EP1869047A1 - Purine derivatives as receptor-tyrosine kinase activityinhibitors - Google Patents

Purine derivatives as receptor-tyrosine kinase activityinhibitors

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Publication number
EP1869047A1
EP1869047A1 EP06723450A EP06723450A EP1869047A1 EP 1869047 A1 EP1869047 A1 EP 1869047A1 EP 06723450 A EP06723450 A EP 06723450A EP 06723450 A EP06723450 A EP 06723450A EP 1869047 A1 EP1869047 A1 EP 1869047A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
het
compounds
atoms
salts
cancer
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06723450A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Guenter Hoelzemann
Helene Crassier
Wilfried Rautenberg
Alfred Jonczyk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1869047A1 publication Critical patent/EP1869047A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of the tyrosine kinases, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of
  • Tyrosine kinase diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor formation, growth and propagation, arteriosclerosis, ocular diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularisation and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neuro-
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes with at least 400 members that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate (gamma-phosphate) to tyrosine residues on protein substrates. It is assumed that tyrosine kinases play an important role in signal transduction in different cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, it has been shown that the tyrosine kinases are important factors in the
  • the tyrosine kinases can be classified into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases.
  • the receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular
  • the receptor tyrosine kinases consist of a multiplicity of transmembrane receptors with different biological activity. So
  • a tyrosine kinase subfamily named HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4.
  • the ligands of this receptor subfamily include the epithelial wax
  • TGF- ⁇ amphiregulin
  • HB-EGF betacellulin
  • IR-R insulin receptor tyrosine kinases
  • the PDGF subfamily includes the PDGF- ⁇ and -ß receptor, CSFIR, c- kit and
  • FLK-II O 0 FLK-II.
  • FLK-1 kinase single domain receptor
  • FLK-2 fetal liver kinase-1
  • FLK-4 fetal liver kinase-4
  • flt-1 fms-tyrosine kinase-1
  • the RTKs also include TIE2 and its
  • TIE1 is known as a homologue of TIE2.
  • the TIE RTKs are selectively expressed on endothelial cells and find their function in processes of angiogenesis and maturation of the
  • kinase inhibitors examples include LK. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123 (2002) and D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery &
  • the cytosolic tyrosine kinases also consist of a plurality of subfamilies, including Src, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes / Fps, Fak,
  • the Src subfamily is one of the largest subfamilies. It includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr and Yrk.
  • the Src enzyme subfamily has been implicated in oncogenesis.
  • cytosolic tyrosine kinases see the work of Bolen Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), which is hereby incorporated by reference. Both the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways leading to various conditions of suffering, including cancer, psoriasis, and hyperimmune reactions.
  • FLK-1 fetal liver kinase 1
  • the human analog of FLK-1 is the kinase-insert domain-containing receptor KDR, also known as vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2, because it binds VEGF with high affinity.
  • VEGFR-2 vascular endothelial cell growth factor receptor 2
  • VEGF and KDR constitute a ligand-receptor pair that play an essential role in the proliferation of vascular endothelial cells and the formation and budding of the blood vessels, which are called vasculogenesis or
  • Angiogenesis is characterized by an excessively high activity of vascular endothelial growth factor (VEGF).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the VEGF actually consists of a family of ligands (Klagsbum and D'Amore,
  • the VEGF binds the high-affinity transmembrane tyrosine kinase receptor KDR and the related fms tyrosine kinase-1, also known as Flt-1 or vascular endothelial cell growth factor receptor 1 (VEGFR-1).
  • Receptor contributes to different aspects of angiogenesis.
  • KDR induces the mitogenic function of VEGF
  • Flt-1 appears to modulate non-mitogenic functions, such as those associated with cell adhesion. Inhibition of KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity.
  • tumor growth is affected by the antiangiogenic effect of the VEGF receptor antagonists (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993).
  • VEGFR-1 Flt-1
  • VEGRF-2 Flk-1 or KDR
  • VEGFR-3 FIt-4
  • Solid tumors can therefore be treated with Tyrosinkinasehemmem ⁇ be c, since these tumors to form the support of her
  • These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Another 20 examples include cancers in which overexpression or activation of Raf activating oncogenes (e.g., K-ras, erb-B) is observed. These carcinomas include pancreatic and breast carcinoma. Inhibitors of these tyrosine kinases are therefore suitable for
  • the angiogenic activity of VEGF is not limited to tumors.
  • the VEGF is for those with diabetic retinopathy in or near the
  • O0 retina produced angiogenic activity responsible. This vascular growth in the retina leads to weakened eyesight and eventually blindness. Eye VEGF mRNA and protein levels are increased by conditions such as retinal vein occlusion in primates and reduced murine pO 2 levels leading to neovascularization.
  • Receptor-immunoconjugates inhibit both in primate and in the Rodent model the neovascularization in the eye. Regardless of the reason for induction of VEGF in human diabetic retinopathy, inhibition of ocular VEGF is useful in treating this
  • VEGF expression is also greatly increased in hypoxic regions of animal and human tumors adjacent to necrosis zones.
  • the VEGF is further enhanced by the expression of the oncogenes ras, raf, src and p53 mutant (all of which are important in the fight against cancer)
  • ⁇ c VEGF not as an autocrine mitogenic factor.
  • the VEGF therefore, contributes to tumor growth in vivo by promoting angiogenesis through its paracrine vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity.
  • These monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less highly vascularized human colon carcinomas
  • VEGF receptors 2Q membranous endothelial cell VEGF receptors. Embryo stem cells, which usually grow in the nude mouse in the form of solid tumors, do not form detectable tumors upon knock-out of both VEGF-AIIeIe. From these data together the role of VEGF goes down
  • angiogenesis is a part total pathology, eg, inflammation, diabetic retinal vascularization, as well as various forms of cancer, since it is known that tumor growth is angiogenesis-dependent (Weidner et al., N.B.
  • Angiopoietin 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific receptor tyrosine kinase TIE-2, is a novel angiogenic factor (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169, Partanen et al, Mol.
  • TIE tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains. TIE is used to identify a class of receptor tyrosine kinases that are exclusively expressed in
  • TIE receptor kinases are typically characterized by the presence of an EGF-like domain and an immunoglobulin (IG) -like domain, which consists of extracellular folding units linked by disulfide bonds between the chains
  • Ang1 and its receptor TIE-2 act during later stages in vascular development, i.e., 25%. during vessel remodeling (remodeling refers to the formation of a vessel lumen) and maturation (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, KG, Circ.Res., 1998, 83 (3): 342-3; Suri et al, Cell 87, 1171-1180 (1996)).
  • VEGFR-2 block the phosphorylation of tyrosine residues and serve to interrupt the initiation of angiogenesis. Therefore one may suppose that inhibition of TIE-2 and / or VEGFR-2 should prevent tumor angiogenesis and serve to slow or completely eliminate tumor growth. Accordingly, one could provide for treatment of cancer and other diseases associated with inappropriate angiogenesis.
  • the present invention is directed to methods for the regulation, modulation or inhibition of TIE-2 for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of formula I can be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation.
  • TIE-2 Examination of the activity or expression of TIE-2 can be used. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the present invention is further directed to methods of regulating, modulating or inhibiting VEGFR-2 for the prevention and / or treatment of disorders associated with unregulated or impaired VEGFR-2 activity.
  • the present invention furthermore relates to the compounds of the formula I as inhibitors of Raf kinases.
  • Protein phosphorylation is a fundamental process for the regulation of cellular functions. The coordinated action of both protein kinases as well as phosphatases controls the levels of phosphorylation and consequently the activity of specific target proteins.
  • One of the predominant roles of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and amplified by a cascade of protein phosphorylation and dephosphorylation events, e.g. B. propagated in p21 ras / raf way.
  • the p21 ras gene was discovered as an oncogene of Harvey and Kirsten rat sarcoma viruses (H-Ras and K-Ras, respectively).
  • H-Ras and K-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene (c-Ras) have been implicated in many different types of cancer.
  • c-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene
  • these mutant alleles constitutively active Ras they have been shown to transform cells, such as the murine cell line NIH 3T3, into culture.
  • the p21 ras oncogene is an important contributory factor in the development and progression of human solid carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al (1994) Ann. Rep. Med. Chem.
  • the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Biochem., 19, 279-83). ,
  • Ras is a guanine nucleotide binding protein, and cycling between a GTP-bound activated and a GDP-bound quiescent form is strictly controlled by Ras-endogenous GTPase activity and other regulatory proteins.
  • the Ras gene product binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP. Ras is active in the GTP-bound state.
  • endogenous GTPase activity is attenuated, and thus the protein indicates constitutive growth signals
  • Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene to transduce growth and differentiation signals initiated by receptor and non-receptor tyrosine kinases in higher eukaryotes.
  • Ras is necessary for activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, and the biochemical steps by which Ras releases the Raf-1 protein
  • Raf kinase by antisense oligodeoxynucleotides
  • inhibition of Raf kinase in vitro and in vivo has been correlated with the inhibition of growth of a variety of human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668 -75).
  • Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a variety of cell systems (Rapp, UR, et al., (1988) The Oncogene Handbook; T. Curran, EP Reddy and A Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers, The Netherlands, pp. 213-253; Rapp, UR, et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, UR, et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter and Melchers (ed.), Berlin, Springer-Verlag 166: 129-139).
  • Raf genes are proto-oncogenes: they can initiate malignant transformation of cells when expressed in specifically altered forms. Genetic alterations leading to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512 Rapp, UR, et al., (1987), Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and P. K-Vogt (ed.) Japan
  • Raf-1 protein serine kinase is a candidate for "downstream" Effector of mitogen signal transduction, as Raf oncogenes encounter the growth arrest resulting from a blockade of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras-revertant cells) or microinjection of anti-Ras antibodies (Rapp, UR, et al (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, EP, Reddy and A. Skalka (eds), Elsevier Science Publishers, The Netherlands, pp. 213-253, Smith, MR, et al., (1986) Nature (London ) 320: 540-543).
  • Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, DK, et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects subcellular distribution (Olah, Z., et (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184
  • Growth factors include platelet-derived growth factor (PDGF) (Morrison, D.K., et al., (1988) Proc. Natl. Acad.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • the transiently activated Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear area and the
  • Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promoters in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264 : 20855 to 20858;
  • the compounds according to the invention are inhibitors of the enzyme Raf kinase. Since the enzyme is a downstream effector of p21 ras , the inhibitors in pharmaceutical compositions prove useful for human or veterinary use when inhibition of the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or through
  • Raf kinase mediated cancerous cell growth is indicated.
  • Compounds are particularly useful in the treatment of solid Carcinomas in humans and animals, eg. As murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal transduction cascade and therefore responds to the treatment by interrupting the cascade, ie by inhibiting the Raf kinase. Accordingly, the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for the treatment of diseases mediated by the Raf kinase pathway, especially cancer, including solid carcinomas such as, for example
  • Carcinomas eg, the lungs, pancreas, thyroid, urinary bladder, or colon
  • myeloid diseases eg, myeloid leukemia
  • adenomas eg, villous colon adenoma
  • a c is also useful in the treatment of complement activation-dependent chronic inflammation (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24: 191-199) and immunodeficiency induced by HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus type 1) (Popik et al (1998) J Virol, 72: 6406-
  • the compounds of the invention interact with signaling pathways, particularly the signaling pathways described herein, and preferably the Raf kinase signaling pathway
  • the compounds of the invention preferably exhibit beneficial biological activity which is readily detectable in enzyme-based assays, for example assays as described herein. In such enzyme-based assays, and show the
  • O Q compounds of the invention preferably has an inhibiting effect, which usually by IC 5 o values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably will be documented in the nanomolar range.
  • the invention Compounds useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are dependent on said signaling pathways by interaction with one or more of said signaling pathways.
  • preferred subject of the invention are therefore compounds of the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of Raf kinase.
  • a more preferred object of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors,
  • ⁇ 5 is preferred as inhibitors of one or more Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1.
  • a particularly preferred subject matter of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of C-Raf-1. 20
  • Another object of the present invention is the use of one or more compounds of the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the described here
  • Raf kinases 25 include diseases caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, and in particular mediated diseases caused by Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1, and / or propagated.
  • mediated diseases caused by Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1, and / or propagated.
  • the diseases discussed here are divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • Psoriasis arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostate hyperplasia, immunological diseases,
  • Cancer-like diseases of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and immune Weak diseases are usually considered to be non-hyperproliferative disorders.
  • pancreatic cancer liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer,
  • cancerous diseases all of which are commonly considered to be hyperproliferative disorders.
  • cancerous cell growth and in particular Raf kinase mediated cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method for the treatment of the diseases mentioned comprises the administration of one or more compounds according to the invention to a person
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease
  • Prevention of proliferation is by Administration of the compounds of the invention prior to the development of the obvious disease, e.g. To prevent tumor growth, prevent metastatic growth, reduce cardiovascular surgery-related restenosis, etc.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc.
  • a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesired cell population in the target tissue, while the
  • Viability of the patient is maintained. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can continue until substantially no more unwanted cells are detected in the body.
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the invention can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • .J 5 compounds can be used in the mentioned in this application clinical diseases as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or.
  • HTR-FRET Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem J., just prior to publication, manuscript BJ20020786).
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel results in limited blood flow to that vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions.
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the compounds according to the invention are also suitable as p38 kinase inhibitors.
  • Heteroarylureas which inhibit p38 kinase are described in WO 02/85859, WO 02/85857, WO99 / 32111. STATE OF THE ART
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 is H or A
  • R 2 , R 3 are each independently H, A, Hal, OH, OA or CN,
  • R 4 Ar or Het 1 , R 5 , R 6 are each independently H or A 1
  • Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, alkenyl having 2 to 6 C atoms, alkynyl having 2 to 6 C atoms, NO 2 , NR 5 R 6 , CONR 5 R 6 , COOH, COOA, CN, CHO, COA, phenyl, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het, NH (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Cyc, NH (CH 2 ) n Cyc, O (CH 2 ) m NR 5 R 6 ,
  • NR 1 (CH 2 ) m NR 5 R 6 and / or O (CH 2 ) m NR 1 (CH 2 ) m OR 1 may be substituted
  • Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, phenyl, COOA, CN and / or carbonyl oxygen ( 0) may be substituted,
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • n is O, 1, 2, 3 or 4
  • m is 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates. Formula I also includes the tautomeric compounds e.g. such
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a disease, a disorder or side effects or the
  • Reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder Reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbuty), 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R 2 and R 3 are preferably H.
  • Ar is preferably phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het and / or NH (CH 2 ) n Het can be.
  • Ar therefore means e.g. Phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p- isopropylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-
  • Het 1 means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, A- or 5-isoxazolyl, 2-, A- or 5-thiazolyl, 3-, A- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole 1-, 3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol
  • Het 1 preferably denotes a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH. Het 1 particularly preferably denotes pyridyl or isoxazolyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or
  • Het is for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, A or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, A- or
  • Pyrimidinyl furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5- Tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or 5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3 -, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, A- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, A- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, A-
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-
  • 1,2,3,4-tetrahydro-1, -2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 isoquinolyl, 2, 3, 5 . 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (Difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxomethylendioxy) -phenyl or 3,4-dihydro-2H-1,5 benzodioxepin-6 or -7-yl, further preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.
  • Het is preferably a monocyclic saturated, unsaturated 10 or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or may be mono- or disubstituted by Hal, A, OA and / or OH.
  • Het is particularly preferably an unsubstituted mononuclear ⁇ 5 saturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N atoms.
  • Het very particularly preferably denotes pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl,
  • Imidazolyl triazolyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, especially
  • Alkenyl has 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably vinyl, 1- or 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, furthermore preferably 25 is 1-pentenyl, iso-pentenyl or 1-hexenyl.
  • Alkynyl has 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably ethynyl, propyn-1-yl, furthermore butyne-1, butyne-2-yl, pentin-1, pentin-2 or pentyne - so 3 -y-
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ij which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I but in which
  • Ib Ar phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het and / or NH (CH 2 ) n Het can be means;
  • Het 1 pyridyl or isoxazolyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH may be substituted, means;
  • Ih A alkyl having 1 to 6 C atoms, wherein also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, means;
  • R 1 is H or A
  • Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het,
  • a alkyl having 1 to 6 C atoms, wherein also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 1 is H or A
  • Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het,
  • Het 1 pyridyl or isoxazoyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or
  • Het unsubstituted monocyclic saturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N atoms, A is alkyl having 1 to 6 C atoms, whereby also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
  • Hal denotes F 1 Cl, Br or I, n is O, 1 or 2, group;
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • the reaction time depending on the conditions used, between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 15 ° and 90 °, particularly preferably 15 to 30 0 C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur carbon
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Compounds of formula I can be further preferably obtained by reacting compounds of formula II with compounds of formula IV and a chloroformate, such as. the 4-nitrophenyl ester, reacted.
  • a chloroformate such as. the 4-nitrophenyl ester
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are the abovementioned.
  • Compounds of formula I may also preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolyzing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably 5, which instead of an H atom , which is attached to an N atom, carries an amino-protecting group, in particular those which, instead of an HN group, carry an R'-N group, in which R 'denotes an amino-protecting group, and / or those which replace the H atom a hydroxyl group 10 carry a hydroxy protecting group, for example those corresponding to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "where R" is a hydroxy protecting group.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the process
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process. It encloses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids
  • Aralkoxycarbonyl groups are Alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC
  • Carbobenzoxy 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are capable of protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other sites in the body
  • hydroxy-protecting groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical, as they depend on the desired chemical
  • hydroxy-protecting groups include i.a. Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • 2Q other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • additional inert solvent is possible, but not always necessary.
  • inert solvents are preferably suitable
  • Tetrahydrofuran or dioxane Tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF 1 halogenated carbon Hydrogen substances such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature). 10
  • the groups BOC 1 OBut and Mtr can z.
  • B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of A r dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (eg.
  • Carriers such as coal are split off.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 25 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide,
  • DMF dimethylsulfoxide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Carbon disulphide Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Esters can e.g. be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • one can acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or react with CH 3 -C ( NH) -OEt, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • an inert solvent such as dichloromethane or THF
  • a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • compositions according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases are for Example alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg, potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • Alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates eg, potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts, such as sulfate, nitrate or phosphate, and the like. and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate,
  • Methyl benzoate monohydrogen phosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is none
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • ⁇ 5 (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, Meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines,
  • Compounds of the present invention which contain basic nitrogen-containing groups can be formulated with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; DKCrC ⁇ O alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -
  • alkyl halides eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in the usual ⁇ C manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds according to the invention are prepared by bringing the free acid form with a sufficient amount of the desired base, causing the formation of the salt in the conventional manner.
  • the free acid can be passed through
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention, depending on the treated disease state, the route of administration and the age, weight and
  • Condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in 5
  • dosage unit included, to be presented.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of a 10% active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous,
  • Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s) 25.
  • compositions adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder 2 Q or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule containing the active substance component with an oral, non- toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, etc. combine.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • 0 capsules are prepared by preparing a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells therewith.
  • Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form 5 can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, sweet corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. acacia,
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar , Bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent, and compressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above and optionally with a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin, a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent , such as bentonite,
  • a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin, a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent , such as bentonite,
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer
  • Granulation can run the powder mixture through a tableting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules can be added by adding
  • ⁇ 5 be greased of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil in order to prevent sticking to the tablet. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions may be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others may also be added. 5
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof ⁇ 5 can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles administered.
  • liposomes can be made of different phospholipids, such as
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof may also be prepared using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers which are suitable for the controlled release of a drug, eg polylactic acid, polyepsilon-caprolactone,
  • Polyhydroxybutyric acid Polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy
  • compositions adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500
  • Microns administered in the manner in which snuff is absorbed, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder comprise 10 drug solutions in water or oil.
  • adapted pharmaceutical formulations encompass finely particulate dusts or mists, which can be generated by * c of various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulisers or insufflators.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection
  • formulations may be presented in single or multi-dose containers, eg, sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state such that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets. It will be understood that in addition to the above particularly mentioned ingredients, the formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per 0
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Can be given 5 days, so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of an A c compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment
  • tyrosine-kinase-related diseases include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration).
  • the present invention includes the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma,
  • Such a disease in which angiogenesis is involved is an ⁇ 5 eye disease, such as retinal vascularisation, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • Such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • 2Q suffering in a mammal which method comprises administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and Solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration
  • the use for treating or preventing inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, is also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include the proliferation of tumor cells, the pathological vascular regeneration that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the tumor
  • Eye diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like
  • inflammation psoriasis, rheumatoid arthritis and the like.
  • the compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer.
  • the present compounds inhibit tumor angiogenesis and thus affect the growth of tumors (Rak, Rak et al., Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995).
  • the angiogenesis-inhibiting properties of the present compounds of formula I are also useful in the treatment of certain forms of blindness associated with retinal neovascularization.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of certain bone pathologies such as osteosarcoma, osteoarthritis and
  • Rickets also known as oncogenic osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28: 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, p. 623-628, June 1999).
  • VEGF directly promotes osteoclastic bone resorption by KDR / Flk-1 expressed in mature osteoclasts (FEBS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000))
  • the present compounds are also useful in the treatment and prevention of conditions associated with bone resorption, such as osteoporosis and Paget's disease.
  • the compounds may be damaged by causing cerebral edema,
  • Tissue damage and ischemia-related reperfusion injury can also be used to reduce or prevent tissue damage occurring after cerebral ischemic events such as stroke (Drug News Perspect 11: 265-270 (1998) J. Clin Invest 104: 1613-1620 (1999 )).
  • the invention thus relates to the use of compounds of formula I 1 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all
  • Conditions for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role.
  • kinases selected from the group of tyrosine kinases and Raf kinases are preferred here.
  • the tyrosine kinases are TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR.
  • a medicament for the treatment of diseases which are influenced by the inhibition of TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR by the compounds according to claim 1.
  • Particularly preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of ⁇ c tumors of the squamous epithelium, the bladder, the stomach, the kidneys, of head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, the liver, the brain, the prostate , the urogenital tract, the lymphatic system, the stomach, the larynx and / or the lungs.
  • the solid tumor is further preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphocytic leukemia Q and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I for the treatment of a disease in which
  • the disease is an eye disease.
  • the invention further relates to the use for the treatment of retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related
  • the inflammatory disease is preferably selected from the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reaction.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, wherein the bone pathology from the group osteosarcoma, osteoarthritis and
  • the compounds of the formula I are suitable for the preparation of a medicament for the treatment of diseases caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, the Raf kinase
  • A-Raf is selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and RaM.
  • the non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, OQ scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases,
  • the cancerous diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer,
  • Stomach cancer pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer,
  • Breast cancer head cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gynecological Cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia.
  • the compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated.
  • other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated.
  • the antiresorptive bisphosphonates such as alendronate and risedronate, integrin blockers
  • ⁇ v ⁇ 3 antagonists used in hormone therapy conjugated estrogens such as Prempro®, Premarin® and Endometrion®; selective estrogen receptor modulators (SERMs) such as raloxifene, droloxifene, CP-336,156 (Pfizer) and lasofoxifene,
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that have the
  • Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (4-methyl) 1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1 -
  • the androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs
  • Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis Retinoic acid, ⁇ -difluoromethylmuthine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide, and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that cause cell death, primarily by direct action on cell function inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin,
  • Temozolomide Heptaplatin, Estramustine, Improsulfan-tosylate, Trofosfamide, Nimustin, Dibrospidium chloride, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulvene, Dexifosfamide, cis-Amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, Benzylguanine, Glufosfamide, GPX100,
  • Idarubicin Idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantrone, pirarubicin, pinafid,
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '''-dideshidroxydeoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N 1 N-
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-
  • BNP1350 BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, etoposide-phosphate, teniposide,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS 1 GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, Pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabic sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-
  • Tumor suppressor genes such as p53, recombinantly mediated by virus
  • Gene transfer can be delivered (see, e.g., U.S. Pat.
  • the invention further relates to the use of the compounds of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, wherein the disease is characterized by impaired angiogenesis.
  • the disease is preferably cancer.
  • the disturbed angiogenesis preferably results from a disturbed VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3 activity. Therefore, the use of the compounds of the invention for the preparation of a medicament for the
  • VEGF receptor kinase activity is determined by incorporation of radiolabelled phosphate into 4: 1 polyglutamic acid / tyrosine substrate (pEY). The phosphorylated pEY product is placed on a filter membrane
  • the intracellular tyrosine kinase domains of human KDR (Terman, BI et al Oncogene (1991) Vol. 6, pp. 1677-1683) and Flt-1 (Shibuya, M. et al., Oncogene (1990) Vol , Pp. 519-524) were cloned as glutathione-S-transferase (GST) gene fusion proteins. This was accomplished by cloning the cytoplasmic domain of KDR kinase as a read-fit merger at the carboxy-terminus of the GST gene.
  • GST glutathione-S-transferase
  • the soluble recombinant GST kinase domain fusion proteins were expressed in 30 Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invitrogen) using a baculovirus expression vector (pAcG2T, Pharmingen). lysis buffer
  • Dialysis buffer 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
  • reaction buffer 200 mM Tris, pH 7.4, 1, 0 M NaCl, 50 mM MnCl 2 , 10 mM DTT and 5 mg / ml
  • BSA Bovine Serum Albumin
  • the Sf21 cells were infected with the recombinant virus at a m.o.i. (Multiplicity of infection) from 5 virus particles / cell and grown for 48 hours at 27 ° C.
  • Method B VEGF Receptor Kinase Assay 1. Assay assay with 5 ⁇ l inhibitor or control in 50% DMSO. 10 2. Incubate with 35 ⁇ l of reaction mixture containing 5 ⁇ l 10 * reaction buffer, 5 ⁇ l 25 mM ATP / 10 ⁇ Ci [ 33 P] ATP (Amersham) and 5 ⁇ l 10 ⁇ substrate.
  • VEGF receptors mediating mitogenic growth factor responses is largely confined to vascular endothelial cells.
  • OQ can be used as an assay system to quantify the effects of KDR kinase inhibitors on the stimulation of VEGF.
  • Basis fibroblast growth factor (bFGF) with the constituent or the
  • Test compound treated The mitogenic response to VEGF or bFGF is determined by measuring the incorporation of [ 3 H] thymidine into the cell DNA.
  • Frozen HUVECs as primary culture isolates are purchased from Clonetics Corp. The cells are obtained in the endothelial growth medium (EGM; Clonetics) and in the 3rd to 7th passage for EMM; Clonetics.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • HUVEC monolayers maintained in EGM are harvested by trypsin treatment and seeded at a density of 4000 cells per 100 ⁇ l of assay medium per well in 96-well plates. The growth of the cells is stopped for 24 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • the growth stop medium is replaced with 100 ⁇ l of assay medium containing either the constituent (0.25% [v / v] DMSO) or the desired final concentration of the test compound. All determinations are carried out in triplicate. The cells are then incubated for 2 hours at 37 ° C / 5% CO 2 so that the test compounds can penetrate into the cells.
  • the cells are then incubated at 37 ° C / 5% CO 2 .
  • the medium is aspirated and the cells are washed twice with Zeilwaschmedium (400 ul / well, then 200 ul / well).
  • the washed, adherent cells are then solubilized by adding cell lysis solution (100 ⁇ l / well) and heating at 37 ° C for 30 minutes.
  • the cell lysates are transferred to 7 ml glass scintillation vials containing 150 ⁇ l of water.
  • the scintillation cocktail (5 ml / tube) is added and the radioactivity associated with the cells is determined by liquid scintillation spectroscopy.
  • the compounds of the formula I are VEGF inhibitors and are therefore suitable for the inhibition of angiogenesis, as in the treatment of ocular diseases, eg diabetic retinopathy, and for the treatment of carcinomas, eg solid tumors.
  • the present compounds inhibit VEGF-stimulated mitogenesis of cultured human vascular endothelial cells with HK50 values of 0.01-5.0 ⁇ M.
  • These compounds are compared to related tyrosine kinases (eg, FGFR1 and Src family; for the relationship between Src kinases and VEGFR kinases, see Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, p.915-924, December 1999) selectively.
  • the 77E-2 tests can eg analogous to that described in WO 02/44156 e methods are performed.
  • the assay determines the inhibitory activity of the substances to be tested in the phosphorylation of the substrate poly (Glu, Tyr) by Tie-2 kinase in the presence of radioactive 33 P-ATP.
  • the phosphorylated substrate poly Glu, Tyr
  • Substrate binds to the surface of a 0 during the incubation period
  • Flash microtitre plate After removal of the reaction mixture is washed several times and then measured the radioactivity on the surface of the microtiter plate. An inhibitory effect of the substances to be measured results in a lower radioactivity compared to an undisturbed enzymatic reaction.
  • “usual work-up” means: add water if necessary, adjust to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extract with ethyl acetate or dichloromethane, separate, dry the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • reaction solution is allowed to cool to room temperature. Thereafter, the mixture is evaporated.
  • crude mixture "1c” is treated for 3 hours with 60 ml of 2N HCl in dioxane. The mixture is filtered off with suction and washed well with dioxane and
  • reaction solution is concentrated by rotary evaporation and the residue is treated with ethyl acetate. It is washed successively with water, 1N NaOH and conc. NaCl solution washed. The organic phases are dried and concentrated. This gives 670 mg of crude material, which is purified by means of flash chromatography (dichloromethane / methanol 9: 1). This gives 290 mg of 1- [4- (6-amino-purin-9-yl) -phenyl] -3- [2- (1-tert-butyl-oxycarbonyl-pyrrolidin-3-yloxy) -5-trifluoromethyl- phenyl] -urea ("1e”),
  • Plasticizer A: 98H2O, 2CH3CN, 0.1% TFA
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I), whereon R1, R2, R3, R4 and X have the meanings cited in claim 1, are inhibitors of tyrosine kinases, in particular TIE-2, and the Raf-kinases and can be also be used for treating tumours.

Description

PURINDERIVATE ALS INHIBITOREN VON REZEPTOR-TYROSINKINASE-AKTIVITÄT Purine derivatives as inhibitors of receptor-tyrosine kinase activity
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
55
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
1010
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung vonThe present invention relates to compounds and the use of
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutischeCompounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular of the tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases, also pharmaceutical
15 Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die15 compositions containing these compounds, and the
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.Use of the compounds for the treatment of kinase-related diseases.
20 Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung vonMore specifically, the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of the tyrosine kinases, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of
?/_ tyrosinkinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neuro- ? / _ Tyrosine kinase diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor formation, growth and propagation, arteriosclerosis, ocular diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularisation and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neuro-
30 degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) 35 und dergleichen bei Säugetieren. Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enyzmen mit mindestens 400 Mitgliedern, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats (gamma-Phosphat) auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosin- kinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substratphos- phorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genauen Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei derDegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing, graft rejection, metabolic and immune system disorders, including autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and blood vessel diseases, as well as instability and permeability (35) and the like in mammals. Tyrosine kinases are a class of enzymes with at least 400 members that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate (gamma-phosphate) to tyrosine residues on protein substrates. It is assumed that tyrosine kinases play an important role in signal transduction in different cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, it has been shown that the tyrosine kinases are important factors in the
10 Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen. Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zyto- solische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intra-10 cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation. The tyrosine kinases can be classified into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases. The receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular
^ 5 zellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen, (siehe Reviews von Schlessinger und Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) und 1-20 (1992)). Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Transmembranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So^ 5 cellular part, while the tyrosine kinases are exclusively intracellular, (see reviews by Schlessinger and Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) and 1-20 (1992)). The receptor tyrosine kinases consist of a multiplicity of transmembrane receptors with different biological activity. So
20 wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel-Wachs-In 20, approximately 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases were identified. A tyrosine kinase subfamily named HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4. The ligands of this receptor subfamily include the epithelial wax
25 tumsfaktor, TGF-α, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF- Unterfamilie beinhaltet den PDGF-α- and -ß-Rezeptor, CSFIR, c-kit und25, TGF-α, amphiregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin. The insulin subfamily, which includes INS-R, IGF-IR and IR-R, represents another subfamily of these receptor tyrosine kinases. The PDGF subfamily includes the PDGF-α and -ß receptor, CSFIR, c- kit and
O0 FLK-II. Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsert- domänenrezeptor (KDR), der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1), der fötalen Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) besteht. Die PDGF- und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten gemeinsam diskutiert. FürO 0 FLK-II. In addition, there is the FLK family consisting of kinase single domain receptor (KDR), fetal liver kinase-1 (FLK-1), fetal liver kinase-4 (FLK-4) and fms-tyrosine kinase-1 (flt-1 ) consists. The PDGF and FLK families are commonly discussed together because of the similarities between the two groups. For
35 eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Zu den RTKs (Rezeptor-Tyrosin-Kinasen) gehören auch TIE2 und seineFor a detailed discussion of the receptor tyrosine kinases, see the work of Plowman et al., DN & P 7 (6): 334-339, 1994, which is hereby incorporated by reference. The RTKs (receptor tyrosine kinases) also include TIE2 and its
Liganden Angiopoietin 1 und 2. Es werden mittlerweile immer mehr 5Ligands angiopoietin 1 and 2. There are now more and more 5
Homologe dieser Liganden gefunden, deren Wirkung im Einzelnen noch nicht klar nachgewiesen wurde. Als Homologes von TIE2 ist TIE1 bekannt. Die TIE RTKs werden selektiv auf Endothelzellen exprimiert und finden ihre Aufgabe bei Prozessen der Angiogenese und Maturierung derHomologues of these ligands found, the effect of which has not yet been clearly demonstrated. TIE1 is known as a homologue of TIE2. The TIE RTKs are selectively expressed on endothelial cells and find their function in processes of angiogenesis and maturation of the
10 Blutgefäße. Dadurch können sie insbesondere bei Erkrankungen des Gefäßsystems und bei Pathologien, in denen Gefäße genutzt oder gar umgebildet werden, ein wertvolles Ziel sein. Ausser der Verhinderung der Gefäßneubildung und Maturierung kann auch die Stimulation von10 blood vessels. As a result, they can be a valuable target, in particular in diseases of the vascular system and in pathologies in which vessels are used or even reshaped. Besides the prevention of neovascularization and maturation, the stimulation of
■j e Gefäßneubildung ein wertvolles Ziel für Wirkstoffe sein. Bezug genommen wird auf Übersichtsarbeiten zur Angiogenese, Tumorentwicklung und Kinase Signalgebung von G. Breier Placenta (2000) 21 , Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15■ each neovascularization is a valuable target for drugs. Reference is made to reviews of angiogenesis, tumor development and kinase signaling by G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15
F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256 (1997)F. Bussolino et al. TIBS 22, 251-256 (1997)
2020
G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003)G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003)
P. Blume-Jensen & . Hunter Nature 411 , 355-365 (2001)P. Blume-Jensen &. Hunter Nature 411, 355-365 (2001)
M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002)M. Ramsauer & P. D ' Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002)
S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003)S. Tsigkos et al. Expert Opinion. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003)
2525
Beispiele für Kinase-Inhibitoren, die bereits in der Krebstherapie getestet werden, können LK. Shawyer et al. Cancer Cell 1 , 117-123(2002) und D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery &Examples of kinase inhibitors that are already being tested in cancer therapy may be LK. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123 (2002) and D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery &
O0 Development 5, 701-712 (2002) entnommen werden. O0 Development 5, 701-712 (2002).
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes/Fps, Fak,The cytosolic tyrosine kinases also consist of a plurality of subfamilies, including Src, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes / Fps, Fak,
Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedeneJak, Ack, and LIMK. Each of these subfamilies is further into different
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Rezeptoren unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu verschiedenen Leidenszuständen führen, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyper- immunreaktionen, beteiligt.Divided receptors. For example, the Src subfamily is one of the largest subfamilies. It includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr and Yrk. The Src enzyme subfamily has been implicated in oncogenesis. For a more detailed discussion of the cytosolic tyrosine kinases, see the work of Bolen Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), which is hereby incorporated by reference. Both the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways leading to various conditions of suffering, including cancer, psoriasis, and hyperimmune reactions.
10 Es wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren eine Rolle bei den Angiogenese spielen, obwohl einige die Angiogenese indirekt fördern könnten (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). EineIt has been suggested that various receptor tyrosine kinases, as well as the growth factors that bind them, play a role in angiogenesis, although some might indirectly promote angiogenesis (Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995). A
,, c dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fötale Leberkinase 1 , auch FLK-1 genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase-insert- domänenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung Gefäß- endothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF hochaffin bindet. Schließlich wurde die Maus-Version dieses,, c of these receptor tyrosine kinases is the fetal liver kinase 1, also called FLK-1. The human analog of FLK-1 is the kinase-insert domain-containing receptor KDR, also known as vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2, because it binds VEGF with high affinity. Finally, the mouse version was this
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Rezeptors auch ebenfalls NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-Receptor also called NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1): 11-
15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Ligand-Rezeptor-Paar dar, das eine wesentliche Rolle bei der Proliferation der Gefäßendothelzellen und der Bildung und Sprossung der Blutgefäße, die als Vaskulogenese bzw.15, 1993). VEGF and KDR constitute a ligand-receptor pair that play an essential role in the proliferation of vascular endothelial cells and the formation and budding of the blood vessels, which are called vasculogenesis or
25 Angiogenese bezeichnet werden, spielt.25 angiogenesis are called plays.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßig starke Aktivität des Gefäß- endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsbum und D'Amore,Angiogenesis is characterized by an excessively high activity of vascular endothelial growth factor (VEGF). The VEGF actually consists of a family of ligands (Klagsbum and D'Amore,
30 Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Der VEGF bindet den hochaffinen transmembranösen Tyrosinkinaserezepzor KDR und die verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder Gefäßendotheizellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus 30 Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996). The VEGF binds the high-affinity transmembrane tyrosine kinase receptor KDR and the related fms tyrosine kinase-1, also known as Flt-1 or vascular endothelial cell growth factor receptor 1 (VEGFR-1). Out
Zellkultur- und Gen- Knockout-Versuchen geht hervor, dass jederCell culture and gene knockout experiments indicate that everyone
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Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. Der KDR führt die mitogene Funktion des VEGF herbei, während Flt-1 nichtmitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhäsion in Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich 5 wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum von der antiangiogenen Wirkung der VEGF-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et al., Nature 362, S. 841- 844, 1993).Receptor contributes to different aspects of angiogenesis. Of the KDR induces the mitogenic function of VEGF, while Flt-1 appears to modulate non-mitogenic functions, such as those associated with cell adhesion. Inhibition of KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity. In fact, it has been shown that tumor growth is affected by the antiangiogenic effect of the VEGF receptor antagonists (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993).
Drei PTK (Protein-Tyrosinkinase)-Rezeptoren für VEGFR sind identifiziert 10 worden : VEGFR-1 (Flt-1 ); VEGRF-2 (Flk-1 oder KDR) und VEGFR-3 (FIt- 4). Von besonderem Interesse ist VEGFR-2.Three PTK (protein tyrosine kinase) receptors for VEGFR have been identified: VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 or KDR) and VEGFR-3 (FIt-4). Of particular interest is VEGFR-2.
Feste Tumore können daher mit Tyrosinkinasehemmem behandelt Λ c werden, da diese Tumore für die Bildung der zur Unterstützung ihresSolid tumors can therefore be treated with Tyrosinkinasehemmem Λ be c, since these tumors to form the support of her
Wachstums erforderlichen Blutgefäße auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. ZuGrowth required blood vessels rely on angiogenesis. These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma. To
20 weiteren Beispielen zählen Karzinome, bei denen eine Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zählen Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser Tyrosinkinasen eignen sich daher zurAnother 20 examples include cancers in which overexpression or activation of Raf activating oncogenes (e.g., K-ras, erb-B) is observed. These carcinomas include pancreatic and breast carcinoma. Inhibitors of these tyrosine kinases are therefore suitable for
25 Vorbeugung und Behandlung von proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind.Prevention and treatment of proliferative diseases caused by these enzymes.
Die angiogene Aktivität des VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. Der VEGF ist für die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nähe derThe angiogenic activity of VEGF is not limited to tumors. The VEGF is for those with diabetic retinopathy in or near the
O0 Retina produzierte angiogene Aktivität verantwortlich. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zu geschwächter Sehkraft und schließlich Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im Auge werden durch Leiden wie Netzhautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem pO2-Spiegel bei der Maus, die zu Gefäßneubildung führen, erhöht. O0 retina produced angiogenic activity responsible. This vascular growth in the retina leads to weakened eyesight and eventually blindness. Eye VEGF mRNA and protein levels are increased by conditions such as retinal vein occlusion in primates and reduced murine pO 2 levels leading to neovascularization.
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Intraokular injizierte monoklonale Anti-VEGF-Antikörper, oder VEGF-Intraocularly injected monoclonal anti-VEGF antibodies, or VEGF
Rezeptor-Immunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten- als auch im Nagetiermodell die Gefäßneubildung im Auge. Unabhängig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des Augen-VEGF zur Behandlung dieserReceptor-immunoconjugates inhibit both in primate and in the Rodent model the neovascularization in the eye. Regardless of the reason for induction of VEGF in human diabetic retinopathy, inhibition of ocular VEGF is useful in treating this
Krankheit. 5Illness. 5
Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhöht. Der VEGF wird außerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53- Mutante (die alle bei der Bekämpfung von Krebs von Bedeutung sind)VEGF expression is also greatly increased in hypoxic regions of animal and human tumors adjacent to necrosis zones. The VEGF is further enhanced by the expression of the oncogenes ras, raf, src and p53 mutant (all of which are important in the fight against cancer)
10 hinaufreguliert. Monoklonale Anti-VEGF-Antikörper hemmen bei der10 upregulated. Monoclonal anti-VEGF antibodies inhibit in the
Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Obwohl die gleichen Tumorzellen in Kultur weiterhin VEGF exprimieren, verringern die Antikörper ihre Zellteilungsrate nicht. So wirkt der aus Tumoren stammendeNaked mouse the growth of human tumors. Although the same tumor cells continue to express VEGF in culture, the antibodies do not decrease their cell division rate. This is how the tumor originates
Λ c VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF trägt daher in vivo dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefäß- endothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivität die Angiogenese fördert. Diese monoklonalen Antikörper hemmen auch das Wachstum von typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen beiΛ c VEGF not as an autocrine mitogenic factor. The VEGF, therefore, contributes to tumor growth in vivo by promoting angiogenesis through its paracrine vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity. These monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less highly vascularized human colon carcinomas
20 thymuslosen Mäusen und verringern die Anzahl der aus inokulierten Zellen entstehenden Tumore.20 thymuslosen mice and reduce the number of tumors arising from inoculated cells.
Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1 , Flt-1 , dem zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomänen, jedochExpression of a VEGF-binding construct of Flk-1, Flt-1, to remove cytoplasmic tyrosine kinase domains, however
25 unter Beibehaltung eines Membranankers, verkürzten Maus-KDR- Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit trans-While retaining a membrane anchor, truncated mouse KDR receptor homolog, in virus virtually stops the growth of a transplantable glioblastoma in the mouse, presumably due to the dominant-negative mechanism of heterodimer formation with trans-
2Q membranösen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen, die in der Nacktmaus üblicherweise in Form von festen Tumoren wachsen, bilden bei Knock-out aller beider VEGF-AIIeIe keine nachweisbaren Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolle des VEGF beim2Q membranous endothelial cell VEGF receptors. Embryo stem cells, which usually grow in the nude mouse in the form of solid tumors, do not form detectable tumors upon knock-out of both VEGF-AIIeIe. From these data together the role of VEGF goes down
Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von KDR bzw. Flt-1 ist anGrowth of solid tumors. The inhibition of KDR or Flt-1 is on
35 der pathologischen Angiogenese beteiligt, und diese Rezeptoren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiogenese einen Teil der Gesamtpathologie, z.B. Entzündung, diabetische Retina-Vaskulari- sierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (Weidner et al., N.35 involved in pathological angiogenesis, and these receptors are useful in the treatment of diseases in which angiogenesis is a part total pathology, eg, inflammation, diabetic retinal vascularization, as well as various forms of cancer, since it is known that tumor growth is angiogenesis-dependent (Weidner et al., N.B.
Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991). 5Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991). 5
Bei Angiopoietin 1 (Ang1 ), einem Liganden für die endothelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen angio- genen Faktor (Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al, Mol.Angiopoietin 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific receptor tyrosine kinase TIE-2, is a novel angiogenic factor (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169, Partanen et al, Mol.
10 Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521 ,073; 5,879,672;10 Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); U.S. Patent No. 5,521,073; 5,879,672;
5,877,020; und 6,030,831). Das Akronym TIE steht für „Tyrosinkinase mit Ig- und EGF-Homologiedomänen". TIE wird zur Identifizierung einer Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschließlich in5,877,020; and 6,030,831). The acronym TIE stands for "tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains." TIE is used to identify a class of receptor tyrosine kinases that are exclusively expressed in
A c Gefäßendothelzellen und frühen hämopoietischen Zellen exprimiert werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhandensein einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)- ähnlichen Domäne charakterisiert, die aus extrazellulären Faltungseinheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen zwischen den KettenA c vascular endothelial cells and early hemopoietic cells are expressed. TIE receptor kinases are typically characterized by the presence of an EGF-like domain and an immunoglobulin (IG) -like domain, which consists of extracellular folding units linked by disulfide bonds between the chains
20 stabilisiert sind, besteht (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol.,20 are stabilized (Partanen et al Curr Topics Microbiol Immunol.
1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion während der frühen Stadien in der Gefäßentwicklung ausübt, wirken Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 während der späteren Stadien in der Gefäßentwicklung, 25 d.h. während der Gefäßumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung eines Gefäßlumens) und Reifung (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93:661- 664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171- 1180 (1996)).1999, 237: 159-172). In contrast to VEGF, which exerts its function during the early stages of vascular development, Ang1 and its receptor TIE-2 act during later stages in vascular development, i.e., 25%. during vessel remodeling (remodeling refers to the formation of a vessel lumen) and maturation (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, KG, Circ.Res., 1998, 83 (3): 342-3; Suri et al, Cell 87, 1171-1180 (1996)).
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Demzufolge würde man erwarten, daß eine Hemmung von TIE-2 dieAccordingly, one would expect inhibition of TIE-2 to be the inhibitor of TIE-2 inhibition
Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen Gefäßsystems und dadurch den Angiogeneseprozeß unterbrechen sollte.Reshaping and maturation of a new vascular system initiated by angiogenesis and thereby disrupting the angiogenesis process.
Weiterhin würde eine Hemmung an der Kinasedomäne-Bindungsstelle vonFurthermore, inhibition at the kinase domain binding site of
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VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man annehmen, daß die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die Tumor- angiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumorwachstum zu verlangsamen oder vollständig zu beseitigen. Dementsprechend könnte man eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener Angiogenese einhergehenden Erkrankungen bereitstellen.VEGFR-2 block the phosphorylation of tyrosine residues and serve to interrupt the initiation of angiogenesis. Therefore one may suppose that inhibition of TIE-2 and / or VEGFR-2 should prevent tumor angiogenesis and serve to slow or completely eliminate tumor growth. Accordingly, one could provide for treatment of cancer and other diseases associated with inappropriate angiogenesis.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der TIE-2 zur Vorbeugung und/oder Behand- lung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahl- ungen wiederherzustellen.The present invention is directed to methods for the regulation, modulation or inhibition of TIE-2 for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired TIE-2 activity. In particular, the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer. Furthermore, the compounds of formula I can be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zurFurthermore, the compounds of formula I for isolation and to
Untersuchung der Aktivität oder Expression von TIE-2 verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität.Examination of the activity or expression of TIE-2 can be used. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or impaired TIE-2 activity.
Die vorliegende Erfindung richtet sich weiterhin auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung des VEGFR-2 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-2-Aktivität.The present invention is further directed to methods of regulating, modulating or inhibiting VEGFR-2 for the prevention and / or treatment of disorders associated with unregulated or impaired VEGFR-2 activity.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren von Raf-Kinasen.The present invention furthermore relates to the compounds of the formula I as inhibitors of Raf kinases.
Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess für die Regulation von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folglich die Aktivität spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn extrazelluläre Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein- Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im p21ras/raf-Weg propagiert werden.Protein phosphorylation is a fundamental process for the regulation of cellular functions. The coordinated action of both protein kinases as well as phosphatases controls the levels of phosphorylation and consequently the activity of specific target proteins. One of the predominant roles of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and amplified by a cascade of protein phosphorylation and dephosphorylation events, e.g. B. propagated in p21 ras / raf way.
Das p21ras-Gen wurde als ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten- Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden charakteristische Mutationen im zellulären Ras-Gen (c-Ras) mit vielen verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen, wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.The p21 ras gene was discovered as an oncogene of Harvey and Kirsten rat sarcoma viruses (H-Ras and K-Ras, respectively). In humans, characteristic mutations in the cellular Ras gene (c-Ras) have been implicated in many different types of cancer. Of these mutant alleles constitutively active Ras, they have been shown to transform cells, such as the murine cell line NIH 3T3, into culture.
Das p21ras-Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwicklung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humaner Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem.,The p21 ras oncogene is an important contributory factor in the development and progression of human solid carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al (1994) Ann. Rep. Med. Chem.
29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signal- transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83).29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In its normal, non-mutated form, the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Biochem., 19, 279-83). ,
Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP- gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivität und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abge- schwächt, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale anBiochemically, Ras is a guanine nucleotide binding protein, and cycling between a GTP-bound activated and a GDP-bound quiescent form is strictly controlled by Ras-endogenous GTPase activity and other regulatory proteins. The Ras gene product binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP. Ras is active in the GTP-bound state. In Ras mutants in cancer cells, endogenous GTPase activity is attenuated, and thus the protein indicates constitutive growth signals
„Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab. Dies führt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das Ras-Proto-Onkogen benötigt ein funktionell intaktes C-Raf-1 -Protoonkogen, um in höheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht- Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungssignale zu transduzieren.Downstream effectors such as the enzyme Raf kinase. This leads to the cancerous growth of the cells carrying these mutants (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). The Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene to transduce growth and differentiation signals initiated by receptor and non-receptor tyrosine kinases in higher eukaryotes.
Aktiviertes Ras ist für die Aktivierung des C-Raf-1 -Proto-Onkogens not- 10 wendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein-Activated Ras is necessary for activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, and the biochemical steps by which Ras releases the Raf-1 protein
(Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivie- Λ c renden Antikörpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression dominanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK), dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen zum normalen Wachstumsphänotyp führt, siehe: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) und zur Besprechung Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.(Ser / Thr) kinase activated, but are now well characterized. It has been shown that inhibiting the effect of active Ras by inhibiting the Raf kinase pathway by administering inducible antibodies against Raf kinase or by coexpression of dominant negative Raf kinase or dominant negative MEK (MAPKK), the Substrate of the Raf kinase, leads to the reversion of transformed cells to the normal growth phenotype, see: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J. Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) and for discussion Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
Auf ähnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense- 25 Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachstums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).Similarly, inhibition of Raf kinase (by antisense oligodeoxynucleotides) in vitro and in vivo has been correlated with the inhibition of growth of a variety of human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668 -75).
2Q Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, E. P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer-Verlag 166:129-139).2 Q Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a variety of cell systems (Rapp, UR, et al., (1988) The Oncogene Handbook; T. Curran, EP Reddy and A Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers, The Netherlands, pp. 213-253; Rapp, UR, et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, UR, et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter and Melchers (ed.), Berlin, Springer-Verlag 166: 129-139).
Drei Isozyme wurden charakterisiert:Three isozymes were characterized:
C-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009- 1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), und B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene:1775). Diese Enzyme unterscheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in allen Organen und in allen Zelllinien, die untersucht wurden, exprimiert, und A- und B-Raf werden in Urogenital- bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S. M. (1990) Oncogene 5:345-351).C-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14: 1009-1015). A-Raf (Beck, TW, et al., (1987) Nucleic Acids Res. 15: 595-609), and B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8: 2651 -2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775). These enzymes differ by their expression in different tissues. Raf-1 is expressed in all organs and in all cell lines that have been screened, and A and B Raf are expressed in urogenital and brain tissues, respectively (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5: 345-351).
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie können die maligne Transformation von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veränderten Formen exprimiert werden. Genetische Veränderungen, die zu onkogener Aktivierung führen, erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Interferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomäne des Proteins (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K- Vogt (Hrsg.) JapanRaf genes are proto-oncogenes: they can initiate malignant transformation of cells when expressed in specifically altered forms. Genetic alterations leading to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512 Rapp, UR, et al., (1987), Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and P. K-Vogt (ed.) Japan
Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von Escherichia coli präparierten Raf-Proteins führt zu morphologischer Trans- formation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833).Scientific Press, Tokyo). Microinjection into NIH 3T3 cells of oncogenically activated but not wild-type versions of the Raf protein prepared with expression vectors of Escherichia coli leads to morphological transformation and stimulates DNA synthesis (Rapp, UR, et al. (1987) in Oncogenes Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and PK Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, MR, et al. (1990) Mol. Cell. Biol 10: 3828-3833).
Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellulärer Aktivator des Zellwachstums. Raf-1 -Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat für den „Downstream"- Effektor der Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachstumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellulärer Ras-Aktivität aufgrund einer zellulären Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikro- injektion von Anti-Ras-Antikörpern resultiert (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, EP. Reddy und A. Skalka (Hrsg.), Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M. R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).Thus, activated Raf-1 is an intracellular activator of cell growth. Raf-1 protein serine kinase is a candidate for "downstream" Effector of mitogen signal transduction, as Raf oncogenes encounter the growth arrest resulting from a blockade of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras-revertant cells) or microinjection of anti-Ras antibodies (Rapp, UR, et al (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, EP, Reddy and A. Skalka (eds), Elsevier Science Publishers, The Netherlands, pp. 213-253, Smith, MR, et al., (1986) Nature (London ) 320: 540-543).
Die C-Raf-Funktion ist für die Transformation durch eine Reihe verschiedener Membran-gebundener Onkogene und für die Wachstumsstimulation durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M. R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1-Protein-Serin-Kinase-Aktivität wird durch Mitogene über die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D. K., et al. (1989) Cell 58:648-657), welche auch die subzelluläre Verteilung bewirkt (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Zu Raf-1 -aktivierendenThe C-Raf function is required for transformation through a variety of membrane-bound oncogenes and for growth stimulation by serogens contained in sera (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543). Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, DK, et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects subcellular distribution (Olah, Z., et (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184
Wachstumsfaktoren zählen der aus Thrombozyten stammende Wachs- tumsfaktor (PDGF) (Morrison, D. K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei.Growth factors include platelet-derived growth factor (PDGF) (Morrison, D.K., et al., (1988) Proc. Natl. Acad.
USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), lnterleukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227) und lnterleukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carroll, M. P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812- 1 9817>-USA 85: 8855-8859), the colony stimulating factor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9: 3649-3657), insulin (Blackshear, PJ, et al. (1990) J. Biol Chem. 265: 12115-12118), epidermal growth factor (EGF) (Morrison, RK, et al., (1988) Proc Natl Acad., USA 85: 8855-8859), interleukin-2 (Turner, BC et al., (1991) Proc. Natl. Acad., U.S.A. 88: 1227) and interleukin-3 and the granulocyte-macrophage colony stimulating factor (Carroll, MP, et al., (1990) J. Biol 265: 19812- 1 9817 > -
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient aktivierte Raf-1 -Protein-Serin-Kinase in den perinukleären Bereich und denAfter mitogen treatment of cells, the transiently activated Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear area and the
Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al.Nucleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, U.R., et al.
(1988) CoId Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verändert (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339- 374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858;(1988) CoId Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184). Cells containing activated Raf are altered in their gene expression pattern (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 339-374) and Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promoters in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264 : 20855 to 20858;
Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhängige Wege für die RaM -Aktivierung durch extrazelluläre Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet, und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black- shear, PJ. , et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859; Siegel, J. N., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1 -Protein- Phosphorylierung. Raf-1 -Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase-There are at least two independent pathways for extracellular mitogen RaM activation: one involving protein kinase C (KC) and a second initiated by protein tyrosine kinases (Blackschear, PJ, et al. 1990) J. Biol. Chem. 265: 12131-12134; Kovacina, KS, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118; Morrison, DK, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. U.S.A. 85: 8855-8859; Siegel, JN, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 18472-18480; Turner, BC, et al. (1991) Proc. Natl. Acad USA 88: 1227). In any case, activation involves Raf-1 protein phosphorylation. Raf-1 phosphorylation may be a consequence of a kinase
Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird, oder kann vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durchMay be cascade amplified by autophosphorylation, or may be completely induced by autophosphorylation
Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die Raf-1 -Regulatordomäne, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).Binding of a putative activation ligand to the Raf-1 regulator domain, analogously to PKC activation by diacylglycerol, is initiated (Nishizuka, Y. (1986) Science 233: 305-312).
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung vonOne of the major mechanisms by which cell regulation is effected is through the transduction of extracellular signals across the membrane, which in turn modulate biochemical pathways in the cell. Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, ultimately resulting in a cellular response. These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as evidenced by the presence of many protein kinases as well as phosphatases. Phosphorylation of
Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess inProteins occur predominantly in serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore classified according to their specificity of the phosphorylation site, ie serine / threonine kinases and tyrosine kinases. Since phosphorylation is such a widespread process in
Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieserCells and cell phenotypes are largely dependent on the activity of these
Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zurIt is currently believed that a number of disease states and / or diseases are due to either aberrant activation or functional mutations in the molecular components of kinase cascades. Consequently, the characterization of these proteins and compounds used in the
Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).Considerable attention has been paid to modulation of their activity (for review see: Weinstein-Oppenheimer et al., Pharm. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.The synthesis of small compounds that specifically inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of tyrosine kinases and / or Raf kinases is therefore desirable and an object of the present invention.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It has been found that the compounds according to the invention and their salts possess very valuable pharmacological properties with good compatibility.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der Tyrosinkinase. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein „Downstream"- Effektor von p21ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die human- oder veterinärmedizinische Anwendung als nützlich, wenn Inhibition des Raf-Kinase-Weges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durchIn particular, they show inhibitory properties of tyrosine kinase. It has furthermore been found that the compounds according to the invention are inhibitors of the enzyme Raf kinase. Since the enzyme is a downstream effector of p21 ras , the inhibitors in pharmaceutical compositions prove useful for human or veterinary use when inhibition of the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or through
Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. DieRaf kinase mediated cancerous cell growth, is indicated. The
Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung solider Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der Ras-Protein-Signal- transduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase, anspricht. Dementsprechend wird die erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krankheiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt werden, besonders Krebs, einschließlich solider Karzinome, wie zum BeispielCompounds are particularly useful in the treatment of solid Carcinomas in humans and animals, eg. As murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal transduction cascade and therefore responds to the treatment by interrupting the cascade, ie by inhibiting the Raf kinase. Accordingly, the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for the treatment of diseases mediated by the Raf kinase pathway, especially cancer, including solid carcinomas such as, for example
10 Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom), pathologische Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sindCarcinomas (eg, the lungs, pancreas, thyroid, urinary bladder, or colon), myeloid diseases (eg, myeloid leukemia), or adenomas (eg, villous colon adenoma), pathological angiogenesis, and metastatic cell migration. The connections are
A c ferner nützlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs- abhängigen chronischen Entzündung (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierte Immunschwäche (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-A c is also useful in the treatment of complement activation-dependent chronic inflammation (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24: 191-199) and immunodeficiency induced by HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus type 1) (Popik et al (1998) J Virol, 72: 6406-
6413). 206413). 20
Es wurde überraschend gefunden, daßs die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Signalwegen, besonders mit den hierin beschriebenen Signalwegen und bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagierenIt has surprisingly been found that the compounds of the invention interact with signaling pathways, particularly the signaling pathways described herein, and preferably the Raf kinase signaling pathway
25 können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die25 can. The compounds of the invention preferably exhibit beneficial biological activity which is readily detectable in enzyme-based assays, for example assays as described herein. In such enzyme-based assays, and show the
OQ erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC5o-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.O Q compounds of the invention preferably has an inhibiting effect, which usually by IC 5 o values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably will be documented in the nanomolar range.
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Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedeneAs discussed herein, these signaling pathways are various
Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind.Diseases relevant. Accordingly, the invention Compounds useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are dependent on said signaling pathways by interaction with one or more of said signaling pathways.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße 5The subject of the present invention are therefore inventive 5
Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des Raf-Kinase-Weges. EinCompounds as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the signaling pathways described herein. Preferred subject of the invention are therefore compounds of the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the Raf kinase pathway. One
10 bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der Raf-Kinase. Ein noch bevorzugterer Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren,10 preferred subject of the invention are therefore compounds of the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of Raf kinase. A more preferred object of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors,
^5 bevorzugt als Inhibitoren einer oder mehrerer Raf-Kinasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und C-Raf-1. Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren von C-Raf-1. 20^ 5 is preferred as inhibitors of one or more Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1. A particularly preferred subject matter of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of C-Raf-1. 20
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschrie-Another object of the present invention is the use of one or more compounds of the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the described here
25 benen Erkrankungen, die durch Raf-Kinasen veruracht, vermittelt und/oder propagiert werden und insbesondere Erkrankungen, die durch Raf- Kinasen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A-Raf, B-Raf and C- Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gewöhnlich25 include diseases caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, and in particular mediated diseases caused by Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1, and / or propagated. Usually
3Q werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten, 3 Q, the diseases discussed here are divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases. Psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostate hyperplasia, immunological diseases,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nichtAutoimmune diseases and immunodeficiency diseases as not
35 krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immun- Schwächekrankheiten gewöhnlich als nicht hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs,Cancer-like diseases, of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and immune Weak diseases are usually considered to be non-hyperproliferative disorders. Brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer,
Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs,Pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer,
Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich als hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum und insbesondere durch Raf-Kinase vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittel- Wirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabrei- chung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einenHead cancer, cervical cancer, oesophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia, and acute leukemia are referred to as cancerous diseases, all of which are commonly considered to be hyperproliferative disorders. In particular, cancerous cell growth and in particular Raf kinase mediated cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention. The present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method for the treatment of the diseases mentioned comprises the administration of one or more compounds according to the invention to a person
Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.Patients in need of such administration.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferativeIt can be shown that the compounds of the invention in a xenograft tumor model an in vivo antiproliferative
Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zurHave effect. The compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease
Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf dieInhibition of graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc. The present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes. As used herein, the term "treating" is used as reference to both
Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehenderDisease prevention as well as pre-existing treatment
Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. AlsSuffering used. Prevention of proliferation is by Administration of the compounds of the invention prior to the development of the obvious disease, e.g. To prevent tumor growth, prevent metastatic growth, reduce cardiovascular surgery-related restenosis, etc. When
Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernderAlternatively, the compounds for treatment become more permanent
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.Diseases used by stabilization or improvement of the clinical symptoms of the patient.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.The host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhn- lieh zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während dieThe susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted. The dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesired cell population in the target tissue, while the
Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.Viability of the patient is maintained. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can continue until substantially no more unwanted cells are detected in the body.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White etTo identify a signal transduction pathway and to detect interactions between different signal transduction pathways, appropriate models or model systems have been developed by various scientists, e.g. Cell culture models (e.g., Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (e.g., White et
10 al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen10 al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). To determine particular levels in the signal transduction cascade, interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). The invention
.J5 Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden..J 5 compounds can be used in the mentioned in this application clinical diseases as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or.
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Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannteThe measurement of kinase activity is well known to those skilled in the art
Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur 25 beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).Technology. Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates, e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pp. 333-338) or the myelin basic protein are described in literature 25 (eg, Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J Biol. Chem. 267, page 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- 30 Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- Q/- düng ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.Various assay systems are available for the identification of kinase inhibitors. In the Scintillation Proximity Assay (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) and the FlashPlate assay, the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate is measured with γATP. In the presence of an inhibitory compound Q / - fertil is detectable no or decreased radioactive signal.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).Furthermore, the Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy transfer (HTR-FRET) and fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veröffentlichung, Manuskript BJ20020786).Other non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK). The phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem J., just prior to publication, manuscript BJ20020786).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.There are many diseases associated with deregulation of cell proliferation and cell death (apoptosis). The ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions. The compounds of the present invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel results in limited blood flow to that vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions. Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als p38 Kinase- Inhibitoren. Heteroarylhamstoffe, die p38 Kinase inhibieren sind in der WO 02/85859, WO 02/85857 WO99/32111 beschrieben. STAND DER TECHNIKThe compounds according to the invention are also suitable as p38 kinase inhibitors. Heteroarylureas which inhibit p38 kinase are described in WO 02/85859, WO 02/85857, WO99 / 32111. STATE OF THE ART
Andere heterocyclische Harnstoffderivate kennt man aus WO 2003/68228.Other heterocyclic urea derivatives are known from WO 2003/68228.
Andere Diarylharnstoffe sind in WO 00/42012, WO 02/062763 und WOOther diaryl ureas are described in WO 00/42012, WO 02/062763 and WO
02/44156 beschrieben.02/44156.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IThe invention relates to compounds of the formula I.
worin X OH oder NH2, wherein X is OH or NH 2 ,
R1 H oder A,R 1 is H or A,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, OH, OA oder CN,R 2 , R 3 are each independently H, A, Hal, OH, OA or CN,
R4 Ar oder Het1, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H oder A1 R 4 Ar or Het 1 , R 5 , R 6 are each independently H or A 1
Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, NO2, NR5R6, CONR5R6, COOH, COOA, CN, CHO, COA, Phenyl, (CH2)nHet, O(CH2)nHet, NH(CH2)nHet, O(CH2)nCyc, NH(CH2)nCyc, O(CH2)mNR5R6,Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, alkenyl having 2 to 6 C atoms, alkynyl having 2 to 6 C atoms, NO 2 , NR 5 R 6 , CONR 5 R 6 , COOH, COOA, CN, CHO, COA, phenyl, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het, NH (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Cyc, NH (CH 2 ) n Cyc, O (CH 2 ) m NR 5 R 6 ,
NR1(CH2)mNR5R6 und/oder O(CH2)mNR1(CH2)mOR1 substituiert sein kann,NR 1 (CH 2 ) m NR 5 R 6 and / or O (CH 2 ) m NR 1 (CH 2 ) m OR 1 may be substituted,
Het1 ein- oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, NO2, NR5R6, CONR5R6, COOH, COOA, CN, CHO, COA, Phenyl, (CH2)nHet, O(CH2)nHet, NH(CH2)nHet, O(CH2)nCyc, NH(CH2)nCyc, O(CH2)mNR5R6, NR1(CH2)mNR5R6 und/oder O(CH2)mNR1(CH2)mOR1 substituiert sein kann,Het 1 mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, alkenyl with 2 to 6 C atoms, alkynyl of 2 to 6 C atoms, NO 2 , NR 5 R 6 , CONR 5 R 6 , COOH, COOA, CN, CHO, COA, phenyl, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het, NH (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Cyc, NH (CH 2 ) n Cyc, O (CH 2 ) m NR 5 R 6 , NR 1 (CH 2 ) m NR 5 R 6 and / or O (CH 2 ) m NR 1 (CH 2 ) m OR 1 may be substituted,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, Phenyl, COOA, CN und/oder Carbonyl- sauerstoff (=0) substituiert sein kann,Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, phenyl, COOA, CN and / or carbonyl oxygen (= 0) may be substituted,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durchA alkyl having 1 to 10 carbon atoms, wherein also 1-7 H atoms by
F und/oder Chlor ersetzt sein können, Cyc Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen,F and / or chlorine can be replaced, Cyc cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 , 2, 3 oder 4, m 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,Hal is F, Cl, Br or I, n is O, 1, 2, 3 or 4, m is 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven FormenThe invention also relates to the optically active forms
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Die Formel I umfasst auch die tautomeren Verbindungen z.B. solche der(Stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates. Formula I also includes the tautomeric compounds e.g. such
Formel Ia oder Ib Formula Ia or Ib
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Pharmaceutically usable derivatives are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I1 die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Under prodrug derivatives is understood with z. As alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I 1 which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.These include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.The term "effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch dieMoreover, the term "therapeutically effective amount" means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a disease, a disorder or side effects or the
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.Reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.The term "therapeutically effective amount" also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1:2, 1:3, 1 :4, 1:5, 1:10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.The invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihreThe invention relates to the compounds of the formula I and their
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbarenSalts and a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable
Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel IlDerivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II
worin R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IIIwherein R 1 , R 2 , R 3 and X have the meanings given in claim 1, with a compound of formula III
R4-N=C=O IIIR 4 -N = C = O III
worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,wherein R 4 has the meaning given in claim 1,
umsetzt,implements,
oderor
b) eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel IVb) a compound of the formula II with a compound of the formula IV
R4-NH2 IVR 4 -NH 2 IV
worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,wherein R 4 has the meaning given in claim 1,
und einem Chlorkohlensäureesterand a chloroformate
umsetzt,implements,
oderor
c) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschütztec) releasing them from one of their functional derivatives by treatment with a solvolyzing and / or hydrogenolysing agent, by replacing a conventional amino protecting group with hydrogen by treatment with a solvolyzing or hydrogenolyzing agent or by protecting it with a conventional protecting group
Aminogruppe in Freiheit setzt,Amino group sets free,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.and or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und X die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbuty), 1,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbuty), 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oderA very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or
1 ,1 ,1-Trifluorethyl.1, 1, 1-trifluoroethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
R2 und R3 bedeuten vorzugsweise H.R 2 and R 3 are preferably H.
Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, (CH2)nHet, O(CH2)nHet und/oder NH(CH2)nHet substituiert sein kann.Ar is preferably phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het and / or NH (CH 2 ) n Het can be.
Ar bedeutet daher z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Ar therefore means e.g. Phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p- isopropylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-
Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethoxy-phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- or p-trifluoromethoxy-phenyl, o-, m- or p-
Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-(Triazol-1yl)phenyl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin- 3-yloxy)-phenyl, 2-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl, 3-Trifluormethyl-4-(triazol- 1-yl)-phenyl, 3-Trifluormethyl-6-(triazol-1-yl)-phenyl, 3-Trifiuormethyl-6- (pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl oder 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-3-yloxy)- phenyl.Hydroxyphenyl, o-, m- or p- (triazol-1yl) phenyl, o-, m- or p- (pyrrolidine) 3-yloxy) -phenyl, 2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 3-trifluoromethyl-4- (triazol-1-yl) -phenyl, 3-trifluoromethyl-6- (triazol-1-yl) -phenyl, 3 Trifluoromethyl-6- (pyrrolidin-3-yloxy) -phenyl or 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-3-yloxy) -phenyl.
Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet Het1 z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thia- diazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oderNotwithstanding further substitutions, Het 1 means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, A- or 5-isoxazolyl, 2-, A- or 5-thiazolyl, 3-, A- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole 1-, 3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or 5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, A- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, A- or 5-benzimidazolyl , 1-, 3-, A-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- or 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or
7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-
Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-
, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl., 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6 Quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6- yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann. Het1 bedeutet besonders bevorzugt Pyridyl oder Isoxazolyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oderHet 1 preferably denotes a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH. Het 1 particularly preferably denotes pyridyl or isoxazolyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or
OH substituiert sein kann. Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet Het z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oderOH can be substituted. Regardless of further substitutions, Het is for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, A or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, A- or
5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Tri- azol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7- Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzo- dioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol- 5-yl.Pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5- Tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or 5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3 -, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, A- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, A- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- or 7- Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- or 7- benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1 , 4] oxazinyl, more preferably 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1, 4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl ode r 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-The heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4 Dihydro-1-, 2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- or -6 pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, 3- or 4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1, 3 Dioxane-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -A- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2 - Or 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl,Piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, 2-, 3-, -A-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl,
1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.1,2,3,4-tetrahydro-1, -2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 isoquinolyl, 2, 3, 5 . 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (Difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxomethylendioxy) -phenyl or 3,4-dihydro-2H-1,5 benzodioxepin-6 or -7-yl, further preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten 10 oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann.Het is preferably a monocyclic saturated, unsaturated 10 or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or may be mono- or disubstituted by Hal, A, OA and / or OH.
Het bedeutet besonders bevorzugt einen unsubstituierten einkernigen ^ 5 gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-Atomen.Het is particularly preferably an unsubstituted mononuclear ^ 5 saturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N atoms.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl,Het very particularly preferably denotes pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl.Imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besondersHal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, especially
20 bevorzugt F oder Cl.20 preferably F or Cl.
Alkenyl hat 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 25 1-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 1-Hexenyl.Alkenyl has 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably vinyl, 1- or 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, furthermore preferably 25 is 1-pentenyl, iso-pentenyl or 1-hexenyl.
Alkinyl hat 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und steht vorzugsweise für Ethinyl, Propin-1-yl, ferner für Butin-1-, Butin-2-yl, Pentin-1-, Pentin-2- oder Pentin- so 3-y-Alkynyl has 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably ethynyl, propyn-1-yl, furthermore butyne-1, butyne-2-yl, pentin-1, pentin-2 or pentyne - so 3 -y-
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinanderFor the entire invention, all residues that occur multiple times may be the same or different, i. independently of each other
. sind. 35 Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen., are. 35 The compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms. Formula I encompasses all these forms.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ij ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedochAccordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ij which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I but in which
in Ia R2, R3 H bedeuten;in Ia R 2 , R 3 is H;
in Ib Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, (CH2)nHet, O(CH2)nHet und/oder NH(CH2)nHet substituiert sein kann, bedeutet;in Ib Ar phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het and / or NH (CH 2 ) n Het can be means;
in Ic Het 1 einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N- udn/oder O-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann, bedeutet;in Ic Het 1 mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N-udn / or O atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH may be substituted;
in Id Het einkerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann, bedeutet; in Ie Het unsubstituierter einkerniger gesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-Atomen, bedeutet;in Id Het mononuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or may be mono- or disubstituted by Hal, A, OA and / or OH, means; in Ie Het unsubstituted monocyclic saturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N atoms, means;
in If Het1 Pyridyl oder Isoxazolyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann, bedeutet;in If Het 1 pyridyl or isoxazolyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH may be substituted, means;
in Ig Het Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, bedeutet;in Ig Het pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl or piperidinyl;
in Ih A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, bedeutet;in Ih A alkyl having 1 to 6 C atoms, wherein also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, means;
in Ii X OH oder NH2,in Ii X OH or NH 2 ,
R1 H oder A,R 1 is H or A,
R2, R3 H, R4 Ar oder Het1, Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, (CH2)nHet,R 2 , R 3 H, R 4 Ar or Het 1 , Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het,
O(CH2)nHet und/oder NH(CH2)nHet substituiert sein kann,O (CH 2 ) n Het and / or NH (CH 2 ) n Het may be substituted,
Het1 einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann,Het 1 mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH may be substituted,
Het einkerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach durch HaI1 A1 OA und/oder OH substituiert sein kann,A mononuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or or may be substituted twice by HaI 1 A 1 OA and / or OH,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,A alkyl having 1 to 6 C atoms, wherein also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeutet;Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
in Ij X OH oder NH2,in Ij X is OH or NH 2 ,
R1 H oder A,R 1 is H or A,
R2, R3 H, R4 Ar oder Het1, Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, (CH2)nHet,R 2 , R 3 H, R 4 Ar or Het 1 , Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het,
O(CH2)nHet, und/oder NH(CH2)nHet substituiert sein kann,O (CH 2 ) n Het, and / or NH (CH 2 ) n Het may be substituted,
Het1 Pyridyl oder Isoxazoyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oderHet 1 pyridyl or isoxazoyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or
OH substituiert sein kann,OH can be substituted,
Het unsubstituierter einkerniger gesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-Atomen, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,Het unsubstituted monocyclic saturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N atoms, A is alkyl having 1 to 6 C atoms, whereby also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
HaI F1 Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten;Hal denotes F 1 Cl, Br or I, n is O, 1 or 2, group;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. The compounds of formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) are described, under reaction conditions which are known and suitable for the said reactions. One can also make use of known per se, not mentioned here variants.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III umsetzt.Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
Die Verbindungen der Formel Il sind neu, die der Formel III sind in derThe compounds of the formula II are novel, those of the formula III are in the
Regel bekannt.Usually known.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 15 und 300C.The reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline. The reaction time, depending on the conditions used, between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 15 ° and 90 °, particularly preferably 15 to 30 0 C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-DichlorethanJetrachlorkohlenstoff, Chloroform oderPetroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane carbon tetrachloride, chloroform or
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel- kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel IV und einem Chlorkohlensäureester, wie z.B. dem 4-Nitrophenylester, umsetzt. Die Verbindungen der Formel IV sind in der Regel bekannt.Compounds of formula I can be further preferably obtained by reacting compounds of formula II with compounds of formula IV and a chloroformate, such as. the 4-nitrophenyl ester, reacted. The compounds of formula IV are known in the rule.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, inThe reaction is usually carried out in an inert solvent, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.Presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure derAlso, the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.Alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.Depending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °. Suitable inert solvents are the abovementioned.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise 5 solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe 10 eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.Compounds of formula I may also preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolyzing or hydrogenolysing agent. Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably 5, which instead of an H atom , which is attached to an N atom, carries an amino-protecting group, in particular those which, instead of an HN group, carry an R'-N group, in which R 'denotes an amino-protecting group, and / or those which replace the H atom a hydroxyl group 10 carry a hydroxy protecting group, for example those corresponding to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "where R" is a hydroxy protecting group.
^ 5 Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.^ 5 It is also possible for several - identical or different - protected amino and / or hydroxyl groups in the molecule of the starting material to be present. If the protecting groups present are different from each other, they can be selectively cleaved in many cases.
2020
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen desThe term "amino protecting group" is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the process
25 Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im25 molecule has been carried out. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is in the
2Q übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen2Q remaining not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms. The term "acyl group" is to be understood in the broadest sense in the context of the present process. It encloses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids
35 sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem35 and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially
Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOCAralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are Alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC
(tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ 5(tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ 5
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.("Carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
10 Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen desThe term "hydroxy protecting group" is also well known and refers to groups which are capable of protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other sites in the body
Λ ς Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischenΛ ς molecule has been carried out. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups. The nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical, as they depend on the desired chemical
Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sindReaction or reaction sequence are removed again; are preferred
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Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.Groups with 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples of hydroxy-protecting groups include i.a. Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
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Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mitThe in-freedom setting of the compounds of formula I from their functional derivatives succeed - depending on the protecting group used - z. B. with strong acids, useful with TFA or perchloric acid, but also with
2Q anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise2Q other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary. As inert solvents are preferably suitable
35 organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie35 organic, such as carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF1 halogenierte Kohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor- säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur). 10Tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF 1 halogenated carbon Hydrogen substances such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1. The reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature). 10
Die Gruppen BOC1 OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von A r Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.The groups BOC 1 OBut and Mtr can z. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of A r dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.Hydrogenolytically removable protecting groups (eg CBZ, benzyl) may e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (eg.
B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einemAs a noble metal catalyst such as palladium, expedient on a
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Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 25 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. EineCarriers such as coal) are split off. Suitable solvents are those given above, in particular z. For example, alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF. The hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 25 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. A
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
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Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff,Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride,
Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wieTrifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols like
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Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol;Methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol;
Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder DimethylformamidDimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide
(DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);(DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO);
Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.Esters can e.g. be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.Furthermore, one can acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or react with CH 3 -C (= NH) -OEt, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
Pharmazeutische Salze und andere Formen Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat,Pharmaceutical salts and other forms The compounds according to the invention can be used in their final non-salt form. On the other hand, the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art. Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases are for Example alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg, potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine. The aluminum salts of the compounds of formula I are also included. In certain compounds of the formula I, acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts, such as sulfate, nitrate or phosphate, and the like. and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate,
Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat,Alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate,
Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,Bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentanopropionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, Hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keineMethyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is none
Einschränkung darstellt. Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischenLimitation. Furthermore, the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting. Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium. To salts of the compounds of the formula I, which differ from pharmaceutically acceptable organic non-toxic
10 Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-DibenzylethylendiaminDerive salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine
^5 (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,^ 5 (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, Meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines,
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Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) -methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
25 Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; DKCrC^OAlkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-Compounds of the present invention which contain basic nitrogen-containing groups can be formulated with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; DKCrC ^ O alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -
3Q Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und3Q Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäßeStearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water-soluble and oil-soluble according to the invention
Verbindungen hergestellt werden. 35 Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Connections are made. 35 Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden 10 dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Λ C Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. 20The acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner. The free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in the usual Λ C manner. The free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms. 20
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. 25 Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.As mentioned, the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. 25 Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
O0 Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch O0 The base addition salts of acidic compounds according to the invention are prepared by bringing the free acid form with a sufficient amount of the desired base, causing the formation of the salt in the conventional manner. The free acid can be passed through
In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freienContact the salt form with an acid and isolate the free
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Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.Regenerate acid in the usual way. The free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in relating to certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.If a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts. Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.In view of the above, it can be seen that the term "pharmaceutically acceptable salt" in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used. The pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.The invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht undPharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Such a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention, depending on the treated disease state, the route of administration and the age, weight and
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in 5Condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in 5
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff proForm of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines 10 Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischenDose unit included, to be presented. Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of a 10% active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.Make formulations by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
^ c Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem,Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous,
20 intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen.20 intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) 25 zusammengebracht wird.Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s) 25.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver 2Q oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder 2 Q or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
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So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einerThus, for example, in the oral administration in the form of a
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischenTablet or capsule containing the active substance component with an oral, non- toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as ethanol, glycerol, water, etc. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.Carrier, such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
0 Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform 5 können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein0 capsules are prepared by preparing a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells therewith. Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form 5 can be added to the powder mixture before the filling process. One
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.Disintegrants or solubilizers, e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
00
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,In addition, if desired or necessary, suitable bonding,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß- 5 stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, sweet corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. acacia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- Q benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden 5 und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem 5 quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,Traganth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc. The lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc. The disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar , Bentonite, xanthan gum, etc. The tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent, and compressing the whole into tablets. A powder mixture is prepared by mixing the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above and optionally with a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin, a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent , such as bentonite,
Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer-Kaolin or dicalcium phosphate. The powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer
10 materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur10 wetted and pressed through a sieve. As an alternative to
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels ZugabeGranulation can run the powder mixture through a tableting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules. The granules can be added by adding
^ 5 von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten^ 5 be greased of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil in order to prevent sticking to the tablet. The greased mixture is then compressed into tablets. The compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs-Carrier combined and then without performing the granulation
20 oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.20 or dry compression steps are pressed directly into tablets.
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen 25 Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.A transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings to distinguish between different dosage units.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form 2Q von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebeneOral fluids, e.g. Solution, syrups and elixirs, can be prepared in the form 2Q of dosage units, so that a given
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.Quantity contains a given amount of the compound. Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
35 Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden. 5Suspensions may be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers, such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others may also be added. 5
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert 10 wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.The unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules. The formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch ^ 5 funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.The compounds of formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof ^ 5 can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles administered. Liposomes can be made of different phospholipids, such as
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. 20Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines. 20
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die VerbindungsmoleküleThe compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof may also be prepared using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules
25 gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol25 are coupled, are supplied. The compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol
3Q oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, 3 Q or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl radicals. Furthermore, the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers which are suitable for the controlled release of a drug, eg polylactic acid, polyepsilon-caprolactone,
Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy-Polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy
35 pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein. An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen35 pyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipatic block copolymers of hydrogels. Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann 5 beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.Be presented with contact with the epidermis of the recipient. For example, the drug may be delivered from the patch by iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
10 An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
Λ c Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbarenΛ c For treatments of the eye or other external tissues, e.g. Mouth and skin, the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream. When formulated into an ointment, the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einerCream base can be used. Alternatively, the active ingredient can become a
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Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- 25 zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.The pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
2Q An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische2 Q Pharmaceutical adapted to topical application in the mouth
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
35 An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-50035 Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen 5 wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen 10 Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.Microns administered in the manner in which snuff is absorbed, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder. Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a fluid carrier comprise 10 drug solutions in water or oil.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels * c verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.For administration by inhalation adapted pharmaceutical formulations encompass finely particulate dusts or mists, which can be generated by * c of various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulisers or insufflators.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutischePharmaceutical adapted to vaginal administration
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
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Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.Foams or spray formulations are presented.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions-Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection
25 lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten25 solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes that render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions containing suspending agents and thickeners
3Q können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für 3 Q can. The formulations may be presented in single or multi-dose containers, eg, sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state such that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.Injections, needed immediately before use.
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Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets. It will be understood that in addition to the above particularly mentioned ingredients, the formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt 10 von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter undA therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and
Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln- * c den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro 0Weight of the animal, the precise condition which requires treatment, and its severity, the nature of the formulation and the administration, and is ultimately from the behandeln- * c the doctor or vet set. However, an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma, is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per 0
Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben 5 werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen,Day. Thus, for a 70 kg adult mammal, the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Can be given 5 days, so that the total daily dose is the same. An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed
2Q daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.2Q that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbarenThe invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
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Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonDerivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one other active pharmaceutical ingredient. The invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder 5 ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und(A) an effective amount of a compound of formula I and / or 5 of its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs. 10(b) an effective amount of another drug. 10
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer A c Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbarenThe kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of an A c compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. 20Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form. 20
VERWENDUNGUSE
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirk- _ _ stoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der BehandlungThe present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment
-CO von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula--CO of tyrosine-kinase-related diseases. These diseases include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration).
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Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).Degeneration and the like) as well as inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der 35 Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monazytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome,The present invention includes the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Cancer. Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma. Another group of preferred forms of cancer are monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma,
Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.Pancreatic cancer, glioblastomas and breast carcinoma.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßenAlso included is the use of the invention
Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenk- 10 liehen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zurCompounds according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for
Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.Treatment or prevention of a disease in which angiogenesis is involved.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine ^ 5 Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.Such a disease in which angiogenesis is involved, is an ^ 5 eye disease, such as retinal vascularisation, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung einesThe use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a
Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrank-Medicinal product for the treatment or prevention of inflammatory
20 heiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.20 units, is also within the scope of the present invention. Such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
25 Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingtenAlso included is the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or a tyrosine kinase-related
2Q Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.2Q suffering in a mammal, which method comprises administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention. The therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
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Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oderThe present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and Solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or
Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.Prevention of retinal vascularization.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneu- bildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung imMethods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention. The use for treating or preventing inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, is also within the scope of the present invention. The term "tyrosine kinase-related diseases or conditions" refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.The tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation Diseases associated with tyrosine kinase activity include the proliferation of tumor cells, the pathological vascular regeneration that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the tumor
Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).Eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like) and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die Tumorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von Tumoren (J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Die angiogenese- hemmenden Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Retina-Gefäßneubildung in Zusammenhang stehen.The compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer. The present compounds inhibit tumor angiogenesis and thus affect the growth of tumors (Rak, Rak et al., Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995). The angiogenesis-inhibiting properties of the present compounds of formula I are also useful in the treatment of certain forms of blindness associated with retinal neovascularization.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Knochen-Pathologien wie Osteosarkom, Osteoarthritis undThe compounds of the formula I are also suitable for the treatment of certain bone pathologies such as osteosarcoma, osteoarthritis and
Rachitis, die auch unter der Bezeichnung onkogene Osteomalazie bekannt ist (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S.41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 6, S.623-628, Juni 1999). Da der VEGF durch den in reifen Osteoklasten exprimierten KDR/Flk-1 direkt die osteoklastische Knochenresorption fördert (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141 :1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Behandlung und Vorbeugung von Leiden, die mit Knochenresorption in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose und Morbus Paget. Die Verbindungen können dadurch, dass sie zerebrale Ödeme,Rickets, also known as oncogenic osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28: 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, p. 623-628, June 1999). Since VEGF directly promotes osteoclastic bone resorption by KDR / Flk-1 expressed in mature osteoclasts (FEBS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), the present compounds are also useful in the treatment and prevention of conditions associated with bone resorption, such as osteoporosis and Paget's disease. The compounds may be damaged by causing cerebral edema,
Gewebeschädigung und ischämiebedingte Reperfusionsverletzungen reduzieren, auch zur Verringerung oder Vorbeugung von Gewebeschäden, die nach zerebralen ischämischen Ereignissen wie Gehirnschlag auftreten, verwendet werden (Drug News Perspect 11 :265-270 (1998); J. Clin. Invest 104:1613-1620 (1999)).Tissue damage and ischemia-related reperfusion injury can also be used to reduce or prevent tissue damage occurring after cerebral ischemic events such as stroke (Drug News Perspect 11: 265-270 (1998) J. Clin Invest 104: 1613-1620 (1999 )).
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenThe invention thus relates to the use of compounds of formula I 1 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.Conditions for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role.
Bevorzugt sind hierbei Kinasen ausgewählt aus der Gruppe der Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.Kinases selected from the group of tyrosine kinases and Raf kinases are preferred here.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR.Preferably, the tyrosine kinases are TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.Preference is given to the use of compounds of the formula I 1 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by the inhibition of tyrosine kinases by the compounds of claim 1.
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Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung einesParticularly preferred is the use for producing a
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. 10 Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.A medicament for the treatment of diseases which are influenced by the inhibition of TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR by the compounds according to claim 1. Particularly preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der ^ c Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.The solid tumor is preferably selected from the group of ^ c tumors of the squamous epithelium, the bladder, the stomach, the kidneys, of head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, the liver, the brain, the prostate , the urogenital tract, the lymphatic system, the stomach, the larynx and / or the lungs.
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Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der GruppeThe solid tumor is further preferably selected from the group
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.Lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
5 Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie Q und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.Further preferred is the use for the treatment of a tumor of the blood and immune system, preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphocytic leukemia Q and / or chronic lymphocytic leukemia.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung einer Krankheit, an derThe invention further relates to the use of the compounds of the formula I for the treatment of a disease in which
Angiogenese beteiligt ist. 5Angiogenesis is involved. 5
Vorzugsweise handelt es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung zur Behandlung von Retina-Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingterPreferably, the disease is an eye disease. The invention further relates to the use for the treatment of retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related
Makula-Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten. 5Macular degeneration and / or inflammatory diseases. 5
Die Entzündungskrankheit ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.The inflammatory disease is preferably selected from the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reaction.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis undThe invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, wherein the bone pathology from the group osteosarcoma, osteoarthritis and
A c Rachitis stammt.A rickets stems.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden, wobei die Raf-KinaseThe compounds of the formula I are suitable for the preparation of a medicament for the treatment of diseases caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, the Raf kinase
20 aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und RaM ausgewählt wird.20 is selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and RaM.
Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen. 25 Hierbei handelt es sich um Krebserkrankungen oder nicht krebsartigePreferred is the use for the treatment of diseases, preferably from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases. 25 These are cancers or noncancerous
Erkrankungen.Diseases.
Die nicht krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, OQ Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten,The non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, OQ scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.Autoimmune diseases and immunodeficiency diseases.
Die krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs,The cancerous diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer,
3535
Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs,Stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer,
Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.Breast cancer, head cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gynecological Cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia.
Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. So wären zum Beispiel bei Knochenleiden Kombinationen günstig, die antiresorptiv wirkende Bisphosphonate, wie Alendronat und Risedronat, IntegrinblockerThe compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated. Thus, for example, in bone disorders combinations would be favorable, the antiresorptive bisphosphonates, such as alendronate and risedronate, integrin blockers
10 (wie sie weiter unten definiert werden), wie αvß3-Antagonisten, bei der Hormontherapie verwendetete konjugierte Östrogene wie Prempro®, Premarin® und Endometrion®; selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Raloxifen, Droloxifen, CP-336,156 (Pfizer) und Lasofoxifen,10 (as defined below), such as αvβ3 antagonists, used in hormone therapy conjugated estrogens such as Prempro®, Premarin® and Endometrion®; selective estrogen receptor modulators (SERMs) such as raloxifene, droloxifene, CP-336,156 (Pfizer) and lasofoxifene,
,| 5 Kathepsin-K-Hemmer und ATP-Protonenpumpenhemmer enthalten. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative, | 5 cathepsin K inhibitors and ATP proton pump inhibitor included. The present compounds are also useful for combination with known anticancer agents. These known anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative
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Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,Agents, prenyl-proteintransferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors,
HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. DieHIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors. The present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy. The
25 synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186). „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die dieSynergistic effects of inhibition of VEGF in combination with radiotherapy have been described in the art (see WO 00/61186). "Estrogen receptor modulators" refers to compounds that have the
3Q Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - 3 Q interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this happens. Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (4-methyl) 1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1 -
35 benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine35-benzopyran-3-yl] phenyl 2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzoyl phenon-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, but no
Einschränkung darstellen soll.To represent restriction.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die"Androgen receptor modulators" refers to compounds that have the
Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat. „Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumomekrose- faktoren, interkaliemde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-Interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this happens. The androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5α-reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate. "Retinoid receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis Retinoic acid, α-difluoromethylmuthine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide, and N-4-carboxyphenylretinamide. "Cytotoxic agents" refers to compounds that cause cell death, primarily by direct action on cell function inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase
Hemmer.Inhibitors.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,The cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin,
Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,Ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin,
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100,Temozolomide, Heptaplatin, Estramustine, Improsulfan-tosylate, Trofosfamide, Nimustin, Dibrospidium chloride, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulvene, Dexifosfamide, cis-Amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, Benzylguanine, Glufosfamide, GPX100,
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin,(trans, trans, trans) -bis-mu (hexane-1,6-diamine) -mu- [diamine-platinum (II)] bis- [diamine (chloro) platinum (II)] tetrachloride, diarizidinylspermine, arsenic trioxide , 1- (11-dodecylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, zorubicin,
Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid,Idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantrone, pirarubicin, pinafid,
Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morphoiino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino~3-aziπ\dinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morphoiino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, annamycin, galarubicin, elinafide, MEN 10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-azinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin (see WO 00/50032), but this is not intended to be limiting.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro-^-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N-The microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '''-dideshidroxydeoxy-δ'-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N 1 N-
10 dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797.10 dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-
,.5 chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kI]acridin-2~. 5 chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4,5-kI] acridine-2 ~
(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H, 12H-benzo[de]pyrano[3',4l:b,7]indo!izino[1 ,2b]chinoiin-10,13(9H, 15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin,(6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3 ', 4 l : b, 7] indo! Izino [1,2b] quinoline-10,13 (9H, 15H) -dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin,
BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid,BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, etoposide-phosphate, teniposide,
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Sobuzoxan, 2l-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-Sobuzoxan, 2 l -dimethylamino-2'-deoxy-etoposide, GL331, N- [2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methylamino]ethyl]-5~[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-(Dimethylamino) ethyl] -9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido [4,3-b] carbazole-1-carboxamide, asulacrine, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [ N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylamino] ethyl] -5- [4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl] -5,5a, 6,8,8a, 9-
25 hexohydrofuro(3',4l:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]-25 hexohydrofuro (3 ', 4 l : 6.7) naphtho (2,3-d) -1,3-dioxol-6-one, 2,3- (methylenedioxy) -5-methyl-7-hydroxy 8-methoxybenzo [c] phenanthridinium, 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione, 5- (3-aminopropylamino) -7,10-dihydroxy-2-one 2-hydroxyethylaminomethyl) 6H-pyrazolo [4,5,1-de] -
3Q acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.3- Q acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] -7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl] formamide, N- (2- (dimethylamino ) -ethyl) acridine-4-carboxamide, 6 - [[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-hydroxy-7H-indeno [2,1-c] quinolin-7-one and Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS1 GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS 1 GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, Pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabic sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-
Desoxy~2'-methylidencytidin) 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Deoxy-2'-methylidenecytidine ) 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-Dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea, N6- [4-deoxygenated
4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino- 4-0X0-4,6, 7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]- 2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie4- [N 2 - [2 (E), 4 (E) -tetradecadienoyl] glycylamino] -L-glycero-BL-mannoheptopyranosyl] adenine, aplidine, ecteinascidin, troxacitabine, 4- [2-amino-4-OXO-] 4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino [5,4-b] [1, 4] thiazine-6-yl (S) -ethyl] -2,5-thienoyl-L-glutamic acid, aminopterin, 5-fluorouracil, alanosine, 11-acetyl-8- (carbamoyloxymethyl) -4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2,4,6 triene-9-ylacetic acid ester, swainsonine, lometrexol, dexrazoxane, methioninase, 2'-cyano-2'-deoxy-N4-palmitoyl-1-BD-arabinofuranosylcytosine and 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone. The "antiproliferative agents" also include other monoclonal antibodies against growth factors than those already mentioned among the "angiogenesis inhibitors", such as trastuzumab, as well as
Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermitteltenTumor suppressor genes, such as p53, recombinantly mediated by virus
Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr.Gene transfer can be delivered (see, e.g., U.S. Pat.
6,069,134).6,069,134).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, wobei die Krankheit durch gestörte Angiogenese gekennzeichnet ist. Bei der Krankheit handelt es sich vorzugsweise um Krebserkrankungen. Die gestörte Angiogenese resultiert vorzugsweise aus einer gestörten VEGFR-1- , VEGFR-2- und/oder VEGFR-3-Aktivität. Besonders bevorzugt ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zurThe invention further relates to the use of the compounds of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, wherein the disease is characterized by impaired angiogenesis. The disease is preferably cancer. The disturbed angiogenesis preferably results from a disturbed VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3 activity. Therefore, the use of the compounds of the invention for the preparation of a medicament for the
Inhibierung der VEGFR-2-Aktivität.Inhibition of VEGFR-2 activity.
ASSAYS Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).ASSAYS The compounds of formula I described in the Examples were tested in the assays described below and found to have kinase inhibitory activity. Other assays are known in the literature and could be readily performed by those skilled in the art (see, eg, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. In Vitro 18: 538-549).
10 VEGF-Rezeptorkinase-Assay10 VEGF receptor kinase assay
Die VEGF-Rezeptorkinaseaktivität wird durch Einbau von radioaktiv markiertem Phosphat in 4:1 Polyglutaminsäure/Tyrosin-Substrat (pEY) bestimmt. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer FiltermembranVEGF receptor kinase activity is determined by incorporation of radiolabelled phosphate into 4: 1 polyglutamic acid / tyrosine substrate (pEY). The phosphorylated pEY product is placed on a filter membrane
<lg festgehalten, und der Einbau des radioaktiv markierten Phosphats wird durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.<lg, and the incorporation of radiolabeled phosphate is quantified by scintillation counting.
MATERIALIENMATERIALS
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VEGF-RezeptorkinaseVEGF receptor kinase
Die intrazelluläre-Tyrosinkinase-Domänen des menschlichen KDR (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) Bd. 6, S. 1677-1683.) und Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Bd. 5, S. 519-524) wurden als Glutathion-S-transferase (GST)-Genfusionsproteine kloniert. Dies geschah durch Klonieren der Zytoplasma-Domäne der KDR-Kinase als leserastergerechte Fusion am Carboxy-Terminus des GST-Gens. Die löslichen rekombinanten GST-Kinasedomäne-Fusionsproteine wurden in 30 Spodoptera frugiperda (Sf21) Insektenzellen (Invitrogen) unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektors (pAcG2T, Pharmingen) exprimiert. LysepufferThe intracellular tyrosine kinase domains of human KDR (Terman, BI et al Oncogene (1991) Vol. 6, pp. 1677-1683) and Flt-1 (Shibuya, M. et al., Oncogene (1990) Vol , Pp. 519-524) were cloned as glutathione-S-transferase (GST) gene fusion proteins. This was accomplished by cloning the cytoplasmic domain of KDR kinase as a read-fit merger at the carboxy-terminus of the GST gene. The soluble recombinant GST kinase domain fusion proteins were expressed in 30 Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invitrogen) using a baculovirus expression vector (pAcG2T, Pharmingen). lysis buffer
35 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT1 1 mM EDTA, 0,5% Triton X-35 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCl, 5 mM DTT 1 1 mM EDTA, 0.5% Triton X-
100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie100, 10% glycerol, 10 mg / ml leupeptin, pepstatin and aprotinin as well as
1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma).1mM phenylmethylsulfonyl fluoride (all from Sigma).
Waschpuffer 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-Wash buffer 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.100, 10% glycerol, 10 mg / ml leupeptin, pepstatin and aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride.
Dialysepuffer 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-Dialysis buffer 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
100, 50% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.100, 50% glycerol, 10 mg / ml leupeptin, pepstatin and aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride.
10χ Reaktionspuffer 200 mM Tris, pH 7,4, 1 ,0 M NaCI, 50 mM MnCI2, 10 mM DTT und 5 mg/ml10 χ reaction buffer 200 mM Tris, pH 7.4, 1, 0 M NaCl, 50 mM MnCl 2 , 10 mM DTT and 5 mg / ml
Rinderserumalbumin [bovine serum albumin = BSA] (Sigma).Bovine Serum Albumin (BSA) (Sigma).
EnzymverdünnungspufferEnzyme Diluent
50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCI, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml50 mM Tris, pH 7.4, 0.1 M NaCl, 1 mM DTT, 10% glycerol, 100 mg / ml
BSA.BSA.
10χ Substrat10 χ substrate
750 μg/ml Poly(glutaminsäure/Tyrosin; 4:1) (Sigma).750 μg / ml poly (glutamic acid / tyrosine 4: 1) (Sigma).
Stopp-LösungStop Solution
30% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher). Waschlösung30% trichloroacetic acid, 0.2 M sodium pyrophosphate (both from Fisher). wash solution
15% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat.15% trichloroacetic acid, 0.2 M sodium pyrophosphate.
Filterplattenfilter plates
Millipore #MAFC NOB, GF/C 96-Well-Glasfaserplatte. Verfahren A - ProteinaufreinigungMillipore #MAFC NOB, GF / C 96-well fiberglass board. Method A - Protein Purification
1. Die Sf21-Zellen wurden mit dem rekombinanten Virus bei einer m.o.i. (Multiplizität der Infektion) von 5 Viruspartikeln/Zelle infiziert und 48 Stunden lang bei 27°C gezüchtet.1. The Sf21 cells were infected with the recombinant virus at a m.o.i. (Multiplicity of infection) from 5 virus particles / cell and grown for 48 hours at 27 ° C.
2. Alle Schritte wurden bei 4°C durchgeführt. Die infizierten Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 1000*g geerntet und 30 Minuten bei 40C mit 1/102. All steps were performed at 4 ° C. The infected cells were harvested by centrifugation at 1000 * g and 30 minutes at 4 0 C with 1/10
Volumen Lysepuffer lysiert und anschließend 1 Stunde lang bei 100.000χg zentrifugiert. Der Überstand wurde dann über eine mit Lysepuffer äquilibrierte Glutathion-Sepharose-Säure (Pharmacia) gegeben und mit 5 Volumina des gleichen Puffers und anschließend 5 Volumina Waschpuffer gewaschen. Das rekombinante GST-KDR-Protein wurde mit 5Lysed volume of lysis buffer and long then for 1 hour at 100,000 g χ centrifuged. The supernatant was then passed through a lysis buffer equilibrated glutathione-Sepharose acid (Pharmacia) and washed with 5 volumes of the same buffer followed by 5 volumes of wash buffer. The recombinant GST-KDR protein was labeled 5
Waschpuffer/10 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegenWash buffer / 10 mM reduced glutathione (Sigma) eluted and against
Dialysepuffer dialysiert. Verfahren B - VEGF-Rezeptorkinase-Assay 1. Assay mit 5 μl Hemmstoff oder Kontrolle in 50% DMSO versetzen. 10 2. Mit 35 μl Reaktionsmischung, die 5 μl 10* Reaktionspuffer, 5 μl 25 mM ATP/10 μCi[33 P]ATP (Amersham) und 5 μl 10χ Substrat enthält, versetzen.Dialysis buffer dialysed. Method B - VEGF Receptor Kinase Assay 1. Assay assay with 5 μl inhibitor or control in 50% DMSO. 10 2. Incubate with 35 μl of reaction mixture containing 5 μl 10 * reaction buffer, 5 μl 25 mM ATP / 10 μCi [ 33 P] ATP (Amersham) and 5 μl 10 χ substrate.
3. Reaktion durch Zugabe von 10 μl KDR (25 nM) in Enzymver- Λ c dünnungspuffer starten.3. Start the reaction by adding 10 ul of KDR (25 nM) in Enzymver- Λ c dilution buffer.
4. Mischen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren.4. Mix and incubate for 15 minutes at room temperature.
5. Reaktion durch Zugabe von 50 μl Stopp-Lösung stoppen.5. Stop the reaction by adding 50 μl stop solution.
6. 15 Minuten lang bei 40C inkubieren.6. Incubate at 4 ° C for 15 minutes.
7. 90-μl-Aliquot auf Filterplatte überführen.7. Transfer 90 μl aliquot to filter plate.
2020
8. Absaugen und 3 Mal mit Waschlösung waschen.8. Aspirate and wash 3 times with washing solution.
9. 30 μl Szintillations-Cocktail zugeben, Platte verschließen und in einem Szintillations-Zähler Typ Wallac Microbeta zählen. Mitogenese-Assay an menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen9. Add 30 μl of scintillation cocktail, close the plate and count in a Wallac Microbeta scintillation counter. Mitogenesis assay on human umbilical vein endothelial cells
25 Die Expression von VEGF-Rezeptoren, die mitogene Reaktionen auf den Wachstumsfaktor vermitteln, ist größtenteils auf Gefäßendothelzellen beschränkt. Kultivierte menschliche Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs) proliferieren als Reaktion auf Behandlung mit VEGF undExpression of VEGF receptors mediating mitogenic growth factor responses is largely confined to vascular endothelial cells. Cultured human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) proliferate in response to treatment with VEGF and
OQ können als Assaysystem zur quantitativen Bestimmung der Auswirkungen von KDR-Kinasehemmern auf die Stimulation des VEGF verwendet werden. In dem beschriebenen Assay werden Einzelzellschichten von HUVECs im Ruhezustand 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder OQ can be used as an assay system to quantify the effects of KDR kinase inhibitors on the stimulation of VEGF. In the assay described, single cell HUVECs at rest 2 hours before the addition of VEGF or
„basic fibroblast growth factor" (bFGF) mit dem Konstituens oder der"Basic fibroblast growth factor" (bFGF) with the constituent or the
3535
Testverbindung behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF wird durch Messung des Einbaus von [3H]Thymidin in die Zeil-DNA bestimmt.Test compound treated. The mitogenic response to VEGF or bFGF is determined by measuring the incorporation of [ 3 H] thymidine into the cell DNA.
Materialienmaterials
5 HUVECs5 HUVECs
Als Primärkulturisolate tiefgefrorene HUVECs werden von Clonetics Corp bezogen. Die Zellen werden im Endothel-Wachstumsmedium (Endothelial Growth Medium = EGM; Clonetics) erhalten und in der 3. - 7. Passage fürFrozen HUVECs as primary culture isolates are purchased from Clonetics Corp. The cells are obtained in the endothelial growth medium (EGM; Clonetics) and in the 3rd to 7th passage for
1 n die Mitogenitätsassays verwendet. Kulturplatten 1 used the mitogenicity assays. culture plates
NUNCLON 96-Well-Polystyrol-Gewebekulturplattten (NUNC #167008). Assay-MediumNUNCLON 96-Well Polystyrene Tissue Culture Plates (NUNC # 167008). Assay Medium
Nach Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium mit 1 g/ml Glucose (DMEMAfter Dulbecco's modified Eagle's medium with 1 g / ml glucose (DMEM
15 mit niedrigem Glucosegehalt; Mediatech) plus 10% (v/v) fötales15 low in glucose; Mediatech) plus 10% (v / v) fetal
Rinderserum (Clonetics).Bovine serum (Clonetics).
Testverbindungentest compounds
Mit den Arbeitsstammlösungen der Testverbindungen wird mit 100%With the working trunk solutions of the test compounds is 100%
20 Dimethylsulfoxid (DMSO) solange eine Reihenverdünnung durchgeführt, bis ihre Konzentrationen um das 400-fache höher als die gewünschte Endkonzentration sind. Die letzten Verdünnungen (Konzentration 1 χ) werden unmittelbar vor Zugabe zu den Zellen mit Assay-Medium hergestellt.20 dimethylsulfoxide (DMSO) as long as a serial dilution is carried out until their concentrations are 400 times higher than the desired final concentration. The final dilutions (concentration 1 χ ) are made immediately prior to addition to the cells with assay medium.
__ 10χ Wachstumsfaktoren__ 10 χ growth factors
Lösungen des menschlichen VEGF 165 (500 ng/ml; R&D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden mit Assay-Medium hergestellt. 10χ [3H]-ThymidinSolutions of human VEGF 165 (500 ng / ml, R & D Systems) and bFGF (10 ng / ml, R & D Systems) are prepared with assay medium. 10 χ [ 3 H] -thymidine
[Methyl-3H]-Thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird mit DMEM-Medium[Methyl- 3 H] -thymidine (20 Ci / mmol; Dupont-NEN) is mixed with DMEM medium
30 mit niedrigem Glucosegehalt auf 80 μCi/ml verdünnt.30 diluted low glucose to 80 μCi / ml.
ZellwaschmediumCell Wash Medium
Hank's balanced salt Solution (Mediatech) mit 1 mg/ml Rinderserumalbumin (Boehringer-Mannheim). 35 Zell-Lyse-LösungHank's balanced salt solution (Mediatech) with 1 mg / ml bovine serum albumin (Boehringer-Mannheim). 35 Cell Lysis Solution
1 N NaOH, 2% (w/v) Na2CO3.1N NaOH, 2% (w / v) Na 2 CO 3 .
Verfahren 1Method 1
In EGM gehaltene HUVEC-Einzelzellschichten werden durch Trypsinbe- handlung geerntet und in einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 μl Assay- Medium pro Näpfchen in 96-Well-Platten überimpft. Das Wachstum der Zellen wird 24 Stunden bei 370C in einer 5% CO2 enthaltenden feuchten Atmosphäre gestoppt. Verfahren 2HUVEC monolayers maintained in EGM are harvested by trypsin treatment and seeded at a density of 4000 cells per 100 μl of assay medium per well in 96-well plates. The growth of the cells is stopped for 24 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 . Method 2
Das Wachstumsstoppmedium wird durch 100 μl Assay-Medium ersetzt, das entweder das Konstituens (0,25% [v/v] DMSO) oder die erwünschte Endkonzentration der Testverbindung enthält. Alle Bestimmungen werden in dreifacher Wiederholung durchgeführt. Die Zellen werden dann 2 Stunden bei 37°C/5% CO2 inkubiert, so dass die Testverbindungen in die Zellen eindringen können. Verfahren 3The growth stop medium is replaced with 100 μl of assay medium containing either the constituent (0.25% [v / v] DMSO) or the desired final concentration of the test compound. All determinations are carried out in triplicate. The cells are then incubated for 2 hours at 37 ° C / 5% CO 2 so that the test compounds can penetrate into the cells. Method 3
Nach 2-stündiger Vorbehandlung werden die Zellen durch Zugabe vonAfter 2 hours of pre-treatment, the cells are removed by adding
10 μl Assay-Medium, 10* VEGF-Lösung oder 10* bFGF-Lösung pro10 μl of assay medium, 10 * VEGF solution or 10 * bFGF solution per
Näpfchen stimuliert. Die Zellen werden dann bei 37°C/5% CO2 inkubiert.Wells stimulated. The cells are then incubated at 37 ° C / 5% CO 2 .
Verfahren 4Method 4
Nach 24 Stunden in Anwesenheit der Wachstumsfaktoren wird mit 10* [3H]-Thymidin (10 μl/well) versetzt. Verfahren 5After 24 hours in the presence of the growth factors, 10 * [ 3 H] -thymidine (10 μl / well) is added. Method 5
Drei Tage nach dem Versetzen mit [3H]-Thymidin wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden zweimal mit Zeilwaschmedium gewaschen (400 μl/well, anschließend 200 μl/well). Die gewaschenen, adhärenten Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Lösung (100 μl/well) und 30-minutiges Erwärmen auf 37°C solubilisiert. Die Zell-Lysate werden in 7-ml-Szintillationsrährchen aus Glas, die 150 μl Wasser enthalten, überführt. Man versetzt mit dem Szintillations-Cocktail (5 ml/Röhrchen), und die mit den Zellen assoziierte Radioaktivität wird flüssigkeitsszintillationsspektroskopisch bestimmt. Gemäß diesen Assays stellen die Verbindungen der Formel I VEGF- Hemmer dar und eignen sich daher zur Hemmung der Angiogenese, wie bei der Behandlung von Augenkrankheiten, z.B. diabetischer Retinopathie, und zur Behandlung von Karzinomen, z.B. festen Tumoren. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGF-stimulierte Mitogenese von kultivierten menschlichen Gefäßendothelzellen mit HK50-Werten von 0,01-5,0 μM. Diese Verbindungen sind im Vergleich zu verwandten Tyrosinkinasen (z.B. FGFR1 sowie Src-Familie; zur Beziehung zwischen 0 Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Bd. 4, S.915-924, Dezember 1999) auch selektiv.Three days after the addition of [ 3 H] -thymidine the medium is aspirated and the cells are washed twice with Zeilwaschmedium (400 ul / well, then 200 ul / well). The washed, adherent cells are then solubilized by adding cell lysis solution (100 μl / well) and heating at 37 ° C for 30 minutes. The cell lysates are transferred to 7 ml glass scintillation vials containing 150 μl of water. The scintillation cocktail (5 ml / tube) is added and the radioactivity associated with the cells is determined by liquid scintillation spectroscopy. According to these assays, the compounds of the formula I are VEGF inhibitors and are therefore suitable for the inhibition of angiogenesis, as in the treatment of ocular diseases, eg diabetic retinopathy, and for the treatment of carcinomas, eg solid tumors. The present compounds inhibit VEGF-stimulated mitogenesis of cultured human vascular endothelial cells with HK50 values of 0.01-5.0 μM. These compounds are compared to related tyrosine kinases (eg, FGFR1 and Src family; for the relationship between Src kinases and VEGFR kinases, see Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, p.915-924, December 1999) selectively.
Die 77E-2-Tests können z.B. analog der in WO 02/44156 angegebenen e Methoden durchgeführt werden.The 77E-2 tests can eg analogous to that described in WO 02/44156 e methods are performed.
Der Assay bestimmt die inhibierende Aktivität der zu testenden Substanzen bei der Phosphorylierung des Substrats PoIy(GIu, Tyr) durch Tie-2-Kinase in Gegenwart von radioaktivem 33P-ATP. Das phosphorylierteThe assay determines the inhibitory activity of the substances to be tested in the phosphorylation of the substrate poly (Glu, Tyr) by Tie-2 kinase in the presence of radioactive 33 P-ATP. The phosphorylated
Substrat bindet während der Inkubationszeit an die Oberfläche einer 0Substrate binds to the surface of a 0 during the incubation period
"flashplate"-Mikrotiterplatte. Nach Entfernen der Reaktionsmischung wird mehrmals gewaschen und anschließend die Radioaktivität an der Oberfläche der Mikrotiterplatte gemessen. Ein inhibierender Effekt der zu messenden Substanzen hat eine geringere Radioaktivität, verglichen mit 5 einer ungestörten enzymatischen Reaktion, zur Folge."Flash" microtitre plate. After removal of the reaction mixture is washed several times and then measured the radioactivity on the surface of the microtiter plate. An inhibitory effect of the substances to be measured results in a lower radioactivity compared to an undisturbed enzymatic reaction.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls Q erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie anAbove and below all temperatures are given in 0 C. In the following examples, "usual work-up" means: add water if necessary, adjust to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extract with ethyl acetate or dichloromethane, separate, dry the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: 5Silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: 5
Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ Ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) + ESI (Electrospray Ionization) (M + H) +
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+. (M + H) + .
Beispiel 1example 1
Die Herstellung von 1-[4-(6-Amino-purin-9-yl)-phenyl]-3-[2-(pyrrolidin~3- yloxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-hamstoff ("1") erfolgt analog nachstehendem SchemaThe preparation of 1- [4- (6-amino-purin-9-yl) -phenyl] -3- [2- (pyrrolidine-3-yloxy) -5-trifluoromethyl-phenyl] -urea ("1") analogously to the following scheme
1.1 4 g 2-Aminocyanoacetamid werden in 100 ml Acetonitril gelöst. Es werden 9 ml Triethylorthoacetat hinzugegeben und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 10 g N-Boc-1 ,4- phenylendiamin hinzu. Das Ganze wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. 1.1 4 g of 2-aminocyanoacetamide are dissolved in 100 ml of acetonitrile. 9 ml of triethyl orthoacetate are added and the mixture is refluxed for 1 hour. The mixture is allowed to cool to room temperature and 10 g of N-Boc-1, 4-phenylenediamine added. The whole is heated at reflux overnight.
Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ungelöste Material wird abfiltriert und gut mit Acetonitril gewaschen. Man erhält 6.5 g [4-(5- Amino-4-carbamoyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-carbaminsäure-tert.-butylester ("1a"), HPLC-APCI-MS [M + H+] 318.The mixture is cooled to room temperature. The undissolved material is filtered off and washed well with acetonitrile. This gives 6.5 g of tert-butyl [4- (5-amino-4-carbamoyl-imidazol-1-yl) -phenyl] -carbamate ("1a"), HPLC-APCI-MS [M + H + ] 318 ,
1.2 10 g "1 a", 6 ml Methansulfonylchlorid und 20 ml Pyridin werden in 200 ml Dichlormethan gegeben. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung einrotiert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit1.2 10 g of "1 a", 6 ml of methanesulfonyl chloride and 20 ml of pyridine are added in 200 ml of dichloromethane. The whole is stirred overnight at room temperature. For workup, the reaction solution is evaporated. The residue is taken up in water and washed with
Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrieben und abgesaugt. Man erhält 6.1 g [4-(5-Amino-4-cyano-imidazol-1-yl)-phenyl]-carbaminsäure- tert.-butylester ("1b"), HPLC-APCI-MS [M + H+] 300.Extracted vinegar. The organic phase is dried and concentrated by rotary evaporation. The residue is triturated with dichloromethane and filtered off with suction. This gives 6.1 g of [4- (5-amino-4-cyano-imidazol-1-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester ("1b"), HPLC-APCI-MS [M + H + ] 300 ,
1.3 Herstellung von 9-(4-Amino-phenyl)-9H-purin-6-ylamine):1.3 Preparation of 9- (4-amino-phenyl) -9H-purin-6-ylamines):
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer und Rückflußkühler werden 2 g des oben hergestellten Nitrils "1 b" und 2 g Formamidinacetat in 40 ml Ethylenglykolmonomethylether suspendiert. Das Ganze wird unterIn a 250 ml three-necked flask with magnetic stirrer and reflux condenser, 2 g of the nitrile prepared above "1 b" and 2 g of formamidine acetate are suspended in 40 ml of ethylene glycol monomethyl ether. The whole thing is under
Stickstoff über Nacht refluxiert. Beim Erhitzen wird die Mischung klar.Nitrogen refluxed overnight. Upon heating, the mixture becomes clear.
Die Reäktionslösung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen. Danach wird die Mischung einrotiert. Das Rohgemisch "1c" wird 3 Stunden mit 60 ml 2n HCl in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird abgesaugt und gut mit Dioxan undThe reaction solution is allowed to cool to room temperature. Thereafter, the mixture is evaporated. The crude mixture "1c" is treated for 3 hours with 60 ml of 2N HCl in dioxane. The mixture is filtered off with suction and washed well with dioxane and
Petrolether gewaschen.Petroleum ether washed.
Man erhält 800 mg 9-(4-Amino-phenyl)-9H-purin-6-ylamin ("1d"),This gives 800 mg of 9- (4-amino-phenyl) -9H-purin-6-ylamine ("1d"),
HPLC-MS [M + H+] 227. 1.4 460 mg 3-(2-Amino-4-trifluormethyl-phenoxy)-pyrrolidin-1- carbonsäure-tert.-butylester und 270 mg 4-Nitrophenylformiat werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und es werden 0.170 ml Pyridin hinzugegeben.HPLC-MS [M + H + ] 227. 1.4 460 mg of tert-butyl 3- (2-amino-4-trifluoromethyl-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylate and 270 mg of 4-nitrophenyl-formate are dissolved in 50 ml of dichloromethane and 0.170 ml of pyridine are added.
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 400 mg des oben hergestellten Purins "1d" und 0.73 ml N-Ethyldiisopropylamin zur Mischung hinzugegeben. Das Ganze läßt man über Nacht beiIt is stirred for 2 hours at room temperature. Subsequently, 400 mg of the purine "1d" prepared above and 0.73 ml of N-ethyldiisopropylamine are added to the mixture. The whole thing is allowed overnight
Raumtemperatur rühren.Stir room temperature.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung einrotiert und der Rückstand mit Essigester versetzt. Es wird nacheinander mit Wasser, 1 n NaOH und konz. NaCI-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Man erhält 670 mg Rohmaterial, das mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt wird. Man erhält 290 mg 1 -[4-(6-Amino-purin-9-yl)-phenyl]-3-[2-(1 -tert.-butyl- oxycarbonyl-pyrrolidin-3-yloxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-hamstoff ("1e"),For workup, the reaction solution is concentrated by rotary evaporation and the residue is treated with ethyl acetate. It is washed successively with water, 1N NaOH and conc. NaCl solution washed. The organic phases are dried and concentrated. This gives 670 mg of crude material, which is purified by means of flash chromatography (dichloromethane / methanol 9: 1). This gives 290 mg of 1- [4- (6-amino-purin-9-yl) -phenyl] -3- [2- (1-tert-butyl-oxycarbonyl-pyrrolidin-3-yloxy) -5-trifluoromethyl- phenyl] -urea ("1e"),
APCI-MS [M + H+] 599.APCI-MS [M + H + ] 599.
1.5 280 mg "1e" werden 4 Stunden mit 20 ml 2n HCl in Dioxan gerührt. Anschließend wird abgesaugt und mit Dioxan und Petrolether gewaschen.1.5 280 mg "1e" are stirred for 4 hours with 20 ml of 2N HCl in dioxane. It is then filtered off with suction and washed with dioxane and petroleum ether.
Man erhält 250 mg "1" als Dihydrochlorid, HPLC-APCI-MS [M + H+] 499.250 mg of "1" are obtained as dihydrochloride, HPLC-APCI-MS [M + H + ] 499.
Beispiel 2Example 2
Herstellung von 1 -[4-(6-Amino-purin-9-yl)-phenyl]-3-(3-trifluormethyl- phenyl)-harnstoff ("2")Preparation of 1 - [4- (6-amino-purin-9-yl) -phenyl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -urea ("2")
160 mg 3-(Trifluormethyl)phenylisocyanat und 260 mg "1d" werden in 30 ml Dichlormethan zusammengegeben. Es werden 0.3 ml Triethylamin zugegeben. Das Ganze läßt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung wird einrotiert und der Rückstand mit Methanol verrieben. Man erhält 105 mg des Rohmaterials. Zur Reinigung wird das Rohprodukt über eine präparative HPLC Anlage gegeben.160 mg of 3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate and 260 mg of "1d" are combined in 30 ml of dichloromethane. 0.3 ml of triethylamine are added. The whole is allowed to stir overnight at room temperature. The reaction solution is concentrated by rotary evaporation and the residue is triturated with methanol. 105 mg of the raw material are obtained. For purification, the crude product is added via a preparative HPLC system.
Bedingungen:Conditions:
Säule: RP 18 (7 μm) Lichrosorb 250x25Column: RP 18 (7 μm) Lichrosorb 250x25
Fließmittel: A: 98H2O, 2CH3CN, 0,1 %TFAPlasticizer: A: 98H2O, 2CH3CN, 0.1% TFA
B: 10H2O, 90CH3CN, 0,1 %TFA UV: 225NMB: 10H2O, 90CH3CN, 0.1% TFA UV: 225NM
Fluß: 10ml/minFlow: 10ml / min
Man erhält dann 65 mg der gereinigten Substanz "2" als TFA-SaIz, HPLC-APCI-MS [M + H+] 413.65 mg of the purified substance "2" are then obtained as TFA salt, HPLC-APCI-MS [M + H + ] 413.
Beispiel 3Example 3
Die Herstellung von Herstellung von 1-[4-(6-Hydroxy-purin-9-yl)-phenyl]-3- (3-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff ("3") erfolgt analog nachstehendem SchemaThe preparation of preparation of 1- [4- (6-hydroxy-purin-9-yl) -phenyl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -urea ("3") is carried out analogously to the following scheme
Formamidin-AcetatFormamidine acetate
Ethylenglycol- monoethyletherethylene glycol monoethyl
HCI/DioxanHCI / dioxane
HPLC-APCI-MS [M + H+] 415. Beispiel 4HPLC-APCI-MS [M + H + ] 415. Example 4
Analog erhält man die nachstehenden VerbindungenAnalogously, the following compounds are obtained
Pharmakologische Daten Inhibierung von KinasenPharmacological data Inhibition of kinases
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel: The following examples relate to drugs:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: Solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: Ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions. Example E: Tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicherA mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.Way pressed into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
Beispiel G: KapselnExample G: Capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active compound of the formula I are filled in the usual way in hard gelatin capsules, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel1. Compounds of the formula
worin X OH oder NH2, R1 H oder A1 R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, OH, OA oder wherein X is OH or NH 2 , R 1 is H or A 1 R 2 , R 3 are each independently H, A, Hal, OH, OA or
CN,CN,
R4 Ar oder Het1,R 4 Ar or Het 1 ,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H oder A, Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A1 OA, OH, Alkenyl mit 2 bis 6 C-R 5 , R 6 are each independently H or A, Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A 1 OA, OH, alkenyl having 2 to 6 C
Atomen, Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, NO2, NR5R6,Atoms, alkynyl of 2 to 6 C atoms, NO 2 , NR 5 R 6 ,
CONR5R6, COOH, COOA, CN, CHO, COA, Phenyl,CONR 5 R 6 , COOH, COOA, CN, CHO, COA, phenyl,
(CH2)nHet, O(CH2)nHet, NH(CH2)nHet, O(CH2)nCyc,(CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het, NH (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Cyc,
NH(CH2)nCyc, O(CH2)mNR5R6, NR1(CH2)mNR5R6 und/oder O(CH2)mNR1(CH2)mOR1 substituiert sein kann,NH (CH 2 ) n Cyc, O (CH 2 ) m NR 5 R 6 , NR 1 (CH 2 ) m NR 5 R 6 and / or O (CH 2 ) m NR 1 (CH 2 ) m OR 1 can
Het1 ein- oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH,Het 1 mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH,
Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkinyl mit 2 bis 6 C-Alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms
Atomen, NO2, NR5R6, CONR5R6, COOH, COOA, CN,Atoms, NO 2 , NR 5 R 6 , CONR 5 R 6 , COOH, COOA, CN,
CHO, COA, Phenyl, (CH2)nHet, O(CH2)nHet,CHO, COA, phenyl, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het,
NH(CH2)nHet, O(CH2)nCyc, NH(CH2)nCyc, O(CH2)mNR5R6, NR1(CH2)mNR5Rδ und/oder O(CH2)mNR1(CH2)mOR1 substituiert sein kann, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- 5 und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A, OA, Phenyl, COOA, CN und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann,NH (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Cyc, NH (CH 2 ) n Cyc, O (CH 2 ) m NR 5 R 6 , NR 1 (CH 2 ) m NR 5 R δ and / or O (CH 2 ) m NR 1 (CH 2 ) mOR 1 may be substituted, Het is a mono- or binuclear saturated , unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O-5 and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal 1 A, OA, phenyl, COOA, CN and / or carbonyl oxygen (= O) can be substituted,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-AtomeA alkyl having 1 to 10 carbon atoms, wherein also 1-7 H atoms
10 durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,10 may be replaced by F and / or chlorine,
Cyc Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen,Cyc cycloalkyl having 3 to 7 C atoms,
HaI F, Cl1 Br oder I, n 0, 1 , 2, 3 oder 4,Hal F, Cl 1 Br or I, n 0, 1, 2, 3 or 4,
,. ,- m 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,. , m is 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 20Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. 20
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R2, R3 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, 25 Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.2. Compounds according to claim 1, wherein R 2 , R 3 is H, and their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein
OQ Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, (CH2)nHet, O(CH2)nHet und/oder NH(CH2)nHet substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, O Q Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het and / or NH (CH 2 ) n Het and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
3535
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin Het1 einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A, OA und/oder OH substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.4. Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein Het 1 mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal 1 A, OA and / or OH, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin Het einkerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer5. Compounds according to one or more of claims 1-4, wherein Het mononuclear saturated, unsaturated or aromatic
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,Heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or may be mono- or disubstituted by Hal, A, OA and / or OH, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts .
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin6. Compounds according to one or more of claims 1-5, wherein
Het unsubstituierter einkerniger gesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,Het unsubstituted mononuclear saturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N atoms, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin Het1 Pyridyl oder Isoxazolyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,7. Compounds according to one or more of claims 1-6, wherein Het 1 pyridyl or isoxazolyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH may be substituted, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin8. Compounds according to one or more of claims 1-7, wherein
Het Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Triazolyl,Het pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl,
Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,Pyrrolidinyl or piperidinyl, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin9. Compounds according to one or more of claims 1-8, wherein
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.A alkyl having 1 to 6 C atoms, wherein also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, means, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios ,
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin worin 10. Compounds according to one or more of claims 1-9, wherein wherein
X OH oder NH2,X is OH or NH 2 ,
R1 H oder A,R 1 is H or A,
R2, R3 H1 R 2 , R 3 H 1
R4 Ar oder Het1, Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, OH, (CH2)nHet, O(CH2)nHet und/oder NH(CH2)nHet substituiert sein kann,R 4 Ar or Het 1 , Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, OH, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het and / or NH (CH 2 ) n Het .
Het1 einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-Het 1 mononuclear aromatic heterocycle with 1 to 3 N
5 und/oder O-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann,5 and / or O atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA and / or OH may be substituted,
Het einkerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischerHet mononuclear saturated, unsaturated or aromatic
10 Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann,10 heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or may be mono- or disubstituted by Hal, A, OA and / or OH,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-AtomeA alkyl having 1 to 6 C atoms, wherein also 1-5 H atoms
A c durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,A c may be replaced by F and / or chlorine,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,Hal is F, Cl, Br or I, n is O, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
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Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin 5 worin11. Compounds according to one or more of claims 1-10, wherein 5 wherein
X OH oder NH2,X is OH or NH 2 ,
R1 H oder A,R 1 is H or A,
R2, R3 H,R 2 , R 3 H,
30 R4 Ar oder Het1, 30 R 4 Ar or Het 1 ,
Ar Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA1 OH, (CH2)nHet, O(CH2)nHet, und/oder NH(CH2)nHet substituiert sein kann,Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA 1 OH, (CH 2 ) n Het, O (CH 2 ) n Het, and / or NH (CH 2 ) n Het can
Het1 Pyridyl oder Isoxazolyl, das unsubstituiert ist oder ein-,Het 1 pyridyl or isoxazolyl which is unsubstituted or mono-,
35 zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA und/oder OH substituiert sein kann, Het unsubstituierter einkerniger gesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-Atomen,May be substituted two or three times by HaI, A, OA and / or OH, Het unsubstituted mononuclear saturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N atoms,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,A alkyl having 1 to 6 C atoms, wherein also 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe12. Compounds according to claim 1, selected from the group
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-12 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il13. A process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-12 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II
worin R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IIIwherein R 1 , R 2 , R 3 and X have the meanings given in claim 1, with a compound of formula III
R4_N=C=OR 4 _N = C = O
worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,wherein R 4 has the meaning given in claim 1,
umsetzt,implements,
oderor
b) eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel IVb) a compound of the formula II with a compound of the formula IV
FT-NH2 IVFT-NH 2 IV
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,wherein R has the meaning given in claim 1,
und einem Chlorkohlensäureesterand a chloroformate
umsetzt,implements,
oderor
c) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel inc) from one of its functional derivatives by treatment with a solvolysing and / or hydrogenolysing agent in
Freiheit setzt, indem man eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.Freedom sets by replacing a conventional amino protecting group with hydrogen by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent, or liberating an amino group protected by a conventional protecting group, and / or converting a base or acid of the formula I into one of its salts.
14. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I 5 nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 1014. A pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I 5 according to claim 1 and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants. 10
15. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in ,, C allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.15. Use of compounds according to claim 1 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or Modulation of signal transduction of kinases plays a role.
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16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.16. Use according to claim 15, wherein the kinases are selected from the group of tyrosine kinases and Raf kinases.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei den17. Use according to claim 16, wherein it is in the
25 Tyrosinkinasen um TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder25 tyrosine kinases around TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or
FLT/KDR handelt.FLT / KDR acts.
18. Verwendung nach Anspruch 16 von Verbindungen gemäß Anspruch OQ 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und18. Use according to claim 16 of compounds according to claim OQ 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenStereoisomers, including mixtures thereof in all
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die VerbindungenConditions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases caused by inhibition of tyrosine kinases by the compounds
35 nach Anspruch 1 beeinflußt werden. 35 are influenced according to claim 1.
19. Verwendung nach Anspruch 17, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. 519. Use according to claim 17, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are influenced by inhibition of TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR by the compounds according to claim 1. 5
20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.Use according to claim 18 or 19, wherein the disease to be treated is a solid tumor.
10 21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des21. Use according to claim 20, wherein the solid tumor is selected from the group of tumors of squamous epithelium, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver,
^ c Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen^ c brain, the prostate, the genitourinary tract, the lymphatic
Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.System, stomach, larynx and / or lungs.
22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der feste Tumor aus der22. Use according to claim 20, wherein the solid tumor from the
Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzelligeGroup monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell
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Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome undLung carcinomas, pancreatic cancer, glioblastomas and
Brustkarzinom stammt.Breast carcinoma is derived.
23. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der feste Tumor aus der 25 Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome,23. Use according to claim 20, wherein the solid tumor is from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinomas,
Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom stammt.Pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
3Q 24. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist. The use according to claim 18 or 19, wherein the disease to be treated is a tumor of the blood and immune system.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen25. Use according to claim 24, wherein the tumor belongs to the group of acute myeloid leukemia, chronic myeloid
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Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt. Leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
26. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19 zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.26. Use according to claim 18 or 19 for the treatment of a disease in which angiogenesis is involved.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit handelt.27. Use according to claim 26, wherein the disease is an eye disease.
28. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19 zur Behandlung von Retina- 0 Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula-28. Use according to claim 18 or 19 for the treatment of retinal ocular vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular
Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten.Degeneration and / or inflammatory diseases.
29. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Entzündungskrankheit aus 5 der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontakt- dermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.29. Use according to claim 28, wherein the inflammatory disease is selected from 5 the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and delayed hypersensitivity reaction comes.
30. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19 zur Behandlung von30. Use according to claim 18 or 19 for the treatment of
Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe 0Bone pathologies, where the bone pathology from the group 0
Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.Osteosarcoma, osteoarthritis and rickets stems.
31. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur 5 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Q Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel,31. Use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of solid tumors, wherein a therapeutically effective amount of a compound of the formula I in combination with a compound from group 1 ) Estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor modulator, 3) Q retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative agent,
6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.6) prenyl-protein transferase inhibitors, 7) HMG-CoA reductase inhibitors, 8) HIV protease inhibitors, 9) reverse transcriptase inhibitors, and 10) other angiogenesis inhibitors.
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32. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptor- 5 modulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese- 10 Hemmer verabreicht wird.32. Use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates Preparation of a medicament for the treatment of solid tumors wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula I in combination with radiotherapy and a compound from the group 1) estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor modulator, 3) retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative 6) prenyl-protein transferase inhibitors, 7) HMG-CoA reductase inhibitors, 8) HIV protease inhibitors, 9) reverse transcriptase inhibitors and 10) further angiogenesis inhibitors.
33. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die auf einer33. Use according to claim 18 or 19, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are based on a
H e gestörten TIE-2-Aktivität beruhen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Wachstumsfaktorrezeptor- Hemmer verabreicht wird.H e disturbed TIE-2 activity based, wherein a therapeutically effective amount is administered a compound of claim 1 in combination with a growth factor receptor inhibitor.
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34. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, von Verbindungen der34. Use according to claim 15 or 16, of compounds of
Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. 25Formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused, mediated and / or propagated by Raf kinases. 25
35. Verwendung nach Anspruch 4 wobei die Raf-Kinase aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewählt wird.The use of claim 4 wherein the Raf kinase is selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and Raf-1.
3Q 36. Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen. The use of claim 34, wherein the diseases are selected from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative disorders.
37. Verwendung nach Anspruch 34 oder 35, wobei die Erkrankung Krebs37. Use according to claim 34 or 35, wherein the disease is cancer
35 ist. 35 is.
38. Verwendung nach Anspruch 34 oder 35, wobei die Erkrankung nicht krebsartig ist.The use of claim 34 or 35, wherein the disease is not cancerous.
39. Verwendung nach Anspruch 34, 35 oder 38, wobei die nicht 5 krebsartigen Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwäche- 10 krankheiten.The use of claim 34, 35 or 38, wherein the non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases.
40. Verwendung nach einem der Ansprüche 34, 35 oder 37 wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus40. Use according to any one of claims 34, 35 or 37 wherein the diseases are selected from the group consisting of
^c Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs,^ C brain cancer, lung cancer, squamous cell, bladder,
Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, KoIo- rektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischerStomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, co-rectal cancer, breast cancer, head cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic
Leukämie und akuter Leukämie. 20Leukemia and acute leukemia. 20
2525
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