EP1879494A2 - Method and device for determining the glucose concentration in tissue liquid - Google Patents

Method and device for determining the glucose concentration in tissue liquid

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Publication number
EP1879494A2
EP1879494A2 EP06742798A EP06742798A EP1879494A2 EP 1879494 A2 EP1879494 A2 EP 1879494A2 EP 06742798 A EP06742798 A EP 06742798A EP 06742798 A EP06742798 A EP 06742798A EP 1879494 A2 EP1879494 A2 EP 1879494A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
glucose
reference substance
measured value
concentration
lactate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06742798A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Stefano Ferrari
Ortrud Quarder
Peter Stephan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Priority to EP06742798A priority Critical patent/EP1879494A2/en
Publication of EP1879494A2 publication Critical patent/EP1879494A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14525—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using microdialysis
    • A61B5/14528—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using microdialysis invasively
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1468—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • A61B5/1473—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter

Definitions

  • the invention relates to a method for determining the glucose concentration in tissue fluid in which measured values for glucose and for an endogenous reference substance are detected in a sample liquid obtained by microdialysis, microperfusion or ultrafiltration from a body tissue, and the measured value for glucose in accordance with the measured value for the reference substance is corrected.
  • the invention further relates to a corresponding device.
  • Body tissues consist of cells in a fluid environment in which metabolic products are transported between the cells and the blood vessels.
  • a probe can be used for extended periods in tissue in order to continuously collect ingredients from the tissue fluid via diffusion processes and to determine the glucose content in the tissue from the effusate. This can be closely correlated with blood glucose levels without requiring invasive access to the bloodstream.
  • the measurement can take place outside the body, wherein a sensor is supplied with the sample liquid.
  • an ionic reference technique is known in which an ionic reference value, in particular Na + , is detected by an ion-selective electrode simultaneously with glucose in order to calibrate the recovery of the glucose in the dialysate.
  • the object of the invention is to avoid the disadvantages which have arisen in the prior art and to provide a reference technique with which the actual body values can be determined and checked more accurately.
  • the invention is based on the idea of taking into account both local tissue effects and transport resistances as they occur due to the special probes in microdialysis, microperfusion or ultrafiltration. Accordingly, it is proposed according to a first variant of the invention that the concentration of lactate and / or pyruvate is determined as reference substance in the sample liquid. This makes it possible to use the specific metabolic pathways in glucose degradation in order to draw conclusions about effects caused by local tissue reactions for the correction of measured values.
  • a concentration ratio of lactate to pyruvate is formed in the sample liquid for correcting the measured value for glucose.
  • a concentration ratio of lactate to pyruvate in a selected middle range preferably between 10: 1 and 20: 1
  • a linear correction is carried out as a function of the concentration ratio, and in a higher above the selected range Range is preferably corrected from a concentration ratio of 20: 1, the measured value for glucose by a constant.
  • An analogous correction is conceivable even when lactate alone is used as reference substance.
  • the recovery rate (RGLU) for glucose from a nonlinear relationship to the recovery rate (RREF) for the ionic reference substance be determined and the glucose reading corrected therewith.
  • the recovery rate (RGLU) for glucose is determined according to the relationship
  • the value k as the ratio of the resistances for the transition of glucose and reference substance between the tissue and the sample liquid can preferably be determined empirically. It is further proposed that the retrieval rate (RREF) for the reference substance is determined as the ratio of the measured value for the reference substance in the sample fluid and a constant concentration value in the tissue fluid.
  • RREF retrieval rate
  • sodium is used as the body's own ionic reference substance.
  • a particularly effective and accurate compensation can be achieved by using sodium as reference substance for a correction of metrological deviations and lactate and / or pyruvate as a reference substance. for correction of locally induced deviations of the measured value for glucose in the sample fluid from the actual glucose concentration in the tissue of the organism.
  • the compensation described above can be used particularly advantageously in techniques in which the sample liquid is obtained by means of a probe located in the tissue by perfusion with rinsing liquid or by applying a negative pressure.
  • An additional functionality is achieved in that a malfunction is signaled when an upper and / or lower predetermined threshold of the measured value for the reference substance is exceeded.
  • the sensor unit is designed to determine the concentration of lactate and / or pyruvate as reference substance in the sample liquid.
  • the evaluation unit has an evaluation program which determines the recovery rate (RGLU) for glucose from a non-linear relationship with the recovery rate (RREF) for the ionic reference substance and thus corrects the glucose measurement value.
  • FIG. 1 shows a block diagram of a measuring arrangement for glucose determination
  • FIG. 2 is a schematic representation of a microdialysis system as a measuring arrangement
  • FIG. 3 shows a probe of the microdialysis system according to FIG. 2 in an enlarged view
  • Fig. 4 is a greatly simplified reaction scheme of
  • FIG. 7 is a measurement diagram corresponding to FIG. 5 for an investigation by ultrafiltration
  • the measuring arrangement according to FIG. 1 consists essentially of a probe 10 which can be used in the subcutaneous tissue for obtaining a sample liquid, a sensor 12 for detecting ingredients in the sample liquid, an evaluation and control unit 14 for processing the sensor signals and control of the measuring sequence and optionally one Output unit 16 and an interface 18 for displaying or forwarding the measurement results.
  • the probe 10 can be applied to obtain the sample liquid in a conventional manner with a perfusion liquid (microdialysis, microperfusion) or set to negative pressure (ultrafiltration).
  • the microdialysis probe 10 has a double-lumen membrane catheter 22 located in the tissue 20. This is flushable via a feed line 24 from a liquid reservoir 26 with a perfusion liquid 28.
  • the perfusion fluid 28 consists for example of physiological saline.
  • the return line 30 of the dialysis probe 10 leads via a peristaltic or roller metering pump 32 to a collecting container 34.
  • a measuring cell 36 of the probe 10 operating in the flow is arranged extracorporeally.
  • the measuring cell 36 detects, for example via an electrochemical measurement, the concentration of the desired analytes in the dialysate, especially glucose and a reference or control substance.
  • the catheter 22 has, in the region of its distal end, a dialysis membrane 38 which is embedded in the tissue 20, so that inflowing through the inflow channel 24 perfusate through the semi-permeable membrane is loaded with ingredients 40 from the intercellular tissue.
  • the porosity of the membrane 38 is dimensioned such that the metabolites to be determined, especially glucose, lactate and pyruvate can enter the perfusate almost without resistance, while larger molecules are retained.
  • a membrane is dispensed with and the probe interior is coupled directly to the tissue via wall openings. In both cases, the sample liquid 42 obtained is sucked off via the mouth of the return channel 30 which is set back proximally with respect to the outlet opening of the feed line 24.
  • the glucose concentration in the dialysate or effusate is not equivalent to the glucose content of the tissue fluid.
  • the sensor unit 10 in conjunction with the evaluation unit 14 for additional concentration determination of an endogenous reference or control substance designed so as to be able to perform a compensation of the measurement falsifying effects.
  • the "golden standard” here is the glucose concentration in the capillary blood, which can be determined by means of known tests by spot measurements.
  • One aspect relates to the correction of the measured value for glucose on the basis of the concentration ratio of lactate to pyruvate in the sample liquid.
  • Background is the glucose processing in the tissue cells, as shown in Fig. 4 simplistic.
  • glucose is degraded to pyruvate, which in turn can be utilized in an aerobic process with high energy yield, where as many H atoms (in the form of NADH / H + and FADH 2 ) are obtained, which react with oxygen to water and ATP make (citrate cycle).
  • H atoms in the form of NADH / H + and FADH 2
  • pyruvate is broken down to lactate in a competing metabolic pathway. This process provides less energy so cells need to process more glucose locally to meet their energy needs.
  • the compensation method explained in more detail below is based on the idea that there is an exceptional case of a lactate increase, which indicates that the general glucose concentration in the body is greater than the local concentration in the vicinity of the probe.
  • Such local changes could be caused, for example, by the introduction of the probe or by probe movements in the tissue.
  • Fig. 5 shows a measurement diagram in conjunction with a proposed compensation curve.
  • the deviation or difference of the parallel measured glucose values for sample fluid and blood over the ratio of lactate to pyruvate in the sample fluid is plotted.
  • the aim of the compensation is to minimize the deviation from the values in the blood.
  • a correction calculation is carried out in the evaluation unit in that at a concentration ratio lactate / pyruvate between 10: 1 and 20: 1 a linear correction is carried out (curve section 44), and that from a concentration ratio of 20: 1 the measured value for glucose is corrected by a constant (curve section 46). This constant is shown in FIG. 5 directly by the magnitude of the abscissa value of the section 46.
  • FIG. 6 shows a measurement diagram in conjunction with a proposed compensation curve using only lactate as reference substance.
  • the deviation or difference between the glucose values measured in parallel for the sample liquid and blood over the lactate content in the sample liquid is plotted.
  • a linear correction is carried out at a lactate content between 1, 3 and 2.5 millimoles per liter, whereas at higher lactate contents above this selected middle range the measured value for glucose is corrected by a constant.
  • This constant is again obtained from FIG. 6 by the absolute value of the abscissa value of the compensation straight line in the higher range.
  • a negative pressure is applied to a membrane probe 10 by means of a suction pump or suction syringe without supply of perfusion fluid, whereby interstitial tissue fluid enters the suction line and is transported to a sensor 12.
  • the semi-permeable membrane of the catheter only allows small molecules to diffuse with the fluid, thus forming a sample fluid separate from the tissue fluid. In this case too, injury-induced tissue reactions can take place which lead to local changes in the glucose concentration and can be corrected by means of lactate / pyruvate measurements in the sample fluid.
  • the dashed correction curve 48 corresponds to the compensation explained above with reference to FIG. 5. It is also possible that By means of the solid line 50, only a linear correction is carried out, for example, in a concentration range between 10: 1 and 30: 1 lactate / pyruvate, the slope of the compensation curve being obtained by an adaptation to the measured values.
  • measured values for ions which are kept very constant in the tissue, especially nations, are also detected as endogenous ionic reference substance. It is assumed that Na + remains largely constant in the tissue fluid independent of the glucose processing, and that with a simultaneous measurement of glucose and sodium ions in the sample liquid thus conclusions on the transport or flow resistance can be made in the sample collection.
  • the recovery rate is defined as the concentration ratio of the respective substance in the tissue and the sample fluid.
  • the evaluation unit 14 has an evaluation routine 52, which determines the recovery rate RGLU for glucose from a nonlinear relationship to the recovery rate RREF for the ionic reference substance (Na + ) and thus corrects the glucose measurement value.
  • the evaluation program 52 determines the recovery rate RGLU for glucose from the relationship
  • the recovery rate RREF for the reference substance is determined as a ratio of the measurement value for the reference substance in the sample liquid and a known constant concentration value in the tissue fluid.
  • the basis for equation (1) provides a non-linear model for recovery:
  • This factor k can be estimated by quotient formation using in vivo studies and in vitro data from equation (3).
  • the factor k is a function of the resistances, ie practically a function of the flow rate, membrane and interstitial properties:
  • FIG. 8 is a graph showing glucose recovery rate readings over the Na + recovery rate.
  • FIG. 8 a proportional relationship of the recovery rates (curve 54) and the compensation curve 56 according to equation (1) is shown in the diagram. It can be clearly seen that the proportional or linear curve 54 is not confirmed by the measured values, while the compensation curve 56 runs completely curved positively below the bisecting line and thus describes the empirical measurements correctly.
  • the compensation curve 56 can thus compensate for a fluctuation of the recovery by also correcting the value for glucose based on a changing Na + recovery.
  • the compensation curve 56 could be upset by an additional factor, taking into account that due to high throughput, 100% recovery can not be achieved.
  • Na + is used as a reference substance for a correction of technical deviations
  • lactate / pyruvate as a reference substance for a correction of locally induced deviations of the measured value for glucose in the sample fluid from the actual glucose concentration in the tissue.
  • a further improvement of the functionality can also be achieved by signaling a malfunction of the measurement arrangement when a threshold value of the measured value for the reference substance is exceeded by a signal generator.

Abstract

The invention relates to a method and a device for determining the glucose concentration in tissue liquid (40). Said method and device are used for detecting (sensor 12) measured values for glucose and an endogenous reference substance in a sample liquid (42) obtained by means of microdialysis, microperfusion, or ultrafiltration (probe 10) and correcting the glucose value in accordance with the measured value for the reference substance. The invention is characterized in that the glucose recovery rate is determined from a non-linear correlation with the recovery rate for the ionic reference substance while the measured value for glucose is corrected therewith. Furthermore, the lactate concentration and/or pyruvate concentration is/are used as (an) additional reference substance(s) in the sample liquid to make further corrections.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der Glucose-Konzentration in GewebeflüssigkeitMethod and device for determining the glucose concentration in tissue fluid
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Glucose- Konzentration in Gewebeflüssigkeit bei welchem in einer durch Mikrodialyse, Mikroperfusion oder Ultrafiltration aus einem Körpergewebe erhaltenen Probenflüssigkeit Messwerte für Glucose und für eine endogene Referenzsub- stanz erfasst werden und der Messwert für Glucose nach Maßgabe des Messwerts für die Referenzsubstanz korrigiert wird. Die Erfindung betrifft weiter eine entsprechende Vorrichtung.The invention relates to a method for determining the glucose concentration in tissue fluid in which measured values for glucose and for an endogenous reference substance are detected in a sample liquid obtained by microdialysis, microperfusion or ultrafiltration from a body tissue, and the measured value for glucose in accordance with the measured value for the reference substance is corrected. The invention further relates to a corresponding device.
Körpergewebe bestehen aus Zellen in einer Flüssigkeitsumgebung, in der Stoffwechselprodukte zwischen den Zellen und den Blutgefäßen transportiert werden. Für eine Glucose-Überwachung speziell von Diabetes-Patienten kann eine Sonde längere Zeiträume in Gewebe eingesetzt werden, um über Diffusionsvorgänge Inhaltsstoffe aus der Gewebeflüssigkeit kontinuierlich zu gewinnen und aus dem Effusat den Glucosegehalt im Gewebe zu bestim- men. Dieser kann eng mit dem Blutglucosegehalt korreliert werden, ohne dass ein invasiver Zugang zum Blutkreislauf erforderlich wäre. Die Messung kann außerhalb des Körpers erfolgen, wobei ein Sensor mit der Probenflüssigkeit beaufschlagt wird. In diesem Zusammenhang ist eine ionische Referenztechnik bekannt, bei der durch eine ionenselektive Elektrode simultan zur Glucose auch ein ionischer Referenzwert, insbesondere Na+ erfasst wird, um die Wiederfindung der Glucose im Dialysat zu kalibrieren. Hierbei wird davon ausgegangen, dass die bekannte Konzentration der Referenzsubstanz in der Körperflüssigkeit im Wesentlichen invariant ist. Die bekannten Auswerteverfahren setzen voraus, dass ein streng linearer Zusammenhang zwischen der Wiederfind ung von endogenem Kalibrator und Glucose in der Probenflüssigkeit besteht. Empirische Vergleichsmessungen lassen daran jedoch zweifeln. Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik aufgetretenen Nachteile zu vermeiden und eine Referenztechnik anzugeben, womit die tatsächlichen Körperwerte exakter bestimmbar und überprüfbar sind.Body tissues consist of cells in a fluid environment in which metabolic products are transported between the cells and the blood vessels. For glucose monitoring, especially for diabetic patients, a probe can be used for extended periods in tissue in order to continuously collect ingredients from the tissue fluid via diffusion processes and to determine the glucose content in the tissue from the effusate. This can be closely correlated with blood glucose levels without requiring invasive access to the bloodstream. The measurement can take place outside the body, wherein a sensor is supplied with the sample liquid. In this context, an ionic reference technique is known in which an ionic reference value, in particular Na + , is detected by an ion-selective electrode simultaneously with glucose in order to calibrate the recovery of the glucose in the dialysate. It is assumed that the known concentration of the reference substance in the body fluid is essentially invariant. The known evaluation methods assume that there is a strictly linear relationship between the recovery of endogenous calibrator and glucose in the sample fluid. Empirical comparative measurements, however, make one doubt this. Proceeding from this, the object of the invention is to avoid the disadvantages which have arisen in the prior art and to provide a reference technique with which the actual body values can be determined and checked more accurately.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird die in den unabhängigen Patentansprüchen angegebene Merkmalskombination vorgeschlagen. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängi- gen Ansprüchen.To solve this problem, the combination of features specified in the independent claims is proposed. Advantageous embodiments and further developments of the invention will become apparent from the dependent claims.
Die Erfindung geht von dem Gedanken aus, sowohl lokale Effekte im Gewebe als auch Transportwiderstände zu berücksichtigen, wie sie aufgrund der speziellen Sonden bei der Mikrodialyse, Mikroperfusion oder Ultrafiltration auftreten. Dementsprechend wird gemäß einer ersten Erfindungsvariante vorgeschlagen, dass die Konzentration von Lactat und/oder Pyruvat als Referenzsubstanz in der Probenflüssigkeit bestimmt wird. Damit ist es möglich, die spezifischen Stoffwechselpfade beim Glucoseabbau heranzuziehen, um Rückschlüsse auf durch lokale Gewebereaktionen bedingte Effekte für die Messwertkorrektur zu treffen.The invention is based on the idea of taking into account both local tissue effects and transport resistances as they occur due to the special probes in microdialysis, microperfusion or ultrafiltration. Accordingly, it is proposed according to a first variant of the invention that the concentration of lactate and / or pyruvate is determined as reference substance in the sample liquid. This makes it possible to use the specific metabolic pathways in glucose degradation in order to draw conclusions about effects caused by local tissue reactions for the correction of measured values.
Vorteilhafterweise wird ein Konzentrationsverhältnis von Lactat zu Pyruvat in der Probenflüssigkeit zur Korrektur des Messwertes für Glucose gebildet. Eine vorteilhafte Ausgestaltung sieht vor, dass bei einem Konzentrationsver- hältnis von Lactat zu Pyruvat in einem ausgewählten mittleren Bereich vorzugsweise zwischen 10:1 und 20:1 eine lineare Korrektur in Abhängigkeit von dem Konzentrationsverhältnis durchgeführt wird, und in einem über dem ausgewählten Bereich liegenden höheren Bereich vorzugsweise ab einem Konzentrationsverhältnis von 20:1 der Messwert für Glucose durch eine Konstante korrigiert wird. Eine analoge Korrektur ist auch bei alleiniger Heranziehung von Lactat als Referenzsubstanz denkbar. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird vorgeschlagen, dass die Wiederfindungsrate (RGLU) für Glucose aus einer nichtlinearen Beziehung zu der Wiederfindungsrate (RREF) für die ionische Referenzsubstanz bestimmt und der Glucose-Messwert damit korrigiert wird. Auf diese Weise kann eine Art technische Korrektur für Effekte, die hauptsächlich durch die spezifische Sondentechnik beispielsweise aufgrund von Membranvorgängen hervorgerufen werden, in spezifisch angepasster Form getroffen werden. Damit kann wesentlich genauer korrigiert werden als mit der herkömmlichen Linearbeziehung, welche als Winkelhalbierende im Diagramm der Wiederfindungsra- ten zwischen Glucose und lonenreferenz verläuft. Dies kann insbesondere daran liegen, dass die Wiederfindung der lonenreferenz durch die geringere Teilchengröße und/oder durch die Ladung vor allem bei rascher Perfusion höher ist als für Glucose. Die nichtlineare Kompensationskurve verläuft somit gekrümmt unterhalb der Winkelhalbierenden.Advantageously, a concentration ratio of lactate to pyruvate is formed in the sample liquid for correcting the measured value for glucose. An advantageous embodiment provides that at a concentration ratio of lactate to pyruvate in a selected middle range, preferably between 10: 1 and 20: 1, a linear correction is carried out as a function of the concentration ratio, and in a higher above the selected range Range is preferably corrected from a concentration ratio of 20: 1, the measured value for glucose by a constant. An analogous correction is conceivable even when lactate alone is used as reference substance. According to a further aspect of the invention, it is proposed that the recovery rate (RGLU) for glucose from a nonlinear relationship to the recovery rate (RREF) for the ionic reference substance be determined and the glucose reading corrected therewith. In this way, a kind of technical correction for effects that are mainly caused by the specific probe technique, for example, due to membrane processes, can be made in a specifically adapted form. This can be corrected much more accurately than with the conventional linear relationship, which runs as an angle bisector in the diagram of the recovery rates between glucose and ion reference. This may be due, in particular, to the fact that the recovery of the ion reference is higher due to the smaller particle size and / or due to the charge, especially with rapid perfusion, than for glucose. The non-linear compensation curve thus runs curved below the bisector.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausgestaltung wird die Wiederfindungsrate (RGLU) für Glucose gemäß der BeziehungAccording to a particularly preferred embodiment, the recovery rate (RGLU) for glucose is determined according to the relationship
1-RREF = (1-RGLU)k 1-R REF = (1-R GLU ) k
ermittelt, wobei k ein vorgegebener Wert ist. Dabei kann der Wert k als Verhältnis der Widerstände für den Übergang von Glucose und Referenzsubstanz zwischen der Gewebe- und der Probenflüssigkeit vorzugsweise empirisch bestimmt werden. Weiterhin wird vorgeschlagen, dass die Wiederfin- dungsrate (RREF) für die Referenzsubstanz als Verhältnis aus dem Messwert für die Referenzsubstanz in der Probenflüssigkeit und einem konstanten Konzentrationswert in der Gewebeflüssigkeit ermittelt wird. Vorteilhafterweise wird Natrium als körpereigene ionische Referenzsubstanz herangezogen.determined, where k is a predetermined value. In this case, the value k as the ratio of the resistances for the transition of glucose and reference substance between the tissue and the sample liquid can preferably be determined empirically. It is further proposed that the retrieval rate (RREF) for the reference substance is determined as the ratio of the measured value for the reference substance in the sample fluid and a constant concentration value in the tissue fluid. Advantageously, sodium is used as the body's own ionic reference substance.
Eine besonders effektive und genaue Kompensation lässt sich dadurch erreichen, dass Natrium als Referenzsubstanz für eine Korrektur von messtechnischen Abweichungen und Lactat und/oder Pyruvat als Referenzsub- stanz für eine Korrektur von lokal bedingten Abweichungen des Messwerts für Glucose in der Probenflüssigkeit von der tatsächlichen Glucose- Konzentration im Gewebe des Organismus herangezogen wird.A particularly effective and accurate compensation can be achieved by using sodium as reference substance for a correction of metrological deviations and lactate and / or pyruvate as a reference substance. for correction of locally induced deviations of the measured value for glucose in the sample fluid from the actual glucose concentration in the tissue of the organism.
Die vorstehend beschriebene Kompensation lässt sich besonders vorteilhaft anwenden bei Techniken, bei denen die Probenflüssigkeit mittels einer im Gewebe befindlichen Sonde durch Perfusion mit Spülflüssigkeit oder durch Anlegen eines Unterdrucks gewonnen wird.The compensation described above can be used particularly advantageously in techniques in which the sample liquid is obtained by means of a probe located in the tissue by perfusion with rinsing liquid or by applying a negative pressure.
Eine zusätzliche Funktionalität wird dadurch erreicht, dass bei Überschreiten einer oberen und/oder unteren vorgegebenen Schwelle des Messwerts für die Referenzsubstanz eine Fehlfunktion signalisiert wird.An additional functionality is achieved in that a malfunction is signaled when an upper and / or lower predetermined threshold of the measured value for the reference substance is exceeded.
Die vorstehend in verfahrensmäßigem Zusammenhang geschilderten Vortei- Ie werden in gleicher Weise bei einer korrespondierenden Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens erreicht, so dass hierauf Bezug genommen werden kann. Demgemäß ist es für eine Vorrichtung vorgesehen, dass die Sensoreinheit zur Bestimmung der Konzentration von Lactat und/oder Pyru- vat als Referenzsubstanz in der Probenflüssigkeit ausgebildet ist.The advantages described above in a procedural context are achieved in the same way with a corresponding device for carrying out the method, so that reference may be made to this. Accordingly, it is provided for a device that the sensor unit is designed to determine the concentration of lactate and / or pyruvate as reference substance in the sample liquid.
Als weitere Variante oder Kombination wird vorgeschlagen, dass die Auswerteeinheit ein Auswerteprogramm aufweist, welches die Wiederfindungsrate (RGLU) für Glucose aus einer nichtlinearen Beziehung zu der Wiederfindungsrate (RREF) für die ionische Referenzsubstanz bestimmt und den Glucose- Messwert damit korrigiert.As a further variant or combination it is proposed that the evaluation unit has an evaluation program which determines the recovery rate (RGLU) for glucose from a non-linear relationship with the recovery rate (RREF) for the ionic reference substance and thus corrects the glucose measurement value.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand der in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiele näher erläutert. Es zeigenIn the following the invention will be explained in more detail with reference to the embodiments illustrated in the drawing. Show it
Fig. 1 ein Blockschaltbild einer Messanordnung zur Glucosebe- stimmung; Fig. 2 eine schematische Darstellung eines Mikrodialysesystems als Messanordnung;1 shows a block diagram of a measuring arrangement for glucose determination; FIG. 2 is a schematic representation of a microdialysis system as a measuring arrangement; FIG.
Fig. 3 eine Sonde des Mikrodialysesystems gemäß Fig. 2 in aus- schnittsweise vergrößerter Darstellung;FIG. 3 shows a probe of the microdialysis system according to FIG. 2 in an enlarged view; FIG.
Fig. 4 ein stark vereinfachtes Reaktionsschema derFig. 4 is a greatly simplified reaction scheme of
Glucoseverarbeitung in Körperzellen;Glucose processing in body cells;
Fig. 5 und 6 empirische Messdaten von Mikrodialyseuntersuchungen mit5 and 6 empirical measurement data of microdialysis with
Lactat-/Pyruvat-Kompensationskurven;Lactate / pyruvate compensation curves;
Fig. 7 ein Messdiagramm entsprechend Fig. 5 für eine Untersuchung mittels Ultrafiltration; undFIG. 7 is a measurement diagram corresponding to FIG. 5 for an investigation by ultrafiltration; FIG. and
Fig. 8 eine Messdiagramm der Glucose- und Natrium-8 is a measurement diagram of the glucose and sodium
Wiedergewinnung mittels Mikrodialyse mit einer errechneten Kompensationskurve.Recovery by microdialysis with a calculated compensation curve.
Die Messanordnung gemäß Fig. 1 besteht im Wesentlichen aus einer im subkutanen Gewebe einsetzbaren Sonde 10 zur Gewinnung einer Probenflüssigkeit, einer Sensorik 12 zum Nachweis von Inhaltsstoffen in der Probenflüssigkeit, einer Auswerte- und Kontrolleinheit 14 zur Verarbeitung der Sensorsignale und Steuerung des Messablaufs sowie gegebenenfalls einer Ausgabeeinheit 16 und einem Interface 18 zur Anzeige bzw. Weiterleitung der Messergebnisse. Die Sonde 10 kann zur Gewinnung der Probenflüssigkeit in an sich bekannter Weise mit einer Perfusionsflüssigkeit beaufschlagt werden (Mikrodialyse, Mikroperfusion) oder auf Unterdruck gesetzt werden (Ultrafiltration).The measuring arrangement according to FIG. 1 consists essentially of a probe 10 which can be used in the subcutaneous tissue for obtaining a sample liquid, a sensor 12 for detecting ingredients in the sample liquid, an evaluation and control unit 14 for processing the sensor signals and control of the measuring sequence and optionally one Output unit 16 and an interface 18 for displaying or forwarding the measurement results. The probe 10 can be applied to obtain the sample liquid in a conventional manner with a perfusion liquid (microdialysis, microperfusion) or set to negative pressure (ultrafiltration).
In Fig. 2 ist ein Mikrodialysesystem zur kontinuierlichen Probengewinnung und Messdatenerfassung näher veranschaulicht. Die Mikrodialysesonde 10 weist einen im Gewebe 20 befindlichen doppel-lumigen Membrankatheter 22 auf. Dieser ist über eine Zuführleitung 24 aus einem Flüssigkeitsreservoir 26 mit einer Perfusionsflüssigkeit 28 durchspülbar. Die Perfusionsflüssigkeit 28 besteht beispielsweise aus physiologischer Kochsalzlösung. Die Rückfluss- leitung 30 der Dialysesonde 10 führt über eine Peristaltik- bzw. Rollendosierpumpe 32 zu einem Sammelbehältnis 34. In der Rückflussleitung 30 ist eine im Durchfluss arbeitende Messzelle 36 der Sonde 10 extrakorporal angeordnet. Die Messzelle 36 erfasst beispielsweise über eine elektrochemische Messung die Konzentration der gesuchten Analyten im Dialysat, speziell Glucose und eine Referenz- bzw. Kontrollsubstanz.2, a microdialysis system for continuous sample collection and measurement data acquisition is illustrated in more detail. The microdialysis probe 10 has a double-lumen membrane catheter 22 located in the tissue 20. This is flushable via a feed line 24 from a liquid reservoir 26 with a perfusion liquid 28. The perfusion fluid 28 consists for example of physiological saline. The return line 30 of the dialysis probe 10 leads via a peristaltic or roller metering pump 32 to a collecting container 34. In the return line 30, a measuring cell 36 of the probe 10 operating in the flow is arranged extracorporeally. The measuring cell 36 detects, for example via an electrochemical measurement, the concentration of the desired analytes in the dialysate, especially glucose and a reference or control substance.
Die Funktionsweise der Mikrodialysesonde 10 lässt sich aus Fig. 3 näher ersehen. Der Katheter 22 weist im Bereich seines distalen Endes eine Dialysemembran 38 auf, die in das Gewebe 20 eingebettet ist, so dass durch den Zuflusskanal 24 einströmendes Perfusat durch die semi-permeable Membran hindurch mit Inhaltsstoffen 40 aus dem interzellularen Gewebe befrachtet wird. Die Porosität der Membran 38 ist dabei so bemessen, dass die zu bestimmenden Stoffwechselprodukte, speziell Glucose, Lactat und Pyruvat nahezu widerstandsfrei in das Perfusat gelangen können, während größere Moleküle zurückgehalten werden. Im Unterschied dazu wird bei der Mikro- perfusion auf eine Membran verzichtet und der Sondeninnenraum über Wanddurchbrüche direkt an das Gewebe angekoppelt. In beiden Fällen wird die gewonnene Probenflüssigkeit 42 über die gegenüber der Austrittsöffnung der Zuleitung 24 proximal zurückversetzte Mündung des Rückführkanals 30 abgesaugt.The mode of operation of the microdialysis probe 10 can be seen in more detail from FIG. The catheter 22 has, in the region of its distal end, a dialysis membrane 38 which is embedded in the tissue 20, so that inflowing through the inflow channel 24 perfusate through the semi-permeable membrane is loaded with ingredients 40 from the intercellular tissue. The porosity of the membrane 38 is dimensioned such that the metabolites to be determined, especially glucose, lactate and pyruvate can enter the perfusate almost without resistance, while larger molecules are retained. In contrast, in micro perfusion, a membrane is dispensed with and the probe interior is coupled directly to the tissue via wall openings. In both cases, the sample liquid 42 obtained is sucked off via the mouth of the return channel 30 which is set back proximally with respect to the outlet opening of the feed line 24.
Aufgrund verschiedener Umstände, insbesondere lokalen Veränderungen und Transportwiderständen sowie Perfusionsraten, ist jedoch die Glucose- konzentration im Dialysat bzw. Effusat nicht gleichzusetzen mit dem Gluco- segehalt der Gewebeflüssigkeit. Um hier Abhilfe zu schaffen, ist die Sensoreinheit 10 in Verbindung mit der Auswerteeinheit 14 zur zusätzlichen Konzentrationsbestimmung einer endogenen Referenz- bzw. Kontrollsubstanz ausgebildet, um so eine Kompensation von die Messung verfälschenden Effekten durchführen zu können. Als "goldener Standard" wird hierbei die Glucosekonzentration im Kapillarblut angesehen, die mittels bekannter Tests durch Spotmessungen ermittelt werden kann.Due to various circumstances, in particular local changes and transport resistances and perfusion rates, however, the glucose concentration in the dialysate or effusate is not equivalent to the glucose content of the tissue fluid. To remedy this situation, the sensor unit 10 in conjunction with the evaluation unit 14 for additional concentration determination of an endogenous reference or control substance designed so as to be able to perform a compensation of the measurement falsifying effects. The "golden standard" here is the glucose concentration in the capillary blood, which can be determined by means of known tests by spot measurements.
Ein Aspekt betrifft die Korrektur des Messwertes für Glucose anhand des Konzentrationsverhältnisses von Lactat zu Pyruvat in der Probenflüssigkeit. Hintergrund dabei ist die Glucoseverarbeitung in den Gewebezellen, wie in Fig. 4 stark vereinfacht veranschaulicht. Durch Glycolyse wird Glucose zu Pyruvat abgebaut, welches wiederum in einem aeroben Prozess mit hoher Energieausbeute verwertet werden kann, wobei möglichst viele H-Atome (in Form von NADH/H+ und FADH2) gewonnen werden, die mit Sauerstoff zu Wasser reagieren und ATP bilden (Citratzyklus). Unter anaeroben Bedingungen wird in einem konkurrierenden Stoffwechselpfad Pyruvat zu Lactat abgebaut. Dieser Prozess liefert weniger Energie, so dass die Zellen lokal mehr Glucose verarbeiten müssen, um ihren Energiebedarf zu decken. Der nachstehend näher erläuterten Kompensationsmethode liegt nun der Gedanke zugrunde, dass bei einer Lactat-Zunahme ein Ausnahmefall vorliegt, der darauf hindeutet, dass die allgemeine Glucosekonzentration im Körper größer ist als die lokale Konzentration in der Umgebung der Sonde. Solche lokalen Veränderungen könnten beispielsweise durch das Einführen der Sonde oder durch Sondenbewegungen im Gewebe entstehen.One aspect relates to the correction of the measured value for glucose on the basis of the concentration ratio of lactate to pyruvate in the sample liquid. Background is the glucose processing in the tissue cells, as shown in Fig. 4 simplistic. By glycolysis, glucose is degraded to pyruvate, which in turn can be utilized in an aerobic process with high energy yield, where as many H atoms (in the form of NADH / H + and FADH 2 ) are obtained, which react with oxygen to water and ATP make (citrate cycle). Under anaerobic conditions, pyruvate is broken down to lactate in a competing metabolic pathway. This process provides less energy so cells need to process more glucose locally to meet their energy needs. The compensation method explained in more detail below is based on the idea that there is an exceptional case of a lactate increase, which indicates that the general glucose concentration in the body is greater than the local concentration in the vicinity of the probe. Such local changes could be caused, for example, by the introduction of the probe or by probe movements in the tissue.
Fig. 5 zeigt ein Messdiagramm in Verbindung mit einer vorgeschlagenen Kompensationskurve. Aufgetragen ist die Abweichung bzw. Differenz der parallel gemessenen Glucosewerte für Probenflüssigkeit und Blut über dem Verhältnis von Lactat zu Pyruvat in der Probenflüssigkeit. Ziel der Kompensation ist es, die Abweichung gegenüber den Werten im Blut zu minimieren. Zu diesem Zweck wird in der Auswerteeinheit eine Korrekturrechnung dahin- gehend durchgeführt, dass bei einem Konzentrationsverhältnis Lac- tat/Pyruvat zwischen 10:1 und 20:1 eine lineare Korrektur durchgeführt wird (Kurvenabschnitt 44), und dass ab einem Konzentrationsverhältnis von 20:1 der Messwert für Glucose durch eine Konstante korrigiert wird (Kurvenabschnitt 46). Diese Konstante ergibt sich aus Fig. 5 direkt durch den Betrag des Abszissenwertes des Abschnitts 46.Fig. 5 shows a measurement diagram in conjunction with a proposed compensation curve. The deviation or difference of the parallel measured glucose values for sample fluid and blood over the ratio of lactate to pyruvate in the sample fluid is plotted. The aim of the compensation is to minimize the deviation from the values in the blood. For this purpose, a correction calculation is carried out in the evaluation unit in that at a concentration ratio lactate / pyruvate between 10: 1 and 20: 1 a linear correction is carried out (curve section 44), and that from a concentration ratio of 20: 1 the measured value for glucose is corrected by a constant (curve section 46). This constant is shown in FIG. 5 directly by the magnitude of the abscissa value of the section 46.
Fig. 6 zeigt ein Messdiagramm in Verbindung mit einer vorgeschlagenen Kompensationskurve bei alleiniger Heranziehung von Lactat als Referenzsubstanz. Aufgetragen ist die Abweichung bzw. Differenz der parallel gemessenen Glucosewerte für Probenflüssigkeit und Blut über dem Lactatge- halt in der Probenflüssigkeit. Um die Abweichung gegenüber den Werten im Blut zu minimieren, wird bei einem Lactatgehalt zwischen 1 ,3 und 2,5 MiIIi- mol je Liter eine lineare Korrektur durchgeführt wird, während bei über diesem ausgewählten mittleren Bereich liegenden höheren Werten des Lactat- gehalts der Messwert für Glukose durch eine Konstante korrigiert wird. Diese Konstante ergibt sich aus Fig. 6 wiederum durch den Betrag des Abszissen- wertes der Ausgleichsgeraden in dem höheren Bereich.FIG. 6 shows a measurement diagram in conjunction with a proposed compensation curve using only lactate as reference substance. The deviation or difference between the glucose values measured in parallel for the sample liquid and blood over the lactate content in the sample liquid is plotted. In order to minimize the deviation from the values in the blood, a linear correction is carried out at a lactate content between 1, 3 and 2.5 millimoles per liter, whereas at higher lactate contents above this selected middle range the measured value for glucose is corrected by a constant. This constant is again obtained from FIG. 6 by the absolute value of the abscissa value of the compensation straight line in the higher range.
Bei der Ultrafiltration wird ohne Zuleitung von Perfusionsflüssigkeit an eine Membransonde 10 mittels Saugpumpe oder Saugspritze ein Unterdruck angelegt, wodurch interstitielle Gewebeflüssigkeit in die Saugleitung gelangt und zu einem Sensor 12 transportiert wird. Die semi-permeable Membran des Katheters lässt nur zu, dass kleine Moleküle mit der Flüssigkeit hindurchdiffundieren und somit eine von der Gewebeflüssigkeit getrennte Probenflüssigkeit bilden. Auch hier können verletzungsbedingte Reaktionen im Gewebe stattfinden, die zu lokalen Veränderungen der Glucosekonzentrati- on führen und mittels Lactat/Pyruvat-Messungen in der Probenflüssigkeit korrigiert werden können.In ultrafiltration, a negative pressure is applied to a membrane probe 10 by means of a suction pump or suction syringe without supply of perfusion fluid, whereby interstitial tissue fluid enters the suction line and is transported to a sensor 12. The semi-permeable membrane of the catheter only allows small molecules to diffuse with the fluid, thus forming a sample fluid separate from the tissue fluid. In this case too, injury-induced tissue reactions can take place which lead to local changes in the glucose concentration and can be corrected by means of lactate / pyruvate measurements in the sample fluid.
Fig. 7 zeigt mittels Ultrafiltration gewonnene Messwerte, wobei wiederum die Differenz des erfassten Glucosewertes in der Probenflüssigkeit gegenüber Vergleichsmessungen im Blut über dem Verhältnis von Lactat zu Pyruvat als Ordinate aufgetragen ist. Die gestrichelte Korrekturkurve 48 entspricht der oben zu Fig. 5 erläuterten Kompensation. Möglich ist es auch, dass entspre- chend der durchgezogenen Linie 50 nur eine lineare Korrektur beispielsweise in einem Konzentrationsbereich zwischen 10:1 und 30:1 Lactat/Pyruvat durchgeführt wird, wobei die Steigung der Kompensationskurve durch eine Anpassung an die Messwerte gewonnen wurde.7 shows measured values obtained by means of ultrafiltration, the difference between the detected glucose value in the sample liquid and the comparative measurement in blood being plotted against the ratio of lactate to pyruvate as ordinate. The dashed correction curve 48 corresponds to the compensation explained above with reference to FIG. 5. It is also possible that By means of the solid line 50, only a linear correction is carried out, for example, in a concentration range between 10: 1 and 30: 1 lactate / pyruvate, the slope of the compensation curve being obtained by an adaptation to the measured values.
Gemäß einem weiteren Erfindungsaspekt werden neben den Glucosewerten in der Probenflüssigkeit auch Messwerte für im Gewebe sehr konstant gehaltene Ionen, speziell Nationen als endogene ionische Referenzsubstanz er- fasst. Hierbei wird davon ausgegangen, dass Na+ in der Gewebeflüssigkeit unabhängig von der Glucoseverarbeitung weitgehend konstant bleibt, und dass bei einer simultanen Messung von Glucose und Natriumionen in der Probenflüssigkeit somit Rückschlüsse auf die Transport- bzw. Fließwiderstände bei der Probengewinnung getroffen werden können. Als Wiederfin- dungsrate wird in diesem Zusammenhang das Konzentrationsverhältnis der jeweiligen Substanz in der Gewebe- und der Probenflüssigkeit definiert. Für eine ionische Referenzkorrektur weist die Auswerteeinheit 14 eine Auswerteroutine 52 auf, welche die Wiederfindungsrate RGLU für Glucose aus einer nichtlinearen Beziehung zu der Wiederfindungsrate RREF für die ionische Referenzsubstanz (Na+) bestimmt und den Glucose-Messwert damit korrigiert.According to a further aspect of the invention, in addition to the glucose values in the sample liquid, measured values for ions which are kept very constant in the tissue, especially nations, are also detected as endogenous ionic reference substance. It is assumed that Na + remains largely constant in the tissue fluid independent of the glucose processing, and that with a simultaneous measurement of glucose and sodium ions in the sample liquid thus conclusions on the transport or flow resistance can be made in the sample collection. In this context, the recovery rate is defined as the concentration ratio of the respective substance in the tissue and the sample fluid. For an ionic reference correction, the evaluation unit 14 has an evaluation routine 52, which determines the recovery rate RGLU for glucose from a nonlinear relationship to the recovery rate RREF for the ionic reference substance (Na + ) and thus corrects the glucose measurement value.
Speziell ermittelt das Auswerteprogramm 52 die Wiederfindungsrate RGLU für Glucose aus der BeziehungSpecifically, the evaluation program 52 determines the recovery rate RGLU for glucose from the relationship
wobei k ein vorgegebener Wert ist.where k is a given value.
Die Wiederfindungsrate RREF für die Referenzsubstanz wird als Verhältnis aus dem Messewert für die Referenzsubstanz in der Probenflüssigkeit und einem bekannten konstanten Konzentrationswert in der Gewebeflüssigkeit ermittelt. Die Grundlage für Gleichung (1) liefert ein nicht-lineares Modell für die Wiederfindung bzw. Recovery:The recovery rate RREF for the reference substance is determined as a ratio of the measurement value for the reference substance in the sample liquid and a known constant concentration value in the tissue fluid. The basis for equation (1) provides a non-linear model for recovery:
Recovery = 1 (2) Recovery = 1 (2)
wobei Q die Flussrate der Perfusion und Wges den Gesamtwiederstand als Funktion der Transportwiderstände von Dialysat, Membran und Gewebe bezeichnen.where Q denotes the flow rate of perfusion and W ges the total resistance as a function of the transport resistances of dialysate, membrane and tissue.
Aus Gleichung (2) folgt zunächst:From equation (2) follows first:
In(I - Recovery)In (I - Recovery)
d.h. eine logarithmische Transformation führt zu einer linearen Abhängigkeit von der Flussrate.i.e. a logarithmic transformation leads to a linear dependence on the flow rate.
Gesucht ist nun ein Faktor k, der das Verhältnis der Gesamtwiderstände für Glucose und Natrium für eine bestimmte Dialysemembran kennzeichnet:We are now looking for a factor k that characterizes the ratio of total glucose and sodium resistances for a particular dialysis membrane:
WgesiGlucose) = k Wges{Natrium).W ges iGlucose) = k W ges {sodium).
Dieser Faktor k kann mit Hilfe von in-vivo-Studien und in-vitro-Daten aus der Gleichung (3) durch Quotientenbildung geschätzt werden.This factor k can be estimated by quotient formation using in vivo studies and in vitro data from equation (3).
Der Faktor k ist eine Funktion der Widerstände, also praktisch eine Funktion der Flussrate, Membran und Interstitiumseigenschaften:The factor k is a function of the resistances, ie practically a function of the flow rate, membrane and interstitial properties:
Wges{Glu) = In(I - Recovery(Na)) W geeess (Na) In(I - Recovery (GIu)) In-vivo-Studien haben gezeigt, dass auch der Einfluss der Membran und der physiologischen Umgebung (durch osmotische Effekte bestimmt) modellierbar ist und eine zusätzliche Korrektur der Recovery ermöglicht.W tot {Glu) = I n (I - Recovery (Na)) W g ee e s s (Na) In (I - Recovery (Glu)) In vivo studies have shown that also the influence of the membrane and the physiological environment (determined by osmotic effects) can be modeled and an additional correction of the recovery is possible.
Ist k bekannt, so kann der Zusammenhang zwischen Recovery(Glucose) und Recovery(Natrium) aus Gleichung (2) wie folgt hergeleitet werden:If k is known, the relationship between recovery (glucose) and recovery (sodium) from equation (2) can be deduced as follows:
l-Recovery(Na)l-Recovery (Na)
= [l-Recoverγ(Glu)]k 0)= [l-Recovery (Glu)] k 0)
Fig. 8 zeigt ein Diagramm mit Messwerten der Glucose-Wiedergewinnungs- rate über der Na+-Wiedergewinnungsrate. Zusätzlich ist ein proportionaler Zusammenhang der Wiedergewinnungsraten (Kurve 54) und die Kompensationskurve 56 nach Gleichung (1 ) in dem Diagramm dargestellt. Es ist deutlich zu erkennen, dass der proportionale bzw. lineare Verlauf 54 durch die Messwerte nicht bestätigt wird, während die Kompensationskurve 56 vollständig unterhalb der Winkelhalbierenden positiv gekrümmt verläuft und damit die empirischen Messungen zutreffend beschreibt.FIG. 8 is a graph showing glucose recovery rate readings over the Na + recovery rate. FIG. In addition, a proportional relationship of the recovery rates (curve 54) and the compensation curve 56 according to equation (1) is shown in the diagram. It can be clearly seen that the proportional or linear curve 54 is not confirmed by the measured values, while the compensation curve 56 runs completely curved positively below the bisecting line and thus describes the empirical measurements correctly.
Durch die Kompensationskurve 56 kann eine Schwankung der Wiedergewinnung somit ausgeglichen werden, indem ausgehend von einer sich ändernden Na+-Wiedergewinnung auch der Wert für Glucose entsprechend korrigiert wird. Um unterschiedlichen Flussraten Rechnung zu tragen, könnte die Kompensationskurve 56 durch einen zusätzlichen Faktor gestaucht werden, so dass berücksichtigt wird, dass aufgrund eines hohen Durchsatzes keine 100%ige Wiedergewinnung erreicht werden kann. Zweckmäßig wird Na+ als Referenzsubstanz für eine Korrektur von mess- technischen Abweichungen und Lactat/Pyruvat als Referenzsubstanz für eine Korrektur von lokal bedingten Abweichungen des Messwerts für Gluco- se in der Probenflüssigkeit von der tatsächlichen Glucose-Konzentration im Gewebe herangezogen.The compensation curve 56 can thus compensate for a fluctuation of the recovery by also correcting the value for glucose based on a changing Na + recovery. To account for different flow rates, the compensation curve 56 could be upset by an additional factor, taking into account that due to high throughput, 100% recovery can not be achieved. Appropriately, Na + is used as a reference substance for a correction of technical deviations and lactate / pyruvate as a reference substance for a correction of locally induced deviations of the measured value for glucose in the sample fluid from the actual glucose concentration in the tissue.
Eine weitere Verbesserung der Funktionalität kann auch dadurch erreicht werden, dass bei Überschreiten eines Schwellenwerts des Messwerts für die Referenzsubstanz durch einen Signalgeber eine Fehlfunktion der Messan- Ordnung signalisiert wird. A further improvement of the functionality can also be achieved by signaling a malfunction of the measurement arrangement when a threshold value of the measured value for the reference substance is exceeded by a signal generator.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Bestimmung der Glucose-Konzentration in Gewebeflüssigkeit (40) bei welchem in einer durch Mikrodialyse, Mikroperfusion oder Ultrafiltration aus einem Körpergewebe (20) erhaltenen Probenflüssigkeit (42) Messwerte für Glucose und für eine endogene Referenzsubstanz erfasst werden und der Messwert für Glucose nach Maßgabe des Messwerts für die Referenzsubstanz korrigiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration von Lactat und/oder Pyruvat als Referenzsubstanz in der Probenflüssigkeit (42) bestimmt wird.1. Method for determining the glucose concentration in tissue fluid (40) in which measured values for glucose and for an endogenous reference substance are recorded in a sample fluid (42) obtained by microdialysis, microperfusion or ultrafiltration from a body tissue (20) and the measured value for glucose is corrected in accordance with the measured value for the reference substance, characterized in that the concentration of lactate and / or pyruvate as the reference substance in the sample liquid (42) is determined.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Konzentrationsverhältnis von Lactat zu Pyruvat in der Probenflüssigkeit (42) zur Korrektur des Messwertes für Glucose gebildet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that a concentration ratio of lactate to pyruvate in the sample liquid (42) is formed for correcting the measured value for glucose.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei einem Konzentrationsverhältnis von Lactat zu Pyruvat in einem ausgewählten Bereich (44) vorzugsweise zwischen 10:1 und 20:1 eine lineare Korrektur in Abhängigkeit von dem Konzentrationsverhältnis durchgeführt wird, und in einem höheren Bereich (46) vorzugsweise ab einem Konzentrationsverhältnis von 20:1 der Messwert für Glucose durch eine Konstante korrigiert wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that at a concentration ratio of lactate to pyruvate in a selected range (44) preferably between 10: 1 and 20: 1, a linear correction is performed depending on the concentration ratio, and in one higher range (46) is preferably corrected from a concentration ratio of 20: 1, the measured value for glucose by a constant.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Lactat in der Probenflüssigkeit (42) als Referenzsubstanz zur Korrektur des4. The method according to claim 1, characterized in that lactate in the sample liquid (42) as a reference substance for the correction of
Messwertes für Glucose herangezogen wird, wobei bei einem Lactat- gehalt in einem ausgewählten Bereich eine lineare Korrektur durchgeführt wird, und wobei in einem höheren Bereich des Lactatgehalts der Messwert für Glucose durch eine Konstante korrigiert wird.With a lactate content in a selected range, a linear correction is carried out, and wherein in a higher range of the lactate content, the measured value for glucose is corrected by a constant.
5. Verfahren zur Bestimmung der Glucose-Konzentration in Gewebeflüssigkeit (40) bei welchem in einer durch Mikrodialyse, Mikroperfusion oder Ultrafiltration eines Körpergewebes (20) gewonnenen Probenflüssigkeit (42) Messwerte für Glucose und für eine endogene Referenzsubstanz erfasst werden und der Messwert für Glucose nach Maßgabe des Messwerts für die Referenzsubstanz korrigiert wird, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Wiederfindungsrate (RGLU) für Glucose aus einer nichtlinearen Beziehung zu der Wiederfindungsrate (RREF) für die ionische Referenzsubstanz bestimmt und der Glucose-Messwert damit korrigiert wird.5. A method for determining the glucose concentration in tissue fluid (40) in which by microdialysis, microperfusion or ultrafiltration of a body tissue (20) sample liquid (42) measured values for glucose and for an endogenous reference substance are measured and the measured value for glucose is corrected according to the measured value for the reference substance, characterized in that the recovery rate (RGLU) for glucose determined from a nonlinear relationship to the recovery rate (RREF) for the ionic reference substance and the glucose reading is corrected therewith.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wiederfindungsrate (RGLU) für Glucose gemäß der Beziehung6. The method according to claim 5, characterized in that the recovery rate (RGLU) for glucose according to the relationship
1- RREF - (1 -RGLU)1- RREF - (1-RGLU)
ermittelt wird, wobei k ein vorgegebener Wert ist.is determined, where k is a predetermined value.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wert k als Verhältnis der Widerstände für den Übergang von Glucose und Referenzsubstanz zwischen der Gewebe- und der Probenflüssigkeit (40,42) vorzugsweise empirisch bestimmt wird.7. The method according to claim 6, characterized in that the value k as the ratio of the resistances for the transition of glucose and reference substance between the tissue and the sample liquid (40,42) is preferably determined empirically.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Wiederfindungsrate (RREF) für die Referenzsubstanz als Verhältnis aus dem Messwert für die Referenzsubstanz in der Proben- flüssigkeit (42) und einem konstanten Konzentrationswert in der Gewebeflüssigkeit (40) ermittelt wird.8. The method according to any one of claims 5 to 7, characterized in that the recovery rate (RREF) for the reference substance as a ratio of the measured value for the reference substance in the sample liquid (42) and a constant concentration value in the tissue fluid (40) determined becomes.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Natrium (Na+) als körpereigene ionische Referenzsubstanz herangezogen wird. 9. The method according to any one of claims 5 to 8, characterized in that sodium (Na + ) is used as the body's own ionic reference substance.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Natrium (Na+) als Referenzsubstanz für eine Korrektur von messtechnischen Abweichungen und Lactat und/oder Pyruvat als Referenzsubstanz für eine Korrektur von lokal bedingten Abweichungen des Messwerts für Glucose in der Probenflüssigkeit von der tatsächlichen10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that sodium (Na + ) as a reference substance for a correction of metrological deviations and lactate and / or pyruvate as a reference substance for a correction of locally induced deviations of the measured value of glucose in the sample liquid from the actual
Glucose-Konzentration im Gewebe des Organismus herangezogen wird.Glucose concentration in the tissue of the organism is used.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Probenflüssigkeit (42) mittels einer im Gewebe befindlichen Sonde (10;22) durch Perfusion mit Spülflüssigkeit oder durch Anlegen eines Unterdrucks gewonnen wird.11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the sample liquid (42) by means of a probe located in the tissue (10; 22) is obtained by perfusion with rinsing liquid or by applying a negative pressure.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekenn- zeichnet, dass bei Überschreiten einer oberen und/oder unteren vorgegebenen Schwelle des Messwerts für die Referenzsubstanz eine Fehlfunktion signalisiert wird.12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that a malfunction is signaled when an upper and / or lower predetermined threshold of the measured value for the reference substance is exceeded.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Messwerte ex vivo erfasst werden.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the measured values are detected ex vivo.
14. Vorrichtung zur Bestimmung der Glucose-Konzentration in Gewebeflüssigkeit (40) mit einer Sensoreinheit (10) zur Erfassung von Messwerten für Glucose und für eine endogene Referenzsubstanz in einer durch Mikrodialyse, Mikroperfusion oder Ultrafiltration aus einem Körpergewebe (20) erhaltenen Probenflüssigkeit (42) und einer Auswerteeinheit (14) zur Korrektur des Messwerts für Glucose nach Maßgabe des Messwerts für die Referenzsubstanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoreinheit (10) zur Bestimmung der Konzentration von Lactat und/oder Pyruvat als Referenzsubstanz in der Probenflüssigkeit14. Device for determining the glucose concentration in tissue fluid (40) with a sensor unit (10) for recording measured values for glucose and for an endogenous reference substance in a sample fluid (42) obtained by microdialysis, microperfusion or ultrafiltration from a body tissue (20) and an evaluation unit (14) for correcting the measured value for glucose in accordance with the measured value for the reference substance, characterized in that the sensor unit (10) for determining the concentration of lactate and / or pyruvate as reference substance in the sample liquid
(42) ausgebildet ist. (42) is formed.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (14) für die Berechnung des Konzentrationsverhältnis von Lactat zu Pyruvat in der Probenflüssigkeit (42) zur Korrektur des Messwertes für Glucose ausgebildet ist.15. The device according to claim 14, characterized in that the evaluation unit (14) is designed for the calculation of the concentration ratio of lactate to pyruvate in the sample liquid (42) for correcting the measured value for glucose.
16. Vorrichtung nach 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (14) bei einem Konzentrationsverhältnis von Lactat zu Pyruvat oder bei einem Lactatgehalt in einem ausgewählten Bereich (44) eine lineare Korrektur in Abhängigkeit von dem Konzentrationsverhältnis durchführt, und darüber den Messwert für Glucose durch eine Konstante korrigiert.16. The device according to 15, characterized in that the evaluation unit (14) at a concentration ratio of lactate to pyruvate or at a lactate content in a selected region (44) performs a linear correction as a function of the concentration ratio, and above the measured value of glucose by corrected a constant.
17. Vorrichtung zur Bestimmung der Glucose-Konzentration in Gewebeflüssigkeit (40) mit einer Sensoreinheit zur Erfassung von Messwerten für Glucose und für eine endogene Referenzsubstanz in einer durch17. A device for determining the glucose concentration in tissue fluid (40) with a sensor unit for the detection of measured values for glucose and for an endogenous reference substance in a through
Mikrodialyse, Mikroperfusion oder Ultrafiltration aus einem Körpergewebe (20) erhaltenen Probenflüssigkeit (42) und einer Auswerteeinheit (14) zur Korrektur des Messwerts für Glucose nach Maßgabe des Messwerts für die Referenzsubstanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (14) ein Auswerteprogramm (52) aufweist, welches die Wiederfindungsrate (RGLU) für Glucose aus einer nichtlinearen Beziehung zu der Wiederfindungsrate (RREF) für die ionische Referenzsubstanz bestimmt und den Glucose-Messwert damit korrigiert.Microdialysis, microperfusion or ultrafiltration from a body tissue (20) obtained sample liquid (42) and an evaluation unit (14) for correcting the measured value for glucose according to the measured value for the reference substance, characterized in that the evaluation unit (14) an evaluation program (52) which determines the recovery rate (RGLU) for glucose from a nonlinear relationship to the recovery rate (RREF) for the reference ionic substance and corrects the glucose reading therewith.
18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Auswerteprogramm (52) die Wiederfindungsrate (RGLU) für Glucose aus der Beziehung18. The device according to claim 17, characterized in that the evaluation program (52) the recovery rate (RGLU) for glucose from the relationship
1-RREF = (1-RGLu)k 1-RREF = (1-R GL u) k
ermittelt, wobei k ein vorgegebener Wert ist. determined, where k is a predetermined value.
19. Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Auswerteprogramm (52) die Wiederfindungsrate (RREF) für die Referenzsubstanz als Verhältnis aus dem Messewert für die Referenzsubstanz in der Probenflüssigkeit (42) und einem konstanten Konzent- rationswert in der Gewebeflüssigkeit (40) ermittelt.19. Device according to claim 17 or 18, characterized in that the evaluation program (52) determines the recovery rate (RREF) for the reference substance as the ratio of the reference value for the reference substance in the sample fluid (42) and a constant concentration value in the tissue fluid ( 40).
20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass bei Überschreiten einer oberen und/oder unteren vorgegebenen Schwelle des Messwerts für die Referenzsubstanz durch einen Signalgeber (58) eine Fehlfunktion signalisiert wird.20. Device according to one of claims 17 to 19, characterized in that when an upper and / or lower predetermined threshold of the measured value for the reference substance by a signal generator (58) is exceeded, a malfunction is signaled.
21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die körpereigene ionische Referenzsubstanz Natrium (Na+) ist. 21. Device according to one of claims 17 to 20, characterized in that the endogenous ionic reference substance is sodium (Na + ).
EP06742798A 2005-05-07 2006-05-04 Method and device for determining the glucose concentration in tissue liquid Withdrawn EP1879494A2 (en)

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