EP1879559A2 - Oral medicament based on a proton pump inhibitors - Google Patents

Oral medicament based on a proton pump inhibitors

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EP1879559A2
EP1879559A2 EP06755198A EP06755198A EP1879559A2 EP 1879559 A2 EP1879559 A2 EP 1879559A2 EP 06755198 A EP06755198 A EP 06755198A EP 06755198 A EP06755198 A EP 06755198A EP 1879559 A2 EP1879559 A2 EP 1879559A2
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EP
European Patent Office
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ipp
microcapsules
release
medicament
oral
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06755198A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Philippe Caisse
Catherine Castan
Rémi Meyrueix
Gérard Soula
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flamel Technologies SA
Original Assignee
Flamel Technologies SA
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Flamel Technologies SA filed Critical Flamel Technologies SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the field of the invention is that of the medicaments more particularly useful for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders.
  • the present invention relates to an oral medicament based on at least one proton pump inhibitor (PPI) and allowing the modified release of I 1 IPP.
  • PPI proton pump inhibitor
  • IPP insulin receptor protein
  • the oral medicament according to the invention preferably comprises a plurality of microcapsules of IPP in each of which 1 IPP is contained in a microparticle itself coated with a coating allowing the modified release of NPP in the gastrointestinal tract. -intestinal or under corresponding in vitro conditions.
  • the invention also relates to the microcapsules of IPP taken as such.
  • the active ingredient "IPP” denotes indifferently one or more PPI per se and / or one or more IPP metabolites and / or one or more PPI derivatives and / or any mixture of these assets.
  • PPIs are inhibitors of acidic gastric secretions, by specific inhibition of the H + , K + -ATPase (proton pump) enzymatic system of the secretory surface of parietal gastric cells.
  • PPIs are advantageous substitutes for histamine H2 blockers (blocking gastric acid secretion) or antacids, which are not fully effective in the treatment of ulcers, whether or not associated with Helicobacter pylori or other infections. gastric disorders and which, in addition, lead to many side effects.
  • the PPIs more particularly concerned by the present invention are benzimidazole derivatives.
  • benzimidazole derivative denotes, without distinction, any benzimidazole-substituted PPI, with or without the exception of lansoprazole per se, one or more salts of these benzimidazole PPIs, any enantiomer of these benzimidazole PPIs, one or more salts.
  • enantiomer (s) any isomer of these PPIs benzimidazoles, any benzimidazole derivative, any benzimidazole free base of IPP or any mixture thereof.
  • IPP indifferently to one or more PPIs.
  • the active principles concerned by the present invention are, in particular, the PPIs described on pages 7 to 11 of WO-A-97/25066, this passage being incorporated by reference in the present disclosure.
  • WO-A-2004/035020 gives a general formula of IPP of the class of benzimidazoles: pages 35-48, formula I 1 .
  • This passage of WO-A-2004/035020 is incorporated by reference in the present disclosure.
  • PPIs PPIs
  • examples of PPIs mention may be made of the following products: esomeprazole, leminoprazole, omeprazole, pantoprazole, pariprazole, rabeprazole. Examples of these are timoprazole, picoprazole, tenatoprazole and ilaprazole.
  • PPIs are weak lipophilic bases that undergo rapid degradation under acidic conditions but, on the other hand, are relatively stable at neutral or basic pH.
  • an oral PPI-based medicinal product should, on the one hand, sufficiently protect NPP from acidic stomach conditions, before it is absorbed downstream of the stomach and, on the other hand, make it possible to obtain a plasmatic profile which is maintain the effective therapeutic concentration for as long as possible to maximize the duration of action of NPP, and therefore its therapeutic efficacy.
  • This goal runs up against the limited residence time of NPP in the blood compartment.
  • the plasma half-life time of omeprazole is 0.5-1H.
  • enteric coatings ie enteric.
  • enteric release forms known quickly I 1 PPI when they enter the intestine and does not ensure a satisfactory elevated gastric pH for 24 hours or more, especially at night.
  • enteric forms do not allow to quickly relieve the patient.
  • I 1 PPI with buffers to protect against acid.
  • these formulations protect I 1 IPP, they do not allow to maintain the high gastric pH for a very long time.
  • a first class of PPI-based pharmaceutical preparations concerns solid monolithic forms in which the active ingredient is coated with an enteric layer which protects it from degradation under the acidic pH conditions of the stomach.
  • WO-A-97/25066 proposes a tablet containing micro-granules of omeprazole (sprayed on a sugar-neutral core), each of which is coated successively with at least one separation layer.
  • enteric layer methacrylic acid / mono and diglyceride / triethylcitrate / polysorbate copolymer
  • upper layer methacrylic acid / mono and diglyceride / triethylcitrate / polysorbate copolymer
  • these microgranules are compressed after mixing with an antacid (aluminum hydroxide / magnesium carbonate) or an alginate.
  • This type of enteric formulation has several flaws:
  • This variability is further enhanced by the inter- and intra-individual variability in gastric residence time of monolithic oral forms.
  • enteric coatings can delay the absorption and therefore the beginning of the therapeutic activity of NPP.
  • a second class of PPI-based pharmaceutical preparations concerns non-enteric forms in which the degradation of I 1 IPP in acid medium is inhibited by the addition of another active compound acting as a buffer.
  • PCT patent application WO-A-02/053097 proposes to reduce the inter and intra-individual variability, by removing the enteric coating and by associating NPP immediate release with a buffer agent combining a metal bicarbonate salt of the group IA and a carbonate salt of a group metal
  • This PCT application aims to provide a stable and non-enteric formulation of lansoprazole allowing faster action than enteric formulations. This formulation does not make it possible to increase the action time of lansoprazole.
  • a third class of proton pump inhibitor formulations concerns non-enteric osmotic systems.
  • PCT application WO-A-00/78293 discloses oral pharmaceutical forms comprising microgranules each containing omeprazole mixed with an alkaline agent and one or more blowing agents (crosslinked polyvinylpyrrolidone), filmed by a semi-permeable membrane composed solely of ethylcellulose and talc. Under the effect of swelling of the crosslinked polyvinylpyrrolidone, the ethyl cellulose membrane breaks and omeprazole can be released.
  • the application WO-A-00/78293 describes a release of 60% of the active ingredient in 2 hours, after exposure for 2 hours in acidic medium, which simulates the residence time in the gastric medium. This PCT application does not disclose release that starts in the stomach but rather a non-enteric release, triggered by a mechanism depending on the swelling time of the blowing agent.
  • a fourth class of PPI formulations is for sustained release preparations.
  • PCT application WO-A-2004/035020 proposes a formulation, in particular of IPP, in which the release of the active principle is controlled and which contains, in addition, a gelling polymer.
  • the release control is obtained by coating the core containing the active ingredient with an enteric layer or with a polymer layer controlling the diffusion kinetics of the active principle towards the outside or else by dispersion of the active ingredient in an insoluble polymer matrix at through which the active ingredient diffuses.
  • the gelling polymer contained in the formulation according to WO-A-2004/035020 serves to increase the residence time of the particles containing the active principle in the gastrointestinal tract and thus to allow it to be released longer in front of its windows. 'absorption.
  • the granulate is coated with an enteric film composed of a methacrylic copolymer EUDRAGITOLD (enteric) / talc / TiO 2 / polysorbate / macrogol.
  • EUDRAGITOLD enteric copolymer
  • talc talc / TiO 2 / polysorbate / macrogol.
  • This enteric coating deposited on microparticles of IPP may itself be covered with a layer based on EUDRAGIT®S (gelling polymer) / EUDRAGIT®L (gelling polymer) / talc / triethylcitrate.
  • the delayed release pantoprazole galenic, tableted or granular forms comprise a pantoprazole, sodium carbonate, mannitol, HPMC 2910-3, HPMC 2910-15 core, and calcium stearate, a an insoluble sustained release intermediate layer based on ethylcellulose, lactose, propylene glycol and ammonia, and an enteric topcoat based on EUDRAGIT®L and triethylcitrate.
  • This patent also discloses microcapsules consisting of a core based on sugar particles coated with HPMC, propylene glycol and sodium hydroxide. This heart is then coated in an active layer comprising pantoprazole, HPMC, propylene glycol and sodium hydroxide.
  • An enteric coating based on EUDRAGIT®L and triethylcitrate is applied to the active layer to form microcapsules or "pellets" then packaged in capsules.
  • a sustained release layer may be interposed between the active layer and the enteric layer.
  • the examples are for pantoprazole, but the claims in this patent exclude pantoprazole and are directed to PPIs, particularly omeprazole or lansoprazole.
  • a delayed release controlled release form of PPI other than pantoprazole associated with an immediate release form of said PPI.
  • the galenic forms disclosed in this patent are all controlled release and delayed release forms comprising an enteric layer and which do not allow the release of NPP in the stomach.
  • WO-A-99/32091 discloses oral pharmaceutical forms, particularly sustained-release tablets of IPP, films by an enteric membrane.
  • WO-A-99/32091 discloses inter alia in vitro release rates such that 70% omeprazole is released in 10 hours.
  • the prolonged release of NPP is a matrix release, provided by the dispersion of the active ingredient in a polymer matrix, hydrophilic and / or hydrophobic.
  • This polymer matrix may also contain an antacid agent which maintains the NPP environment at a pH of at least 7.
  • the matrix core containing omeprazole and antacid, is film-coated with an enteric film, which protects the active ingredient of the acidic gastric medium, and optionally by a water-soluble polymer-based interlayer, such as hydroxypropylmethylcellulose, which separates the matrix core from the enteric layer.
  • enteric film which protects the active ingredient of the acidic gastric medium
  • a water-soluble polymer-based interlayer such as hydroxypropylmethylcellulose
  • WO-A-2004/035090 discloses: a compressed pharmaceutical formulation comprising:
  • IPP in the form of modified release microgranules, in particular lansoprazole or omeprazole (as described in PCT application WO-A-97/25066 referred to above) coated with an enteric layer, an intermediate layer of separation between the enteric film and the core of IPP (composed for example of hydroxypropyl methylcellulose / talc / magnesium stearate) and optionally of a water-soluble upper layer
  • An H2 receptor antagonist (cimetidine or famotidine), said antagonist being immediate release; a compressed pharmaceutical formulation comprising:
  • IPP in the form of modified release microgranules, in particular lansoprazole or omeprazole (as described in patent US-B-6,274,173 above mentioned) coated with an insoluble polymer coating layer, based on ethylcellulose or polyvinyl acetate, which slows the release of the active ingredient, and an enteric outer layer, and
  • H2 receptor antagonist cimetidine or famotidine
  • said antagonist being immediate release.
  • EP-A-1,086,694 proposes microgranules of IPP films by at least one coating layer composed of a mixture of soluble polymers.
  • This film coating allows a slowdown in speed omeprazole release, said release can not begin until the exit of the stomach due to the presence of the enteric layer.
  • European patent EP-BO 709 087 discloses microcapsules whose core comprises an active ingredient such as an IPP used as an antiulcer (eg omeprazole), wherein the composition of the coating film of the heart comprises from 60 to 80% ethylcellulose, 5 to 10% polyvinylpyrrolidone, 5 to 10% castor oil and 2 to 8% magnesium stearate. These microcapsules have a particle size of between 50 and 1000 microns and are designed so as to be able to stay in the small intestine for a period of 5 and 24 hours, ie from 2 to 12 times greater than the natural transit time. This result is particularly interesting.
  • an active ingredient such as an IPP used as an antiulcer (eg omeprazole)
  • the composition of the coating film of the heart comprises from 60 to 80% ethylcellulose, 5 to 10% polyvinylpyrrolidone, 5 to 10% castor oil and 2 to 8% magnesium stearate.
  • These microcapsules have a particle size of
  • one of the objectives of the invention is to provide an improved oral medicament for the treatment of gastric ulcers and pains and related disorders, more specifically an oral medicament with modified release of PPI.
  • Another object of the invention is to provide a modified oral release medicament of IPP extending the duration of bioabsorption compared to a traditional enteric form, so as to maintain the gastric pH at a high value for at least 24 hours and in particular the night.
  • Another object of the invention is to provide an oral modified-release medicament of IPP for rapidly and lastingly relieving patients of gastric (burns) or epigastric (reflux) pain, and related disorders (bleeding), and this in satisfying in particular the following characteristics: a) Quickly relieve the patient by a rise in gastric pH, after oral intake of the drug. b) Accelerate patient healing by maintaining this elevation of gastric pH for as long as possible after oral administration of the drug, especially at night. c) Improve treatment compliance and patient comfort with a single daily intake.
  • Another object of the invention is to provide a non-enteric, IPP-modified, oral release drug leading in the patient to sufficient elevation of pH over a longer period than that achieved with known PPI-based formulations. .
  • Another object of the invention is to provide a non-enteric, IPP-modified oral release drug of the matrix system or reservoir type and leading in the patient to a sufficient rise in pH and over a longer duration than that obtained with formulations based on known PPIs.
  • Another object of the invention is to provide a multimicrocapsular oral medicament containing a plurality of non-enteric, modified release IPP microcapsules, said formulation having an in vitro release profile independent of the administered dose.
  • Another object of the invention is to provide a multimicrocapsular oral medicament containing a plurality of non-enteric, modified release IPP microcapsules, which microcapsules can be administered in admixture with excipients and / or a buffer agent.
  • the invention which relates to an oral medicament based on IPP allowing the modified release of this PPI, characterized in that it is designed so that after ingestion into a daily intake, it allows to maintain, from the first day of treatment, an average gastric pH between 0 and 24h, greater than or equal to the average gastric pH between 0 and 24h obtained with an oral enteric drug immediate release reference *, administered under the same conditions.
  • the medicament according to the invention is designed such that after its ingestion, the release of NPP begins in the stomach and that, when administered in a single daily dose the morning, it allows to maintain, from the fifth day of the treatment, the average gastric pH between 16 hours and 20 hours after the higher setting, preferably higher by at least 0.5 pH unit, and, better still, higher than at least 1 pH unit, at average gastric pH between 16 hours and 20 hours hours after taking, obtained with an oral enteric reference immediate-release medication * administered under the same conditions.
  • This medicine which may or may not meet the definition given in the preceding paragraphs, may also be designed so that after ingestion in a single daily dose, it allows to maintain, from the first day of treatment, a higher gastric pH or equal to the gastric pH obtained with an oral enteric reference immediate-release medication *, administered under the same conditions, for at least 16 hours, preferably at least 20 hours, and more preferably still at least 22 hours, in the dosing interval. (ie 24 hours for a single daily medication). This period during which the gastric pH verifies the previous condition can be continuous or discontinuous. The cumulative duration is considered during the dosing interval.
  • This medicine which may or may not meet the definition given in the preceding paragraphs, may also be designed so that after ingestion in a single daily dose, it allows to maintain, from the fifth day of treatment, a higher gastric pH or equal to the gastric pH obtained with an enteric oral immediate-release reference drug *, administered under the same conditions, for at least 13 h, preferably at least 16 h, and more preferably still at least 20 h, in the dosing interval. (ie 24 hours for a single daily medication). This period during which the gastric pH verifies the previous condition can be continuous or discontinuous. The cumulative duration is considered during the dosing interval.
  • oral enteric drug immediate reference release is meant in the present disclosure, an enteric drug releasing the same PPI as the drug according to the invention, at pH 6.8 and SINK conditions in a dissolution test in in vitro, most of the amount of I 1 IPP it contains, in a relatively short time; for example, at least 70% are released in 45 minutes, preferably in thirty minutes.
  • the comparison between the drug according to the invention and the oral enteric reference immediate-release medication *, with regard to the elevation of the gastric pH can be done by means of a clinical reference T1 test.
  • the experimental conditions of the T1 test may be, for example, the following: once-daily administration for five days to 30 healthy human volunteers in a crossover study. Gastric pH is measured by a Digitrapper® pH100 probe every 4 seconds after 24 hours. administration on days 1 and 5. Non-physiological aberrant pH points are considered unmeasured. The average gastric pH is then calculated from the values collected.
  • the gastric pH profiles measured in the T1 test for the drug according to the invention and for the reference formulation are first smoothed by replacing the pH value at each instant t by its average taken over the time interval t -15 minutes ; t + 15 minutes.
  • the smoothed profiles are then measured the time during which the formulation according to the present invention gives a pH greater than the pH given by the reference formulation.
  • This clinical test defines the invention by the pharmacodynamic properties obtained specifically under the conditions of the T1 test.
  • the invention is not limited to an implementation under the conditions of this T1 test.
  • modified release medicaments according to the invention are, for example, reservoir or matrix type systems.
  • the term "reservoir-type system” is intended to mean a system in which the volume of material containing I 1 IPP is entirely coated with at least one film which controls the rate of release of I 1 IPP by diffusion of I 1 IPP through the film and which does not include PPI. This release occurs as a result of contacting the system with the liquids of the gastrointestinal tract.
  • Containing material I 1 IPP is for example I 1 IPP itself or a mixture of pharmaceutical excipients and IPP.
  • the reservoir system comprises, for example, a plurality of individually coated microcapsules or a monolithic system such as a coated tablet (s) or a tablet or other pharmaceutical form containing a plurality of coated microcapsules.
  • matrix system is meant within the meaning of the present invention, a system wherein I 1 IPP is dispersed in a polymeric phase called matrix, which controls the I 1 IPP release rate. This matrix can be non-erodible or erodible.
  • the matrix is composed of pharmaceutical excipients known to those skilled in the art.
  • the matrix system comprises, for example, a plurality of matrix microparticles (matrix elements) containing I 1 IPP, uncoated or not fully coated, with at least one film.
  • the matrix system may be, for example, also a monolithic system (matrix element) such as a (or tablet (s) not fully coated with at least one continuous film, not containing a reservoir system.
  • the matrix system can thus be eg a tablet comprising IPP granules with immediate and extended release, dispersed in a polymeric matrix.
  • the IPP-based oral medicament according to the invention is a reservoir-type system, comprising a plurality of microcapsules (reservoir elements) with modified release of IPP, these microcapsules individually comprising at least one microparticle containing I 1 PPI and coated with at least one coating allowing the modified release of I 1 IPP.
  • oral enteric drug immediate reference reference in the present description, a drug releasing the same IPP as the drug according to the invention and whose microcapsules, or the dosage form, comprise an enteric coating releasing at pH 6.8 and under SINK conditions in an in vitro dissolution test, most of the amount of PPI contained in the microcapsules, in a relatively short time; for example, at least 70% of 1 IPP is released in 45 minutes, preferably in thirty minutes.
  • microcapsules refers to microparticles comprising 1 IPP and film coated with at least one coating for the modified release of IPP.
  • the microparticles PPI non film-coated can be, for example, neutral cores covered with at least one layer containing I 1 IPP, or of pure PPI microparticles or granules formed by a matrix including excipients media of I 1 IPP.
  • the coating (s) of coating has sufficient mechanical strength to prevent its / their tearing and / or bursting in the body until the end of the release. active ingredient.
  • the drug is designed so that after ingestion, release of I 1 PPI begins in the stomach and in that, when administered in a single daily dose, it allows to maintain, from the fifth day of the treatment, even from the first day of the treatment, the gastric pH to a value greater than or equal to 4.0, for a duration D greater than or equal to the duration D * during which the pH is maintained at a value greater than or equal to 4.0 with an oral enteric drug with reference immediate release *, administered under the same conditions, D being preferably greater than or equal to D * of at least 5% (% relative to D), more preferably at least 10%, and more preferably still at least 20%.
  • this medicament is characterized in that it is non-enteric.
  • the medicament is characterized in that it comprises microcapsules with modified release of PPI and in that the coating of the microcapsules of PPI is not enteric.
  • enteric drug or coating in the sense of the invention, a drug or an enteric coating, which does not release in gastric conditions and which releases in the small intestine.
  • enteric drugs or coatings Many published patent applications, including those mentioned above, describe enteric drugs or coatings.
  • US Pharmacopoeia: "USP 28 NF 23 EDITION 2005” also provides a definition of an enteric drug or coating,
  • a non-enteric drug or coating within the meaning of the invention may be, for example, a medicament or coating which does not contain enteric polymer in a significant amount, that is to say in an amount sufficient to be effective in particular on a physicochemical level.
  • Enteric polymer means an insoluble polymer with a lower or equal pH at 5, 5.5, 6 or 7, respectively, depending on the nature of the polymer, and soluble above this pH.
  • the administration of the drug, preferably multimicrocapsular, according to the invention to patients or subjects leads to an increase in their gastric pH, for at least 24 hours, and in particular at night.
  • This elevation of gastric pH can be followed by in situ measurement of gastric pH, using a gastric tube.
  • the medicament according to the invention may also be characterized by the plasma concentration profile obtained in a standard T2 clinical test according to which the drug is administered orally to a sample of N human subjects, preferably N ⁇ 20 or 30 subjects.
  • the individual plasma concentration profile of each patient is then measured, from which the individual pharmacokinetic parameters such as the Tmax time at the end of which the plasma concentration reaches its maximum and the value of this plasma are determined. maximum concentration Cmax. From these individual parameters, those skilled in the art traditionally calculate the average values of these parameters and their standard deviations. Further details on the discussion of these parameters can be found in: Pharmacokinetics and pharmacodynamics Data Analysis, 3rd ed., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000
  • the experimental conditions of the T2 clinical test may be, for example, the following: administration of the form (capsule, tablet, sachet or suspension) once a day, before breakfast, to 20 healthy human volunteers during a study in cross tests. Plasma levels of PPI are measured at the following times: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20- 24-36-48 hours post-administration.
  • This T2 clinical test defines the invention by the pharmacokinetic properties obtained specifically under the conditions of the test.
  • the drug according to the invention is characterized in that it is designed such that so that, when administered in a single daily dose, it allows to obtain, after taking, a plasma profile defined as follows:
  • - Cmax representing the maximum mean plasma concentration of IPP after taking
  • - Cmax * representing the maximum mean plasma concentration of the same IPP obtained under the same conditions as Cmax, with a reference oral immediate-release enteric drug *, containing the same dose of the same IPP.
  • modified release is meant herein a release of IPP by an oral drug in which 70% of 1 IPP is released, in an in vitro dissolution test, at pH 6.8, in a time greater than or equal to 45 minutes.
  • a modified release drug may, for example, include an immediate release phase and a slow release phase.
  • Modified-release drugs are well known in this field; see for example Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th Edition, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA.
  • the modified release can be in particular a prolonged and / or delayed release.
  • the multimicrocapsular drug according to the invention can also be characterized in that the microcapsules of IPP have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8:
  • 70% of the IPP are released in a time of between 1 and 10 hours, preferably between 2 and 8 hours, and still more preferably between 2 and 6 hours, and 40% of 1 IPP are released in one time between 0.5 and 5 hours, preferably between 1 and 4 hours, and more preferably between 1 and 3 hours.
  • the omeprazole microcapsules have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, such as:
  • - 70% of omeprazole are released in a time between 2h and 8h, preferably between 2h and 5h,
  • omeprazole 40% of the omeprazole are released in a time of between 1h and 4h, preferably between 1h and 3h,
  • the microcapsules of IPP have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, such that for any value of time t between 2h and t (70%), preferably for any value of time t between 1 h and t (70%), the% of dissolved (released) IPP is greater than or equal to 35 t / t (70%). That is to say, the profile according to the invention releasing 70% of the IPP at the time called t (70%) remains above a linear profile releasing half of the IPP (ie 35%) in the same time t (70%), and this at any time between 2h and t (70%), preferably at any time between 1 h and t (70%).
  • the medicament comprises at least one external buffering agent.
  • external buffering agent denotes, in the plural as in the singular, a single compound or a mixture of compounds.
  • This external buffering agent formulated and / or administered with the matrix elements or reservoir (eg microcapsules) with modified release of IPP, has the effect of preventing the acid degradation of I 1 IPP and to preserve its bioavailability.
  • the term "external" indicates that the buffering agent is outside the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules).
  • a buffering agent contained in the matrix or reservoir elements e.g. microcapsules
  • the external buffering agent is present in the medicament according to the invention in the form of one or more individualized structures distinct from the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules).
  • the drug according to the invention is constituted by one or more same galenic units (eg tablet, capsule or sachet) each containing, on the one hand, the matrix elements or reservoir (eg microcapsules), and on the other hand , the external buffering agent.
  • the matrix elements or reservoir eg microcapsules
  • the drug according to the invention is constituted, on the one hand, by one or more galenic units (eg tablet, capsule or sachet) each containing the matrix or reservoir elements (eg microcapsules), and, on the other hand, by one or more dosage units (eg tablet, capsule or sachet) each containing the external buffering agent.
  • galenic units eg tablet, capsule or sachet
  • dosage units eg tablet, capsule or sachet
  • the medicinal product according to the invention comprises:
  • one or more same galenic units e.g. tablet, capsule or sachet
  • the matrix or reservoir elements e.g., microcapsules
  • one or more pharmaceutical units e.g. tablet, capsule or sachet
  • the matrix or reservoir elements e.g., microcapsules
  • dosage units e.g., tablet, capsule or sachet
  • the medicament comprises at least one matrix element without an external buffer.
  • the drug according to the invention may also be in the form of a multidose oral suspension, reconstituted from powder and water, before administration.
  • the external buffering agent advantageously comprises at least one pharmaceutically acceptable compound, weakly or strongly basic.
  • the external buffering agent may be chosen from the following list, without being limited thereto: the amino acids and their salts, the sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, these salts being preferably selected from the following salts: hydroxides, oxides, lactates, gluconates, sesquicarbonates carbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycerophosphates, pyrophosphates, polyphosphates or chlorides.
  • the buffering agent can of course be a mixture of all or part of these compounds.
  • the external buffering agent or part of the external buffering agent preferably has a high buffering capacity, for example greater than or equal to 10 mEq / g
  • the external buffering agent is preferably calcium carbonate optionally combined with the oxide or magnesium hydroxide.
  • the medicament contains between 0 and 10OmEq, preferably between 2 and 40mEq of external buffer agent.
  • the external buffering agent comprises calcium carbonate.
  • the calcium carbonate is present in a proportion of 2 to 15mEq, preferably 5 to 10mEq.
  • the external buffering agent comprises magnesium oxide.
  • the external buffering agent comprises between 5 and 35 mEq, preferably between 5 and 25 mEq of magnesium oxide.
  • the external buffering agent comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and a quantity of magnesium oxide such that the ratio magnesium oxide / calcium carbonate, in milliequivalents, is between 1.5 and 5.
  • the external buffering agent comprises approximately 5 mEq of calcium carbonate and approximately 12.5 mEq of magnesium oxide.
  • the external buffering agent chosen comprises magnesium hydroxide.
  • the external buffer agent chosen comprises between 5mEq and 30mEq, preferably between 5mEq and 20mEq of magnesium hydroxide.
  • the external buffer agent chosen comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and an amount of magnesium hydroxide such that the magnesium hydroxide / calcium carbonate ratio, in milliequivalents, is between 1, 5 and 5.
  • the external buffering agent chosen comprises about 5mEq of calcium carbonate and about 8.5mEq of magnesium hydroxide.
  • the buffering agent is, for example, immediate release.
  • the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules) of IPP may contain at least one internal buffer agent.
  • the internal buffer agent is an integral part of the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules).
  • Said internal buffering agent is selected from pharmaceutically acceptable compounds, weakly or strongly basic, and selected for example from the list of buffering agents mentioned below: amino acids and their salts, sodium, potassium, calcium salts, magnesium, aluminum, these salts being preferably selected from the following salts: hydroxides, oxides, lactates, gluconates, sesquicarbonates carbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycerophosphates, pyrophosphates, polyphosphates or chlorides.
  • the buffering agent can of course be a mixture of all or part of these compounds.
  • This internal buffering agent preferably comprises magnesium hydroxide.
  • This internal buffering agent in direct contact with IPP I 1 has the effect to prevent acid degradation of I 1 IPP, which may occur within the matrix or reservoir elements (eg microcapsules).
  • the coating of the reservoir elements comprises at least one layer that governs the modified release of IPP whose composition is as follows:
  • D at least one plasticizer (D);
  • E optionally at least one surfactant and / or lubricant (E).
  • (A) is selected from the following product group:
  • non-water-soluble derivatives of cellulose preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate, polyvinylacetates,
  • (B) is selected from non-water soluble filled acrylic polymers, preferably from acrylic and / or methacrylic acid ester (co) polymers bearing at least one quaternary ammonium group; (B) more preferably comprising at least one copolymer of alkyl (meth) acrylate and trimethylammonioethylmethacrylate chloride and more specifically the products marketed under the tradenames EUDRAGIT ® RS and / or EUDRAGIT ® RL [ester copolymers d acrylic acid (ethyl acrylate) and (meth) acrylic acid ester (methyl (meth) acrylate) and trimethylammonioethylmethacrylate chloride, eg EUDRAGIT ® RL PO and / or I 1 EUDRAGIT ® RS powders PO and / or EUDRAGIT ® RL 100 and / or EUDRAGIT ® RS 100 granules and / or suspensions and / or solutions of these EUDR
  • the nitrogenous (co) polymers preferably in the group comprising polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams;
  • PVA polyvinyl alcohols
  • PEG polyethylene glycols
  • hydrocolloids such as xanthan gums, guar gums, pectins, locust bean gum, carrageenans, gelatin, agar agar, modified or unmodified starches, dextrins, alginates.
  • polyvinylpyrrolidone polyoxyethylenes, polyethylene glycols and hydroxypropylcellulose being particularly preferred;
  • (D) is selected from the group consisting of:
  • esters of cetyl alcohol - glycerol and its esters preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryltriacetate (triacetin), glycerol tributet,
  • phthalates preferably in the following subgroup: dibutylphthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate,
  • citrates preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
  • the sebacates preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate,
  • fumarates preferably diethylfumarate
  • malates preferably diethyl malate
  • oxalates preferably diethyloxalate, succinates; preferably the dibutylsuccinate,
  • malonates preferably diethyl malonate
  • (E) is selected from the group consisting of:
  • anionic surfactants preferably in the subgroup of alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
  • nonionic surfactants preferably in the following subgroup:
  • Polyoxyethylenated oils preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil
  • Stearates preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, Stearyl fumarates, preferably sodium,
  • composition of the modified-release layer is as follows:
  • the film-forming polymer (s) (A) is (are) present in a proportion of 10 to 90%, preferably 20 to 40% by weight, on a dry basis with respect to the total mass; the coating composition;
  • the water-insoluble hydrophilic polymeric (s) (s) (B) is (are) present in a proportion of 10 to 90%, preferably 20 to 40% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition;
  • the soluble polymer (s) (C) in the fluids of the gastrointestinal tract (s) is (are) present in a proportion of 2 to 25, preferably 5 to 15% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition;
  • the plasticizer (s) (D) is (are) present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight on a dry basis with respect to the total weight of the composition of coating;
  • the (or any) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight. on a dry basis with respect to the total mass of the coating composition.
  • the modified release layer may preferably have the following mass composition: A. (or) polymer (s) fémmo misleading (s) (A) is (are) present (s) at a rate of 40 to 55%, preferably 45 to 55% by weight on a dry basis relative to the total weight of the coating composition;
  • the (or) soluble polymer (s) (C) is (are) present (s) at a rate of 15 to 30%, preferably 20 to 30% by weight on a dry basis with respect to the total mass the coating composition,
  • At least one plasticizer (D) is (are) present (s) in a proportion of 3 to 10%, preferably 3 to 7% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition,
  • the (or any) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present in a proportion of 10 to 30%, preferably 15 to 25% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition.
  • the coating the reservoir elements comprises at least one layer that regulates the modified release of omeprazole.
  • the composition of this layer is as follows:
  • (A) is selected from the group of products: non-water soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate;
  • C is selected from polyvinylpyrrolidones (PVP) and water-soluble cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose; PVPs being preferred;
  • (D) is castor oil;
  • (E) is chosen from: polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, preferably polyoxyethylene-polyoxypropylene block terpolymers.
  • the monolayer or multilayer coating may comprise various other additional adjuvants conventionally used in the field of coating. It may be, for example, pigments, dyes, fillers, defoamers, etc.
  • the coating of microcapsules governing the modified release of IPP consists of a single layer or a single coating film. This simplifies their preparation and limits the rate of coating. Furthermore, the drug according to the invention has the particularity that the coating of each element "reservoir (eg microcapsule) is non-enteric and does not disintegrate regardless of the pH and in particular at pH greater than or equal to 5.0 .
  • the array of matrix elements may comprise all the pharmaceutically acceptable excipients and in particular those defined above for the composition of the reservoir elements.
  • the main functional materials used to prepare these matrix systems correspond to the following families: hydrophilic polymers soluble in the liquids of the gastrointestinal tract such as povidone, the water-soluble derivatives of cellulose, xanthan gum, polyethylene glycols, alcohols polyvinyl ... hydrophobic polymers insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract, such as non-water-soluble derivatives of cellulose, non-water-soluble (meth) acrylic polymers, polyvinylacetates, etc.
  • excipients may also be included in the formulation of the matrix compounds such as, for example, disintegrants, lubricants, waxy compounds, dyes, plasticizers, bulking agents, pH modifiers, pH-sensitive compounds. , surfactants, flavors, ...
  • the diameter of the microcapsules is less than or equal to 1,000 ⁇ m, preferably between 5 and 800 ⁇ m, and even more preferably between 100 and 600 ⁇ m.
  • the diameter of the microcapsules may be between 100 and 500 ⁇ m, preferably between 100 and 400 ⁇ m, and more preferably between 100 and 300 ⁇ m.
  • the diameters of microparticles and microcapsules referred to herein are, unless otherwise indicated, mean diameters by volume.
  • the proportion of PPI in the microcapsules is between 5 and 95, preferably between 10 and 85. and more preferably between 20 and 70.
  • the monolayer or multilayer coating (or film) governing the modified release of I 1 IPP represents, for example, at most 40%, preferably at most 15% by weight of the microcapsules.
  • the modified-release layer represents from 2 to 25% by weight, preferably from 5 to 20% by weight, and more preferably from 5 to 15% by weight. weight, based on total weight of omeprazole microcapsules.
  • Such limited coating rates make it possible to produce pharmaceutical units each containing a high dose of IPP, without exceeding a prohibitive size with regard to swallowing. The observance and therefore the success of the treatment can only be improved.
  • the invention is described below, without limitation, two preferred embodiments of the structure of the microcapsules.
  • the microcapsules with modified release of IPP each comprise: a microparticle of PPI, coated with
  • At least one coating allowing the modified release of IPP.
  • the microparticle of IPP is constituted by 1 IPP crude (pure) or a matrix granule of IPP with one or more other pharmaceutically acceptable ingredients.
  • At least a portion of the microcapsules with modified release of IPP each comprise:
  • At least one active layer comprising 1 IPP and coating the neutral core, and at least one coating governing the modified release of IPP.
  • the neutral heart contains sucrose and / or dextrose and / or lactose.
  • the neutral core is a cellulose microsphere.
  • the neutral core has a mean diameter less than or equal to
  • the active layer may optionally contain, in addition NPP, at least one internal buffering agent and / or at least one active ingredient other than I 1 IPP and / or one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the optional internal buffer agent is for example included inside the microparticles of IPP (granule or coated neutral core), from which the microcapsules are made, in direct contact with I 1 IPP.
  • the internal buffer agent may for example be:
  • the coating deposition techniques allowing the modified release of IPP or deposition of the active layer based on IPP, are techniques known to those skilled in the art, for example the technique of spray coating in bed fluidized air, wet granulation, compaction, extrusion-spheronization ...
  • microcapsules of IPP are all the more interesting that they are also perfectly tolerated by the body, especially at the gastric level and also can be obtained easily and economically.
  • the medicament according to the invention may comprise, in addition to a PPI, one or more other active ingredients.
  • This (or these) other principle (s) active (s) can to be included in matrix elements or reservoir (eg microcapsules) with modified release of active principle (s) with or without a PPI.
  • the IPP-based oral medicament also comprises at least one H 2 -receptor antagonist, preferably selected from the group comprising the following active ingredients: cimetidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, and their pharmaceutically acceptable salts. areomers and their isomer salts, as well as any mixture of these different active ingredients.
  • the medicament according to the invention may comprise micro-units consisting of microcapsules with modified release of IPP and / or microunits of IPP, other than microcapsules, such as matrix (micro) granules. It could be, for example, microparticles for immediate release of PPIs and / or other active principle (s). These immediate release microparticles may be of the same type as those used in the preparation of the above-mentioned microcapsules.
  • all the micro-units (microparticles and / or microcapsules) constituting the drug according to the invention can be formed by different populations of micro-units, these populations differing from each other at least by the nature of (or) active principle (s) other than the PPI contained in these micro-units and / or by the quantity in PPI or other possible active principle (s) (s) ) they contain and / or by the composition of the coating and / or by the fact that they are modified release or immediate release.
  • microcapsules described above can be used for the manufacture of new pharmaceutical preparations or PPI-based medicaments, having optimized therapeutic performances, especially with respect to gastric disorders, and preferably occurring in various galenic forms: deltable tablets or orodispersibles, capsules, tablets or matrix granules, multi-dose sachets or suspensions to be reconstituted without modifying the release profile of the microcapsules of PPI.
  • the medicament containing the modified release microcapsules of IPP also comprises pharmaceutically acceptable excipients, conventional and known to those skilled in the art, useful for example to present the microcapsules in tablet form.
  • these excipients may be especially: - Compression agents such as microcrystalline cellulose or mannitol - dyes disintegrators such as crospovidone or crosslinked polyvinylpolypyrrolidone or crosslinked povidone; croscarmellose sodium or crosslinked sodium carboxymethylcellulose; sodium starch glycolate; pregelatinized corn starch
  • - Compression agents such as microcrystalline cellulose or mannitol - dyes disintegrators such as crospovidone or crosslinked polyvinylpolypyrrolidone or crosslinked povidone
  • croscarmellose sodium or crosslinked sodium carboxymethylcellulose sodium starch glycolate
  • pregelatinized corn starch pregelatinized corn starch
  • flow agents such as talc, lubricants such as, for example, glycerol behenate
  • the drug When the drug is presented in tablet form, it can be coated according to the techniques and formulas known to those skilled in the art to improve its presentation: color, appearance, taste masking, etc.
  • the drug when it is in tablet form, it comprises a plurality of modified release microcapsules of IPP as described above.
  • the tablet has an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, similar to that of the microcapsules of said tablet, according to the similarity factor f2.
  • the similarity test is defined as follows: the similarity between two dissolution profiles is evaluated using the similarity factor f 2 as defined in the document "Quality of the modified-release products" of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, document referenced CPMP / QWP / 604/96 (Annex 3). A value of f 2 between 50 and 100 indicates that the two dissolution profiles are similar.
  • the tablet contains, in addition to a plurality of microcapsules with modified release of IPP, from 5 to 25 mEq of external buffer agent, preferably from 10 to 20 mEq of external buffer agent,
  • the external buffering agent is selected from calcium carbonate, magnesium oxide and mixtures thereof.
  • the tablet has a higher hardness, in increasing order preferably, at 8ON, 100N, 120N.
  • the hardness is less than 300N, more preferably less than 200N.
  • the hardness of the tablet is between 100N and 150N.
  • the medicament according to the invention may advantageously exist in the form of a single daily oral dose comprising from 1 mg to 500 mg of IPP, without this being limiting.
  • the new PPI-based medicaments according to the invention are original in their structure, their presentation and their composition and are administrable per os, especially in single daily doses.
  • a daily oral single dose comprising from 100 to 500,000 micro-units, some of which contain 1 IPP;
  • a daily oral single dose comprising from 100 to 500,000 microcapsules with modified release of I 1 IPP and possibly at least one other active ingredient.
  • the invention relates to the use of the microparticles as defined above, for the preparation of pharmaceutical microparticulate oral dosage forms, preferably in the form of tablets, powders for oral suspension or capsules.
  • the invention also provides a method of therapeutic treatment characterized in that it consists essentially of ingestion, in a given posology, of a drug as defined above and comprising the microcapsules also defined above. According to another of its aspects, the invention also relates to microcapsules per se as defined above.
  • Figure 9 shows the change in concentration (ng / mL) in omeprazole in plasma over time after taking day 1 after administration of P1 (full triangle) and F1 (full rhombus) once daily .
  • Figure 10 shows the change in concentration (ng / mL) in omeprazole in plasma over time after day 5 taken after administration of P1 (empty triangle) and F1 (empty diamond) once daily .
  • the abscissa represents the time expressed in hours.
  • Example 1 omeprazole granule 700 g omeprazole and 100 g hydroxypropyl cellulose (Klucel EF ® /
  • Aqualon are dispersed in 3000 g of isopropanol. The suspension is sprayed on 200 g of neutral microspheres (Asahi-Kasei) in a spray-coater Glatt GPCG 1.
  • the granulate obtained has an omeprazole concentration of 70%.
  • microcapsules obtained are then placed in a size 3 gelatin capsule.
  • the dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 80 mg, ie 127 mg of microcapsules). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microcapsules was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 1.
  • ethyl cellulose Ethocel 20 Premium ® / Dow
  • povidone Plasdone K29 / 32 ® / ISP
  • poloxamer 188 20 g of oil castor oil
  • microcapsules obtained are then placed in a size 3 gelatin capsule.
  • the dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 40 mg, ie 71.4 mg of microcapsules). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microcapsules was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 2.
  • omeprazole and 100 g of hydroxypropyl cellulose are dispersed in 2333 g of water.
  • the suspension is sprayed on 250 g of neutral microspheres (Celphere SCP100F / Asahi-Kasei) in a spray coater Glatt GPCGL
  • the granulate obtained has an omeprazole concentration of 72%.
  • microcapsules ie 10 mg of omeprazole
  • omeprazole 1355.2 g of omeprazole, 140.8 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EF ® / Aqualon), 88.0 g of poloxamer 188 (Lutrol F68 ® / BASF) and 176.0 g of hydroxide magnesium (Magnesia ® 725 / Magnesia) incorporated as internal buffering agent are dispersed in 4107.0 g of water. The suspension is sprayed on 440.0 g of neutral microspheres (Asahi-Kasei) in a Glatt GPCG 1 coater spray. The granule obtained has an omeprazole concentration of 61.6%.
  • microcapsules obtained are then placed in a gelatin capsule, with 138.9 g of DESTAB Ultra ® 250S (Particle Dynamic Inc.) corresponding to 125.0 mg of calcium carbonate and 13.9 g of pregelatinized starch, 125, 0 mg of magnesium oxide, 3.4 mg of anhydrous colloidal silica (Aerosil 200® / Degussa) and 1.7 mg of magnesium stearate.
  • the dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 840 mg or 12472.2 mg of microcapsules. This capsule is the final form of the drug.
  • Example 8 Omeprazole sustained-release tablets 144.1 g of sustained-release microcapsules prepared according to the example
  • P1 Capsules containing microcapsules of S (-) - omeprazole film-coated with an enteric membrane - Inexium® - dose 40 mg
  • the enteric reference drug * P1 or the non-enteral oral antidepressant modified omeprazole according to the invention F1 are administered once a day, after 10 hours of fasting and before breakfast, for five days at 28 days. healthy volunteers during a crossover trial.
  • Plasma omeprazole concentrations are measured at time: 0-0.5-0.75-1-1, 5-2-3-4-6- 8-10-12-14-16-20-24 h post -administration on days No. 1 and No. 5 by an LC-MS method.
  • Gastric pH is measured by a Digitrapper® pH100 probe every 4 seconds after 24 hours post-administration.
  • the drug F1 according to the invention improves the parameter Cmax / C12h by a factor of about 12 for days No. 1 and No. 5 relative to the reference form * P1.
  • the F1 drug according to the invention significantly increases the average pH over 24 hours compared to the oral enteric reference drug * P1.
  • the average pH during the night is significantly increased by the formulation F1 according to the invention relative to the reference enteric form * P1.
  • Formulation F1 according to the invention thus makes it possible to obtain a gastric pH during the night (between 16 and 20 h) of day n ° 1 equal to 2.49, whereas the average pH overnight is 1.68 with the form reference * P1.
  • the drug F1 according to the invention significantly increases the average pH over 24 hours and the time during which the gastric pH is greater than 4 (T> pH 4) relative to the oral enteric drug of reference * P1.
  • the average pH during the night is significantly increased by the formulation F1 according to the invention relative to the reference enteric form * P1.
  • Formulation F1 according to the invention thus makes it possible to obtain a gastric pH during the night (between 16 and 20 h) of day 5, equal to 3.44, while the average pH overnight is 1.93 with the form reference * P1.

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Abstract

The invention relates to oral medicaments having a modified release of proton pump inhibitors (PPI's) that are, in particular, useful in preventing and treating gastrointestinal disorders. The aim of the invention is to provide a novel oral medicament based on PPI's ideally having all or some of the following characteristics: a) quickly providing relief to the patient by increasing the gastric pH after oral administration of the medicament; b) accelerating the recovery of patients while maintaining this increase in the gastric pH for as long as possible after oral administration of the medicament and, in particular, during the night; c) improving the observance of the treatment and the comfort of the patient by taking the medicament once daily. To this end, the microcapsules of the invention, preferably non-enteric, are constituted of PPI microparticles coated with ethyl cellulose, an ammonio methacrylate copolymer (Eudragit® RL 100), polyvinylpyrrolidone, castor oil and polyoxyethylenated hydrogenated castor oil (40). This medicament is designed so that after its ingestion for a once daily administration, it makes it possible to maintain, from the first day of treatment onward, an average gastric pH, between 0 and 24h, of greater than or equal to the average gastric pH between 0 and 24h obtained by an enteric oral medicament having a reference* immediate release, administered under the same conditions. The invention also relates to these microcapsules per se.

Description

MEDICAMENT ORAL A BASE D'INHIBITEUR DE POMPE A PROTONS ORAL MEDICINE BASED ON PROTON PUMP INHIBITOR
Domaine de l'inventionField of the invention
Le domaine de l'invention est celui des médicaments plus particulièrement utiles pour la prévention et le traitement des troubles gastro-intestinaux.The field of the invention is that of the medicaments more particularly useful for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders.
La présente invention concerne un médicament oral à base d'au moins un inhibiteur de pompe à protons (IPP) et permettant la libération modifiée de I1IPP.The present invention relates to an oral medicament based on at least one proton pump inhibitor (PPI) and allowing the modified release of I 1 IPP.
Par convention, l'acronyme "IPP" employé au singulier dans le présent exposé désignera indifféremment un ou plusieurs IPP, à l'exclusion du lansoprazole et/ou d'au moins un des métabolites du lansoprazole.By convention, the acronym "IPP" used in the singular herein will designate one or more PPIs, with the exception of lansoprazole and / or at least one of the metabolites of lansoprazole.
Plus spécifiquement, le médicament oral selon l'invention comprend, de préférence, une pluralité de microcapsules d'IPP dans chacune desquelles I1IPP est contenu dans une microparticule elle même revêtue d'un enrobage permettant la libération modifiée de NPP dans le tractus gastro-intestinal ou dans des conditions in vitro correspondantes.More specifically, the oral medicament according to the invention preferably comprises a plurality of microcapsules of IPP in each of which 1 IPP is contained in a microparticle itself coated with a coating allowing the modified release of NPP in the gastrointestinal tract. -intestinal or under corresponding in vitro conditions.
L'invention concerne également les microcapsules d'IPP prises en tant que telles.The invention also relates to the microcapsules of IPP taken as such.
Dans le présent exposé, le principe actif "IPP", désigne indifféremment un ou plusieurs IPP per se et/ou un ou plusieurs métabolites d'IPP et/ou un ou plusieurs dérivés d'IPP et/ou tout mélange de ces actifs.In the present disclosure, the active ingredient "IPP" denotes indifferently one or more PPI per se and / or one or more IPP metabolites and / or one or more PPI derivatives and / or any mixture of these assets.
Problème et Art antérieurProblem and prior art
Les IPP sont des inhibiteurs des sécrétions gastriques acides, par inhibition spécifique du système enzymatique H+, K+ -ATPase (pompe à protons) de la surface secrétrice des cellules gastriques pariétales. Les IPP sont des substituts avantageux des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (blocage de la sécrétion acide gastrique) ou des antiacides, qui ne sont pas pleinement efficaces dans le traitement des ulcères, associés ou non à une infection par Helicobacter pylori ou autres troubles gastriques et qui, de surcroît, entraînent de nombreux effets secondaires.PPIs are inhibitors of acidic gastric secretions, by specific inhibition of the H + , K + -ATPase (proton pump) enzymatic system of the secretory surface of parietal gastric cells. PPIs are advantageous substitutes for histamine H2 blockers (blocking gastric acid secretion) or antacids, which are not fully effective in the treatment of ulcers, whether or not associated with Helicobacter pylori or other infections. gastric disorders and which, in addition, lead to many side effects.
Les IPP plus particulièrement concernés par la présente invention sont des dérivés de benzimidazole. Dans le présent exposé, "dérivé de benzimidazole", désigne indifféremment tout IPP benzimidazole substitué ou non -à l'exclusion du lansoprazole- per se, un ou plusieurs sels de ces IPP benzimidazoles, tout énantiomère de ces IPP benzimidazoles, un ou plusieurs sels d'énantiomère(s), tout isomère de ces IPP benzimidazoles, tout dérivé de benzimidazole, toute base libre d'IPP benzimidazole ou tout mélange de ces actifs. Par convention, le terme "IPP" ou "dérivé de benzimidazole" employé au singulier dans le présent exposé désignera indifféremment un ou plusieurs IPP. Par exemple, les principes actifs concernés par la présente invention, sont notamment les IPP décrits pages 7 à 11 du WO-A-97/25066, ce passage étant incorporé par référence dans le présent exposé.The PPIs more particularly concerned by the present invention are benzimidazole derivatives. In the present description, "benzimidazole derivative" denotes, without distinction, any benzimidazole-substituted PPI, with or without the exception of lansoprazole per se, one or more salts of these benzimidazole PPIs, any enantiomer of these benzimidazole PPIs, one or more salts. enantiomer (s), any isomer of these PPIs benzimidazoles, any benzimidazole derivative, any benzimidazole free base of IPP or any mixture thereof. By convention, the term "IPP" or "benzimidazole derivative" used in the singular herein will refer indifferently to one or more PPIs. For example, the active principles concerned by the present invention are, in particular, the PPIs described on pages 7 to 11 of WO-A-97/25066, this passage being incorporated by reference in the present disclosure.
La WO-A-2004/035020 donne une formule générale d'IPP de la classe des benzimidazoles: pages 35-48, formule I1. Ce passage du WO-A-2004/035020 est intégré par référence dans le présent exposé. A titre d'exemples non limitatifs d'IPP, on peut citer les produits suivants: esoméprazole, leminoprazole, oméprazole, pantoprazole, pariprazole, rabeprazole. Peuvent également être cités en exemples le timoprazole, le picoprazole, le tenatoprazole et l'ilaprazole.WO-A-2004/035020 gives a general formula of IPP of the class of benzimidazoles: pages 35-48, formula I 1 . This passage of WO-A-2004/035020 is incorporated by reference in the present disclosure. As non-limiting examples of PPIs, mention may be made of the following products: esomeprazole, leminoprazole, omeprazole, pantoprazole, pariprazole, rabeprazole. Examples of these are timoprazole, picoprazole, tenatoprazole and ilaprazole.
Les IPP sont des bases faibles lipophiles qui subissent une dégradation rapide en condition acide, mais en revanche, ils sont relativement stables à pH neutre ou basique.PPIs are weak lipophilic bases that undergo rapid degradation under acidic conditions but, on the other hand, are relatively stable at neutral or basic pH.
Idéalement, un médicament oral à base d'IPP devrait présenter les caractéristiques suivantes : a) soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la prise orale du médicament. b) accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH gastrique, par exemple au-dessus de pH = 4,0, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit. c) améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise journalière unique.Ideally, an oral PPI drug should have the following characteristics: a) Rapid relief of the patient by elevated gastric pH after oral administration of the drug. b) to accelerate the healing of patients by maintaining this elevation of the gastric pH, for example above pH = 4.0, as long as possible after the oral intake of the drug, and in particular during the night. c) improve treatment compliance and patient comfort with a single daily intake.
Pour cela un médicament oral à base d'IPP devrait, d'une part, protéger suffisamment NPP des conditions acides stomacales, avant son absorption en aval de l'estomac et, d'autre part, permettre d'obtenir un profil plasmatique qui se maintienne au dessus de la concentration thérapeutique efficace, pendant le plus longtemps possible, afin de maximiser la durée d'action de NPP, et donc son efficacité thérapeutique. Ce but se heurte au temps limité de résidence de NPP dans le compartiment sanguin. Par exemple, le temps de demi-vie plasmatique de l'oméprazole, est de 0,5-1 H.For this purpose, an oral PPI-based medicinal product should, on the one hand, sufficiently protect NPP from acidic stomach conditions, before it is absorbed downstream of the stomach and, on the other hand, make it possible to obtain a plasmatic profile which is maintain the effective therapeutic concentration for as long as possible to maximize the duration of action of NPP, and therefore its therapeutic efficacy. This goal runs up against the limited residence time of NPP in the blood compartment. For example, the plasma half-life time of omeprazole is 0.5-1H.
Pour pallier cela, il conviendrait donc de prolonger le temps de bio- absorption de NPP par un ajustement judicieux de sa libération devant sa fenêtre de bio-absorption, dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal.To overcome this, it would be appropriate to extend the time of NPP bio-absorption by a judicious adjustment of its release in front of its window of bio-absorption, in the upper parts of the gastrointestinal tract.
Il est jusqu'à maintenant communément admis que des IPP, comme les dérivés de benzimidazole, instables en condition acide (estomac) doivent être encapsulés dans des revêtements gastro-résistants, i.e entériques. Cependant, ces formes entériques connues libèrent rapidement I1IPP lors de leur entrée dans l'intestin et ne permettent pas d'assurer une élévation du pH gastrique satisfaisante, pendant 24h ou plus, en particulier pendant la nuit. En outre, ces formes entériques ne permettent pas de soulager rapidement le patient.It has so far been widely accepted that PPIs, such as benzimidazole derivatives, unstable under acidic conditions (stomach) must be encapsulated in enteric coatings, ie enteric. However, these enteric release forms known quickly I 1 PPI when they enter the intestine and does not ensure a satisfactory elevated gastric pH for 24 hours or more, especially at night. In addition, these enteric forms do not allow to quickly relieve the patient.
Par ailleurs, il est connu de formuler I1IPP avec des tampons pour le protéger vis à vis des acides. Cependant, si ces formulations protègent I1IPP, elles ne permettent pas de maintenir le pH gastrique élevé pendant très longtemps.Furthermore, it is known to make I 1 PPI with buffers to protect against acid. However, if these formulations protect I 1 IPP, they do not allow to maintain the high gastric pH for a very long time.
Une première classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP concerne les formes monolithiques solides dans lesquelles le principe actif est enrobé d'une couche entérique qui le protège de la dégradation dans les conditions de pH acide de l'estomac.A first class of PPI-based pharmaceutical preparations concerns solid monolithic forms in which the active ingredient is coated with an enteric layer which protects it from degradation under the acidic pH conditions of the stomach.
Ainsi par exemple, WO-A-97/25066 propose un comprimé contenant des micro-granules d'oméprazole (pulvérisé sur un cœur neutre de sucre), enrobés chacun successivement par au moins une couche de séparationFor example, WO-A-97/25066 proposes a tablet containing micro-granules of omeprazole (sprayed on a sugar-neutral core), each of which is coated successively with at least one separation layer.
(hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium), par au moins une couche entérique (copolymère d'acide méthacrylique/mono et diglycérides/triéthylcitrate/polysorbate) et une couche supérieure(hydroxypropyl methylcellulose / talc / magnesium stearate), by at least one enteric layer (methacrylic acid / mono and diglyceride / triethylcitrate / polysorbate copolymer) and an upper layer
(hydroxypropylméthyl-cellulose/stéarate de magnésium). Pour fabriquer le comprimé, on comprime ces microgranules après les avoir mélangés à un antiacide (hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium) ou à un alginate.(hydroxypropylmethylcellulose / magnesium stearate). To manufacture the tablet, these microgranules are compressed after mixing with an antacid (aluminum hydroxide / magnesium carbonate) or an alginate.
Ce type de formulation entérique présente plusieurs défauts:This type of enteric formulation has several flaws:
La dissolution du revêtement entérique étant dépendante du pH et le pH gastro-intestinal ayant une très grande variabilité inter- et intra-individuelle, il peut en résulter une grande variabilité in vivo du profil pharmacocinétique.Since the dissolution of the enteric coating is pH-dependent and the gastrointestinal pH has a high inter-and intra-individual variability, this can result in a large variability in the pharmacokinetic profile in vivo.
Cette variabilité est encore accrue par la variabilité inter- et intra-individuelle du temps de résidence gastrique des formes orales monolithiques.This variability is further enhanced by the inter- and intra-individual variability in gastric residence time of monolithic oral forms.
Par ailleurs, les revêtements entériques peuvent retarder l'absorption et donc le début de l'activité thérapeutique de NPP. De plus, le comprimé à base de microcapsules entériques d'IPP et d'antiacide selon le WO-A-97/25066, n'aborde, ni a fortiori ne résout le problème de l'augmentation souhaitée du temps pendant lequel le pH gastrique doit excéder la valeur de pH = 4,0.In addition, enteric coatings can delay the absorption and therefore the beginning of the therapeutic activity of NPP. In addition, the tablet based on enteric microcapsules of IPP and antacid according to WO-A-97/25066 does not address, nor a fortiori solves the problem of the desired increase in the time during which the gastric pH must exceed the value of pH = 4.0.
Bref, ce document WO-A-97/25066 ne satisfait pas pleinement aux caractéristiques recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus.In short, this document WO-A-97/25066 does not fully satisfy the desired characteristics a), b) and c) mentioned above.
Une deuxième classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP concerne les formes non entériques dans lesquelles la dégradation de I1IPP en milieu acide est inhibée par l'adjonction d'un autre composé actif jouant le rôle de tampon.A second class of PPI-based pharmaceutical preparations concerns non-enteric forms in which the degradation of I 1 IPP in acid medium is inhibited by the addition of another active compound acting as a buffer.
Ainsi, la demande de brevet PCT WO-A-02/053097 propose de diminuer la variabilité inter et intra-individuelle, en supprimant le revêtement entérique et en associant NPP à libération immédiate avec un agent tampon combinant un sel de bicarbonate de métal du groupe IA et un sel de carbonate d'un métal du groupeThus, PCT patent application WO-A-02/053097 proposes to reduce the inter and intra-individual variability, by removing the enteric coating and by associating NPP immediate release with a buffer agent combining a metal bicarbonate salt of the group IA and a carbonate salt of a group metal
IA.IA.
Cette demande PCT vise à proposer une formulation stable et non entérique de lansoprazole permettant une action plus rapide que les formulations entériques. Cette formulation ne permet pas d'augmenter le temps d'action du lansoprazole.This PCT application aims to provide a stable and non-enteric formulation of lansoprazole allowing faster action than enteric formulations. This formulation does not make it possible to increase the action time of lansoprazole.
Une troisième classe de formulations à base d'inhibiteurs des pompes à protons concerne les systèmes non-entériques osmotiques.A third class of proton pump inhibitor formulations concerns non-enteric osmotic systems.
La demande PCT WO-A-00/78293 décrit des formes pharmaceutiques orales comprenant des microgranules contenant chacun l'oméprazole en mélange avec un agent alcalin et un ou plusieurs agents gonflants (polyvinylpyrrolidone réticulée), pellicule par une membrane semi-perméable composée uniquement d'éthylcellulose et de talc. Sous l'effet du gonflement de la polyvinylpyrrolidone réticulée, la membrane d'éthyl-cellulose se rompt et l'oméprazole peut être libéré. La demande WO-A-00/78293 décrit une libération de 60% du principe actif en 2 heures, après une exposition de 2 heures en milieu acide, qui simule le temps de résidence dans le milieu gastrique. Cette demande PCT ne divulgue donc pas de libération qui débute dans l'estomac mais plutôt une libération non entérique, déclenchée par un mécanisme dépendant du temps de gonflement de l'agent gonflant.PCT application WO-A-00/78293 discloses oral pharmaceutical forms comprising microgranules each containing omeprazole mixed with an alkaline agent and one or more blowing agents (crosslinked polyvinylpyrrolidone), filmed by a semi-permeable membrane composed solely of ethylcellulose and talc. Under the effect of swelling of the crosslinked polyvinylpyrrolidone, the ethyl cellulose membrane breaks and omeprazole can be released. The application WO-A-00/78293 describes a release of 60% of the active ingredient in 2 hours, after exposure for 2 hours in acidic medium, which simulates the residence time in the gastric medium. This PCT application does not disclose release that starts in the stomach but rather a non-enteric release, triggered by a mechanism depending on the swelling time of the blowing agent.
Une quatrième classe de formulations d'IPP concerne les préparations à libération prolongée.A fourth class of PPI formulations is for sustained release preparations.
La demande PCT WO-A-2004/035020 propose une formulation, en particulier d'IPP, dans laquelle la libération du principe actif est contrôlée et qui contient, en outre, un polymère gélifiant. Le contrôle de la libération est obtenu par enrobage du cœur contenant le principe actif par une couche entérique ou par une couche de polymère contrôlant la cinétique de diffusion du principe actif vers l'extérieur ou encore par dispersion du principe actif dans une matrice polymère insoluble à travers laquelle le principe actif diffuse. Le polymère gélifiant contenu dans la formulation selon WO-A-2004/035020 a pour rôle d'accroître le temps de résidence des particules contenant le principe actif dans le tractus gastro-intestinal et de permettre ainsi de le libérer plus longtemps devant ses fenêtres d'absorption. Par exemple, le granulé est revêtu par un film entérique composé d'un copolymère méthacrylique EUDRAGITOLD (entérique) / talc / TÏO2 / polysorbate / macrogol. Ce revêtement entérique déposé sur des microparticules d'IPP, peut être lui-même recouvert d'une couche à base de EUDRAGIT®S (polymère gélifiant) / EUDRAGIT®L (polymère gélifiant) / talc / triéthylcitrate.PCT application WO-A-2004/035020 proposes a formulation, in particular of IPP, in which the release of the active principle is controlled and which contains, in addition, a gelling polymer. The release control is obtained by coating the core containing the active ingredient with an enteric layer or with a polymer layer controlling the diffusion kinetics of the active principle towards the outside or else by dispersion of the active ingredient in an insoluble polymer matrix at through which the active ingredient diffuses. The gelling polymer contained in the formulation according to WO-A-2004/035020 serves to increase the residence time of the particles containing the active principle in the gastrointestinal tract and thus to allow it to be released longer in front of its windows. 'absorption. For example, the granulate is coated with an enteric film composed of a methacrylic copolymer EUDRAGITOLD (enteric) / talc / TiO 2 / polysorbate / macrogol. This enteric coating deposited on microparticles of IPP, may itself be covered with a layer based on EUDRAGIT®S (gelling polymer) / EUDRAGIT®L (gelling polymer) / talc / triethylcitrate.
Cette invention n'enseigne rien en ce qui concerne la valeur cible que doit dépasser ce pH gastrique et les moyens de le maintenir élevé. Plus précisément, ce document WO-A-2004/035020 ne satisfait pas pleinement aux caractéristiques recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus. Le brevet US-B-6,274,173 décrit des compositions pharmaceutiques orales à libération retardée d'un dérivé de benzimidazole particulier : le pantoprazole, associé avec un agent antimicrobien pour le traitement de pathologies provoquées par Helicobacter. Les formes galéniques, comprimés ou granulés, à libération retardée de pantoprazole comprennent un noyau à base de pantoprazole, de carbonate de sodium, de mannitol, d'HPMC 2910-3, d'HPMC 2910-15, et de stéarate de calcium, une couche intermédiaire insoluble à libération prolongée à base d'éthylcellulose, de lactose, de propylèneglycol et d'ammoniaque, et d'un revêtement supérieur entérique, à base d'EUDRAGIT®L et de triéthylcitrate.This invention teaches nothing about the target value that this gastric pH must exceed and the means to keep it high. More precisely, this document WO-A-2004/035020 does not fully satisfy the desired characteristics a), b) and c) mentioned above. US-B-6,274,173 discloses delayed release oral pharmaceutical compositions of a particular benzimidazole derivative: pantoprazole, associated with an antimicrobial agent for the treatment of diseases caused by Helicobacter. The delayed release pantoprazole galenic, tableted or granular forms comprise a pantoprazole, sodium carbonate, mannitol, HPMC 2910-3, HPMC 2910-15 core, and calcium stearate, a an insoluble sustained release intermediate layer based on ethylcellulose, lactose, propylene glycol and ammonia, and an enteric topcoat based on EUDRAGIT®L and triethylcitrate.
Ce brevet divulgue également des microcapsules constituées d'un cœur à base de particules de sucre revêtues d'HPMC, de propylèneglycol et de soude. Ce cœur est ensuite enrobé dans une couche active comprenant du pantoprazole, de l'HPMC, du propylèneglycol et de la soude. Un revêtement entérique à base d'EUDRAGIT®L et de triéthylcitrate est appliqué sur la couche active pour former des microcapsules ou "pellets" conditionnées ensuite dans des gélules. Une couche à libération prolongée peut être interposée entre la couche active et la couche entérique. Les exemples concernent le pantoprazole, mais les revendications de ce brevet excluent le pantoprazole et visent les IPP, en particulier l'oméprazole ou le lansoprazole. Est également revendiquée une forme à libération retardée et contrôlée de IPP autre que le pantoprazole, associée à une forme à libération immédiate dudit IPP. Les formes galéniques que divulgue ce brevet sont toutes des formes à libération contrôlée et retardée, comprenant une couche entérique et qui ne permettent pas la libération de NPP dans l'estomac.This patent also discloses microcapsules consisting of a core based on sugar particles coated with HPMC, propylene glycol and sodium hydroxide. This heart is then coated in an active layer comprising pantoprazole, HPMC, propylene glycol and sodium hydroxide. An enteric coating based on EUDRAGIT®L and triethylcitrate is applied to the active layer to form microcapsules or "pellets" then packaged in capsules. A sustained release layer may be interposed between the active layer and the enteric layer. The examples are for pantoprazole, but the claims in this patent exclude pantoprazole and are directed to PPIs, particularly omeprazole or lansoprazole. Also claimed is a delayed release controlled release form of PPI other than pantoprazole associated with an immediate release form of said PPI. The galenic forms disclosed in this patent are all controlled release and delayed release forms comprising an enteric layer and which do not allow the release of NPP in the stomach.
La demande WO-A-99/32091 décrit des formes pharmaceutiques orales, en particulier des comprimés à libération prolongée d'IPP, pellicules par une membrane entérique. WO-A-99/32091 divulgue entre autres des vitesses de libération in vitro telles que 70% d'oméprazole sont libérés en 10 heures. La libération prolongée de NPP est une libération matricielle, assurée par la dispersion du principe actif dans une matrice polymère, hydrophile et/ou hydrophobe. Cette matrice polymère peut contenir également un agent antiacide qui maintient l'environnement de NPP à un pH au moins égal à 7. Le cœur matriciel, contenant l'oméprazole et l'antiacide, est pellicule par un film entérique, qui protège le principe actif du milieu gastrique acide, et éventuellement par une couche intermédiaire à base de polymère hydrosoluble, comme rhydroxypropylméthyl-cellulose, qui sépare le cœur matriciel de la couche entérique. Cette demande PCT propose des formes pharmaceutiques d'IPP dont la libération prolongée ne débute qu'à la sortie de l'estomac.WO-A-99/32091 discloses oral pharmaceutical forms, particularly sustained-release tablets of IPP, films by an enteric membrane. WO-A-99/32091 discloses inter alia in vitro release rates such that 70% omeprazole is released in 10 hours. The prolonged release of NPP is a matrix release, provided by the dispersion of the active ingredient in a polymer matrix, hydrophilic and / or hydrophobic. This polymer matrix may also contain an antacid agent which maintains the NPP environment at a pH of at least 7. The matrix core, containing omeprazole and antacid, is film-coated with an enteric film, which protects the active ingredient of the acidic gastric medium, and optionally by a water-soluble polymer-based interlayer, such as hydroxypropylmethylcellulose, which separates the matrix core from the enteric layer. This PCT application proposes pharmaceutical forms of PPIs whose prolonged release only begins at the exit of the stomach.
La demande WO-A-2004/035090 divulgue: - une formulation pharmaceutique comprimé comprenant:The application WO-A-2004/035090 discloses: a compressed pharmaceutical formulation comprising:
• un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans la demande PCT WO-A- 97/25066 susévoquée) revêtus d'une couche entérique, d'une couche intermédiaire de séparation entre le film entérique et le cœur d'IPP (composée par exemple de hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium) et éventuellement d'une couche supérieure hydrosolubleAn IPP in the form of modified release microgranules, in particular lansoprazole or omeprazole (as described in PCT application WO-A-97/25066 referred to above) coated with an enteric layer, an intermediate layer of separation between the enteric film and the core of IPP (composed for example of hydroxypropyl methylcellulose / talc / magnesium stearate) and optionally of a water-soluble upper layer
(hydroxypropylméthylcellulose/stéarate de magnésium), et(hydroxypropyl methylcellulose / magnesium stearate), and
• un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit antagoniste étant à libération immédiate; - une formulation pharmaceutique comprimé comprenant:An H2 receptor antagonist (cimetidine or famotidine), said antagonist being immediate release; a compressed pharmaceutical formulation comprising:
• un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans le brevet US-B-6,274,173 susévoqué) revêtus d'une couche d'enrobage de polymère insoluble, à base d'éthylcellulose ou d'acétate de polyvinyle, qui ralentit la libération du principe actif, et d'une couche externe entérique, etAn IPP in the form of modified release microgranules, in particular lansoprazole or omeprazole (as described in patent US-B-6,274,173 above mentioned) coated with an insoluble polymer coating layer, based on ethylcellulose or polyvinyl acetate, which slows the release of the active ingredient, and an enteric outer layer, and
• un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit antagoniste étant à libération immédiate.An H2 receptor antagonist (cimetidine or famotidine), said antagonist being immediate release.
La demande WO-A-2004/035090 n'enseigne rien sur les performances de ces formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire aux caractéristiques a),b) et c) susvisées.The application WO-A-2004/035090 teaches nothing about the performance of these formulations in the treatment of gastric ulcers and pains and related disorders, and in particular nothing about their ability to satisfy the characteristics a), b) and c ) above.
De surcroît, ces formulations ne permettent pas la libération de I1IPP dans l'estomac.In addition, these formulations do not allow the release of I 1 IPP in the stomach.
Le brevet EP-A-1 086 694 propose des microgranules d'IPP pellicules par au moins une couche d'enrobage composée d'un mélange de polymères solublesEP-A-1,086,694 proposes microgranules of IPP films by at least one coating layer composed of a mixture of soluble polymers.
(comme hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose) et/ou insolubles(as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose) and / or insoluble
(tels que l'ethylcellulose et les copolymères de méthacrylate d'ammonium) et une couche externe entérique. Ce pelliculage permet un ralentissement de la vitesse de libération de l'oméprazole, ladite libération ne pouvant débuter qu'à la sortie de l'estomac du fait de la présence de la couche entérique.(such as ethylcellulose and ammonium methacrylate copolymers) and an enteric outer layer. This film coating allows a slowdown in speed omeprazole release, said release can not begin until the exit of the stomach due to the presence of the enteric layer.
Le brevet européen EP-B-O 709 087 divulgue des microcapsules dont le cœur comprend un principe actif tel qu'un IPP utilisé comme antiulcéreux (par exemple l'oméprazole), dans lesquelles la composition de la pellicule d'enrobage du cœur comprend de 60 à 80 % d'éthylcellulose, de 5 à 10 % de polyvinylpyrrolidone, de 5 à 10 % d'huile de ricin et 2 à 8 % de stéarate de magnésium. Ces microcapsules ont une granulométrie comprise entre 50 et 1000 microns et sont conçues de manière à pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant un temps de 5 et 24 heures, c'est à dire de 2 à 12 fois supérieur au temps de transit naturel. Ce résultat est particulièrement intéressant. Cependant, ce brevet européen EP-B- 0 709 087 n'enseigne rien sur les performances de ces formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire aux caractéristiques a),b) et c) susvisées.European patent EP-BO 709 087 discloses microcapsules whose core comprises an active ingredient such as an IPP used as an antiulcer (eg omeprazole), wherein the composition of the coating film of the heart comprises from 60 to 80% ethylcellulose, 5 to 10% polyvinylpyrrolidone, 5 to 10% castor oil and 2 to 8% magnesium stearate. These microcapsules have a particle size of between 50 and 1000 microns and are designed so as to be able to stay in the small intestine for a period of 5 and 24 hours, ie from 2 to 12 times greater than the natural transit time. This result is particularly interesting. However, this European patent EP-B-0 709 087 does not teach anything about the performance of these formulations in the treatment of gastric ulcers and pains and related disorders, and in particular nothing about their ability to satisfy the characteristics a), b ) and c) above.
Dans ce contexte, force est de constater qu'il n'existe pas de formulation pharmaceutique ou médicament oral satisfaisant pleinement au cahier des charges susvisé et notamment aux caractéristiques a), b) et c).In this context, it must be noted that there is no pharmaceutical formulation or oral medication that fully satisfies the abovementioned specifications and in particular features (a), (b) and (c).
Les solutions médicamenteuses à base d'IPP, proposées à ce jour, ne sont donc pas entièrement satisfaisantes au regard des attentes des patients en termes de soulagement rapide et durable des douleurs gastriques (brûlures) et des désordres afférents (saignements).The IPP-based drug solutions, proposed so far, are therefore not entirely satisfactory with regard to the expectations of patients in terms of rapid and lasting relief of gastric pain (burns) and related disorders (bleeding).
Objectifs et description succincte de l'inventionObjectives and brief description of the invention
Ainsi, l'un des objectifs de l'invention est de fournir un médicament oral perfectionné pour le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres afférents, plus précisément un médicament oral à libération modifiée d'IPP. Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP étendant la durée de bioabsorption par rapport à une forme entérique traditionnelle, de façon à maintenir le pH gastrique à une valeur élevée durant au moins 24h et en particulier la nuit.Thus, one of the objectives of the invention is to provide an improved oral medicament for the treatment of gastric ulcers and pains and related disorders, more specifically an oral medicament with modified release of PPI. Another object of the invention is to provide a modified oral release medicament of IPP extending the duration of bioabsorption compared to a traditional enteric form, so as to maintain the gastric pH at a high value for at least 24 hours and in particular the night.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP permettant de soulager rapidement et durablement les malades des douleurs gastriques (brûlures) ou épigastriques (reflux), et des désordres afférents (saignements), et ce en satisfaisant notamment aux caractéristiques suivantes: a) Soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la prise orale du médicament. b) Accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH gastrique, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit. c) Améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise journalière unique.Another object of the invention is to provide an oral modified-release medicament of IPP for rapidly and lastingly relieving patients of gastric (burns) or epigastric (reflux) pain, and related disorders (bleeding), and this in satisfying in particular the following characteristics: a) Quickly relieve the patient by a rise in gastric pH, after oral intake of the drug. b) Accelerate patient healing by maintaining this elevation of gastric pH for as long as possible after oral administration of the drug, especially at night. c) Improve treatment compliance and patient comfort with a single daily intake.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP, non entérique conduisant chez le patient à une élévation du pH suffisante et sur une durée plus longue que celle obtenue avec les formulations à base d'IPP connues.Another object of the invention is to provide a non-enteric, IPP-modified, oral release drug leading in the patient to sufficient elevation of pH over a longer period than that achieved with known PPI-based formulations. .
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP, non entérique, du type système matriciel ou réservoir et conduisant chez le patient à une élévation du pH suffisante et sur une durée plus longue que celle obtenue avec les formulations à base d'IPP connues.Another object of the invention is to provide a non-enteric, IPP-modified oral release drug of the matrix system or reservoir type and leading in the patient to a sufficient rise in pH and over a longer duration than that obtained with formulations based on known PPIs.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à libération modifiée, non entériques, ladite formulation présentant un profil de libération in vitro indépendant de la dose administrée. Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à libération modifiée, non entériques, ces microcapsules pouvant être administrées en mélange avec des excipients et/ou un agent tampon.Another object of the invention is to provide a multimicrocapsular oral medicament containing a plurality of non-enteric, modified release IPP microcapsules, said formulation having an in vitro release profile independent of the administered dose. Another object of the invention is to provide a multimicrocapsular oral medicament containing a plurality of non-enteric, modified release IPP microcapsules, which microcapsules can be administered in admixture with excipients and / or a buffer agent.
Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par l'invention qui concerne un médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre 0 et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.These objectives, among others, are achieved by the invention which relates to an oral medicament based on IPP allowing the modified release of this PPI, characterized in that it is designed so that after ingestion into a daily intake, it allows to maintain, from the first day of treatment, an average gastric pH between 0 and 24h, greater than or equal to the average gastric pH between 0 and 24h obtained with an oral enteric drug immediate release reference *, administered under the same conditions.
Selon une autre définition pharmacodynamique de l'invention, le médicament selon l'invention est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de NPP débute dans l'estomac et que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique le matin, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, le pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise supérieur, de préférence supérieur d'au moins 0,5 unité de pH, et, mieux encore, supérieur d'au moins 1 unité de pH, au pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise, obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.According to another pharmacodynamic definition of the invention, the medicament according to the invention is designed such that after its ingestion, the release of NPP begins in the stomach and that, when administered in a single daily dose the morning, it allows to maintain, from the fifth day of the treatment, the average gastric pH between 16 hours and 20 hours after the higher setting, preferably higher by at least 0.5 pH unit, and, better still, higher than at least 1 pH unit, at average gastric pH between 16 hours and 20 hours hours after taking, obtained with an oral enteric reference immediate-release medication * administered under the same conditions.
Ce médicament, qui peut répondre ou non à la définition donnée aux paragraphes précédents, peut également être conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 16h, de préférence au moins 2Oh, et, plus préférentiellement encore au moins 22h, dans l'intervalle de dosage (soit 24 heures pour un médicament à prise journalière unique). Cette durée pendant laquelle le pH gastrique vérifie la précédente condition peut être continue ou discontinue. On considère la durée cumulée, pendant l'intervalle de dosage.This medicine, which may or may not meet the definition given in the preceding paragraphs, may also be designed so that after ingestion in a single daily dose, it allows to maintain, from the first day of treatment, a higher gastric pH or equal to the gastric pH obtained with an oral enteric reference immediate-release medication *, administered under the same conditions, for at least 16 hours, preferably at least 20 hours, and more preferably still at least 22 hours, in the dosing interval. (ie 24 hours for a single daily medication). This period during which the gastric pH verifies the previous condition can be continuous or discontinuous. The cumulative duration is considered during the dosing interval.
Ce médicament, qui peut répondre ou non à la définition donnée aux paragraphes précédents, peut également être conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 13h, de préférence au moins 16h, et, plus préférentiellement encore au moins 2Oh, dans l'intervalle de dosage (soit 24 heures pour un médicament à prise journalière unique). Cette durée pendant laquelle le pH gastrique vérifie la précédente condition peut être continue ou discontinue. On considère la durée cumulée, pendant l'intervalle de dosage.This medicine, which may or may not meet the definition given in the preceding paragraphs, may also be designed so that after ingestion in a single daily dose, it allows to maintain, from the fifth day of treatment, a higher gastric pH or equal to the gastric pH obtained with an enteric oral immediate-release reference drug *, administered under the same conditions, for at least 13 h, preferably at least 16 h, and more preferably still at least 20 h, in the dosing interval. (ie 24 hours for a single daily medication). This period during which the gastric pH verifies the previous condition can be continuous or discontinuous. The cumulative duration is considered during the dosing interval.
Par "médicament oral entérique à libération immédiate de référence*", on désigne dans le présent exposé, un médicament entérique libérant le même IPP que le médicament selon l'invention, à pH 6,8 et en conditions SINK dans un test de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité de I1IPP qu'il contient, en un temps relativement bref; par exemple, au moins 70 % sont libérés en 45 minutes, de préférence en trente minutes.By "oral enteric drug immediate reference release" is meant in the present disclosure, an enteric drug releasing the same PPI as the drug according to the invention, at pH 6.8 and SINK conditions in a dissolution test in in vitro, most of the amount of I 1 IPP it contains, in a relatively short time; for example, at least 70% are released in 45 minutes, preferably in thirty minutes.
Description détaillée de l'inventionDetailed description of the invention
La comparaison entre le médicament selon l'invention et le médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, s'agissant de l'élévation du pH gastrique, peut se faire, au moyen d'un test T1 clinique de référence. Les conditions expérimentales du test T1 peuvent être, par exemple, les suivantes: administration une fois par jour pendant cinq jours à 30 volontaires humains sains au cours d'une étude en essais croisés. Le pH gastrique est mesuré par une sonde Digitrapper® pH100, toutes les 4 secondes sur 24 heures post- administration aux jours n°1 et n°5. Les points de pH aberrants non physiologiques sont considérés comme non mesurés. On calcule ensuite le pH gastrique moyen à partir des valeurs recueillies.The comparison between the drug according to the invention and the oral enteric reference immediate-release medication *, with regard to the elevation of the gastric pH, can be done by means of a clinical reference T1 test. The experimental conditions of the T1 test may be, for example, the following: once-daily administration for five days to 30 healthy human volunteers in a crossover study. Gastric pH is measured by a Digitrapper® pH100 probe every 4 seconds after 24 hours. administration on days 1 and 5. Non-physiological aberrant pH points are considered unmeasured. The average gastric pH is then calculated from the values collected.
La durée pendant laquelle le médicament selon la présente invention permet de maintenir un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, est estimée de la façon suivante :The time during which the medicament according to the present invention makes it possible to maintain a gastric pH greater than or equal to the gastric pH obtained with an enteric oral drug with immediate release of reference *, administered under the same conditions, is estimated as follows:
Les profils de pH gastrique mesurés dans le test T1 pour le médicament selon l'invention et pour la formulation de référence sont tout d'abord lissés en remplaçant la valeur du pH à chaque instant t par sa moyenne prise sur l'intervalle de temps t-15 minutes ; t+15 minutes. On mesure ensuite sur ces profils lissés le temps pendant lequel la formulation selon la présente invention donne un pH supérieur au pH donné par la formulation de référence.The gastric pH profiles measured in the T1 test for the drug according to the invention and for the reference formulation are first smoothed by replacing the pH value at each instant t by its average taken over the time interval t -15 minutes ; t + 15 minutes. The smoothed profiles are then measured the time during which the formulation according to the present invention gives a pH greater than the pH given by the reference formulation.
Ce test clinique définit l'invention par les propriétés pharmacodynamiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test T1. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en œuvre dans les conditions de ce test T1.This clinical test defines the invention by the pharmacodynamic properties obtained specifically under the conditions of the T1 test. However, the invention is not limited to an implementation under the conditions of this T1 test.
Les médicaments à libération modifiée selon l'invention sont, par exemple, des systèmes de type réservoir ou de type matriciel.The modified release medicaments according to the invention are, for example, reservoir or matrix type systems.
Par système de type réservoir, on entend, au sens de la présente invention, un système, dans lequel le volume de matière contenant I1IPP est entièrement enrobé par au moins un film qui contrôle la vitesse de libération de I1IPP par diffusion de I1IPP à travers le film et qui ne comprend pas d'IPP. Cette libération se produit à la suite de la mise en contact du système avec les liquides du tractus gastro intestinal. La matière contenant I1IPP est par exemple I1IPP lui même ou un mélange d'excipients pharmaceutiques et d'IPP. Le système réservoir comprend, par exemple, une pluralité de microcapsules individuellement enrobées ou un système monolithique tel qu'un (ou des) comprimé(s) enrobé(s) ou encore un comprimé ou tout autre forme pharmaceutique contenant une pluralité de microcapsules enrobées. Par système matriciel, on entend, au sens de la présente invention, un système, dans lequel I1IPP est dispersé dans une phase polymérique appellée matrice, qui contrôle la vitesse de libération de I1IPP. Cette matrice peut être non érodible ou érodible.For the purposes of the present invention, the term "reservoir-type system" is intended to mean a system in which the volume of material containing I 1 IPP is entirely coated with at least one film which controls the rate of release of I 1 IPP by diffusion of I 1 IPP through the film and which does not include PPI. This release occurs as a result of contacting the system with the liquids of the gastrointestinal tract. Containing material I 1 IPP is for example I 1 IPP itself or a mixture of pharmaceutical excipients and IPP. The reservoir system comprises, for example, a plurality of individually coated microcapsules or a monolithic system such as a coated tablet (s) or a tablet or other pharmaceutical form containing a plurality of coated microcapsules. By matrix system is meant within the meaning of the present invention, a system wherein I 1 IPP is dispersed in a polymeric phase called matrix, which controls the I 1 IPP release rate. This matrix can be non-erodible or erodible.
La matrice est composée d'excipients pharmaceutiques connus de l'homme de l'art. Le système matriciel comprend, par exemple, une pluralité de microgranules matriciels (éléments matriciels) contenant I1IPP, non enrobés ou non entièrement enrobés, par au moins un film. Le système matriciel peut être, par exemple, également un système monolithique (élément matriciel) tel qu'un (ou des) comprimé(s) non entièrement enrobé(s) par au moins un film continu, ne contenant pas de système réservoir. Le système matriciel peut ainsi être e.g. un comprimé comprenant des granules d'IPP à libération immédiate et prolongée, dispersés dans une matrice polymérique. De préférence, le médicament oral à base d'IPP selon l'invention est un système du type réservoir, comprenant une pluralité de microcapsules (éléments réservoir) à libération modifiée d'IPP, ces microcapsules comprenant individuellement au moins une microparticule contenant de I1IPP et enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de I1IPP. On désigne par "médicament oral entérique à libération immédiate de référence*" dans le présent exposé, un médicament libérant le même IPP que le médicament selon l'invention et dont les microcapsules, ou la forme galénique, comprennent un revêtement entérique libérant, à pH 6,8 et en conditions SINK dans un test de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité d'IPP contenu dans les microcapsules, en un temps relativement bref; par exemple, au moins 70 % de I1IPP sont libérés en 45 minutes, de préférence en trente minutes.The matrix is composed of pharmaceutical excipients known to those skilled in the art. The matrix system comprises, for example, a plurality of matrix microparticles (matrix elements) containing I 1 IPP, uncoated or not fully coated, with at least one film. The matrix system may be, for example, also a monolithic system (matrix element) such as a (or tablet (s) not fully coated with at least one continuous film, not containing a reservoir system. The matrix system can thus be eg a tablet comprising IPP granules with immediate and extended release, dispersed in a polymeric matrix. Preferably, the IPP-based oral medicament according to the invention is a reservoir-type system, comprising a plurality of microcapsules (reservoir elements) with modified release of IPP, these microcapsules individually comprising at least one microparticle containing I 1 PPI and coated with at least one coating allowing the modified release of I 1 IPP. The term "oral enteric drug immediate reference reference" in the present description, a drug releasing the same IPP as the drug according to the invention and whose microcapsules, or the dosage form, comprise an enteric coating releasing at pH 6.8 and under SINK conditions in an in vitro dissolution test, most of the amount of PPI contained in the microcapsules, in a relatively short time; for example, at least 70% of 1 IPP is released in 45 minutes, preferably in thirty minutes.
Tous les profils de dissolution dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4eme édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK à 370C, à une dose test de 10, 40 ou 80 mg d'IPP, et sauf mention contraire, sous agitation de 100 tours/min.All the dissolution profiles discussed in this paper are carried out according to the indications of the European Pharmacopoeia 4 th edition entitled: "Dissolution test of solid oral forms": dissolutest type II performed under SINK conditions at 37 ° C. C, at a test dose of 10, 40 or 80 mg of IPP, and unless otherwise stated, with stirring at 100 rpm.
Dans l'exposé de l'invention, le terme de "microcapsules" désigne des microparticules comprenant de I1IPP et pelliculées par au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'IPP. Les microparticules d'IPP non pelliculées peuvent être, par exemple, des cœurs neutres recouverts d'au moins une couche contenant I1IPP, ou des microparticules d'IPP pur ou bien encore des granules formés par une matrice d'excipients supports incluant de I1IPP.In the disclosure of the invention, the term "microcapsules" refers to microparticles comprising 1 IPP and film coated with at least one coating for the modified release of IPP. The microparticles PPI non film-coated can be, for example, neutral cores covered with at least one layer containing I 1 IPP, or of pure PPI microparticles or granules formed by a matrix including excipients media of I 1 IPP.
Avantageusement, le/les revêtement/s de pelliculage (ou d'enrobage) présente/nt une résistance mécanique suffisante pour éviter son/leur déchirement et/ou son/leur éclatement dans l'organisme et ce jusqu'à la fin de la libération du principe actif.Advantageously, the coating (s) of coating (or coating) has sufficient mechanical strength to prevent its / their tearing and / or bursting in the body until the end of the release. active ingredient.
Ces microcapsules réservoir peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération modifiée d'IPP et éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs dans l'estomac et dans l'intestin grêle. Suivant une modalité remarquable de l'invention, ce médicament est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de I1IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, voire dès le premier jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%.These reservoir microcapsules can be assimilated to vehicles allowing the transport and the modified release of PPIs and possibly one or more other active ingredients in the stomach and in the small intestine. In a remarkable embodiment of the invention, the drug is designed so that after ingestion, release of I 1 PPI begins in the stomach and in that, when administered in a single daily dose, it allows to maintain, from the fifth day of the treatment, even from the first day of the treatment, the gastric pH to a value greater than or equal to 4.0, for a duration D greater than or equal to the duration D * during which the pH is maintained at a value greater than or equal to 4.0 with an oral enteric drug with reference immediate release *, administered under the same conditions, D being preferably greater than or equal to D * of at least 5% (% relative to D), more preferably at least 10%, and more preferably still at least 20%.
Suivant une autre modalité remarquable de l'invention, ce médicament est caractérisé en ce qu'il est non entérique. Suivant une forme préférée de ce 2eme mode de réalisation, le médicament est caractérisé en ce qu'il comprend des microcapsules à libération modifiée d'IPP et en ce que le revêtement des microcapsules d'IPP est non entérique.According to another remarkable embodiment of the invention, this medicament is characterized in that it is non-enteric. According to a preferred form of the 2 nd embodiment, the medicament is characterized in that it comprises microcapsules with modified release of PPI and in that the coating of the microcapsules of PPI is not enteric.
Par médicament ou revêtement "entérique", on désigne au sens de l'invention, un médicament ou un revêtement gastro-résistant, qui ne libère pas dans les conditions gastriques et qui libère dans le petit intestin. De nombreuses demandes de brevet publiées, dont notamment celles citées ci-avant, décrivent des médicaments ou des revêtements entériques. La pharmacopée US: "USP 28 NF 23 EDITION 2005' donne également une définition d'un médicament ou d'un revêtement entérique. En particulier, un médicament ou revêtement non entérique au sens de l'invention peut être, par exemple, un médicament ou revêtement qui ne contient pas de polymère entérique en quantité significative, c'est-à-dire en quantité suffisante pour être efficace notamment sur le plan physico-chimique. Par polymère "entérique", on désigne un polymère insoluble à pH inférieur ou égal à 5; 5,5; 6 ou 7; respectivement, selon la nature du polymère, et soluble au dessus de ce pH.By "enteric" drug or coating is meant in the sense of the invention, a drug or an enteric coating, which does not release in gastric conditions and which releases in the small intestine. Many published patent applications, including those mentioned above, describe enteric drugs or coatings. The US Pharmacopoeia: "USP 28 NF 23 EDITION 2005" also provides a definition of an enteric drug or coating, In particular, a non-enteric drug or coating within the meaning of the invention may be, for example, a medicament or coating which does not contain enteric polymer in a significant amount, that is to say in an amount sufficient to be effective in particular on a physicochemical level. "Enteric polymer" means an insoluble polymer with a lower or equal pH at 5, 5.5, 6 or 7, respectively, depending on the nature of the polymer, and soluble above this pH.
L'administration du médicament, de préférence multimicrocapsulaire, selon l'invention à des patients ou des sujets conduit à une élévation de leur pH gastrique, pendant au moins 24h, et en particulier la nuit. Cette élévation du pH gastrique peut être suivie par la mesure in situ du pH gastrique, grâce à une sonde gastrique.The administration of the drug, preferably multimicrocapsular, according to the invention to patients or subjects leads to an increase in their gastric pH, for at least 24 hours, and in particular at night. This elevation of gastric pH can be followed by in situ measurement of gastric pH, using a gastric tube.
Le médicament selon l'invention peut aussi être caractérisé par le profil de concentration plasmatique, obtenu dans un test clinique T2 de référence selon lequel on procède à l'administration orale du médicament à un échantillon de N sujets humains, de préférence N ≥ 20 ou 30 sujets. On mesure ensuite le profil de concentration plasmatique individuel de chacun des patients, d'où l'on tire les paramètres pharmacocinétiques individuels tels que le temps Tmax au bout duquel la concentration plasmatique atteint son maximum et la valeur de cette concentration maximale Cmax. A partir de ces paramètres individuels, l'homme de l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et leurs écarts types. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres dans l'ouvrage: Pharmacokinetics and pharmacodynamic Data Analysis, 3rd éd., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000The medicament according to the invention may also be characterized by the plasma concentration profile obtained in a standard T2 clinical test according to which the drug is administered orally to a sample of N human subjects, preferably N ≥ 20 or 30 subjects. The individual plasma concentration profile of each patient is then measured, from which the individual pharmacokinetic parameters such as the Tmax time at the end of which the plasma concentration reaches its maximum and the value of this plasma are determined. maximum concentration Cmax. From these individual parameters, those skilled in the art traditionally calculate the average values of these parameters and their standard deviations. Further details on the discussion of these parameters can be found in: Pharmacokinetics and pharmacodynamics Data Analysis, 3rd ed., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000
Les conditions expérimentales du test clinique T2 peuvent être, par exemple, les suivantes: administration de la forme (gélule, comprimé, sachet ou suspension) une fois par jour, avant le petit déjeuner, à 20 volontaires humains sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques en IPP sont mesurées aux temps: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20- 24-36-48 heures post-administration. Ce test clinique T2 définit l'invention par les propriétés pharmacocinétiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en œuvre dans les conditions de ce test clinique T2 Ainsi, par référence à ce test T2, le médicament selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet d'obtenir, après la prise, un profil plasmatique défini comme suit:The experimental conditions of the T2 clinical test may be, for example, the following: administration of the form (capsule, tablet, sachet or suspension) once a day, before breakfast, to 20 healthy human volunteers during a study in cross tests. Plasma levels of PPI are measured at the following times: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20- 24-36-48 hours post-administration. This T2 clinical test defines the invention by the pharmacokinetic properties obtained specifically under the conditions of the test. However, the invention is not limited to an implementation under the conditions of this clinical test T2 Thus, with reference to this test T2, the drug according to the invention is characterized in that it is designed such that so that, when administered in a single daily dose, it allows to obtain, after taking, a plasma profile defined as follows:
Cmax / C12h < Cmax* / C12h* de préférence 1 ,5 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* avecCmax / C12h <Cmax * / C12h * preferably 1.5 x Cmax / C12h <Cmax * / C12h * and more preferably still 2.0 x Cmax / C12h <Cmax * / C12h * with
- C12h représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP, 12h après la prise, - C12h* représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP obtenue dans les mêmes conditions que C12h, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose du même IPP,- C12h representing the average plasma concentration of IPP, 12h after intake, - C12h * representing the average plasma concentration of IPP obtained under the same conditions as C12h, with an oral enteric drug immediate reference release *, containing the same dose of same IPP,
- Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en IPP après la prise, - Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en même IPP obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose du même IPP.- Cmax representing the maximum mean plasma concentration of IPP after taking, - Cmax * representing the maximum mean plasma concentration of the same IPP obtained under the same conditions as Cmax, with a reference oral immediate-release enteric drug *, containing the same dose of the same IPP.
Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération d'IPP par un médicament oral dans laquelle 70% de I1IPP sont libérés, dans un test de dissolution in vitro, à pH 6,8, dans un temps supérieur ou égal à 45 minutes. Un médicament à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente.By "modified release" is meant herein a release of IPP by an oral drug in which 70% of 1 IPP is released, in an in vitro dissolution test, at pH 6.8, in a time greater than or equal to 45 minutes. A modified release drug may, for example, include an immediate release phase and a slow release phase.
Des médicaments à libération modifiée sont bien connus dans ce domaine; voir par exemple Remington : The science and practice ofpharmacy, 19eme édition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.Modified-release drugs are well known in this field; see for example Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th Edition, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA.
La libération modifiée peut être notamment une libération prolongée et/ou retardée.The modified release can be in particular a prolonged and / or delayed release.
Le médicament multimicrocapsulaire selon l'invention peut aussi être caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8 :The multimicrocapsular drug according to the invention can also be characterized in that the microcapsules of IPP have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8:
- 70% de l'IPP sont libérés en un temps compris entre 1 et 10 heures, de préférence entre 2 et 8 heures, et, plus préférentiellement encore entre 2 et 6 heures, et - 40 % de I1IPP sont libérés en un temps compris entre 0,5 et 5 heures, de préférence entre 1 et 4 heures, et, plus préférentiellement encore entre 1 et 3 heures.70% of the IPP are released in a time of between 1 and 10 hours, preferably between 2 and 8 hours, and still more preferably between 2 and 6 hours, and 40% of 1 IPP are released in one time between 0.5 and 5 hours, preferably between 1 and 4 hours, and more preferably between 1 and 3 hours.
Selon une définition spécifique au cas où les microcapsules contiennent de l'oméprazole comme IPP, les microcapsules d'oméprazole présentent un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8, tel que :According to a specific definition in the case where the microcapsules contain omeprazole as IPP, the omeprazole microcapsules have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, such as:
- 70% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 2h et 8h, de préférence compris entre 2h et 5h,- 70% of omeprazole are released in a time between 2h and 8h, preferably between 2h and 5h,
- 40% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 1h et 4h, de préférence compris entre 1 h et 3h,40% of the omeprazole are released in a time of between 1h and 4h, preferably between 1h and 3h,
- au moins 70% de l'oméprazole, de préférence au moins 90% de l'oméprazole, sont libérés en 10h.at least 70% of the omeprazole, preferably at least 90% of the omeprazole, are released in 10 hours.
Selon une autre définition du médicament selon l'invention, les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8 tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le % d'IPP dissous (libéré) est supérieur ou égal à 35 t / t(70 %). C'est-à-dire que le profil selon l'invention libérant 70% de l'IPP au temps dénommé t(70%) reste au dessus d'un profil linéaire libérant moitié moins d'IPP (soit 35%) dans le même temps t(70%), et ce à tout instant compris entre 2h et t(70%), de préférence à tout instant compris entre 1 h et t(70%).According to another definition of the drug according to the invention, the microcapsules of IPP have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, such that for any value of time t between 2h and t (70%), preferably for any value of time t between 1 h and t (70%), the% of dissolved (released) IPP is greater than or equal to 35 t / t (70%). That is to say, the profile according to the invention releasing 70% of the IPP at the time called t (70%) remains above a linear profile releasing half of the IPP (ie 35%) in the same time t (70%), and this at any time between 2h and t (70%), preferably at any time between 1 h and t (70%).
Avantageusement, le médicament comprend au moins un agent tampon externe. Au sens de l'invention, le terme "agent tampon externe" désignera, au pluriel comme au singulier, un seul composé ou un mélange de composés. Cet agent tampon externe, formulé et/ou administré avec les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) à libération modifiée d'IPP, a pour effet d'empêcher la dégradation acide de I1IPP et de préserver sa biodisponibilité.Advantageously, the medicament comprises at least one external buffering agent. For the purposes of the invention, the term "external buffering agent" denotes, in the plural as in the singular, a single compound or a mixture of compounds. This external buffering agent, formulated and / or administered with the matrix elements or reservoir (eg microcapsules) with modified release of IPP, has the effect of preventing the acid degradation of I 1 IPP and to preserve its bioavailability.
Au sens de l'invention, le qualificatif "externe" indique que l'agent tampon est à l'extérieur des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules). Un agent tampon contenu dans les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) ne peut donc pas être qualifié de tampon externe au sens de l'invention. L'agent tampon externe est présent dans le médicament selon l'invention sous la forme d'une ou plusieurs structures individualisées et distinctes des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).For the purposes of the invention, the term "external" indicates that the buffering agent is outside the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules). A buffering agent contained in the matrix or reservoir elements (e.g. microcapsules) can not therefore be qualified as an external buffer within the meaning of the invention. The external buffering agent is present in the medicament according to the invention in the form of one or more individualized structures distinct from the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules).
De préférence, le médicament selon l'invention est constitué par une ou plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, l'agent tampon externe.Preferably, the drug according to the invention is constituted by one or more same galenic units (eg tablet, capsule or sachet) each containing, on the one hand, the matrix elements or reservoir (eg microcapsules), and on the other hand , the external buffering agent.
Mais selon une autre variante, il est envisageable que le médicament selon l'invention soit constitué, d'une part, par une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, par une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune l'agent tampon externe.But according to another variant, it is conceivable that the drug according to the invention is constituted, on the one hand, by one or more galenic units (eg tablet, capsule or sachet) each containing the matrix or reservoir elements (eg microcapsules), and, on the other hand, by one or more dosage units (eg tablet, capsule or sachet) each containing the external buffering agent.
Selon une autre variante le médicament selon l'invention comprend:According to another variant, the medicinal product according to the invention comprises:
- une ou plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, l'agent tampon externeone or more same galenic units (e.g. tablet, capsule or sachet) each containing, on the one hand, the matrix or reservoir elements (e.g., microcapsules), and, on the other hand, the external buffering agent
- et une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) et/ou une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune l'agent tampon externe.and one or more pharmaceutical units (e.g. tablet, capsule or sachet) each containing the matrix or reservoir elements (e.g., microcapsules) and / or one or more dosage units (e.g., tablet, capsule or sachet) each containing the external buffering agent.
Selon une variante, le médicament comprend au moins un élément matriciel sans tampon externe.According to one variant, the medicament comprises at least one matrix element without an external buffer.
Le médicament selon l'invention peut également se présenter sous la forme d'une suspension orale multidose, reconstituée à partir de poudre et d'eau, avant administration.The drug according to the invention may also be in the form of a multidose oral suspension, reconstituted from powder and water, before administration.
Pour les besoins de l'invention, l'agent tampon externe comprend avantageusement au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, faiblement ou fortement basique. Par exemple, l'agent tampon externe peut être choisi parmi la liste suivante, sans pour autant s'y limiter : les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange de tout ou partie de ces composés.For the purposes of the invention, the external buffering agent advantageously comprises at least one pharmaceutically acceptable compound, weakly or strongly basic. For example, the external buffering agent may be chosen from the following list, without being limited thereto: the amino acids and their salts, the sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, these salts being preferably selected from the following salts: hydroxides, oxides, lactates, gluconates, sesquicarbonates carbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycerophosphates, pyrophosphates, polyphosphates or chlorides. The buffering agent can of course be a mixture of all or part of these compounds.
L'agent tampon externe ou une partie de l'agent tampon externe a de préférence un pouvoir tampon élevé, par exemple supérieur ou égal à 10 mEq/gThe external buffering agent or part of the external buffering agent preferably has a high buffering capacity, for example greater than or equal to 10 mEq / g
(milliéquivalent/g), de préférence supérieur ou égal à 20 mEq/g et préférentiellement supérieur ou égal à 40 mEq/g. De tels agents tampons permettent de réaliser des unités galéniques de taille raisonnable, non rédhibitoire au regard de la déglutition, améliorant de ce fait l'observance et donc le succès du traitement.(milliequivalent / g), preferably greater than or equal to 20 mEq / g and preferably greater than or equal to 40 mEq / g. Such buffering agents make it possible to produce dosage units of reasonable size, which are not unacceptable with regard to deglutition, thereby improving compliance and therefore the success of the treatment.
L'agent tampon externe est de préférence le carbonate de calcium éventuellement associé avec l'oxyde ou de l'hydroxyde de magnésium.The external buffering agent is preferably calcium carbonate optionally combined with the oxide or magnesium hydroxide.
Suivant une caractéristique remarquable de l'invention, le médicament contient entre 0 et 10OmEq, de préférence entre 2 et 4OmEq d'agent tampon externe.According to a remarkable characteristic of the invention, the medicament contains between 0 and 10OmEq, preferably between 2 and 40mEq of external buffer agent.
Selon un premier mode préféré de réalisation, l'agent tampon externe comprend du carbonate de calcium.According to a first preferred embodiment, the external buffering agent comprises calcium carbonate.
Conformément à une variante intéressante de ce premier mode préféré, le carbonate de calcium est présent à raison de 2 à 15mEq, de préférence 5 à 1OmEq.According to an interesting variant of this first preferred embodiment, the calcium carbonate is present in a proportion of 2 to 15mEq, preferably 5 to 10mEq.
Selon un deuxième mode de réalisation préféré, l'agent tampon externe comprend de l'oxyde de magnésium.According to a second preferred embodiment, the external buffering agent comprises magnesium oxide.
Avantageusement, l'agent tampon externe comprend entre 5 et 35mEq, de préférence entre 5 et 25mEq d'oxyde de magnésium. Selon un troisième mode de réalisation, l'agent tampon externe comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'oxyde de magnésium telle que le rapport oxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1 ,5 et 5 .Advantageously, the external buffering agent comprises between 5 and 35 mEq, preferably between 5 and 25 mEq of magnesium oxide. According to a third embodiment, the external buffering agent comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and a quantity of magnesium oxide such that the ratio magnesium oxide / calcium carbonate, in milliequivalents, is between 1.5 and 5.
Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe comprend environ 5mEq de carbonate de calcium et environ 12,5mEq d'oxyde de magnésium.According to a nonlimiting example, the external buffering agent comprises approximately 5 mEq of calcium carbonate and approximately 12.5 mEq of magnesium oxide.
Selon un quatrième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi comprend de l'hydroxyde de magnésium. Avantageusement, l'agent tampon externe choisi comprend entre 5mEq et 3OmEq, de préférence entre 5mEq et 2OmEq d'hydroxyde de magnésium.According to a fourth embodiment, the external buffering agent chosen comprises magnesium hydroxide. Advantageously, the external buffer agent chosen comprises between 5mEq and 30mEq, preferably between 5mEq and 20mEq of magnesium hydroxide.
Selon un cinquième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'hydroxyde de magnésium telle que le rapport hydroxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1 ,5 et 5 .According to a fifth embodiment, the external buffer agent chosen comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and an amount of magnesium hydroxide such that the magnesium hydroxide / calcium carbonate ratio, in milliequivalents, is between 1, 5 and 5.
Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe choisi comprend environ 5mEq de carbonate de calcium et environ 8,5mEq d'hydroxyde de magnésium. En pratique, l'agent tampon est, par exemple, à libération immédiate.In a nonlimiting example, the external buffering agent chosen comprises about 5mEq of calcium carbonate and about 8.5mEq of magnesium hydroxide. In practice, the buffering agent is, for example, immediate release.
Avantageusement, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) d'IPP peuvent contenir au moins un agent tampon interne. A l'inverse de l'agent tampon externe, l'agent tampon interne fait partie intégrante des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules). Ledit agent tampon interne est sélectionné parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, faiblement ou fortement basiques, et choisi par exemple dans la liste des agents tampons cités ci-après: les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange de tout ou partie de ces composés.Advantageously, the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules) of IPP may contain at least one internal buffer agent. Unlike the external buffering agent, the internal buffer agent is an integral part of the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules). Said internal buffering agent is selected from pharmaceutically acceptable compounds, weakly or strongly basic, and selected for example from the list of buffering agents mentioned below: amino acids and their salts, sodium, potassium, calcium salts, magnesium, aluminum, these salts being preferably selected from the following salts: hydroxides, oxides, lactates, gluconates, sesquicarbonates carbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycerophosphates, pyrophosphates, polyphosphates or chlorides. The buffering agent can of course be a mixture of all or part of these compounds.
Cet agent tampon interne comprend de préférence de l'hydroxyde de magnésium.This internal buffering agent preferably comprises magnesium hydroxide.
Cet agent tampon interne en contact direct avec I1IPP a pour effet d'empêcher toute dégradation acide de I1IPP, pouvant intervenir à l'intérieur des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).This internal buffering agent in direct contact with IPP I 1 has the effect to prevent acid degradation of I 1 IPP, which may occur within the matrix or reservoir elements (eg microcapsules).
De préférence, le revêtement des éléments réservoir (e.g. microcapsules) comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée d'IPP dont la composition est la suivante :Preferably, the coating of the reservoir elements (e.g., microcapsules) comprises at least one layer that governs the modified release of IPP whose composition is as follows:
A. au moins un (co)polymère filmogène (A) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal;A. at least one (co) film-forming polymer (A) insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract;
B. éventuellement au moins un (co)polymère filmogène hydrophile (B) • insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal,B. optionally at least one (co) hydrophilic film-forming polymer (B) • insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract,
• porteur de groupements ionisés dans les liquides du tractus gastrointestinal, C. au moins un (co)polymère (C) soluble dans les liquides du tractus gastro- intestinal;• carrier of ionized groups in the liquids of the gastrointestinal tract, C. at least one (co) polymer (C) soluble in the liquids of the gastrointestinal tract;
D. au moins un plastifiant (D);D. at least one plasticizer (D);
E. éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant (E).E. optionally at least one surfactant and / or lubricant (E).
Suivant un mode préféré de réalisation de l'invention:According to a preferred embodiment of the invention:
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants:(A) is selected from the following product group:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, - les polyvinylacétates,non-water-soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate, polyvinylacetates,
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
(B) est choisi parmi les polymères acryliques chargés non hydrosolubles, de préférence parmi les (co)polymères d'ester d'acide acrylique et/ou méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire ; (B) comprenant plus préférablement encore au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT ® RS et/ou EUDRAGIT ® RL [copolymères d'ester d'acide acrylique (éthyl acrylate) et d'ester d'acide (méth)acrylique (méthyl-(meth)acrylate) et de chlorure de triméthylammonio- éthylméthacrylate], e.g. les poudres EUDRAGIT ® RL PO et/ou I1EUDRAGIT ® RS PO et/ou les granulés EUDRAGIT ® RL 100 et/ou EUDRAGIT ® RS 100 et/ou les suspensions et/ou solutions de ces EUDRAGIT ® RL et EUDRAGIT ® RS, à savoir respectivement les EUDRAGIT® RL 3OD et/ou EUDRAGIT® RS 3OD et/ou EUDRAGIT® RL 12,5 et/ou EUDRAGIT® RS 12,5;(B) is selected from non-water soluble filled acrylic polymers, preferably from acrylic and / or methacrylic acid ester (co) polymers bearing at least one quaternary ammonium group; (B) more preferably comprising at least one copolymer of alkyl (meth) acrylate and trimethylammonioethylmethacrylate chloride and more specifically the products marketed under the tradenames EUDRAGIT ® RS and / or EUDRAGIT ® RL [ester copolymers d acrylic acid (ethyl acrylate) and (meth) acrylic acid ester (methyl (meth) acrylate) and trimethylammonioethylmethacrylate chloride, eg EUDRAGIT ® RL PO and / or I 1 EUDRAGIT ® RS powders PO and / or EUDRAGIT ® RL 100 and / or EUDRAGIT ® RS 100 granules and / or suspensions and / or solutions of these EUDRAGIT ® RL and EUDRAGIT ® RS, ie EUDRAGIT ® RL 3OD and / or EUDRAGIT ® RS respectively 3OD and / or EUDRAGIT® RL 12.5 and / or EUDRAGIT® RS 12.5;
(C) est choisi parmi(C) is selected from
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames;the nitrogenous (co) polymers, preferably in the group comprising polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams;
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose,the water-soluble derivatives of cellulose,
- les alcools polyvinyliques (APV),polyvinyl alcohols (PVA),
- les polyoxyéthylènes (POE),polyoxyethylenes (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG), - les hydrocolloïdes tels que les gommes xanthane, les gommes guar, les pectines, la gomme de caroube, les carraghénanes, la gélatine, l'agar agar, les amidons modifiés ou non, les dextrines, les alginates.polyethylene glycols (PEG), hydrocolloids such as xanthan gums, guar gums, pectins, locust bean gum, carrageenans, gelatin, agar agar, modified or unmodified starches, dextrins, alginates.
- et leurs mélanges, la polyvinylpyrrolidone, les polyoxyéthylènes, les polyéthylène glycols et rhydroxypropylcellulose étant particulièrement préférés;- and their mixtures, polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylenes, polyethylene glycols and hydroxypropylcellulose being particularly preferred;
(D) est choisi dans le groupe comprenant:(D) is selected from the group consisting of:
- les esters de l'alcool cétylique - le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate (triacétine), glycéroltributyrate,esters of cetyl alcohol - glycerol and its esters, preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryltriacetate (triacetin), glycerol tributet,
- les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,phthalates, preferably in the following subgroup: dibutylphthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate,
- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,citrates, preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
- les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate,the sebacates, preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate,
- les adipates,- adipates,
- les azélates, - les benzoates,azelates, benzoates,
- les huiles végétales,- vegetable oils,
- les fumarates de préférence le diéthylfumarate,fumarates, preferably diethylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,malates, preferably diethyl malate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates; de préférence le dibutylsuccinate,oxalates, preferably diethyloxalate, succinates; preferably the dibutylsuccinate,
- les butyrates,- butyrates,
- l'acide salicylique,- salicylic acid,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,malonates, preferably diethyl malonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), - et leurs mélanges.- castor oil (the latter being particularly preferred), - and mixtures thereof.
(E) est choisi dans le groupe comprenant :(E) is selected from the group consisting of:
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,anionic surfactants, preferably in the subgroup of alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant:and / or the nonionic surfactants, preferably in the following subgroup:
• les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,Polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil,
• les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, • les esters de sorbitan polyoxyéthylènes,Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylene sorbitan esters,
• les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylènes,• polyoxyethylene castor oil derivatives,
• les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, • les stéarylfumarates, de préférence de sodium,Stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, Stearyl fumarates, preferably sodium,
• les béhénates de glycérol,• the glycerol behenates,
• et leurs mélanges.• and their mixtures.
Suivant un mode de réalisation particulièrement intéressant, la composition de la couche à libération modifiée est la suivante :According to a particularly advantageous embodiment, the composition of the modified-release layer is as follows:
A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; B. le (ou les) polymère(s) fιlmogène(s) hydrophile(s) non hydrosoluble(s) (B) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;A. the film-forming polymer (s) (A) is (are) present in a proportion of 10 to 90%, preferably 20 to 40% by weight, on a dry basis with respect to the total mass; the coating composition; B. the water-insoluble hydrophilic polymeric (s) (s) (B) is (are) present in a proportion of 10 to 90%, preferably 20 to 40% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition;
C. le (ou les) polymère(s) (C) soluble(s) dans les liquides du tractus gastrointestinal (s), est (sont) présent(s) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;C. the soluble polymer (s) (C) in the fluids of the gastrointestinal tract (s) is (are) present in a proportion of 2 to 25, preferably 5 to 15% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition;
D. le(les) plastifιant(s) (D) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;D. the plasticizer (s) (D) is (are) present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight on a dry basis with respect to the total weight of the composition of coating;
E. le (ou les ) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.E. the (or any) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight. on a dry basis with respect to the total mass of the coating composition.
Cela dit, dans le cas de microcapsules réservoir contenant de l'oméprazole comme IPP, mais sans toutefois être limité à cet IPP particulier, la couche à libération modifiée peut, de préférence, avoir la composition massique suivante : A. le (ou les) polymère(s) fιlmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 40 à 55 %, de préférence 45 à 55 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;That said, in the case of reservoir microcapsules containing omeprazole as the IPP, but without being limited to this particular PPI, the modified release layer may preferably have the following mass composition: A. (or) polymer (s) fémmogène (s) (A) is (are) present (s) at a rate of 40 to 55%, preferably 45 to 55% by weight on a dry basis relative to the total weight of the coating composition;
C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 15 à 30%, de préférence 20 à 30 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,C. the (or) soluble polymer (s) (C) is (are) present (s) at a rate of 15 to 30%, preferably 20 to 30% by weight on a dry basis with respect to the total mass the coating composition,
D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 3 à 10 %, de préférence de 3 à 7 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,D. at least one plasticizer (D) is (are) present (s) in a proportion of 3 to 10%, preferably 3 to 7% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition,
E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.E. the (or any) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present in a proportion of 10 to 30%, preferably 15 to 25% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition.
De préférence, dans un mode de mise en œuvre de l'invention où NPP envisagé est l'oméprazole, mais sans toutefois être limité à cet IPP particulier, le revêtement des éléments réservoir (e.g. microcapsules) comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée de l'oméprazole. La composition de cette couche est la suivante :Preferably, in one embodiment of the invention in which the MPP contemplated is omeprazole, but without being limited to this particular PPI, the coating the reservoir elements (eg microcapsules) comprises at least one layer that regulates the modified release of omeprazole. The composition of this layer is as follows:
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose ;(A) is selected from the group of products: non-water soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate;
(C) est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones (PVP)et les dérivés hydrosolubles de la cellulose tels que rhydroxypropylcellulose ; les PVP étant préférées ;(C) is selected from polyvinylpyrrolidones (PVP) and water-soluble cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose; PVPs being preferred;
(D) est l'huile de ricin ; (E) est choisi parmi : les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, de préférence les ter-polymères blocs polyoxyéthylène-polyoxypropylène.(D) is castor oil; (E) is chosen from: polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, preferably polyoxyethylene-polyoxypropylene block terpolymers.
Pour plus de données détaillées, notamment qualitatives et quantitatives, sur au moins une partie des constituants de cette composition d'enrobage, on se référera par exemple au brevet européen EP-B-O 709 087 ou aux demandes PCT WO-A-2004/010983 WO-A-2004/010984, dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.For more detailed data, in particular qualitative and quantitative data, on at least a part of the constituents of this coating composition, reference will be made, for example, to the European patent EP-BO 709 087 or PCT applications WO-A-2004/010983 WO -A-2004/010984, the contents of which are incorporated herein by reference.
Le revêtement mono ou multicouche peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple, de pigments, de colorants, de charges, d'agents antimousses, etc.The monolayer or multilayer coating may comprise various other additional adjuvants conventionally used in the field of coating. It may be, for example, pigments, dyes, fillers, defoamers, etc.
Suivant une modalité particulière de réalisation de l'invention, le revêtement des microcapsules régissant la libération modifiée d'IPP est constitué par une seule couche ou une seule pellicule d'enrobage. Cela simplifie leur préparation et limite le taux d'enrobage. Par ailleurs, le médicament selon l'invention a ceci de particulier que le revêtement de chaque élément "réservoir (e.g. microcapsule) est non entérique et ne se désintègre pas quel que soit le pH et en particulier à pH supérieur ou égal à 5,0.According to a particular embodiment of the invention, the coating of microcapsules governing the modified release of IPP consists of a single layer or a single coating film. This simplifies their preparation and limits the rate of coating. Furthermore, the drug according to the invention has the particularity that the coating of each element "reservoir (eg microcapsule) is non-enteric and does not disintegrate regardless of the pH and in particular at pH greater than or equal to 5.0 .
La matrice des éléments matriciels peut comprendre tous les excipients pharmaceutiquement acceptables et notamment ceux définis ci-avant pour la composition des éléments réservoir.The array of matrix elements may comprise all the pharmaceutically acceptable excipients and in particular those defined above for the composition of the reservoir elements.
Avantageusement, les principaux matériaux fonctionnels utilisés pour préparer ces systèmes matriciels correspondent aux familles suivantes : - polymères hydrophiles solubles dans les liquides du tractus gastro-intestinal tels que la povidone, les dérivés hydrosoluble de la cellulose, la gomme xanthane, les polyéthylèneglycols, les alcools polyvinyliques... - polymères hydrophobes insolubles dans les liquides du tractus gastro-intestinal tels que les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les polymères (méth)acryliques non hydrosolubles, les polyvinylacétates...Advantageously, the main functional materials used to prepare these matrix systems correspond to the following families: hydrophilic polymers soluble in the liquids of the gastrointestinal tract such as povidone, the water-soluble derivatives of cellulose, xanthan gum, polyethylene glycols, alcohols polyvinyl ... hydrophobic polymers insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract, such as non-water-soluble derivatives of cellulose, non-water-soluble (meth) acrylic polymers, polyvinylacetates, etc.
D'autres excipients peuvent également être intégrés à la formulation des composés matriciels comme par exemple des agents désintégrants, des lubrifiants, des composés cireux, des colorants, des plastifiants, des agents de charge, des agents modificateurs de pH, des composés sensibles au pH, des agents tensioactifs, des arômes, ...Other excipients may also be included in the formulation of the matrix compounds such as, for example, disintegrants, lubricants, waxy compounds, dyes, plasticizers, bulking agents, pH modifiers, pH-sensitive compounds. , surfactants, flavors, ...
Avantageusement, le diamètre des microcapsules est inférieur ou égal à 1.000 μm, de préférence compris entre 5 et 800 μm, et plus préférentiellement encore entre 100 et 600 μm. Dans le cas particulier de microcapsules dans lesquelles NPP est l'oméprazole, le diamètre des microcapsules peut être compris entre 100 et 500 μm, de préférence compris entre 100 et 400 μm, et plus préférentiellement entre 100 et 300 μm. Les diamètres de microparticules et des microcapsules dont il est question dans le présent exposé sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume.Advantageously, the diameter of the microcapsules is less than or equal to 1,000 μm, preferably between 5 and 800 μm, and even more preferably between 100 and 600 μm. In the particular case of microcapsules in which NPP is omeprazole, the diameter of the microcapsules may be between 100 and 500 μm, preferably between 100 and 400 μm, and more preferably between 100 and 300 μm. The diameters of microparticles and microcapsules referred to herein are, unless otherwise indicated, mean diameters by volume.
Selon l'invention, on privilégie des réalisations pratiques dans lesquelles la proportion d'IPP dans les microcapsules (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des microcapsules) est comprise entre 5 et 95, de préférence entre 10 et 85, et, plus préférentiellement encore entre 20 et 70.According to the invention, practical embodiments are preferred in which the proportion of PPI in the microcapsules (expressed as% by weight on a dry basis relative to the total mass of the microcapsules) is between 5 and 95, preferably between 10 and 85. and more preferably between 20 and 70.
Concernant le revêtement (ou pellicule) mono ou multicouche, régissant la libération modifiée de I1IPP, il représente, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 15 % en poids des microcapsules. Selon un mode de réalisation particulier où les microcapsules contiennent de l'oméprazole comme IPP, la couche à libération modifiée représente de 2 à 25% en poids, de préférence de 5 à 20% en poids, et plus préférentiellement de 5 à 15% en poids, rapporté au poids total des microcapsules d'oméprazole.With regard to the monolayer or multilayer coating (or film) governing the modified release of I 1 IPP, it represents, for example, at most 40%, preferably at most 15% by weight of the microcapsules. According to a particular embodiment in which the microcapsules contain omeprazole as IPP, the modified-release layer represents from 2 to 25% by weight, preferably from 5 to 20% by weight, and more preferably from 5 to 15% by weight. weight, based on total weight of omeprazole microcapsules.
De tels taux limités d'enrobage permettent de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose d'IPP, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés.Such limited coating rates make it possible to produce pharmaceutical units each containing a high dose of IPP, without exceeding a prohibitive size with regard to swallowing. The observance and therefore the success of the treatment can only be improved.
S'agissant de la structure des microcapsules mises en œuvre dans le mode préféré multimicrocapsulaire de réalisation du médicament selon l'invention, on détaille ci-après, à titre non limitatif, deux formes préférées de réalisation de la structure des microcapsules.As regards the structure of the microcapsules implemented in the preferred embodiment of the invention, the invention is described below, without limitation, two preferred embodiments of the structure of the microcapsules.
Selon une première forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à libération modifiée d'IPP comporte chacune: - une microparticule d'IPP, enrobée parAccording to a first embodiment, at least a portion of the microcapsules with modified release of IPP each comprise: a microparticle of PPI, coated with
- au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'IPP.at least one coating allowing the modified release of IPP.
De préférence, la microparticule d'IPP est constituée par de I1IPP brut (pur) ou un granule matriciel d'IPP avec un ou plusieurs autres ingrédients pharmaceutiquement acceptables.Preferably, the microparticle of IPP is constituted by 1 IPP crude (pure) or a matrix granule of IPP with one or more other pharmaceutically acceptable ingredients.
Selon une deuxième forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à libération modifiée d'IPP comporte chacune:According to a second embodiment, at least a portion of the microcapsules with modified release of IPP each comprise:
- un cœur neutre,- a neutral heart,
- au moins une couche active comprenant I1IPP et enrobant le cœur neutre, et - au moins un revêtement régissant la libération modifiée d'IPP.at least one active layer comprising 1 IPP and coating the neutral core, and at least one coating governing the modified release of IPP.
Suivant une première possibilité, le cœur neutre contient du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose.According to a first possibility, the neutral heart contains sucrose and / or dextrose and / or lactose.
Suivant une deuxième possibilité, le cœur neutre est une microsphère de cellulose. Avantageusement, le cœur neutre a un diamètre moyen inférieur ou égal àAccording to a second possibility, the neutral core is a cellulose microsphere. Advantageously, the neutral core has a mean diameter less than or equal to
800 μm, de préférence compris entre 20 et 500 μm.800 microns, preferably between 20 and 500 microns.
La couche active peut éventuellement comporter, outre NPP, au moins un agent tampon interne et/ou au moins un principe actif autre que I1IPP et/ou un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. L'éventuel agent tampon interne est par exemple compris à l'intérieur des microparticules d'IPP (granulé ou cœur neutre enrobé), à partir desquelles sont réalisées les microcapsules, en contact direct avec I1IPP. L'agent tampon interne peut par exemple être :The active layer may optionally contain, in addition NPP, at least one internal buffering agent and / or at least one active ingredient other than I 1 IPP and / or one or more pharmaceutically acceptable excipients. The optional internal buffer agent is for example included inside the microparticles of IPP (granule or coated neutral core), from which the microcapsules are made, in direct contact with I 1 IPP. The internal buffer agent may for example be:
- mélangé intimement à I1IPP dans la couche active contenant I1IPP et recouvrant un cœur neutre,- intimately mixed with I 1 IPP in the active layer containing I 1 IPP and covering a neutral core,
- ou inclus avec I1IPP dans une matrice d'excipients formant un granulé,- or included with I 1 IPP in a matrix of excipients forming a granule,
- ou bien encore pellicule sur des microparticules d'IPP pur,- or else film on microparticles of pure IPP,
- ou bien encore incorporé, seul ou en mélange, dans le coeur.- or else incorporated, alone or in mixture, in the heart.
Avantageusement, les techniques de dépôt du revêtement permettant la libération modifiée d'IPP ou de dépôt de la couche active à base d'IPP, sont des techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion- sphéronisation...Advantageously, the coating deposition techniques allowing the modified release of IPP or deposition of the active layer based on IPP, are techniques known to those skilled in the art, for example the technique of spray coating in bed fluidized air, wet granulation, compaction, extrusion-spheronization ...
Les microcapsules d'IPP sont d'autant plus intéressantes qu'elles sont en outre parfaitement tolérées par l'organisme, notamment au niveau gastrique et par ailleurs peuvent être obtenues de façon aisée et économique.The microcapsules of IPP are all the more interesting that they are also perfectly tolerated by the body, especially at the gastric level and also can be obtained easily and economically.
Le médicament selon l'invention peut comprendre, outre un IPP, un ou plusieurs autres principes actifs. Cet (ou ces) autre(s) principe(s) actif(s) peu(ven)t être inclus(s) dans des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) à libération modifiée de principe(s) actif(s) comportant ou non un IPP.The medicament according to the invention may comprise, in addition to a PPI, one or more other active ingredients. This (or these) other principle (s) active (s) can to be included in matrix elements or reservoir (eg microcapsules) with modified release of active principle (s) with or without a PPI.
Suivant une variante avantageuse de l'invention, le médicament oral à base d'IPP comprend également au moins un antagoniste des récepteurs H2, de préférence sélectionné dans le groupe comportant les principes actifs suivants: cimétidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs sels d'isomère, ainsi que tout mélange de ces différents principes actifs.According to an advantageous variant of the invention, the IPP-based oral medicament also comprises at least one H 2 -receptor antagonist, preferably selected from the group comprising the following active ingredients: cimetidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, and their pharmaceutically acceptable salts. areomers and their isomer salts, as well as any mixture of these different active ingredients.
Le médicament selon l'invention peut comprendre des micro-unités constituées par des microcapsules à libération modifiée d'IPP et/ou des microunités d'IPP, autres que des microcapsules, tels que des (micro)granules matriciels. Il pourrait s'agir, par exemple, de microparticules à libération immédiate d'IPP et/ou d'un (d')autre(s) principe(s) actif(s). Ces microparticules à libération immédiate peuvent être du même type que celles utiles dans la préparation des microcapsules susdéfinies.The medicament according to the invention may comprise micro-units consisting of microcapsules with modified release of IPP and / or microunits of IPP, other than microcapsules, such as matrix (micro) granules. It could be, for example, microparticles for immediate release of PPIs and / or other active principle (s). These immediate release microparticles may be of the same type as those used in the preparation of the above-mentioned microcapsules.
En outre, l'ensemble des micro-unités (microparticules et/ou microcapsules) constituant le médicament selon l'invention peut être formé par différentes populations de micro-unités, ces populations différant entre elles au moins par la nature du(ou des) principe(s) actif(s) autre(s) que l'IPP contenu(s) dans ces micro- unités et/ou par la quantité en IPP ou en autre(s) principe(s) actif(s) éventuel(s) qu'elles contiennent et/ou par la composition du revêtement et/ou par le fait qu'elles sont à libération modifiée ou à libération immédiate.In addition, all the micro-units (microparticles and / or microcapsules) constituting the drug according to the invention can be formed by different populations of micro-units, these populations differing from each other at least by the nature of (or) active principle (s) other than the PPI contained in these micro-units and / or by the quantity in PPI or other possible active principle (s) (s) ) they contain and / or by the composition of the coating and / or by the fact that they are modified release or immediate release.
Les microcapsules décrites ci-dessus peuvent être utilisées pour la fabrication de nouvelles préparations pharmaceutiques ou médicaments à base d'IPP, ayant des performances thérapeutiques optimisées, notamment vis à vis des troubles gastriques, et se présentant de préférence sous diverses formes galéniques : comprimés délitables ou orodispersibles, gélules, comprimés ou granules matriciels, sachets ou suspensions multidoses à reconstituer sans que le profil de libération des microcapsules d'IPP soit modifié. Avantageusement, le médicament contenant les microcapsules à libération modifiée d'IPP comprend également des excipients pharmaceutiquement acceptables, classiques et connus de l'homme du métier, utiles par exemple pour présenter les microcapsules sous forme de comprimé. Par exemple, ces excipients peuvent être notamment : - des agents de compression comme la cellulose microcristalline ou le mannitol - des colorants - des désintégrants comme la crospovidone ou polyvinylpolypyrrolidone réticulée ou povidone réticulée ; la croscarmellose de sodium ou carboxymethylcellulose de sodium réticulée ; le glycolate d'amidon sodique ; l'amidon de maïs prégélatiniséThe microcapsules described above can be used for the manufacture of new pharmaceutical preparations or PPI-based medicaments, having optimized therapeutic performances, especially with respect to gastric disorders, and preferably occurring in various galenic forms: deltable tablets or orodispersibles, capsules, tablets or matrix granules, multi-dose sachets or suspensions to be reconstituted without modifying the release profile of the microcapsules of PPI. Advantageously, the medicament containing the modified release microcapsules of IPP also comprises pharmaceutically acceptable excipients, conventional and known to those skilled in the art, useful for example to present the microcapsules in tablet form. For example, these excipients may be especially: - Compression agents such as microcrystalline cellulose or mannitol - dyes disintegrators such as crospovidone or crosslinked polyvinylpolypyrrolidone or crosslinked povidone; croscarmellose sodium or crosslinked sodium carboxymethylcellulose; sodium starch glycolate; pregelatinized corn starch
- des agents d'écoulement comme le talc - des lubrifiants comme par exemple le béhénate de glycérolflow agents such as talc, lubricants such as, for example, glycerol behenate
- des arômes- aromas
- des conservateurs- preservatives
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
Lorsque le médicament est présenté sous forme de comprimé, celui-ci peut être enrobé selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art pour améliorer sa présentation: couleur, aspect, masquage de goût, etc.When the drug is presented in tablet form, it can be coated according to the techniques and formulas known to those skilled in the art to improve its presentation: color, appearance, taste masking, etc.
De préférence, lorsque le médicament est présenté sous forme de comprimé, il comprend une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP telles que décrites ci-dessus. Dans une variante préférée, le comprimé a un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6.8, similaire à celui des microcapsules dudit comprimé, selon le facteur de similarité f2. Pour mémoire, le test de similarité est défini comme suit : la similarité entre deux profils de dissolution est évaluée à l'aide du facteur de similarité f2 tel qu'il est défini dans le document "Qualité des produits à libération modifiée" de l'Agence européenne pour l'évaluation du médicament, document référencé CPMP/QWP/604/96 (Annexe 3). Une valeur de f2 comprise entre 50 et 100 indique que les deux profils de dissolution sont similaires.Preferably, when the drug is in tablet form, it comprises a plurality of modified release microcapsules of IPP as described above. In a preferred variant, the tablet has an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, similar to that of the microcapsules of said tablet, according to the similarity factor f2. As a reminder, the similarity test is defined as follows: the similarity between two dissolution profiles is evaluated using the similarity factor f 2 as defined in the document "Quality of the modified-release products" of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, document referenced CPMP / QWP / 604/96 (Annex 3). A value of f 2 between 50 and 100 indicates that the two dissolution profiles are similar.
En particulier, le comprimé contient, en plus d'une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP, - de 5 à 25 mEq d'agent tampon externe, de préférence de 10 à 20 mEq d'agent tampon externe,In particular, the tablet contains, in addition to a plurality of microcapsules with modified release of IPP, from 5 to 25 mEq of external buffer agent, preferably from 10 to 20 mEq of external buffer agent,
- des excipients de compression en une quantité telle que la masse totale du comprimé n'excède pas 1000 mg, de préférence 800 mg et plus préférentiellement 600 mg. Dans une variante du médicament sous forme de comprimé, l'agent tampon externe est choisi parmi le carbonate de calcium, l'oxyde de magnésium et leurs mélanges.compressing excipients in an amount such that the total mass of the tablet does not exceed 1000 mg, preferably 800 mg and more preferably 600 mg. In a variant of the tablet drug, the external buffering agent is selected from calcium carbonate, magnesium oxide and mixtures thereof.
De préférence, le comprimé a une dureté supérieure, dans un ordre croissant de préférence, à 8ON, 100N, 120N. De préférence, la dureté est inférieure à 300N, mieux encore, inférieure à 200N. Selon une variante de l'invention, la dureté du comprimé est comprise entre 100N et 150N. S'agissant de la dose, le médicament selon l'invention peut avantageusement exister sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1 mg à 500 mg d'IPP, sans que cela ne soit limitatif.Preferably, the tablet has a higher hardness, in increasing order preferably, at 8ON, 100N, 120N. Preferably, the hardness is less than 300N, more preferably less than 200N. According to a variant of the invention, the hardness of the tablet is between 100N and 150N. As regards the dose, the medicament according to the invention may advantageously exist in the form of a single daily oral dose comprising from 1 mg to 500 mg of IPP, without this being limiting.
Les nouveaux médicaments à base d'IPP selon l'invention sont originaux dans leur structure, leur présentation et leur composition et sont administrables per os, notamment par doses journalières uniques.The new PPI-based medicaments according to the invention are original in their structure, their presentation and their composition and are administrable per os, especially in single daily doses.
Il est à noter qu'il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre pour suspension buvable, au moins deux types de microcapsules à cinétiques de libération de I1IPP différentes, mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.It should be noted that it may be advantageous to mix in the same capsule, the same tablet or the same powder for oral suspension, at least two types of microcapsules with different release kinetics I 1 IPP, but included in the characteristic frame of the invention.
On peut également rappeler qu'il est possible de mélanger les microcapsules selon l'invention avec une certaine quantité d'IPP immédiatement disponible dans l'organisme (libération immédiate).It can also be recalled that it is possible to mix the microcapsules according to the invention with a certain amount of IPP immediately available in the body (immediate release).
Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que le médicament selon l'invention est particulièrement intéressant en ce qu'il peut se présenter:Without wishing to be limiting, it must nevertheless be emphasized that the drug according to the invention is particularly interesting in that it can occur:
- sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 100 à 500.000 micro-unités dont certaines contiennent de I1IPP;in the form of a daily oral single dose comprising from 100 to 500,000 micro-units, some of which contain 1 IPP;
- sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 100 à 500.000 microcapsules à libération modifiée de I1IPP et éventuellement au moins un autre principe actif.in the form of a daily oral single dose comprising from 100 to 500,000 microcapsules with modified release of I 1 IPP and possibly at least one other active ingredient.
Par ailleurs, l'invention vise l'utilisation des microparticules telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires pharmaceutiques, de préférence sous forme de comprimés, de poudres pour suspension buvable ou de gélules.Furthermore, the invention relates to the use of the microparticles as defined above, for the preparation of pharmaceutical microparticulate oral dosage forms, preferably in the form of tablets, powders for oral suspension or capsules.
Enfin, l'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en une ingestion, selon une posologie déterminée, d'un médicament tel que défini supra et comprenant les microcapsules elles aussi définies ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, l'invention, concerne également les microcapsules per se telles que définies ci-dessus.Finally, the invention also provides a method of therapeutic treatment characterized in that it consists essentially of ingestion, in a given posology, of a drug as defined above and comprising the microcapsules also defined above. According to another of its aspects, the invention also relates to microcapsules per se as defined above.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages. Description des figuresThe invention will be better explained by the following examples, given by way of illustration and to understand the invention and to highlight its variants and / or implementation, as well as its various advantages. Description of figures
La Figure 1 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour une gélule de microcapsules à libération prolongée, testée à une dose de 80 mg et à 100t/min, et préparée selon l'exemple 2.FIG. 1 represents the mass fraction of omeprazole released as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolutest for a capsule of sustained-release microcapsules, tested at a dose of 80 mg and at 100t. / min, and prepared according to Example 2.
La Figure 2 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour une gélule de microcapsules à libération prolongée, testée à une dose de 40 mg et à 100t/min, et préparée selon l'exemple 3.FIG. 2 represents the mass fraction of omeprazole released as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolutest for a capsule of microcapsules with sustained release, tested at a dose of 40 mg and at 100t. / min, and prepared according to Example 3.
La Figure 3 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour des microcapsules à libération prolongée, testées à des doses de 10 mg (figuré losange), 40 mg (figuré carré) et 80 mg (figuré triangle) et à 100t/min, et préparées selon l'exemple 5.FIG. 3 represents the mass fraction of omeprazole released as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolute for sustained-release microcapsules, tested at doses of 10 mg (represented as a diamond), 40 mg (represented as square) and 80 mg (figured triangle) and at 100 rpm, and prepared according to Example 5.
La Figure 4 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour une gélule de microcapsules à libération prolongée testée à une dose de 40 mg et à 120t/min, et préparée selon l'exemple 7. La Figure 5 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré croix x) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré astérisque *) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 8. La Figure 6 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré carré vide) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré carré plein) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 9. La Figure 7 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré triangle vide) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré triangle plein) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 10. La Figure 8 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré losange vide) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré losange plein) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 11.FIG. 4 represents the mass fraction of omeprazole released as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolutest for a sustained-release microcapsule capsule tested at a dose of 40 mg and at 120 t / sec. min, and prepared according to example 7. FIG. 5 represents the mass fraction of omeprazole released as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolute at a dose of 80 mg and at 150t / min, for microcapsules (represented cross x) sustained release prepared according to Example 7, and for a tablet (represented asterisk *) sustained release containing them, prepared according to Example 8. Figure 6 represents the mass fraction of omeprazole liberated as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolutest at a dose of 80 mg and at 150 rpm, for microcapsules (empty square-shaped) sustained release prepared according to US Pat. Example 7, and for one tablet (figured solid square) to prolonged release containing them, prepared according to example 9. FIG. 7 represents the mass fraction of omeprazole released as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolute at a dose of 80 mg and at 150 rpm, for microcapsules (figured triangle empty) sustained release prepared according to Example 7, and for a tablet (figured full triangle) sustained release containing them, prepared according to Example 10. Figure 8 represents the mass fraction of omeprazole liberated as a function of time at pH = 6.8 and 37 ° C. in a type II dissolutest at a dose of 80 mg and at 150 rpm, for microcapsules (empty diamond figure) with release prepared in accordance with Example 7, and for a tablet (figured solid diamond) extended release containing them, prepared according to Example 11.
La Figure 9 représente l'évolution de la concentration (ng/mL) en oméprazole dans le plasma au cours du temps après la prise au jour n°1 après administration de P1 (triangle plein) et F1 (losange plein) une fois par jour.Figure 9 shows the change in concentration (ng / mL) in omeprazole in plasma over time after taking day 1 after administration of P1 (full triangle) and F1 (full rhombus) once daily .
La Figure 10 représente l'évolution de la concentration (ng/mL) en oméprazole dans le plasma au cours du temps après la prise au jour n°5 après administration de P1 (triangle vide) et F1 (losange vide) une fois par jour.Figure 10 shows the change in concentration (ng / mL) in omeprazole in plasma over time after day 5 taken after administration of P1 (empty triangle) and F1 (empty diamond) once daily .
Dans les figures 1 à 10, l'axe des abscisses représente le temps exprimé en heures.In FIGS. 1 to 10, the abscissa represents the time expressed in hours.
ExemplesExamples
Exemple 1: Granulé d'oméprazole 700 g d'oméprazole et 100 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF®/Example 1: omeprazole granule 700 g omeprazole and 100 g hydroxypropyl cellulose (Klucel EF ® /
Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray-coater Glatt GPCG 1.Aqualon) are dispersed in 3000 g of isopropanol. The suspension is sprayed on 200 g of neutral microspheres (Asahi-Kasei) in a spray-coater Glatt GPCG 1.
Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 70 %.The granulate obtained has an omeprazole concentration of 70%.
Exemple 2 : Microcapsules à libération prolongée d'oméprazoleEXAMPLE 2 Sustained Release Microcapsules of Omeprazole
50 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 20 g de povidone50 g of ethyl cellulose (Ethocel 20 Premium ® / Dow), 20 g of povidone
(Plasdone K29/32®/ISP), 20 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68® / BASF) et 10 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 60 % d'isopropanol et 40 % d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulés d'oméprazole (préparé en exemple 1).(Plasdone K29 / 32 ® / ISP), 20 g of poloxamer 188 (Lutrol F-68 ® / BASF) and 10 g of castor oil are dispersed in a mixture of 60% isopropanol and 40% acetone . This solution is sprayed on 900 g of omeprazole granules (prepared in Example 1).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 3. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 80 mg, soit 127 mg de microcapsules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.The microcapsules obtained are then placed in a size 3 gelatin capsule. The dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 80 mg, ie 127 mg of microcapsules). This capsule is the final form of the drug.
La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH ). Voir figure 1.The capsule containing the microcapsules was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 1.
Exemple 3: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazoleExample 3: Sustained Release Microcapsules of Omeprazole
100 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 40 g de povidone (Plasdone K29/32®/ISP), 40 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68®/ BASF) et 20 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 60 % d'isopropanol et 40 % d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 800 g de granulé d'oméprazole (préparé en exemple 1).100 g of ethyl cellulose (Ethocel 20 Premium ® / Dow), 40 g of povidone (Plasdone K29 / 32 ® / ISP), 40 g of poloxamer 188 (Lutrol F68 ® / BASF) and 20 g of oil castor oil are dispersed in a mixture of 60% isopropanol and 40% acetone. This solution is sprayed on 800 g of omeprazole granule (prepared in Example 1).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 3. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 40 mg, soit 71 ,4 mg de microcapsules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.The microcapsules obtained are then placed in a size 3 gelatin capsule. The dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 40 mg, ie 71.4 mg of microcapsules). This capsule is the final form of the drug.
La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH ). Voir figure 2.The capsule containing the microcapsules was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 2.
Exemple 4: Granulé d'oméprazoleExample 4: omeprazole granule
900 g d'oméprazole et 100 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF®/ Aqualon) sont dispersés dans 2333 g d'eau. La suspension est pulvérisée sur 250 g de microsphères neutres (Celphere SCP100F / Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGL900 g of omeprazole and 100 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EF ® / Aqualon) are dispersed in 2333 g of water. The suspension is sprayed on 250 g of neutral microspheres (Celphere SCP100F / Asahi-Kasei) in a spray coater Glatt GPCGL
Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 72 %.The granulate obtained has an omeprazole concentration of 72%.
Exemple 5: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazoleEXAMPLE 5 Microcapsules with Sustained Release of Omeprazole
8,89 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 8,89 g de copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate8.89 g of ethyl cellulose (Ethocel 20 Premium ® / Dow), 8.89 g of copolymer of (meth) acrylate and chloride-trimethylammonio ethylmethacrylate
(Eudragit RL100® / Degussa Rohm Pharma Polymers) 6,94 g de povidone(Eudragit ® RL100 / Degussa Rohm Pharma Polymers) 6.94 g of povidone
(Plasdone K29/32®/ISP), 1 ,94 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40(Plasdone K29 / 32 ® / ISP), 1.94 g of polyoxyethylenated hydrogenated castor oil 40
(Cremophor RH40®/ BASF) et 1 ,11 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 90 % d'isopropanol et 10 % d'eau. Cette solution est pulvérisée sur 250 g de granulés d'oméprazole (préparés en exemple 4).(Cremophor RH40® / BASF) and 1.11 g of castor oil are dispersed in a mixture of 90% isopropanol and 10% water. This solution is sprayed on 250 g of omeprazole granules (prepared as example 4).
123,4 mg de microcapsules soit 80 mg d'oméprazole ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH ). Voir figure 3.123.4 mg of microcapsules or 80 mg of omeprazole were tested in a Type II dissolutest in accordance with the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH = 6.8 (KH 2 PO 4 0.05 M / NaOH). See Figure 3.
61 ,7 mg de microcapsules soit 40 mg d'oméprazole ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 3.61.7 mg of microcapsules or 40 mg of omeprazole were tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH = 6.8 (KH 2 PO 4 0). 0.5 M / NaOH). See Figure 3.
15,4 mg de microcapsules soit 10 mg d'oméprazole ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH). Voir figure 3.15.4 mg of microcapsules, ie 10 mg of omeprazole, were tested in a type II dissolutest in accordance with the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH = 6.8 (KH 2 PO 4 0). 0.5 M / NaOH). See Figure 3.
Exemple 6: Granulé d'oméprazoleExample 6: omeprazole granule
1355,2 g d'oméprazole, 140,8 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF®/ Aqualon), 88,0 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68®/ BASF) et 176,0 g d'hydroxyde de magnésium (Magnesia 725® / Magnesia) incorporé en tant qu'agent tampon interne sont dispersés dans 4107,0 g d'eau. La suspension est pulvérisée sur 440,0 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG 1. Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 61 ,6 %.1355.2 g of omeprazole, 140.8 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EF ® / Aqualon), 88.0 g of poloxamer 188 (Lutrol F68 ® / BASF) and 176.0 g of hydroxide magnesium (Magnesia ® 725 / Magnesia) incorporated as internal buffering agent are dispersed in 4107.0 g of water. The suspension is sprayed on 440.0 g of neutral microspheres (Asahi-Kasei) in a Glatt GPCG 1 coater spray. The granule obtained has an omeprazole concentration of 61.6%.
Exemple 7: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazoleEXAMPLE 7 Sustained Release Microcapsules of Omeprazole
35,0 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 17,5 g de povidone (Plasdone K29/32®/ISP), 14,0 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68®/ BASF) et 3,5 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 70 % d'éthanol et 30 % d'eau. Cette solution est pulvérisée sur 630 g de granulés d'oméprazole (préparés en exemple 6).35.0 g of ethyl cellulose (Ethocel 20 Premium ® / Dow), 17.5 g of povidone (Plasdone K29 / 32 ® / ISP), 14.0 g of poloxamer 188 (Lutrol F68 ® / BASF) and 3.5 g of castor oil are dispersed in a mixture of 70% ethanol and 30% water. This solution is sprayed on 630 g of omeprazole granules (prepared as example 6).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine, avec 138,9 g de Destab Ultra 250S® (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 125,0 mg de carbonate de calcium et 13,9 g d'amidon prégélatinisé, 125,0 mg d'oxyde de magnésium, 3,4 mg de silice anhydre colloïdale (Aerosil 200® / Degussa) et 1 ,7 mg de stéarate de magnésium. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 840 mg soit 12472,2 mg de microcapsules. Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 120 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 4.The microcapsules obtained are then placed in a gelatin capsule, with 138.9 g of DESTAB Ultra ® 250S (Particle Dynamic Inc.) corresponding to 125.0 mg of calcium carbonate and 13.9 g of pregelatinized starch, 125, 0 mg of magnesium oxide, 3.4 mg of anhydrous colloidal silica (Aerosil 200® / Degussa) and 1.7 mg of magnesium stearate. The dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 840 mg or 12472.2 mg of microcapsules. This capsule is the final form of the drug. The capsule containing the microcapsules was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 120 rpm at pH = 6.8 (KH 2 PO 4 0.05 M / NaOH). See Figure 4.
Exemple 8: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole 144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exempleExample 8: Omeprazole sustained-release tablets 144.1 g of sustained-release microcapsules prepared according to the example
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 200 g d'oxyde de magnésium (Scora), 9,9 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP) 34,8 g de mannitol (Pearlitol SD200®/Roquette), 100,7 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi Kasei) et 7,5 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.7 and corresponding to 80 g of omeprazole, 200 g of magnesium oxide (Scora), 9.9 g of crospovidone (Polyplasdone XL10 ® / PSI) 34.8 g of mannitol (Pearlitol SD200 ® / Roquette), 100, 7 g of microcrystalline cellulose (Ceolus KG-802 ® / Asahi Kasei) and 7.5 g glyceryl behenate (Compritol 888 Ato ® / Gattefosse) are mixed in a Rohen wheel type mixer. The mixture obtained is used to prepare 1000 tablets, each containing 80 mg of omeprazole, using an alternative tablet press (Model EKO - Korsh). The tablets obtained have a hardness of between 100 and 150 N.
Les comprimés de 497 mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 5. Exemple 9: Comprimés à libération prolongée d'oméprazoleThe 497 mg tablets, ie 80 mg of omeprazole, were tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 150 rpm at pH = 6.8 (KH 2 PO 4). 0.05 M / NaOH). See Figure 5. EXAMPLE 9 Sustained Release Tablets of Omeprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple144.1 g of microcapsules with sustained release prepared according to the example
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 300 g d'oxyde de magnésium (Scora),7 and corresponding to 80 g of omeprazole, 300 g of magnesium oxide (Scora),
12,2 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP) 21 ,3 g de mannitol (Pearlitol SD200® / Roquette), 121 ,5 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi12.2 g of crospovidone (Polyplasdone XL10 ® / ISP) 21, 3 g of mannitol (Pearlitol SD200 ® / Roquette), 121, 5 g of microcrystalline cellulose (Ceolus KG-802 ® / Asahi
Kasei) et 9,1 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.Kasei) and 9.1 g glyceryl behenate (Compritol 888 Ato ® / Gattefosse) are mixed in a Rohen wheel type mixer. The mixture obtained is used to prepare 1000 tablets, each containing 80 mg of omeprazole, using an alternative tablet press (Model EKO - Korsh). The tablets obtained have a hardness of between 100 and 150 N.
Un comprimé de 608,2 mg, soit 80 mg d'oméprazole, a été testé dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 6.A 608.2 mg tablet, ie 80 mg of omeprazole, was tested in a type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 150 rpm at pH = 6.8 (KH 2). PO 4 0.05 M / NaOH). See Figure 6.
Exemple 10: Comprimés à libération prolongée d'oméprazoleExample 10 Sustained Release Tablets of Omeprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple 7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 200 g d'oxyde de magnésium (Scora),144.1 g of sustained-release microcapsules prepared according to Example 7 and corresponding to 80 g of omeprazole, 200 g of magnesium oxide (Scora),
166.7 g de Destab Ultra 250S® (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 150,0 mg de carbonate de calcium et 16,7 g d'amidon prégélatinisé, 11 ,8 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP), 59,3 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi Kasei) et 8,9 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.166.7 g of DESTAB Ultra ® 250S (Particle Dynamic Inc.) corresponding to 150.0 mg of calcium carbonate and 16.7 g of pregelatinized starch, 11, 8 g of crospovidone (Polyplasdone XL10 ® / ISP), 59.3 g of microcrystalline cellulose (Ceolus KG-802 ® / Asahi Kasei) and 8.9 g glyceryl behenate (Compritol 888 Ato ® / Gattefosse) are mixed in a Rohen wheel type mixer. The mixture obtained is used to prepare 1000 tablets, each containing 80 mg of omeprazole, using an alternative tablet press (Model EKO - Korsh). The tablets obtained have a hardness of between 100 and 150 N.
Les comprimés de 590,8mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 7.The 590.8 mg tablets, ie 80 mg of omeprazole, were tested in a type II dissolutest in accordance with the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 150 rpm at pH = 6.8 (KH 2 PO). 4 0.05M / NaOH). See Figure 7.
Exemple 11: Comprimés à libération prolongée d'oméprazoleEXAMPLE 11 Sustained Release Tablets of Omeprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple 7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 250 g d'oxyde de magnésium (Scora),144.1 g of sustained-release microcapsules prepared according to Example 7 and corresponding to 80 g of omeprazole, 250 g of magnesium oxide (Scora),
277.8 g de Destab Ultra 250S® (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 250,0 mg de carbonate de calcium et 27,8 g d'amidon prégélatinisé, 15,6 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP), 80,0 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi Kasei) et 11 ,7 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.277.8 g of DESTAB Ultra ® 250S (Particle Dynamic Inc.) corresponding to 250.0 mg of calcium carbonate and 27.8 g pregelatinized starch, 15.6 g of crospovidone (Polyplasdone XL10 ® / ISP), 80.0 g of microcrystalline cellulose (Ceolus KG-802 ® / Asahi Kasei) and 11 7 g glyceryl behenate (Compritol 888 Ato ® / Gattefosse) are mixed in a Rohen wheel type mixer. The mixture obtained serves to prepare 1000 tablets, each containing 80 mg of omeprazole, using a alternative tablet press (Model EKO - Korsh). The tablets obtained have a hardness of between 100 and 150 N.
Les comprimés de 779,2mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 8.The 779.2 mg tablets, ie 80 mg of omeprazole, were tested in a type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 150 rpm at pH = 6.8 (KH 2 PO). 4 0.05M / NaOH). See Figure 8.
Exemple 12 : Données in vivoExample 12 In Vivo Data
Médicament oral entérigue à libération immédiate de l'énantiomère S(-) de l'oméorazole de référence*Enteric immediate-release oral medicinal product of the S (-) enantiomer of reference omeorazole *
P1 : Gélules contenant des microcapsules de S(-)-oméprazole pelliculées par une membrane entérique - Inexium® - dose 40 mgP1: Capsules containing microcapsules of S (-) - omeprazole film-coated with an enteric membrane - Inexium® - dose 40 mg
Médicament oral non-entériαue à libération modifiée d'oméorazole racémigue selon l'inventionOral non-enteric drug with modified release of racemic omeorazole according to the invention
F1 : 2 gélules d'oméprazole de l'exemple 7 - dose d'oméprazole 80 mgF1: 2 capsules of omeprazole of Example 7 - dose of omeprazole 80 mg
Description de l'essaiDescription of the test
Le médicament entérique de référence* P1 ou le médicament oral non- entérique à libération modifiée d'oméprazole selon l'invention F1 sont administrés une fois par jour, après 10 h de mise à jeun et avant le petit déjeuner, pendant cinq jours à 28 volontaires sains au cours d'un essai croisé. Les concentrations plasmatiques d'oméprazole sont mesurées aux temps : 0-0,5-0,75-1-1 ,5-2-3-4-6- 8-10-12-14-16-20-24 h post-administration aux jours n°1 et n°5 par une méthode LC-MS. Le pH gastrique est mesuré par une sonde Digitrapper® pH100 toutes les 4 secondes sur 24 heures post-administration.The enteric reference drug * P1 or the non-enteral oral antidepressant modified omeprazole according to the invention F1 are administered once a day, after 10 hours of fasting and before breakfast, for five days at 28 days. healthy volunteers during a crossover trial. Plasma omeprazole concentrations are measured at time: 0-0.5-0.75-1-1, 5-2-3-4-6- 8-10-12-14-16-20-24 h post -administration on days No. 1 and No. 5 by an LC-MS method. Gastric pH is measured by a Digitrapper® pH100 probe every 4 seconds after 24 hours post-administration.
Résultats pharmacocinétiguesPharmacokinetic results
Les profils pharmacocinétiques de l'oméprazole en fonction du temps après la prise aux jours n°1 et n°5 sont décrits en figure 9 et en figure 10 respectivement.The pharmacokinetic profiles of omeprazole as a function of time after dosing on day 1 and day 5 are described in Figure 9 and Figure 10, respectively.
Les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, Tmax, AUCo-24h, C12h, rapport Cmax/C12h) moyens et leur écart-type pour le médicament entérique de référence* P1 et le médicament oral non-entérique à libération modifiée d'oméprazole selon l'invention F1 sont reportés dans le Tableau 1 ci-dessous : Tableau 1The pharmacokinetic parameters (Cmax, Tmax, AUCo-24h, C12h, Cmax / C12h ratio) mean and their standard deviation for the reference enteric drug * P1 and the non-enteric oral medicinal product with modified release of omeprazole according to the invention F1 are reported in Table 1 below: Table 1
Le médicament F1 selon l'invention améliore le paramètre Cmax/C12h d'un facteur 12 environ pour les jours n°1 et n°5 rapport à la forme de référence* P1.The drug F1 according to the invention improves the parameter Cmax / C12h by a factor of about 12 for days No. 1 and No. 5 relative to the reference form * P1.
Résultats pharmacodynamiguesPharmacodynamic results
Les moyennes, obtenues au jour n°1 , du :The averages, obtained on day 1 of:
- temps sur 24 h (en % et en h) pour lequel le pH gastrique est supérieur à 4 (T > pH 4) et 5 (T > pH 5), du- 24 h time (in% and h) for which the gastric pH is greater than 4 (T> pH 4) and 5 (T> pH 5),
- pH gastrique moyen sur 24 h (pH moyen 0-24h), et du- average gastric pH over 24 h (average pH 0-24h), and
- pH gastrique moyen déterminé pendant la nuit (pH moyen nuit 16-2Oh) sont reportées dans le Tableau 2 ci-dessous :- mean gastric pH determined during the night (mean pH night 16-2Oh) are reported in Table 2 below:
Tableau 2Table 2
Le médicament F1 selon l'invention augmente nettement le pH moyen sur 24 h par rapport au médicament oral entérique de référence* P1. The F1 drug according to the invention significantly increases the average pH over 24 hours compared to the oral enteric reference drug * P1.
On peut également noter que le pH moyen pendant la nuit est nettement accru par la formulation F1 selon l'invention par rapport à la forme entérique de référence* P1. La formulation F1 selon l'invention permet ainsi d'obtenir un pH gastrique pendant la nuit (entre 16 et 20 h) du jour n°1 égal à 2,49 , tandis que le pH moyen nuit est de 1 ,68 avec la forme de référence* P1.It can also be noted that the average pH during the night is significantly increased by the formulation F1 according to the invention relative to the reference enteric form * P1. Formulation F1 according to the invention thus makes it possible to obtain a gastric pH during the night (between 16 and 20 h) of day n ° 1 equal to 2.49, whereas the average pH overnight is 1.68 with the form reference * P1.
Les moyennes, obtenues au jour n°5, du :The averages, obtained on day 5, of:
- temps sur 24 h (en % et en h) pour lequel le pH gastrique est supérieur à 4 (T > pH 4) et 5 (T > pH 5), du- 24 h time (in% and h) for which the gastric pH is greater than 4 (T> pH 4) and 5 (T> pH 5),
- pH gastrique moyen sur 24 h (pH moyen 0-24h), et du- average gastric pH over 24 h (average pH 0-24h), and
- pH gastrique moyen déterminé pendant la nuit (pH moyen nuit 16-2Oh) sont reportées dans le Tableau 3 ci-dessous :- mean gastric pH determined during the night (mean pH night 16-2Oh) are reported in Table 3 below:
Tableau 3Table 3
Le médicament F1 selon l'invention augmente nettement le pH moyen sur 24 h et le temps pendant lequel le pH gastrique est supérieur à 4 (T>pH 4) par rapport au médicament oral entérique de référence* P1.The drug F1 according to the invention significantly increases the average pH over 24 hours and the time during which the gastric pH is greater than 4 (T> pH 4) relative to the oral enteric drug of reference * P1.
On peut également noter que le pH moyen pendant la nuit est nettement accru par la formulation F1 selon l'invention par rapport à la forme entérique de référence* P1. La formulation F1 selon l'invention permet ainsi d'obtenir un pH gastrique pendant la nuit (entre 16 et 20 h) du jour n°5 égal à 3,44 , tandis que le pH moyen nuit est de 1 ,93 avec la forme de référence* P1. It can also be noted that the average pH during the night is significantly increased by the formulation F1 according to the invention relative to the reference enteric form * P1. Formulation F1 according to the invention thus makes it possible to obtain a gastric pH during the night (between 16 and 20 h) of day 5, equal to 3.44, while the average pH overnight is 1.93 with the form reference * P1.

Claims

REVENDICATIONS
-1- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP1 caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre 0 et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.-1- Oral drug based on IPP allowing the modified release of this IPP 1 characterized in that it is designed so that after ingestion in a single daily intake, it allows to maintain, from the first day of the treatment, an average gastric pH between 0 and 24h, greater than or equal to the average gastric pH between 0 and 24h obtained with an enteric oral drug immediate release reference *, administered under the same conditions.
-2- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, optionnellement selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de NPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique le matin, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, le pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise supérieur, de préférence supérieur d'au moins 0,5 unité de pH, et, mieux encore, supérieur d'au moins 1 unité de pH, au pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise, obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.-2- oral medicament based on IPP allowing the modified release of this PPI, optionally according to claim 1, characterized in that it is designed such that after ingestion, the release of NPP begins in the stomach and in that, when administered in a single daily dose in the morning, it makes it possible to maintain, from the fifth day of the treatment, the average gastric pH between 16 hours and 20 hours after the upper setting, preferably greater than at least 0.5 pH units, and more preferably at least 1 pH unit, at the average gastric pH between 16 hours and 20 hours after administration, obtained with a reference enteric oral immediate release medicinal product * administered under the same conditions.
-3- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP optionnellement selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 16h, de préférence au moins 2Oh, et, plus préférentiel lement encore au moins 22h.-3- oral medicament based on IPP allowing the modified release of this IPP optionally according to claim 1 or 2, characterized in that it is designed such that after ingestion in a single daily intake, it allows to maintain, on the first day of treatment, a higher gastric pH or equal to the pH of gastric obtained with an enteric oral medicament immediate release reference *, administered under the same conditions for at least 16, preferably at least 2Oh and, more preferably still at least 22h.
-4- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, optionnellement selon la revendication 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 13h, de préférence au moins 16h, et, plus préférentiellement encore au moins 2Oh. -5- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est de type réservoir.-4- oral medicament based on IPP allowing the modified release of this PPI, optionally according to claim 1, 2 or 3, characterized in that it is designed such that after ingestion in a single daily intake, it makes it possible to maintain, from the fifth day of the treatment, a gastric pH greater than or equal to the gastric pH obtained with an enteric oral drug with immediate release of reference * , administered under the same conditions, for at least 13 hours, preferably at least 16 hours and more preferably still at least 20h. -5- Medicinal product according to at least one of the preceding claims, characterized in that it is of the reservoir type.
-6- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP, ces microcapsules comprenant individuellement au moins une microparticule contenant de I1IPP et enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de I1IPP.Medicinal product according to at least one of the preceding claims, characterized in that it comprises a plurality of microcapsules with modified release of IPP, these microcapsules individually comprising at least one microparticle containing 1 IPP and coated with at least one a coating allowing the modified release of I 1 IPP.
-7- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de I1IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%.-7- A medicament according to at least one of the preceding claims characterized in that it is designed such that, after ingestion, release of I 1 IPP begins in the stomach and in that, when administered in a single daily dose, it makes it possible to maintain, from the first day of treatment, the gastric pH at a value greater than or equal to 4.0, for a duration D greater than or equal to the duration D * during which the pH is maintains at a value greater than or equal to 4.0 with an oral enteric reference immediate-release medication * administered under the same conditions, D being preferably greater than or equal to D * of at least 5% (% relative to D), more preferably at least 10%, and more preferably at least 20%.
-8- Médicament selon au moins l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de I1IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%.-8- A medicament according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that it is designed such that, after ingestion, release of I 1 IPP begins in the stomach and in that, when it is administered in a single daily dose, it makes it possible to maintain, from the fifth day of treatment, the gastric pH at a value greater than or equal to 4.0, for a duration D greater than or equal to the duration D * during which the pH is maintained at a value greater than or equal to 4.0 with an oral enteric reference immediate-release drug *, administered under the same conditions, D being preferably greater than or equal to D * of at least 5% (% relative to D), more preferably at least 10%, and more preferably at least 20%.
-9- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est non entérique ou que le revêtement des microcapsules d'IPP éventuellement comprises dans ce médicament est non entérique. -10- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet d'obtenir, après la prise, un profil plasmatique défini comme suit: Cmax / C12h < Cmax* / C12h* de préférence 1 ,5 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* avec :Drug according to at least one of the preceding claims, characterized in that it is non-enteric or that the coating of the microcapsules of PPIs possibly included in this medicament is non-enteric. Medicinal product according to at least one of the preceding claims, characterized in that it is designed in such a way that, when administered in a single daily dose, it makes it possible to obtain, after setting, a profile Plasma defined as Cmax / C12h <Cmax * / C12h * preferably 1.5 x Cmax / C12h <Cmax * / C12h * and more preferably still 2.0 x Cmax / C12h <Cmax * / C12h * with:
- C12h représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP, 12h après la prise,- C12h representing the average plasma concentration of IPP, 12h after taking,
- C12h* représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP obtenue dans les mêmes conditions que C12h, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'IPP,- C12h * representing the average plasma concentration of IPP obtained under the same conditions as C12h, with an oral enteric drug with immediate release of reference *, containing the same dose of PPI,
- Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en IPP après la prise,- Cmax representing the maximum average plasma concentration of PPI after taking,
- Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en IPP obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'IPP.- Cmax * representing the maximum average plasma concentration of IPP obtained under the same conditions as Cmax, with a reference enteric oral immediate release drug * containing the same dose of PPI.
-11- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8, tel que :Drug according to at least one of the preceding claims, characterized in that the IPP microcapsules have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, such as:
- 70% de I1IPP sont libérés en un temps compris entre 1 et 10 heures, de préférence entre 2 et 8 heures, et, plus préférentiellement encore entre 2 et 6 heures, et- 70% of I 1 IPP are released in a time between 1 and 10 hours, preferably between 2 and 8 hours, and more preferably between 2 and 6 hours, and
- 40 % de I1IPP sont libérés en un temps compris entre 0,5 et 5 heures, de préférence entre 1 et 4 heures, et, plus préférentiellement encore entre 1 et 3 heures.- 40% of I 1 IPP are released in a time between 0.5 and 5 hours, preferably between 1 and 4 hours, and more preferably between 1 and 3 hours.
-12- Médicament selon la revendication 11 , caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8 tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le pourcentage d'IPP dissous (libéré) est supérieur ou égal à 35 1 / t(70 %). -13- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient au moins un agent tampon externe, lequel comprend, de préférence, au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, faiblement ou fortement basique.Drug according to claim 11, characterized in that the microcapsules of IPP have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate / buffer buffer medium at pH 6.8, such that for any value of time t between 2h and t (70%), preferably for any value of time t between 1h and t (70%), the percentage of dissolved (released) IPP is greater than or equal to 35 1 / t (70%) ). A medicament according to at least one of the preceding claims, characterized in that it contains at least one external buffering agent, which preferably comprises at least one pharmaceutically acceptable, weakly or strongly basic compound.
-14- Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent tampon externe est choisi dans le groupe comprenant les produits suivants: les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates, sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates, chlorures, et leurs mélanges.A medicament according to claim 13, characterized in that the external buffering agent is selected from the group consisting of the following products: amino acids and their salts, sodium, potassium, calcium, magnesium, d aluminum, these salts being preferably selected from the following salts: hydroxides, oxides, lactates, gluconates, carbonates, sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycerophosphates, pyrophosphates, polyphosphates, chlorides, and mixtures thereof.
-15- Médicament selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il contient entre 0 et 10OmEq, de préférence entre 2 et 4OmEq d'agent(s) tampon externe.Drug according to claim 13 or 14, characterized in that it contains between 0 and 10OmEq, preferably between 2 and 40mEq of external buffer agent (s).
-16- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend du carbonate de calcium.Drug according to at least one of Claims 13 to 15, characterized in that the external buffering agent comprises calcium carbonate.
-17- Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le carbonate de calcium est présent à raison de 2 à 15mEq, de préférence 5 à 1OmEq.Drug according to Claim 16, characterized in that the calcium carbonate is present in a proportion of 2 to 15mEq, preferably 5 to 10mEq.
-18- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 17, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de l'oxyde de magnésium.Drug according to at least one of Claims 13 to 17, characterized in that the external buffering agent comprises magnesium oxide.
-19- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 18, caractérisé en ce que l'agent tampon externe choisi comprend entre 5mEq et 35mEq, de préférence entre 5mEq et 25mEq d'oxyde de magnésium.Drug according to at least one of Claims 13 to 18, characterized in that the external buffering agent chosen comprises between 5mEq and 35mEq, preferably between 5mEq and 25mEq of magnesium oxide.
-20- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 19, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'oxyde de magnésium telle que le rapport oxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entreMedicinal product according to at least one of Claims 13 to 19, characterized in that the external buffering agent comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and a quantity of magnesium oxide such as magnesium oxide / calcium carbonate, in milliequivalents, is between
1 ,5 et 5 . -21- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 20, caractérisé en ce que l'agent tampon externe choisi comprend de l'hydroxyde de magnésium.1, 5 and 5. Drug according to at least one of Claims 13 to 20, characterized in that the chosen external buffering agent comprises magnesium hydroxide.
-22- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 21 , caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend entre 5mEq et 3OmEq, de préférence entre 5 et 2OmEq d'hydroxyde de magnésium.Drug according to at least one of claims 13 to 21, characterized in that the external buffering agent comprises between 5mEq and 30mEq, preferably between 5 and 200mEq magnesium hydroxide.
-23- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 22, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'hydroxyde de magnésium telle que le rapport hydroxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1 ,5 et 5.Medicinal product according to at least one of Claims 13 to 22, characterized in that the external buffering agent comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and a quantity of magnesium hydroxide such as magnesium hydroxide ratio / Calcium carbonate, in milliequivalents, is between 1, 5 and 5.
-24- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 23, caractérisé en ce que l'agent tampon externe est à libération immédiate.Drug according to at least one of Claims 13 to 23, characterized in that the external buffering agent is immediate release.
-25- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP contiennent au moins un agent tampon interne.Drug according to at least one of the preceding claims, characterized in that the microcapsules of IPP contain at least one internal buffer agent.
-26- Médicament selon la revendication 25, caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP contiennent au moins un agent tampon interne comprenant de l'hydroxyde de magnésium.Medicinal product according to claim 25, characterized in that the microcapsules of IPP contain at least one internal buffer agent comprising magnesium hydroxide.
-27- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le revêtement des microcapsules d'IPP comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée de I1IPP et dont la composition est la suivante : A. au moins un (co)polymère filmogène (A) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal;Drug according to at least one of the preceding claims, characterized in that the coating of the microcapsules of IPP comprises at least one layer which regulates the modified release of I 1 IPP and whose composition is as follows: A. to minus one (co) film-forming polymer (A) insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract;
B. éventuellement au moins un (co)polymère filmogène hydrophile (B)B. optionally at least one hydrophilic film-forming (co) polymer (B)
- insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal,- insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract,
- porteur de groupements ionisés dans les liquides du tractus gastro-intestinal, C. au moins un (co)polymère (C) soluble dans les liquides du tractus gastrointestinal;carrier of ionized groups in the liquids of the gastrointestinal tract, C. at least one (co) polymer (C) soluble in the liquids of the gastrointestinal tract;
D. au moins un plastifiant (D);D. at least one plasticizer (D);
E. éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant (E). -28- Médicament selon la revendication 27, caractérisé en queE. optionally at least one surfactant and / or lubricant (E). Medicinal product according to claim 27, characterized in that
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants:(A) is selected from the following product group:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose,non-water-soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate,
- les polyvinylacétates,polyvinylacetates,
- et leurs mélanges;- and their mixtures;
(B), lorsqu'il est présent, est choisi parmi les polymères acryliques chargés non hydrosolubles, de préférence parmi les (co)polymères d'ester d'acide acrylique et/ou méthacrylique porteurs d'au moins un groupement ammonium quaternaire,(B), when present, is chosen from non-water-soluble filled acrylic polymers, preferably from acrylic and / or methacrylic acid ester (co) polymers bearing at least one quaternary ammonium group,
(B) comprenant plus préférablement encore au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate;(B) more preferably comprising at least one copolymer of alkyl (meth) acrylate and trimethylammonioethylmethacrylate chloride;
(C) est choisi parmi(C) is selected from
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames;the nitrogenous (co) polymers, preferably in the group comprising polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams;
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose, - les alcools polyvinyliques (APV),the water-soluble derivatives of cellulose, polyvinyl alcohols (PVA),
- les polyoxyéthylènes (POE),polyoxyethylenes (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG),polyethylene glycols (PEG),
- les hydrocolloïdes tels que les gommes xanthane, les gommes guar, les pectines, la gomme de caroube, les carraghénanes, la gélatine, l'agar agar, les amidons modifiés ou non, les dextrines, les alginates.hydrocolloids such as xanthan gums, guar gums, pectins, locust bean gum, carrageenans, gelatin, agar agar, modified or unmodified starches, dextrins and alginates.
- et leurs mélanges, la polyvinylpyrrolidone, les polyoxyéthylènes, les polyéthylène glycols et l'hydroxypropylcellulose étant particulièrement préférés;and mixtures thereof, polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylenes, polyethylene glycols and hydroxypropylcellulose being particularly preferred;
(D) est choisi dans le groupe comprenant:(D) is selected from the group consisting of:
- les esters de l'alcool cétylique- esters of cetyl alcohol
- le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérydes acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate (triacétine), glycéroltributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,glycerol and its esters, preferably in the following sub-group: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl triacetate (triacetin), glycerol tributrate, phthalates, preferably in the following subgroup: dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate ,
- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, - les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate,citrates, preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate, the sebacates, preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate,
- les adipates,- adipates,
- les azélates, - les benzoates,azelates, benzoates,
- les huiles végétales,- vegetable oils,
- les fumarates, de préférence le diéthylfumarate,fumarates, preferably diethylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,malates, preferably diethyl malate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates; de préférence le dibutylsuccinate,oxalates, preferably diethyloxalate, succinates; preferably the dibutylsuccinate,
- les butyrates,- butyrates,
- l'acide salicylique,- salicylic acid,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,malonates, preferably diethyl malonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), - et leurs mélanges;- castor oil (the latter being particularly preferred), - and mixtures thereof;
(E) est choisi dans le groupe comprenant :(E) is selected from the group consisting of:
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,anionic surfactants, preferably in the subgroup of alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant:and / or the nonionic surfactants, preferably in the following subgroup:
- les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,the polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil,
• les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, • les esters de sorbitan polyoxyéthylénés,Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylenated sorbitan esters,
• les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés,Polyoxyethylenated castor oil derivatives,
• les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc,Stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc,
• les stéarylfumarates, de préférence de sodium, • les béhénates de glycérol,Stearyl fumarates, preferably sodium, glycerol behenates,
• et leurs mélanges.• and their mixtures.
-29- Médicament selon la revendication 27 ou 28, caractérisé en ce que la composition de la couche à libération modifiée est la suivante : A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; B. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) hydrophile(s) non hydrosoluble(s) (B) est (sont) présent(s) à raison de 0 à 90 %, de préférence 0 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;Drug according to claim 27 or 28, characterized in that the composition of the modified release layer is as follows: A. the (or) film-forming polymer (s) (A) is (are) present (s) at 10 to 90%, preferably 20 to 40% by weight on a dry basis relative to the total weight of the coating composition; B. the non-water-soluble hydrophilic film-forming polymer (s) (B) is (are) present in a proportion of 0 to 90%, preferably 0 to 40% by weight, dry weight relative to the total mass of the coating composition;
C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,C. the (or) soluble polymer (s) (C) is (are) present in a proportion of 2 to 25, preferably 5 to 15% by weight, on a dry basis with respect to the total mass of the coating composition,
D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage, E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.D. at least one plasticizer (D) is (are) present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight on a dry basis relative to the total weight of the coating composition, E. the optional agent (s) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present (s) at a rate of 2 to 20, preferably from 4 to 15% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition.
-30- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le diamètre des microcapsules est inférieur ou égal à 1.000 μm, de préférence compris entre 5 et 800 μm, et plus préférentiellement encore entre 100 et 600 μm.Medicinal product according to at least one of the preceding claims, characterized in that the diameter of the microcapsules is less than or equal to 1,000 μm, preferably between 5 and 800 μm, and even more preferably between 100 and 600 μm.
-31- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la proportion de d'IPP dans les microcapsules (exprimée enMedicinal product according to at least one of the preceding claims, characterized in that the proportion of PPI in the microcapsules (expressed as
% en poids sur sec par rapport à la la masse totale des microcapsules) est comprise entre 5 et 95, de préférence entre 10 et 85, et, plus préférentiellement encore entre 20 et 70.% by weight on a dry basis relative to the total mass of the microcapsules) is between 5 and 95, preferably between 10 and 85, and more preferably between 20 and 70.
-32- Médicament selon la revendication 27 ou 28 comprenant des microcapsules d'IPP dans lesquelles la composition de la couche à libération modifiée est la suivante :A medicament according to claim 27 or 28 comprising microcapsules of IPP in which the composition of the modified release layer is as follows:
A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 40 à 55 %, de préférence 45 à 55 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,A. the film-forming polymer (s) (A) is (are) present in a proportion of 40 to 55%, preferably 45 to 55% by dry weight relative to the total mass. the coating composition,
C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 15 à 30%, de préférence 20 à 30 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,C. the (or) soluble polymer (s) (C) is (are) present (s) at a rate of 15 to 30%, preferably 20 to 30% by weight on a dry basis with respect to the total mass the coating composition,
D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 3 à 10 %, de préférence de 3 à 7 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage, E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.D. at least one plasticizer (D) is (are) present (s) in a proportion of 3 to 10%, preferably 3 to 7% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition, E. the (or any) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present in a proportion of 10 to 30%, preferably 15 to 25% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition.
-33- Médicament selon la revendication 32, dans lequel :The medicament of claim 32, wherein:
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose ;(A) is selected from the group of products: non-water soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate;
(C) est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les dérivés hydrosolubles de la cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose ; les PVP étant préférées ;(C) is selected from polyvinylpyrrolidones (PVP) and water-soluble cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose; PVPs being preferred;
(D) est l'huile de ricin ;(D) is castor oil;
(E) est choisi parmi : les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, de préférence les fer-polymères blocs polyoxyéthylène-polyoxypropylène.(E) is chosen from: polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, preferably polyoxyethylene-polyoxypropylene block iron-polymers.
-34- Médicament selon la revendication 32 ou 33, dans lequel NPP est l'oméprazole.The medicament of claim 32 or 33, wherein the NPP is omeprazole.
-35- Médicament selon la revendication 34, caractérisé en ce que le diamètre moyen en volume des microcapsules d'oméprazole est compris entre 100 et 500 μm, de préférence compris entre 100 et 400 μm, et plus préférentiellement entre 100 et 300 μm.Drug according to claim 34, characterized in that the average volume diameter of the omeprazole microcapsules is between 100 and 500 microns, preferably between 100 and 400 microns, and more preferably between 100 and 300 microns.
-36- Médicament selon au moins l'une des revendications 32 à 35, dans lequel les microcapsules d'IPP sont des microcapsules d'oméprazole, et dans lequel lesdites microcapsules ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6.8, tel que :A medicament according to at least one of claims 32 to 35, wherein the microcapsules of IPP are omeprazole microcapsules, and wherein said microcapsules have an in vitro release profile in potassium dihydrogen phosphate buffer medium / 0.05M sodium hydroxide at pH 6.8, such as:
- 70% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 2h et 8h, de préférence compris entre 2h et 5h,- 70% of omeprazole are released in a time between 2h and 8h, preferably between 2h and 5h,
- 40% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 1h et 4h, de préférence compris entre 1 h et 3h,40% of the omeprazole are released in a time of between 1h and 4h, preferably between 1h and 3h,
- au moins 70% de l'oméprazole, de préférence au moins 90% de l'oméprazole, sont libérés en 10h.at least 70% of the omeprazole, preferably at least 90% of the omeprazole, are released in 10 hours.
-37- Médicament selon l'une quelconque des revendications 32 à 36, dans lequel, dans les microcapsules d'oméprazole, la couche à libération modifiée représente de 2 à 25% en poids, de préférence de 5 à 20% en poids, et plus préférentiellement de 5 à 15% en poids, rapporté au poids total des microcapsules d'oméprazole. -38- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend également au moins un antagoniste des récepteurs H2, de préférence sélectionné dans le groupe comportant les principes actifs suivants : cimétidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs sels d'isomère, ainsi que tout mélange de ces différents principes actifs.A medicament according to any one of claims 32 to 36, wherein in the omeprazole microcapsules the modified release layer is from 2 to 25% by weight, preferably from 5 to 20% by weight, and more preferably from 5 to 15% by weight, based on the total weight of omeprazole microcapsules. A medicament according to at least one of the preceding claims, characterized in that it also comprises at least one H2 receptor antagonist, preferably selected from the group consisting of the following active ingredients: cimetidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, their pharmaceutically acceptable salts, their isomers and their isomer salts, as well as any mixture of these different active principles.
-39- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est formé par différentes populations de micro-unités, ces populations différant entre elles au moins par la nature du(ou des) principe(s) actif(s) autre(s) que le d'IPP contenu(s) dans ces micro-unités et/ou par la quantité en d'IPP ou en autre(s) principe(s) actif(s) éventuel(s) qu'elles contiennent et/ou par la composition du revêtement et/ou par le fait qu'elles sont à libération modifiée ou à libération immédiate.Medicinal product according to at least one of the preceding claims, characterized in that it is formed by different populations of micro-units, these populations differing from one another at least in the nature of the active principle (s). (s) other than the IPP content of these micro-units and / or the amount of PPI or other active principle (s) that may be they contain and / or by the composition of the coating and / or by the fact that they are modified release or immediate release.
-40- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1 mg à 500 mg d'IPP.Medicinal product according to at least one of the preceding claims, characterized in that it is in the form of a daily oral single dose comprising from 1 mg to 500 mg of IPP.
-41- Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de sachet de poudre, de suspension multidose reconstituée à partir d'eau et de poudre, de comprimé ou de gélule.-41- Drug according to one of the preceding claims, characterized in that it is in the form of powder bag, multidose suspension reconstituted from water and powder, tablet or capsule.
-42- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de comprimé, le comprimé ayant un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6.8, similaire à celui des microcapsules dudit comprimé, selon le facteur de similarité f2.Drug according to any one of the preceding claims, characterized in that it is in the form of a tablet, the tablet having an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, similar to that of the microcapsules of said tablet, according to similarity factor f2.
-43- Médicament selon la revendication 42, le comprimé contenant, en plus d'une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP : - de 5 à 25 mEq d'agent tampon externe, de préférence de 10 à 20 mEq d'agent tampon externe, - des excipients de compression en une quantité telle que la masse totale du comprimé n'excède pas 1000 mg, de préférence 800 mg et plus préférentiellement 600 mg. -44- Médicament selon la revendication 43, dans lequel l'agent tampon externe est choisi parmi le carbonate de calcium, l'oxyde de magnésium et leurs mélanges.A medicament according to claim 42, the tablet containing, in addition to a plurality of IPP-modified release microcapsules: from 5 to 25 mEq of external buffering agent, preferably from 10 to 20 mEq of agent external buffer; compression excipients in an amount such that the total mass of the tablet does not exceed 1000 mg, preferably 800 mg and more preferably 600 mg. The medicament of claim 43, wherein the external buffering agent is selected from calcium carbonate, magnesium oxide, and mixtures thereof.
-45- Médicament selon l'une quelconque des revendications 42 à 44, le comprimé ayant une dureté supérieure, dans un ordre croissant de préférence, à 8ON, 100N, 120N, et de préférence inférieure à 300N1 ou mieux encore, inférieure à 200N.A medicament according to any one of claims 42 to 44, the tablet having a higher hardness, in increasing order of preference, at 8ON, 100N, 120N, and preferably less than 300N 1 or better still, less than 200N .
-46- Microcapsules telles que définies dans au moins l'une des revendications 6, 9, 11 , 12 et 25 à 37. Microcapsules as defined in at least one of claims 6, 9, 11, 12 and 25 to 37.
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