenspektrum: (M+H)+ = 524Mass spectrum: (M + H) + = 524
Rf = 0.37 (Kieselgel; DCM/Methanol/aq. NH3 = 95:5:0.1 ) Beispiel 10Rf = 0.37 (silica gel, DCM / methanol / aq. NH 3 = 95: 5: 0.1) Example 10
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-ethylester-hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 7 durch Umsetzung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure- methylester mit Natriumhydroxid in Ethanol.Prepared analogously to Example 7 by reacting 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole 5-carboxylic acid methyl ester with sodium hydroxide in ethanol.
Ausbeute: 31 % der TheorieYield: 31% of theory
C30H35N3O5S (549.68); C30H35N3O5S x C2HF3O2 (663.71 )C 30 H 35 N 3 O 5 S (549.68); C 30 H 35 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (663.71)
Massenspektrum: (M+H)+ = 550Mass spectrum: (M + H) + = 550
Retentionszeit (Methode 1 ): 3.00 minRetention time (method 1): 3.00 min
Beispiele 11-17 (Tabelle 2)Examples 11-17 (Table 2)
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Epoxidringöffnung mit dem entsprechenden Aminoindol (Bausteine VI-IX) aus N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid (Baustein II) und anschließende basische Benzolsulfonylabspaltung. Die Verbindungen werden als freie Basen oder Hydrotrifluoracetat-Salze hergestellt.Prepared analogously to Example 1 by epoxide ring opening with the corresponding aminoindole (building blocks VI-IX) from N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide (building block II) and subsequent basic benzenesulfonyl cleavage. The compounds are prepared as free bases or hydrotrifluoroacetate salts.
Beispiel 18 Example 18
N-[3-(2-{1,1-Dimethyl-3-[5-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-indol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- [3- (2- {1,1-dimethyl-3- [5- (5-oxo-2,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -indole-1-yl ] - propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 3 durch reduktive Aminierung von N-[3-(2-Ethoxy-2- hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Baustein I) und 3-[1-(3-Amino-3-methyl- butyl)-1/-/-indol-5-yl]-2/-/-[1 ,2,4]oxadiazol-5-on-hydrotrifluoracetat (Baustein IX). Das Produkt wird an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 59 % der Theorie Prepared analogously to Example 3 by reductive amination of N- [3- (2-ethoxy-2-hydroxyacetyl) -phenyl] -benzenesulfonamide (building block I) and 3- [1- (3-amino-3-methyl-butyl) -1 / - / - indol-5-yl] -2 / - / - [1,2,4] oxadiazol-5-one hydrotrifluoroacetate (building block IX). The product is chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 - »100: 0]. Yield: 59% of theory
C29H3I N5O5S x CF3CO2H (675.68)C 29 H 3 IN 5 O 5 S x CF 3 CO 2 H (675.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 562Mass spectrum: (M + H) + = 562
Rf = 0.27 (Kieselgel; DCM/Methanol/NH4OH = 90:10:0.1 )Rf = 0.27 (silica gel, DCM / methanol / NH 4 OH = 90: 10: 0.1)
Beispiel 19Example 19
N-[3-((R)-1-Hydroxy-2-{3-[5-(2-methansulfonyl-acetyl)-indol-1-yl]-1,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- [3 - ((R) -1-hydroxy-2- {3- [5- (2-methanesulfonyl-acetyl) -indol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino} -ethyl) -phenyl ] -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid (Baustein I) mit 1-[1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yl]-2- methansulfonyl-ethanon (Baustein X), anschließende Umsetzung mit 4NPrepared analogously to Example 1 by reacting N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide (Building Block I) with 1- [1- (3-amino-3-methylbutyl) -1H-indole-5 -yl] -2-methanesulfonyl-ethanone (building block X), followed by reaction with 4N
Natriumhydroxidlösung (zwei Stunden bei RT). Nach Ansäuern mit TFA wird anSodium hydroxide solution (two hours at RT). After acidification with TFA is on
Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90
-> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: (99 % der Theorie)-> 100: 0] chromatographed. Yield: (99% of theory)
C30H35N3O6S2 x C2HF3O2 (711.77)C 30 H 35 N 3 O 6 S 2 x C 2 HF 3 O 2 (711.77)
Massenspektrum: (M+H)+ = 598 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.59 minMass spectrum: (M + H) + = 598 Retention time (method 1): 2.59 min
Beispiel 20Example 20
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyO-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- (3 - {(R) -2- [3- (5-Amino-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl-benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-nitro-indol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 13; 200 mg, 0.31 mmol) in 5 ml Essigester und 5 ml Methanol wird Raney-Ni (40 mg) gegeben. Das Reaktions- gemisch wird 7 Stunden bei RT unter 3 bar Wasserstoff gerührt. Das Raney-Ni wird abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 155 mg (68 % der Theorie) C27H32N4O3S x 2C2HF3O2 (726.81 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 493 Rf = 0.33 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )To a solution of N- (3 - {(R) -2- [1,1-dimethyl-3- (5-nitro-indol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide (Example 13, 200 mg, 0.31 mmol) in 5 mL of ethyl acetate and 5 mL of methanol is added Raney Ni (40 mg). The reaction mixture is stirred for 7 hours at RT under 3 bar of hydrogen. The Raney Ni is filtered off and the filtrate is freed from the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 155 mg (68% of theory) C 27 H 32 N 4 O 3 S x 2C 2 HF 3 O 2 (726.81) Mass spectrum: (M + H) + = 493 R f = 0.33 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
Die freie Base (N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid) wird wie folgt hergestellt: Eine Mischung aus N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat) in Chloroform und gesättigter Natrium- carbonatlösung wird 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.The free base (N- (3 - {(R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - benzenesulfonamide) is prepared as follows: A mixture of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-amino-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy- ethyl} - phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate) in chloroform and saturated sodium carbonate solution is stirred for 10 minutes. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.
Beispiel 21Example 21
21. A: N-(3-{(R)-2-[1,1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat 21. A: N- (3 - {(R) -2- [1,1-dimethyl-3- (5-ureido-indol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
21.B: N-(1 -{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-acetamid-hydrotrifluoracetat21.B: N- (1 - {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-yne yl) acetamide hydrotrifluoroacetate
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 3.5 ml Essigsäure und 3.5 ml Wasser gelöst. Anschließend wird Kaliumcyanat (36.2 mg, 0.45 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Es werden zwei Verbindungen isoliert.The free base of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (free base from Example 20, 100 mg, 0.20 mmol) is dissolved in 3.5 ml of acetic acid and 3.5 ml of water. Then potassium cyanate (36.2 mg, 0.45 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at RT for 3 hours, the solvent is removed in vacuo and chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Two compounds are isolated.
21.A: N-(3-((R)-2-[1.1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-vn-propylaminol-1-hvdroxy-ethyl)- phenvO-benzolsulfonamid-hvdrotrifluoracetat Ausbeute: 60 mg (45 % der Theorie) C28H33N5O4S x C2HF3O2 (649.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 536 Rf = 0.34 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )21.A: N- (3 - ((R) -2- [1,1-Dimethyl-3- (5-ureido-indol-1-vn-propylaminol-1-hydroxyethyl) -phenvO-benzenesulfonamide-hdrr-trifluoroacetate. 60 mg (45% of theory) C 28 H 33 N 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (649.68) Mass spectrum: (M + H) + = 536 R f = 0.34 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
21.B: N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3- methyl-butyl)-1 H-indol-5-yl)-acetamid-hvdrotrifluoracetat Ausbeute: 30 mg (23 % der Theorie) C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 53521.B: N- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl-2-hydroxy-ethylaminol-3-methyl-butyl) -1H-indol-5-yl] acetamide hvdrotrifluoracetat yield: 30 mg (23% of theory) C 29 H 34 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (648.69) mass spectrum: (M + H) + = 535
Rf = 0.40 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 ) Beispiel 22Rf = 0.40 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1) Example 22
N-[3-((R)-2-{3-[5-(3-Hexyl-ureido)-indol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- [3 - ((R) -2- {3- [5- (3-Hexyl-ureido) -indol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -phenyl ] -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 3 ml THF gelöst und mit Hexylisocyanat (32.3 μl, 0.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei RT gerührt, dasThe free base of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (free base from Example 20, 100 mg, 0.20 mmol) is dissolved in 3 ml of THF, and hexyl isocyanate (32.3 μl, 0.22 mmol) is added. The reaction mixture is stirred for 18 hours at RT, the
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehr- phase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromato- graphiert.Solvent in vacuo and the residue on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0] chromatographed.
Ausbeute: 50 mg (34 % der Theorie) C34H45N5O4S x C2HF3O2 (733.84) Massenspektrum: (M+H)+ = 620 Rf = 0.18 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )Yield: 50 mg (34% of theory) C 34 H 45 N 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (733.84) Mass spectrum: (M + H) + = 620 R f = 0.18 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 23 N-[3-((R)-2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[5-(3-phenyl-ureido)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatExample 23 N- [3 - ((R) -2- {1,1-Dimethyl-3- [5- (3-phenylureido) indole-1-yl] -propylamino} -1-hydroxyethyl) phenyl] -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 3 ml THF gelöst und anschließend mit Phenyliso- cyanat (24 μl, 0.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 30 mg (20 % der Theorie) C34H37N5O4S x C2HF3O2 (725.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 612The free base of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (free base from Example 20, 100 mg, 0.20 mmol) is dissolved in 3 ml of THF and then treated with phenyl isocyanate (24 .mu.l, 0.22 mmol). The reaction mixture is stirred for 5 hours at RT stirred, the solvent removed in vacuo and chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 30 mg (20% of theory) C 34 H 37 N 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (725.78) Mass spectrum: (M + H) + = 612
Rf = 0.15 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )Rf = 0.15 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 24Example 24
N-(3-f(R)-1-Hvdroxy-2-r3-(5-methansulfonylamino-indol-1-yl)-1,1-dimethyl- propylaminoi-ethvD-phenvD-benzolsulfonamid-hvdrotrifluoracetatN- (3-f (R) -1-hydroxy-2-r3- (5-methanesulfonylamino-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino-ethvD-phenvD-benzenesulfonamide-hvdrotrifluoroacetate
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) wird in 5 ml DCM gelöst. Anschließend wird Pyridin (20 μl, 0.24 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C abgekühlt. Methan- sulfonsäurechlorid (16 μl, 0.20 mmol) wird zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 65 mg (56 % der Theorie) C28H34N4O5S2 x C2HF3O2 (684.75) Massenspektrum: (M+H)+ = 571 Rf = 0.20 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )The free base of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (free base from Example 20, 100 mg, 0.20 mmol) is dissolved in 5 mL DCM. Subsequently, pyridine (20 μl, 0.24 mmol) is added. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (16 μl, 0.20 mmol) is added. After 18 hours stirring at RT the solvent was removed in vacuo and the residue chromatographed on Microsorb C18-reverse-phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (12:13% TFA) = 10:90 ■ * 100: 0] is chromatographed. Yield: 65 mg (56% of theory) C 28 H 34 N 4 O 5 S 2 × C 2 HF 3 O 2 (684.75) Mass spectrum: (M + H) + = 571 R f = 0.20 (silica gel; DCM / methanol / Ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 25Example 25
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-hexansäure-amid-hydrotrifluoracetatN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indol-5-yl) -hexanoic acid amide hydrotrifluoroacetate
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol), Hexancarbonsäure (24 mg, 0.24 mmol) und DIPEA (69 μl, 0.41 mmol) werden in 3 ml THF gelöst. Anschließend werden HOBt (27.4 mg, 0.20 mmol) und TBTU (71.7 mg, 0.22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 100 mg (70 % der Theorie) C33H42N4O4S x C2HF3O2 (704.80) Massenspektrum: (M+H)+ = 591 Rf = 0.20 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 ) The free base of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (free base from Example 20, 100 mg, 0.20 mmol), hexanecarboxylic acid (24 mg, 0.24 mmol) and DIPEA (69 μL, 0.41 mmol) are dissolved in 3 mL of THF. Then HOBt (27.4 mg, 0.20 mmol) and TBTU (71.7 mg, 0.22 mmol) are added. The reaction mixture is stirred at RT for 2 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 100 mg (70% of theory) C 33 H 42 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (704.80) Mass spectrum: (M + H) + = 591 Rf = 0:20 (silica gel; DCM / methanol / ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 26 N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-cyclopropancarbonsäure-amid-hydrotrifluoracetatExample 26 N- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indol-5-yl) -cyclopropane-amide hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 25 durch Amidknüpfung mit Cyclopropancarbonsäure. Ausbeute: 95 mg (69 % der Theorie) C31 H36N4O4S x C2HF3O2 (674.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 561 Rf = 0.20 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )Prepared analogously to Example 25 by amide linkage with cyclopropane carboxylic acid. Yield: 95 mg (69% of theory) C31 H 36 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (674.73) Mass spectrum: (M + H) + = 561 Rf = 0:20 (silica gel; DCM / methanol / ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 27 N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-benzyloxy-acetamidhydrotrifluoracetatExample 27 N- (1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indol-5-yl) -2-benzyloxy-acetamidhydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 25 durch Amidknüpfung mit Benzyloxyessigsäure. Ausbeute: 65 mg (42 % der Theorie)Prepared analogously to Example 25 by amide linkage with benzyloxyacetic acid. Yield: 65 mg (42% of theory)
C36H40N4O5S x C2HF3O2 (754.82)C 36 H 40 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (754.82)
Massenspektrum: (M+H)+ = 641Mass spectrum: (M + H) + = 641
Rf = 0.12 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )R f = 0.12 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 28Example 28
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-cyano-acetamid-hydrotrifluoracetatN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indol-5-yl) -2 cyano-acetamide hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 25 durch Amidknüpfung mit Cyanoessigsäure. Ausbeute: 50 mg (37 % der Theorie) C30H33N5O4S x C2HF3O2 (673.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 560 Rf = 0.11 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 ) Prepared analogously to Example 25 by Amidknüpfung with cyanoacetic acid. Yield: 50 mg (37% of theory) C 30 H 33 N 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (673.70) Mass spectrum: (M + H) + = 560 R f = 0.11 (silica gel; DCM / methanol / Ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 29Example 29
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-(2S,3S)-2-amino-3-methyl-pentansäure-amid- hydroformiatN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indol-5-yl) - ( 2S, 3S) -2-amino-3-methyl-pentanoic acid amide hydroformate
a. [(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3- methyl-butyl)-1/-/-indol-5-ylcarbamoyl)-2-methyl-butyll-carbaminsäure-benzylester- hydroformiat Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base vom Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol), N-(Benzyloxycarbonyl)-L-isoleucin (Cbz-L-Isoleucin) (53 mg, 0.20 mmol) und DIPEA (69 μl, 0.41 mmol) werden in 3 ml THF gelöst. Anschließend werden HOBt (27.4 mg, 0.20 mmol) und TBTU (71.7 mg, 0.22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei RT gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Chromolith C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Ameisensäure )/Wasser (0.1 % Ameisensäure) = 10:90 -» 90:10] chromatographiert. Ausbeute: 106 mg (71 % der Theorie) C4IH49N5O6S x HCO2H (785.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 740 Rf = 0.53 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )a. [(1S, 2S) -1- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl-2-hydroxy-ethylaminol-3-methylbutyl) -1 / - / - indole -5-ylcarbamoyl) -2-methyl-butyl-carbamic acid benzyl ester hydroformate The free base of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-amino-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (free base from Example 20, 100 mg, 0.20 mmol), N- (benzyloxycarbonyl) -L-isoleucine (Cbz-L-isoleucine) (53 mg, 0.20 mmol) and DIPEA (69 μl, 0.41 mmol) are dissolved in 3 ml of THF. Subsequently, HOBt (27.4 mg, 0.20 mmol) and TBTU (71.7 mg, 0.22 mmol) are added. added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at RT. Thereafter, the solvent is removed in vacuo and the residue chromatographed on Chromolith C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% formic acid) / water (0.1% formic acid) = 10:90 -> 90:10]. Yield: 106 mg (71% of theory) C 4 H 49 N 5 O 6 S x HCO 2 H (785.95) Mass spectrum: (M + H) + = 740 R f = 0.53 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
b. N-(1-{3-r(R)-2-r3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl- butyl)-1 H-indol-5-yl)-(2S13S)-2-Amino-3-methyl-pentansäure-amid-hvdroformiat Zu einer Lösung von [(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-indol-5-ylcarbamoyl)-2-methyl-butyl]- carbaminsäure-benzylester-hydroformiat (106 mg, 0.14 mmol) in 7 ml Methanol werden 10% Palladium auf Kohle (20 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei RT unter 3 bar Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat in Vacuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 60 mg (64 % der Theorie) C33H43N5O4S x HCO2H (651.82) Massenspektrum: (M+H)+ = 606b. N- (1- {3-r (R) -2-R3- (phenylsulfonylamino) -phenyll-2-Hydroxy-ethylamino-3-methyl-butyl) -1H-indol-5-yl) - (2S 3S 1 ) -2-Amino-3-methyl-pentanoic acid amide hydroformate To a solution of [(1S, 2S) -1- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indol-5-ylcarbamoyl) -2-methylbutyl] -carbamic acid benzyl ester hydroformate (106 mg, 0.14 mmol) in 7 ml of methanol becomes 10% Palladium on carbon (20 mg). The reaction mixture is stirred for 2 hours at RT under 3 bar hydrogen atmosphere. Thereafter, the catalyst is filtered off with suction and the filtrate is freed from the solvent in vacuo. Yield: 60 mg (64% of theory) C 33 H 43 N 5 O 4 S x HCO 2 H (651.82) Mass spectrum: (M + H) + = 606
Rf = 0.49 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )Rf = 0.49 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
Beispiel 30Example 30
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-(2S)-2-amino-3-methyl-buttersäure-amid- hydroformiatN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indol-5-yl) - ( 2S) -2-amino-3-methyl-butyric acid amide hydroformate
Hergestellt analog Beispiel 29 durch Amidknüpfung mit N-(Benzyloxycarbonyl)-L- valin (Cbz-L-Valin). Ausbeute: 62 mg (76 % der Theorie) C32H41 N5O4S x HCO2H (637.79) Massenspektrum: (M+H)+ = 592 Rf = 0.47 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )Prepared analogously to Example 29 by amide linkage with N- (benzyloxycarbonyl) -L-valine (Cbz-L-valine). Yield: 62 mg (76% of theory) C32H41 N 5 O 4 S x HCO 2 H (637.79) Mass spectrum: (M + H) + = 592 R f = 0.47 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
Beispiel 31Example 31
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-(2S)-2-amino-propionsäure-amid-hydroformiatN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indol-5-yl) - ( 2S) -2-amino-propionic acid amide hydroformate
Hergestellt analog Beispiel 29 durch Amidknüpfung mit N-(Benzyloxycarbonyl)-L- alanin (Cbz-L-Alanin).Prepared analogously to Example 29 by amide bonding with N- (benzyloxycarbonyl) -L-alanine (Cbz-L-alanine).
Ausbeute: 78 mg (89 % der Theorie)Yield: 78 mg (89% of theory)
C30H37N5O4S x HCO2H (609.72)C 30 H 37 N 5 O 4 S x HCO 2 H (609.72)
Massenspektrum: (M+H)+ = 564Mass spectrum: (M + H) + = 564
Rf = 0.27 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )R f = 0.27 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
Beispiel 32Example 32
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-amid-hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid amide hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei RT gerührt und DIPEA (51 mg, 0.39 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von Ammoniak in Dioxan (0.5M; 10 ml, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 20 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 71 mg (72 % der Theorie) C28H32N4O4S x C2HF3O2 (634.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 521 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.30 min To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate (Example 6: 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml of DMF are added EDCI (75 mg, 0.39 mmol) and HOBt (49 mg, 0.36 mmol). The reaction mixture is then stirred at RT for 40 minutes and DIPEA (51 mg, 0.39 mmol) is added. After stirring at RT for 10 minutes, a solution of ammonia in dioxane (0.5M, 10 ml, 5.0 mmol) is added. After stirring at RT for 20 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 71 mg (72% of theory) C 28 H 32 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (634.67) Mass spectrum: (M + H) + = 521 retention time (Method 1): 2.30 min
Beispiel 33Example 33
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-methylamid-hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid methylamide hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei RT gerührt und mit DIPEA (66 μl, 0.39 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von Methylamin in THF (2.0M; 2.5 ml, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 48 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -» 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 65 mg (64 % der Theorie) C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 535 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.39 min To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate (Example 6: 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml of DMF are added EDCI (75 mg, 0.39 mmol) and HOBt (49 mg, 0.36 mmol). The reaction mixture is then stirred at RT for 60 minutes and treated with DIPEA (66 μl, 0.39 mmol). After stirring at RT for 10 minutes, a solution of methylamine in THF (2.0M, 2.5 ml, 5.0 mmol) is added. After stirring at RT for 48 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 65 mg (64% of theory) C 29 H 34 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (648.69) Mass spectrum: (M + H) + = 535 retention time (Method 1): 2.39 min
Beispiel 34 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-dimethylamidExample 34 1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid dimethylamide
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei RT gerührt und mit DIPEA (66 μl, 0.39 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von Dimethylamin in THF (2.0M; 2.5 ml, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 22 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Nach Gefriertrocknung wird das Salz in Essigester mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung in die Base überführt. Ausbeute: 58 mg (67 % der Theorie) C30H36N4O4S (548.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 549 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.51 min To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-δ-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate (Example 6: 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml of DMF are added EDCI (75 mg, 0.39 mmol) and HOBt (49 mg, 0.36 mmol). The reaction mixture is then stirred at RT for 60 minutes and treated with DIPEA (66 μl, 0.39 mmol). After stirring at RT for 10 minutes, a solution of dimethylamine in THF (2.0M, 2.5 ml, 5.0 mmol) is added. After stirring at RT for 22 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. After freeze-drying, the salt is converted into the base in ethyl acetate with semisaturated sodium bicarbonate solution. Yield: 58 mg (67% of theory) C 30 H 36 N 4 O 4 S (548.70) Mass spectrum: (M + H) + = 549 retention time (method 1): 2.51 min
Beispiel 35Example 35
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-N-cyano-I H-indol-δ-carbonsäure-amid-hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl-N-cyano-1H-indole-δ-carboxylic acid amide -hydrotrifluoracetat
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml DMF werden EDCI (75 mg, 0.39 mmol) und HOBt (49 mg, 0.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei RT gerührt und danach mit DIPEA (66 μl, 0.39 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wird Cyanamid (210 mg, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 22 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 52 mg (50 % der Theorie) C29H3IN5O4S x C2HF3O2 (659.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 546 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.56 min To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate (Example 6: 100 mg, 0.16 mmol) in 2 ml of DMF are added EDCI (75 mg, 0.39 mmol) and HOBt (49 mg, 0.36 mmol). Subsequently, the reaction mixture is stirred for 60 minutes at RT and then treated with DIPEA (66 .mu.l, 0.39 mmol). After stirring for 10 minutes at RT, cyanamide (210 mg, 5.0 mmol) is added. After stirring at RT for 22 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 52 mg (50% of theory) C 29 H 3 IN 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (659.68) Mass spectrum: (M + H) + = 546 retention time (Method 1): 2.56 min
Beispiele 36-54 (Tabelle 3) Hergestellt analog Beispiel 35 durch Amidknüpfung mit dem entsprechenden substituierten Amin (siehe Rb-Gruppe in Tabelle 3).Examples 36-54 (Table 3) Prepared analogously to Example 35 by amide linkage with the corresponding substituted amine (see Rb group in Table 3).
Beispiel 55Example 55
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-(5-methyl-2 -oxo-[1, 3]dioxol-4-ylmethyl)ester- hydrotrifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid (5-methyl) 2 -oxo- [1,3] dioxol-4-ylmethyl) ester hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 1.0 g, 1.57 mmol) in 10 ml DMF werden Kaliumhydrogencarbonat (331 mg, 3.30 mmol) und 4-Brommethyl-5-methyl-[1 ,3]dioxol-2-on (Chem. Pharm. Bull. 1984, vol. 32 (6), Seite 2241-2248) (505 mg, 2.36 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt. Danach wird von Feststoff abfiltriert und Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (DCM/Methanol/Ammoniak = 100:0:0 -» 90:10:0.1 ) chromatographiert. Ausbeute: 160 mg (16 % der Theorie) C33H35N3O8S (633.71 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 634 Rf = 0.46 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate (Example 6, 1.0 g, 1.57 mmol) in 10 ml of DMF are potassium bicarbonate (331 mg, 3.30 mmol) and 4-bromomethyl-5-methyl- [1, 3] dioxol-2-one (Chem. Pharm. Bull. 1984 32 (6), pages 2241-2248) (505 mg, 2.36 mmol). Subsequently, the reaction mixture is stirred for 18 hours at RT. It is then filtered off from the solid and the filtrate is freed from the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (DCM / methanol / ammonia = 100: 0: 0 -> 90: 10: 0.1). Yield: 160 mg (16% of theory) C 33 H 35 N 3 O 8 S (633.71) Mass spectrum: (M + H) + = 634 Rf = 0:46 (silica gel; DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
Beispiel 56Example 56
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-I H-indol-S-carbonsäure-^-tmorpholin^-yO-ethyllester-hydrotrifluor- acetat 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl-1H-indole-S-carboxylic acid-α-tmorpholine. yO-ethyl ester hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure [freie Base (Zwitterion) von Beispiel 6; 1.2 g, 2.3 mmol] in 8 ml DMF wird Kaliumhydrogencarbonat (0.92 g, 9.2 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei RT gerührt. Danach wird N-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid (1.07 g, 5.75 mmol) in vier Portionen während 20 Minuten zugegeben. Nach 70 Stunden Rühren bei RT sowie 1.5 Stunden bei 45°C wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Essigester verdünnt und dreimal mit Eiswasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird unter Eiskühlung in Acetonitril und DMF mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 641 mg (32 % der Theorie) C34H42N4O6S x 2 C2HF3O2 (862.83) Massenspektrum: (M+H)+ = 635 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.12 minTo a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid [free Base (zwitterion) of Example 6; 1.2 g, 2.3 mmol] in 8 ml of DMF is added potassium bicarbonate (0.92 g, 9.2 mmol). Subsequently, the reaction mixture is stirred for 20 minutes at RT. Thereafter, N- (2-chloroethyl) -morpholine hydrochloride (1.07 g, 5.75 mmol) is added in four portions over 20 minutes. After 70 hours of stirring at RT and 1.5 hours at 45 ° C, the reaction mixture is diluted with 150 ml of ethyl acetate and extracted three times with ice water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. The crude product is acidified under ice-cooling in acetonitrile and DMF with TFA and chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 641 mg (32% of theory) C 34 H 42 N 4 O 6 S x 2 C 2 HF 3 O 2 (862.83) Mass spectrum: (M + H) + = 635 retention time (Method 1): 2.12 min
Beispiel 57 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- buty^-I H-indol-δ-carbonsäure-tdimethylcarbamoylmethyOester-hydrotrifluor- acetatExample 57 1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl-1H-indole-δ-carboxylic acid dimethylcarbamoyl methoxyester hydrotrifluor - acetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylaminol-S-methyl-butylJ-I H-indol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6; 300 mg, 0.47 mmol) in 2 ml DMF wird Kaliumhydrogencarbonat (141 mg, 1.4 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei RT gerührt und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (143 mg, 1.18 mmol) zugegeben. Nach 90 Stunden Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (DCM/Methanol = 100:0 -» 95:5) chromatographiert. Ausbeute: 217 mg (76 % der Theorie) C32H38N4O6S (606.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 607 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.58 minTo a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylaminol-S-methyl-butyl-1H-indole-δ-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate (Example 6, 300 mg, 0.47 mmol) in 2 ml of DMF is added potassium bicarbonate (141 mg, 1.4 mmol). Subsequently, the reaction mixture is stirred for 20 minutes at RT and 2-chloro-N, N-dimethylacetamide (143 mg, 1.18 mmol) was added. After 90 hours Stirring at RT, the reaction mixture is diluted with 50 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (DCM / methanol = 100: 0 → 95: 5). Yield: 217 mg (76% of theory) C 32 H 38 N 4 O 6 S (606.73) Mass spectrum: (M + H) + = 607 retention time (Method 1): 2.58 min
Beispiel 58Example 58
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-(2-diisopropylamino-ethyl)-ester-hydrotrifluor- acetat1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid (2-diisopropylamino) -1- ethyl) ester hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure [freie Base (Zwitterion) von Beispiel 6; 300 mg, 0.58 mmol] in 2 ml DMF wird Kalium-tertbutylat (58 mg, 0.58 mmol) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei RT gerührt und 2-Diisopropylamino-ethylchlorid hydrochlorid (115 mg, 0.58 mmol) zugegeben. Nach 72 Stunden Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Essigester verdünnt und viermal mit 15 ml Eiswasser extrahiert._Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit etwa 0.5 ml TFA angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid [free Base (zwitterion) of Example 6; 300 mg, 0.58 mmol] in 2 ml of DMF is added potassium tert-butylate (58 mg, 0.58 mmol). Subsequently, the reaction mixture is stirred for 10 minutes at RT and 2-diisopropylamino-ethyl chloride hydrochloride (115 mg, 0.58 mmol) was added. After 72 hours of stirring at RT, the reaction mixture is diluted with 30 ml of ethyl acetate and extracted four times with 15 ml of ice water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, acidified with about 0.5 ml of TFA and the solvent removed in vacuo. The crude product is chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0].
Ausbeute: 45 mg (9 % der Theorie) C36H48N4O5S x 2 C2HF3O2 (876.90) Massenspektrum: (M+H)+ = 649 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.29 min Beispiele 59-81 (Tabelle 4)Yield: 45 mg (9% of theory) C 36 H 48 N 4 O 5 S x 2 C 2 HF 3 O 2 (876.90) Mass spectrum: (M + H) + = 649 retention time (Method 1): 2.29 min Examples 59-81 (Table 4)
Hergestellt analog Beispiele 56-58 durch Alkylierung von 1-{3-[(R)-2-[3-Prepared analogously to Examples 56-58 by alkylation of 1- {3 - [(R) -2- [3-
(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5- carbonsäure (Beispiel 6) mit dem entsprechend substituierten Alkylchlorid (als freie(Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid (Example 6) with the correspondingly substituted alkyl chloride (as the free
Base oder Hydrochlorid-Salz; siehe Rc-Gruppe in Tabelle 4).Base or hydrochloride salt; see R c group in Table 4).
Beispiel 77Example 77
N-(3-{(R)-1-Hydroxy-2-[3-(5-methansulfinyl-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- (3 - {(R) -1-Hydroxy-2- [3- (5-methanesulfinylindol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-(methylsulfanyl)-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylaminol-i-hydroxy-ethylJ-phenyO-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 9) (50 mg, 0.08 mmol) in 10 ml Aceton wird Oxone® (48 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit Natriumsulfit (100 mg) versetzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (1 ml) und DMF (1.5 ml) gelöst, mit TFA angesäuert und an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 20 mg (39 % der Theorie) C28H33N3O4S2 x CF3CO2H (653.74) Massenspektrum: (M+H)+ = 540To a solution of N- (3 - {(R) -2- [3- (5- (methylsulfanyl) -indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propyl-amino-i-hydroxy-ethyl-1-phenyl-benzenesulfonamide -hydrotrifluoroacetate (Example 9) (50 mg, 0.08 mmol) in 10 ml of acetone is added Oxone® (48 mg) The reaction mixture is stirred for 6 hours at RT and then sodium sulfite (100 mg) is added, then the solvent is removed in vacuo The residue was dissolved in water (1 ml) and DMF (1.5 ml), acidified with TFA and added to Microsorb C18. Reverse-phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (12:13% TFA) = 10:90 ■ * 100: 0] chromatographed. Yield: 20 mg (39% of theory) C 28 H 33 N 3 O 4 S 2 x CF 3 CO 2 H (653.74) Mass spectrum: (M + H) + = 540
Rf = 0.37 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 )R f = 0.37 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 9: 1)
Beispiel 78Example 78
N-(3-{(R)-1-Hydroxy-2-[3-(5-methansulfonyl-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- (3 - {(R) -1-Hydroxy-2- [3- (5-methanesulfonyl-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-(methylsulfanyl)-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 9) (50 mg, 0.08 mmol) in 10 ml Aceton wird Oxone® (200 mg) gegeben. Das Reak- tionsgemisch wird 24 Stunden bei 400C gerührt und anschließend mit Natriumsulfit (100 mg) versetzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (1 ml) und DMF (1.5 ml) gelöst, mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 12 mg (23 % der Theorie) C28H33N3O5S2 x CF3CO2H (669.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 556 Rf = 0.43 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:9:1 )To a solution of N- (3 - {(R) -2- [3- (5- (methylsulfanyl) -indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl ) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (Example 9) (50 mg, 0.08 mmol) in 10 mL of acetone is added Oxone® (200 mg). The reaction mixture is stirred for 24 hours at 40 0 C and then treated with sodium sulfite (100 mg). The solvent is then removed in vacuo, the residue dissolved in water (1 ml) and DMF (1.5 ml), acidified with TFA and added to Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10: 90 -> 100: 0] chromatographed. Yield: 12 mg (23% of theory) C 28 H 33 N 3 O 5 S 2 × CF 3 CO 2 H (669.73) Mass spectrum: (M + H) + = 556 R f = 0.43 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 9: 1)
Beispiele 79-86 (Tabelle 5)Examples 79-86 (Table 5)
Hergestellt durch Verseifung der entsprechenden Ester mit Überschuss an wässriger Natriumhydroxidlösung in Methanol. Nach Ansäuern mit TFA werden die Verbindungen an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Alle Wirkstoffe werden als Hydrotrifluoracetate isoliert. Prepared by saponification of the corresponding esters with excess aqueous sodium hydroxide solution in methanol. After acidification with TFA, the compounds are chromatographed on Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. All active substances are isolated as hydrotrifluoroacetates.
Beispiel 87Example 87
N-[3-((R)-2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[5-(2,2,2-trifluor-1 -hydroxy-ethyl)-indol-1 -yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- [3 - ((R) -2- {1,1-dimethyl-3- [5- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-ethyl) -indol-1-yl] -propylamino} - 1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide, hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von N-[3-((R)-2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-(2,2,2-trifluor-acetyl)-indol-1-yl]- propylaminoJ-i-hydroxy-ethyO-phenyll-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 17) (50 mg, 0.073 mmol) in 3 ml Methanol wird Natriumborhydrid (6 mg, 0.16 mmol) gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 42 mg (84 % der Theorie) C29H32F3N3O4S x CF3CO2H (689.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 576 Rf = 0.08 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.1 )To a solution of N- [3 - ((R) -2- {1,1-dimethyl-3- [5- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -indol-1-yl] -propylamino] -1 -hydroxyethoxy-phenyl-benzenesulfonamide-hydrotrifluoroacetate (Example 17) (50 mg, 0.073 mmol) in 3 mL of methanol is added sodium borohydride (6 mg, 0.16 mmol) After one hour of stirring at RT, the reaction mixture is acidified with TFA and quenched Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0] Yield: 42 mg (84% of theory) of C 29 H 32 F 3 N 3 O 4 S x CF 3 CO 2 H (689.67) Mass spectrum: (M + H) + = 576 Rf = 0.08 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 95: 5: 0.1)
Beispiel 88Example 88
N-(3-{(R)-1-Hydroxy-2-[3-(5-hydroxymethyl-indol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetatN- (3 - {(R) -1-Hydroxy-2- [3- (5-hydroxymethyl-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von Λ/-Phenylsulfonyl-Λ/-(3-{(R)-2-[3-(5-formyl-indol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Baustein VII) (270 mg, 0.42 mmol) in 2 ml Methanol wird Natriumborhydrid (60 mg, 0.42 mmol) während 10 Minuten portionsweise gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Methanol verdünnt. Nach Zugabe von 2 ml 4N Natronlauge und 0.5 ml DMF wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und_an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.To a solution of Λ / -phenylsulfonyl-Λ / - (3 - {(R) -2- [3- (5-formylindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide (Block VII) (270 mg, 0.42 mmol) in 2 mL of methanol is added portionwise sodium borohydride (60 mg, 0.42 mmol) over 10 minutes. After one hour of stirring at RT, the reaction mixture is diluted with 2 ml of methanol. After addition of 2 ml of 4N sodium hydroxide solution and 0.5 ml of DMF, the reaction mixture is stirred for 2 hours at RT. The solvent is removed in vacuo, the residue is acidified with TFA and chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0].
Ausbeute: 190 mg (73 % der Theorie) C28H33N3O4S x CF3CO2H (621.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 508 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.50 minYield: 190 mg (73% of theory) C 28 H 33 N 3 O 4 S x CF 3 CO 2 H (621.67) Mass spectrum: (M + H) + = 508 retention time (Method 1): 2.50 min
Beispiel 89Example 89
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-N-hydroxy-1 H-indol-5-carboxamidin1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -N-hydroxy-1H-indole-5-carboxamidine
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Cyano-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 1 ) (170 mg, 0.34 mmol) in 5 ml Ethanol wird Hydroxylamin (600 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 180 mg (99 % der Theorie) To a solution of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-cyano-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide (Example 1) (170 mg, 0.34 mmol) in 5 mL of ethanol is added hydroxylamine (600 μL). The reaction mixture is refluxed for 5 hours. Thereafter, the solvent is removed in vacuo. Yield: 180 mg (99% of theory)
C28H33N5O4S (535.66)C 28 H 33 N 5 O 4 S (535.66)
Massenspektrum: (M+H)+ = 536Mass spectrum: (M + H) + = 536
Rf = 0.30 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 90:10:0.1 )Rf = 0.30 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 90: 10: 0.1)
Beispiel 90Example 90
N-[3-((R)-2-{1,1-Dimethyl-3-[5-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-indol-1- yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid-hydrotrifluor- acetatN- [3 - ((R) -2- {1,1-dimethyl-3- [5- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -indole -1-yl] propylamino} -1-hydroxyethyl) phenyl] benzene sulfonamide hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Hydrazinocarbonyl-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (Beispiel 38) (220 mg, 0.34 mmol) in 4 ml Dioxan wird während 40 Minuten bei RT eine Lösung von Trichlormethylchlorformat (Diphosgen) (37 μl, 0.31 mmol) in 2 ml Dioxan zugetropft. Nach Zugabe von 2 ml DCM wird das Reaktionsgemisch 23 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 100 mg (48 % der Theorie) C29H3I N5O5S x CF3CO2H (675.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 562 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.60 minTo a solution of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-hydrazinocarbonylindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (Example 38) (220 mg, 0.34 mmol) in 4 ml of dioxane is added dropwise over 40 minutes at RT a solution of trichloromethyl chloroformate (diphosgene) (37 μl, 0.31 mmol) in 2 ml of dioxane. After addition of 2 ml of DCM, the reaction mixture is stirred for 23 hours at RT. The solvent is removed in vacuo and the residue chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 100 mg (48% of theory) C 29 H 3I N 5 O 5 S x CF 3 CO 2 H (675.68) Mass spectrum: (M + H) + = 562 retention time (Method 1): 2.60 min
Beispiel 91 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carboxamidin-hydrotrifluoracetatExample 91 1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxamidine hydrotrifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-N-hydroxy-1 H-indol-5-carboxamidin (Beispiel 89) (120 mg, 0.22 mmol) in 5 ml Methanol wird 10% Palladium auf Kohle (40 mg) gegeben. To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -N-hydroxy-1H-indole-5 -carboxamidine (Example 89) (120 mg, 0.22 mmol) in 5 mL of methanol is added 10% palladium on carbon (40 mg).
Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei RT und 3 bar Wasserstoff gerührt. Nach Abfiltrieren des Katylsators wird das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum entfernt.The reaction mixture is stirred for 24 hours at RT and 3 bar hydrogen. After filtering off the Katylsators the solvent of the filtrate is removed in vacuo.
Der Rückstand wird an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/WasserThe residue is applied to Microsorb C18 reverse phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water
(0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.(0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0] chromatographed.
Ausbeute: 90 mg (54 % der Theorie)Yield: 90 mg (54% of theory)
C28H33N5O3S x2 CF3CO2H (747.71 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 520C 28 H 33 N 5 O 3 S x2 CF 3 CO 2 H (747.71) Mass spectrum: (M + H) + = 520
Rf = 0.34 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 )R f = 0.34 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 80: 20: 0.1)
Beispiel 92Example 92
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-oxalamidsäure-hydrotrifluoracetatN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indol-5-yl) -oxaleamic acid -hydrotrifluoracetat
Die freie Base von N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid-hydrotrifluoracetat (freie Base aus Beispiel 20; 100 mg, 0.20 mmol) und Pyridin (33 μl, 0.41 mmol) werden in 3 ml THF gelöst. Bei 00C wird Oxalsäuremethylesterchlorid (21 μl, 0.22 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 3 ml Methanol gelöst. Natronlauge (4N; 1.5 ml) wird zum Gemisch zugetropft. Anschießend wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt und danach mit TFA angesäuert. Die Lösung wird an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 35 mg (25 % der Theorie) C29H32N4O6S x CF3CO2H (678.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 565 Rf = 0.41 (Kieselgel; DCM/Methanol/Ammoniak = 80:20:0.1 )The free base of N- (3 - {(R) -2- [3- (5-aminoindol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) - Benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate (free base from Example 20, 100 mg, 0.20 mmol) and pyridine (33 μL, 0.41 mmol) are dissolved in 3 mL of THF. At 0 0 C Oxalsäuremethylesterchlorid is added (21 uL, 12:22 mmol) and the reaction mixture stirred for 3 hours at RT. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 3 ml of methanol. Sodium hydroxide solution (4N, 1.5 ml) is added dropwise to the mixture. Anschießend the reaction mixture is stirred for 18 hours at RT and then acidified with TFA. The solution is to Microsorb C18 reverse-phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (12:13% TFA) = 10:90 ■ * 100: 0] chromatographed. Yield: 35 mg (25% of theory) C 29 H 32 N 4 O 6 S x CF 3 CO 2 H (678.68) Mass spectrum: (M + H) + = 565 R f = 0.41 (silica gel, DCM / methanol / ammonia = 80: 20: 0.1)
Beispiel 93Example 93
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-buty^-I H-indol-S-ylcarbonyO^-methyl-benzolsulfonamid-hydro- trifluoracetatN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl-1H-indol-5-ylcarbonyO1-methyl benzenesulfonamide-hydro trifluoroacetate
Zu einer Lösung von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 6) (300 mg, 0.47 mmol) in einer Mischung von 2 ml DCM und 2 ml THF wird N1IST-To a solution of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate (Example 6) (300 mg, 0.47 mmol) in a mixture of 2 ml DCM and 2 ml THF is added N 1 IST
Carbonyldiimidazol (153 mg, 0.94 mmol) gegeben. Nach 1.5 Stunden Rühren bei RT wird 4-Toluolsäuresulfonamid (161 mg, 0.94 mmol) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei RT wird DBU (144 mg, 0.94 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch nochmals 18 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und an Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 ■* 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 32 mg (9 % der Theorie) C35H38N4O6S2 x CF3CO2H (788.86) Massenspektrum: (M+H)+ = 675 Retentionszeit (Methode 1 ): 3.00 minCarbonyldiimidazole (153 mg, 0.94 mmol) was added. After stirring at RT for 1.5 hours, 4-toluic acid sulfonamide (161 mg, 0.94 mmol) is added. After stirring for a further 2 hours at RT, DBU (144 mg, 0.94 mmol) is added and the reaction mixture is stirred for a further 18 hours at RT. The solvent is removed in vacuo, the residue is acidified with TFA and Microsorb C18 reverse-phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (12:13% TFA) = 10:90 ■ * 100: 0] chromatographed. Yield: 32 mg (9% of theory) C 35 H 38 N 4 O 6 S2 x CF 3 CO 2 H (788.86) Mass spectrum: (M + H) + = 675 retention time (Method 1): 3.00 min
Beispiel 94Example 94
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure-[2-(3-oxo-morpholin-4-yl)-ethyl]ester-hydro- trifluoracetat1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indole-5-carboxylic acid [2- (3 oxo-morpholin-4-yl) ethyl] ester hydro- trifluoroacetate
Zu einer Suspension von 1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-indol-5-carbonsäure [freie Base (Zwitterion) von Beispiel 6; 600 mg, 1.15 mmol] in 6 ml DCM werden DMAP (14 mg, 0.11 mmol) und N-(2-hydroxyethyl)-morpholin-3-on (192 mg, 1.32 mmol) gegeben. Unter Eiskühlung und Rühren wird EDCI (243 mg, 1.27 mmol) portionsweise während 15 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden bei 00C wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 86 mg (10 % der Theorie) C34H40N4O7S x CF3CO2H (762.79) Massenspektrum: (M+H)+ = 649 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.63 min To a suspension of 1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid [free Base (zwitterion) of Example 6; 600 mg, 1.15 mmol] in 6 mL DCM are added DMAP (14 mg, 0.11 mmol) and N- (2-hydroxyethyl) -morpholin-3-one (192 mg, 1.32 mmol). With ice-cooling and stirring, EDCI (243 mg, 1.27 mmol) is added portionwise over 15 minutes. After 2 hours at 0 0 C, the reaction mixture is stirred for 18 hours at RT. The solvent is removed in vacuo, the residue is acidified with TFA and chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0]. Yield: 86 mg (10% of theory) C 34 H 40 N 4 O 7 S x CF 3 CO 2 H (762.79) Mass spectrum: (M + H) + = 649 retention time (Method 1): 2.63 min
Beispiel 95Example 95
(£)-3-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-indol-5-yl)-acrylsäure-hydrotrifluoracetat(£) -3- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-one yl) -acrylic acid hydrotrifluoroacetate
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (128 mg einer 60 proz. Suspension in Mineralöl, 3.2 mmol) in 5 ml_ THF wird Triethylphosphonoacetat (716 mg, 3.2 mmol) unter Eiskühlung während 5 Minuten getropft. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von Λ/-Benzolsulfonyl-Λ/-(3-{(R)-2-[3-(5-formyl-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Baustein VII) (550 mg, 0.852 mmol) in 1 ml THF während 5 Minuten gegeben. Nach 69 Stunden Rühren bei RT werden 2 ml 4N Natronlauge (8 mmol) und 3 ml Ethanol zugegeben. Nach weiteren 18 Stunden Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit TFA angesäuert und an Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % TFA)/Wasser (0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 161 mg (29 % der Theorie) C30H33N3O5S x CF3CO2H (661.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 548 Retentionszeit (Methode 1 ): 2.67 minTo a suspension of sodium hydride (128 mg of a 60 percent suspension in mineral oil, 3.2 mmol) in 5 mL THF is added dropwise triethylphosphonoacetate (716 mg, 3.2 mmol) under ice-cooling for 5 minutes. To this solution is added a solution of Λ / -benzenesulfonyl-Λ / - (3 - {(R) -2- [3- (5-formylindol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -1 -hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide (building block VII) (550 mg, 0.852 mmol) in 1 ml THF for 5 minutes. After 69 hours of stirring at RT, 2 ml of 4N sodium hydroxide solution (8 mmol) and 3 ml of ethanol are added. After stirring at RT for a further 18 hours, the solvent is removed in vacuo, the residue is acidified with TFA and chromatographed on Microsorb C18 reversed phase [acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.13% TFA) = 10:90 -> 100: 0] , Yield: 161 mg (29% of theory) C 30 H 33 N 3 O 5 S x CF 3 CO 2 H (661.69) Mass spectrum: (M + H) + = 548 retention time (Method 1): 2.67 min
Beispiel 96 (1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yloxy)-essigsäureExample 96 (1- {3 - [(R) -2- [3- (Phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indol-5-yloxy) -acetic acid
a. (1 H-lndol-5-yloxy)-essigsäure-methylester Eine Suspension von 5-Hydroxyindol (5.00 g; 37.6 mmol), Cäsiumcarbonat (26.9 g, 82.6 mmol) und Bromessigsäureethylester (4.60 g, 30.0 mmol) in 100 ml Aceton wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und DCM versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert. Die vereinigten Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 6.00g (78 % der Theorie) ) Massenspektrum: (M+H)+ = 206 a. (1 H-indol-5-yloxy) -acetic acid methyl ester A suspension of 5-hydroxyindole (5.00 g, 37.6 mmol), cesium carbonate (26.9 g, 82.6 mmol) and bromoacetic acid ethyl ester (4.60 g, 30.0 mmol) in 100 mL of acetone Stirred for 18 hours at room temperature. Thereafter, the reaction mixture with water and DCM is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with DCM. The combined phases are dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. Yield: 6.00g (78% of theory) ) Mass spectrum: (M + H) + = 206
b. [1 -(3-Amino-3-methyl-butvP-1 H-indol-5-yloxyl-essiqsäure-methylesterb. [1- (3-Amino-3-methyl-1-propyl-1H-indol-5-yloxyl-acetic acid methyl ester
Hergestellt analog Baustein V durch Alkylierung von (1 H-lndol-5-yloxy)-essigsäure- methylester mit N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid und anschließende saure Schutzgruppenabspaltung. Ausbeute: 0.8 % der Theorie Ci6H22N2O3 (290,36)Prepared analogously to building block V by alkylation of (1H-indol-5-yloxy) -acetic acid methyl ester with N-tert-butoxycarbonyl-4,4-dimethyl- [1, 2,3] oxathiazinan-2,2-dioxide and subsequent acidic deprotection. Yield: 0.8% of theory Ci 6 H 22 N 2 O 3 (290.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 291Mass spectrum: (M + H) + = 291
c. (1-{3-r2-r3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl-butyl)- 1 H-indol-5-yloxy)-essiqsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus [1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-indol-5-yloxy]- essigsäuremethylester durch Reaktion mit N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]- dibenzolsulfonamid und anschließende basische Spaltung der Benzolsulfonylgruppe und des Methylesters. Ausbeute: 20 % der Theorie C29H33N3O6S (551 ,66) Massenspektrum: (M+H)+ = 552 Retentionszeit (Methode 1 ): 2,55 min c. (1- {3-r 2 -R 3 - (phenylsulfonylamino) -phenyl-2-hydroxy-ethylaminol-3-methylbutyl) -1H-indol-5-yloxy) -acetic acid Prepared analogously to Example 1 from [1- (3-amino-3-methyl-butyl) -1H-indol-5-yloxy] -acetic acid methyl ester by reaction with N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzolsulfonamid and subsequent basic cleavage of the benzenesulfonyl group and the methyl ester. Yield: 20% of theory C 29 H 33 N 3 O 6 S (551, 66) Mass spectrum: (M + H) + = 552 retention time (method 1): 2.55 min

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel1. Compounds of the general formula
in denenin which
R1 eine Phenylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oderR 1 is a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, wherein the substituents are the same or different, or
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl und Thienyl, unda heteroaryl group selected from the group consisting of pyridinyl and thienyl, and
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom oder lodatom,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
eine Nitro-, Cyano-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, 2,2,2-Trifluor- acetylgruppe, Ci-3-Alkylsulfanyl-, Ci-3-Alkylsulfinyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Tetrazolyl-, 5- Oxo-4,5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl- oder 5-Oxo-2,5-dihydro-[1 ,2,4]oxadiazol-3- ylgruppe,a nitro, cyano, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, carboxy, 2,2,2-trifluoroacetyl group, ci- 3- alkylsulfanyl, ci- 3- alkylsulfinyl, ci- 3- alkylsulfonyl, tetrazolyl, 5-oxo-4,5-dihydro- [1, 3,4] oxadiazol-2-yl or 5-oxo-2,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl group,
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl- aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl- carbonyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonyl- oder Ci-3- Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, wobei die oben erwähnte Ci-6-Alkyl-carbonylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und im Alkylteil durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,an amino group which by a Carboxycarbonyl-, aminocarbonyl, Ci-6-alkyl- aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, Ci- 6 alkyl-carbonyl, benzyloxy-Ci 3 alkyl carbonyl, cyano-Ci -3 - alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl or Ci -3 - may be substituted alkylsulfonyl group, wherein the above-mentioned C 1-6 -alkyl-carbonyl group may be straight-chain or branched and may be substituted in the alkyl part by an amino group,
eine Ci-3-Alkylgruppe, welche unabhängig voneinander durch eine oder zwei Tri- fluormethyl-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert sein kann,a Ci-3-alkyl group which fluoromethyl independently by one or two tri-, hydroxy, carboxy or C 6 alkyloxy-carbonyl groups may be substituted,
eine C2-3-Alkenylgruppe, welche durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,a C2-3 alkenyl group which may be substituted by a carboxy group,
eine Ci-3-Alkyloxygruppe, welche durch eine Carboxy- oder Ci-3-Alkyloxy-carbonyl- gruppe substituiert sein kann,a C 1-3 -alkyloxy group which may be substituted by a carboxy or C 1-3 -alkyloxycarbonyl group,
eine Ci-3-Alkyl-carbonylgruppe, welche durch eine Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist,a Ci-3-alkyl-carbonyl group which is substituted by a Ci-3-alkylsulfonyl group,
Ci-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil durch eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyloxy-, Ci-6-Alkyloxy-carbonyloxy- oder Pyridinylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte 2-Oxo- [1 ,3]dioxolylgruppe substituiert sein kann,Ci-6-alkyloxy-carbonyl group, which in the alkyl moiety by a di- (Ci-3-alkyl) -aminocarbonyl, Ci-6-alkyl-carbonyloxy, Ci-6-alkyloxy-carbonyloxy or pyridinyl or by a optionally substituted by a Ci-3-alkyl group substituted 2-oxo [1, 3] dioxolyl group may be substituted,
C2-6-Alkyloxy-carbonylgruppe, welche im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4- alkyl)-amino-, N-(Ci-3-Alkyl)-N-benzyl-amino- oder Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyloxy-gruppe oder durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,C2-6-alkyloxy-carbonyl group which in the alkyl moiety from position 2 by a di- (Ci -4 - alkyl) -amino, N- (Ci-3-alkyl) -N-benzyl-amino or Ci-3- AlkyloxyCi-3-alkyloxy group or substituted by a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group,
wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom und/oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder eine -N(Ci-3- Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können,wherein one or two methyl groups, a carbonyl, sulfonyl or a group of -N (Ci- 3 - alkyl) - in the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, independently from each other by an oxygen or sulfur atom and / or group can be replaced,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Ci-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Ci-3-Alkoxy, Amino, Di-(Ci-3-alkyl)-amino, (4- Methyl-phenyl)-sulfonyl-, substituiert sein kann,an aminocarbonyl group which is independently attached to the nitrogen atom by one or two groups selected from the group consisting of cyano, Hydroxy, Ci-6-alkyl, C3 -7 cycloalkyl, Ci-3-alkoxy, amino, di (Ci-3-alkyl) amino, may be (4-methyl-phenyl) sulfonyl, substituted,
wobei die oben erwähnte Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein bis drei Fluoratome oder durch eine Carboxy-, Ci-3-Alkoxy- carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,wherein the abovementioned alkyl group may be straight-chain or branched and may be substituted by one to three fluorine atoms or by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 3-7 -cycloalkyl or C 1-3 -alkylsulphonyl group,
eine Carbonylgruppe, welche durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,a carbonyl group which is substituted by a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group,
wobei in der oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,wherein in the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, a methylene group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a carbonyl or sulfonyl group,
oder eine Gruppe der Formelor a group of the formula
H N-RH N-R
NHNH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet,in which R denotes a hydrogen atom or a hydroxyl group,
bedeuten, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,where the alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched,
sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.as well as their prodrugs, tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, their mixtures and their salts.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,R 2 as defined in claim 1 is defined and R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy group,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen3. Compounds of general formula (I) according to claim 2, in which
R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist undR 2 as defined in claim 1 is defined and
R1 eine Phenylgruppe bedeutet,R 1 represents a phenyl group,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Rest R2 in Position 5 oder 6 des Indols befindet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.4. Compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1, 2 or 3, characterized in that the radical R 2 is in position 5 or 6 of the indole, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, mixtures thereof and their salts.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Rest R2 in Position 5 des Indols befindet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.5. Compounds of general formula (I) according to claim 4, characterized in that the radical R 2 is in position 5 of the indole, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R ein Wasserstoffatom oder6. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 5, in which R is a hydrogen atom or
eine Cyano-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, Tetrazolyl-, 5-Oxo-2, 5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylgruppe,a cyano, carboxy, Ci-4-alkyloxy-carbonyl, tetrazolyl, 5-oxo-2, 5-dihydro- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl or 5-oxo-4,5 -dihydro- [1,4, 4] oxadiazol-2-yl group,
wobei die oben genannten C2-4-Alkyloxy-carbonylgruppen im Alkylteil ab Position 2 durch eine Di-(Ci-4-alkyl)-amino-gruppe substituiert sein können undwherein the above-mentioned C 2-4 alkyloxy-carbonyl groups in the alkyl moiety from position 2 by a di- (Ci- 4 alkyl) amino group may be substituted, and
eine Aminogruppe, welche durch eine Carboxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1.3- Alkylcarbonyl- oder Cyanoacetylgruppe substituiert sein kann,an amino group which may be substituted by a carboxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1.3 alkylcarbonyl or cyanoacetyl group,
eine Aminocarbonylgruppe, welche am Stickstoffatom unabhängig voneinander durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Amino oder Cyclopropylmethyl substituiert sein kann,an aminocarbonyl group which may be substituted on the nitrogen independently of one another by one or two groups selected from the group consisting of hydroxy, methyl, amino or cyclopropylmethyl,
oder eine Carbonylgruppe, welche durch eine Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl- oder 1 ,1-Dioxo-1-thiomorpholin-4-yl-gruppe substituiert ist, bedeutet,or a carbonyl group which is substituted by a morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl or 1, 1-dioxo-1-thiomorpholin-4-yl group,
und wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,and wherein the alkyl group contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel7. Compounds according to one of claims 1 to 6, characterized in that it is the (R) -enantiomer of the formula
handelt. is.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel8. Compounds according to one of claims 1 to 6, characterized in that it is the (S) -enantiomer of the formula
handelt. is.
9. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 :9. The following compounds according to claim 1:
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-2-cyano-acetamidN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutyl} -1H-indol-5-yl) -2 cyano-acetamide
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- I H-indol-5-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amid1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -IH-indole-5-carboxylic acid-cyclopropylmethyl-amide
N-[3-((R)-2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-indol-1 -yl]-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamidN- [3 - ((R) -2- {1,1-dimethyl-3- [5- (morpholin-4-ylcarbonyl) indole-1-yl] -propylamino} -1-hydroxy-ethyl) -phenyl ] benzenesulfonamide
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid
N-(3-{(R)-2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-ureido-indol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid)N- (3 - {(R) -2- [1,1-dimethyl-3- (5-ureido-indol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide)
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]ester N-(3-{(R)-2-[3-(5-Amino-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid [2- (morpholine -4-yl) -ethyl] ester N- (3 - {(R) -2- [3- (5-amino-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide
N-(3-{(R)-2-[3-(5-Hydrazinocarbonyl-indol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamidN- (3 - {(R) -2- [3- (5-hydrazinocarbonyl-indol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl} -phenyl) -benzenesulfonamide
1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-indol-5-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)ester1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indole-5-carboxylic acid (2-dimethylamino) -butyl ethyl) ester
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-indol-5-yl)-oxalamidsäureN- (1- {3 - [(R) -2- [3- (phenylsulfonylamino) -phenyl] -2-hydroxyethylamino] -3-methyl-butyl} -1H-indol-5-yl) -oxaleamic acid
sowie deren Enantiomere und Salze.and their enantiomers and salts.
10. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.10. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 9.
11. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.11. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 9 for use as a medicament.
12. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.12. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 9 for use as a drug with selective beta-3-agonistic action.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.13. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
14. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekenn- zeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 verabreicht.14. A method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors, characterized characterized in that administering a patient an effective amount of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 9.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.15. A pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 9, optionally in combination with customary excipients and / or carriers.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.16. Pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 9 or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetic agents, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that influence deregulated glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)17. A process for preparing a compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of general formula (II)
(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (lila)(H) by means of a chlorinating agent in a compound of formula (IIIa)
(lila) (purple)
überführt wird oder eine Verbindung der obigen Formel (II) nach Einführung einer geeigneten Schutzgruppe an der Aminofunktion durch Ringschließung mit Thionylchlorid und anschließende Oxidation in eine Verbindung der Formel (Illb) or a compound of the above formula (II) after introduction of a suitable protective group on the amino function by ring closure with thionyl chloride and subsequent oxidation to a compound of the formula (IIIb)
(MIb) überführt wird, die Verbindung der Formel (lila) oder (Illb), gegebenenfalls mit einer Amino- Schutzgruppe versehen, mit einem lndol (IV),(IIIb), the compound of the formula (IIIa) or (IIIb), if appropriate provided with an amino-protecting group, with an indole (IV),
(IV)(IV)
in dem R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, umgesetzt wird und das Produkt der Formel (V)in which R may have the meanings given in claim 1, and the product of formula (V) is reacted
(V)(V)
in dem R die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen aufweisen kann, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)in which R may have the meanings indicated in claims 1 to 10, with a compound of formula (VIa) or (VIb)
(VIa) (VIb) (VIa) (VIb)
wobei R1 die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebene Bedeutung aufweist,wherein R 1 has the meaning given in claims 1 to 10,
umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Desulfonierung oder Enantiomerentrennung durchgeführt wird. is reacted and then optionally carried out a desulfonation or enantiomer separation.
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